Istantanee di oncologia medica
Analisi del trial CLEAR ad ASCO GU 2025: il ruolo essenziale del Tumor shrinkage per carico di malattia e outcome clinico
Analisi del trial CLEAR
ad ASCO GU 2025: il ruolo essenziale del Tumor shrinkage per carico di malattia e outcome clinico
Paolo Andrea Zucali
Direttore della Scuola di Specializzazione di Oncologia Medica, Humanitas University
Capo Sezione Oncologia del tratto genitourinario e tumori rari del torace, UO Oncologia Medica e Ematologia, Humanitas Cancer Center, Humanitas Research Hospital-IRCCS
Introduzione
All’ASCO Genitourinary Cancers Symposium 2025 di San Francisco è stata presentata un’interessante analisi1 dello studio CLEAR2, che ha valutato il ruolo cruciale della riduzione delle dimensioni del tumore nel migliorare la sopravvivenza dei pazienti con carcinoma renale avanzato consolidando ulteriormente l’efficacia della combinazione di lenvatinib e pembrolizumab (LP) nel trattamento di questa malattia. Lo studio CLEAR è uno studio di fase III che ha dimostrato come la combinazione LP sia in grado di incrementare significativamente la sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS), la sopravvivenza globale (OS) ed il tasso di risposta obiettiva (ORR) rispetto a sunitinib nei pazienti con carcinoma renale metastatico. Con un follow-up mediano di circa 4 anni, questo vantaggio ottenuto dalla combinazione lenvatinib + pembrolizumab in termini di PFS, OS e ORR è risultata indipendente dalle dimensioni del tumore al basale, cioè prima di iniziare il trattamento. Inoltre, il carico tumorale al momento
della progressione di malattia è risultato inferiore nei pazienti trattati con LP rispetto a quelli trattati con sunitinib: la percentuale di variazione dimensionale rispetto al basale è stata -48,1% per la combinazione LP e -17,4% per sunitinib.
In questa analisi si è voluto valutare:
l’impatto del carico tumorale al momento della progressione di malattia sulla prognosi dei pazienti trattati nel braccio LP dello studio CLEAR (sopravvivenza dal momento della progressione a LP e sopravvivenza dal momento dalla randomizzazione, prima di iniziare il trattamento con lenvatinib + pembrolizumab).
le variazioni nei punteggi/categorie dell’International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium (IMDC) dopo 6 mesi di trattamento con LP (dal basale a 6 mesi).
Metodi
Lo studio CLEAR è uno studio di Fase III. I pazienti (N = 1069) sono stati randomizzati (1:1:1) a ricevere la combinazione lenvatinib 20 mg per via orale una volta al giorno + pembrolizumab 200 mg per via endovenosa ogni 3 settimane; lenvatinib + everolimus (non riportato in questa analisi); o sunitinib (non riportato in questa analisi). I dati presentati in questa analisi, raccolti dopo un follow-up mediano di circa 4 anni, sono limitati al braccio lenvatinib + pembrolizumab dello studio CLEAR. Le mediane della sopravvivenza calcolata dal momento della progressione di malattia a LP e dal momento dalla randomizzazione sono state stimate con il metodo di Kaplan-Meier e gli intervalli di confidenza (IC) al 95% sono stati stimati con il metodo generalizzato di Brookmeyer e Crowley. La sopravvivenza è stata valutata in base alle variazioni percentuali rispetto al basale delle somme dei diametri delle lesioni target dei pazienti in progressione (trattati con LP) per terzili:
Primo terzile (T1): ≤ −61%
Secondo terzile (T2): > −61% a ≤ −34%
Terzo terzile (T3): > −34%.
Nel primo terzile pertanto erano inclusi pazienti che avevano avuto una riduzione superiore al 61% del volume di malattia; nel secondo terzile quelli con una riduzione compresa tra 61 e il 34% e nel terzo terzile quelli con una riduzione inferiore al 34%.
L’analisi ha previsto anche un riepilogo dei primi farmaci antitumorali somministrati durante il follow-up in base alla variazione percentuale nella somma di tutti i diametri delle lesioni target alla progressione rispetto al basale, che deriva da una revisione indipendente dell’imaging secondo i criteri RECIST v1.1. Infine, l’analisi ha valutato le variazioni del punteggio o della categoria IMDC durante i primi 6 mesi di trattamento con LP.
Figura 1.
≤ – 61%
> – 61% to ≤ –34%
> –34%
Risultati
I pazienti con carcinoma renale metastatico trattati con la combinazione lenvatinib + pembrolizumab e che avevano ottenuto una percentuale maggiore di riduzione delle somme dei diametri delle lesioni target al momento della progressione di malattia (T1 ≤ −61%) hanno avuto una sopravvivenza mediana, calcolata dal momento della progressione a LP, di 35.6 mesi (28.4–39.2 mesi) rispetto a 20.6 mesi (16.426.9 mesi) dei pazienti che avevano ottenuto una percentuale di riduzione delle dimensioni del tumore minore (T3 >-34%) (figura 1).
Una tendenza analoga è stata osservata valutando anche la sopravvivenza globale, calcolata dal momento della randomizzazione (figura 2): infatti, i pazienti con una riduzione maggiore di malattia al
(28.4–39.2)
(15.5–34.5)
(16.4–26.9)
Number of patients at risk:
T2: > – 61% to ≤ –34%
≤ – 61% T3: > –34%
Data are shown for patients in the lenvatinib-plus-pembrolizumab arm only. CI, con dence interval; KM, Kaplan-Meier; RECIST v1.1, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1.
momento della progressione dopo LP (T1 ≤ −61%) hanno ottenuto una sopravvivenza globale più lunga rispetto agli altri.
La maggior parte dei pazienti appartenenti al braccio LP, indipendentemente dall’entità della riduzione del volume tumorale ottenuta prima della progressione, ha ricevuto un successivo trattamento antitumorale sistemico (tabella 1): 63% dei pazienti appartenenti al primo terzile (T1), il 59% dei pazienti T2 ed il 71% dei pazienti T3. L’utilizzo di un anti-VEGF è stata la terapia più frequentemente utilizzata dopo LP (T1, 46%; T2, 45%; T3, 59%). Le terapie anti-VEGF più frequentemente utilizzate sono state cabozantinib (T1, 22%; T2, 29%; T3, 29%), sunitinib (T1, 12%; T2, 3%; T3, 20%) e axitinib (T1, 7%; T2, 3%; T3, 8%).
Dopo 6 mesi di trattamento con lenvatinib + pembrolizumab, i punteggi e le categorie prognostiche
Figura 2.
≤ – 61%
> – 61% to ≤ –34%
> –34%
IMDC sono rimasti invariati o sono migliorati rispetto al basale nella maggior parte dei pazienti (figure 3 e 4): infatti, ≤ 10% dei pazienti ha avuto un peggioramento nel punteggio o categoria IMDC, indipendentemente dal valore al basale.
Conclusioni
Nel braccio LP dello studio CLEAR, i pazienti con un minor carico di malattia alla progressione hanno mostrato una prognosi migliore. Infatti, la riduzione del carico tumorale complessivo non solo prolunga la sopravvivenza, ma migliora anche l’efficacia dei trattamenti successivi, predisponendo i pazienti a migliori outcome clinici a lungo termine. Tutto ciò sottolinea l’importanza della profondità della risposta tumorale quando si considera la sequenza di
Median (months) (95% CI) NE (49.9–NE)
43.0 (33.0–NE) 31.5 (22.4–34.4)
Number of patients at risk:
≤ – 61%
> –34%
Data are shown for patients in the lenvatinib-plus-pembrolizumab arm only. CI, con dence interval; KM, Kaplan-Meier; NE, not estimable; OS, overall survival; RECIST v1.1, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1.
Percentages are based on the total number of patients in Full Analysis Set within the relevant treatment group. Data are shown for patients in the lenvatinib-plus-pembrolizumab arm only. Medications were coded using WHO Drug Dictionary Version WHODDMAR20B3G. CTLA-4, cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4; mTOR, mammalian target of rapamycin; PD-1, programmed cell death protein 1; PD-L1, programmed death-ligand 1; RECIST v1.1, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1; T1/2/3, tertile group 1/2/3; VEGF, vascular endothelial growth factor; WHO, World Health Organization.
Figura 3.
An IMDC score of 0 indicates favorable risk, a score of 1 or 2 intermediate risk, and a score of 3 to 6 poor risk. IMDC prognostic score was derived based on total risk score from 6 prognostic factors at baseline and month 6 (+/- 2 weeks). Four patients were missing IMDC scores at baseline. IMDC, International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium. % of Patients
Tabella 1.
trattamento. Inoltre, la combinazione lenvatinib + pembrolizumab ha determinato un consolidamento se non un miglioramento degli IMDC scores, così come le categorie IMDC sono rimaste costanti o migliorate a 6 mesi dall’inizio del trattamento. In particolare: i pazienti valutati con un IMDC basale sfavorevole hanno tratto i maggiori benefici, con un miglioramento di categoria osservato dopo 6 mesi di trattamento; il passaggio ad una categoria IMDC più sfavorevole è stato osservato molto raramente.
Questo studio aggiunge un importante tassello alla comprensione del trattamento del carcinoma renale avanzato, suggerendo che non solo le caratteristiche cliniche iniziali dei pazienti, ma anche il monitoraggio del carico tumorale e delle variazioni dei punteggi IMDC possono fornire informazioni preziose sulla prognosi e sull’efficacia del trattamento. La combinazione lenvatinib + pembrolizumab ha dimostrato ancora una volta risultati molto interessanti.
Bibliografia
1. Grünwald V, Keizman D, Bedke J, Staehler MD, Matveev VB, George S, Hutson TE, Vaishampayan UN, Merchan JR, Eto M, Rha SY, Waddell T, Sabbatini R, Barthelemy P, Burgents JE, Ren M, Brown I, Saal H, Choueiri TK, Motzer RJ.
Analyses on impact of tumor burden at progression and changes in IMDC from baseline in patients (pts) with advanced renal cell carcinoma (aRCC) treated with lenvatinib + pembrolizumab (L+P) in the phase 3 CLEAR trial. Journal of Clinical Oncology 2025; Volume 43, Number 5_suppl https://doi.org/10.1200/JCO.2025.43.5_suppl.5312025 ASCO Genitourinary Cancers Symposium, abstract #531
2. Motzer R, Alekseev B, Rha SY, Porta C, Eto M, Powles T, Grünwald V, Hutson TE, Kopyltsov E, Méndez-Vidal MJ, Kozlov V, Alyasova A, Hong SH, Kapoor A, Alonso Gordoa T, Merchan JR, Winquist E, Maroto P, Goh JC, Kim M, Gurney H, Patel V, Peer A, Procopio G, Takagi T, Melichar B, Rolland F, De Giorgi U, Wong S, Bedke J, Schmidinger M, Dutcus CE, Smith AD, Dutta L, Mody K, Perini RF, Xing D, Choueiri TK; CLEAR Trial Investigators. Lenvatinib plus Pembrolizumab or Everolimus for Advanced Renal Cell Carcinoma. N Engl J Med 2021;384(14):1289-1300 doi: 10.1056/ NEJMoa2035716.
Figura 4.