Avacopan e vasculite renale
ANCA-associata severa in paziente anziano pluricomorbido
Luigi Biancone
SC Nefrologia Dialisi e Trapianto U.
Presidio Molinette e CTO
AOU Città della Salute e della Scienza di Torino
Introduzione
Lʼinteresse di questo caso è insito nel profilo clinico di questo paziente di età avanzata e con alcune comorbidità cardiologiche, vascolari e endocrinologiche, che necessita di una ponderata valutazione rischi/benefici della terapia per una vasculite renale con aspetti istologici decisamente aggressivi.
Descrizione
Il caso clinico descritto è quello di un paziente di 69 anni, di sesso maschile, con una storia di ipertensione arteriosa, fibrillazione atriale nota da diciassette anni e un flutter atriale tipico parossistico noto da nove anni.
Sono stati registrati episodi sincopali in corso di fibrillazione atriale ad elevata penetranza con necessità di cardioversione elettrica esterna (CVE) per recidiva precoce e successiva ablazione transcatetere. Inoltre, il paziente presentava un blocco di branca destra e una recente diagnosi di tireopatia autoimmune con ipotiroidismo subclinico, oltre che una ectasia fusiforme dellʼarteria mesenterica superiore e unʼipertrofia prostatica benigna con adenomatosi mediana.
A fine giugno 2022, il paziente ha iniziato a manifestare sintomi simili a quelli di una faringite, accompagnati da febbre. Gli esami hanno evidenziato unʼinsufficienza renale, con un peggioramento significativo della funzionalità renale (CrS 2,2 mg/dl con eGFR-EPI 29,5 ml/min, 0,88 mg/dl con 87,6) rispetto al controllo precedente. Si è inoltre osservato un aumento degli indici di flogosi.
Un mese dopo, il paziente si è recato al pronto soccorso a causa della comparsa improvvisa di diplopia, che si manifestava solo nella visione binoculare, mentre lʼacuità visiva di ciascun occhio singolarmente rimaneva normale. Il paziente ha riferito anche un singolo episodio di febbre, che si è risolto spontaneamente.
Gli esami del sangue hanno mostrato un peggioramento dellʼinsufficienza renale, con presenza di sangue e proteine nelle urine, sebbene in quantità non elevata. Sono comparsi anche gonfiori alle gambe, associati a una marcata diminuzione delle proteine nel sangue, per cui è stata avviata una terapia a base di integratori proteici e farmaci diuretici.
Gli esami hanno inoltre evidenziato la presenza di anticorpi p-ANCA, un consumo del complemento C3 e una possibile positività al test LAC. Altri test per la ricerca di anticorpi, come il Reuma-Test, anti-LKM1, anti-dsDNA, ASMA, ENA e ANA, sono risultati negativi. Non sono state rilevate cellule maligne nel liquido pleurico, le immunoglobuline sono risultate nella norma, così come il rapporto kappa/lambda, e lʼimmunofluorescenza sierica è risultata negativa.
La TAC del torace e dellʼaddome ha mostrato minimi ispessimenti della pleura nella parte posteriore del polmone sinistro, alcune strie fibrotiche sparse e un versamento pleurico in entrambi i polmoni (spessore massimo: 24 mm a destra e 15 mm a sinistra) con aree di ridotta ventilazione. Non sono state rilevate lesioni polmonari sospette. Dopo il trasferimento in Nefrologia, è stata confermata la positività agli anticorpi p-ANCA (14 UI/ ml)e riscontrata la presenza di proteinuria (792 mg/die). È stata quindi eseguita una biopsia renale, che ha mostrato un quadro compatibile con vasculite pANCA-associata.
In particolare, la biopsia ha evidenziato una glomerulonefrite proliferativa extracapillare, caratterizzata da lesioni prevalentemente attive, come
la presenza di semilune epiteliali in una percentuale significativa dei glomeruli (65%) e una piccola area di necrosi. Erano presenti anche lesioni croniche, come semilune fibroepiteliali, ma in misura minore (18% dei glomeruli restanti). Lʼesame istologico ha inoltre evidenziato una forte infiammazione a livello dellʼinterstizio renale e lesioni focali a livello dei tubuli, indicative di necrosi tubulare acuta. Questi risultati, insieme alla positività agli anticorpi p-ANCA, confermano la diagnosi di vasculite renale. In Figura 1 è visibile un esempio delle alterazioni osservate nella biopsia.
Data la presenza di una vasculite renale severa, con la biopsia che mostrava unʼelevata attività proliferativa, è stata indicata una terapia di induzione. Questa consisteva in tre boli di metilprednisolone (1g/die), seguiti da una dose di mantenimento (1mg/Kg/die) e successiva transizione a prednisone con riduzione graduale del dosaggio. In aggiunta, è stata somministrata ciclofosfamide per via endovenosa (7,5mg/kg ogni due settimane per tre dosi, poi ogni tre settimane per un totale di sei infusioni), con aggiustamento della dose in base alla velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR).
Considerando il quadro istologico di glomerulonefrite proliferativa extracapillare diffusa, è stata considerata lʼopzione di avviare avacopan, un antagonista del recettore C5aR, tramite uso compassionevole. La scelta era motivata dalla necessità di agire sullʼinfiammazione glomerulare (evidenziata dalla biopsia) attraverso lʼinibizione del complemento, e dalla volontà di sospendere precocemente la terapia steroidea, visti lʼetà e le comorbidità del paziente. Lo steroide è stato effettivamente ridotto gradualmente e sospeso nellʼarco di otto mesi.
Dopo quattro mesi dallʼinizio della terapia di induzione, si è osservata la negativizzazione degli anticorpi p-ANCA.
Figura 1. Dettagli istologici delle lesioni reperite nella biopsia renale (Su gentile concessione della Dott.ssa Antonella Barreca, Anatomia Patologica).
Semilune epiteliali floride
Semilune epiteliali floride
Fibrina ed aree di necrosi fibrinoide del flocculo
Spiccato infiltrato interstiziale plasmacellulare ANCA-correlato
Figura 2. Andamento eGFR e proteinuria/24 ore.
Andamento eGFR-EPI
Andamento proteinuria
A nove mesi dallʼinduzione (febbraio 2023), è comparsa una lesione da Herpes Simplex sulla gamba sinistra, trattata con aciclovir e con temporanea sospensione di avacopan. Al decimo mese, è stata riscontrata positività al quantiferon, per cui è stata avviata profilassi con isoniazide (200 mg/die) per nove mesi. Diciotto mesi dopo lʼinduzione, si è verificata unʼinfezione da virus SARS-CoV-2 oligosintomatica, trattata con farmaco antivirale a base di nirmatrelvir e ritonavir, con rapida regressione e negativizzazione, e con temporanea sospensione di avacopan.
Nel follow-up successivo, è stata eseguita unʼinfusione di rituximab (375mg/mq) circa tre mesi dopo lʼultima infusione di ciclofosfamide, per mantenere il controllo sullʼattività delle cellule B, evitando la tossicità da ciclofosfamide. avacopan è stato mantenuto per un totale di 24 mesi.
Come mostrato nella Figura 2, si è assistito a un progressivo miglioramento dellʼeGFR (da 25 a 43 ml/min) non solo nei primi sei mesi di trattamento, ma anche successivamente, fino alla quasi normalizzazione della proteinuria (da 0,8 a 0,3 g/die).
Discussione
Questo caso clinico è emblematico della difficoltà di calibrare lʼimmunosoppressione nel paziente anziano con comorbidità nelle situazioni in cui le caratteristiche della malattia renale vasculitica hanno chiaramente denotazioni aggressive dal punto di vista istologico. Lʼutilizzo di avacopan ha permesso di poter ridurre precocemente e sospendere lo steroide, evitando complicanze metaboliche metasteroidee, tipicamente più frequenti nei pazienti anziani. I risultati sono stati
estremamente soddisfacenti, in una situazione fragile e istologicamente severa, permettendo un significativo recupero della funzione renale, la remissione della malattia e, da due anni ad oggi, lʼassenza di recidiva.
Conclusioni
Lʼadozione di avacopan nel regime immunosoppressivo ha permesso di effettuare una terapia di precisione sui meccanismi dellʼinfiammazione glomerulare coinvolti nella glomerulonefrite proliferativa extracapillare. Contemporaneamente, avacopan ha permesso di sospendere precocemente il trattamento steroideo, pur in presenza di una vasculite con severe lesioni renali, contribuendo in questo caso ad un risultato di efficacia e sicurezza in un paziente anziano con comorbidità e vasculite renale severa.
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