Uso de la rifaximina como herramienta para mejorar el rendimiento reproductivo de vacas con patologí

2 RIFAXIMINA RIFAXIMINA RIFAXIMINA

Doble acción, solo donde es necesario

Rifaximina

Uso de la rifaximina como herramienta para mejorar el rendimiento reproductivo de vacas con patologías infecciosas del tracto reproductor

Autores:BenedettaGnemmi*,JoséPedreira** Correodecontacto:jpedreira@fatroibéroica.es *Veterinaria del equipo Bovinevet Internacional; ** Técnico de rumiantes de Fatro Ibérica, SL.

INTRODUCCIÓN

Enfermedades infecciosas del aparato reproductordelavaca.

Traselparto,lavacasedisponealaexpulsión de la placenta, a comenzar la involución uterinaylareactivacióndelcicloovárico.Esun proceso complejo, en el que la hembra necesita que su metabolismo y sistema inmunitarioesténenperfectascondicionesyel balance energético debe ser minimizado. Cualquier alteración en estos procesos puede daradiferentespatologíaspostpartodeltracto reproductivo, desde retención de membranas fetales,metritis,endometritis,etc.Siademásel parto ha sido distócico, pueden existir laceraciones en vulva y/o vagina que complicaránelcuadro.

En el momento del parto, el tamaño del útero es considerable, teniendo en cuenta que ha tenidoquealbergarunfetodealrededorde5080 kg con su correspondiente placenta y los líquidos amnióticos. Estas cifras dan una idea de la exigencia metabólica a la que ha sido sometidalavaca

Cuandohaterminadoelprocesodeinvolución uterina, y con el animal ya preparado para iniciar una nueva gestación, el tamaño del útero tiene una capacidad de unos 300ml, lo que da una idea dicho proceso de regresión uterina.

Durante la involución, deben de armonizarse todos los mecanismos de defensadelúteroqueconsiguenfinalmente un ambiente uterino libre de restos tisularesypatógenos.

Las infecciones del aparato genital de la vacaafectanaunadecada3vacaslecheras (Quintela et al., 2018) y tienen un importanteimpactoenlaproductividadyla fertilidad de las vacas, ocasionando elevadas pérdidas económicas. Son consecuenciaderupturadeequilibrioentre agentes infecciosos y mecanismos de defensa del útero y se clasifican, desde el punto de vista clínico en: metritis clínica (congradosI,IIyIII,siendoestasultimalas más graves), endometritis: clínica, endometritis subclínica, descarga vaginal purulenta y citológica y por último, la piometra.

EL COMPLEJO METRITIS-ENDOMETRITIS. Las infecciones-inflamaciones uterinas son patologíasmuyimportantesenlosrebaños debovinolecheroydecarne.

La metritis es una infección-inflamación aguda del miometrio y del endometrio, típica de las tres primeras semanas postparto.

La metritis se puede clasificar como puerperal (típica de la primera semana postparto), séptica (puede ser el resultado de una evolución de la metritis puerperal debido al paso de E. coli al torrente sanguíneo) o clínica (que suele diagnosticarse en la segunda semana postparto). Desde el punto de vista clínico sepuedenclasificaren3grados(Tabla1).

Laendometritisesunainflamacióncrónica del endometrio que tiene lugar tras los primeros 20 días postparto (sobre todo antes de los 40 DEL) y puede ser clínica (purulenta, mucus-purulenta) o subclínica. La piómetra y la mucómetra también pueden definirse como endometritis subclínicas y se caracterizan por la presencia de pus o moco respectivamente dentrodelcuerpouterino.

Es importante diferenciar las endometritis clínicasysubclínicas:

Endometritis clínica: inflamación del endometrio con descarga purulenta o mucopurulenta por la vagina, que NO se acompaña de sintomatología sistémica.

Endometritis subclínica: inflamación del endometrio en ausencia de signos clínicos.Secaracterizaporuninfiltrado deneutrófilosconosinacumulaciónde exudadoenelúterodandolugarauna completafaltadesecrecióncervical.

Esta diferenciación es importante tenerla en cuenta ya que las endometritis clínicas son relativamente fáciles de diagnosticar (por palpación rectal en muchos casos y si no ecográficamente) y somos conscientes del problema que tendrá la vaca para una nueva gestación, pero las endometritis subclínicasnosedetectanfácilmente.

Clasificación

Grado I (más leve)

Grado II

Signos clínicos

Útero anormalmente agrandado. Flujo uterino marrón-rojizo, acuoso y fétido.

Además de lo anterior. Signos dolor: animal arqueado. Dolor a la palpación rectal. Signos de enfermedad sistémica: Bajada producción leche. Fiebre (> 39,5 ºC).

Grado III (más grave)

Además de lo anterior. Signos de toxemia: Inapetencia Postración Depresión

Tabla1: Clasificación de las metritis de la vaca desde el punto de vista clínico:

Enocasioneshayquerecurriraunexamen microscópico para conocer el % de células delaserieblanca(polimorfonucleares)para verelgradodeinflamacióndelendometrio. Hay que tener en cuenta que mientras exista un cierto grado de endometritis, la gestaciónserámuycomplicadaqueselleve a cabo, primero porque dificulta la viabilidad de los espermatozoides y a continuación evitará la nidación y el desarrollo del embrión cuando llegue al ambienteuterino,procedentedeloviducto. Por lo tanto, las endometritis subclínicas constituyen un problema silente en la fertilidad de la vaca que va aumentar los díasabiertos.

LASCAUSAS.Inmediatamentetraselparto lasbacteriascolonizanelúterosinembargo esto no significa que todas las vacas vayan a desarrollar patologías uterinas. Las infeccionesuterinassedesarrollandebidoa la acción sinérgica de diferentes bacterias enrelaciónconlascondicionesdelentorno ambientalenelcualseencuentralavacay elestadodelasdefensasuterinas.

Las bacterias que con mayor frecuencia actúan sinérgicamente dando lugar a infecciones uterinas clínicas son: Escherichia coli, Trueperella pyogenes, Fusobacterium necrophorum, varias especiesde Prevotella y Bacteroides.

Estas bacterias se unen a los receptores endometriales TRL (Toll-Like receptors) activan una serie de señales intracelulares que llevan a la producción de citoquinas y quimiocinas proinflamatorias (IL 1β, IL-6, IL-8 y PGE-2), que, a su vez, activan y movilizan los granulocitos neutrófilos y macrófagosenelinteriordelútero.

Seinstauraasíunprocesoinflamatorioque, en determinados limites, representa una normalrespuestaadaptativadelorganismo a la infección en curso. En condiciones normales, al redor del 80% de las vacas postparto presenta contaminación bacteriana intrauterina pero no desarrolla síntomas. Sin embargo, en el restante 20% se da un crecimiento descontrolado de la población bacteriana que conlleva el desarrollo de un verdadero estado patológico. Estos casos se relacionan con condiciones de balance energético negativo,estrésoxidativotípicosdelafase de transición, partos distócicos o complicados, malas condiciones ambientales, etc. que pueden llevar al instaurarse de procesos inflamatorios alteradosencuantoaduracióneintensidad (Imagen 1) (Elliott etal., 1968; Sol etal., 1997; Sheldon etal., 2002; Bertocchi L. et al., 2005a; Bertocchi L. et al., 2005b; Sheldonetal.,2006;LeBlanc,2014;LeBlanc &Pascottini,2014).

PATRONES INMUNITARIOS E INFLAMATORIOS EN VACAS DE LECHE EN ELPOSTPARTO.

En vacas lecheras existe un alto riesgo de enfermedad clínica o subclínica del tracto reproductivo en el periodo postparto. Para evitar el desarrollo de enfermedades se necesita que la respuesta inmune en el útero sea robusta y bien regulada. Un fallo en este proceso puede resultar en el desarrollo de enfermedades inflamatorias deltractoreproductivo.

Después del parto, de forma normal, se suelenobservardañosenelcanaldelparto y en la capa superficial del endometrio y prácticamente todas las vacas lecheras tienen contaminación bacteriana en el útero.

Los neutrófilos suelen representar la primera línea de defensa para evitar el desarrollodeenfermedadesclínicas.

El suceso para evitar el desarrollo de enfermedades clínicas (metritis) de esta defensa depende en gran medida de la eficacia de la respuesta inmunitaria para limitar la carga y los efectos de los patógenosbacterianos.

Laaparicióndeendometritissubclínicaestá más bien relacionada con procesos inflamatorios excesivos (no controlados) o persistentes.

Las mejores prácticas de gestión de las vacas en transición favorecerán una respuesta inflamatoria eficaz pero bien regulada que previenen el desarrollo de enfermedades uterinas (Imagen 2) (Pascottini&LeBlanc,2020).

Imagen 1: Activación de los TRL (Toll-Like receptors) por parte de las poblaciones bacterias intrauterinas al momento del postparto y desencadenamiento de la respuesta inflamatoria

LASCONSECUNCIAS.

Las vacas que en el periodo postparto desarrollen metritis, flujo vaginal purulento, endometritis o cervicitis (entre otras posibles patologías) como resultado de una respuesta inmune inadecuada a la normal infección bacteriana postparto ven perjudicadasufuncionalidadreproductiva. El grado de movilización de las reservas grasasseconsideraunfactorderiesgopara eldesarrollodeenfermedadesmetabólicas einfecciosas.Laliberacióndeácidosgrasos no esterificados afecta directamente a la funcionalidadhepáticaeinmune.

La liberación de citoquinas proinflamatorias (factor de necrosis tumoral α e interleucina-6) contribuyen al desarrollo de inflamaciones sistémicas y procesos de resistenciainsulínica.Elpersistirdelestado inflamatorio determina el empeoramiento del rendimiento reproductivo y productivo y un aumento de las tasas de eliminación involuntaria en los primeros meses de la lactancia.

Retrasoenlainvoluciónuterina Alargamientodelintervaloentrepartoy primerainseminación

Imagen 2: Desencadenamiento de la respuesta inflamatoria fisiológica (adecuada) y patológica (excesiva o inadecuada) en las semanas posteriores al parto.

Inflamación excesiva: se refiere a procesos graves o prolongados que impactan negativamente en las performances reproductivas.

Respuesta inadecuada: se refiere a un estado inmunitario insuficiente que no consigue contrarrestar de manera adecuada los patógenos uterinos en las tres semanas postparto.

Incrementode11-26díasenelintervalo parto-inseminación fecundante para obtenerlagestación

Aumento en el número de inseminacionesporgestación

Reducciónenlatasadeconcepción

Aumento de la tasa de eliminación en las primeras 8 semanas de lactación e incremento de la mortalidad embrionariatempranaytardía

Reducciónenlaproduccióndeleche

(Sheldon etal., 2002; Sheldon etal., 2006; LeBlanc,2014)

RIFAXIMINA

RIFAMETRIN espuma intrauterina es un preparado a base de rifaximina, un antibiótico sintético perteneciente a la familiadelasansamicinas(Imagen3).

Larifaximinasecaracterizaporunaelevada actividad bactericida a través de la interacción con la subunidad β de la ARN polimerasadependientedelADNbacterino, loqueprovocaelbloqueodelasíntesisde lasproteínas.

Eltamañodelamoléculahacequeelpaso deestefármacoporlasbarrerashemáticas sea casi nulo, incluido el endometrio. La reducida absorción sistémica (<0,4%) de la rifaximina, hace que su concentración en sangre y la leche de los animales tratados con RIFAMETRIN espuma intrauterina sea nula. Esto le confiere una acción exclusivamente local (acción intrauterina al 100%). Asimismo, debido a su actividad local, la rifaximina no tiene efectos secundarios y bajo potencial de interaccionesfarmacológicas.

Imagen 3: Estructura química de la rifaximina.

RIFAMETRIN espuma intrauterina está indicadaparaeltratamientodeinfecciones bacterianas de los órganos genitales femeninos de bovinos y yeguas: endometritis aguda y crónica, piometra, metritis,cervicitis,vulvovaginitissostenidas por patógenos sensibles a la rifaximina como bacterias Gram-positivas y algunas Gram-negativas, incluyendo anaerobios (Streptococcus, Staphylococcus, Actinomyces, Clostridium, Bacteroides, Fusobacteria).Lavariedaddeaccionesdela rifaximina,ademásdesusantimicrobianos, puede explicar los efectos del fármaco en variedaddeenfermedadesysíndromes.De hecho,aunquesehademostradosuacción bactericida y bacteriostática que explican parte de sus efectos antimicrobianos, la rifaximina tiene también puede acortar la duración de la infección con efectos mínimossobrelamicroflorafisiológica.

PROPEIDADES DE RIFAMETRIN ESPUMA INTRAUTERINA:

CERORESISTENCIAS.Alnoatravesarla barrerahemato-uterinalaactividaddel

RIFAMETRIN espuma intrauterina se mantiene exclusivamente donde se necesita, reduciendo la selección de cepas resistentes con respecto a las terapiassistémicas.Todoestoconelfin derespectarelefectoprecisoyracional delasantibioticoterapias.

CERO RIESGOS. El mínimo paso del RIFAMETRIN espuma intrauterina al torrente sanguíneo, permite que este seatotalmentebiodisponibleaniveldel útero, garantizando la ausencia de riesgos de toxicidad y la ausencia de interacciónconotrosmedicamentos.

CERO TIEMPOS DE SUSPENSIÓN

DOBLEACCIÓN:antibiótica eantiinflamatoria

.

RIFAMETRIN espuma intrauterina gracias a su acción totalmente local, representa una solución terapéutica intrauterina con cero tiempos de espera.

En resumen, la ausencia del paso de la rifaximina al torrente sanguíneo garantiza unaelevadabiodisponibilidadintrauterina, sin efectos tóxicos, y con elevadas concentraciones duradera, y bajos riesgos de antibiótico resistencia. RIFAMETRIN espuma intrauterina, gracias a su acción tópica, es el antibiótico intrauterino más efectivos con cero tiempos de suspensión en carne, vísceras y leche (Sol etal., 1997; Calanni etal., 2014; Pascottini & LeBlanc, 2020).

La rifaximina es un antibiótico caracterizado por una elevada actividad bactericidaatravésdelainteracciónconla subunidad β de la ARN polimerasa dependiente de ADN, lo que provoca el bloqueodelasíntesisdeARNyproteínas. Otrapeculiaridadesquelarifaximinaesun agonista de los receptores nucleares PXR (pregnane-X-receptor), humano específico del intestino. Son receptores activados por xenobióticos y endobióticos y que se ve empeñado en la modulación de los procesosinflamatorios.Laactivacióndelos receptoresnuclearesPXR inhibe la señalización del factor nuclear NF-kB (nuclear factor kappa-light-chainenhancerofactivatedBcells)queinducela expresión de citocinas proinflamatorias como las interleucinas y el factor de necrosistumoral-α(TNFα).

Todo esto se traduce con un doble efecto delarifaximina:

Efecto detoxificante: activa la transcripción de genes que expresan proteínas implicadas en la detoxificación de xenobióticos. La exposicióndelascélulasepitelialesala rifaximinahacequelascélulasnosean capaces de eliminar los metabolitos tóxicos resultantes de los procesos inflamatorios. La rifaximina media la transición de genes implicados en la detoxificación y la protección de las célulasepiteliales.

Efectoantinflamatorio:la unión de la rifaximina con PXR inhibe la expresión de los factores de transcripción nucleares que estimulan la expresión de las citoquinas y quimiocinas proinflamatorias(IL-6,IL-1B,IL-8,IL-12, interferón-yyTNFα).

(Elliott etal., 1968; Sheldon etal., 2002; LeBlanc,2014;Piccinnoetal.,2014).

EFICIENCIAANTIMICROBIANA.

ELEVADAEFICACIAENVITRO.Larifaximina evidencia una elevada actividad in vitro frente a los principales patógenos aislados enpatologíasinfectivasdelaparatogenital femenino(Tabla2).

ELEVADA EFICACIA FRENTE A PATOLOGÍASPUERPERALES.

PRUEBA EN CAMPO llevada a cabo en 50 subjetos con metritis de grado 2 y 3 a lo largodeldías5y20postparto(Imagen4).

MEJORA DEL RENDIMIENTO REPRODUCTIVO.

% de animales gestantes a los 60-90 días posteriores la inseminación artificial en vacas repeat breeders tratadas con RIFAMETRIN espuma intrauterina y otras tratadas con oxitetraciclina tras la IA (Imagen5).

ESTRECHOCONTACTO.

Encondicionesfisiológicaselúteroalos25 díaspostparto,tieneunacapacidadde200300mL. Con los productos intrauterinos convencionales, la mayoría de la superficie uterina no entraría en contacto con el antibiótico.

Espuma intrauterina: los 100 mg de sustanciaactivasonsuficientesenrelación algradodeinfecciónyeltamañodelútero. Seexpandehasta6vecesconrespectoasu volumen y por ello 18,5 mL de producto producen más de 100mL de volumen final, sindañaralendometrio.

Tabla2: Valores de sensibilidad de la rifaximina frente a microorganismos aislados en secreciones patológicas de 312 vacas con metritis y endometritis clínica (Malinowski et al., 2010).

Imagen4: Prueba en campo.

Rojo: Regresión y mejora de los síntomas

Naranja: Metritis de 2º y 3º grado

Imagen 5: % de animales gestantes a los 60-90 días posteriores la inseminación artificial en vacas repeat breeders tratadas con RIFAMETRIN espuma intrauterina y otras tratadas con oxitetraciclina tras la IA (Ozturkler et al., 2001).

Con RIFAMETRIN espuma intrauterina, se consigue una completa y uniforme distribución sobre la cavidad uterina.

RIFAMETRIN espuma intrauterina crea un film de antibiótico que adhiere de manera firmealasparedesuterinas.Deestemodo, seevitaqueelfármacofluyahaciaregiones más bajas. Gracias a su formulación y formato, alcanza las áreas menos accesibles incluso las extremidades de los cuernos uterinos, las plicas uterinas y las concavidades.

GRANEFICACIA.

La rifaximina posee una notable actividad bactericida hacia los microorganismos que másfrecuentementeestáninvolucradosen lasinfeccionesgenitalespostparto. La rifaximina queda en el útero en concentraciones más elevadas que las MIC por toda la duración del tratamiento, llevando a cabo una acción bactericida rápidayduradera(Imagen6).

Imagen6: Eficacia bactericida rifaximina.

PROPIEDADES ANTIINFLAMATORIAS Y DETOXIFICANTESDELARIFAXIMINA.

El PXR es un receptor nuclear, supervisor maestrodeladesintoxicacióndesustancias xenobióticasymediadordelasactividades antiinflamatoriasdelaRifaximina.

ElPXRorquestaelmetabolismoenergético y las respuestas inmunitarias al estrés causadoporlosxenobióticos(Imagen8). El PXRinhibelaseñalizacióndelfactornuclear NF-kB (nuclear factor kappa-light-chainenhancerofactivatedBcells),unaprimera respuestaalosestímuloscelularesnocivos y disminuye la expresión de los genes del citocromoP450(CYP),quesongenesdiana del PXR, en la inflamación y la infección cuandolaactividaddelNF-κB.

LaactivacióndePXRporrifaximinareduce el estado inflamatorio general modulando la liberación de citoquinas proinflamatorias: IL-6, IL-1B, IL-8, IL-12 e interferón-y,TNFα,quimiocinas.

Laresolucióndelaspatologíaspostpartose alcanza rápidamente, mejorando los parámetrosreproductivos.

Se sabe que la inflamación, en caso de endometritis clínica y subclínica, desempeña un papel fundamental en la implantación embrionaria, reduciendo la fertilidad. La rifaximina, modulando la liberación de citoquinas proinflamatorias, reduce la inflamación y aumenta los rendimientos reproductivos (Imagen 9) (Mencarelli etal., 2011; Mencarelli etal., 2010).

Imagen8: Acción PXR y NF-kB

Imagen9: Tasa de preñez a los 60 a 90 días después de la inseminación artificial (IA) en vacas repeat breeders subdivididas en 2 grupos: uno tratado con Rifametrin Espuma Intrauterina después de la IA y otro tratado con Oxitetraciclina después de la IA.

EFECTO MODULADOR DE LA RIFAXIMINA

SOBRE LA CONTRACTILIDAD DEL ÚTERO BOVINO Y PROBABLES ENFOQUES TERAPÉUTICOSENREPRODUCCIÓN.

Losefectosinducidosporlaamoxicilinayla enrofloxacina son opuestos: la primera relaja y la segunda aumenta la contractilidad uterina en ambas fases del ciclo. En cambio, la actividad de la rifaximina varía en función de la fase del cicloestral:aumentaenlafasefolicularyse relajaenlafaselútea.

Esconcebiblequeelefectoinducidoporla rifaximina esté bajo el control de las hormonas esteroideas predominantes en las distintas fases del ciclo, respectivamente, el estrógeno en la fase folicularylaP4enlafaselútea.

Elaumentodeltonocontráctilinducidopor la rifaximina bajo la influencia de los estrógenos permite considerar la posibilidad de utilizar esta molécula en el momentodelcelo,paraeltratamientodela metritis subaguda con el fin de facilitar la limpiezauterina.

Por otra parte, la relajación obtenida en la fase lútea, asociada a la buena toxicidad selectiva dada por la diferencia estructural sustancial entre la ARN polimerasa de la célulaprocariotayladelacélulaeucariota, hace posible la utilización de la rifaximina, en caso necesario, incluso durante el embarazo ya que intensifica la quiescencia uterinainducidaporlaP4.

AACTIVIDAD ANTIINFLAMATORIA EN EL ÚTERO.

Un estudio preliminar evaluó la actividad antinflamatoria de la rifaximina sobre cultivos celulares de células epiteliales y estromales del endometrio bovino, en las cuales, el estado flogístico se ha inducido experimentalmente con lipopolisacáridos (LPS).

La rifaximina ha inhibido de forma dosisdependientelaacumulacióndemediadores flogísticos(IL-6yIL-8)inducidosporlosLPS en las células estromales, mientras que en las células epiteliales no ha sido posible observar la acumulación de estas interleucinas (Imagen10).

Unprincipioactivosiempreactual.Según las más reciente líneas guías de uso cauteloso y racional de los antibióticos, la rifaximina no está entre los principios activos críticos CIA de importancia critica paralasaludhumana.

La rifaximina es capaz de revertir la producción de IL-6 e IL-8 inducida por LPS encélulasdelestromaendometrialbovino, loquesugiereunefectoantiinflamatoriode larifaximinaenlaendometritis(Imagen11).

Imagen10.

A. Fase folicular: la rifaximina estimula la contractilidad uterina

B. Fase lútea: la rifaximina estimula la relajación de la musculatura lisa uterina. (Piccinno etal , 2014)

Imagen11: Valores de IL-6 e IL-8 producidos por las células estromales de los siguientes grupos:

CRT: células estromales no sometidas a LPS (control negativo)

Vehículo: células estromales pretratadas con vehículo (DMSO) y luego sometidas a LPS (Control positivo)

Dexa 10: células estromales pretratadas con dexametasona (10 μmol L-1) y luego sometidas a LPS

Rifa 10: células estromales pretratadas con rifaximina (10 μmol L-1) y sometidas con rifaximina (50 μmol L-1) y luego sometidas a LPS

Rifa 50: células estromales pretratadas con rifaximina (50 μmol L-1) y sometidas con rifaximina (50 μmol L-1) y luego sometidas a LPS

Rifa 100: células estromales pretratadas con rifaximina (100 μmol L-1) y sometidas con rifaximina (50 μmol L-1) y luego sometidas a LPS

(Flammini etal., 2018)

BIBLIOGRAFÍA

Betocchi L. et al. (2005a). Microorganism isolation in bovine milk samples of the province of Brescia and in vitro antibiotic sensitivity. 4th IDF Internacional Mastitis Conference.2005,12-15june.Maastricht.

Betocchi L. et al. (2005b). An intra mammary Staphylococcus aureus infection control program in diary herds of the province of Brescia. 4th IDF Internacional Mastitis Conference. 2005, 12-15 june. Maastricht.

Calanni, F., Renzulli, C., Barbanti, M., & Viscomi,G.C.(2014).Rifaximin:Beyondthe traditionalantibioticactivity.TheJournalof Antibiotics, 67(9), 667-670. https://doi.org/10.1038/ja.2014.106

Elliott, L., McMahon, K. J., Gier, H. T., & Marion,G.B.(1968).Uterusofthecowafter parturition: Bacterial content. American JournalofVeterinaryResearch,29(1),77-81.

Flammini, L., Mantelli, L., Volpe, A., Domenichini, G., Di Lecce, R., Dondi, M., Cantoni,A.M.,Barocelli,E.,&Quintavalla,F. (2018).Rifaximinanti‐inflammatoryactivity on bovine endometrium primary cell cultures: A preliminary study. Veterinary Medicine and Science, 4(4), 326-332.

https://doi.org/10.1002/vms3.115

LeBlanc, S. J. (2014). Reproductive tract inflammatory disease in postpartum dairy cows. Animal, 8, 54-63.

https://doi.org/10.1017/S175173111400052

LEHİMCİOĞLU, N. C., UÇAR, Ö., & ÖZTÜRKLER, Y. (2001). İneklerde sun’ i tohumlamayı takiben intrauterin ilaç uygulamasının gebelik oranları üzerine etkisi. Kafkas Üniversitesi Veteriner Fakültesi Dergisi, 7(2).

http://search/yayin/detay/27486

Ma, X., Shah, Y. M., Guo, G. L., Wang, T., Krausz, K. W., Idle, J. R., & Gonzalez, F. J. (2007). Rifaximin Is a Gut-Specific Human Pregnane X Receptor Activator. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 322(1), 391-398.

https://doi.org/10.1124/jpet.107.121913

Mencarelli, A., Migliorati, M., Barbanti, M., Cipriani, S., Palladino, G., Distrutti, E., Renga,B.,&Fiorucci,S.(2010).Pregnane-Xreceptor mediates the anti-inflammatory activities of rifaximin on detoxification pathways in intestinal epithelial cells. Biochemical Pharmacology, 80(11), 17001707.

https://doi.org/10.1016/j.bcp.2010.08.022

Mencarelli, A., Renga, B., Palladino, G., Claudio, D., Ricci, P., Distrutti, E., Barbanti, M., Baldelli, F., & Fiorucci, S. (2011). Inhibition of NF-κB by a PXR-dependent pathway mediates counter-regulatory activitiesofrifaximinoninnateimmunityin intestinalepithelialcells.EuropeanJournal of Pharmacology, 668(1-2), 317-324.

https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2011.06.05 8

Pascottini, O. B., & LeBlanc, S. J. (2020). Modulation of immune function in the bovine uterus peripartum. Theriogenology, 150, 193-200.

https://doi.org/10.1016/j.theriogenology.20 20.01.042

Piccinno,M.,Rizzo,A.,Maselli,M.A.,Derosa, M.,&Sciorsci,R.L.(2014).Modulatoryeffect of three antibiotics on uterus bovine contractility in vitro and likely therapeutic approaches in reproduction. Theriogenology, 82(9), 1287-1295.

https://doi.org/10.1016/j.theriogenology.20 14.08.008

QuintelaArias,L.Á.,BecerraGonzález,J.J., &GarcíaHerradón,P.(2018).Enfermedades uterinas(1aed).GrupoAsísBiomedia.

Sheldon, I. M., Lewis, G. S., LeBlanc, S., & Gilbert, R. O. (2006). Defining postpartum uterine disease in cattle. Theriogenology, 65(8), 1516-1530.

https://doi.org/10.1016/j.theriogenology.20 05.08.021

Sheldon, I. M., Noakes, D. E., Rycroft, A. N., Pfeiffer, D. U., & Dobson, H. (2002). Influence of uterine bacterial contamination after parturition on ovarian dominant follicle selection and follicle growthandfunctionincattle.Reproduction (Cambridge,England),123(6),837-845.

Sol, J., Sampimon, O. C., Snoep, J. J., & Schukken, Y. H. (1997). Factors Associated with Bacteriological Cure During Lactation After Therapy for Subclinical Mastitis Caused by Staphylococcus aureus. Journal of Dairy Science, 80(11), 2803-2808. https://doi.org/10.3168/jds.S00220302(97)76243-X