Bei Frauen besteht zu meist eine wesentlich größere Belastung“

„Bei Frauen besteht zumeist eine wesentlich größere Belastung“

© shutterstock.com/Dmytro Buianskyi Wie Patientinnen mit rheumatischen Erkrankungen von neuen Therapien profitieren können und was bei ihnen anders ist als bei Männern

Mensch ist nicht gleich Mensch, und Frau ist nicht gleich Mann. Was das für die Betreuung von Patientinnen mit einer rheumatischen Erkrankung bedeutet, erklärt Dr.in Miriam Hucke vom Klinikum Klagenfurt im Gespräch mit der Hausärzt:in. So sind zum Beispiel Kinderwunsch, Schwangerschaft und Stillen Themen, die berücksichtigt werden müssen.

EXPERTIN: OÄ Dr.in Miriam Hucke

Abteilung für Innere Medizin und Gastroenterologie, Klinikum Klagenfurt

HAUSÄRZT:IN: Wie unterscheiden sich Frauen und Männer in Bezug auf rheumatische Erkrankungen?

Dr.in HUCKE: Mit Ausnahme der Spondylarthritiden betreffen rheumatische Erkrankungen wesentlich häufiger Frauen als Männer. Auch im Umgang mit der Erkrankung unterscheiden sie sich deutlich voneinander. Während Patienten eher zu Dissimulation neigen und ihre Grunderkrankung „auf die leichte Schulter“ nehmen, erleben Patientinnen sie zumeist als viel größere Belastung. Frauen fühlen sich in ihrer Lebensqualität häufiger stark eingeschränkt. Möglicherweise ist dies jedoch auch durch die teilweise wesentlich höheren Belastungen bei Frauen im Allgemeinen zu erklären. Viele unserer Patientinnen sind jung, mitten im Leben, berufstätig und haben Familie. >

Wenn Sie ein Biologikum für eine Frau mit axSpA, PsA oder RA* in Betracht ziehen, denken Sie an CIMZIA®

axSpA* PsA* RA*

Wenn eine Behandlung klinisch notwendig ist, kann diese mit CIMZIA® in Betracht gezogen werden1

*axSpA: axiale Spondyloarthritis; PsA: Psoriasis-Arthritis; RA: Rheumatoide Arthritis

1 CIMZIA® Fachinformation, Stand: 09/2021 Cimzia 200 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze/in einem Fertigpen/in einer Patrone für ein Dosiergerät Zusammensetzung: Jede Fertigspritze/jeder Fertigpen/jede Patrone für ein Dosiergerät enthält 200 mg Certolizumab Pegol in einem ml. Certolizumab Pegol ist ein rekombinantes humanisiertes Antikörper-Fab’-Fragment gegen Tumornekrosefaktor alpha (TNFα), der in Escherichia coli exprimiert und mit Polyethylenglycol (PEG) konjugiert wird. Sonstige Bestandteile: Natriumacetat, Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgebiete: Rheumatoide Arthritis: Cimzia ist in Kombination mit Methotrexat (MTX) angezeigt für: • die Behandlung der mittelschweren bis schweren, aktiven rheumatoiden Arthritis (RA) bei erwachsenen Patienten, wenn das Ansprechen auf langwirksame Antirheumatika (Disease-Modifying Antirheumatic Drugs [DMARDs]) einschließlich MTX ungenügend war. In Fällen von Unverträglichkeit gegenüber MTX oder wenn die Fortsetzung der Behandlung mit MTX ungeeignet ist, kann Cimzia als Monotherapie verabreicht werden. • die Behandlung der schweren, aktiven und fortschreitenden RA bei Erwachsenen, die bisher nicht mit MTX oder anderen DMARDs behandelt wurden. Für Cimzia wurde gezeigt, dass es bei gemeinsamer Verabreichung mit MTX das Fortschreiten von radiologisch nachweisbaren Gelenkschäden reduziert und die körperliche Funktionsfähigkeit verbessert. Axiale Spondyloarthritis: Cimzia ist angezeigt für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit schwerer, aktiver axialer Spondyloarthritis, einschließlich: • Ankylosierende Spondylitis (AS) (auch radiographische axiale Spondyloarthritis genannt): Erwachsene mit schwerer, aktiver ankylosierender Spondylitis, die ungenügend auf nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAIDs) angesprochen haben oder die eine Intoleranz gegenüber NSAIDs besitzen. • Axiale Spondyloarthritis ohne Röntgennachweis einer AS (auch nicht-radiographische axiale Spondyloarthritiss genannt): Erwachsene mit schwerer, aktiver axialer Spondyloarthritis ohne Röntgennachweis einer AS, aber mit objektiven Anzeichen der Entzündung, festgestellt durch erhöhtes C-reaktives Protein (CRP) und/oder mittels Magnetresonanztomographie (MRT), die ungenügend auf NSAIDs angesprochen haben oder die eine Intoleranz gegenüber NSAIDs besitzen. Psoriasis-Arthritis: Cimzia ist in Kombination mit Methotrexat (MTX) für die Behandlung der aktiven Psoriasis-Arthritis bei Erwachsenen angezeigt, wenn das vorherige Ansprechen auf eine Therapie mit DMARDS ungenügend war. In Fällen von Unverträglichkeit gegenüber Methotrexat oder wenn die Fortsetzung der Behandlung mit Methotrexat ungeeignet ist, kann Cimzia als Monotherapie verabreicht werden. Plaque-Psoriasis: Cimzia ist zur Behandlung mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis bei Erwachsenen indiziert, die Kandidaten für eine systemische Therapie sind. Für Details zum therapeutischen Effekt, siehe Fachinformation Abschnitt 5.1. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitt 6.1). Aktive Tuberkulose oder andere schwere Infektionen wie z.B. Sepsis oder opportunistische Infektionen (siehe Abschnitt 4.4). Mittelschwere bis schwere Herzinsuffizienz (NYHA Grad III/ IV) (siehe Abschnitt 4.4) Inhaber der Zulassung: UCB Pharma S.A., Allée de la Recherche 60, B-1070 Brüssel, Belgien. Rezeptpflicht/Apothekenpflicht: rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten. Im Kühlschrank lagern (2°C – 8°C). Nicht einfrieren. Die Fertigspritze/den Fertigpen/die Patronen für ein Dosiergerät im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Die Fertigspritze/der Fertigpen/die Patrone für ein Dosiergerät für ein Dosiergerät können für einen einmaligen Zeitraum von maximal 10 Tagen vor Licht geschützt bei Raumtemperatur (bis zu 25 °C) gelagert werden. Am Ende dieses Zeitraums müssen die Fertigspritze/der Fertigpen/die Patronen für ein Dosiergerät verwendet oder entsorgt werden. ATC-Code: L04AB05. Schwangerschaft und Stillzeit: Verwendung von geeigneten Verhütungsmethoden bei Frauen im gebärfähigen Alter erwägen. Aufgrund der Eliminationsrate von Cimzia können bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, geeignete Empfängnisverhütungsmethoden für 5 Monate nach der letzten Anwendung von Cimzia in Erwägung gezogen werden. Allerdings sollte der Behandlungsbedarf der Frauen ebenfalls berücksichtigt werden. Daten von >500 prospektiv gesammelten Schwangerschaften, in denen Cimzia angewendet wurde und deren Schwangerschaftsausgang bekannt war, deuten darauf hin, dass Cimzia keine Auswirkungen auf Fehlbildungen hat. Diese Daten beinhalten auch >400 Schwangerschaften, in denen Cimzia im ersten Trimester angewendet wurde. Dennoch sind die vorhandenen klinischen Erfahrungen zu gering, um mit angemessener Sicherheit ein mit der Anwendung von Cimzia verbundenes erhöhtes Risiko ausschließen zu können. Aufgrund der Hemmung von TNFα könnte die Anwendung von Cimzia während der Schwangerschaft die normale Immunantwort von Neugeborenen beeinträchtigen. Cimzia sollte nur während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn dies klinisch notwendig ist. In einer klinischen Studie wurden 16 Frauen während der Schwangerschaft mit Certolizumab Pegol behandelt. Die Plasmakonzentration von Certolizumab Pegol, die bei 14 Neugeborenen bei der Geburt gemessen wurden, lagen in 13 Proben unter der Nachweisgrenze (Below the Limit of Quantification/BLQ). In einer Probe wurden 0,042 μg/ml gemessen, wobei das Kind/Mutter-Verhältnis der Plasmakonzentration bei der Geburt 0,09 % betrug. In Woche 4 und 8 waren alle Plasmakonzentrationen der Säuglinge unter der Nachweisgrenze (BLQ). Die klinische Signifikanz sehr niedriger Konzentrationen Certolizumab Pegol bei Säuglingen ist nicht bekannt. In einer klinischen Studie mit 17 stillenden Frauen, die mit Cimzia behandelt wurden, wurde ein minimaler Transfer von Certolizumab Pegol vom Plasma in die Muttermilch beobachtet. Cimzia kann während der Stillzeit angewendet werden. Weitere Angaben zu Dosierung, Nebenwirkungen,

Wechselwirkungen, Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit, Gewöhnungseffekten und besonderen Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung entnehmen Sie bitte der veröffentlichten Fachinformation.

Stand der Information: 09/2021 AT-P-CZ-axSpA-2100025

Die Vereinbarung von Berufs- und Familienleben ist schon bei gesunden Frauen häufig mit einigen Herausfor-

derungen verbunden. Bei Patientinnen mit einer chronischen Erkrankung erschwert sich die Situation zunehmend, da sie zum Beispiel oftmals nicht so belastbar sind, sich abgeschlagen fühlen oder an Schmerzen leiden.

Worauf ist bei betroffenen Frauen im ärztlichen Gespräch besonders zu achten?

Gerade auf oben genannte Doppel- bzw. Mehrfachbelastungen sollte man im Gespräch mit Frauen explizit eingehen. Wie kommt die Patientin im Alltag und auch im Berufsleben zurecht? Wie sehr wird sie durch ihre Erkrankung im täglichen Leben eingeschränkt? Und vor allem: Wo und wie könnte man hier eine Verbesserung erzielen? Zudem gilt es gerade bei jungen Frauen, das Thema Kinderwunsch anzusprechen!

Warum ist es bedeutsam, zu thematisieren, ob ein Kinderwunsch besteht?

Viele Frauen „trauen“ sich nicht, einen möglichen Kinderwunsch zu äußern. Auch haben sie häufig Angst, keine Kinder bekommen zu können. Umso wichtiger ist es hier, das Gespräch zu suchen und Frauen darüber aufzuklären, dass im Normalfall ein Kinderwunsch durchaus kein Problem darstellt. Es gibt mittlerweile sehr gute Therapieoptionen, welche auch in der Schwangerschaft und Stillzeit geeignet sind – das ist den meisten Patientinnen allerdings nicht bewusst. Hingegen gibt es auch einige Medikamente, welche in Schwangerschaft und Stillzeit nicht gegeben werden dürfen – weshalb es im Falle einer solchen Therapie auch immer von Bedeutung ist, über das Thema Verhütung zu sprechen.

Wie therapiert man Frauen „richtig“?

Generell unterscheiden sich die Therapieansätze bei Frauen und Männern nicht. Unsere Patientinnen und Patienten werden je nach Grunderkrankung – entsprechend den internationalen Guidelines – behandelt. Ich denke jedoch, dass es aufgrund oben genannter Thematiken gerade bei der Betreuung von Patientinnen essenziell ist, im Gespräch auf etwaige durch die Krankheit verursachte Probleme einzugehen.

Und welchen Stellenwert haben biologische DMARDs in diesem Kontext?

Die Ära der Biologikatherapien hat nicht nur im Allgemeinen die Behandlung rheumatischer Erkrankungen revolutioniert, sie hat auch zu einer deutlichen Verbesserung des Krankheitsmanagements bei Frauen im gebärfähigen Alter geführt. Während einige der „alten“ csDMARDs bei Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert sind, haben wir nun vor allem mit den TNF-α-Inhibitoren – und hier insbesondere mit Certolizumab Pegol – hervorragende Behandlungsmöglichkeiten. Mit den neuen Therapien sind wir in der Lage, unsere Patientinnen möglichst beschwerdefrei durch Schwangerschaft und Stillzeit zu begleiten.

Inwiefern spielen auch Lebensstilfaktoren eine Rolle? Und gibt es diesbezüglich ebenfalls einen Unterschied zwischen Männern und Frauen?

Rheumatische Erkrankungen basieren generell auf einer multifaktoriellen Genese. Wir wissen, dass es Faktoren gibt, die sich auf eine rheumatische Erkrankung eher positiv auswirken – etwa eine mediterrane Kost, Vermeidung von Stress etc. –, aber auch solche, die eine negative Auswirkung haben, zum Beispiel Stress, Noxen und so weiter ... Ich habe häufig den Eindruck, dass gerade Frauen sehr bemüht sind, ihre Erkrankung durch Lebensstilmodifikation in den Griff zu bekommen. Natürlich lassen sich rheumatische Erkrankungen selten durch eine solche Verhaltensänderung allein behandeln. Aber oftmals kann damit durchaus ein positiver Effekt erzielt werden – ergänzend zu einer Basistherapie.

„Biologikatherapien haben das Krankheitsmanagement bei Frauen im gebärfähigen Alter deutlich verbessert.“

Das Interview führte Anna Schuster, BSc.

IM ÜBERBLICK

Krankheitsmodifizierende Medikamente (DMARDs) bei entzündlich rheumatischen Erkrankungen

Synthetische DMARDs Biologische DMARDs (bDMARDs)

csDMARDs = „conventional synthetic Disease Modifying Anti Rheumatic Drugs“

„ Azathioprin „ Ciclosporin A „ Leflunomid „ Methotrexat „ Sulfasalazin

tsDMARDs = „targeted synthetic DMARDs“

„ Baricitinib „ Filgotinib „ Tofacitinib „ Upadacitinib

TNF-α-Inhibitoren

„ Adalimumab „ Certolizumab Pegol „ Etanercept „ Golimumab „ Infliximab

CTLA-4-IgG-Fusionsproteine

„ Abatacept

Anti-CD20-Antikörper

„ Rituximab

Interleukin-6-Inhibitoren

„ Sarilumab „ Tocilizumab

PAXLOVIDTM

Die Virusreplikation rechtzeitig stoppen

Antivirale Substanzen können die Vermehrung von SARS-CoV-2 verhindern und sind so in der Lage, die Viruslast gering zu halten. Um die Infektion möglichst „im Keim zu ersticken“ – und dadurch schweren COVID-19-Verläufen vorzubeugen –, ist es daher entscheidend, die Therapie früh im Krankheitsverlauf einzuleiten. SARS-CoV-2 durchläuft in seinem Lebenszyklus mehrere wichtige Stadien, wie die Bindung und das Eindringen in die Wirtszelle, Proteolyse, RNA-Replikation und schlussendlich das Verlassen der infizierten Wirtszelle. Das Verständnis des gesamten viralen Lebenszyklus könnte Aufschluss über aktuelle Therapien und künftige therapeutische Ansatzpunkte in den jeweiligen Stadien geben.

Proteolyse essenziell für die Replikation

Das charakteristische Spike-Glykoprotein von SARS-CoV-2 bindet an ACE2-Rezeptoren, die gemeinsam mit wirtseigenen Proteasen den Eintritt in die Zelle ermöglichen. Sobald das Virus im Zellinneren seine RNA freigesetzt hat, beginnen die Ribosomen der Wirtszelle unmittelbar mit der Translation. Dabei werden zwei große Polypeptidketten gebildet: pp1a und pp1ab. Diese Ketten durchlaufen dann eine Proteolyse. Dies ist ein entscheidender Schritt im Lebenszyklus von SARS-CoV-2, denn die bei der Proteolyse entstehenden Proteine sind essenziell für die Virusreplikation. Für die Proteolyse von SARS-CoV-2 sind zwei vom Virus kodierte Proteasen verantwortlich: Die 3CL-Protease („3C-like protease“; auch als Hauptprotease, „main protease“, Mpro bezeichnet) und die sogenannte Papain-ähnliche Protease. Die 3CL-Protease spaltet das virale Polyprotein pp1ab an elf Stellen, während die Papainähnliche Protease es an drei Stellen spaltet. Dadurch entstehen funktionsfähige Proteine, die entscheidend für die Virusreplikation sind. Obwohl bei Coronaviren häufig Mutationen auftreten, sind ihre Proteasen stark konserviert. Damit sind die SARS-CoV2-Proteasen potenziell geeignete Zielmoleküle zur Hemmung der Virusreplikation.

Eine infizierte Zelle, Millionen von Virionen

Nach der Proteolyse bilden die funktionellen Proteine den Replikase-TranskriptaseKomplex und die Virusreplikation beginnt – ein Prozess, der teilweise durch die RNAabhängige RNA-Polymerase (RdRp) vermittelt wird. Die RdRp von SARS-CoV-2 ist jedoch fehleranfällig und kann an dieser Stelle zum Auftreten von Mutationen und damit zu neuen Virusvarianten führen. Durch das Zusammensetzen der viralen Strukturproteine und das Verpacken des viralen Genoms entstehen neue Virionen. Die fertigen Virionen werden dann mittels Exozytose aus der Zelle freigesetzt und können in andere Wirtszellen eindringen. Nach mehreren Replikationszyklen können aus einem einzigen Virus in einer Wirtszelle Millionen von Virionen entstehen, die den Infektionsprozess immer weiter vorantreiben. Das zeigt, wie wichtig es ist, nach einer Infektion mit SARS-CoV-2 die Virusreplikation frühzeitig zu stoppen.1–4

PAXLOVID: Inhibition der SARS-CoV-2-Mpro

Mit PAXLOVID steht eine antivirale Therapie mit Zulassung der EMA zur Verfügung (siehe Infobox). PAXLOVID enthält Tabletten mit unterschiedlichen Wirkstoffen: PF-07321332 (Nirmatrelvir*) und Ritonavir. PF-07321332 ist ein peptidomimetischer Inhibitor der SARSCoV-2-Hauptprotease. Durch die Hemmung der SARS-CoV-2-Mpro mit PF-07321332 wird das Enzym darin gehindert, Polyproteinketten in ihre funktionalen Proteine zu zerschneiden, sodass in der Folge die Virusreplikation verhindert wird. Ritonavir wird zur Verbesserung der Pharmakokinetik zusammen mit PF-07321332 angewendet. Ritonavir hemmt den CYP3A-vermittelten Metabolismus von PF-07321332 und sorgt so für eine höhere Plasmakonzentration von PF-07321332 über einen längeren Zeitraum.5 Bevor PAXLOVID verschrieben wird, gilt es, etwaige Gegenanzeigen und mögliche Wechselwirkungen zu beachten. Ist PAXLOVID nicht kontraindiziert, wird es von der Österreichischen Gesellschaft für Allgemein- und Familienmedizin (ÖGAM) für die Behandlung von Erwachsenen mit milder bis moderater COVID-19-Erkrankung (kein erhöhter O2-Bedarf) erstrangig empfohlen.5,6 Nähere Informationen zu PAXLOVID, die Fach- und Gebrauchsinformation sowie ein Wechselwirkungsfinder sind hier abrufbar: covid19oralrx.at

KLINISCHE WIRKSAMKEIT UND SICHERHEIT VON PAXLOVID

Die Zulassung von PAXLOVID basiert auf der EPIC-HR („Evaluation of Protease Inhibition for Covid-19 in High-Risk Patients“)-Studie7 – einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase2/3-Studie, welche die Sicherheit und Wirksamkeit von PAXLOVID bei nichthospitalisierten, symptomatischen Erwachsenen mit einer labordiagnostisch bestätigten SARS-CoV-2-Infektion und einem Risiko eines schweren Verlaufs untersuchte. Der primäre Endpunkt war die Beurteilung der Wirksamkeit von PAXLOVID vs. Placebo anhand des Vergleiches von COVID-19 bedingter Hospitalisierung oder Tod jeglicher Ursache bis Tag 28 bei Behandlung innerhalb von 3 Tagen nach Symptombeginn. Es konnte eine relative Risikoreduktion von ~ 89 %, verglichen mit Placebo, verzeichnet werden [n = 5/697 (0,7 %) vs. n = 44/682 (6,5 %); P < 0,001]. Die häufigsten Nebenwirkungen, die während der Behandlung mit PAXLOVID sowie innerhalb von 34 Tagen nach der letzten Dosis gemeldet wurden, waren Geschmacksstörungen (5,6 %), Diarrhö (3,1 %), Kopfschmerzen (1,4 %) und Erbrechen (1,1 %).5,7

* PF-07321332 ist die aktuell verwendete Bezeichnung,

Nirmatrelvir der bei der WHO eingereichte, bisher aber noch nicht bestätigte Wirkstoffname. Bis zur Bestätigung des Wirkstoffnamens durch die WHO wird im Rahmen der aktuellen

EMA-Zulassung weiterhin PF-07321332 verwendet.

Referenzen: 1 Goyal B and Goyal D, (2020), ASC Comb. Sci. DOI: 10.1021/ acscombsci.0c00058 2 Pluskota-Karwatka D et al., (2021), J. Pharm. Biomed. Anal.,

DOI: 10.1016/j.jpha.2021.03.012 3 Senger M. R. et al., (2020), Mem Inst Oswaldo Cruz,

DOI: 10.1590/0074-02760200254 4 Simabuco F. M. et al., (2021), Genet. Mol. Biol., DOI:10.1590/ 1678-4685-GMB-2020-0212 5 PAXLOVID (PF-07321332/Ritonavir) Fachinformation, Stand: 01/22. 6 „Übersicht Antivirale Therapie – COVID-19 für die hausärztliche

Primärversorgung“, ÖGAM und Karl Landsteiner Privatuniversität Krems (Stand: 3.3.22). Siehe: kl.ac.at/coronavirus/ monitoring-und-behandlung (abgerufen am 19.5.22). 7 Hammond J et al., (2022) N Engl J Med, DOI: 10.1056/NEJMoa2118542.