EDITORIALE
COSA DEVE ANCORA FARE LA RICERCA PER LE PERSONE CON FC
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a strada per migliorare condizioni e aspettativa di vita delle persone con fibrosi cistica (FC), o almeno di una buona parte di loro, è stata presa. L'uso in clinica del Trikafta per gli omozigoti con mutazioni F508del/F508del o gli eterozigoti con mutazioni F508del/ e qualcos'altro (che purtroppo cambia a seconda dei paesi dove viene usato il farmaco) riflette la prova del principio che, migliorando la funzione del prodotto proteico del gene mutato, migliora tutto: il trasporto di cloro e sodio nel dotto di riassorbimento delle ghiandole sudoripare, la FEV1, l'infezione polmonare, ecc. Basta così? Tutt'altro: è aperta la corsa per la scoperta di molecole più efficaci. L'azienda farmaceutica Vertex sta iniziando uno studio clinico di fase 3 con una combinazione di due correttori (VX-121 e tezacaftor) e un nuovo potenziatore (VX-561). Un correttore dell'azienda americana AbbVie (ABBV-2222) ha concluso la fase 2 di sperimentazione ed è in corso quella in combinazione con un potenziatore (ABBV-3067). C'è anche FFC Ricerca nella sfida per identificare nuovi farmaci. Il progetto strategico Task Force for Cystic Fibrosis (TFCF), sostenuto negli scorsi anni da moltissime donazioni, ha permesso di identificare ARN23765, una molecola che corregge il trasporto di cloro in cellule bronchiali F508del/F508del a concentrazioni 100-1000 volte inferiori di quelle dei composti Vertex. Un'industria farmaceutica sta completando gli studi per valutare se ARN23765 può entrare in una fase di sperimentazione clinica. È partito da poco un progetto sostenuto anche da FFC Ricerca che ha come obiettivo l'identificazione di una nuova classe di correttori da usare in combinazione con quelli già noti (vedi i progetti strategici a pagina 19). La competizione fa bene al progresso della scienza, alle possibilità di cura e anche al loro costo che resta, in questo momento, il lato veramente oscuro della luna. È importante notare che, nell'ambito dell'ampliamento del numero di persone che potranno usufruire di nuovi farmaci, ci sono in Italia forti competenze per lo sviluppo di una medicina personalizzata basata sullo studio della risposta di cellule isolate da persone con FC, mediante tecniche poco invasive. FFC Ricerca ha incoraggiato e incoraggerà ricerche in questo campo che possono produrre evidenze sull'effetto di farmaci in uso, o nuovi, su mutazioni a bassa frequenza (vedi pagina 15-16). L'importanza dell'introduzione di farmaci potenziatori e correttori nella terapia della FC non ridurrà certo l'attenzione per una valutazione rigorosa della loro efficacia, dell'entità degli effetti collaterali, delle conseguenze del loro uso combinato con le terapie delle complicanze. FFC Ricerca ha avviato un progetto strategico finalizzato ad aumentare le conoscenze su alcuni
di questi aspetti (un approfondimento a pagina 21). Significativamente, saranno i medici a dare il contributo maggiore ai progressi in questo campo, restituendo al laboratorio (il bench degli anglosassoni) da cui sono arrivati e arriveranno i farmaci, informazioni essenziali provenienti dalle valutazioni cliniche (il bedside). Abbiamo imparato che piccole molecole possono legarsi alla CFTR aumentando la sua capacità di trasportare cloro (potenziatori) o favorendo il suo trasporto alla membrana plasmatica (correttori). Ancora una volta: basta così? Tutt'altro: si stanno approfondendo, anche grazie alla ricerca italiana finanziata da FFC Ricerca, importanti aspetti che riguardano molecole che regolano la veicolazione di CFTR, alterano il microambiente lipidico dove si inserisce la CFTR o, in quanto trasportatori, sostituiscono le funzioni della CFTR mutata. Da questi studi può emergere l'identificazione di nuovi bersagli terapeutici, come nuove terapie possono emergere da ricerche su agenti patogeni responsabili di infezioni polmonari e su nuovi meccanismi per eradicarli. Inoltre, si attendono conoscenze sull'effetto dell'infiammazione, grave fattore di danno, nel modificare l'effetto di potenziatori/correttori. Ci sono elementi per essere ottimisti, per avere fiducia. Arriveremo però a una cura per tutti? Personalmente credo che la risposta finale la darà la terapia genica, che si può ritenere la grande assente nella lotta contro la FC negli ultimi vent'anni. Qualcosa di importante però si è mosso: sono emerse nuove tecnologie per "riparare" geni mutati senza sostituirli del tutto (gene e RNA editing); sono emersi nuovi vettori capaci di trasportare efficacemente geni all'interno della cellula; si è stabilito che quasi il 90% della CFTR espressa nella mucosa bronchiale umana lo è nelle popolazioni cellulari che costituiscono il 90% delle cellule della mucosa stessa. La preoccupazione di veicolare un gene normale codificante per CFTR nella cellula "giusta" - processo che pareva rappresentare un ostacolo insuperabile e che ha alimentato perplessità sull'impiego della terapia genica nella cura della FC - potrebbe dunque considerarsi superata. È forse venuto il momento per Fondazione di valutare l'opportunità di investire con forza nella ricerca nel campo della riparazione/sostituzione della CFTR mutata attraverso le nuove possibilità offerte dalla terapia genica. Giorgio Berton Direttore scientifico FFC Ricerca
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