Molto Meyer vol 1, autunno 2013

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AUTUNNO 2013

In questo numero 3 4

Editor di questo numero Renzo Guerrini è Professore Ordinario di Neuropsichiatria Infantile all’Università di Firenze e direttore del Dipartimento di Neuroscienze dell’AOU Meyer. Laureato in Medicina e Chirurgia, è specializzato in Neurologia, Esplorazioni Funzionali del Sistema Nervoso e Neuropsichiatria Infantile. È stato titolare di Cattedra di Neuroscienze Cliniche al King’s College Medical School, University of London e di quella in Neurologia Pediatrica presso University College of London – Institute of Child Health and Great Ormond Street Hospital for Children. Ha ricevuto l’Ambassador for Epilepsy award nel 2003 e l’Award for Clinical Science Research della American Epilepsy Society nel 2012. È coordinatore di molteplici ricerche finalizzate finanziate tra l’altro da Unione Europea, Ministero Sanità, Telethon, ISS. Dal 2013 è coordinatore del Progetto Europeo FP7 DESIRE, dedicato al miglioramento delle strategie diagnostiche e alle terapie innovative per le epilessie del bambino. È autore di oltre 350 pubblicazioni scientifiche su riviste internazionali e di 12 libri.

EDITORIALE COME FARLO MEYER

Neurogenetica delle epilessie e delle malformazioni cerebrali.

L’esperienza del Laboratorio di Neurogenetica Elena Parrini, Davide Mei, Elena Cellini, Valerio Conti, Carla Marini, Renzo Guerrini

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La chirurgia miniinvasiva del basicranio per via endoscopica Federico Mussa, Filippo Giovannetti, Mirko Scagnet, Giorgio Iannetti, Lorenzo Genitori

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ALL’AVANGUARDIA

LA RMN encefalo a campo ultra alto: nuove prospettive di ricerca

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Carmen Barba, Alessio De Ciantis, Renzo Guerrini

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Molto Meyer Il giornale di informazione scientifica dell’Azienda Ospedaliero Universitaria Meyer di Firenze Viale Pieraccini 24 50139 Firenze Centralino T 055 56 621 – F 055 56 624 00 Roberta Rezoalli Ufficio Stampa e Giornalismo Cel. 335 68 60 677 T 055 566 2302 www.meyer.it

GOVERNARE LA SALUTE

I bambini clinicamente complessi: l’evoluzione dell’epidemiologia pediatrica Tommaso Langiano, Luigi Sirianni

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NOTIZIE DALLA RICERCA

— Quel felice esperimento chiamato “Progetto Giovani Ricercatori“ — Genetica medica pluripremiata al congresso SIGU — C’è la firma del Meyer nella ricerca internazionale sulla causa del diabete giovanile — Firenze alla “guida“ del progetto europeo per nuove terapie delle epilessie gravi del bambino — Gli antibiotici aiutano a curare i bambini, ma non sempre

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LA RICERCA SI FA DA GIOVANI

Al Meyer il deficit di ADA non ha vita lunga…

Giancarlo la Marca

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IL TAMBURINO

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DIARIO DI UN NEUROCHIRURGO

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OLTRE IL CAMICE

Flavio Giordano

L’indissolubile legame tra etica e scienza Gianpaolo Donzelli

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MUSICA E MEDICINA

La “Decima sinfonia di Beethoven” Lorenzo Genitori

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Anno 1 N. 4 - ottobre-dicembre 2013 Registrazione del Tribunale di Roma n. 181 del 12.04.2006 Il Pensiero Scientifico Editore Via San Giovanni Valdarno 8 00138 Roma T 06 862 82 335 – F 06 862 82 250 pensiero@pensiero.it www.pensiero.it Direttore responsabile: Giovanni Luca De Fiore Redazione: Manuela Baroncini Progetto grafico: Antonella Mion Foto: le foto raffigurano luoghi, pazienti e utenti dell’Ospedale Meyer.

Si ringraziano i fotografi Dario Orlandi e Stefano Lupi.

Stampa: Arti Grafiche Tris, Roma – dicembre 2013 Tutti i contenuti della rivista sono coperti da copyright Ospedale Meyer.

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E D I TO R I A L E

G

li Stati Uniti di Barack Obama si lanciano nel più ambizioso progetto di ricerca sul cervello umano mai affrontato nella ricerca USA: il BRAIN (Brain Research Through Advancing Innovative

Neurotechnologies). Simile negli intenti al Progetto del Genoma Umano, BRAIN avrà il compito di svelare le modalità di interazione delle singole cellule cerebrali e dei complessi neurali per comprendere come il cervello ricorda, immagazzina e processa informazioni, come il suo funzionamento sia legato al comportamento dell’uomo e come l’incepparsi di alcuni suoi ingranaggi possa portare a malattie neurologiche diffuse come Alzheimer, Parkinson o epilessia. Gigantesco il piano di finanziamenti: ben 300 milioni di dollari all’anno per dieci anni. Di questi i primi 100 milioni sono già stanziati. Sebbene in misura più modesta – almeno in termini di risorse economiche – anche l’Unione Europea investe nelle Neuroscienze.

Basti ricordare il miliardo e mezzo di euro per The Humain Brain Project,

che punterà sulla realizzazione di piattaforme tecnologico-computazionali per integrare funzionalmente le conoscenze neuroscientifiche nel loro complesso.

Dopo il genoma umano, è il funzionamento del cervello umano a mobilitare i più prestigiosi e qualificati Centri di Ricerca al mondo. E il secolo agli albori potrebbe chiudersi con una rivoluzione delle attuali conoscenze sulla mente umana. Uno scenario avvincente in cui si muovono e lavorano migliaia di ricercatori. Nel nostro “infinitamente piccolo” anche il Meyer ne è coinvolto. Se per gli adulti le sfide si chiamano Alzheimer e Parkinson, per i bambini è l’epilessia, autentica “collezione di malattie rare”.

Malattia per cui i ricercatori e i medici del nostro ospedale sono in prima linea. Questa edizione di Molto Meyer dedica ampio spazio al lavoro che il Dipartimento di Neuroscienze svolge, rappresentando il punto di riferimento per tutta l’Italia. In questo numero, la rivista ospita interessanti contributi, in chiave neurologica, relativi a due strumenti diagnostici ormai fondamentali: la neurogenetica delle epilessie e delle malformazioni cerebrali e la RMN encefalo a campo ultra alto e le sue prospettive nell’ambito delle Neuroscienze. Sotto il profilo neurochirurgico propone invece la chirurgia miniinvasiva del basicranio per via endoscopica.

Con questo numero festeggiamo il primo anno di vita della nostra Rivista: il nostro auspicio ed il nostro impegno è migliorarne sempre di più la funzione di riflessione e confronto culturale e scientifico per tutti i pediatri. •

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C O M E FA R LO M E Y E R

Neurogenetica delle epilessie e delle malformazioni cerebrali L’esperienza del Laboratorio di Neurogenetica

L’

epilessia è una condizione che colpisce circa l’1% della popolazione e comprende sindromi diverse per caratteristiche cliniche e prognostiche. Le crisi epilettiche sono favorite da fattori che aumentano l’eccitabilità delle cellule nervose e ne abbassano la soglia di scarica spontanea. Esse possono verificarsi come conseguenza di una pura disfunzione di popolazioni neuronali, in assenza di ogni alterazione morfologica (epilessie idiopatiche). Tuttavia, in un ampio numero di casi, le crisi sono la conseguenza di un danno cerebrale recente o preesistente, accertato o presunto (epilessie sintomatiche).

Mentre la maggior parte delle epilessie idiopatiche è dovuta a fattori genetici e metabolici per lo più ancora sconosciuti e si manifesta in età infantile o adolescenziale, le epilessie sintomatiche possono manifestarsi in qualunque periodo della vita, soprattutto in relazione ai fattori eziologici. Le cause di epilessie sintomatiche sono numerosissime; le più frequenti sono malformazioni cerebrali o vascolari, neoplasie, traumi, ischemie o emorragie cerebrali, malattie infettive o infiammatorie del cervello, come meningiti, encefaliti, vasculiti, e sclerosi multipla, malattie neurometaboliche e malattie neurodegenerative.

DIAGNOSI E PATOGENESI DELL’EPILESSIA

Per la diagnosi di epilessia è necessaria un’accurata valutazione delle manifestazioni e della storia clinica, che deve possibilmente comprendere anche le osservazioni dettagliate da parte di terzi, specialmente in età pediatrica, ma anche nell’adulto, in quanto la compromissione del contatto o la completa perdita di coscienza spesso precludono una consapevolezza dei sintomi da parte del paziente.

L’elettroencefalogramma (EEG) è un esame di fondamentale 4

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importanza nella diagnosi dell’epilessia, in quanto le alterazioni elettrografiche sono spesso presenti anche in fase intercritica e possono mostrare caratteristiche di morfologia, distribuzione e profilo di attivazione nel sonno o in corso di prove di attivazione (iperventilazione, stimolazione luminosa intermittente) a supporto di un sospetto diagnostico formulato su base clinica. Anomalie elettrografiche possono però essere assenti o perché originanti da regioni dell’encefalo troppo distanti dagli elettrodi di superficie utilizzati nelle registrazioni standard o perché non compaiono nell’arco di tempo in cui si svolge la registrazione.

Pertanto un EEG normale non esclude la diagnosi di epilessia.

Altri esami diagnostici includono le neuroimmagini, soprattutto la risonanza magnetica, ma anche la tomografia computerizzata (TC), e lo studio neuropsicologico del paziente.

La ricerca genetica nell’ambito dell’epilessia rappresenta al momento un’area di grande interesse sia per la diagnostica clinica sia per la comprensione dei meccanismi alla base delle epilessie. L’identificazione dei geni implicati in alcune forme di epilessie familiari ha permesso di comprenderne meglio i meccanismi fisiopatologici, di elaborare modelli sperimentali e di orientare nuove strategie terapeutiche. In alcune forme è inoltre possibile una diagnosi molecolare diretta che, soprattutto in individui ancora asintomatici, può sollevare problemi etici.

Gli studi di genetica molecolare, insieme a quelli condotti su modelli genetici animali, hanno permesso di stabilire che diversi geni associati a epilessia sono implicati nel controllo della eccitabilità neuronale. Lo studio di modelli sperimentali di epilessia ha evidenziato la potenzialità epilettogena di alterazioni dei meccanismi di eccitabilità neuronale, che dipendono dai flussi di correnti ioniche attraverso i canali della membrana cellulare.

Un enorme avanzamento delle conoscenze è derivato dalla recente definizione della struttura molecolare dei canali e dei geni che codificano le proteine che li costituiscono. Conosciamo oggi con precisione le conseguenze di modificazioni strutturali dei canali sulla loro funzione di controllo dei flussi ionici regolata da variazioni del potenziale elettrico della membrana (canali voltaggio-dipendenti) o dall’effetto dei neurotrasmettitori (canali associati ai recettori). Questi studi hanno aperto nuove prospettive di trattamento.

Elena Parrini, Davide Mei, Elena Cellini, Valerio Conti, Carla Marini, Renzo Guerrini Unità Clinica e di Laboratorio di Neurologia Pediatrica e Neurogenetica, AOU Meyer e Università di Firenze

Il Dipartimento di Attività Integrate (DAI) di Neuroscienze è composto dalle Strutture Complesse di Neurologia Pediatrica, Neurochirurgia, Otorinolaringoiatria e Oftalmologia Pediatrica

e dalle Strutture Semplici Dipartimentali di Malattie metaboliche e Muscolari Ereditarie e di Odontoiatria.

Il DAI rappresenta un polo integrato per la diagnosi e la terapia di numerose malattie rare.

La definizione dei geni implicati in diverse forme sindromiche permette oggi al clinico di utilizzare la genetica molecolare come strumento diagnostico.

In particolare sono oggi disponibili test genetici per l’epilessia mioclonica severa dell’infanzia, per le crisi neonatali familiari benigne dell’infanzia, per l’epilessia autosomica dominante notturna del lobo frontale, per l’epilessia familiare del lobo temporale con sintomi uditivi e per l’epilessia familiare con crisi febbrili di tipo “plus“. È, inoltre, possibile una diagnosi molecolare di numerose forme di epilessie sintomatiche e in particolare quelle secondarie ad anomalie dello sviluppo della corteccia cerebrale.

EPILESSIE IDIOPATICHE

Circa il 30% di tutte le epilessie è su base idiopatica. Le epilessie idiopatiche sono caratterizzate da esordio legato all’età, normale sviluppo neurologico e cognitivo, assenza di danno cerebrale.

Lo studio dell’andamento delle anomalie EEG in veglia e in sonno è di grande utilità per la diagnosi e la caratterizzazione delle diverse forme.

Per alcune forme con eredità mendeliana il difetto genetico è stato identificato.

La maggior parte delle epilessie idiopatiche non segue però un modello di eredità mendeliana semplice. Anche in famiglie in cui viene sospettato il coinvolgimento di un solo gene può in realtà essere presente un elevato grado di complessità. La variabilità fenotipica in alcune famiglie è stata attribuita a modificatori genetici (polimorfismi) oppure a fattori ambientali che influenzano l’espressione del fenotipo.

Le alterazioni genetiche finora individuate sono responsabili di forme rare a trasmissione dominante, che si esprimono con convulsioni ripetute in epoca neonatale o infantile precoce, con convulsioni febbrili o con crisi parziali che persistono in età adulta. Queste forme riguardano solo un numero limitato di pazienti, ma sono di grandissimo interesse in quanto causate, in molti casi, da alterazioni in geni che codificano

subunità di canali ionici voltaggiodipendenti o subunità recettoriali.

Le mutazioni identificate interessano i recettori nicotinici in forme familiari di epilessia frontale, i canali K+ nelle crisi familiari neonatali benigne, i canali Na+ in una forma particolare di epilessia generalizzata con crisi febbrili, e il recettore GABA in una sua variante e in una sottoforma di epilessia mioclonica giovanile. Le aspettative sul ruolo causativo dei canali ionici nelle epilessie più comuni sono state recentemente ridimensionate in seguito ad uno studio di sequenziamento di un pannello di 237 geni codificanti per canali ionici effettuato su pazienti con epilessia idiopatica. I risultati hanno dimostrato che le varianti missenso nei geni-malattia hanno la stessa prevalenza negli individui affetti e nei controlli sani. Questo, insieme all’identificazione di nuovi geni, responsabili di epilessie idiopatiche, ma non codificanti per canali ionici, ha ridotto le aspettative sulla teoria che la maggior parte dei disordini neurologici parossistici potessero essere canalopatie.

EPILESSIE SINTOMATICHE

Le epilessie sintomatiche o presunte sintomatiche rappresentano la maggioranza delle epilessie che si protraggono nel tempo e che resistono al trattamento farmacologico. L’evoluzione della diagnostica strumentale mediante risonanza magnetica ha permesso di identificare anomalie strutturali cerebrali in un notevole numero di pazienti.

Un esempio importante è rappresentato dall’identificazione di malformazioni generalizzate o regionali della corteccia cerebrale. Per essere efficace, l’imaging deve essere condotto in modo mirato, in base a uno specifico quesito posto sulla base della valutazione clinica della forma di epilessia.

Tra le cause più importanti di epilessia sintomatica di interesse genetico sono da ricordare le malformazioni dello sviluppo della corteccia cerebrale. È stato infatti stimato che circa il 40% dei bambini con epilessia farmaco-resistente abbia una

malformazione corticale. Le malformazioni della corteccia cerebrale consistono in una distribuzione, organizzazione o talvolta differenziazione anomala di componenti neuronali. Alcune malformazioni corticali associate a epilessia sono dovute ad alterazioni che si verificano durante lo sviluppo embrionale, in particolare durante la migrazione dei neuroni a formare la corteccia nella sua conformazione definitiva. Negli ultimi anni sono stati identificati diversi geni che, se mutati, causano anomalie dello sviluppo corticale sia in modelli animali che nella patologia umana. Le lissencefalie e le eterotopie rappresentano le più frequenti malformazioni corticali associate a epilessia per le quali sono stati identificati diversi geni malattia. Alcuni esempi di malformazioni cerebrali da noi studiate sono riportati in figura 1.

TEST GENETICI E CONSULENZA GENETICA

Ad oggi il Laboratorio di Neurogenetica dell’AOU Meyer esegue l’analisi genetica per la maggior parte dei geni associati alle principali forme di epilessia dell’infanzia e a malformazioni dello sviluppo della corteccia cerebrale (tabella I). Gli studi genetici effettuati presso il nostro Laboratorio costituiscono la base per la formulazione di linee guida per la caratterizzazione clinica e genetica di pazienti con epilessia e per lo sviluppo di nuove e più efficaci strategie per la prevenzione delle forme più gravi e per il trattamento. Un esempio è rappresentato dalla sindrome da deficit del trasportatore di glucosio di tipo 1 (GLUT1-DS), un disordine metabolico spesso associato a epilessia e a disturbi parossistici del movimento, causato da mutazioni del gene GLUT1. In questi pazienti, l’identificazione del difetto molecolare permette di avviare la somministrazione di una dieta chetogena che riduce notevolmente le manifestazioni cliniche, con un netto miglioramento della qualità di vita del paziente. In altri casi, l’identificazione di alterazioni in uno specifico gene, come ad esempio nel gene SCN1A, permette di iniziare precocemente moltoMEYER | AUTUNNO 2013

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un trattamento farmacologico più adeguato, anche evitando molecole che possono peggiorare il difetto funzionale alla base delle manifestazioni.

Una volta effettuata la diagnosi genetica è spesso possibile offrire alle famiglie dei pazienti con epilessia e con malformazioni dello sviluppo cerebrale, un’adeguata consulenza genetica.

PROSPETTIVE FUTURE

Le potenzialità delle piattaforme di Next Generation Sequencing (NGS) hanno rivoluzionato il settore della Neurogenetica. Queste metodiche, consentono di analizzare il DNA umano su una scala e con un’economia non possibili in precedenza. Le moderne piattaforme infatti permettono di effettuare un sequenziamento massivo parallelo, in grado di ottenere diverse centinaia di miliardi di basi sequenziate in un’unica sessione di analisi.

Per quanto riguarda l’utilizzo di questa tecnologia, forte delle ricerche scientifiche nel settore delle neuroscienze, il nostro team sta impiegando questa metodica nello studio di pazienti con patologie del sistema nervoso centrale (SNC) per le quali la causa genetica non è ancora stata identificata. Queste piattaforme tecnologiche sono in grado di eseguire, con costi sostenibili, non solo il resequencing di specifiche regioni di DNA già note per essere associate a una patologia genetica, ma anche il sequenziamento della porzione codificante del genoma umano (esoma) o dell’intero genoma permettendo così l’identificazione di nuovi geni malattia.

L’identificazione di alterazioni genetiche rappresenta uno strumento molto importante per i medici e per le organizzazioni che si occupano di pazienti con epilessia e/o malformazioni corticali con l’obiettivo di trovare cure e trattamenti efficaci per queste malattie.

Con l’identificazione di nuovi geni si potranno avere a disposizione nuovi strumenti per migliorare i protocolli diagnostici per questi pazienti. Inoltre gli 6

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Figura 1. Esempi di immagini di risonanza magnetica di malformazioni dello sviluppo

della corteccia cerebrale. A) Sezione assiale. Lissencefalia classica in un maschio con mutazione del gene LIS1. B) Sezione assiale. Lissencefalia in una femmina con mutazione del gene DCX. C) Sezione assiale. Lissencefalia in un paziente con sindrome di Miller-Dieker. D) Sezione assiale. Lissencefalia in un maschio con mutazione del gene DCX. E) e F) Sezione coronale e sagittale. Lissencefalia X-linked associata ad agenesia del corpo calloso e genitali ambigui in un maschio con mutazione del gene ARX. G) Sezione assiale. Ispessimento della corteccia cerebrale con pattern di girazione semplificato in una femmina con mutazione del gene TUBA1A. H) Sezione assiale.

Eterotopia nodulare periventricolare classica in una femmina con mutazione del gene FLNA. I) e J) Sezione assiale e sagittale di un paziente con polimicrogiria perisilviana bilaterale. Nella sezione assiale si osserva che le scissure perisilviane sono aperte e la corteccia perisilviana è ispessita e irregolare (frecce). Nella sezione sagittale si osserva l’anomalo orientamento verticale della scissura perisilviana che sembra essere fusa con la scissura rolandica (frecce). K) Sezione assiale. Polimicrogiria bilaterale frontoparietale in una femmina con mutazione del gene GPR56 e sindrome di Lennox-Gastaut.

L) Sezione assiale. Polimicrogiria in un paziente con mutazione del gene TUBB2B.

specialisti potranno indicare alle famiglie dei pazienti il rischio di ricorrenza della patologia, così da offrire un’adeguata consulenza genetica. L’identificazione di nuovi geni responsabili di epilessie genetiche aprirà inoltre la strada allo sviluppo di nuovi farmaci mirati a correggere il funzionamento della proteina indicata come responsabile della malattia. La scoperta di nuovi geni coinvolti nelle malformazioni corticali e la definizione del loro ruolo nello sviluppo della corteccia cerebrale permetteranno di comprenderne meglio la fisiopatologia. Tutte le nuove conoscenze acquisite sui meccanismi molecolari alla base di queste patologie possono fornire la base verso nuove terapie. •

BIBLIOGRAFIA ESSENZIALE

• Guerrini R. Epilepsy in children. Lancet 2006; 367: 499-524.

• Guerrini R, Dobyns WB, Barkovich AJ. Abnormal development of the human cerebral cortex: genetics, functional consequences and treatment options. Trends Neurosci 2008; 31: 154-62.

• Guerrini R, Parrini E. Neuronal migration disorders. Neurobiol Dis 2010; 38: 154-66.

• Helbig I, Scheffer IE, Mulley JC, Berkovic SF. Navigating the channels and beyond: unravelling the genetics of the epilepsies.

Lancet Neurol 2008; 7: 231-45.

• Hildebrand MS, Dahl HH, Damiano JA, Smith RJ, Scheffer IE, Berkovic SF. Recent advances in the molecular genetics of epilepsy.

J Med Genet 2013; 50: 271-9.

• Scheffer IE. Genetics of the epilepsies: channelopathies and beyond. Epilepsia 2011; 52: 192-3.

Tabella I. Sindromi epilettiche con base genetica nota.

Sindromi epilettiche Sindromi epilettiche senza malformazioni strutturali o basi metaboliche Epilessia generalizzata con crisi febbrili “plus“ (GEFS+)

Epilessia mioclonica severa dell’infanzia (SMEI) o sindrome di Dravet Convulsioni familiari benigne neonatali (BFNS) Convulsioni neonatali-infantili familiari benigne (BFNIS) Convulsioni infantili familiari benigne (BFIS) con emicrania emiplegica Convulsioni infantili familiari benigne isolate o associate a disordini parossistici Epilessia familiare notturna del lobo frontale (ADNLFE)

Epilessia parziale maligna migrante dell’infanzia Epilessia familiare del lobo temporale laterale (ADTLE) Epilessia familiare a foci variabili Epilessia con assenze dell’infanzia (CAE) Epilessia mioclonica giovanile (JME) Spasmi infantili, sindrome di West Encefalopatia epilettica a insorgenza precoce Epilessia con ritardo mentale limitato alle femmine Encefalopatia epilettica Encefalopatia epilettica Encefalopatia epilettica Epilessie sintomatiche • Malformazioni dello sviluppo della corteccia cerebrale Lissencefalia isolata (ILS) o eterotopia a banda sottocorticale (SBH) ILS o SBH ILS o SBH Lissencefalia X-linked con anomalie dei genitali (XLAG) Lissencefalia con ipoplasia cerebellare Lissencefalia-pachigiria posteriore Lissencefalia Lissencefalia Lissencefalia e altre malformazioni corticali Eterotopia nodulare periventricolare (PNH) Microcefalia e PNH Polimicrogiria (PMG) bilaterale frontoparietale PMG asimmetrica PMG con displasia del nervo ottico Displasia corticale complessa che include PMG e altre malformazioni cerebrali Microcefalia associata ad altre malformazioni corticali (tra cui PMG)

Gene

Proteina

Locus

OMIM

SCN1A SCN1B GABRG2 SCN1A

Sodium channel, neuronal type 1, alpha subunit Sodium channel, neuronal type 1, beta subunit Gamma-aminobutyric acid receptor, gamma-2 Sodium channel, neuronal type 1, alpha subunit

2q24.3 19q13.1 5q31.1-q33.1 2q24.3

*182389 *600235 *137164 *182389

KCNQ2 KCNQ3 SCN2A ATP1A2

Potassium channel, voltage-gated, KQT-like subfamily, member 2 Potassium channel, voltage-gated, KQT-like subfamily, member 3 Sodium channel, voltage-gated, type 2, alpha subunit ATPase, Na+/K+ Transporting, alpha -2 polypeptide

20q13.3 8q24 2q23-q24.3 1q21-q23

*602235 *602232 *182390 *182340

PRRT2

Proline-rich transmembrane protein 2

16p11.2

*614386

CHRNA4 CHRNB2 CHRNA2 KCNT1 KCNT1 LGI1 DEPDC5 GABRG2 CLCN2 GABRA1 EFHC1 ARX CDKL5 PCDH19 STXBP1 CHD2 SYNGAP1

Cholinergic receptor, neuronal nicotinic, alpha polypeptide 4 Cholinergic receptor, neuronal nicotinic, beta polypeptide 2 Cholinergic receptor, neuronal nicotinic, alpha polypeptide 2 Potassium channel, subfamily T, member 1 Potassium channel, subfamily T, member 1 Leucine-rich, glioma-inactivated 1 Pleckstrin (DEP), domain–containing protein 5 Gamma-aminobutyric acid receptor, gamma-2 Chloride channel 2 Gamma-aminobutyric acid receptor, alpha-1 EF-hand domain (C-terminal)-containing protein 1 Aristaless-related homeobox, X-linked Cyclin-dependent kinase 5 Protocadherin 19 Syntaxin binding protein 1 Chromodomain Helicase DNA-Binding Protein 2 Synaptic RAS- GTPase-Activating Protein 1

20q13.2-q13.3 1q21 8p21 9q34.3 9q34.3 10q24 22q12.2-12.3 5q31.1-q33.1 3q26 5q34-q35 6p12.2 Xq22.13 Xp22 Xq22 9q34.1 15q26.1 6p21.32

*118504 *118507 *118502 *608167 *608167 *604619 *614191 *137164 *600570 *137160 *608815 *300382 *300203 *300460 *602926 *603384 *602119

LIS1

Platelet-activating factor acetylhydrolase, isoform 1B, alpha subunit DCX Doublecortin TUBA1A Tubulin, Alpha-1A ARX Aristaless-related homeobox, X-linked RELN Reelin DYNC1H1 Dynein, cytoplasmatic 1, heavy chain 1 KIF2A Kinesin heavy chain member 2A TUBG1 Tubulin, gamma-1 KIF5C Kinesin family member 2A FLNA Filamin A ARFGEF2 ADP-ribosylation factor guanine nucleotide exchange factor 2 GPR56 G protein-coupled receptor 56 TUBB2B Tubulin, beta-2B TUBA8 Tubulin,alpha-8 TUBB3 Tubulin, beta-3

17p13.3

*601545

Xq22.3-q23 12q12-q14 Xp22.13 7q22 14q32.31 5q12.1 17q21.2 2q23.1 Xq28 20q13.13 16q13 6p25.2 22q11.21 16q24.3

*300121 *602529 *300382 *600514 *600112 *602591 *191135 *604593 *300017 *605371 *604110 *612850 *605742 *602661

TUBB5

Tubulin, beta-4A

19p13.3

*602662

SLC2A1 (GLUT1)

Solute carrier family 2 (Facilitated glucose transporter), member 1

1p34.2

*138140

• Disordini metabolici Sindrome da deficit del trasportatore di glucosio (GLUT1-DS) Epilessia piridossina dipendente

ALDH7A1 Aldehyde dehydrogenase 7 family, member A1 (Antiquitin)

5q31

*107323

Deficit di Piridossamina 5’ fosfato ossidasi

PNPO

17q21.32

*603287

Pyridoxamine 5-prime-phosphate oxidase

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C O M E FA R LO M E Y E R

La chirurgia miniinvasiva del basicranio per via endoscopica

L’

impiego dell’endoscopia sta offrendo alla neurochirurgia nuove opportunità, in particolare per quanto riguarda la diagnosi e la terapia di problematiche oncologiche del basicranio.

La chirurgia del basicranio non è una novità per la nostra disciplina, già dall’introduzione del microscopio operatorio si effettuava la chirurgia dell’ipofisi per via transfenoidale, ma oggi l’introduzione dell’endoscopio in questa via chirurgica è stata una svolta di fondamentale importanza, perché l’endoscopio proietta la regia, e quindi il chirurgo, fin dentro il tumore, rendendo possibili manovre delicate e in punti molto lontani prima assolutamente non praticabili.

La chirurgia transnasale-transfenoidale endoscopica del basicranio è quindi un’evoluzione del tradizionale metodo di microchirurgia transfenoidale convenzionale, eseguita con il microscopio operatorio, che solo oggi è diventata possibile grazie alla miniaturizzazione dell’endoscopio.

Le indicazioni più frequenti comprendono: i craniofaringiomi, gli adenomi ipofisari, cisti della tasca di Rathke, le fistole liquorali, gli encefaloceli, i mucoceli, le lesioni della parete orbitaria mediale, l’odontoidectomia e le lesioni del tronco cerebrale (es. cavernomi).

I vantaggi rispetto alla tecnica microchirurgica standard possono essere così riassunti: • maggiore definizione visiva: grazie alla vicinanza di pochi millimetri dell’ottica al sito operatorio si ottiene un’eccellente 8

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illuminazione, visualizzazione e definizione del campo operatorio; • migliore operatività: l’impiego di endoscopi con diametro esterno di 4 mm permette l’introduzione simultanea attraverso le narici di almeno due strumenti operatori (aspiratore e pinze) senza minimamente disturbare la visione del campo; • estensione del campo operatorio: l’impiego di endoscopi con angolo di visuale di 0°, 30° e 45° consente di ispezionare regioni più ampie situate in punti ciechi per la precedente tecnica microscopica, per cui oggi per via transfenoidale sono raggiungibili regioni della regione parasellare, del basicranio anteriore e del clivus;

Federico Mussa°, Filippo Giovannetti*, Mirko Scagnet°, Giorgio Iannetti*, Lorenzo Genitori° °Neurochirurgia, AOU Meyer, Firenze. *Chirurgia maxillo-facciale, Policlinico Le Scotte, Siena; Sapienza Università di Roma, Roma.

Il Dipartimento di Attività Integrate (DAI) di Neuroscienze è composto dalle Strutture Complesse di Neurologia Pediatrica, Neurochirurgia, Otorinolaringoiatria e Oftalmologia Pediatrica

e dalle Strutture Semplici Dipartimentali di Malattie metaboliche e Muscolari Ereditarie e di Odontoiatria.

Il DAI rappresenta un polo integrato per la diagnosi e la terapia di numerose malattie rare.

• minore invasività per il paziente: l’intervento in endoscopia della regione sellare e del basicranio anteriore evita le ampie craniotomie che in precedenza erano le uniche vie di accesso, la notevole diminuzione dell’invasività si traduce in una diminuzione del dolore post-operatorio, ricovero post-operatorio e nel miglioramento della cosmesi.

Con la tecnica endoscopica il primo operatore può lavorare bimanualmente, mentre l’aiuto governa l’ottica a mano libera. Per questa chirurgia sono utilizzate ottiche rigide a diversa angolatura 0°, 30° e 45° permettendo l’ottimale visualizzazione del tumore da aggredire.

Possono così essere raggiunte quasi tutte le regioni del basicranio, dall’anteriore, dalla regione sellare fino al basicranio posteriore.

Di importanza strategica è l’utilizzo del neuronavigatore, ottico o magnetico, che accoppiato all’endoscopio ci permette di confermare in tempo reale ciò che stiamo vedendo e contemporaneamente permette di tracciare la via chirurgica ottimale per raggiungere il nostro target.

L’intervento chirurgico con tecnica endoscopica si svolge in tre tempi: l’approccio transfenoidale, il tempo centrale di rimozione del tumore ed infine la chiusura della breccia ossea con ricostruzione del basicranio. Mentre il primo e l’ultimo tempo sono affidati allo specialista in chirurgia maxillo-facciale o otorino, il tempo centrale è strettamente di pertinenza neurochirurgica.

Nel primo tempo il chirurgo maxillofacciale confeziona una via chirurgica transfenoidale rimuovendo il turbinato medio dalla parete anteriore dello sfenoide e confezionando un lembo di mucosa peduncolizzato per la fase di chiusura. L’approccio al seno sfenoidale avviene mediante ampliamento dell’ostio naturale del seno sfenoidale bilateralmente (1,5 cm al di sopra del margine superiore della coana), fino alla fresatura del rostro sfenoidale e abbattimento del setto intersfenoidale quando presente.

allungata rispetto agli interventi per via transcranica passando da una media di 7 ad una di 12 giorni. Recentemente stiamo osservando un’inversione di tendenza, ossia si stanno accorciando i tempi di degenza che stanno diventando minori rispetto a quelli della chirurgia con tecnica craniotomica.

Non è stata registrata alcuna mortalità né alcuna morbilità deficitaria neurologica.

Tra le complicanze descriviamo 4 casi: 3 rinoliquorree di cui in due abbiamo dovuto ricorrere ad un secondo look endoscopico transnasale mentre il terzo si è risolto spontaneamente, quindi 1 caso di infezione del sito chirugico da cocco gram positivo.

Da sottolineare che le fistole liquorali si LA NOSTRA ESPERIENZA Nella nostra esperienza abbiamo fin da sono verificate nei primi interventi e la causa è stata individuata in una chiusura subito riscontrato una maneggevolezza nell’utilizzo dell’endoscopio con riscontro della breccia chirurgica non ottimale. È pertanto stata introdotta una chiusura di una curva di apprendimento molto standard che prevede l’utilizzo di 3 strati di rapida.

I risultati sono stati molto buoni, in tutti fascia muscolare (intradurale, extradurale intracranico ed infine un terzo strato i casi siamo riusciti ad ottenere lo scopo del planning preoperatorio. Non abbiamo extracranico) con interposizione di grasso avuto in nessun caso un aggravamento dei autologo e colla biologica, tutto ricoperto sintomi neurologici. La degenza media si è dalla mucosa settale peduncolarizzata.

Nel secondo tempo il neurochirurgo effettua l’apertura ossea della sella turcica e, se l’intervento lo prevede, anche del planum sfenoidale o del clivus, quindi apre la dura madre ed entra in contatto con la lesione tumorale che viene asportata sino ad esporre le strutture intracraniche come i nervi ottici, le carotidi, l’ipotalamo o il tronco cerebrale.

Nel terzo tempo il chirurgo maxillofacciale sigilla la breccia ossea del basicranio utilizzando più strati di fascia e grasso prelevati dalla coscia del paziente stesso e quindi li sigilla con il lembo mucoso confezionato nel primo tempo.

Emicranio visto lateralmente Sutura coronale

Osso parietale Osso frontale Osso sfenoide

Sutura squamosa

Seno frontale Sutura lambdoidea

Crista galli Osso nasale

Osso occipitale

Lamina perpendicolare dell’etmoide

Osso temporale

Vomere

Condotto uditivo interno

Osso mascellare

Mandibola

Osso palatino

Processo stiloideo Fossa ipofisaria della sella Seno sfenoide dx turcica

Canale dell’ipoglosso

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C O M E FA R LO M E Y E R

Per ridurre i rischi di infezione chirurgica nella chirurgia transnasale (in collaborazione con i colleghi pediatri e anestesisti) il protocollo prevede: 1. 15 giorni prima dell’intervento vaccinazione anti pneumococcica. In tale occasione verranno eseguiti i tamponi nasali; 2. la sera prima dell’intervento lavaggio delle cavità nasali e paranasali con RINOWASH; 3. terapia antibiotica intra- e post-operatoria (per 5 giorni) con penstapho e glazidim.

Si tratta quindi di una chirurgia assolutamente innovativa che ci ha portato ad ottenere risultati apprezzabili con un impatto buono sui piccoli pazienti. Non da ultimo è da considerare che sebbene le degenze siano state mediamente più lunghe, l’assenza di cicatrice chirurgica e di gonfiore post-operatorio ha nei pazienti e nelle famiglie un impatto estremamente favorevole.

In conclusione la tecnica endoscopica per l’approccio ai tumori del basicranio rappresenta sicuramente il futuro di questa chirurgia. •

BIBLIOGRAFIA ESSENZIALE

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CASO 1.

Ragazza 18 aa, a sx immagine preoperatoria con riscontro a RMN in seq. T1 pesata con MDC di lesione espansiva intra ed extrasellare.

A destra, controllo post-operatorio per via endoscopica transnasosfenoidale che constata la completa asportazione della lesione. In basso, immagini intraoperatorie. A sinistra, siamo all’interno del seno sfenoidale, l’aspiratore sta toccando il setto intersfenoidale, la freccia bianca indica la sella turcica. Al centro, si evidenziano i margini dell’apertura durale (freccia verde), e la tenda sellare (freccia blu ) dopo la rimozione del tumore, a destra, visione endoscopica all’interno della sella turcica, con la tenda sellare in alto dopo l’asportazione del tumore. Istologico: craniofaringioma. •

CASO 2.

Ragazzo di 12 aa affetto da macroadenoma ipofisario. A sinistra, immagini pre-operatorie RMN T1 pesate con MDC che evidenziano la presenza di lesione espansiva intra e sovrasellare con minima discesa retroclivale. A destra, controllo post-operatorio con asportazione completa della lesione. •

CASO 3.

Ragazzo di 11 aa con lesione frontale sinistra. A sinistra, le immagini di RMN T2 pesate e della TC pre-operatoria. A destra, il controllo TC post-operatorio che mostra l’asportazione completa della lesione. Istologico: cisti epidermoide. •

CASO 4.

Ragazza di 15 aa affetta da cavernoma del tronco cerebrale. A sinistra, immagine T2 pesata pre-operatoria. Al centro, immagine TC che evidenzia la via chirurgica transclivale (freccia). A destra, il controllo nell’immediato post-operatorio con evacuazione dell’ematoma.

L’intervento ha permesso l’evacuazione dell’ematoma e la parziale coagulazione del cavernoma. Nel post-operatorio abbiamo assistito ad un miglioramento delle condizioni cliniche con una ripresa di una corretta deglutizione e la risoluzione del deficit motorio agli arti controlaterali alla lesione. In basso, immagini intra-operatorie: a sinistra, come appare un cavernoma in vivo, costituito da gavoccioli endoteliali malformati (freccia bianca), a destra, la via di approccio tranclivale con i margini dell’apertura durale (freccia bianca), il tronco (freccia rossa) e la via di accesso al cavernoma (freccia gialla). •

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A L L ’ AVA N G U A R D I A

LA RMN encefalo a campo ultra alto: nuove prospettive di ricerca

N

egli ultimi anni lo sviluppo di metodiche innovative nell’ambito delle neuroimmagini ha aperto nuovi scenari nella diagnosi e nel trattamento di molte malattie neurologiche. In particolare un notevole sviluppo tecnologico è rappresentato dall’incremento di intensità del campo magnetico dalla RMN fino agli apparecchi a campo ultra alto, a partire da 7 Tesla1. I vantaggi della RMN a campo ultra alto nell’ambito delle neuroscienze sono inestimabili. L’incremento del rapporto segnale/rumore e l’implementazione di nuove fonti di contrasto determinano un aumento della risoluzione spaziale e temporale e della sensibilità della RMN nella rilevazione di modificazioni nella composizione dei tessuti, migliorandone il potere diagnostico1. Al momento i protocolli diagnostici in uso sono testati in giovani adulti con l’obiettivo, nel breve termine, di estendere all’età pediatrica una metodologia che consenta di ottimizzare le capacità diagnostiche della RMN a campo ultra alto evitando rischi per la salute.

Negli ultimi anni il numero di apparecchi RMN 7T nel mondo sta rapidamente aumentando. Il primo installato in Italia è attivo presso la Fondazione IMAGO 7 a Calambrone, Pisa. La Fondazione IMAGO 7 è un consorzio che include 5 partner: l’IRCCS Stella Maris, Calambrone di Pisa; l’Università di Pisa, Pisa; l’AOU Meyer di Firenze; l’AOU Pisana di Pisa; l’IRCSS Medea di Lecco.

Supporto economico alla installazione è stato fornito dalla Fondazione Cassa di Risparmio di Pisa.

Attualmente è in corso presso IMAGO 7 un progetto di ricerca finanziato dalla Fondazione Pisa e coordinato dal Professor Renzo Guerrini, Ordinario di Neuropsichiatria Infantile presso l’Università di Firenze e Direttore del DAI di Neuroscienze dell’AOU Meyer, per lo studio delle lesioni cerebrali displasiche e tumorali nei bambini. Le lesioni displasiche e i tumori epilettogeni Carmen Barba, Alessio De Ciantis, Renzo Guerrini Dipartimento di Neuroscienze, AOU Meyer, Firenze

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Figura 1. Paziente maschio di 25 anni con crisi focali farmacoresistenti e RMN encefalo 3T con un dubbio reperto in sede frontale sinistra. LA RMN 7T ha consentito di confermare la presenza di una lesione displasica nella stessa sede. A: RMN 3T: Sequenza assiale pesata in T2. L’immagine mostra una area di aumentato segnale mal definita a livello del lobo frontale di sinistra che dal giro frontale inferiore raggiunge il corno frontale del ventricolo laterale (vedi freccia bianca). B: RMN 7 T: Sequenza assiale FSE IR. L’immagine mostra nella stessa sede una iperintensità di segnale di forma conica ben definita (vedi freccia bianca). C: RMN 7T: Sequenza assiale GE T2*. L’immagine mostra la stessa area di aumentato segnale con evidenza anche di perdita del normale contrasto nel margine fra sostanza bianca e sostanza grigia. Tale reperto è suggestivo di Displasia Corticale Focale di tipo “transmantle“ (vedi freccia bianca).

rappresentano la causa più frequente di epilessia farmacoresistente nel bambino2.

Si calcola che dal 9 al 24% dei bambini con epilessia di nuova insorgenza continuano a presentare crisi nonostante la corretta somministrazione di un trattamento farmacologico adeguato3. In questi bambini, e in quelli in cui una riduzione o un controllo delle crisi si ottengono solo al costo di una terapia con gravosi effetti collaterali, una opzione terapeutica alternativa può essere rappresentata dalla chirurgia dell’epilessia.

La potenziale utilità della RMN 7T nella chirurgia delle epilessie risiede nella capacità sia di rivelare alterazioni strutturali in pazienti nei quali la RMN standard è negativa (le cosiddette epilessie criptogenetiche), sia di caratterizzare meglio lesioni già note1 (figura 1). Nei pazienti con epilessia criptogenetica, le indagini neurofisiologiche invasive rappresentano la metodica più affidabile per identificare la zona epilettogena ma sono rischiose per il paziente, costose, e richiedono tempi lunghi di realizzazione. La RMN a campo ultra alto, data la maggiore sensibilità nell’identificazione delle lesioni corticali epilettogene, potrebbe aumentare la capacità di definire in maniera non invasiva e rimuovere completamente la zona

epilettogena e incrementare il numero di pazienti guariti dall’intervento. Lo sviluppo di metodiche come la spettroscopia e la RMN funzionale potrebbe contribuire ulteriormente a migliorare i risultati della chirurgia e ridurre i rischi di deficit postoperatori.

Attualmente, a causa di problematiche di tipo tecnico, la RMN 7T è ancora lontana da essere largamente usata nella routine clinica e rappresenta uno strumento di ricerca che necessita di ulteriori investigazioni sulla sua funzionalità e lo sviluppo di una tecnologia primariamente rivolta all’età pediatrica.

I partner della Fondazione IMAGO 7 si propongono di promuovere progetti di ricerca che mirino a definire il valore aggiuntivo prognostico e diagnostico della RMN 7T in particolare nell’ambito delle neuroscienze. • BIBLIOGRAFIA

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2. Harvey AS, Cross JH, Shinnar S, Mathern GW and ILAE Pediatric Epilepsy Surgery Survey Task force. Defining the spectrum of international practice in pediatric epilepsy surgery patients.

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3. Guerrini R. Epilepsy in children. Lancet 2006; 367: 499-524.

GOVERNARE LA SALUTE

I bambini clinicamente complessi: l’evoluzione dell’epidemiologia pediatrica

N

el sito di NACHRI (la rete americana e internazionale degli Ospedali pediatrici) è raccontata la storia di una bambina di dieci anni, nata con una rara malattia progressiva: sin dall’età di tre mesi è stata sottoposta a sedici interventi chirurgici e a più di quaranta risonanze magnetiche per il trattamento delle lesioni causate dalla malattia.

La malattia ha causato anche danni alle gambe e alle braccia che ostacolano fortemente i movimenti. È curata da quattordici differenti tipi di specialisti, oltre che dal suo pediatria di famiglia.

Per le cure specialistiche di cui ha bisogno, spesso deve viaggiare accompagnata dalla sua famiglia (figura 1).

Questa bambina è stata scelta da NACHRI quale testimonial della campagna che questa organizzazione ha lanciato per migliorare le cure dei bambini clinicamente complessi (“children with medical complexity”).

Questa decisione è correlata alla rilevanza epidemiologica del problema e alla documentata necessità di migliorare radicalmente l’organizzazione delle cure rivolte a questi pazienti.

Infatti, i bambini clinicamente complessi costituiscono una popolazione in rapida crescita: negli USA si stima che siano circa 3 milioni, ovvero il 4% dei bambini americani e crescono numericamente al ritmo del 5% all’anno e, quindi, con un tasso di crescita superiore a quello della popolazione pediatrica.

L’intensa crescita numerica di questi bambini è ovviamente conseguenza dell’incremento della durata della loro vita per il miglioramento della qualità delle cure.

Questa rilevante evoluzione epidemiologica pone al mondo pediatrico delle sfide rilevanti: i bambini clinicamente complessi non soltanto hanno bisogno di cure continue e multispecialistiche, Tommaso Langiano1, Luigi Sirianni2 1. Direttore Generale, AOU Meyer, Firenze 2. Responsabile Struttura Semplice Governo Clinico, AOU Meyer, Firenze

Lily’s parentes mapped out a care web to illustrate the many moving places and challenges they face in integrating coordination of her health care into everyday life.

Figura 1. La mappa dei bisogni di un bambino clinicamente complesso.

ma anche di supporti extra-sanitari: sostegno e assistenza a scuola, a casa, nella vita di relazione. L’effettivo coordinamento e la continuità delle cure sono determinanti per l’efficacia delle cure erogate ai bambini clinicamente complessi e per la qualità della loro vita.

L’epidemiologia della popolazione in età pediatrica può essere schematizzata come in figura 2: alla tradizionale casistica acuta, i cui bisogni clinici si risolvono nell’ambito di un singolo episodio di cura, si è progressivamente aggiunta la casistica pediatrica cronica e sta assumendo rilevanza crescente la componente clinicamente più complessa dei bambini affetti da patologie di lunga durata.

L’attuale organizzazione delle cure pediatriche è orientata al singolo episodio di cura (ricovero, visita, prestazione diagnostica o terapeutica). Le discontinuità che sono tipiche di questa organizzazione per episodi – e non per percorsi – influenzano negativamente la qualità delle cure e la qualità della vita in particolare per i pazienti clinicamente complessi, ed influenzano moltoMEYER | AUTUNNO 2013

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GOVERNARE LA SALUTE

negativamente anche il consumo delle risorse: infatti, l’organizzazione delle cure per episodi – invece che per percorsi – ostacola l’appropriatezza delle cure ed è frequentemente causa di moltiplicazione non necessaria delle prestazioni.

Migliorare il coordinamento e la continuità delle cure, in particolare per i bambini clinicamente complessi, è determinante per garantire la qualità e la sostenibilità delle cure pediatriche, per il peso crescente che questa popolazione pediatrica sta assumendo.

La consapevolezza delle variazioni in corso nell’epidemiologia pediatrica deve, quindi, tradursi nel differenziare la tipologia delle risposte assistenziali per i pazienti acuti, per i pazienti cronici e per i pazienti clinicamente complessi.

Che cosa intendiamo per bambini clinicamente complessi? La definizione suggerita dal NACHRI è fondata su quattro criteri: 1. contempla una condizione clinica cronica di grado severo; 2. determina il bisogno di un elevato ricorso ai servizi sanitari; 3. comporta limitazioni funzionali di grado elevato; 4. determina un elevato consumo di risorse sanitarie.

La figura 1 riporta la mappa dei bisogni clinici, ambientali, relazionali, assicurativi di una bambina clinicamente complessa: la mappa è stata predisposta dai suoi genitori ed è molto efficace nel far comprendere la rilevante molteplicità e complessità dei bisogni di questi bambini.

Il progetto NACHRI per i bambini clinicamente complessi1 è fondato su tre soluzioni prioritarie: 1. la creazione di un database nazionale al fine di condividere le informazioni; 2. la creazione di reti regionali per condividere i percorsi di cura; 3. l’assistenza domiciliare, identificata quale soluzione per assicurare l’effettiva continuità delle cure, ma anche la sostenibilità economica del modello assistenziale.

Questo progetto intende determinare modifiche legislative ed una forte consapevolezza nell’opinione pubblica della crescente rilevanza sanitaria, sociale ed economica dei bambini clinicamente complessi.

I principali risultati attesi sono un radicale miglioramento del coordinamento e della continuità delle cure e quindi della loro qualità, nonché il contenimento dei costi per la riduzione dei ricoveri e delle altre prestazioni non necessarie.

ALCUNI DATI ITALIANI E DEL MEYER

Cosa sappiamo in merito alla nostra situazione relativamente a questi problemi? In effetti, le stime realizzate in USA utilizzano sistemi di classificazione relativamente sofisticati (come CRG’s: Clinical Risk Groups) non utilizzati nel nostro Paese neppure a titolo sperimentale.

Utilizzando i dati correntemente disponibili attraverso le SDO (schede di dimissione ospedaliera) è possibile stimare la frequenza dei casi pediatrici cronici. A questo fine, sono disponibili alcuni sistemi di classificazione, tra i quali C.C.I. (Chronic Condition Indicator), sviluppato da AHRQ (Agency for healthcare research 14

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Figura 2. L’epidemiologia pediatrica.

and quality), che distingue le diagnosi riportate nella SDO in due grandi categorie: i casi cronici e i casi acuti2.

All’interno di queste due grandi categorie, i casi sono suddivisi in 18 Raggruppamenti diagnostici. La definizione di caso cronico è correlata alla durata della malattia non inferiore a 12 mesi.

La tabella I evidenzia la variazione dei ricoveri ordinari classificati come cronici che si è verificata nell’Ospedale Pediatrico Meyer nel corso dell’ultimo triennio: la numerosità complessiva dei ricoveri ordinari nel triennio 2010-2012 è rimasta costante, ma il numero dei ricoveri cronici è aumentato del 4,4% ed il numero delle giornate di degenza dedicate ai ricoveri ordinari cronici è aumentato del 7,8%.

Nell’ultimo triennio ha avuto luogo, per il nostro Ospedale, il “sorpasso” della casistica cronica rispetto a quella acuta: la proporzione di giornate di degenza dedicate ai ricoveri ordinari cronici era il 49,9% nel 2010 ed è salita al 54,3% nel 2012.

Come previsto, la proporzione dei casi cronici provenienti da Regioni diverse dalla Toscana (34% dei casi) supera nettamente l’analoga proporzione relativa ai casi acuti. Inoltre, per i ricoveri diurni la proporzione di ricoveri cronici (60%) è superiore rispetto alla proporzione di cronici nei ricoveri ordinari.

La tabella II evidenzia la distribuzione di ricoveri cronici per raggruppamento diagnostico: le malformazioni congenite spiegano oltre il 35% dei ricoveri ordinari cronici del Meyer.

Tabella I. Andamento dei ricoveri e delle giornate di degenza attribuibili ai casi cronici e non cronici, AOU Meyer 2010-2012.

AOU Meyer Ricoveri ordinari

Anno 2010

Anno 2012

Δ% 2012 vs 2010

dimessi totali

8.811

8.810

-0,0

casi cronici

4.183

4.367

4,4

casi acuti

4.628

4.443

-4,0

giornate totali

50.139

49.668

-0,9

gg per cronici

25.002

26.948

7,8

gg per acuti

25.137

22.720

-9,6

Tabella II. Distribuzione dei casi e delle giornate di degenza per raggruppamento diagnostico (CCI), AOU Meyer 2012.

Malattie dell’apparato respiratorio

Casi Rango Raggruppamenti diagnostici

1 2 3

14. Malformazioni congenite

Anno 2012

28,1%

%

21,2%

1.567

35,8

633

14,5

6. Malattie del sistema nervoso e degli organi di senso

Malformazioni congenite Malattie del sistema nervoso e degli organi di senso 14,1% Disturbi mentali 7,9%

18. Fattori che influenzano lo stato di salute ed il ricorso ai servizi sanitari

416

9,5

4

8. Malattie dell’apparato respiratorio

375

8,6

5

5. Disturbi mentali

314

7,2

6

3. Malattie endocrine, nutrizionali e metaboliche e disordini del sistema immunitario

239

5,5

7

2. Neoplasie

184

4,2

8

4. Malattie del sangue e degli organi emopoietici

184

4,2

9

7. Malattie del sistema circolatorio

142

3,3

10

9. Malattie dell’apparato digerente

122

2,8

3,1% Altre

Malattie dell’apparato digerente 5,2% Neoplasie 3,8%

11

13. Malattie del sistema muscolo-scheletrico

90

2,1

12

10. Malattie dell’apparato genito-urinario

85

1,9

16

0,4

Altri

Fattori che influenzano lo stato di salute ed il ricorso ai servizi sanitari 5,4%

Malattie del sistema circolatorio 3,4% Malattie del sangue e degli organi emopoietici 3,4% Malattie del sistema muscolo-scheletrico

4,4%

Nell’insieme della casistica pediatrica ricoverata negli Ospedali italiani nell’anno 2010 (dati forniti dal Ministero della Salute, Direzione generale della programmazione sanitaria) la proporzione dei ricoveri ordinari cronici è risultata pari a 20% in termini di ricoveri e 22% in termini di giornate di degenza. La figura 3 riporta la distribuzione per raggruppamento diagnostico dei casi pediatrici cronici trattati negli Ospedali italiani: il raggruppamento diagnostico più rappresentato è quello delle malattie dell’apparato respiratorio (29% dei casi); le malformazioni congenite si classificano al secondo posto e spiegano il 21,2% dei casi cronici.

Sebbene si riferiscano a due anni diversi – rispettivamente il 2010 ed il 2012 – il confronto fra la figura 3 e la tabella II può consentire di stimare le differenze nella composizione della casistica pediatrica cronica trattata dagli Ospedali Pediatrici e dall’insieme degli Ospedali italiani.

L’EPIDEMIOLOGIA PEDIATRICA EVOLVE

L’epidemiologia pediatrica è in rapida evoluzione: la componente cronica della casistica pediatrica ha progressivamente assunto sempre maggiore rilevanza; una rilevanza ancora maggiore, in termini sia numerici sia assistenziali è assegnata da studi ed esperienze internazionali alla casistica cronica maggiormente complessa: i bambini clinicamente complessi.

La consapevolezza di questa evolutività dell’epidemiologia pediatrica è fondamentale perché le risposte assistenziali devono essere diverse per i bambini clinicamente complessi, per i bambini

Figura 3. Distribuzione percentuale per raggruppamenti diagnostici dei casi pediatrici cronici trattati negli Ospedali italiani - Anno 2010.

affetti da patologie croniche di minore complessità e per i bambini affetti da patologie acute3.

Gli Ospedali Pediatrici devono svolgere un ruolo fondamentale nell’assistenza ai bambini clinicamente complessi, soprattutto per la molteplicità delle discipline e delle professionalità che in essi hanno collocazione e ambito assistenziale. Tuttavia, non possono né devono affrontare da soli questa nuova frontiera delle cure pediatriche: gli studi e le esperienze qui citate dimostrano che il ruolo dei Pediatri di famiglia, la centralità dell’assistenza domiciliare, insieme all’Ospedale Pediatrico, sono essenziali per garantire qualità e sostenibilità delle cure ai bambini clinicamente complessi. La creazione della rete regionale pediatrica è il modello di riferimento per affrontare saggiamente ed efficacemente anche questa sfida.

La domanda fondamentale, come ha affermato recentemente Palfrey4, non è se i Pediatri sono adeguatamente motivati: la domanda fondamentale è se il mondo pediatrico dispone di una strategia per integrare le nostre attività assistenziali a favore dei bambini nell’ambito di sistemi sanitari in rapido cambiamento. • BIBLIOGRAFIA

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N OT I Z I E D A L L A R I C E R C A

Quel felice esperimento chiamato “Progetto Giovani Ricercatori“ I ricercatori di solito conducono gli esperimenti, ma questa volta sono stati loro a farne parte e ne sono felicissimi. Parliamo del “Progetto Giovani Ricercatori“, un’iniziativa pioneristica mai effettuata prima a livello italiano. Il progetto di cui facciamo parte è stato ideato, voluto e fortemente sostenuto da Tommaso Langiano, Direttore Generale dell’AOU Meyer. Il progetto dell’Ospedale Pediatrico fiorentino è innovativo sotto molteplici aspetti. Rispetto agli altri progetti di ricerca cui solitamente i giovani ricercatori possono accedere, questo ha coinvolto in modo multidisciplinare i giovani “cervelli“ del Meyer con l’obiettivo di creare un team coeso non solo dal punto di vista scientifico ma anche clinico. Non è usuale avere l’opportunità di ottenere finanziamenti per stage in centri di rilievo internazionale e di confrontarsi periodicamente con i colleghi in incontri dedicati. Come non è usuale poter usufruire di una formazione, scegliendone i tempi e le modalità in base alle specifiche esigenze dell’attività clinica e di ricerca. La formazione così acquisita ci ha permesso di sviluppare nuove attività di ricerca e implementare l’attività clinica.

Non è tutto. Attraverso i nostri incontri periodici, il “Progetto Giovani Ricercatori“ ha permesso di conoscere le attività svolte

nelle altre Unità Operative del Meyer, gettando così le basi per future collaborazioni. L’investimento fatto su giovani che si occupano di studi clinici e di laboratorio ha consentito di avviare e realizzare progetti di ricerca traslazionale che necessitano di entrambe le componenti in stretta comunicazione tra loro.

Questo ha permesso il rapido trasferimento della ricerca svolta alla pratica clinica, con beneficio immediato per i nostri piccoli pazienti. Ma c’è di più. I risultati sono stati evidenti: la produzione scientifica è salita, soprattutto in termini di impact factor, a testimonianza della crescente importanza

Genetica medica pluripremiata al congresso SIGU La Società Italiana di Genetica Umana (SIGU), riunita di recente a Roma per il congresso annuale, ha pluri-premiato la SOD di Genetica medica dell’AOU Meyer. Infatti due dei tre premi attribuiti per i migliori lavori scientifici dell’anno non solo sono andati al Servizio dell’ospedale fiorentino, ma a due giovani ricercatrici.

Un premio è stato dato come migliore lavoro sulle malattie

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anche internazionale della ricerca “targata“ Meyer. La collaborazione e lo scambio di idee sono divenuti giornalieri al letto del malato, in laboratorio e durante la stesura dei lavori scientifici. I giovani ricercatori hanno potuto trasferire in ospedale quanto appreso nei più prestigiosi Centri esteri, oltre che intensificare la già folta rete di collegamenti scientifici internazionali nel quale l’AOU Meyer è coinvolto.

Un progetto vincente, di cui siamo onorati di essere state “cavie“. • Testo collettivo degli 11 ricercatori della prima edizione del “Progetto Giovani Ricercatori” dell’AOU Meyer.

complesse alla dott.ssa Elena Andreucci (“Toward the genetic basis of oesophageal atresia: clinical and molecular study“). Si tratta di un lavoro realizzato su Next Generation Sequencing per la ricerca di geni coinvolti nella genesi delle atresie esofagee. Per lei è il secondo tributo della SIGU. L’altro premio è stato attribuito alla dott.ssa Viviana Palazzo per il miglior lavoro nell’ambito delle malattie renali “Next Generation Sequencing in renal disorders: molecular

and clinical aspects of renal tubular acidosis“. Anche in questo caso si tratta di uno studio effettuato mediante Next Generation, sui geni coinvolti nelle tubulopatie.

A ritirare i due ambiti riconoscimenti è stata la prof.

Sabrina Giglio, responsabile della SOD. I premi riconoscono il valore di due giovani risorse del Meyer e coronano per il secondo anno consecutivo gli sforzi scientifici fatti dal Centro di Genetica Medica con rilevanti risultati. •

C’è la firma del Meyer nella ricerca internazionale sulla causa del diabete giovanile Ci sono quattro firme dell’AOU Meyer nello studio pubblicato di recente da Nature Nutrition & Diabetes (edito da Nature) che disegna nuove prospettive nella cura del diabete di tipo 1: sono quelle di Giancarlo la Marca, direttore del Laboratorio di screening neonatale allargato, della sua collaboratrice Sabrina Malvagia, di Sonia Toni, Direttore del Centro regionale di Riferimento di Diabetologia pediatrica e della sua collaboratrice Barbara Piccini.

Importantissimo il ruolo degli specialisti del Meyer, dovuto all’elevata casistica di bambini con questo tipo di diabete, i cui profili sono in un registro di diabetologia che ha permesso di incrociare i dati con quelli dello screening

neonatale allargato, che solo al Meyer viene realizzato per conto di Regione Toscana.

La ricerca indica la possibilità di individuare nella popolazione i marcatori che potrebbero aprire la strada all’insorgenza del diabete di tipo 1 già in epoca neonatale. Intervenire su questi marcatori precoci potrebbe quindi impedire la reazione autoimmune che poi scatenerà il diabete.

Lo studio, svolto al Meyer su 50 bambini sottoposti a screening neonatale, come spiegano i ricercatori dell’ospedale fiorentino, ha evidenziato come “i bambini che svilupperanno questo tipo di diabete, rispetto alla popolazione di controllo, hanno valori più

Firenze alla “guida“ del progetto europeo per nuove terapie delle epilessie gravi del bambino È italiana la “guida“ del progetto europeo da 12 milioni di euro finalizzato a trovare le cause dell’epilessia infantile. Parliamo di DESIRE, acronimo di “Development and Epilepsy – Strategies for Innovative Research to improve diagnosis, prevention and treatment in children with difficult to treat Epilepsy“, il più gigantesco progetto che – per vastità di aree di interesse, molteplicità dei centri coinvolti e corposità dei finanziamenti – l’Unione Europea dedica all’epilessia nel bambino con l’obiettivo di aprire nuovi scenari terapeutici e diagnostici. La guida di DESIRE premia il livello di assoluta eccellenza dei ricercatori di Neuroscienze dell’Ospedale Pediatrico Meyer e dell’Università di Firenze: il coordinamento è stato infatti affidato al prof. Renzo Guerrini, direttore del Dipartimento di Neuroscienze del Meyer. Per la sua attività nel progetto, finanziato all’interno del 7° programma quadro UE per la ricerca e lo sviluppo tecnologico, il team del prof. Renzo Guerrini riceverà fondi pari a 950 mila euro. Ma c’è di più. Firenze con le sue avanzate realtà in ambito neuroscientifico concorrerà in modo determinante a questo progetto: altri 500 mila euro verranno infatti stanziati per DI.V.A.L spin off dell’Ateneo fiorentino che dovrà mettere a punto nano-particelle capaci di superare le barriere e rilasciare farmaci direttamente in prossimità delle cellule cerebrali da cui originano le attività epilettiche. •

bassi delle carnitine. Questi bassi livelli di carnitina impediscono la distruzione dei linfociti T auto reattivi a livello del timo. La permanenza di questi linfociti T nel tempo innesca la reazione autoimmune che andrà a distruggere le beta-cellule del pancreas. È chiaro come questo studio apra la strada alla progettazione di trial clinici che, mediante la supplementazione della sostanza carente, dovrebbe impedire l’insorgenza del diabete di tipo 1“.

La possibilità di predire alla nascita chi svilupperà la patologia apre la strada ad una possibile prevenzione primaria del diabete tipo 1 che sarà oggetto di un prossimo trial clinico. •

Gli antibiotici aiutano a curare i bambini, ma non sempre L’Italia è oggi ai primi posti in Europa per il consumo di antibiotici. L’uso inappropriato di antibiotici in ambito pediatrico è, ad esempio, ben documentato per alcune infezioni respiratorie di origine virale come influenza e sindromi simil-influenzali.

Ciò comporta conseguentemente un incremento di costi, eventi avversi e rischio di sviluppo di patogeni farmaco-resistenti.

Recentemente è stata presentata a Bari, al Congresso Nazionale della Pediatria Preventiva e Sociale, una Consensus Conference sull’uso razionale degli antibiotici nel trattamento delle infezioni delle vie aeree nel bambino. La Consensus, promossa dal prof. Maurizio de Martino e dalla dott.ssa Elena Chiappini dell’Ospedale Pediatrico Universitario Meyer, Firenze,

nell’ambito della Società Italiana di Pediatria Preventiva e Sociale (SIPPS) il cui presidente – dott. Pino Di Mauro – è stato propulsore ed animatore dell’iniziativa, ha lo scopo di fornire ai pediatri e ai medici di medicina generale che si occupano di bambini indicazioni evidence based ed aggiornate per il trattamento di queste patologie.

Sono state anche confrontate e discusse le discrepanze fra le raccomandazioni delle più recenti linee guida disponibili in ambito nazionale ed internazionale.

Ne è derivato un documento volutamente conciso, di rapida e semplice consultazione anche nell’ambulatorio del pediatra.

Il documento è disponibile al sito web: www.sipps.it • moltoMEYER | AUTUNNO 2013

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L A R I C E R C A S I FA D A G I O VA N I

Al Meyer il deficit di ADA non ha vita lunga…

Giancarlo la Marca

A

ppena laureato, circa 15 anni fa, ho avuto la grande fortuna (molte altre ne ho avute nella mia vita lavorativa) di risultare vincitore di un grant dall’Istituto Superiore di Sanità nell’ambito della ricerca sul morbo di Creutzfeldt-Jakob. La mia attività di ricerca doveva essere svolta presso il CISM dell’Università di Firenze diretto dal professor Moneti, ancora oggi mio maestro e mentore. Dopo circa 18 mesi di risultati promettenti, il professor Zammarchi allora direttore della I Clinica Pediatrica del Meyer, chiede al professor Moneti di aiutarlo a creare (proprio presso il Meyer) un centro di spettrometria di massa da dedicare alla diagnosi preventiva di alcuni errori congeniti del metabolismo. Il professor Moneti a quell’epoca pensò che io potessi essere la persona giusta e quindi eccomi qui, da allora ancora oggi, a raccontarvi una piccola parte della mia storia. È passato ormai molto tempo, abbiamo lavorato molto nell’ambito della Giancarlo la Marca SODC Neurologia Pediatrica Laboratorio di Diagnostica delle Malattie del Sistema Nervoso e del Metabolismo – Screening, Biochimica e Farmacologia

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medicina preventiva ottenendo dei risultati decisamente buoni e riconosciuti ormai anche a livello internazionale. Non possiamo, inoltre, non essere oltremodo orgogliosi di essere stati pioniori in Italia nel creare un centro di screening neonatale allargato facendo da traino e da tutor a molte altre regioni negli anni più recenti. Nel 2011 sono stato scelto nel “gruppo dei giovani ricercatori“ dal Comitato Scientifico Internazionale fortemente voluto dalla direzione aziendale. Il mio progetto, che ha vinto un grant regionale, si è essenzialmente basato sullo sviluppo di un metodo analitico efficiente, sensibile e poco costoso per identificare il deficit di ADA. La immunodeficienza severa combinata dovuta a deficit dell’enzima Adenosina Deaminasi (ADA SCID) è dovuta a mutazioni genetiche nel gene ADA. Nella forma classica ad insorgenza neonatale è spesso fatale principalmente a causa di infezioni diffuse e ricorrenti. Quando ancora oggi è possibile raggiungere la diagnosi clinica della malattia, spesso sono già presenti danni permanenti generati dall’accumulo di metaboliti tossici o dalle infezioni. Esistono del difetto anche forme ad insorgenza ritardata (delayed e late onset) che si manifestano con immunodeficienza progressiva che porta a danno permanente e morte. L’ADA SCID, come patologia, presenta tutte le caratteristiche e rispetta tutti i criteri (Criteri di Wilson-Jungner, OMS) per poter essere inserita in un programma di screening neonatale. Tuttavia i metodi diagnostici disponibili fino ad oggi erano costosi e generavano molti risultati indeterminati.

Il metodo basato sulla quantificazione dei T-cell receptor excision circles (TRECs) (sviluppato negli USA) e un nuovo metodo che usa la spettrometria di massa (MS/MS) (sviluppato al Meyer) sono in grado di identificare il deficit di ADA nella forma neonatale (early onset) partendo dal dried blood spot usato per lo screening neonatale. Lo studio internazionale pubblicato sulla rivista JACI nel 2013 coordinato dal gruppo del Meyer ha dimostrato che solamente la spettrometria di massa è in grado di identificare le forme tardive di ADA SCID mentre il test dei TREC fallisce. Sono stati testati 7 pazienti affetti da ADA SCID di cui tre con forma neonatale e 4 con forma ritardata.

Visti questi risultati estremamente soddisfacenti, abbiamo iniziato lo sviluppo di progetti pilota internazionali comuni con molti paesi fra cui Spagna, Germania, Svezia e Stati Uniti che sono oggi in corso di finalizzazione. Ho avuto la grande fortuna durante lo svolgimento del mio progetto di visitare molti centri internazionali (Mayo Clinic, MN, USA; ARUP Lab, UT, USA; Heidelberg University, Germania) e di conoscere il loro modello di lavoro e al contempo di far conoscere il nostro a loro.

Concludo dicendo cosa ho imparato e sto imparando ogni giorno da questo lavoro: noi non possiamo con la nostra attività salvare tutti, in realtà nessuno lo può fare; ma se giorno dopo giorno il nostro lavoro può dare un piccolo contributo anche a salvare una sola vita umana allora abbiamo fatto il nostro dovere.•

I L TA M B U R I N O

• Cinque anni ma non li dimostra: festa per l’Associazione Amici del Meyer Cinque anni di attività dedicati soprattutto ai bambini dell’Ospedale Pediatrico Meyer.

A festeggiarli è stata l’Associazione Amici del Meyer, pilastro di tante iniziative della Fondazione Meyer. Oltre 200 volontari: sono i numeri di questo sodalizio che proprio per celebrare i primi cinque anni al servizio dell’Ospedale ha organizzato una giornata di incontro e riflessione.

Si è infatti tenuta di recente la “Giornata di studio sul volontariato: un impegno, un’educazione al servizio“.

La mattinata si è focalizzata su un’esperienza unica in Italia, ovvero la Scuola in Ospedale, così come organizzata al Meyer, ed è stata messa in evidenza l’eccezionale esperienza degli insegnanti volontari e la rete scolastica, grazie alla

• La realtà virtuale come antidoto al dolore: ecco il progetto pilota Antartide, con le mani, afferra palle di neve e davanti a lui ci sono solo igloo e pinguini da colpire. Il bambino prende la mira e lancia preciso una palla a un abitante dei ghiacci. Siamo in una gara eschimese? No, siamo al Centro Ustioni: benvenuti nella realtà virtuale come “antidoto“ al dolore fisico del bambino. È il progetto, innovativo, del Servizio Terapia del Dolore dell’Ospedale Pediatrico Meyer di Firenze, che diventa realtà grazie alla donazione di ATCRUP, l’Associazione Toscana per la Cura e la Riabilitazione delle Ustioni Pediatriche.

“La realtà virtuale – spiega Andrea Messeri Responsabile Terapia del Dolore – è attualmente oggetto di uno studio coordinato dal Servizio di Terapia del Dolore e condotto all’interno del Centro Ustioni Pediatrico che ne sta valutando l’efficacia nella riduzione del dolore durante il cambio del bendaggio, una delle procedure più dolorose a cui il paziente ustionato è sottoposto. Si prevede che durante il cambio del bendaggio il paziente, immerso nell’ambiente virtuale, avrà una disponibilità ridotta di attenzione da poter dedicare all’esperienza algica, con il risultato di una percezione di dolore inferiore rispetto all’utilizzo della sola analgesia farmacologica o all’assenza di trattamento. I primi risultati preliminari indicano che la realtà virtuale non è di intralcio alla procedura medica e non procura alcun genere di effetto collaterale; il bambino riferisce, inoltre, che il gioco è molto divertente, semplice da utilizzare e garantisce un buon isolamento dall’ambiente esterno“. •

SimonePampaloniPhoto@yahoo.it

diurno. Suo obiettivo è quello di garantire la diagnosi e la cura del diabete mellito dei minori e delle loro famiglie. Da oltre venti anni organizza campi scuola, • Cura del e trasferendo le competenze sensibilizzazione sul multidisciplinari del team al di diabete giovanile grazie fuori dell’ospedale e al Centro di riferimento permettendo così ai soggetti del Meyer con diabete di acquisire, Per il secondo anno la facciata verificare ed approfondire le del Meyer e la hall serra si sono competenze diabetologiche dipinti di blu, colore simbolo necessarie alla gestione della della Giornata internazionale del terapia nel quotidiano. diabete. Anche questa La continua richiesta di occasione è stata importante responsabilizzazione che viene per informare le famiglie e la fatta nel corso delle visite in popolazione che è possibile Ospedale può portare nei vivere (bene) con il diabete. giovani più psicologicamente Al Meyer ha sede il Centro di fragili ad un aumento dei riferimento regionale di comportamenti anarchici, Diabetologia Pediatrica. al contrario l’esempio e la Diretta dalla dott.ssa Sonia Toni, contestualizzazione delle regole la struttura svolge la diagnosi, in un ambiente favorevole come il trattamento e il follow-up dei quello di Nave Italia hanno pazienti affetti da diabete ricadute positive da trasferire mediante sessioni di nella vita di tutti i giorni. ambulatorio e di ricovero Info: diabetologia@meyer.it •

quale l’Ospedale fiorentino riesce a garantire il servizio scolastico dalle elementari alle superiori a tutti i bambini ricoverati i cui genitori fanno richiesta.

Basti solo pensare che i docenti che prestano volontariamente la propria opera a favore dei bambini dell’Ospedale nell’anno scolastico 2010-2011 hanno svolto 625 ore complessive di lezione,

parte in ospedale e parte a domicilio.

Il pomeriggio è stato dedicato alla parte più propriamente istituzionale.

Erano presenti Luigi Marroni, Assessore per il Diritto alla Salute di Regione Toscana; Stefania Saccaridi, Vice Sindaco del Comune di Firenze; Antonella Coniglio, Assessore alle Politiche Sociali della Provincia di Firenze. •

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DIARIO DI UN NEUROCHIRURGO

Sono le 7 del mattino di una fredda giornata di gennaio e insieme alla collega, la dr.ssa Rizzo della Rianimazione,

Neurochirurgia, della Neurologia, della Neuroradiologia, della Rianimazione e monto il casco stereotassico sul capo di una bambina di cinque anni Terapia Intensiva, degli anestesisti di Sala Operatoria, della Farmacia, della arrivata da Siena in pericolo di vita. La piccola è in stato di male Direzione Sanitaria e di quella Generale. epilettico refrattario alla terapia farmacologica. Il suo è un caso rarissimo L’intervento a cui mi appresto ha mosso tutti, dai vertici fino agli addetti che ci hanno portato i materiali in sala e gravissimo, rischia la vita se non si interrompe questo circuito che la operatoria. È uno sforzo davvero intrappola in crisi epilettiche continue, incessanti, potenzialmente fatali. multidisciplinare che interessa tante équipe per un obiettivo storico: la prima Era Natale quando la bimba è stata Stereo-EEG in un ospedale pediatrico ricoverata di corsa nella terapia intensiva italiano. nella città del Palio, rapidamente le sue L’intervento, che compirò in stretta condizioni si sono aggravate, volgendo collaborazione con la neurologa dr.ssa verso il pericolo. È tenuta in coma Carmen Barba, andrà bene. I tredici farmacologico. Gli accertamenti neuroelettrodi per una settimana rimarranno radiologici e neuro-fisiologici fanno nel cervello di questa bambina, supporre quale causa delle crisi una trasmettendoci i dati di cui abbiamo malformazione dello sviluppo della bisogno. Questi “sensori“ ci corteccia cerebrale, ma non sappiamo permetteranno di individuare l’area del definirne l’estensione e il rapporto esatto cervello che scatena le crisi convulsive. In con aree funzionali rilevanti. Senza questa una successiva operazione rimuoveremo informazione non è possibile intervenire l’area epilettogena. A distanza di quasi chirurgicamente per rimuoverla insieme un mese potremo dire di aver controllato all’intera area epilettogena. le crisi epilettiche, consentendo a questa Decidiamo così di eseguire per la piccola di uscire dalla terapia intensiva e prima volta, e addirittura in regime di di vivere. Molti giorni dopo leggerò gli urgenza, l’impianto stereotassico di articoli dei giornali, sorriderò alle parole F lavio Giordano elettrodi di profondità (Stereo-EEG). dal sapore iperbolico tipo i “maghi della Ne sento tutta la responsabilità. È da sala operatoria“. La mia realtà, come cinque anni che uso il casco stereotassico quella dei colleghi, è così distante da per altri interventi e sono arrivato ad testa di questa bambina mi permetterà di queste descrizioni alla “Grey’s Anatomy“! averne dimestichezza. Ma oggi è diverso: trovare le perfette traiettorie per fare Mi guardo allo specchio e vedo un uomo lo impiego per una Stereo-EEG. minuscoli fori – solo 2 millimetri – nella tra il monaco e l’atleta. Un professionista Per prepararmi a questa metodica sono teca cranica e attraverso quelli che prima degli interventi non beve andato in Francia, nei Centri di Parigi, posizionare gli elettrodi in profondità e alcolici, riposa dormendo e si tiene in Grenoble e Rennes dove ho acquisito le collegarli con il sistema di registrazione allenamento nuotando. Solo un grande note tecniche per un intervento EEG. equilibrio psico-fisico ti permette di fondamentale per la chirurgia Nei miei gesti e in quelli della collega arrivare al meraviglioso obiettivo. Solo dell’epilessia. Il casco che avvito sulla non ci sono solo Flavio e Giuliana ma un così il 17 gennaio del 2011 siamo riusciti intero Ospedale Pediatrico. Siamo le a portare a termine questo eccezionale avanguardie di un’organizzazione che da intervento che ha aperto la strada a Flavio Giordano una settimana lavora alacremente operazioni analoghe, a tutto vantaggio Neurochirurgo affinché questa bambina possa vivere e dei bambini affetti da queste gravissime Dipartimento Neuroscienze che coinvolge gli specialisti della patologie. • AOU Meyer, Firenze 20

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O LT R E I L C A M I C E

di Gianpaolo Donzelli*

L’indissolubile legame tra etica e scienza

L’

UNESCO, Organizzazione delle Nazioni Unite per l’Educazione, la Scienza e la Cultura, fin dalla sua fondazione, ha ritenuto prioritario individuare elementi di sinergia tra etica e scienza, ritenendo che trovare punti di correlazione tra le applicazioni della scienza e le basi valoriali etiche costituisse un sostanziale fattore di garanzia per la pace, la sicurezza ed il benessere umano.

A tal fine nel 2005 fu emanata la Dichiarazione Universale sulla Bioetica ed i Diritti Umani (UDBHR), elaborata dall’UNESCO e dal Comitato Internazionale di Bioetica (CIB)1.

La diffusa assenza di indirizzi di bioetica nelle nazioni più povere e la considerazione che tra le oltre 190 nazioni dell’ONU solo una cinquantina possedeva un comitato etico nazionale hanno indotto la stesura dell’UDBHR. “Gli interessi e il benessere dell’individuo devono primeggiare sugli interessi della politica, dell’economia e della stessa scienza“, così recita la Dichiarazione.

La vita e la morte ci interrogano professionalmente e umanamente ogni giorno. Il pianto di un bimbo alla nascita è allegro come una risata.

Quando la malattia si insinua in quei piccoli corpi deve misurarsi con la medicina e spesso soccombe all’incredibile vitalità che quelle creature sprigionano. Quando la morte invece ha il sopravvento noi pediatri sappiamo di doverla accettare, in una vicenda che non si chiude con una tragica sconfitta ma che continua con le stesse certezze e con lo stesso impegno per altre battaglie.

* Professore Ordinario di Pediatria, Dipartimento di Neuroscienze, Psicologia, Area del Farmaco e Salute del Bambino, Università di Firenze

Pur abituati per mestiere alla morte, possiamo appena intuire lo strazio dei sommozzatori di fronte al cadavere della giovane somala ancora avvinta al figlio neonato dal cordone ombelicale, nel mare di Lampedusa. Due creature, due storie fra mille altre. Un’unica maniera di morire, strette in uno scafo in fondo al mare, insieme ad altri trecento sventurati.

Eppure queste due morti sono diverse.

Non perché e per come sono avvenute, dato che l’esodo da quei paesi è purtroppo endemico. Sono diverse non per loro che sono morti, ma per noi che restiamo. La morte della giovane madre somala è la conclusione di una vita disperata ma intrisa di speranza. Possiamo solo immaginare quanti stenti, privazioni, rinunce, forse violenze, hanno scandito la sua breve esistenza, al punto da spingerla a lasciare il suo paese. Ma il suo viaggio era un viaggio di speranza, per lei e per la creatura che portava in grembo, la quale ha avuto solamente una scintilla di vita, dalla placenta a questo nostro mondo, così irriducibilmente ostile, che i suoi occhi chiusi non hanno nemmeno intuito.

Quelle vite non dovevano avere quella conclusione, è la coscienza a rifiutare queste morti. Non è solo strazio, orrore, compassione, senso di rabbia verso i responsabili. Quante morti abbiamo deprecato, quante altre ne dovremmo deprecare. Ma alla fine le abbiamo metabolizzate, le abbiamo chiamate fatalità, errore umano, “male assoluto“, quasi per esorcizzarle e dimenticarle, catalogandole fra le pagine della storia.

In questo caso no! Il rifiuto per queste morti nasce dal fatto che si è spezzato il legame che ne mantenga, oltre al raccapriccio, anche il senso. Non riusciamo ad unire a questi due corpi senza vita una morte che nemmeno il destino può avere pensato. Queste morti ci sconvolgono proprio perché il senso

della speranza, che è il motore primo nel divenire umano, sembra venuto definitivamente meno: in quel barcone sono morte la speranza e l’innocenza.

Momenti significativi dell’esperienza umana, quali la nascita e la morte, vengono spesso raffigurati come momenti astratti, lontani dalla realtà fattuale delle cose e attorno a questi si accendono dispute ideologiche, come è avvenuto in questo caso.

Molti scienziati, principalmente del Sud del mondo, lodarono il contenuto dell’UDBHR, in quanto incentiverebbe la qualità della ricerca, anche in Stati ove non esiste alcun riferimento valoriale e normativo. Altri criticarono l’UNESCO per aver superato i propri ambiti e per essersi espresso in modo genericamente ideologico e, in alcuni casi, controproducente per la stessa dimensione internazionale della ricerca.

Come comunità pediatrica, costituita da professionisti, ricercatori, docenti siamo pienamente convinti dell’indissolubile legame tra etica e scienza, nel rispetto della dignità e della tutela dei diritti umani. Noi siamo in quel barcone e per quelle morti ci interroghiamo e siamo convinti che il modo con cui queste problematiche vengono affrontate non produce effetti solo sugli individui specificamente coinvolti, ma può avere conseguenze su tutta l’umanità e condizionare il futuro del “figlio dell’uomo“3. • 1. Bioethics for the world, UNESCO’s Universal Declaration on of Bioethics and Human Rights.

EMBO reports 7, 4, 2006.

2. Donzelli G. Declaration of Newborn’s Rights. J Matern Fetal Neonatal Med 2010; 23: 241-3.

3. Donzelli GP. Bioetica in medicina riproduttiva e perinatale. Torino: Centro Scientifico Editore, 1999.

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MUSICA E MEDICINA

d i L o re n z o Ge n i t o r i *

La “Decima sinfonia di Beethoven” Invito all’ascolto della Prima sinfonia di Johannes Brahms

I

l giovane Johannes Brahms (Amburgo 1833-Vienna1897) vive accanto alla famiglia Schumann, a Düsseldorf, i tragici fatti che porteranno alla morte, in asilo psichiatrico, del grande compositore nel 1856.

Vive, soprattutto, accanto alla moglie Clara Wieck e ai suoi figli.

Questo giovane e geniale musicista, definito “genio“ proprio da Robert Schumann nella sua rivista musicale, viene allevato alla musica dalla grande pianista Clara che lo aiuta moltissimo divenendo anche la sua confidente ed amica.

I due rimarranno molto vicini per tutta la vita. Brahms morirà, a 64 anni, qualche mese dopo Clara nel 1897. * Coordinatore attività scientifica e Direttore UOC di Neurochirurgia, AOU Meyer, Firenze

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Appena ventenne, nel 1855, inizia a concepire la sua Prima grande opera sinfonica.

Aveva composto il Concerto n. 1 per pianoforte ed orchestra, opera di sicuro effetto, ma lontana dalle costruzioni immense del mondo sinfonico classico. È evidente che l’influsso degli Schumann, Clara e Robert, è costante e rappresenta per lui la prima fonte di ispirazione.

Egli frequenta spesso casa Schumann e si possono facilmente immaginare i percorsi mentali del giovane musicista che si nutre dalla grande virtuosa del pianoforte, di 14 anni più grande (Clara era nata nel 1819) e dal grande studioso e compositore.

Johannes Brahms, figlio di una modestissima famiglia, trova nella musica, già molto giovane, possibilità di sostentamento.

Come il padre suona vari strumenti e già a 10 anni dà il suo primo concerto pubblico.

Egli suona musica popolare nei locali e nelle birrerie di Amburgo.

I genitori si separeranno presto ed il giovane Johannes resta molto legato prima alla madre e, dopo la morte di quest’ultima, alla seconda moglie del padre, di cui si occuperà fino alla morte.

Malgrado una lunga vita, morirà di cancro, come il padre, a 64 anni, non si sposerà mai.

In questo contesto sentimentale vanno inquadrate le figure della madre prima, della matrigna poi, e di Clara Schumann nella maturità.

Figure di donne mature, che possono guidare e condurre per mano il compositore e l’uomo.

Gli storiografi concordano sugli anni 1855-56 come il momento del concepimento iniziale di questa sinfonia,

opera terribilmente travagliata, poiché, per 14 anni, Brahms la modella, aggiungendo e togliendo, ampliando e ritagliando, fino ad arrivare alla prima esecuzione soltanto nel 1876.

Prima della Grande Prima del 17 dicembre a Vienna, essa viene eseguita, in maniera un po’ dimessa per due volte, la prima a Karlsruhe (direttore Dessoff) e tre giorni dopo a Mannheim (direttore Brahms stesso).

Si tratta di una composizione complessa che non rappresenta un’“opera giovanile“ bensì la summa di tutta una serie di analisi che pur rappresentando la sua prima esperienza pubblicata sembrano fluire da una provata esperienza in questo genere musicale.

Essa, seppur di ispirazione beethoveniana, trascende l’impianto del maestro romantico, creando un nuovo testo sinfonico di difficile interpretazione.

Almeno per l’epoca.

Pur non avendo nulla delle sinfonie di Beethoven ed essendo stata completamente ispirata da Clara Schumann ed indirettamente dalla musica di Robert, Hans von Bülow, amico e critico del Maestro, la definì appunto: “La decima sinfonia di Beethoven“. È con questo celeberrimo commento che noi oggi la ascoltiamo. •

COME RAGGIUNGERCI A FIRENZE • Fondazione dell’Ospedale • Azienda Ospedaliero Pediatrico Meyer ONLUS Universitaria Meyer Viale Pieraccini 24 Viale Pieraccini 24 50139 Firenze 50139 Firenze (Prima palazzina davanti al parcheggio) Automobile • Dall’Autostrada A1 uscire a Firenze Nord-Peretola e seguire le indicazioni per l’Ospedale Meyer.

• Eventualmente impostare sul navigatore: Via Pieraccini 24, Firenze.

Parcheggio Utilizzare il parcheggio di Firenze Parcheggi Pieraccini-Monnatessa, con entrata su Viale Pieraccini 24, a destra rispetto all’ingresso principale dell’Ospedale Meyer (tariffa giornaliera di € 3).

Treno / Bus • Dalla Stazione Ferroviaria Santa Maria Novella prendere il bus numero 14 C (tempo di percorrenza 20 minuti circa).

• Dalla Stazione Ferroviaria di Rifredi prendere il bus della linea R (tempo di percorrenza 10 minuti circa).

• Da Piazza Dalmazia in Firenze c’è la linea R ed il bus numero 43.

• Dalla Stazione Ferroviaria Santa Maria Novella ci sono numerose corse di treni che raggiungono direttamente la stazione di Rifredi dove prendere la linea R. Taxi • I taxi della rete urbana fiorentina sono prenotabili al numero telefonico 055 4242 - 055 4390.

• Il ritorno può essere prenotato presso i punti informazioni nell’ospedale.

Aereo • L’aeroporto di Firenze Amerigo Vespucci, situato nella zona di Peretola, dista circa 5 km dal centro ed è ben collegato con taxi, navette ed autobus.

– Taxi dall’aeroporto verso il centro di Firenze: circa 15-20 €.

– Shuttle Bus dall’aeroporto alla Stazione Ferroviaria di Santa Maria Novella: 3,00-4,00 € a persona.

• Per raggiungere l’AOU Meyer è consigliato il taxi (circa 8 minuti).

• Voli diretti da Cagliari, Catania, Roma Fiumicino.

COME CONTATTARCI TELEFONICAMENTE E VIA MAIL Centralino

Tel. 055 566 21 / Fax 055 566 2400 Direzione Aziendale

Tel. 055 566 2319-2322 DirAz@meyer.it Centro Ambulatoriale

Tel. 055 566 2303 / Fax 055 566 2916 Tel. 055 566 2944 / Fax 055 566 2379 CUP (Centro Unico Prenotazione Meyer)

Tel. 055 566 2900 (dal lunedì al venerdì dalle ore 8.00 alle ore 16.00) Università di Firenze

Dipartimento di Scienze per la Salute della Donna e del Bambino Tel. 055 43 47 10 URP (Ufficio Relazioni con il Pubblico)

Tel. 055 566 2332 (dalle 8.30 alle 16.00) urp@meyer.it Fondazione Ospedale Pediatrico Meyer ONLUS

Tel. 055 566 2316 / Fax. 055 566 2300 (Dalle 9.00 alle 16.30) fondazione@meyer.it

• L’aeroporto di Pisa Galileo Galilei, con il terminal ferroviario vicino all’aerostazione (meno di 40 metri collegati da un passaggio pedonale coperto).

• Linee ferroviarie dirette collegano tutti i giorni l’aeroporto di Pisa con la stazione di Pisa Centrale e con la città di Firenze.

Per raggiungere l’AOU Meyer si consiglia di scendere alla Stazione di Firenze Rifredi, e da qui, prendere il bus R. • Voli diretti da Alghero, Bari, Brindisi, Cagliari, Catania, Lamezia Terme, Palermo, Roma Fiumicino, Trapani.

DONA una parte della somma destinata ai regali per i tuoi amici e parenti, ma anche per clienti, fornitori e dipendenti, ai bambini dell’ospedale Pediatrico Meyer. Fai un regalo davvero speciale!