PREVENZIONE E SANITÀ PUBBLICA

Supplemento N° 1 alla rivista MTD N° 1 di Marzo 2021 - Anno 6

IN QUEST

NUMERO 1 Vaccinazione: il valore scientifico,

etico e sociale

2 La produzione di raccomandazioni cliniche con il metodo GRADE

3 Le meningiti: eziologia e patogenesi

Editore Improve communications

Supplemento N°1 a MTD - Marzo 2021 - Anno 6 - N°1 Trimestrale Gratuito di divulgazione Medico-Scientifica Pubblicazione registrata al Tribunale di Napoli n°49 del 17 ottobre 2016 Editore Improve Communications Via Diomede Carafa, 58 - Palazzo Geranio - 80124 - Napoli Direttore Responsabile Gianluca Passaretti Direttore Scientifico Prof.ssa Maria Triassi Professore Ordinario di Igiene e Medicina Preventiva Direttore Dipartimento di Sanità Pubblica Università degli Studi di Napoli Federico II - Direttore del DAI di Sanità Pubblica e Farmacoutilizzazione - AOU Federico II - Presidente Commissione Vaccini Regione Campania Coordinatore del Comitato Scientifco Andrea Simonetti - Professore a contratto Università Degli Studi Di Napoli Federico II - Già Direttore Sep Asl Na 1 Centro Comitato Scientifico: › Sandro Cinquetti - Direttore del Servizio Igiene e Sanità Pubblica -Direttore ad interim del Servizio di Medicina Legale Dipartimento di Prevenzione - Azienda ULSS 2 Marca trevigiana › Ivan Gentile - Professore Associato di Malattie Infettive - Direttore Unità Operativa Complessa di Malattie Infettive - Università Degli Studi Di Napoli Federico II › Ilaria Loperto - Dipartimento di Sanità Pubblica - Università Degli Studi Di Napoli Federico II › Rosanna Ortolani - Responsabile Sep Asl Na 1 Centro › Raffaele Palladino - Ricercatore di Igiene generale e applicata - Università Degli Studi Di Napoli Federico II › Mariagrazia Panico - Commissione Vaccini Regione Campania › Rocco Russo - Pediatra U.O. Materno Infantile Asl Benevento › Marina Silvia Scamardo - Specialista Igiene e Medicina Preventiva Università Degli Studi Di Napoli Federico II › Massimo Valsecchi - Ex Direttore Dipartimento Prevenzione Ulss 20 Verona Direzione e redazione Via Diomede Carafa, 58 - Palazzo Geranio - 80124 - Napoli tel: 081 0100952 e-mail: info@improvecommunications.it web: www.improvecommunications.it Direzione grafica ed impaginazione: Alessia Di Maio Diffusione: Periodico Telematico | Service Provider ARUBA S.P.A. Loc. Palazzetto, 4 - 52011 Bibbiena (AR)

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Vaccinazione: il valore scientifico, etico e sociale Rocco Russo Pediatra | Unità Operativa Materno Infantile ASL Benevento

La storia della vaccinazione si consolida nel 1796 con l’operato di Edward Jenner (17491823), ampiamente considerato il "padre della vaccinazione", il quale aveva notato che le mungitrici che si erano infettate con il vaiolo bovino, in seguito non sviluppavano più il vaiolo, il che mostrava come l'inoculazione di vaiolo bovino proteggesse contro il vaiolo. Per dimostrare la sua teoria, Jenner provò a vaccinare il figlio di otto anni con siero proveniente da pustole di vaiolo vaccino e poi lo infettò con il vaiolo

umano, verificandone l’immunità. Questo rappresenta il primo caso documentato di prevenzione attiva di una malattia, anche se erano già stati fatti altri tentativi di immunizzazione.

Sin dall’inizio della nuova era per la lotta contro malattie infettive prevenibili con i vaccini, questo intervento preventivo ha risentito degli attacchi dei movimenti antivaccinali sempre pronti a ricoprirlo di accuse: tanto false quanto pericolose!

(Fig.1)

Fig. 1) 1800, Volantino degli antivaccinatori inglesi

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Fig. 1) 1892, Tratto da: opuscolo che riportava gli eventi avversi della vaccinazione DTP, minimizzandone i benefici

Pur giustificando i vecchi gruppi antivaccinali, che agli inizi dell’ottocento, non avevano la possibilità di attingere a dati scientifici supportanti i benefici di tale strumento preventivo, ai giorni nostri risultano moralmente inaccettabili le convinzioni di coloro che continuano a ribadire che i vaccini: “danneggiano irrimediabilmente il sistema nervoso, provano tumori ed altre malattie, sono uno spreco di soldi e, soprattutto, non servono a niente….”. Notizie del genere, avendo la possibilità di trovare una cassa di risonanza attraverso i comuni mezzi di comunicazione (in primis il Web), alimentano sempre più le incertezze e le ansie, soprattutto delle famiglie in cui vivono bambini in età vaccinabile. Il dilagare costante di questi falsi pregiudizi non fa altro che portare ad un rischio reale e potenzialmente pericoloso 4

che caratterizza la scarsa adesione alle vaccinazioni, con rilevanti ripercussioni sulle stesse coperture vaccinali, che risultano essere il vero fulcro dell’efficacia di una strategia preventiva finalizzata a proteggere tutta la popolazione dal rischio di nuovi contagi.

In ogni caso non bisogna assolutamente sottovalutare gli obiettivi alla base di un programma di prevenzione vaccinale, quali: la protezione di tutta la popolazione, che per speciali condizioni epidemiologiche risulta essere esposta al pericolo di contrarre determinate infezioni, nonché la possibilità di ottenere la riduzione e, quando possibile, l’eradicazione di alcune malattie infettive per le quali non esiste una terapia e/o che possano essere causa di gravi complicazioni.

Oltre all’indiscusso valore scientifico e sociale di un programma di prevenzione

vaccinale esistono numerosissimi studi che dimostrano le positive ripercussioni anche sull’economia del Paese che investe nella prevenzione. Tra questi, uno dei più recenti, analizzando un’ipotetica ed ottimale copertura vaccinale per dieci vaccinazioni in 94 Nazioni a basso e medio reddito, nel decennio 2011-2020, rileva che, calcolando i costi dei vaccini (dalla produzione alla distribuzione) in associazione ai costi legati alle specifiche malattie infettive prevenibili con la vaccinazione, emerge che per ogni dollaro speso in vaccini, se ne risparmiano circa 16. Da premettere che tale valutazione riguarda solo i costi del trattamento medico e le perdite di produttività, mentre considerando un impatto economico più ampio, ovvero anche il valore di una vita più lunga e in salute, il risparmio sale a 44 euro.(1) Purtroppo, l’attuale crisi economica, nell’ambito degli interventi di razionalizzazione della spesa sanitaria, orienta molto spesso l’interesse dei decisori verso un’ottica di “contenimento”, piuttosto che di “investimento”, con il risultato che, soprattutto per quanto riguarda la prevenzione primaria, le vaccinazioni frequentemente vengono prese in considerazione solo se generatrici di risparmio a “breve termine”.

L’alibi di razionalizzare gli investimenti economici, soprattutto per la prevenzione vaccinale, viene ulteriormente strumentalizzato nelle specifiche realtà Regionali, ove la Legge Costituzionale

n. 3 del 18 ottobre 2001, recante “Modifiche al titolo V della parte seconda della Costituzione”, permette alla singola Regione di scegliere in maniera del tutto autonoma la strategia vaccinale più consona alla sua esigenza, addirittura con specifiche modalità di offerta vaccinale (es. gratuità o pagamento, oppure individuazione di specifiche categorie a rischio). Si comprende bene, che in tale modo viene palesemente indebolito il sacrosanto principio dell’equità nel “diritto alla salute”, quale elemento cardine del nostro ordinamento sanitario!

All’interno della necessità di una nuova cornice regolatoria, che vede le istituzioni sanitarie centrali coinvolte nello stimolare e monitorare le attività a livello regionale, si inserisce il vigente Piano Nazionale di Prevenzione Vaccinale (PNPV) 20172019 che risulta essere caratterizzato dal suo inserimento nei Livelli Essenziali di Assistenza (LEA), i quali con Decreto del Presidente del Consiglio dei Ministri del 29 novembre 2001, vengono inseriti a pieno titolo quali prestazioni che hanno l’obbligo incondizionato di essere offerte in eguale misura su tutto il territorio nazionale.

Grazie all’inserimento del vigente Piano Nazionale Prevenzione Vaccini nei LEA si è avuta la grande opportunità di armonizzazione le strategie vaccinali in tutto il Paese, con la garanzia di potere offrire alla popolazione, in maniera attiva e gratuita, indipendentemente da luogo di residenza, reddito e livello socio-culturale, i pieni benefici derivanti dalla vaccinazione,

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intesa: sia come strumento di protezione individuale che di prevenzione collettiva.

In aggiunta ai suddetti benefici, non bisogna assolutamente sottovalutare il valore della condivisone del migliore calendario vaccinale sulla base delle più recenti evidenze scientifiche che può ritenersi a pieno titolo un elemento per la definizione delle «buone pratiche cliniche» a tutela della quotidiana attività degli operatori dei centri vaccinali, dei pediatri e dei MMG; infatti, il dettato normativo della legge 8 novembre 2012 n. 189 all’articolo 3 postula – a tutela di ogni professionista sanitario – un’efficace scriminante laddove prevede che «l’esercente la professione sanitaria che nello svolgimento della propria attività si attiene a linee guida e buone pratiche accreditate dalla comunità scientifica non risponde penalmente per colpa lieve». In buona sostanza, seguendo le indicazioni del calendario, in caso di accertata responsabilità professionale si risponderà esclusivamente per colpa grave.

Tale disposizione costituisce un ulteriore stimolo per le società scientifiche che, nel produrre indicazioni e indicare “good practice”, pongono in essere un’efficace azione di prevenzione di tutela giudiziaria per tutti i professionisti operanti nel settore delle vaccinazioni.

L’auspicio è che da parte delle Istituzioni e di tutti gli Operatori, tradizionalmente impegnati nelle attività di prevenzione, vengano messe sempre più in atto una serie di adeguate e condivise strategie, finalizzate a creare opportuni ed efficaci sistemi di educazione, informazione e formazione per l’intera popolazione: solo con l'accettazione cosciente e responsabile di un atto preventivo di fondamentale importanza quale è appunto la vaccinazione, da intendersi come un palese segno di progresso, civiltà e salvaguardia della salute pubblica in tutto il mondo, si potrà realizzare il sogno di eradicare e/o contenere le malattie infettive prevenibili con il vaccino.

Bibliografia e sitografia 1.

Sachiko Ozawa, Samantha Clark, Allison Portnoy, Simrun Grewal, Logan Brenzel and Damian G. Walker Return On Investment From Childhood Immunization In Low- And Middle-Income Countries, 2011–20.

Health Aff February 2016 35:2199-207;

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La produzione di raccomandazioni cliniche con il metodo GRADE. Ilaria Loperto1-2, Lucia De Coppi2 1

Dipartimento di Sanità Pubblica, Università degli Sudi di Napoli Federico II

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ASL Napoli 1 Centro, UOC Epidemiologia e Prevenzione e Registro Tumori

La valutazione delle evidenze scientifiche: il metodo GRADE

Il trattamento dei pazienti deve essere effettuato sulla base di evidenze scientifiche che permettano di effettuare scelte consapevoli.

L’Evidence Based Medicine (EBM) stimola la ricerca della letteratura e di informazioni valide, rilevanti ed aggiornate per soddisfare il livello di competenze, andando oltre l’esperienza del professionista al fine di formulare linee guida e raccomandazioni affidabili.

Le linee-guida sono tornate ad essere al centro dell’attenzione di clinici e decisori sanitari dopo l’approvazione della legge 24 dell’8 marzo 2017 sulla responsabilità professionale. L’articolo 6 della nuova legge prevede che “(…) Qualora l’evento si sia verificato a causa di imperizia, la punibilità è esclusa quando sono rispettate le raccomandazioni previste dalle lineeguida”. (1) È una disposizione molto rilevante perché rivaluta il ruolo delle evidenze che scaturiscono dalla ricerca clinica e sollecita a considerare le linee-guida il riferimento di cui tenere conto nel processo decisionale,

valutandole, comunque, alla luce dell’esperienza clinica e delle aspettative e preferenze espresse dal malato.

La qualità delle raccomandazioni diventa, dunque, uno degli elementi fondamentali. È essenziale, infatti, che le linee-guida siano prodotte seguendo una metodologia rigorosa e trasparente e che le prove scientifiche siano, al tempo stesso, validate per confermare l’affidabilità delle stesse e permettere la formulazione di raccomandazioni cliniche.

Il GRADE Working Group è una rete internazionale di ricercatori nata nel 2000 proprio con l’obiettivo di rendere più sistematica l’analisi delle prove in medicina . (2) Il metodo GRADE, Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation, si avvale di un approccio condiviso, sensibile e trasparente per migliorare la valutazione delle prove che provengono dalla letteratura scientifica, rendere esplicito il processo di formulazione di raccomandazioni per l’attuazione di interventi sanitari, analizzando non solo il disegno dello studio ma anche le limitazioni metodologiche come i rischi di distorsione, l’imprecisione, la non riproducibilità e la non trasferibilità dei risultati dello studio alla pratica clinica. (3) 7

In sintesi, le principali novità dell’approccio GRADE sono tre: 1. la forza delle raccomandazioni non dipende più unicamente dal tipo di studio. L’approccio valutativo classico prevedeva la distinzione in raccomandazione forte e debole basandosi soprattutto sulla metodologia di conduzione dello studio: nel caso di uno studio randomizzato controllato la raccomandazione era automaticamente considerata forte, mentre se lo studio era non randomizzato, la raccomandazione era debole. Nell’approccio GRADE questa equivalenza viene superata e si parla di qualità dell’evidenza, del body of evidence; 2. la raccomandazione non dipende solo dalle evidenze, ma anche dalla disponibilità delle risorse e dalle aspettative e dalle preferenze espresse dal paziente; 3. l’efficacia deve essere sempre valutata in relazione agli esiti, ai risultati che si vogliono ottenere e a quanto quell’esito è critico. Non esiste, in altre parole, un’efficacia determinabile in senso assoluto.

Il metodo GRADE si caratterizza per un percorso esplicito a più fasi (Fig. 1) che devono essere rigorosamente seguite rispettando la sequenzialità proposta: 1. definizione del quesito clinico sul quale deve essere formulata la raccomandazione (metodologia PICO – Paziente, Intervento, Confronti,

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Outcome); 2. individuazione di tutti gli outcome relativi al quesito clinico e valutazione della loro importanza relativa per una adeguata valutazione dell’intervento specifico; 3. ricerca dei dati relativi agli effetti positivi o negativi dei diversi interventi oggetto di valutazione; 4. sintesi delle prove per singolo outcome ritenuto “essenziale” o “importante”; 5. valutazione della qualità delle prove per ciascun outcome; 6. valutazione della qualità globale delle prove; 7. bilancio tra benefici e danni attribuibili all’intervento; 8. definizione della forza della raccomandazione; 9. formulazione della raccomandazione; 10. implementazione e verifica di impatto.

Fig. 1) Panoramica del processo GRADE (Amato L. et al, Il Metodo GRADE, 2017)

Utilizzando il metodo GRADE si valutano due componenti: la qualità complessiva di tutto l’insieme delle prove, cioè il grado di fiducia con cui si giudica la causalità di una associazione, la forza della raccomandazione.

Il GRADE valuta in modo trasparente la qualità delle prove relative alle singole misure di esito considerate, quindi non si basa solo sulla qualità dei singoli studi che considerano quell’esito.

La qualità valutata, inoltre, non si riferisce soltanto a quella «interna», cioè legata ai rischi di distorsione dei singoli studi, ma è relativa a tutto l’insieme delle prove

disponibili per quella misura di esito.

La qualità delle prove secondo il metodo GRADE prevede, dunque, la valutazione della qualità per ogni singola misura di esito considerata rispetto al disegno di studio (ad esempio RCT, studi di coorte, ecc.), possibili bias degli studi disponibili (ad esempio modalità di assegnazione, cecità, follow-up), precisione dei risultati, corrispondenza e applicabilità dei risultati al PICO di interesse, coerenza fra i risultati di studi diversi.

Una volta valutata la qualità delle prove per ogni singolo esito selezionato, viene dato un giudizio sulla qualità/affidabilità 9

delle prove complessive per il PICO di riferimento che è determinata dal giudizio di qualità corrispondente all’esito “critico”

con la valutazione più bassa. L’esito della valutazione viene, infine, riassunta in una tabella schematica (Fig. 2).

Fig. 2) GRADE Evidence Profile (Amato L. et al)

La qualità complessiva di uno studio può essere definita: • alta: ulteriori ricerche difficilmente possono cambiare i risultati sulla stima dell’effetto; • moderata: ulteriori ricerche potrebbero modificare i risultati sulla stima dell’effetto; • bassa: ulteriori ricerche sono necessarie e potrebbero modificare sostanzialmente i risultati sulla stima dell’effetto;

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• molto bassa: la stima dell’effetto è molto incerta.

Dopo aver valutato la qualità delle prove si passa alla formulazione della direzione e della forza della raccomandazione.

Diversi sono i fattori che concorrono a determinare la direzione e la forza della raccomandazione: qualità delle prove; bilancio rischio/beneficio; valori e preferenze del paziente; utilizzo delle risorse.

La forza di una raccomandazione

riflette la misura in cui il panel di esperti valutatori è sicuro che gli effetti desiderabili di un intervento superino gli effetti indesiderati.

GRADE specifica due categorie della forza di una raccomandazione che esplicitano i livelli di incertezza: • raccomandazione forte: i benefici sono chiaramente maggiori dei rischi (positiva) o viceversa (negativa); • raccomandazione debole: i benefici e i rischi si bilanciano o sono incerti.

Una raccomandazione forte si riflette in comportamenti conseguenziali: i clinici raccomanderanno il miglior intervento; i pazienti, se correttamente informati, si comporteranno secondo quanto raccomandato; i decisori investiranno risorse per garantire l’intervento raccomandato.

In particolare, i decisori sanitari hanno necessità di valutare criticamente informazioni e dati riguardanti il risultato di interventi sociali e sanitari centrati, per esempio, sulla fattibilità o l’accettabilità di specifici interventi o strategie terapeutiche.

Una valutazione esauriente delle prove prevede, sempre più spesso, la consultazione di ricerche di tipo qualitativo che offrano valutazioni oggettive.

Analisi di un caso pratico: le vaccinazioni antinfluenzali

I vaccini rappresentano una categoria particolare di farmaci poiché sono somministrati a soggetti sani con l’obiettivo di prevenire potenziali malattie.(4)

Per tale peculiare motivo, essi sono accettabili solo se presentano un profilo di efficacia adeguato in combinazione a un rischio basso o molto basso di reazioni avverse. Ne consegue che, anche nel campo dei vaccini, l’applicazione rigorosa dei principi dell’EBM risulti di fondamentale importanza. In particolare, nel mondo dei vaccini ci si riferisce all’Evidence Based Vaccinology (EBV), cioè all’identificazione delle migliori evidenze disponibili per prendere decisioni consapevoli durante tutte le fasi, dallo sviluppo del vaccino alla implementazione della campagna vaccinale a livello di popolazione.

Quando ci si riferisce alle migliori prove scientifiche sulle vaccinazioni antinfluenzali è necessario tener conto dell’unicità epidemiologica dei virus influenzali, delle motivazioni per l’immunizzazione e della necessità di definire categorie eleggibili. Ogni anno le caratteristiche epidemiologiche dei virus influenzali e la circolazione dei due tipi principali (A e B) variano notevolmente, anche in relazione alle caratteristiche della popolazione. Data questa variabilità, insieme alla mancanza di protezione dal virus da un anno al successivo a causa di antigenic drift e antigenic shift, i singoli studi epidemiologici che riportano dati di una o due stagioni influenzali sono spesso difficili da interpretare, soprattutto quando la numerosità delle persone arruolate è bassa. Per questo motivo, ad oggi, le revisioni sistematiche sono lo strumento di EBV migliore per costruire prove di sicurezza

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e di efficacia dei vaccini, purché tengano conto della qualità metodologica degli studi coinvolti.

Come raccomandato dal National Immunization Tecnical Advisory Group (NITAG) e recepito da molti gruppi di lavoro sulle vaccinazioni, come ad esempio l’European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC), tale processo rigoroso di revisione sistematica delle evidenze deve essere seguito da una valutazione con il metodo GRADE per stabilire la qualità dell’evidenza sulla sicurezza ed efficacia dei vaccini. (4, 5) Tale processo di valutazione di evidenze, basato su una procedura rigorosa e trasparente consentirà di prendere decisioni più consapevoli anche sull’implementazione dei vaccini antinfluenzali.

A differenza di altri tipi di vaccino, per definire efficace un vaccino antinfluenzale è necessario considerare non solo l’elicitazione di un’adeguata risposta immunitaria ma anche quanto quel determinato vaccino sia in grado di contrastare, secondo una stima quanto più precisa possibile, i ceppi del virus realmente circolanti.

Per tale motivo, le strategie volte a migliorare la performance di un vaccino antinfluenzale sono strettamente connesse con l’aumento dell’immunogenicità e la limitazione della mutazione antigenica del virus durante la fase di produzione. In particolare, l’aumento di immunogenicità è ottenibile con l’aumento della concentrazione di

antigene per ogni ceppo influenzale rispetto ai vaccini a dose standard (da 15 a 60 μg), oppure con l’aggiunta di un adiuvante immunostimolante, come ad esempio l’emulsione olio-in-acqua MF59®. Per limitare, invece, la mutazione del virus in fase di produzione si è fatto ricorso a tecniche di produzione che prevedono la crescita del virus influenzale su colture cellulari o la produzione di antigeni ricombinanti usando sistemi d’espressione come baculovirus.

Recentemente è stata pubblicata dall’ECDC (European Centre for Disease Prevention and Control) una relazione tecnica contenente i risultati della revisione sistematica della letteratura pubblicata riguardo ai dati di efficacia, di effectiveness1 e di sicurezza dei nuovi vaccini per la prevenzione dell’influenza in soggetti di età ≥18 anni. (4) L’analisi ha previsto anche la valutazione della qualità delle evidenze. Tale pubblicazione è un unicum in Europa per vastità e completezza e si affianca ad una valutazione indipendente prodotta dall’organo tecnico del Governo canadese, il NACI (National Advisory Committee on Immunization).(6) La ricerca bibliografica ha individuato 19.822 studi, successivamente analizzati per rilevanza. Applicando i criteri d’inclusione ed esclusione, nella revisione sistematica sono stati valutati 110 studi. (4) I dati disponibili hanno permesso di valutare efficacia, effectiveness, sicurezza e rischio di bias2 per i quattro tipi di vaccino

efficacia “sul campo”, nella pratica, ovvero l'efficacia realizzata nelle condizioni pratiche di applicazione di un dato trattamento.

2 I bias sono errori sistematici; possono occorrere nel disegno o nell'esecuzione di uno studio, determinano una stima non corretta dell'associazione fra esposizione e rischio di malattia. Si distinguono dagli errori casuali (errori random o random misclassification).

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antinfluenzale attualmente disponibili in Europa, usando comparatori diversi per ogni comparazione: • vaccino adiuvato vs nessun vaccino, • vaccino ad alto dosaggio vs dose standard, • vaccino su colture cellulari vs placebo, • vaccino ricombinante vs non ricombinante.

In sintesi, i risultati della revisione sono schematizzabili come segue.

Non ci sono evidenze di alta qualità in merito all’efficacia clinica riguardo alla prevenzione dell’influenza del vaccino antinfluenzale adiuvato con MF59®. Infatti, benché i dati mostrino che è generalmente più efficace rispetto alla non-vaccinazione nel ridurre il rischio di influenza confermata in laboratorio e di ulteriori outcome (visite mediche e ricoveri ospedalieri valutati come proxy), la sua effectiveness rispetto ai vaccini tradizionali risulta incerta e basata su pochi dati. Il vaccino antinfluenzale adiuvato con MF59® è associato, però, ad un maggior numero di eventi avversi locali e sistemici rispetto ai vaccini antinfluenzali tradizionali a dose standard. (4) Il vaccino antinfluenzale ad alto dosaggio può fornire una migliore protezione contro l’influenza confermata in laboratorio e contro altri outcome secondari quali ad esempio i ricoveri ospedalieri. Inoltre, uno studio di efficacia ha evidenziato una migliore protezione contro l’influenza confermata in laboratorio fornita dal vaccino antinfluenzale ad alto dosaggio rispetto a quelli a dose standard negli adulti di età più avanzata. Il profilo di sicurezza

del vaccino ad alto dosaggio evidenzia una maggiore frequenza di eventi avversi rispetto ai vaccini a dose standard, tale dato potrebbe essere connesso proprio con il dosaggio più alto dell’antigene contenuto nel vaccino. (4) I vaccini antinfluenzali prodotti su colture cellulari si sono dimostrati più efficaci rispetto alla non-vaccinazione. Ad oggi, i dati per valutare l’efficacia di questi vaccini rispetto ai vaccini prodotti su uova embrionate risultano insufficienti.

Tuttavia, il profilo di sicurezza dei vaccini antinfluenzali su colture cellulari risulta in gran parte sovrapponibile a quello dei vaccini antinfluenzali tradizionali. (4) Per quanti riguarda, infine, i vaccini antinfluenzali ricombinanti, essi potrebbero offrire una protezione migliore rispetto alla non-vaccinazione o ai vaccini antinfluenzali standard, con possibile protezione crociata rispetto alle eterovarianti dei ceppi influenzali circolanti. I risultati della review suggeriscono che il profilo di sicurezza dei vaccini antinfluenzali ricombinanti sia ampiamente simile a quello dei tradizionali a livello di eventi sistemici e locali. (4) Come già accennato, in Italia il NITAG (National Immunisation Technical Advisory Group) suggerisce che il Piano Nazionale di Prevenzione Vaccinale 20202022 raccomandi di valutare i nuovi vaccini in base a criteri standard per giudicare l’affidabilità degli studi disponibili. (5) A questo proposito il NITAG invita a considerare i criteri di valutazione della

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qualità delle evidenze scientifiche adottati da istituzioni scientifiche indipendenti e, quindi, di seguire i percorsi utilizzati dal gruppo SAGE (Strategic Advisory Group of Experts on Immunisation) dell’OMS o dai NITAG di altri Paesi e di adottare il sistema GRADE. (5) La revisione sistematica condotta dall’ECDC sulla sicurezza e l’efficacia dei più recenti vaccini antinfluenzali, qui sintetizzata, rappresenta un esempio di valutazione delle evidenze attraverso la metodologia GRADE e, quindi, può essere annoverata tra i percorsi suggeriti dal NITAG come di riferimento.

In più, la raccomandazione del NITAG di seguire percorsi scientificamente validi seguiti dai NITAG di altri Paesi, ci spinge a guardare con curiosità quanto pubblicato dallo STIKO (Standing Committee on Vaccination at the Robert Koch Institute), comitato scientifico composto da 18 membri presso il Robert Koch Institute di Berlino, in Germania, che fornisce raccomandazioni ufficiali per i programmi di vaccinazione.

In particolare, STIKO ha emanato, nel bollettino epidemiologico di novembre 2020, le raccomandazioni sull’influenza per la stagione 2021-2022 in Germania, conducendo un’analisi della letteratura pubblicata attraverso la metodologia GRADE. (7) Dopo un’accurata analisi, il documento conclude che a causa dell'elevato burden di malattia dell'influenza, un moderato miglioramento dell’efficacia del vaccino

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porta ad una riduzione del carico di malattia in tutta la popolazione, anche in una stagione influenzale lieve. In particolare, se venissero utilizzati vaccini antinfluenzali più efficaci nelle persone di età ≥ 60 anni, tale effetto sarebbe estremamente imponente. (7) Nelle persone anziane, è stata stabilita una superiorità, bassa ma significativa, nell'efficacia per il vaccino antinfluenzale ad alto dosaggio rispetto ai vaccini antinfluenzali convenzionali. La qualità delle prove disponibili riguardanti l’efficacia del vaccino ad alte dosi nella prevenzione delle malattie influenzali confermate in laboratorio è stata classificata come alta. (7) Sebbene l’incidenza di effetti collaterali minori sia leggermente superiore rispetto ai vaccini tradizionali, STIKO ritiene che sia possibile che la migliore efficacia del vaccino ad alto dosaggio porti ad una migliore accettazione della vaccinazione nelle persone di età ≥ 65 anni. Ciò, tuttavia, sarà possibile solo dopo aver esteso l’autorizzazione della somministrazione anche a persone di età superiore ai 60 anni. (7) Oltre al vaccino antinfluenzale ad alto dosaggio, altri vaccini antinfluenzali, che possono portare ad una migliore protezione vaccinale nelle persone di età ≥ 60 anni, sono in fase di sviluppo o sono già stati autorizzati.

STIKO è del parere, tuttavia, che i dati di studio attualmente disponibili siano insufficienti per raccomandare un uso preferenziale di questi vaccini in questo momento, sebbene si proponga di esaminare

continuamente i dati di studio disponibili ed aggiornare le sue raccomandazioni sulla base di nuove prove. Ciò include anche una possibile raccomandazione futura di altri vaccini antinfluenzali potenziati. (7)

Conclusioni

È evidente come un’analisi scientificamente valida, corredata da una valutazione oggettiva delle prove come quella offerta dalla metodologia GRADE, offra a medici, pazienti e decisori sanitari gli strumenti adatti per scegliere i migliori interventi possibili.

Risulta, dunque, auspicabile che tale metodologia venga accolta con entusiasmo ed utilizzata efficacemente dai decisori politici al fine di coniugare il risparmio di risorse con il rispetto dei principi dell’EBM.

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Bibliografia e sitografia 1. GU Serie Generale n. 64 del 17-03-2017 " Disposizioni in materia di sicurezza delle cure e della persona assistita, nonche' in materia di responsabilita' professionale degli esercenti le professioni sanitarie". In.; 2017.

2. 2. [https://www.gradeworkinggroup.org/] 3. 3. Amato L, Parmelli E, Davoli M: Il Metodo GRADE. In.: Il Pensiero Scientifico Editore srl; 2017.

4. 4. ECDC: Systematic review of the efficacy, effectiveness and safety of newer and enhanced seasonal influenza vaccines for the prevention of laboratory-confirmed influenza in individuals aged 18 years and over. In. Stockholm; 2020.

5. 5. NITAG: Il PNPV 2020-2022: raccomandazioni del nucleo strategico del NITAG. In.; 2020.

6. 6. Young K, Gemmill I, Harrison R: Summary of the NACI Seasonal Influenza Vaccine Statement for 2020-2021. Can Commun Dis Rep 2020, 46(5):132-137.

7. 7. Michaelis K, Scholz S, Buda S, Garbe E, Harder T, Ledig T, Terhardt M, Wichmann O, Wicker S, Zepp F et al: Decision and scientific rationale from the Standing Committee on Vaccination (STIKO) for updating the influenza vaccination recommendation for persons ≥ 60 years of age. In.: Epid Bull; 2021: 3-25.

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Meningite: epidemiologia,patogenesi e profilassi Nicola Coppola | Ordinario Malattie Infettive Università degli Studi della Campania "Luigi Vanvitelli"

La meningite è la più nota infezione del sistema nervoso centrale. Il quadro clinico è generalmente ricco e complesso ma i tre segni clinici che ne consentono un rapido riconoscimento sono: la cefalea continua, intensa, di tipo gravativo, la febbre e la rigidità nucale, causata dalla flogosi meningea.

In base all’eziologia, riconosciamo forme batteriche, virali, micotiche, protozoarie ed elmintiche.

In base al decorso clinico, distinguiamo forme acute (batteriche, virali e micotiche) e forme sub-acute (da Mycobacterium tubercolosis, Treponema pallidum, brucella e criptococco).

Infine, in base alle caratteristiche del liquor, distinguiamo meningiti a liquor limpido (dovute a virus, Mycobacterium tubercolosis, leptospira, treponema pallidum e brucella) e meningiti a liquor torbido (dovuta a batteri, protozoi e miceti). Quest’ultima differenziazione risulta essenziale da un punto di vista terapeutico, visto che la terapia antibiotica andrà intrapresa sempre nelle forme a liquor torbido e mai in quelle a liquor limpido. Eccezioni sono però la meningite tubercolare, luetica,

brucellare e da Leptospire, che danno una meningite a liquor limpido ma essendo batteriche necessitano comunque di terapia antibiotica.

La sindrome meningea acuta è caratterizzata dalla brusca comparsa dei sintomi caratteristici della triade meningea (cefalea, febbre e rigidità nucale) in poche ore. È causata principalmente da virus e batteri, più raramente da miceti ed elminti.

Eziologia ed epidemiologia

Essenziale per l’orientamento eziologico è la differenziazione in forme a liquor torbido (prevalentemente batteriche) e a liquor limpido (virali).

Per quanto riguarda le forme a liquor torbido, l’età d’insorgenza ed eventuali fattori di rischio aiutano all’orientamento eziologico, base importante per guidare una terapia antibiotica empirica ragionata da instaurare nel più breve periodo di tempo, prima della identificazione del germe da parte del laboratorio di microbiologia.

Nel periodo neonatale prevalgono le meningiti da E. coli, S. agalactiae, H. Influenzae, S. Pneumoniae e Listeria monocitogenes, prevalentemente acquisiti 17

nel passaggio nel canale del parto. Dopo i primi due mesi di vita predominano le infezioni da N. menigitidis, H. influenzae e S. pneumoniae. In età adulta invece N. menigitidis e S. pneumoniae. Dopo i 50 anni di età principalmente ritroviamo S. pneumoniae, bacilli gram-negativi e L. monocytogenes.

Nelle forme post-neurochirurgiche e nei portatori di shunt liquorali prevalgono i bacilli gram-negativi, lo S. aureus, lo S. epidermidis. Lo S. aureus è molto frequente nei pazienti con endocardite, nei pazienti diabetici e neoplastici. Nei soggetti etilisti, negli splenectomizzati, nei soggetti con anamnesi positiva per frattura della base cranica ed in quelli con recente episodio di otite media purulenta o mastoidite, lo S. pneumoniae risulta l’agente eziologico più frequente. Le infezioni da L. monocytogenes sono in aumento nei pazienti immunocompromessi, in particolare in quelli trapiantati, emodializzati, neoplastici, specie se sottoposti a radioterapia, ed epatopatici cronici.

In Italia, tra i casi di meningite acuta a liquor torbido a eziologia nota osservati dal 2007 al 2015, il patogeno più frequentemente identificato è stato lo S. pneumoniae (2843 casi) con un’incidenza di 2,07 casi per 100.000 abitanti per malattia invasiva e le età piu colpite sono quelle estreme (< 1 e > 65 anni). La meningite pneumococcica si può sviluppare come malattia primaria senza segni d’interessamento in altre sedi, ma più spesso origina per diffusione da focolai di otite, mastoidite o sinusite, 18

oppure consegue a fratture della base cranica inapparenti, anche parecchi anni dopo l’evento traumatico; più raramente l’infezione proviene per via ematogena da altre localizzazioni (polmonite, endocardite).

La N. meningitidis è stata isolata in 1521 casi di meningite e sepsi-meningite. L’incidenza maggiore si è registrata nei bambini di età inferiore ai cinque anni, tuttavia ulteriori picchi sono stati osservati dai 15 ai 24 anni ed anche negli adulti; per cui si tratta di un batterio che può colpire ad ogni età.

L’incidenza annua nel 2015 è risultata di 0,32 casi per 100.000 abitanti, in aumento rispetto agli anni precedenti a causa di un focolaio epidemico che si è registrato in Toscana proprio in quest’anno. Più che i malati fonte d’infezione sono i portatori sani che sono il 10-15% della popolazione in cui il batterio si localizza a livello faringeo; la trasmissione avviene per inalazione di goccioline di secrezioni nasofaringee infette.

Il meningococco raggiunge dalla mucosa rinofaringea il torrente ematico e quindi le meningi. La batteriemia può in alcuni casi non essere autolimitantesi e quindi determinare una sepsi, che può precedere anche la comparsa dei sintomi meningei con le sue tipiche manifestazioni, fino allo shock settico e la CID (coagulazione intravasale disseminata). Visto che il sovraffollamento favorisce la trasmissione, la meningite menigococcica si manifesta sporadicamente o con epidemie specie nelle piccole comunità, caserme, scuole e più frequenti verso la fine dell’inverno e l’inizio della primavera. Le epidemie più

gravi sono causate dal siero gruppo A; In Italia i sierogruppi più spesso rilevati sono il B e C, mentre Y presenta un trend in crescita nel tempo; inoltre l’ultimo report dell’ISS dimostra come i sierogruppi C, W, Y insieme siano i più prevalenti in età pediatriche maggiori e adulti ed abbiano causato un numero ragguardevole di casi in adulti ed anziani. I sierogruppi ACWY insieme sono aumentati nel tempo fino a causare più casi del sierogruppo B. In Italia, come nel resto del mondo occidentale, il numero dei casi di meningite da H. influenzae identificati è diminuito negli ultimi anni dopo l’introduzione della vaccinazione antiHaemophilus influentiae di tipo b. Dal 2007 al 2015 sono stati infatti notificati 225 casi di meningite da H. Influenzae e nel 75% dei casi in soggetti di età inferiore ai 25 anni, più frequentemente tra i 6 mesi e i due anni.

L’Haemophilus è molto diffuso in natura: l’80% dei bambini e degli adulti li ospita sulla mucosa delle prime vie aeree. Il ceppo capsulato b è responsabile del 95% delle meningiti in bambini al di sotto dei 5 anni.

Per quanto riguarda le meningiti a liquor limpido, ad eziologia virale, sono causate principalmente da enterovirus e in particolare da virus coxsackie ed virus echo.

Queste predominano nei primi 4 anni d’età.

Da considerare comunque che in corso di qualsiasi infezione virale vi può essere un coinvolgimento meningeo (Arbovirus, virus della parotite epidemica, virus del morbillo, virus della coriomengite linfocitaria, herpes virus, HIV). Gli enterovirus, ubiquitari ed estremamente diffusi, sono responsabili

dell’85-95% dei casi di meningite ad eziologia nota virale in forma sporadica o epidemica.

In particolare i virus coxsakie (sierotipi B ed alcuni sierotipi A) determinano casi di meningite prevalentemente nel periodo estivo-autunnale. La prevalenza è elevata nel primo anno di vita e diminuisce nei bimbi fino ai 4 anni per ridursi drasticamente nell’età adulta. Anche le meningiti da virus echo (in particolare i sierotipi 1-9,11-25, 30, 31) si presentano come casi sporadici o in forma di epidemie prevalentemente nei mesi estivi e autunnali. Le infezioni da poliovirus oggi risultano pressoché scomparse. Il virus partitico può dare una meningite vera e propria nel 10-20% dei casi di parotite epidemica. Il virus herpes simplex può provocare una meningite o una meningoencefalite per riattivazione di un’infezione latente, oppure a seguito di un’infezione primaria o di una reinfezione esogena. È responsabile dello 0,5-3% di tutte le meningiti virali.

Patogenesi

I batteri possono raggiungere gli spazi meningei: • per via ematogena, in seguito a batteriemie dopo superamento delle mucose; • per passaggio diretto dalla mucosa oro-rino-faringea attraverso la lamina cribrosa dell’etmoide; • per contiguità da processi infettivi di strutture craniche come otiti, sinusiti, mastoiditi; • per inoculazione diretta del germe 19

per frattura della scatola cranica, per malformazioni del canale vertebrale o, in seguito ad interventi di neurochirurgia.

Oltrepassata la barriera ematoencefalica, i batteri possono moltiplicarsi con facilità: nel liquor infatti i meccanismi umorali di difesa sono virtualmente assenti. I componenti della parete cellulare dei batteri gram positivi (acido tecoico, peptidoglicano) e gram negativi (lipopolisaccaride o endotossina) stimolano il rilascio di citochine pro-infiammatorie con conseguente aumento della permeabilità della barriera ematoencefalica, edema cerebrale, aumentata resistenza al drenaggio del liquor con conseguente ipertensione endocranica ed ipoperfusione cerebrale. Pertanto l’aumento della pressione endocranica è correlato alla flogosi del tessuto cerebrale e all’incremento del liquor e del volume ematico.

I virus raggiungono il sistema nervoso centrale o per via ematogena o per via assonale. Si localizzano nelle cellule neuronali, nelle cellule della glia e nei plessi coroidei e stimolano l’attivazione dei linfociti T helper attivando così la produzione di citochine pro-infiammatorie con il risultato di aumento della permeabilità della barriera ematoencefalica, riassorbimento di proteine per effetto oncotico con conseguente ipertensione endocranica.

Sintomatologia

Come detto la meningite acuta si caratterizza per la presenza della triade febbre, cefalea e rigor nucalis. Le manifestazioni cliniche sono infatti attribuibili in parte allo stato 20

settico che determina febbre e malessere generale, e in parte alle diverse condizioni che si vengono a creare a livello encefalico, ipertensione endocranica ed irritazione delle meningi.

La febbre è elevata, continua e preceduta da brivido. Può accompagnarsi a sintomi di sepsi. Lo stato settico domina il quadro clinico nella meningite da N. meningitidis, dove compare spesso anche un esantema purpurinico-petecchiale da CID, e nel neonato quando la meningite compare nelle prime 48 ore di vita per essere seguito, dopo 7-15 giorni da segni di flogosi meningea. Nel neonato in cui invece la meningite insorge tardivamente (da 1 a 6 settimane di vita) i segni neurologici sono subito evidenti.

L’ipertensione endocranica è causa di cefalea gravativa, vomito cerebrale a getto, indipendente dall’assunzione di cibo e non preceduto da nausea, edema della papilla (papilla da stasi). La cefalea è intensa, insopportabile, specie nucale. Nei neonati l’ipertensione endocranica causa agitazione, grido idrocefalico e tensione della fontanella bregmatica.

L’irritazione meningea fa si che il paziente può obiettivamente presentare un atteggiamento molto caratteristico, assunto a scopo antalgico. La posizione è definita a cane di fucile: decubito laterale, con capo più frequentemente esteso che flesso, dorso curvo in avanti, muscoli addominali contratti, cosce flesso sul bacino e gambe flesse sulle cosce; non raro l’opistotono totale con iperestensione del tronco oltre che del capo. L’interessamento meningeo viene

meglio accertato con la ricerca di alcuni segni neurologici specifici; la rigidità nucale rende difficile o impossibile la flessione passiva del capo; vi è positività del segno di Lasegue; la rigidità del dorso impedisce al paziente di sollevarsi dalla posizione supina senza appoggiarsi all’indietro con la mani (segno di Amoss del tripode). Il decorso spontaneo delle meningiti acute si svolge in pochi giorni, ma non mancano casi ad evoluzione fulminante (soprattutto le forme ad eziologia menigococcica). Le principali complicanze sono l’erniazione transtentoriale che può essere causata dall’edema cerebrale, ma anche dall’esecuzione della rachicentesi a scopo diagnostico; l’idrocefalo a causa dell’ostruzione basale che ostacola il riassorbimento liquorale; l’infarto cerebrale in genere è associato all’occlusione infiammatoria delle arterie basali.

Diagnosi

La diagnosi di meningite acuta è agevole quasi sempre a quadro conclamato ma considerando che si tratta di una vera e propria emergenza medica è molto importante una diagnosi precoce. Esclusi all’esame obiettivo deficit neurologici focali e/o papilledema, di fondamentale importanza è effettuare una emocoltura e procedere all’esecuzione di una rachicentesi per l’analisi del liquido cefalorachidiano e quindi per la differenzazione tra meningite a liquor torbido e quella a liquor limpido.

Nelle meningiti batteriche acute il liquor appare torbido e la pressione liquorale iniziale può essere elevata (fino a oltre 45-50

cm H2O in decubito laterale). All’esame chimico fisico si evidenzia una pleiocitosi neutrofila (500-10000 leucociti per microL), aumento della protidorrachia (55-1000 mg/dl), riduzione della glicorrachia (20-50 mg/dl in fase iniziale e meno di 20 mg/dl in fase avanzata nelle forme non trattate).

L’esame microscopico eseguito su vetrino, previa colorazione di gram, può evidenziare il patogeno nel 60-70% delle meningiti batteriche. L’esame colturale è utile per la diagnosi eziologica, ma soprattutto per la valutazione della sensibilità in vitro degli antibiotici. Utile inoltre eseguire il meningotest, test di agglutinazione al lattice che consente entro 15 min di evidenziare nel liquor (o nelle urine) la presenza di antigeni di menigogocco, pneumococco ed emofilo.

Tale test ha un elevata sensibilità ma la sua negatività non esclude la diagnosi di meningite batterica. Ovviamente ci sono delle eccezioni nell’analisi del liquor delle forme batteriche. Infatti questo appare limpido invece che torbido nella meningite tubercolare, in quella da brucelle e in quella luetica, che comunque danno quadri di meningite sub-acuta; in queste forme vi è un aumento dei linfomomociti piuttosto che dei neutrofili. Anche nella meningite da S. agalactiae il liquor appare limpido e anche il tasso delle proteine è normale o soltanto lievemente aumentato. In queste forme batteriche a liquor limpido costante è però il riscontro di ipoglicorrachia, anche severa.

Nelle forme virali, il liquor appare iperteso, limpido con pleiocitosi linfocitaria (in media 50-1000/microlitro). La protidorrachia 21

è lievemente aumentata, la glicorrachia è normale. La diagnosi eziologica, oggi raggiunta nel 55-70% dei casi, è effettuata con l’isolamento del virus dal liquor o, più frequentemente, mediante l’identificazione del suo genoma mediante PCR. La tecnica molecolare del film-array, applicata al liquor, sfrutta proprio l’identificazione genomica, tramite PCR, non solo dei virus ma anche dei batteri più frequentemente associati a meningite e fornisce risultati in pochissimo tempo.

Terapia

Indispensabile è un accurato e costante monitoraggio della funzionalità cardiocircolatoria, renale e neurologica; da evitare l’uso di sedativi, ipnotici e antipiretici, per poter valutare il comportamento spontaneo della temperatura. Si può inoltre instaurare una terapia per l’ipertensione endocranica con diuretici osmotici (glicerolo 10%, mannitolo 10%) e cortisonici.

Nelle forme batteriche, il più rapidamente possibile occorre iniziare una terapia antibiotica empirica guidata da parametri epidemiologici e clinici che aiutano ad individuare contro quale germe è necessario agire. L’antibiotico deve avere una elevata biodisponibilità e diffusibilità nelle meningi e deve essere somministrato per via endovenosa al massimo dosaggio possibile.

Nelle forme virali la terapia è generalmente sintomatica con antipiretici ed analgesici; Si potrebbe procedere all’asportazione di una modica quantità di liquor per ridurre

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la cefalea. Per la meningite herpetica si procede alla somministrazione di aciclovir 10 mg/Kg di peso corporeo 3 volte al giorno ev per 10-15 giorni.

Misure di profilassi

Importante è l’isolamento del paziente e l’individuazione dei focolai epidemici e dei contatti. L’immunoprofilassi attiva è possibile per menigogocco, pneumococco ed H.Influenzae, mentre la chemioprofilassi è indicata per meningococco ed H. Influenzae. Questa è raccomandata per coloro che nei 7 gg antecedenti l’inizio dei sintomi abbiano avuto contatti diretti e prolungati con il paziente (in famiglia, a scuola, etc) oppure siano stati esposti alle secrezioni rinofaringee (baci, manovra di rianimazione bocca a bocca, intubazione) e deve essere iniziata immediatamente.

Per Neisseria Menigitidis si può iniziare la rifampicina 600 mg 2 volte al gg per 2 giorni negli adulti e 5 mg/Kg 2 volte al gg per 2 gg nei bambini. Alternative possono essere ciprofloxacina 500 mg 2 volte al gg per 5 gg o ceftriaxone 500 mg in dose unica. Per l’H.influenzae si utilizza la rifampicina. La principale arma però di prevenzione è rappresentata dalle vaccinazioni. Per meningiti batteriche abbiamo a disposizione vaccini contro lo pneumococco, il meningococco e l’Haemophilus influentiae, che se ben utilizzate, sia nell’età pediatrica che adulta, permetterebbero una microeliminazione di questa grave patologia.

Supplemento N° 1 alla rivista MTD N° 1 di Marzo 2021 - Anno 6

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