Rifaximina

Uso de la rifaximina como herramienta para mejorar el rendimiento reproductivo de vacas con patologías infecciosas del tracto reproductor

Autores:BenedettaGnemmi*,JoséPedreira** Correodecontacto:jpedreira@fatroibéroica.es *Veterinaria del equipo Bovinevet Internacional; ** Técnico de rumiantes de Fatro Ibérica, SL.

Introducci N

Enfermedades infecciosas del aparato reproductordelavaca.

Traselparto,lavacasedisponealaexpulsión de la placenta, a comenzar la involución uterinaylareactivacióndelcicloovárico.Esun proceso complejo, en el que la hembra necesita que su metabolismo y sistema inmunitarioesténenperfectascondicionesyel balance energético debe ser minimizado. Cualquier alteración en estos procesos puede daradiferentespatologíaspostpartodeltracto reproductivo, desde retención de membranas fetales,metritis,endometritis,etc.Siademásel parto ha sido distócico, pueden existir laceraciones en vulva y/o vagina que complicaránelcuadro.

En el momento del parto, el tamaño del útero es considerable, teniendo en cuenta que ha tenidoquealbergarunfetodealrededorde5080 kg con su correspondiente placenta y los líquidos amnióticos. Estas cifras dan una idea de la exigencia metabólica a la que ha sido sometidalavaca

Cuandohaterminadoelprocesodeinvolución uterina, y con el animal ya preparado para iniciar una nueva gestación, el tamaño del útero tiene una capacidad de unos 300ml, lo que da una idea dicho proceso de regresión uterina.

Durante la involución, deben de armonizarse todos los mecanismos de defensadelúteroqueconsiguenfinalmente un ambiente uterino libre de restos tisularesypatógenos.

Las infecciones del aparato genital de la vacaafectanaunadecada3vacaslecheras (Quintela et al., 2018) y tienen un importanteimpactoenlaproductividadyla fertilidad de las vacas, ocasionando elevadas pérdidas económicas. Son consecuenciaderupturadeequilibrioentre agentes infecciosos y mecanismos de defensa del útero y se clasifican, desde el punto de vista clínico en: metritis clínica (congradosI,IIyIII,siendoestasultimalas más graves), endometritis: clínica, endometritis subclínica, descarga vaginal purulenta y citológica y por último, la piometra.

EL COMPLEJO METRITIS-ENDOMETRITIS. Las infecciones-inflamaciones uterinas son patologíasmuyimportantesenlosrebaños debovinolecheroydecarne.

La metritis es una infección-inflamación aguda del miometrio y del endometrio, típica de las tres primeras semanas postparto.

La metritis se puede clasificar como puerperal (típica de la primera semana postparto), séptica (puede ser el resultado de una evolución de la metritis puerperal debido al paso de E. coli al torrente sanguíneo) o clínica (que suele diagnosticarse en la segunda semana postparto). Desde el punto de vista clínico sepuedenclasificaren3grados(Tabla1).

Laendometritisesunainflamacióncrónica del endometrio que tiene lugar tras los primeros 20 días postparto (sobre todo antes de los 40 DEL) y puede ser clínica (purulenta, mucus-purulenta) o subclínica. La piómetra y la mucómetra también pueden definirse como endometritis subclínicas y se caracterizan por la presencia de pus o moco respectivamente dentrodelcuerpouterino.

Es importante diferenciar las endometritis clínicasysubclínicas:

Endometritis clínica: inflamación del endometrio con descarga purulenta o mucopurulenta por la vagina, que NO se acompaña de sintomatología sistémica.

Endometritis subclínica: inflamación del endometrio en ausencia de signos clínicos.Secaracterizaporuninfiltrado deneutrófilosconosinacumulaciónde exudadoenelúterodandolugarauna completafaltadesecrecióncervical.

Esta diferenciación es importante tenerla en cuenta ya que las endometritis clínicas son relativamente fáciles de diagnosticar (por palpación rectal en muchos casos y si no ecográficamente) y somos conscientes del problema que tendrá la vaca para una nueva gestación, pero las endometritis subclínicasnosedetectanfácilmente.

Clasificación

Grado I (más leve)

Grado II

Signos clínicos

Útero anormalmente agrandado. Flujo uterino marrón-rojizo, acuoso y fétido.

Además de lo anterior. Signos dolor: animal arqueado. Dolor a la palpación rectal. Signos de enfermedad sistémica: Bajada producción leche. Fiebre (> 39,5 ºC).

Grado III (más grave)

Además de lo anterior. Signos de toxemia: Inapetencia Postración Depresión

Enocasioneshayquerecurriraunexamen microscópico para conocer el % de células delaserieblanca(polimorfonucleares)para verelgradodeinflamacióndelendometrio. Hay que tener en cuenta que mientras exista un cierto grado de endometritis, la gestaciónserámuycomplicadaqueselleve a cabo, primero porque dificulta la viabilidad de los espermatozoides y a continuación evitará la nidación y el desarrollo del embrión cuando llegue al ambienteuterino,procedentedeloviducto. Por lo tanto, las endometritis subclínicas constituyen un problema silente en la fertilidad de la vaca que va aumentar los díasabiertos.

LASCAUSAS.Inmediatamentetraselparto lasbacteriascolonizanelúterosinembargo esto no significa que todas las vacas vayan a desarrollar patologías uterinas. Las infeccionesuterinassedesarrollandebidoa la acción sinérgica de diferentes bacterias enrelaciónconlascondicionesdelentorno ambientalenelcualseencuentralavacay elestadodelasdefensasuterinas.

Las bacterias que con mayor frecuencia actúan sinérgicamente dando lugar a infecciones uterinas clínicas son: Escherichia coli, Trueperella pyogenes, Fusobacterium necrophorum, varias especiesde Prevotella y Bacteroides.

Estas bacterias se unen a los receptores endometriales TRL (Toll-Like receptors) activan una serie de señales intracelulares que llevan a la producción de citoquinas y quimiocinas proinflamatorias (IL 1β, IL-6, IL-8 y PGE-2), que, a su vez, activan y movilizan los granulocitos neutrófilos y macrófagosenelinteriordelútero.

Seinstauraasíunprocesoinflamatorioque, en determinados limites, representa una normalrespuestaadaptativadelorganismo a la infección en curso. En condiciones normales, al redor del 80% de las vacas postparto presenta contaminación bacteriana intrauterina pero no desarrolla síntomas. Sin embargo, en el restante 20% se da un crecimiento descontrolado de la población bacteriana que conlleva el desarrollo de un verdadero estado patológico. Estos casos se relacionan con condiciones de balance energético negativo,estrésoxidativotípicosdelafase de transición, partos distócicos o complicados, malas condiciones ambientales, etc. que pueden llevar al instaurarse de procesos inflamatorios alteradosencuantoaduracióneintensidad (Imagen 1) (Elliott etal., 1968; Sol etal., 1997; Sheldon etal., 2002; Bertocchi L. et al., 2005a; Bertocchi L. et al., 2005b; Sheldonetal.,2006;LeBlanc,2014;LeBlanc &Pascottini,2014).

PATRONES INMUNITARIOS E INFLAMATORIOS EN VACAS DE LECHE EN ELPOSTPARTO.

En vacas lecheras existe un alto riesgo de enfermedad clínica o subclínica del tracto reproductivo en el periodo postparto. Para evitar el desarrollo de enfermedades se necesita que la respuesta inmune en el útero sea robusta y bien regulada. Un fallo en este proceso puede resultar en el desarrollo de enfermedades inflamatorias deltractoreproductivo.

Después del parto, de forma normal, se suelenobservardañosenelcanaldelparto y en la capa superficial del endometrio y prácticamente todas las vacas lecheras tienen contaminación bacteriana en el útero.

Los neutrófilos suelen representar la primera línea de defensa para evitar el desarrollodeenfermedadesclínicas.

El suceso para evitar el desarrollo de enfermedades clínicas (metritis) de esta defensa depende en gran medida de la eficacia de la respuesta inmunitaria para limitar la carga y los efectos de los patógenosbacterianos.

Laaparicióndeendometritissubclínicaestá más bien relacionada con procesos inflamatorios excesivos (no controlados) o persistentes.

Las mejores prácticas de gestión de las vacas en transición favorecerán una respuesta inflamatoria eficaz pero bien regulada que previenen el desarrollo de enfermedades uterinas (Imagen 2) (Pascottini&LeBlanc,2020).

Imagen 1: Activación de los TRL (Toll-Like receptors) por parte de las poblaciones bacterias intrauterinas al momento del postparto y desencadenamiento de la respuesta inflamatoria

LASCONSECUNCIAS.

Las vacas que en el periodo postparto desarrollen metritis, flujo vaginal purulento, endometritis o cervicitis (entre otras posibles patologías) como resultado de una respuesta inmune inadecuada a la normal infección bacteriana postparto ven perjudicadasufuncionalidadreproductiva. El grado de movilización de las reservas grasasseconsideraunfactorderiesgopara eldesarrollodeenfermedadesmetabólicas einfecciosas.Laliberacióndeácidosgrasos no esterificados afecta directamente a la funcionalidadhepáticaeinmune.

La liberación de citoquinas proinflamatorias (factor de necrosis tumoral α e interleucina-6) contribuyen al desarrollo de inflamaciones sistémicas y procesos de resistenciainsulínica.Elpersistirdelestado inflamatorio determina el empeoramiento del rendimiento reproductivo y productivo y un aumento de las tasas de eliminación involuntaria en los primeros meses de la lactancia.

Retrasoenlainvoluciónuterina Alargamientodelintervaloentrepartoy primerainseminación

Imagen 2: Desencadenamiento de la respuesta inflamatoria fisiológica (adecuada) y patológica (excesiva o inadecuada) en las semanas posteriores al parto.

Inflamación excesiva: se refiere a procesos graves o prolongados que impactan negativamente en las performances reproductivas.

Respuesta inadecuada: se refiere a un estado inmunitario insuficiente que no consigue contrarrestar de manera adecuada los patógenos uterinos en las tres semanas postparto.

Incrementode11-26díasenelintervalo parto-inseminación fecundante para obtenerlagestación

Aumento en el número de inseminacionesporgestación

Reducciónenlatasadeconcepción

Aumento de la tasa de eliminación en las primeras 8 semanas de lactación e incremento de la mortalidad embrionariatempranaytardía

Reducciónenlaproduccióndeleche

(Sheldon etal., 2002; Sheldon etal., 2006; LeBlanc,2014)

Rifaximina

RIFAMETRIN espuma intrauterina es un preparado a base de rifaximina, un antibiótico sintético perteneciente a la familiadelasansamicinas(Imagen3).

Larifaximinasecaracterizaporunaelevada actividad bactericida a través de la interacción con la subunidad β de la ARN polimerasadependientedelADNbacterino, loqueprovocaelbloqueodelasíntesisde lasproteínas.

Eltamañodelamoléculahacequeelpaso deestefármacoporlasbarrerashemáticas sea casi nulo, incluido el endometrio. La reducida absorción sistémica (<0,4%) de la rifaximina, hace que su concentración en sangre y la leche de los animales tratados con RIFAMETRIN espuma intrauterina sea nula. Esto le confiere una acción exclusivamente local (acción intrauterina al 100%). Asimismo, debido a su actividad local, la rifaximina no tiene efectos secundarios y bajo potencial de interaccionesfarmacológicas.

Imagen 3: Estructura química de la rifaximina.

RIFAMETRIN espuma intrauterina está indicadaparaeltratamientodeinfecciones bacterianas de los órganos genitales femeninos de bovinos y yeguas: endometritis aguda y crónica, piometra, metritis,cervicitis,vulvovaginitissostenidas por patógenos sensibles a la rifaximina como bacterias Gram-positivas y algunas Gram-negativas, incluyendo anaerobios (Streptococcus, Staphylococcus, Actinomyces, Clostridium, Bacteroides, Fusobacteria).Lavariedaddeaccionesdela rifaximina,ademásdesusantimicrobianos, puede explicar los efectos del fármaco en variedaddeenfermedadesysíndromes.De hecho,aunquesehademostradosuacción bactericida y bacteriostática que explican parte de sus efectos antimicrobianos, la rifaximina tiene también puede acortar la duración de la infección con efectos mínimossobrelamicroflorafisiológica.

PROPEIDADES DE RIFAMETRIN ESPUMA INTRAUTERINA:

CERORESISTENCIAS.Alnoatravesarla barrerahemato-uterinalaactividaddel

RIFAMETRIN espuma intrauterina se mantiene exclusivamente donde se necesita, reduciendo la selección de cepas resistentes con respecto a las terapiassistémicas.Todoestoconelfin derespectarelefectoprecisoyracional delasantibioticoterapias.

CERO RIESGOS. El mínimo paso del RIFAMETRIN espuma intrauterina al torrente sanguíneo, permite que este seatotalmentebiodisponibleaniveldel útero, garantizando la ausencia de riesgos de toxicidad y la ausencia de interacciónconotrosmedicamentos.