Una nuova strategia terapeutica per il trattamento del prurito associato a malattia renale cronica nel paziente emodializzato
Annalisa Bottini 1 ,
Valeria Falqui 1
1 UOC Nefrologia Dialisi e Trapianto, IRCCS
Ospedale Policlinico San Martino, Genova
Introduzione
Il prurito rappresenta uno dei disturbi più comuni e allo stesso tempo più debilitanti per il paziente in emodialisi, dato che può compromettere in modo significativo la qualità di vita. Il sintomo è spesso descritto come persistente, soprattutto durante le ore notturne, e può alterare la qualità e la durata del sonno. In alcuni casi il prurito può manifestarsi già durante la fase di terapia conservativa, indicando la progressiva necessità di avvio della terapia sostitutiva. Alcuni pazienti riferiscono un prurito intermittente, talvolta esacerbato durante la seduta dialitica, mentre altri riferiscono un disturbo persistente.
L’origine del prurito nell’insufficienza renale cronica avanzata è stato a lungo attribuito all’accumulo di tossine uremiche; tuttavia, la sua fisiopatologia non è ancora completamente chiarita, e per questo motivo le terapie comunemente impiegate non sempre risultano efficaci. I fattori che favoriscono il prurito sono molteplici e comprendono l’aumento del rilascio di istamina, la disidratazione dello strato corneo, l’iperparatiroidismo e la disregolazione immunitaria e nervosa (Figura 1).
La percentuale di pazienti che riportano questo sintomo varia significativamente in base agli studi che vengono presi in considerazione, a causa di una frequente mancata segnalazione al medico. Uno studio italiano del 2022, comprendente 1.905 partecipanti ai quali è stato somministrato un questionario sul prurito, ha riportato che il 53,3% dei soggetti in dialisi lamentava questo disturbo. L’età media della popolazione con prurito manifesto era di 67 anni, l’età dialitica media era di 7 anni. In questa indagine il prurito era de -
Figura 1. Schema dei fattori che favoriscono il prurito.
XEROSI
DISREGOLAZIONE IMMUNITARIA
IPERPARATIROIDISMO
PRURITO ASSOCIATO A MALATTIA RENALE
CRONICA
EQUILIBRIO CALCIO FOSFORO
ISTAMINA
TOSSINE UREMICHE
DISREGOLAZIONE NERVOSA
Tabella 1. Scale unidimensionali e multidimensionali per la valutazione del prurito.
Scala di valutazione Cosa valuta la scala
VAS Si tratta di una scala analogica visiva in cui il paziente indica su una linea la propria intensità del prurito, da “assenza di prurito” a “prurito peggiore”
NRS Si tratta di un punteggio numerico che il paziente assegna al prurito da zero, ovvero “assente”, a dieci, “massima intensità”
VRS È una scala composta da una lista di descrittori che va da “nessun prurito” a “prurito grave”
KDQOL È un questionario usato per misurare la qualità di vita nei pazienti affetti da malattia renale cronica e comprende una sezione dedicata al prurito
5D itch scale È un questionario multidimensionale che misura l'impatto del prurito su cinque dimensioni: durata (Duration), grado (Degree), direzione (Direction), disabilità (Disability) e distribuzione (Distribution) del prurito
finito di grado severo nel 20,4% dei casi, con localizzazione prevalente a livello di schiena e gambe. Circa il 50% dei pazienti riferivano prurito esclusivamente durante la seduta dialitica, mentre il restante 50% come sintomo persistente 1 . Per la valutazione del prurito sono disponibili sia scale unidimensionali che multidimensionali, che consentono un attento monitoraggio del sintomo e del suo impatto sulla qualità di vita (Tabella 1).
La diagnosi di prurito associato a malattia renale cronica (chronic kidney disease-associated pruritus, CKD-aP) è una diagnosi di esclusione; pertanto, una volta escluse altre cause di prurito –tra le quali malattie epatobiliari, infettive, nevralgia post-herpetica, reazioni di ipersensibilità – i primi trattamenti proposti al paziente prevedono solitamente applicazioni topiche di creme cortisoniche, antistaminiche, emollienti. Successiva -
mente possono essere introdotti antistaminici, cortisonici per via orale, pregabalin, gabapentin e ansiolitici; in alcuni casi può essere utilizzata la fototerapia con raggi UV.
Restano tuttavia alcuni casi in cui il prurito è altamente resistente e, nonostante tutti gli interventi messi in atto, risponde solo parzialmente. In queste situazioni diventa fondamentale poter accedere a nuove terapie, basate su meccanismi d’azione differenti e potenzialmente più efficaci.
Presentazione del caso
Il caso riguarda un uomo di 73 anni, emodializzato con ritmo trisettimanale mediante fistola dal 2021. In anamnesi si segnalano diabete mellito di tipo 2, tiroidectomia subtototale per malattia di Basedow, pancreatite cronica e OSAS in trattamento notturno con CPAP. Il paziente è stato nefrectomizzato bilateralmente per carcinoma a cellule cromofobe (rene sinistro, 2013) e carcinoma a cellule chiare (rene destro, 2022). È stato inoltre sottoposto a TURV per carcinoma uroteliale non muscolo-invasivo nel 2013 e presenta una storia di psoriasi trattata con terapia topica. Attualmente è libero da malattia oncologica ed è in regolare follow up clinico e strumentale. Non sono riportate allergie a farmaci o altri allergeni. Dall’avvio dell’emodialisi, anche in ragione dell’anuria totale, la gestione dell’incremento ponderale interdialitico e l’adesione alle norme dietetiche si sono rivelate complesse. Le sedute emodialitiche sono state tuttavia ben tollerate, senza episodi di scompenso emodinamico significativi. Fin dall’inizio del trattamento sostitutivo, il paziente lamentava un prurito diffuso e invalidante, esteso a tutta la superficie corporea, con maggiore localizzazione a gambe e schiena. Il sintomo era costante, presente sia di giorno sia di notte, anche nell’intervallo interdialitico, e talvolta si
riacutizzava durante la seduta. Ne conseguiva un impatto marcato sulla qualità del sonno e sulle normali attività quotidiane.
Alle visite venivano frequentemente riscontrate lesioni da grattamento associate a cute secca, per cui inizialmente sono stati consigliati rimedi topici con creme idratanti ed emollienti. Con il tempo sono state anche consigliati unguenti a base di antistaminici/cortisonici. Agli esami periodici si rilevava una persistente iperfosforemia associata a iperparatiroidismo severo, attribuibile sia alla ridotta aderenza dietetica sia a quella alla terapia fosfochelante. Nonostante l’incremento del dosaggio e la sostituzione del farmaco – che il paziente non assumeva con regolarità – la fosforemia restava elevata. Successivamente, con il miglioramento dell’aderenza terapeutica e dietetica, si otteneva un controllo più stabile del metabolismo calcio-fosforo. I parametri di efficienza dialitica risultavano ottimali, con assenza di ricircolo nella fistola e portata calcolata di 1.300 mL/min, poi sottoposta a riduzione chirurgica per aneurisma. Pur in assenza di iperosinofilia e di altre manifestazioni che potessero ricondurre a una possibile allergia alle membrane dialitiche, venivano impiegati filtri con membrane ipoallergeniche in polisulfone. Considerata la storia di psoriasi con localizzazioni agli arti superiori, il paziente è stato più volte valutato dal dermatologo, che ha escluso riacutizzazioni della malattia cutanea. Sono state tuttavia osservate lesioni da grattamento diffuse, in alcune aree sovrainfettate, trattate con terapia specifica. Nel frattempo, il paziente è stato trattato con antistaminici e corticosteroidi per via orale, con beneficio solo temporaneo. È stato quindi introdotto pregabalin, che ha determinato una lieve riduzione dell’intensità del prurito, mantenuto comunque di grado moderato-severo e diffuso. Nel tentativo di adottare approcci non farmacologici, il paziente ha eseguito sedute set-
timanali di agopuntura, che hanno apportato un beneficio limitato.
A questo punto, poiché il paziente non aveva risposto alle terapie convenzionali e i parametri dialitici risultavano ottimali, è stata esclusa ogni altra causa del prurito, riconducendolo all’insufficienza renale end-stage. Nonostante le modifiche terapeutiche – inclusa l’assunzione regolare di cortisonici e antistaminici, l’introduzione di pregabalin e le raccomandazioni dietetiche – il prurito persisteva, compromettendo lo svolgersi delle normali attività quotidiane.
Poiché i trattamenti finora impiegati non avevano prodotto benefici significativi, è stata considerata come ulteriore opzione terapeutica difelikefalin, farmaco attivo sui recettori k-oppioidi (KOR). I risultati degli studi KALM-1 e KALM-2 hanno dimostrato un rapido e duraturo miglioramento del prurito nei pazienti in emodialisi 2,3 . Grazie alla possibilità di accesso all’uso compassionevole del farmaco, il caso è stato sottoposto al comitato etico per l’approvazione e l’avvio del trattamento.
Da giugno 2022, veniva avviata terapia con difelikefalin 0.5 mcg/Kg, somministrato al termine di ogni seduta dialitica. Già dopo le prime somministrazioni, è stato riferito miglioramento del prurito in tutte le sedi e, di conseguenza, miglioramento della qualità di vita. Dopo circa due mesi, il dosaggio è stato incrementato a 39 mcg totali, compatibilmente con l’incremento ponderale. Il paziente ha proseguito la terapia domiciliare abituale, interrompendo gradualmente cortisonici e antistaminici, senza riportare effetti collaterali. A gennaio 2025, tuttavia, si è verificata una recidiva del sintomo, per cui il paziente aveva ripreso pregabalin e terapia antistaminica. La valutazione dermatologica successiva ha escluso riacutizzazione psoriasica o altre cause cutanee. È stata quindi ripresa la somministrazione regolare di difelikefalin, tuttora in corso, con remissione com-
pleta del prurito e assenza di effetti collaterali. Attualmente il paziente riceve regolarmente il farmaco al termine di ogni seduta dialitica e riferisce benessere clinico e totale assenza di sintomi.
Discussione
Il trattamento di CKD-aP rappresenta una sfida clinica, poiché le terapie comunemente impiegate per alleviarlo sono spesso off-label, associate a effetti collaterali e di efficacia limitata. Difelikefalin è stato sviluppato come analogo della dinorfina A, un peptide oppioide endogeno con ruolo di neuromodulatore del prurito. Si tratta di un agonista completo dei recettori KOR espresso sui neuroni sensitivi periferici e sulle cellule del sistema immunitario, privo di attività sui recettori mu e delta e altri recettori o canali ionici 4 . La struttura idrofilica ne limita il passaggio attraverso la barriera ematoencefalica, impedendone la distribuzione nel sistema nervoso centrale e conferendo un profilo di sicurezza migliore rispetto ad altri agonisti oppioidi. Da giugno 2025, AIFA ha approvato la rimborsabilità della molecola per il trattamento del prurito da moderato a severo associato a malattia renale cronica in pazienti adulti sottoposti a emodialisi.
Conclusioni
Il prurito in corso di dialisi è spesso sottoriportato dai pazienti che, dopo aver riferito al medico, avviano terapie con risultati spesso insoddisfacenti. Dopo vari tentativi terapeutici, un senso di rassegnazione porta molti pazienti ad accettare un sintomo tanto disturbante. A risentirne è la qualità di vita, spesso sacrificata rispetto alla necessità di garantire la continuità delle sedute emodialitiche e la gestione delle comorbilità.
Il trattamento del prurito dovrebbe invece essere considerato parte integrante della cura del paziente emodializzato. Oggi la ricerca farmacologica mira sempre più a individuare target molecolari specifici, con l’obiettivo non solo di ridurre gli effetti collaterali, ma anche di intervenire in modo mirato sulla fisiopatologia dei sintomi. In questo contesto, difelikefalin rappresenta una nuova opzione terapeutica con indicazione e meccanismo d’azione specifici per una popolazione di pazienti in cui le alternative risultano tuttora limitate e insoddisfacenti. I risultati disponibili sono incoraggianti e aprono la prospettiva di un impiego più esteso del farmaco nella pratica clinica quotidiana.
Bibliografia
1. Santoro A, Gibertoni D, Ciangola T, et al. Il prurito in dialisi, visto dalla prospettiva dei pazienti. GIN 2022;39(4).
2. Fishbane S, Jamal A, Munera C, et al. A Phase 3 Trial of Difelikefalin in Hemodialysis Patients with Pruritus. N Engl J Med 2020;382(3):222-232.
3. Topf J, Wooldridge T, McCafferty K, et al. Efficacy of Difelikefalin for the Treatment of Moderate to Severe Pruritus in Hemodialysis Patients: Pooled Analysis of KALM -1 and KALM -2 Phase 3 Studies. Kidney Med 2022;4(8):100512.
4. European Medicines Agency. Kapruvia –Summary of Product Characteristics. 2024. Available online: https://www.ema.europa.eu/ en/documents/product- information/kapruviaepar-product-information_en.pdf.
Conflitto di interessi
La dott.ssa Annarita Bottini dichiara di non aver avuto rapporti di collaborazione. La dott.ssa Valeria Falqui dichiara di non aver avuto rapporti di collaborazione.
Corrispondenza
Annarita Bottini UOC Nefrologia Dialisi e Trapianto, IRCCS Ospedale Policlinico San Martino, Largo Rosanna Benzi, 10, 16132 Genova, Italia. annaritabottini@hotmail.it