Supplemento N°3 a MTD - Settembre 2022 - Anno 7 - N°3
Trimestrale Gratuito di divulgazione Medico-Scientifica
Pubblicazione registrata al Tribunale di Napoli n°49 del 17 ottobre 2016
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Aspetti epidemiologici e clinici della malattia meningococcica invasiva (IMD) Agnese Giaccone, Ivan Gentile | Università di Napoli Federico II –Dipartimento di Medicina Clinica e Chirurgia – Sezione di Malattie Infettive
La malattia meningococcica, descritta per la prima volta nel 1805 durante un’epidemia a Ginevra, è provocata dal batterio Neisseria meningitidis (meningococco), un diplococco Gram negativo che ha come unico reservoir l’uomo. Il meningococco è in grado di sopravvivere solo per pochi minuti nell’ambiente esterno ed è molto suscettibile alle variazioni di temperatura e di umidità.(1) La sua capsula polisaccaridica presenta alcune differenze strutturali che permettono di distinguere diversi sierogruppi, di cui 8 sono più frequentemente responsabili della malattia invasiva meningococcica: A, B, C, X, Y, W135, Z e L. (2)
Chi è a rischio di malattia? N.meningitidis è un batterio commensale del rinofaringe presente nel 2-30% della popolazione (con prevalenza massima tra gli adolescenti e i giovani adulti): questi individui, detti portatori sani, possono però sviluppare la malattia invasiva nel 1-5% dei casi.(1, 4) La trasmissione è esclusivamente interumana mediante droplets, ovvero goccioline di saliva e secrezioni respiratorie di dimensioni <5 µm che vengono emesse durante i colpi di tosse,
gli starnuti e la fonazione. La principale fonte di contagio del batterio è costituita dai portatori sani, mentre solo nel 0,5% dei casi viene trasmessa da un soggetto malato.(1) Sono noti diversi fattori di rischio per Malattia Meningococcica Invasiva (IMD):
• L’età, in particolare i neonati, gli adolescenti e gli anziani sono considerati più a rischio di malattia.
• L’appartenenza a determinati gruppi ad alto rischio, come comunità chiuse, come studenti nei college, militari nelle caserme, MSM (Men Who Have Sex With Men) e coloro che fanno uso di droghe. Negli Stati Uniti è stata osservata una maggiore incidenza di IMD negli adolescenti e giovani che frequentavano i campus universitari rispetto ai coetanei estranei a tali ambienti, con diversi focolai soprattutto da meningococco B – l’ultimo verificatosi a Maggio 2022 a Tallahassee (Florida) con tre casi confermati tra gli studenti di un college – che hanno spinto diverse università americane a includere la vaccinazione meningococcica tra i requisiti di ammissione degli studenti. Sempre in Florida, dalla fine del 2021 imperversa un focolaio epidemico che perdura tutt’ora, con almeno 26 casi
confermati e 7 vittime prevalentemente tra gli MSM.(5, 6)
• Condizioni mediche predisponenti, in particolare: immunodeficit del sistema del complemento (tendenzialmente rari e geneticamente determinati); terapie con inibitori del complemento (es. eculizumab, ravulizumab) spesso prescritti per la sindrome uremicoemolitica, la emoglobinuria parossistica notturna, la miastenia gravis; asplenia anatomica (es. rimozione chirurgica della milza) o funzionale (es. nei soggetti affetti da anemia falciforme); infezione da HIV con bassa conta dei CD4+ e viremia elevata.
• Viaggi in aree ad alta endemia, per esempio nella meningitis belt (“cintura meningitica”) dell’Africa sub-sahariana (dove l’incidenza supera 10 casi/100.000 abitanti) soprattutto durante la stagione secca (da dicembre a giugno) e in Arabia Saudita, dove numerosi focolai sono stati registrati a seguito dei pellegrinaggi annuali alla Mecca.(4, 5)
Come si riconosce la IMD?
La malattia invasiva meningococcica si manifesta nel 60-70% dei casi come meningite, rappresentando insieme allo pneumococco il principale responsabile delle meningiti batteriche comunitarie nei bambini e negli adulti fino ai 50 anni. Dopo un periodo di incubazione di 2-10 giorni, la meningite meningococcica esordisce con febbre elevata e brivido, cefalea,
rigidità nucale, vomito, fotofobia (cioè sensazioni di fastidio all’esposizione alla luce), alterazione dello stato di coscienza fino al coma. Il batterio può diffondersi nel torrente sanguigno (menogococcemia) e nel 10-20% presenta un decorso fulminante (sepsi meningococcica) con ipotensione, insufficienza multiorgano, rash petecchiale diffuso e necrosi dei tessuti che talvolta può portare alla perdita degli arti (come è successo alla campionessa paraolimpica di scherma Bebe Vio, colpita dalla malattia meningococcica all’età di 11 anni).(1, 5)
La meningite da N. meningitidis è letale nel 8-15% dei casi, fino al 40% se complicata da meningococcemia. Se non tempestivamente trattata, la sepsi meningococcica può portare al decesso in poche ore. La diagnosi di malattia invasiva meningococcica si basa su criteri epidemiologici (contatto stretto con caso di IMD accertata), clinici (presenza di sintomi compatibili quali irritazione meningea, rash emorragico, shock e artrite settica), microbiologici (isolamento di N. meningitidis, riscontro dell’antigene o del DNA di N. meningitidis su liquor, sangue, liquido sinoviale o pleurico o lesioni cutanee).(2)
Come si cura?
La terapia si avvale prevalentemente di antibiotici beta-lattamici : nella meningite meningococcica è indicato il trattamento con ampicillina, penicillina, ceftriaxone o cefotaxima in prima linea; in alternativa, altri antibiotici
come il meropenem, il cloramfenicolo, la ciprofloxacina o le cefalosporine di quarta generazione si sono dimostrati efficaci per una durata di terapia di almeno sette giorni. (7) I soggetti con malattia meningococcica sono considerati contagiosi fino a 24 ore dall’inizio della terapia antibiotica, sebbene la contagiosità sia modesta. Per limitare il rischio di casi secondari e di focolai epidemici è indicato somministrare una profilassi antibiotica e monitorare per 10 giorni i contatti stretti del paziente, ovvero tutti i soggetti che condividono l’abitazione (familiari, coinquilini) e l’ambiente di lavoro o di studio (per esempio, i compagni di classe e i colleghi di lavoro), o che nei 7 giorni precedenti all’esordio dei sintomi sono stati a stretto contatto con il paziente o hanno avuto contatti con la sua saliva (condividendo posate, stoviglie, giocattoli, tramite baci e rapporti sessuali, in corso di manovre rianimatorie come la respirazione bocca a bocca o l’intubazione orotracheale).(1, 5)
Meningococco: un bersaglio mobile
La capsula polisaccaridica costituisce il principale fattore di virulenza del meningococco, poiché conferisce resistenza alla fagocitosi e alla lisi mediata dal sistema del complemento. Altre proteine di superficie contribuiscono ad aumentare la virulenza e la capacità del batterio di sfuggire al controllo del sistema immunitario,
mostrando un’ampia variabilità genetica tra i diversi ceppi di meningococco. Infatti, ciò che rende peculiare l’epidemiologia di N. meningitidis è la sua capacità di andare incontro a continue mutazioni antigeniche, per lo più tramite la trasmissione orizzontale di geni ricombinanti. La conseguenza di questo processo è la continua evoluzione e nascita di nuovi ceppi batterici, alcuni particolarmente virulenti e potenzialmente in grado di dare vita ad epidemie su vasta scala. Prima dell’introduzione del vaccino per meningococco A, in Africa sub-sahariana (in corrispondenza della cosiddetta meningitis belt) si verificavano periodicamente epidemie devastanti da Meningococco A, con conseguenti decine di migliaia di morti ogni anno: la campagna di vaccinazione di massa avviata nel 2010 ha permesso una riduzione dei casi di meningite del 99% in soli 5 anni.(6) L’analisi delle sequenze mediante multilocus sequence typing (MLST) permette di identificare delle sequenze tipo (ST) strettamente correlate a dei complessi clonali (CC) condivisi anche da sierogruppi differenti. Un esempio è il complesso clonale ST11, dotato di particolare virulenza e contagiosità, responsabile di focolai epidemici sia da MenC che da MenW. Al contrario, alcuni CC (es. CC23 e CC35) sono meno patogenici e più spesso associati alla condizione di portatore sano.(4)
La IMD in Europa e in Italia
A seguito dell’introduzione del vaccino anti-meningococco C nel 1999, il B è diventato il sierogruppo prevalente in Europa (soprattutto nei soggetti di età <65 anni), seguito da W, C e Y. Il report annuale per la malattia meningococcica del 2018 contava 3233 casi di IMD e 324 morti, con un tasso di notifica del 0,6 casi/100.000 abitanti nell’Unione Europea (che saliva a 8,3/100.000 per i bambini di età inferiore
a un anno). Negli ultimi anni si è osservato un aumento dei casi di Meningococco W, che attualmente è il secondo sierogruppo per prevalenza in UE ed il primo per letalità. (6, 8) In particolare, la diffusione del ceppo iper-virulento MenWcc11 proveniente dal Sud America ha provocato un rapido aumento di casi di meningite nel Regno Unito, di cui circa la metà complicato da meningococcemia.(6)
Figura 1) Distribuzione dei casi di malattia meningococcica confermata per 100.000 abitanti per Paese europeo nel 2018.(8)
In Italia, la malattia invasiva meningococcica è sottoposta a sorveglianza nazionale e obbligo di segnalazione entro 12 ore dalla diagnosi.(9) Uno studio condotto in Toscana ha analizzato l’incidenza della meningite meningococcica dal 1994 al 2011 –contestualmente alla diffusione del vaccino anti-sierogruppo C – osservando un trend progressivamente in calo per tutte le fasce di età.(10) Tale diminuzione è stata confermata dai dati di sorveglianza su tutto il territorio italiano, con l’eccezione per il biennio 20162017 di un picco di casi dovuto a un focolaio di MenC ST11 in Toscana nel 2015-2016, che ha colpito prevalentemente adulti MSM di età compresa tra 20 e 30 anni.(3, 8) Attualmente il sierogruppo prevalente in Italia è il B, soprattutto nei bambini. Uno studio condotto sulla popolazione infantile italiana dal 2006 al 2014 ha rilevato un’incidenza stabile di IMD nei bambini di età <1 anno (fascia di età in cui la meningite meningococcica è 10 volte più frequente della media della popolazione italiana) con sierogruppo B responsabile del 65% dei casi riportati.(11) Al contrario, negli adulti prevalgono i sierogruppi ACWY. Nel 2020 sono stati segnalati 74 casi (incidenza pari a 0,12 casi/100.000 abitanti), in calo rispetto ai dati del 2018 (170 casi segnalati, 0,28/100.000 abitanti) e del 2019 (189 casi segnalati, 0,32/100.000 abitanti), con l’eccezione della fascia di età dei bambini <1 anno per la quale si è registrato un lieve aumento rispetto agli anni precedenti.
A dicembre del 2019 è stato segnalato un focolaio da meningococco C nella provincia di Bergamo, in occasione del quale le autorità sanitarie lombarde hanno ampliato l’offerta vaccinale per limitare la circolazione del batterio nella popolazione.(1)
Qual è il take-home message?
Sebbene in Europa l’incidenza di malattia meningococcica invasiva sia diminuita in seguito all’introduzione dei vaccini, l’IMD rimane una patologia estremamente severa con una letalità superiore al 10% e che si accompagna frequentemente a sequele permanenti, soprattutto nelle fasce di età più a rischio. Negli ultimi anni si assiste a una rapida evoluzione nell’epidemiologia dei diversi sierogruppi, con una crescente incidenza di MenY e MenW (quest’ultimo soprattutto per la circolazione di ceppi appartenenti alla sequenza tipo ST11).
Tali cambiamenti suggeriscono la necessità di integrare i dati microbiologici con le tecniche di sequenziamento del genoma al fine di individuare precocemente e monitorare i ceppi iper-virulenti in grado di provocare epidemie a rapida diffusione globale. Al tempo stesso, i vaccini rimangono uno strumento di primaria importanza per limitare la circolazione del batterio e l’incidenza della malattia invasiva: la sfida che le autorità sanitarie dovranno sostenere nei prossimi anni consisterà nell’allargare
la copertura vaccinale a tutte le fasce di popolazione, specialmente quelle a maggior rischio di malattia severa (es. i bambini di età <1 anno, gli anziani, gli immunodepressi) e di trasmissione (es. i soggetti che frequentano
comunità chiuse, palestre, scuole, caserme, case di cura, comunità LGBT) utilizzando preferibilmente vaccini polivalenti efficaci contro tutti i sierogruppi prevalenti.
Bibliografia e sitografia
1. Epicentro. Istituto Superiore di Sanità. Malattie batteriche invasive (sepsi e meningiti). https://www.epicentro. iss.it/meningite/aggiornamenti (Ultimo accesso: 21/09/2022).
2. European Centre for Disease Prevention and Control, Meningococcal disease. https://www.ecdc.europa.eu/ en/meningococcal-disease (Ultimo accesso: 21/09/2022).
3. Miglietta A, Innocenti F, Pezzotti P, et al. Carriage rates and risk factors during an outbreak of invasive meningococcal disease due to Neisseria meningitidis serogroup C ST-11 (cc11) in Tuscany, Italy: a cross-sectional study. BMC Infect Dis. 2019 Jan 8;19(1):29.
4. Read RC. Neisseria meningitidis; clones, carriage, and disease. Clin Microbiol Infect. 2014 May;20(5):391-5.
5. Centers for Diseases Control and Prevention. Meningococcal Disease. https://www.cdc.gov/meningococcal/ about/risk-factors.html (Ultimo accesso: 21/09/2022).
6. Soumahoro L, Abitbol V, Vicic N, et al. Meningococcal Disease Outbreaks: A Moving Target and a Case for Routine Preventative Vaccination. Infect Dis Ther. 2021 Dec;10(4):1949-1988.
7. Van de Beek D, Cabellos C, Dzupova O, et al. ESCMID guideline: diagnosis and treatment of acute bacterial meningitis. Clin Microbiol Infect. 2016 May;22 Suppl 3:S37-62.
8. European Centre for Disease Prevention and Control. Invasive meningococcal disease. In: ECDC. Annual epidemiological report for 2018. Stockholm: ECDC; 2022.
9. Circolare del Ministero della Salute del 09/05/2017 – “Prevenzione e controllo delle malattie batteriche invasive prevenibili con vaccinazione”.
10. Bechini A, Levi M, Boccalini S, et al. Present situation and new perspectives for vaccination against Neisseria meningitidis in Tuscany, Central Italy. J Prev Med Hyg. 2012 Jun;53(2):61-7.
11. Stefanelli P, Fazio C, Neri A, et al. Changing epidemiology of Infant Meningococcal Disease after the introduction of meningococcal serogroup C vaccine in Italy, 2006-2014. Vaccine. 2015 Jul 17;33(31):3678-81.
L’IMD (Invasive Meningococcal Disease – Malattie Batteriche Invasive) è una delle più gravi tra le malattie prevenibili con vaccino e anche in Italia, sebbene siano disponibili da molti anni diversi vaccini antimeningococco, non può essere considerata ancora sotto pieno controllo. Per lungo tempo, infatti, l’offerta dei vaccini è avvenuta in maniera disomogenea tra le varie regioni, e anche se il “Piano Nazionale di Prevenzione Vaccinale 2017-2019” (PNPV 17-19) riconosce come prioritaria l’individuazione di strategie efficaci e omogenee da implementare sull’intero territorio nazionale per eliminare o ridurre il carico delle malattie infettive prevenibili con vaccino. I valori di copertura dei vaccini anti-meningococco presenti nell’attuale calendario vaccinale, però, sono tuttora lontani dall’atteso. C’è assoluto bisogno, quindi, di ottimizzare le strategie dell’offerta facendo il punto della situazione attuale attraverso l’analisi dei dati del Sistema di sorveglianza epidemiologica nazionale delle IMD. Il Sistema nazionale di sorveglianza della meningite batterica (MaBI) è stato istituito nel 1994 e nel 2007 è stato esteso a tutte le malattie batteriche invasive.(1) I casi di IMD sono segnalati
dai medici alle autorità sanitarie locali e i campioni biologici raccolti, oltre che essere esaminati nei laboratori di riferimento regionali, vengono inviati al Laboratorio di riferimento nazionale dell’Istituto Superiore di Sanità per un’ulteriore caratterizzazione e conservazione a -80°C. L’analisi dei dati forniti dal Sistema di Sorveglianza MaBI per il periodo 20112019 ha messo in evidenza che in Italia l’incidenza dell’IMD è aumentata da 0,25 casi/100.000 abitanti nel 2011 a 0,37 casi/100.000 abitanti nel 2016 e 0,31 nel 2019. La maggior parte dei casi verificatisi dopo il 2012 è stata causata da meningococchi appartenenti a sierogruppi non B.(2)
In particolare, è aumentato costantemente dopo il 2012 il numero di casi in soggetti di età compresa tra i 25 e i 64 anni (36 casi nel 2011, 79 nel 2017) generati principalmente da sierogruppi non B.(3) È verosimile che parte dell’incremento dei dati di incidenza delle MaBI siano dovuto, oltre che al reale aumento dei casi, al miglioramento della capacità di segnalazione da parte dei clinici e dei servizi di prevenzione. In ogni caso, i dati prodotti hanno messo in evidenza l’importanza della malattia nella popolazione adulta e l’elevato livello di circolazione dei sierogruppi non B, in particolare dopo il 2012.
Si può quindi riassumere che, se la diffusione delle infezioni invasive da sierogruppo B è prevalente nei primi quattro anni di vita, la somma delle infezioni invasive da sierogruppi A, C, W, Y, prevale tra gli adolescenti e tra gli adulti: in tali fasce d’età la somma dei casi ascrivibili a tali sierogruppi è maggiore dell’incidenza ascrivibile al solo sierogruppo B. Pertanto, un’efficace strategia di immunizzazione dovrebbe prevedere l’utilizzo di un vaccino che copra una gamma più elevata di sierogruppi e il coinvolgimento di una più ampia fascia di popolazione.
L’attuale offerta vaccinale di vaccini anti-meningococco in Italia, prevista dal PNPV 17-19(4), è riassunta nello schema seguente:
La vaccinazione contro il meningococco C (Men C) è programmata per la coorte dei nuovi nati, al 13°-15° mese di vita anche se in diverse Regioni – tra le quali la Campania – l’immunizzazione avviene con vaccino coniugato quadrivalente ACWY. Il calendario del PNPV 17-19 raccomanda, inoltre, un’ulteriore offerta di vaccino, in età adolescenziale (tra i 12 ed i 14 anni), utilizzando, in questo caso, sia per i soggetti naive che per quelli già immunizzati in infanzia con Men C o Men ACWY, una dose di vaccino tetravalente coniugato ACWY. Dopo i 18 anni il PNPV prevede l’offerta gratuita di vaccini anti-meningococco solo
ai soggetti ad aumentato rischio di IMD per presenza di specifiche patologie, condizioni di vita o situazioni di emergenza ad alto rischio di epidemie.
Decisamente orientata verso una protezione più ampia della popolazione dalle IMD è la posizione del “Calendario per la vita 2019”(5), giunto alla sua 4° edizione e frutto della collaborazione tra società scientifiche e associazioni professionali, le cui proposte, basate sulle più recenti evidenze scientifiche, mirano alla più ampia offerta vaccinale possibile in relazione ai vaccini disponibili e alle diverse fasce di popolazione da proteggere.
Così, in base alle risultanze della sorveglianza epidemiologica che conferma il recente cambiamento del trend delle IMD – aumento dei casi di infezione da sierotipi W e Y in diversi Paesi europei tra cui l’Italia – il “Calendario per la vita” suggerisce, oltre all’utilizzo del vaccino coniugato tetravalente ACWY a partire dal 2° anno di vita:
a) l’inserimento dell’offerta di vaccino ad una seconda coorte di età (6-9 anni) per un primo booster; b)l’indicazione alla vaccinazione nell’adolescenza per tutti i ragazzi, sia quelli mai vaccinati che quelli immunizzati durante l’infanzia, sia quelli che hanno già effettuato il booster in età prepubere, a distanza di almeno 5 anni dalla precedente dose; c) l’estensione dell’offerta vaccinale a una
gamma più ampia di adulti ad alto rischio.
L’indicazione a prevedere una dose booster entro i 5 anni dall’ultima dose scaturisce dalle strategie di contrasto alle forme fulminanti di meningiti ove, oltre alla “memoria immunologica” indotta dal vaccino, la presenza di anticorpi circolanti (battericidi), rilevabili dopo poche settimane dall’immunizzazione, sembra essere la prima ed immediata barriera in grado di contrastare la rapida escalation sintomatologica indotta da N. meningitidis. Tuttavia, la risposta immunitaria immediata tende a ridursi, riducendo significativamente l’efficacia di questo effetto protettivo proprio dopo 5 anni.
Un recentissimo lavoro(6) pone l’attenzione sulla necessità di vaccinare anche soggetti non a rischio, di età superiore ai 24 anni che,
in base ai dati epidemiologici, costituiscono un’importante popolazione bersaglio non completamente presa in esame dal PNPV. In conclusione, considerati i dati della sorveglianza MaBI (picco di incidenza nei primi anni di vita, ripresa del numero di casi tra gli adolescenti, importanza della malattia tra gli adulti, elevata circolazione di sierogruppi non B), viste le evidenze per cui una rilevante quota di vaccinati non risulta adeguatamente protetta a 5 anni dall’immunizzazione con
anticorpi battericidi, appare utile sostenere la strategia proposta dal “Calendario per la vita”, che prevede l’introduzione di un booster alla coorte dei 6-9 anni, di un nuovo booster nell’adolescenza valutando, altresì, nei giovani adulti, dalla terza decade di vita, l’eventuale raccomandazione a somministrare ulteriori dosi di richiamo, ogni dieci anni, in contemporanea con la dose di vaccino anti difto-tetano-pertosse (dTpa).
Bibliografia e sitografia
1. https://w3.iss.it/site/mabi/rapporto.aspx
2. P Stefanelli, C Fazio, A Neri, S Boros, G Renna, M G Pompa, Changing epidemiology of Infant Meningococcal Disease after the introduction of meningococcal serogroup C vaccine in Italy, 2006-2014 National Surveillance System Collaborative Centers
3. Istituto Superiore di Sanità. Dati di sorveglianza delle malattie batteriche invasive. Rapporti consolidati 2017-1819: https://www.iss.it/sn-mbi-rapporti-iss
4. Piano Nazionale Prevenzione Vaccinale (PNPV) 2017-2019. Ministero della Salute, Italia; 2017
5. https://www.vaccinarsi.org/notizie/2019/07/%E2%80%8Bcalendario-vaccinale-per-la-vita-2019
6. Invasive meningococcal disease in Italy: from analysis of national data to an evidence-based vaccination strategy S Igidbashian, L Bertizzolo, A Tognetto, C Azzari, P Bonanni, P Castiglia, M Conversano, S Esposito, G Gabutti, G Icardi, P L Lopalco , F Vitale , S Parisi, G Checcucci Lisi J - Prev Med Hyg 2020 Jul 4;61(2):E152-E161. doi: 10.15167/2421-4248/jpmh2020.61.2.1589; https://www.jpmh.org/index.php/jpmh/article/view/1589/760
