Istantanee di oncologia medica
i dati a cinque anni della terapia adiuvante con pembrolizumab nel carcinoma renale
Elena Verzoni
SS Oncologia Medica Genitourinaria
Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Tumori di Milano
Introduzione
Lo studio KEYNOTE-5641 rappresenta un punto di svolta nella strategia terapeutica dei pazienti affetti da carcinoma renale a cellule chiare sottoposti a nefrectomia, essendo il primo studio ad avere dimostrato che un trattamento postoperatorio può impattare favorevolmente sulla loro prognosi.
Metodi e risultati
Lo studio KEYNOTE-564 è uno studio internazionale di fase 3 randomizzato in doppio cieco che ha arruolato pazienti affetti da carcinoma renale a cellule chiare con aumentato rischio di recidiva dopo chirurgia con buon performance status; i pazienti venivano randomizzati 1:1 a ricevere pembrolizumab 200 mg o placebo ogni 3 settimane, per un massimo di 17 cicli (circa 1 anno) o fino a recidiva,
Figura 1.
KEYNOTE-564 Study Design (NCT03142334)
Key Eligibility Criteria
Histologically confirmed clear cell RCC with no prior systemic therapy
Surgery ≤12 weeks prior to randomization
Postnephrectomy intermediate-high risk of recurrence (M0):
pT2, grade 4 or sarcomatoid, N0
pT3, any grade, N0
Postnephrectomy high risk of recurrence (M0):
pT4, any grade, N0
Any pT, any grade, N+
Postnephrectomy + complete resection of metastasis (M1 NED)
ECOG PS 0 or 1
Stratification Factors
M stage (M0 vs. M1 NED)
M0 group further stratified:
ECOG PS 0 vs. 1
US vs. non-US
Primary Endpoint
Pembrolizumab 200 mg Q3W for ~1 year (≤17 cycles)
Placebo Q3W for ~1 year (≤17 cycles)
Disease-free survival (DFS) by investigator
Key Secondary Endpoint
Overall survival (OS) Other Secondary Endpoint
comparsa di effetti tossici inaccettabili o ritiro del consenso. L’endpoint primario dello studio era la DFS (sopravvivenza libera da progressione) secondo la valutazione dello sperimentatore e la OS (sopravvivenza globale) era un obiettivo secondario.
Nell’ambito dello studio, 496 partecipanti sono stati assegnati a ricevere pembrolizumab e 498 a ricevere placebo.
Lo studio ha raggiunto l’endpoint primario con evidenza della riduzione del rischio di recidiva di malattia del 32% (HR 0.68; 95% CI 0.53-0.87; DFS a 24 mesi 77.3% vs 68.1%).
Nel 2024 sono stati inoltre pubblicati i dati dell’obiettivo secondario della sopravvivenza2,3, risultati positivi a favore del braccio di trattamento. È stato infatti osservato un miglioramento significativo della Overall Survival (OS) con pembrolizumab rispetto al placebo (HR 0,62; 95% CI, da 0,44 a 0,87; p=0,005 %).
La OS stimata a 48 mesi è risultata del 91,2% nel gruppo pembrolizumab, rispetto all’86,0% del grup -
Figura 2.
po placebo; il beneficio si è mantenuto in tutti i sottogruppi chiave.
Il follow-up a 5 anni
I dati aggiornati a cinque anni4 presentati al meeting annuale ASCO 2025 di Chicago ci confermano che anche ad un follow-up più prolungato l’impatto positivo della terapia si mantiene, così come resta invariata l’incidenza di effetti collaterali nel tempo. Durante il follow-up si sono verificati 188 eventi di recidiva o morte nel gruppo pembrolizumab e 241 nel gruppo placebo. La mediana di DFS non è stata raggiunta nel braccio pembrolizumab, mentre nel braccio placebo è risultata pari a 68,3 mesi. La riduzione del rischio relativo di recidiva o morte è stata del 29% (HR 0.71; 95% CI 0.59–0.86), con una stima di Disease Free Survival (DFS) a 5 anni rispettivamente del 60,9% per pembrolizumab e del 52,2% per placebo.
Pembro (N = 496)
NR, not reported. Primary DFS endpoint was met at IA1 and was not formally statistically tested thereafter.
Data cuto date: September 25, 2024.
L’analisi per sottogruppi ha confermato un beneficio consistente per quanto riguarda la OS in tutti i gruppi valutati, inclusi quelli con caratteristiche ad alto rischio e con componente sarcomatoide.
In termini di sopravvivenza globale, si sono verificati 68 eventi nel gruppo pembrolizumab e 99 nel gruppo placebo. Anche in questo caso la mediana di OS non è stata raggiunta in entrambi i bracci, con un HR favorevole per pembrolizumab pari a 0.66 (95% CI 0.48–0.90), e una stima di OS a 5 anni dell’87,7% rispetto all’82,3% nel gruppo placebo.
Non sono stati osservati nuovi eventi avversi gravi correlati al trattamento anche a distanza di oltre tre anni dalla fine della terapia; questo dato è di fonda-
Figura 3.
mentale importanza per un trattamento adiuvante, che si propone a pazienti potenzialmente guariti e i cui possibili effetti collaterali vanno pertanto gestiti con una attenzione ancora maggiore rispetto ai pazienti con malattia presente.
Questi dati rafforzano pertanto la raccomandazione dell’utilizzo di pembrolizumab come terapia adiuvante nei pazienti che abbiano le caratteristiche di rischio evidenziate nello studio. La corretta pianificazione dell’avvio del trattamento – che deve avvenire entro 12 settimane dalla chirurgia – è fondamentale per garantire l’accesso a tutti i pazienti candidabili. Il team multidisciplinare è il naturale contesto in cui l’indicazione trova la sua appropriatezza e attuazione.
a Assessed with PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. PD-L1 combined positive score (CPS) is the # of PD-L1-staining cells (tumor cells, lymphocytes, and macrophages) divided by the total # of viable tumor cells, multiplied by 100. The 95% CI boundary for overall OS is indicated by the shaded column. Median follow-up to data cutoff (Sept 25, 2024); 69.5 months (range, 60.2-86.9).
4.
Events, n Median, mo (95% CI)
Median
Pembro (N = 496)
68 NR (NR-NR)
Placebo (N = 498)
99 NR (NR-NR)
Key secondary OS endpoint was met at IA3 and was not formally statistically tested thereafter. Data cuto date: September 25, 2024.
5.
Figura
Figura
Bibliografia
1. Powles T, Tomczak P, Park SH, Venugopal B, Ferguson T, Symeonides SN, Hajek J, Gurney H, Chang YH, Lee JL, Sarwar N, Thiery-Vuillemin A, Gross-Goupil M, Mahave M, Haas NB, Sawrycki P, Burgents JE, Xu L, Imai K, Quinn DI, Choueiri TK; KEYNOTE-564 Investigators. Pembrolizumab versus placebo as post-nephrectomy adjuvant therapy for clear cell renal cell carcinoma (KEYNOTE-564): 30-month follow-up analysis of a multicentre, randomised, double-blind, placebocontrolled, phase 3 trial.
Lancet Oncol 2022;23(9):1133-1144 doi: 10.1016/S14702045(22)00487-9
2. Choueiri TK, Tomczak P, Park SH, Venugopal B, Ferguson T, Symeonides SN, Hajek J, Chang JH, Lee JL, Sarwar N, Haas NB, Gurney H, Sawrycki P, Mahave M, Gross-Goupil M, Zhang T, Burke JM, Doshi G, Melichar B, Kopyltsov E, Alva A, Oudard S, Topart D, Hammers H, Kitamura H, McDermott DF, Silva A, Winquist E, Cornell J, Elfiky A, Burgents JE, Perini RF, Powles T for the KEYNOTE-564 Investigators.
Overall Survival with Adjuvant Pembrolizumab in Renal-Cell Carcinoma.
N Engl J Med 2024;390(15):1359-1371 DOI: 10.1056/ NEJMoa2312695
3. Choueiri TK, Tomczak P, Park SH, Venugopal B, Symeonides S, Hajek J, Ferguson T, Chang YH, Lee JL, Haas N, Sawrycki P, Sarwar N, Gross-Goupil M, ThieryVuillemin A, Mahave M, Kimura G, Perini RF, Saretsky TL, Bhattacharya R, Xu L, Powles T.
Patient-Reported Outcomes in KEYNOTE-564: Adjuvant Pembrolizumab Versus Placebo for Renal Cell Carcinoma.
Oncologist 2024;29(2):142-150 doi: 10.1093/oncolo/ oyad231
4. Haas NB, Powles T, Tomczak P, Park SH, Venugopal B, Symeonides SN, Ferguson T, Chang WYH, Lee JL, Sawrycki P, Sarwar N, Gurney H, Gross-Goupil M, Burke JM, Doshi GK, Cornell J, Burgents JE, Perini RF, Choueiri TK.
Five-year follow-up results from the phase 3 KEYNOTE-564 study of adjuvant pembrolizumab (pembro) for the treatment of clear cell renal cell carcinoma (ccRCC).
Journal of Clinical Oncology 2025; Volume 43, Number 16_suppl https://doi.org/10.1200/JCO.2025.43.16_ suppl.4514
