BIGUANIDAS
Entre todas las moléculas de la familia de las biguanidas, la metformina es la más prescripta como tratamiento de primera línea de la hiperglucemia en la DM2.(1.4)Es la primera opcióna menos que esté contraindicada o no sea tolerada, basándose en su perfil bien definido de eficacia, seguridad y bajo costo.(4) Su principal objetivo es la gluconeogénesis hepática. Además, aumenta la sensibilidad a la insulina en los hepatocitos y en las células musculares, disminuyendo el incremento de glucosa post-prandial y disminuyendo el ácido graso libre de plasma en un 30%, lo que a su vez aumenta la sensibilidad a la insulina. La metformina también ha demostrado reducir el peso corporal y posee efectos cardio-protectores mediante la reducción de los niveles de triglicéridos. La ADArecomienda la metformina como la terapia de primera línea para la DM2 basándose en el hecho de que no causa hipoglucemia, incluso en grandes dosis y puede reducir el riesgo de eventos cardiovasculares debido a la diabetes. La primera biguanida fue la fenformina, la cual presentó alta tasa de acidosis láctica y se retiró del mercado en 1997. La última y única prescrita de la familia es la metformina, que es estructural y farmacocinéticamente diferente de la fenformina y se considera comparativamente más segura. Un estudio en humanos exhaustivo y una búsqueda en la base de datos relacionada revelan que no hay acidosis láctica (o insignificante) en sujetos sometidos a tratamiento con metformina y los niveles de lactato son similares al control o los que no reciben metformina. (1) La metformina sólo está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal, cardiopatía congestiva (CHD), enfermedad pulmonar, enfermedad vascular periférica y en individuos mayores, ya que estas condiciones pueden aumentar el nivel de lactato en los pacientes. (1,4) Las sulfonilureas y las tiazolidinedionas pueden considerarse como una alternativa a la metformina para la monoterapia o como una opción complementaria para la terapia de combinación dual o triple. Estos agentes tienen una prioridad menor en el algoritmo de tratamiento AACE/ACE, debido en parte a su propensión a la hipoglucemia (sulfonilureas), insuficiencia cardíaca (tiazolidinedionas) y aumento de peso (sulfonilureas y tiazolidinedionas), entre otros efectos adversos. En el algoritmo ADA, estas clases se encuentran entre las opciones de tratamiento que se pueden agregar a la metformina (la terapia de fondo preferida). Aunque no son de primera elección, estos agentes pueden ser útiles en determinados entornos clínicos. Por ejemplo, las tiazolidindionas pueden ser útiles para pacientes que requieren un agente sensibilizante a la insulina, pero en los que la metformina está contraindicada. Las tiazolidindionas también pueden ser útiles para pacientes con DM2, cuyas ocupaciones excluyen el uso de insulina y en las que el riesgo de un episodio hipoglucémico puede tener consecuencias graves; en tales circunstancias, podría utilizarse una tiazolidindiona como parte de un régimen de terapia triple.(4) SECRETORES DE INSULINA
Las sulfonilureas (SU), sonsecretagogos de insulina,como moléculas de primera generación Clorpropamida, Tolazamida y Tolbutamida y como molécu-
las de segunda generación se encuentran actualmente en usoGlipizida, Gliburida y Glimepirida.Las sulfonilureas mejoran la secreción de insulina al actuar sobre el receptor especial SUR1. Las sulfonilureas son eficaces en la hiperglucemia en ayunas, pero, a diferencia de la metformina, se asocian con hipoglucemia y au-
Según el protocolo de tratamiento descripto por la Asociación Americana de Diabetes (ADA en inglés), la metformina es generalmente el primer fármaco recomendado para la DM2, si no está contraindicado y si se tolera. mento del peso corporal. Los fármacos de primera generación produjeron eventos cardiovasculares, por otro lado, muchos estudios señalan lo mismo con las moléculas de segunda generación pero con menor frecuencia. Al tratamiento con sulfonilureasse relacionaron eventos adversos cardiovasculares como el infarto agudo de miocardio (IAM) y el accidente cerebrovascular. Las sulfonilureas, en comparación con la metformina, se asociaron con un aumento en el nivel de lípidos en el suero como así también con mayores posibilidades de cambio de insulina, mayor riesgo de hospitalización por enfermedades macrovasculares y muerte. Posteriormente se incorporan nuevos miembros a la familia de secretagogos de insulina, los secretagogos no sulfonilurea, Meglitinida (primer miembro) y análogos, incluyen Repaglinida, Nateglinida y Mitiglinida. Su mecanismo de acción es similar al de la sulfonilurea pero se unen a un receptor distinto.Repaglinida y Nateglinida se absorben rápidamente mostrando una liberación de insulina en cuestión de minutos. Se metabolizan rápidamente en el hígado y se excretan principalmente en la bilis. Estas propiedades hacen que 'glinida' sean una mejor opción que la sulfonilurea y también se prescriben para pacientes en los que la metformina está contraindicada. Muestran una buena combinación con otros OADs como metformina y tiazolidinedionas e incluso con la insulina. Mitiglinide, en combinación con el inhibidor de α-glucosidasa (AGI) Voglibose, ha demostrado ser muy eficaz en la prevención de la hiperglucemia postprandial y la progresión de la aterosclerosis relacionados y eventos cardiovasculares. (1) TIAzOLIDINEDIONA
Las tiazolidinedionas (glitazonas o TzD) actúan modulando el receptor PPAR-g como sus agonistas selectivos, este receptor se encuentra principalmente en los adipocitos blancos y actúa como el blanco de TzDs. Se ha demostrado que PPAR-g es adipogénico, es decir, responsable de la diferenciación adipocitaria. Las tiazolidinedionas ejercen su efecto reduciendo la resistencia periférica a la insulina; mediadapor la GLUT-4 mejorando la utilización de la glucosa por los músculos y reduce la producción de glucosa hepática.(4) TzD también aumenta la lipólisis en triglicéridos circulantes (TG) y media la utilización de glicerol para la producción de TG reduciendo la liberación de ácidos grasos libres (AGL) de los adipocitos, conduciendo a una reducción de la resistencia a la insulina periférica. Por lo tanto, TzDs son beneficiosos, incluso en la diabetes inducida por la obesidad, donde la resistencia a la insulina in-