1(1): 1-7
Maio 2022 Unisinos
ISSN: 2764-6556
doi.org/10.4013/issna.2022.11.1
Efeitos da suplementação de probióticos na função cognitiva em pacientes com doença de Alzheimer: revisão de literatura
Effects of probiotic supplementation on cognitive function in Alzheimer’s disease patients: a literature review
AUTORES
Aline Hengen
Mestre em Nutrição e Alimentos, Programa de Pós-Graduação em Nutrição e Alimentos, Universidade do Vale do Rio dos Sinos – São Leopoldo (RS).
Juliana de Castilhos * alinehengen@gmail.com jdecastilhos@unisinos.br
Professora do Programa de Pós-Graduação em Nutrição e Alimentos, Universidade do Vale do Rio dos Sinos - São Leopoldo (RS). [*] Autor correspondente.
FLUXO DA SUBMISSÃO
Submissão: 30/03/2022
Aprovação: 01/05/2022
CONTATO DA REVISTA
Universidade do Vale do Rio dos Sinos. Instituto Tecnológico em Alimentos para a Saúde – itt Nutrifor. Av. Unisinos, 950, Cristo Rei. 93022-750, São Leopoldo, RS, Brasil.
Contato principal: Prof. Dr. Valmor Ziegler. Universidade do Vale do Rio dos Sinos. Programa de Pós-Graduação em Nutrição e Alimentos. E-mail: revistappgna@unisinos.br.
DISTRIBUÍDO SOB
RESUMO
A Doença de Alzheimer (DA) é uma doença cerebral progressiva com redução da capacidade cognitiva e perda de memória. Estudos fornecem evidências da relação da microbiota intestinal com sistema nervoso central (SNC) e seu papel em doenças neurodegenerativas como na DA. As moléculas de sinalização secretadas pela microbiota intestinal podem ser transferidas por via linfática ou pela circulação sistêmica para todo o SNC, afetando o comportamento e modulando a plasticidade cerebral e a função cognitiva. Estudos demonstram que o nervo vago atua como via neural de comunicação entre as bactérias intestinais e o SNC, via eixo cérebro-intestino-microbiota. O objetivo deste trabalho foi reunir informações da relação do uso de probióticos na DA e seus benefícios na modulação das funções cognitivas cerebrais.
APLICABILIDADE
Palavras-chave: Probióticos; Microbiota; Alzheimer
Os apontamentos trazidos nos resultados e discussão trazem à luz novas perspectivas de tratamento adjuvante da doença de Alzheimer.
RESUMO GRÁFICO
[1] Introdução
Ademência é uma síndrome na qual há deterioração da memória, pensamento, comportamento e da capacidade de realizar atividades cotidianas. A doença de Alzheimer (DA) é a forma mais comum de demência e pode contribuir para 60 a 70% dos casos (DEMENTIA, [s. d.]). O cérebro é formado por bilhões de células nervosas que se comunicam entre si. Porém, na DA, essas conexões entre essas células são perdidas. Isto porque diversas proteínas se acumulam e formam estruturas anormais chamadas “placas beta-amiloides” e “emaranhados neurofibrilares”. Eventualmente, as células nervosas morrem e o tecido cerebral é perdido (MEGUR et al., 2021). No Brasil, estima-se que mais de 1 milhão de pessoas vivem com alguma forma de demência. Em todo o mundo, ao menos 44 milhões de pessoas vivem com demência, tornando a doença uma crise global de saúde (ALZHEIMER’S ASSOCIATION, 2021).
Diversos estudos já forneceram evidências do efeito da microbiota intestinal sobre o sistema nervoso central (SNC), bem como seu papel em doenças neurodegenerativas como a DA (MEGUR et al., 2021; VAN GIAU et al., 2018; WU et al., 2021). A microbiota intestinal regula as funções e o comportamento do cérebro do hospedeiro via eixo de cérebro-intestino-microbiota (HU; WANG; JIN, 2016). Fatores ambientais externos podem induzir um desequilíbrio da microbiota intestinal, bem como a influência dos genes do hospedeiro na microbiota intestinal, podem interagir para determinar a suscetibilidade à doença. Os genes hospedeiros são difíceis de mudar, enquanto a microbiota intestinal pode ser modulada por intervenção dietética ou suplementação com probióticos (HU; WANG; JIN, 2016). Probióticos são microrganismos vivos que, quando administrados em doses
suficientes, conferem um benefício à saúde do hospedeiro (GUARNER et al., 2017). Evidências clínicas demonstram que alimentos probióticos beneficiam a saúde através da manutenção do equilíbrio da microbiota intestinal por estimular o crescimento de bactérias benéficas (SAAD, 2006; SILVA; MARTINS, 2015).
O objetivo deste trabalho foi compilar as informações a respeito da relação do uso de probióticos na DA, observando os benefícios do seu uso na modulação das funções cognitivas cerebrais.
[2] Metodologia
O referente trabalho é uma revisão bibliográfica narrativa a respeito das possíveis relações e benefícios do emprego de probióticos na função cognitiva em pacientes com a DA. Para o desenvolvimento deste trabalho foram utilizadas bases de dados tais como: Scielo (Scientific Eletronic Library Online), PubMed (Biblioteca Nacional de Medicina Dos Estados Unidos), Medline (Sistema Online de Busca e Análise de Literatura Médica), BVS (Biblioteca Virtual em Saúde) e Cochrane Library. Para isso, foram utilizados os seguintes descritores: ensaios clínicos randomizados (randomized controlled trial); adultos (adults); idosos (elderly); doença de Alzheimer (Alzheimer Disease); probióticos (probiotics); e, cognição (cognition). Foram utilizadas referências on-line publicadas entre 2016 e 2021, com artigos em língua portuguesa e língua inglesa.
[3] Resultados
Levando em consideração os descritores utilizados para a realização deste trabalho, foi possível encontrar apenas 4 artigos (Figura 1) que cumpriam os critérios,
os quais serão descritos a seguir. Os trabalhos e seus respectivos resultados estão contidos na tabela 1. Akbari e cols. (2016), realizaram ensaio clínico randomizado por 12 semanas, duplo-cego, para avaliar se o reforço da microbiota intestinal através da suplementação probiótica ajuda a melhorar os distúrbios cognitivos e metabólicos nos pacientes com DA. Os participantes foram então divididos aleatoriamente em dois grupos: placebo (leite, grupo de controle, n = 30) ou leite contendo uma mistura de probióticos (200 mL/dia de leite probiótico contendo Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Bifidobacterium bifidum, e Lactobacillus fermentum (2×109 UFC/g para cada; grupo probiótico, n = 30). Todos os participantes foram apresentados ao teste cognitivo do Mini Exame de Estado Mental (MMSE), que é utilizado na investigação de possíveis déficits cognitivos em indivíduos de risco (como é o caso dos idosos) sendo esta a escala de avaliação cognitiva mais amplamente utilizada com essa finalidade. A pontuação do MMSE foi registrada em todos os sujeitos antes e depois do tratamento. Foram obtidas amostras de sangue em jejum antes e depois do tratamento para determinar os marcadores relacionados. Após 12 semanas de intervenção, em comparação com o grupo controle (-5,03% ± 3,00), os pacientes tratados com probióticos (+27,90% ± 8,07) apresentaram uma melhora significativa na pontuação do MMSE (P<0,001). O estudo atual demonstrou que o consumo de probióticos durante 12
semanas afeta positivamente a função cognitiva e nos pacientes com DA.
Agahi e cols. (2018), realizaram um ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo que utilizou uma combinação probióticas e fez uso do “Teste Sua Memória” (TYM), como ferramenta cognitiva para avaliar o estado cognitivo das pessoas que sofrem de DA submetidas à intervenção. Os participantes foram divididos aleatoriamente em dois grupos: o grupo de controle (CON) com 23 indivíduos, e o grupo probiótico, (PRO) com 25 indivíduos, recebendo cápsulas contendo uma mistura de bactérias probióticas. Foram preparados dois tipos de cápsulas cada uma contendo 3 tipos diferentes de bactérias (com uma dosagem total de 3 × 109 UFC): Lactobacillus fermentum, Lactobacillus plantarum, e Bifidobacterium lactis; e na outra Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium bifidum, e Bifidobacterium longum O grupo probiótico recebeu uma de cada cápsula dia sim, dia não. O teste cognitivo TYM foi realizado pelo grupo CON e PRO antes e 12 semanas após a intervenção. As pontuações no teste TYM de pré e pós-tratamento no grupo PRO foram 14,64 ± 1,71 e 17,42 ± 2,42, respectivamente; os valores nos pacientes CON foram 14,35 ± 2,27 e 17,47 ± 2,89, respectivamente. O teste t de Student não pareado não indicou diferença estatística entre os dois grupos. O estudo não conseguiu observar melhoras significativas nos índices cognitivos ou nos marcadores séricos. Foi observada apenas uma diferença estatística
FIGURA 1
Fluxograma do processo de seleção dos artigos
geral em relação à capacidade antioxidante total (TAC) entre os dois grupos [F(3, 81) = 4,42, P < 0,01]. Tamtaji e cols. (2019), com o objetivo de determinar os efeitos da co-suplementação probiótica e de selênio sobre a função cognitiva e o estado metabólico em pacientes com DA, realizaram um ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado com 79 pacientes. Os pacientes foram designados aleatoriamente para receber selênio mais probiótico (27 participantes), selênio (26 participantes) ou placebo (26 participantes) por 12 semanas. Para avaliação cognitiva, foi utilizado o MMSE. Como resultado, os autores compararam os resultados dos grupos selênio e placebo e a suplementação conjunta de probiótico e de selênio, sendo que esta última resultou em uma melhora significativa na pontuação do MMSE (1.5 ± 1.3 vs. 0.5 ± 1.2 e 0.2 ± 1.1, respectivamente, P<0.001).
Ton e cols. (2020), propuseram que a suplementação alimentar contínua com leite fermentado com grãos de kefir poderia melhorar os distúrbios cognitivos e metabólicos e/ou celulares nos pacientes com DA. Para isso, os autores realizaram um ensaio clínico não controlado para testar os efeitos da suplementação de leite fermentado com probióticos em pacientes com DA que apresentam déficit cognitivo. O material fermentado foi preparado inoculando leite pasteurizado com 4% de grãos de kefir contendo as espécies: Acetobacter aceti, Acetobacter sp., Lactobacillus delbrueckii delbrueckii, Lactobacillus fermentum, Lactobacillus fructivorans, Enterococcus faecium, Leuconostoc spp., Lactobacillus kefiranofaciens, Candida famata e Candida krusei. A fim de melhorar as características organolépticas, o produto foi misturado com morangos orgânicos na proporção de 500 g de fruta para cada 2 L de leite fermentado, sem adição de conservantes. A dose foi de 2 mL/kg/ diariamente durante 90 dias em pacientes com DA que apresentam déficit cognitivo. No início do estudo, trinta e quatro sujeitos preenchiam os critérios de inclusão. No entanto, dezoito sujeitos foram excluídos do estudo devido aos elevados índices de depressão (três sujeitos), devido aos sinais clínicos e laboratoriais de diabetes descompensado (seis sujeitos) e devido à intervenção com antibioticoterapia e/ou hospitalização durante o acompanhamento (nove sujeitos). Como resultado, foi observada uma melhoria de desempenho no MMSE em 28% dos participantes, indicando os benefícios do leite fermentado por kefir no “estado cognitivo global”. Um impacto semelhante foi observado na “análise de memória” através do teste de memória imediata (~66%, p <0:05) e teste de memória tardia (~62%, p <0:05) entre T0 e T90. Também foi demonstrada a melhora das “habilidades visuais-espaciais e de abstração” usando o Teste de Similaridade (~2 vezes mais, p <0:05) e o Teste de Roubo de Bolacha (~2 vezes mais, p <0:05). Com relação às “funções executivas e de linguagem”, foi notado também um incremento significativo através do
Teste de Boston (~30%, p <0:05) e do Teste de fluência de verbal (~25%, p <0:05). Finalmente, o “ensaio de bateria cognitiva” mostrou uma melhora significativa nas habilidades construtivas, evidenciada pela melhora no teste de desenho do relógio (T0: 9:0±2:4 hits e T90: 13:2±2:3 hits, p <0:05), e na função atenta testemunhada pelo Teste de Criação de Trilha (40%, p <0:05). Este estudo demonstrou que a suplementação simbiótica por 90 dias para pacientes idosos com DA gera efeitos favoráveis sobre a disfunção cognitiva, melhorando a memória, a linguagem, as funções executivas, a função visual-espacial, a conceitualização e a capacidade de abstração. Sendo assim, os dados do presente estudo abrem uma grande oportunidade para a avaliação dos benefícios clínicos dos probióticos em ensaios clínicos controlados aleatórios maiores, fortalecendo as demais descobertas atuais.
[4] Interpretações
A literatura tem evidenciado a íntima relação da microbiota intestinal com desfechos de saúde e doença. A inflamação intestinal é essencial para provocar endotoxemia, inflamação sistêmica e neuroinflamação, o que pode contribuir para desordens de desenvolvimento neurológico e o surgimento de doenças psiquiátricas (VAN GIAU et al., 2018). Muitos fatores podem conspirar com as bactérias e a resposta do hospedeiro para levar à neuropatologia que caracteriza distúrbios como Alzheimer e Parkinson, por exemplo (QUIGLEY, 2017). O estudo de Akbari e cols. (2016) demonstrou que a administração de probiótico por 12 semanas tem efeitos favoráveis sobre a pontuação MMSE, malondialdeído (MDA), Proteína C-reativa ultra sensível (hs-CRP), marcadores do metabolismo da insulina e níveis de triglicerídeos dos pacientes com DA. O estudo teve algumas limitações como a medição de cargas de bactérias nas fezes antes e depois da suplementação probiótica, que foi dificultada nos pacientes com DA. Além disso, foi avaliada cognição dos pacientes DA com base apenas no teste MMSE. Nesse caso, alguns outros critérios cognitivos poderiam ser úteis em confirmar a relevância da suplementação probiótica para a melhora na cognição. Em um estudo exploratório de intervenção utilizando a suplementação probiótica com pacientes com Alzheimer, o tratamento probiótico multiespecífico influenciou a composição das bactérias intestinais e metabolismo do triptofano em soro. Após o tratamento, estes pacientes apresentaram permeabilidade intestinal inferior (refletida em zonulina fecal) e maior abundância de Faecalibacterium prausnitzii (um microorganismo que produz AGCCs) do que os controles (LEBLHUBER et al., 2018). A administração de Lactobacillus plantarum MTCC1325 também foi observada para promover a melhora da cognição, o equilíbrio de acetilcolina e
TABELA 1
Ensaios clínicos randomizados encontrados na literatura sobre o uso de probióticos e função cognitiva
Tabela 1 - Ensaios clínicos randomizados encontrados na literatura sobre o uso de probióticos 1 e função cognitiva. 2 3
Autores Estudo População Intervenção Cepas
Akbari et al (2016) ECR duplo-cego
Agahi et al (2018) ECR duplo-cego
60 indivíduos com DA Idades:
82±1,69 anos (grupo controle);
77,67±2,62 anos (grupo probiótico)
48 indívíduos com DA
Idades:
80,57±1,79 anos (grupo controle) e 79,70±1,72 anos (grupo probióticos)
Tamtaji et al (2018) ECR duplo-cego
79 indivíduos com DA
Idades:
78,5±8 anos (grupo placebo);
78,8±10,2 anos (grupo selênio) e
76,2±8,1 anos (grupo probióticos + selênio)
Ton et al (2020) EC não controlado 13 indivíduos com DA Idades: homens (78±7 anos; n=2) e mulheres (78,7±3 anos, n=11)
200 mL de leite com probiótico, uma vez por dia (n=30)
2 cápsulas, uma vez por dia (n=25)
Lactobacillus fermentum, L. casei, L. acidophilus, Bifidobacterium lactis
Dose Controle Duração Resultados principais
2 x 109 UFC/g
200 mL de leite normal, uma vez por dia (n=30)
200 µg de selênio em cápsula (n=26) ou 200 µg de selênio + cápsula probiótica (n=27), uma vez por dia
Lactobacillus fermentum, L. plantarum, L. acidophilus, Bifidobacterium lactis, B. longum, B. bifidum
Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium longum, B. bifidum
3 x 109 UFC 2 x 500 mg cápsulas de maltodextrina , uma vez por dia (n=23)
12 semanas Escore MMSE (+27.90% ± 8.07 vs -5.03% ± 3.00, P<0.001)
12 semanas Sem resultados significativos
suplementação de leite fermentado na dose diária de 2 mL por quilograma de peso corporal
Acetobacter aceti, Acetobacter sp., Lactobacillus delbrueckii delbrueckii, Lactobacillus fermentum, Lactobacillus fructivorans, Enterococcus faecium, Leuconostoc spp., Lactobacillus kefiranofaciens, Candida famata, Candida krusei
2 x 109 UFC Placebo, uma vez por dia, (n=26)
12 semanas Escore MMSE (+1.5 ± 1.3 vs +0.5 ± 1.2, P <0.001)
Leite com 4% de grãos de kefir - 90 dias Escore MMSE (T0: 17:4±1:03 hits vs T90: 22:3±0:82 hits, p < 0:0001)
4
Abreviaturas: DA = doença de Alzheimer, UFC = Unidade Formadora de Colônias, ECR = ensaio 5 clínico randomizado, EC = ensaio clínico, MMSE = Mini Exame de Estado Mental 6 7
ABREVIATURAS: DA = doença de Alzheimer, UFC = Unidade Formadora de Colônias, ECR = ensaio clínico randomizado, EC = ensaio clínico, MMSE = Mini Exame de Estado Mental
mudanças histopatológicas, tal como uma recuperação considerável, evidenciada por neurônios claramente saudáveis com núcleos proeminentes no 60º dia de intervenção (NIMGAMPALLE; KUNA, 2017; SASMITA, 2019).
Na intervenção de Agahi e cols. (2018), a avaliação cognitiva pelo teste TYM indicou que não houve diferença entre os grupos controle e probióticos. Os resultados mostraram que a intervenção também não influenciou de forma pronunciada marcadores inflamatórios (TNF-α e IL-6) ou anti-inflamatório (IL-10). O suplemento probiótico usado neste estudo não teve nenhum efeito sobre a inflamação ou parâmetros anti-inflamatórios nos pacientes com DA. Havia algumas limitações que influenciaram o estudo como uma importante inclusão de pessoas em estágio grave de DA, a dosagem e formulação de bactérias probióticas, e a curta exposição ao suplemento já que era administrado um dia sim, um dia não. Entretanto, a bioterapia usando probióticos mostra imenso potencial como agentes terapêuticos ou profiláticos contra doença neurodegenerativa à medida que restabelecem o equilíbrio a microbiota e os caminhos correspondentes que ligam metabolismo microbiano e do hospedeiro (WESTFALL et al., 2017).
O estudo de Tamtaji e cols. (2019) demonstrou que a co-suplementação de probiótico e selênio por 12 semanas para pacientes com DA, teve efeito favorável sobre a pontuação MMSE, hs-CRP, TAC, GSH, marcadores do metabolismo de insulina, triglicérides, lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL), lipoproteínas de baixa densidade (LDL), colesterol total/HDL, mas não afetou outros biomarcadores de inflamação, estresse oxidativo, glicose plasmática em jejum e outros perfis lipídicos. O estudo apresentou algumas limitações, dentre elas a não avaliação da conformidade com o consumo de probiótico e de selênio através da quantificação cargas de bactérias fecais e níveis de selênio plasmático. Devido ao limitado financiamento, não foram examinados os efeitos da co-suplementação de probiótico e selênio na expressão gênica relacionada ao estresse oxidativo. No estudo foram avaliados os efeitos do selênio sozinho, e selênio mais probiótico sobre o estado clínico, metabólico e genético em pacientes com DA. A adição de um quarto grupo que recebesse só probiótico seria ideal para conseguir um resultado completo, no entanto, devido às limitações deste estudo, o foco foi avaliar os efeitos sinérgicos do selênio e probiótico sobre a clínica, estado metabólico e genético em pacientes com DA. No estudo de Ton e cols. (2020), os resultados com a suplementação de kefir por 3 meses foram melhores em todos os testes cognitivos aplicados (memória, função
visual-espacial e habilidades de abstração, funções executivas e de linguagem, habilidades construtivas, e função atenta). Este estudo tinha alguns limites metodológicos. Primeiro, devido a dificuldades na obtenção de amostras de fezes frescas, que os autores relatam problemas com a análise do microbiológico fecal antes e depois da suplementação de kefir nos pacientes com DA. Em segundo lugar, o estudo foi conduzido sem participantes de controle utilizando outro tipo de leite fermentado. Em terceiro lugar, o tamanho da amostra era pequeno, mas justificado pela idade dos pacientes, e foi acompanhado por critérios severos de exclusão. Apesar disso, os dados indicam que a suplementação de kefir também tem um efeito mitocondrial protetor, além da ação citoprotetora e antiapoptótica, cujos efeitos tentam mitigar a progressão da neurodegeneração. Um estudo notável revelou que cérebros post-mortem de pacientes com DA apresentam populações de bactérias crescentes, assim como diferentes proporções de bactérias específicas, em comparação com um cérebro saudável. Durante o sequenciamento por 16S rRNA, as contagens de Actinobacteria, principalmente as da família Propionibacteriaceae, foram significativamente aumentadas em amostras de pacientes com DA, em comparação com os controles. O objetivo principal do estudo foi avaliar a presença no cérebro de bactérias a partir do mais amplo espectro taxonômico possível. Essas descobertas apoiam a ideia de que a migração bacteriana para o SNC poderia contribuir para o aparecimento de doenças neurológicas, ou facilitar a patogênese da doença (EMERY et al., 2017; KIM et al., 2018).
[5] Conclusão
A relação da microbiota intestinal com os processos de neuroinflamação e demais doenças de origem neurológica vem se mostrando cada vez mais íntima. Através de mecanismos de sinalização e liberação de substâncias, a microbiota se comunica diretamente com o SNC, propiciando assim, o equilíbrio metabólico ou a inflamação sistêmica. Poucos estudos consistentes testaram intervenções utilizando probióticos na melhora de funções cognitivas de pacientes com Alzheimer, ainda sim os poucos ensaios clínicos randomizados realizados, em sua maioria, apresentaram melhorias nas funções cognitivas desses pacientes. Sendo assim, é imprescindível a realização de mais estudos experimentais controlados com essa população, testando mais cepas probióticas e seus impactos na cognição desses indivíduos, buscando nortear o uso terapêutico de probióticos na doença de Alzheimer.
REFERÊNCIAS
Alzheimer’s Association. What is Alzheimer’s disease? [S. l.: s. n.], 2021.
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AKBARI, E. et al. Effect of probiotic supplementation on cognitive function and metabolic status in Alzheimer’s disease: A randomized, double-blind and controlled trial. Frontiers in Aging Neuroscience , vol. 8, no. Nov., 2016.
DEMENTIA. [s. d.]. Available at: https://www.who.int/newsroom/fact-sheets/detail/dementia.
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