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5/6 2019 Kreislauf- und Stoffwechselerkrankungen in Klinik und Praxis Jahrgang 32, Heft 5/6 Dezember 2019

VERLAG

PERFUSION Offizielles Organ der Deutschen Gesellschaft für Arterioskleroseforschung Current Contents/ Clinical Medicine

ÜBERSICHTSARBEITEN Parkinson-Krankheit – eine aktuelle Übersicht Herzinsuffizienz mit reduzierter und mit erhaltener Ejektionsfraktion: Unterschiede und Gemeinsamkeiten

FOREN

Forum cardiologicum: • Interdisziplinäre, leitliniengerechte Therapie kardiorenaler Patienten – Eisenmangel und Hyperkaliämie im Fokus • S  tabile Angina pectoris: Bei KHK-Patienten mit Typ-2Diabetes ist Ranolazin das Antianginosum der Wahl • S  ystolische Herzinsuffizienz: Umkehr des kardialen Remodeling unter Sacubitril/Valsartan • D  ipeptidyl-Peptidase 3 – ein neuer Biomarker für die Quantifizierung der akuten Herzinsuffizienz Forum antithromboticum: Nicht valvuläres Vorhofflimmern kommt selten allein: Vor allem Nierenfunktionsstörungen beeinflussen die Therapieentscheidung Forum antihypertensivum: Dreifachfixkombination als Chance zur Blutdruckkontrolle bei Patienten mit scheinbar therapieresistenter Hypertonie Forum antiinfectiosum: Blutfilter Seraph® 100 – eine neue Behandlungsoption bei resistenten Blutinfektionen und Sepsis Forum Gerinnungsstörungen: Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura: Caplacizumab bewährt sich in der Praxis

REDAKTIONELLER TEIL

Mitteilungen, Kongressberichte

ISSN 0935-0020


Für das Herz, für das Leben.

Wirksamer die Herzfunktion erhalten.

* 1, 2

Bei Herzinsuffizienz (HFrEF) ** rechtzeitig den besseren Weg einschlagen.* 1, 2

Bei symptomatischer, chronischer Herzinsuffizienz (HFrEF) 3 Stärkerer Schutz von Anfang an:* • Weniger Hospitalisierungen 1 • Länger leben 1, 2 • Aktiver leben 1, 4

* vs. ACE-Hemmer (Enalapril 10 mg 2 x täglich als Vergleichsmedikation vs. ENTRESTO® 200 mg 2 x täglich). ** Symptomatische, chronische Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF). 1. McMurray JJV et al., Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med. 371(11):993–1004 (2014). 2. Velazquez E, Morrow D, DeVore, A, et al., Angiotensin-Neprilysin Inhibition in Acute Decompensated Heart Failure. N Engl J Med. 2018. doi: 10.1056/NEJMoa1812851. 3. Fachinformation ENTRESTO® 4. Chandra A et al. Effects of Sacubitril-Valsartan on physical and social activity limitations in patients with heart failure – A secondary analysis of the PARADIGM-HF Trial.JAMA Cardiol, in press (2018). Entresto® 24 mg/26 mg Filmtabletten. Entresto® 49 mg/51 mg Filmtabletten. Entresto® 97 mg/103 mg Filmtabletten ▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Wirkstoffe: Sacubitril u. Valsartan. Zus.-setz.: Arzneil. wirks. Bestandt.: 1 Filmtabl. enth.: 24,3 mg bzw. 48,6 mg bzw. 97,2 mg Sacubitril und 25,7 mg bzw. 51,4 mg bzw. 102,8 mg Valsartan (als Sacubitril-Natrium–Valsartan-Dinatrium (1:1) 2,5 H2O). Sonst. Bestandt.: Tabl.-kern: Mikrokrist. Cellulose, niedrig substituierte Hyprolose, Crospovidon (Typ A), Magnesiumstearat, Talkum, hochdisp. Siliciumdioxid. Filmüberzug: Hypromellose, Substitutionstyp 2910 (3 mPa·s), Titandioxid (E171), Macrogol (4000), Talkum, Eisen(III)-oxid (E172). -24 mg/26 mg Filmtabl. u. -97 mg/103 mg Filmtabl. zusätzl.: Eisen(II,III)-oxid (E172). -49 mg/51 mg Filmtabl. zusätzl.: Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172). Anwend.-gebiete: Bei erwachsenen Patienten zur Behandl. einer symptomatischen, chronischen Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion. Gegenanz.: Überempfindlichk. gegen die Wirkstoffe od. einen der sonst. Bestandt. Gleichzeit. Anwend. von ACE-Hemmern. Entresto darf erst 36 Stunden nach Absetzen einer Therapie mit ACE-Hemmern gegeben werden. Anamnestisch bekanntes Angioödem im Zus.-hang mit e. früheren ACE-Hemmer- od. ARB-Therapie. Hereditäres od. idiopathisches Angioödem. Bei Auftreten e. Angioödems muss Entresto sofort abgesetzt werden. Gleichzeit. Anwend. mit Aliskiren-haltigen AM bei Patienten mit Diabetes mellitus od. bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2). Schwere Leberinsuffizienz, biliäre Zirrhose od. Cholestase. Zweites u. drittes Schwangerschafts-Trimester. Stillzeit. Nebenw.: Sehr häufig: Hyperkaliämie. Hypotonie. Nierenfunktionsstör. Häufig: Anämie. Hypokaliämie, Hypoglykämie. Schwindel, Kopfschmerzen, Synkope. Vertigo. Orthostat. Hypotonie. Husten. Diarrhö, Übelkeit, Gastritis. Nierenversagen (einschl. akutes Nierenversagen). Ermüdung, Asthenie. Gelegentl.: Überempfindlichkeit. Posturaler Schwindel. Pruritus, Hautausschlag, Angioödem. Verschreibungspflichtig. Weit. Hinweise: S. Fachinformation. Stand: Juni 2018 (MS 08/18.8). Novartis Pharma GmbH, Roonstr. 25, 90429 Nürnberg. Tel.: (0911) 273-0, Fax: (0911) 273-12 653. www.novartis.de


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EDITORIAL

EBM? Yes, but which one? We all know about EBM, I think. But did you know that there is not just one EBM, there are, in fact, at least three EBMs! • Experience based medicine • Eminence based medicine • Evidence based medicine I will start with the type which I encountered first when studying medicine all those years ago. Eminence based medicine German healthcare was at the time – 1970s – deeply steeped in this variety of EBM. What the professor said was right, and there was no discussion about it. I don’t even know how my teachers would have reacted, if we had challenged their wisdom, because nobody ever did; it just did not occur to us. Personally, I never got along too well with this type of EBM. I found it stifling, and this feeling might have contributed to my first ‘escape’ to England in 1979. In the UK, I felt, things were refreshingly different. Experience based medicine So-called alternative medicine (SCAM) is almost entirely based on this type of EBM. Practitioners of SCAM pride themselves of their experience and are convinced that it outweighs evidence any time. They rarely miss an occasion to stress that their treatments have stood the test of time. And as such SCAM does not require evidence; if SCAM did not work, they claim, it would not have survived all these years. Little do they know that the appeal to tradition is a logical fallacy. And little do they care that the long tradition of their SCAMs might just signal how obsolete their treatments truly are. Hundreds Perfusion 5-6/2019

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Prof. Dr. med. E. Ernst, Exeter, U.K.

(homeopathy) or thousands (acupuncture) of years ago, we had little knowledge about physiology, pathology, etc., and clinicians had to make do with the little that got. Seen in this light, experience based medicine is a negative label for treatments which are likely obsolete and out-dated. Evidence based medicine Try to explain the concept of evidence to someone neutral like a barman, for instance – whenever I made this attempt, I was interrupted by him saying: “Hold on, are you saying that, before evidence based medicine, you did not depend on evidence? This is frightening! What on earth did you rely on then?” It is indeed not logical to rely on eminence or on experience, in my view. And therefore, I have stopped explaining EBM to people who have common sense, like my barman. Let’s try something else instead: Imagine you are seriously ill and are able to choose between three clinician who are each the leading head in their type of EMB. The eminence is a professor many times over and simply knows that he is always right. Personally, I would run a mile. I have seen too many of those blundering through the wards of university hospitals. He never makes a mistake – except that things do go wrong quite often; and when they do, it is not his fault but the one of some underling, of course.

The experienced clinician with years of practice who has seen it all an has all the answers With a bit of bad luck, he might be a homeopath. He will tell you endlessly of cases that were similar to yours. Occasionally, there was an aggravation of symptoms (which, of course, is a good sign in his view), but in the end he cured them all with his treatments that had stood the test of time. He has excellent bedside manners, a lot of charisma, and is a good listener. Who was it that said: “The three most dangerous words in medicine are in my experience”? Yes, you guessed it: run and don’t turn back! The clinician who knows what the current best evidence has to offer He might not be all that charismatic, perhaps he even is a bit abrupt. But he will know the latest developments and weigh the risks of all therapeutic options against their benefits. But hold on, my barman would interrupt at this point, this is not either or. One can have both experience and evidence! I told you my barman was clever. The definition of evidence based medicine is not healthcare based on up-to date knowledge, it is the integration of best research evidence with clinical expertise and patient values. It thus rests on three pillars: external evidence, ideally from systematic reviews, the clinician’s experience, and the patient’s preferences. Therefore, my barman and I agree that eminence based medicine is highly questionable, experience based medicine can be outright dangerous, and evidence based medicine is the only EBM version that does make sense. Edzard Ernst, Exeter © Verlag PERFUSION GmbH


Heft 5/6 Dezember 2019

144, 149, Forum 150, 152 cardiologicum 156 Forum antithromboticum 159 Forum antihypertensivum 160 Forum antiinfectiosum 162 Forum Gerinnungs störungen 137, 143, Mitteilungen 151, 163 164 Kongressberichte

144, 149, Forum 150, 152 cardiologicum 156 Forum antithromboticum 159 Forum antihypertensivum 160 Forum antiinfectiosum 162 Forum coagulation disorders 137, 143, Informations 151, 163 164 Congress reports

Offizielles Organ der Deutschen Gesellschaft für Arterioskleroseforschung Current Contents/Clinical Medicine

INHALT EDITORIAL 129 EBM? Ja, aber welche? E. Ernst ÜBERSICHTSARBEITEN 132 Parkinson-Krankheit – eine aktuelle Übersicht B. Söllner 140 Herzinsuffizienz mit reduzierter und mit erhaltener Ejektionsfraktion: Unterschiede und Gemeinsamkeiten B. Söllner

CONTENTS EDITORIAL 129 EBM? Yes, but which one? E. Ernst REVIEWS 132 Parkinson’s disease – a current overview B. Söllner 140 Heart failure with reduced and preserved ejection fraction: differences and similarities B. Söllner


Shire Deutschland GmbH, jetzt Teil der Takeda Group

C-APROM/DE//2443

ADYNOVI® 500 I.E./ 1000 I.E./ 2000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8 der Fachinformation. Wirkstoff: Rurioctocog alfa pegol (pegylierter Blutgerinnungsfaktor VIII vom Menschen, hergestellt mittels rekombinanter DNA-Technologie). Zusammensetzung: Jede Pulver-Durchstechflasche enthält 500/1000/2000 I.E. Rurioctocog alfa pegol. Jede Pulver-Durchstechflasche mit 500/1000 I.E. enthält 2 ml sterilisiertes Wasser für Injektionszwecke. Jede Pulver-Durchstechflasche mit 2000 I.E. enthält 5 ml sterilisiertes Wasser für Injektionszwecke. Sonstige Bestandteile: Mannitol, Trehalosedihydrat, Histidin, Glutathion, Natriumchlorid, Calciumchloriddihydrat, Tris(hydroxymethyl)-aminomethan, Polysorbat 80. Anwendungsgebiete: Behandlung und Vorbeugung von Blutungen bei Patienten im Alter ab 12 Jahren mit Hämophilie A (einer erblichen Blutgerinnungsstörung, die durch Mangel an Faktor VIII bedingt ist). Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen Rurioctocog alfa pegol, Octocog alfa oder einen der genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels. Bekannte allergische Reaktion gegen Maus- oder Hamsterprotein. Nebenwirkungen: Schwere, plötzliche allergische Reaktionen (z. B. Ausschlag, Nesselausschlag, Quaddelbildung, Juckreiz am ganzen Körper, Anschwellen von Lippen und Zunge, Atembeschwerden, pfeifendes Atmen, Engegefühl in der Brust, allgemeines Unwohlsein, Schwindelgefühl und Bewusstseinsverlust). Wenn plötzliche, schwere allergische Reaktionen (Anaphylaxien) auftreten, muss die Injektion sofort abgebrochen werden. Schwere Symptome -einschließlich Atemnot und (Beinahe-)Ohnmacht- erfordern eine sofortige Notfallbehandlung. Häufig: Kopfschmerzen, Übelkeit, Durchfall. Gelegentlich: Hitzewallungen, Patienten mit Hämophilie A können neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) gegen Blutgerinnungsfaktor VIII entwickeln. Wenn dies passiert, können Ihre Arzneimittel möglicherweise nicht mehr richtig wirken, und es kann zu unstillbaren Blutungen kommen. Die Nebenwirkungen bei Kindern treten in derselben Häufigkeit, Art und Schwere wie bei Erwachsenen auf. Verschreibungspflichtig. Pharmazeutischer Unternehmer: Baxalta Innovations GmbH, Industriestraße 67, 1221 Wien, Österreich. Stand der Information: Januar 2019 ADVATE 250 I.E./ 500 I.E./ 1000 I.E./ 1500 I.E./ 2000 I.E./ 3000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung Wirkstoff: Octocog alfa (Blutgerinnungsfaktor VIII vom Menschen (r-DNS)), hergestellt in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO) mittels rekombinanter DNS-Technologie. Zusammensetzung: 250/500/1000/1500/2000/3000 I.E. Octocog alfa. Nach Rekonstitution in 2 ml Lösungsmittel enthält jede Durchstechflasche ADVATE 250 I.E./ 500 I.E./ 1000 I.E. oder 1500 I.E. ungefähr 125 I.E./ml; 250 I.E./ml; 500 I.E. ml oder 750 I.E./ml Octocog alfa. Nach Rekonstitution in 5 ml Lösungsmittel enthält jede Durchstechflasche ADVATE 2000 I.E. bzw. ADVATE 3000 I.E. ungefähr 400 I.E./ml bzw. 600 I.E./ml Octocog alfa. Sonstige Bestandteile: Mannitol, Natriumchlorid, Histidin, Trehalose, Calciumchlorid, Trometamol, Polysorbat 80, Glutathion (reduziert). Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgebiete: Patienten mit Hämophilie A zur Vorbeugung oder Behandlung von Spontanblutungen oder Blutungen nach chirurgischen Eingriffen. Gegenanzeigen: Allergie gegen Octocog alfa oder einen der sonstigen Bestandteile. Allergie gegen Maus- oder Hamsterproteine. Nebenwirkungen: Wenn plötzliche, schwere Anaphylaxien oder anaphylaktischer Schock auftreten, muss die Injektion sofort abgebrochen werden. Sehr häufig: Faktor-VIII-Inhibitoren bei zuvor nicht behandelten Kindern. Häufig: Kopfschmerzen und Fieber. Gelegentlich: Faktor VIII-Inhibitoren bei vorbehandelten Patienten, Schwindel, Grippe, Ohnmacht, anormal langsamer oder schneller Herzschlag, rote juckende Pickel auf der Haut, Beklemmungsgefühl in der Brust, Bluterguss oder Reaktion an der Injektionsstelle, Juckreiz, verstärktes Schwitzen, ungewöhnliches Geschmacksempfinden, Hitzewallungen, Migräne, Gedächtnisstörungen, Schüttelfrost, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Kurzatmigkeit, rauer Hals, Entzündungen der Lymphgefäße, Blässe, Augenentzündungen, Hautausschläge, extremes Schwitzen, Anschwellen von Füßen und Beinen, Hämatokritabfall, Anstieg bestimmter weißer Blutkörperchen (Monozyten) sowie Schmerzen im Oberbauch oder unteren Brustbereich. In Verbindung mit Operationen: Katheterinfektionen, geringere Anzahl der roten Blutkörperchen, Anschwellen von Gliedmaßen und Gelenken, verlängerte Blutung nach der Entfernung einer Drainage, verminderter Faktor-VIII-Spiegel und postoperative Hämatome. In Verbindung mit zentralvenösen Kathetern: Katheterinfektionen, generalisierte Infektion (im gesamten Körper) und Blutgerinnsel am Katheter. Unbekannte Häufigkeit: Potentiell lebensbedrohliche Reaktionen (Anaphylaxie) und andere allergische Reaktionen (Überempfindlichkeitsreaktionen), allgemeine Störungen (Müdigkeit, Energielosigkeit). Weitere Angaben: s. Fach- und Gebrauchsinformation. Verschreibungspflichtig. Baxter AG, Industriestraße 67, 1221 Wien, Österreich Stand der Information: Juni 2018


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B. Söllner: Parkinson-Krankheit – eine aktuelle Übersicht

ÜBERSICHTSARBEIT

Parkinson-Krankheit – eine aktuelle Übersicht PERFUSION 2019; 32: 132 – 137

Die Parkinson-Krankheit ist eine chronisch-progrediente Erkrankung, die durch die Degeneration Dopamin produzierender Nervenzellen und dem daraus resultierenden Dopaminverlust in den Basalganglien gekennzeichnet ist und zu schwerwiegenden motorischen Symptomen führt. In Deutschland leben etwa 220.000 Menschen mit der Parkinson-Krankheit [1]. Damit ist diese eine der am weitesten verbreiteten neurodegenerativen Erkrankungen. Männer erkranken etwas häufiger als Frauen (1,5 : 1) [1]. Die Prävalenz wird in der Literatur mit etwa 108 – 257/100.000 Einwohner, die Inzidenz mit 11 – 19/100.000 Einwohner und Jahr angegeben [1]. Sowohl Prävalenz als auch Inzidenz steigen altersabhängig im höheren Alter an [1]. Fast die Hälfte der Betroffenen erkrankt zwischen dem 50. und dem 60. Lebensjahr, bei weiteren 30 % tritt die Krankheit noch später auf; nur 10 % der Patienten erkranken vor dem 40. Lebensjahr [2]. Aufgrund der Veränderungen in der Altersstruktur der Bevölkerung ist in Zukunft mit einem Anstieg der Patientenzahlen zu rechnen. Dies verdeutlicht die immense medizinische und sozioökonomische Relevanz der Parkinson-Krankheit. Die Mehrzahl aller Parkinson-Erkrankungen (bis zu 75 %) tritt ohne erkennbare Ursache (idiopathisch) auf [1]. Von der idiopathischen Parkinson-Krankheit (Morbus Parkinson) sind die nicht idiopathischen Formen abzugrenzen, die entweder genetisch bedingt sind oder sekundär im Rahmen von anderen neurodegenerativen, infektiösen, metabolischen oder toxischen Erkrankungen des zentralen Nervensystems auftreten Perfusion 5-6/2019

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Brigitte Söllner, Erlangen

können. Die Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) definiert den Überbegriff „ParkinsonSyndrom“ durch das Vorliegen einer Akinese (Bewegungsarmut) bzw. Bradykinese (Bewegungsverlangsamung) und mindestens eines der folgenden, in unterschiedlicher Gewichtung auftretenden Kardinalsymptome [1]: • Rigor (erhöhter Muskeltonus) • Ruhetremor (niederfrequentes Zittern bei 4 – 6 Hz, selten bis 9 Hz; Abnahme bei Aktivität) • Posturale Instabilität (Störung der Halte- und Stellreflexe) Hinzu kommen in wechselndem Ausmaß autonome Dysfunktionen und psychiatrische Symptome. Die Symptome sind häufig unterschiedlich stark ausgeprägt und variieren im Verlauf der Erkrankung. Pathophysiologie Das Verständnis der pathophysiologischen Mechanismen, die der idiopathischen Parkinson-Krankheit zugrunde liegen, hat sich in den letzten Jahren deutlich gewandelt. Ältere Konzepte gingen davon aus, dass die Erkrankung ihren Ausgangspunkt im Untergang dopaminerger Neuronen der Substantia nigra im Hirnstamm hat. Nach dieser Vorstellung würde die daraus resultierende Dopaminverarmung im Striatum, dem Zielgebiet dieser Neuronen, ab einem bestimmten Schwellenwert zu den motorischen Kardinalsymptomen der Parkinson-Krankheit führen. Heute steht fest, dass diesem Prozess eine prämotorische Phase vorausgeht. Nach dem derzeitigen Kenntnisstand

nimmt der neurodegenerative Prozess im dorsalen Vaguskern seinen Ausgang, aszendiert durch verschiedene Hirnregionen und erreicht schließlich auch kortikale Areale [3]. Bereits in sehr frühen Stadien der Erkrankung wurden pathologische Veränderungen in Form von Lewy-Körperchen in diesen beiden Plexus nachgewiesen [2]. Der eigentliche Auslöser der Neurodegeneration bei Morbus Parkinson ist nach wie vor unbekannt. Es wird angenommen, dass verschiedene genetische Faktoren mit einer gestörten Entgiftungsfähigkeit des Gehirns und Stoffwechselfaktoren mit der Freisetzung von zytotoxischen Sauerstoffspezies sowie Umweltfaktoren bei der Entstehung der Krankheit eine wichtige Rolle spielen [4, 5, 6]. Während der Morbus Parkinson in der Vergangenheit für eine reine Dopaminmangelerkrankung gehalten wurde, hat sich in den letzten Jahren herausgestellt, dass es sich um eine Multisystem-Degeneration handelt. Neben dem nigrostriatalen dopaminergen System sind auch zahlreiche nicht dopaminerge Neurotransmittersysteme beteiligt, wie z.B. Adenosin, Acetylcholin, Glutamat, Noradrenalin und Serotonin [7, 8]. Damit Bewegungen korrekt ausgeführt werden können, müssen diese Neurotransmitter in einem ausgewogenen Verhältnis zueinander vorhanden sein. Bei der Parkinson-Krankheit kommt es zu einem Ungleichgewicht, denn es sterben hauptsächlich Dopamin-ausschüttende Neuronen ab. Dadurch überwiegen die Neurotransmitter Acetylcholin und Glutamat. Dieses Ungleichgewicht führt zu Störungen, u.a. in der Bewegungsausführung. © Verlag PERFUSION GmbH


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B. Söllner: Parkinson-Krankheit – eine aktuelle Übersicht

Verlauf und Stadien Der Neuronenuntergang verläuft zunächst weitgehend unbemerkt. Klinisch manifestiert sich die idiopathische Parkinson-Krankheit erst, wenn bereits ca. 80 % des striatalen Dopamingehalts verloren sind [9]. Erste erkennbare Symptome treten im Allgemeinen zwischen dem 40. und 70. Lebensjahr auf, bei der sporadischen Frühform allerdings schon um das 40. Lebensjahr. In der Regel wird die Erkrankung zwischen dem 50. und 60. Lebensjahr diagnostiziert. Viele Jahre vor der Manifestation der motorischen Störungen können einseitige, schmerzhafte Muskelverspannungen, insbesondere im Schulter-Arm-Bereich, Riechstörungen, Obstipation, unruhiger Schlaf und Störungen der Feinmotorik auf die bevorstehende Erkrankung hinweisen [2]. Frühe Stadien Mit dem Fortschreiten der Neurodegeneration wird die Beweglichkeit zunehmend eingeschränkt, was sich zunächst als Beeinträchtigung der feinmotorischen Geschicklichkeit und koordinierter Bewegungen wie dem Zuknöpfen von Kleidungsstücken bemerkbar machen kann. In frühen Phasen der Erkrankung sind die motorischen Veränderungen einseitig ausgeprägt. Typisch sind eine zunehmende Verkleinerung des Schriftbildes (Mikrographie) und das verminderte Mitschwingen eines Armes beim Gehen. Frühzeitige bradykinetische Symptome finden sich auch im Bereich der Gesichtsmotorik als Hypomimie und der Artikulationsmotorik als Hypophonie [2]. Die manifeste idiopathische Parkin­ son-Krankheit äußert sich durch die motorischen Kardinalsymptome Bradykinese, Rigor und/oder Ruhetremor sowie im Verlauf der Erkrankung durch posturale Instabilität. Die Schrittlänge verkürzt sich, ein Bein wird etwas nachgezogen. Die Verrichtung alltäglicher Aktivitäten wie Körperpflege, Ankleiden, Essen und Trinken wird deshalb für den Patienten immer schwieriger. Perfusion 5-6/2019

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Fortgeschrittene Stadien und Spätkomplikationen Das mittlere und das fortgeschrittene Parkinson-Stadium sind in zunehmendem Maße durch das Auftreten von Komplikationen geprägt. Neben einer Verschlechterung der motorischen Symptome kommt in unterschiedlicher Kombination und Ausprägung eine Vielzahl an nicht motorischen Begleitsymptomen wie Depression, REMSchlafstörungen, Tagesmüdigkeit, Obsti­ pation, kognitive Störungen bis hin zur Demenz, autonome Dysfunktionen und Halluzinationen hinzu. Nach einer langen dopaminergen Therapie können motorische Komplikationen – insbesondere „On-Off“-Fluktuationen, Dyskinesien sowie Gang- und Gleichgewichtsstörungen – auftreten und die Beweglichkeit und Lebensqualität der Patienten erheblich beeinträchtigen [10]. Motorische Komplikationen in der Langzeittherapie des Morbus Parkinson Levodopa (plus Dekarboxylasehemmer) ist nach wie vor das effektivste Medikament zur Behandlung des Morbus Parkinson. Bei fortschreitender Erkrankung treten jedoch sog. motorische Fluktuationen auf: Das Ansprechen auf Levodopa verkürzt sich und lässt bereits vor der nächsten Dosis nach. Phasen mit gutem Ansprechen werden als On-Zeit, Phasen, in denen die Symptomatik wiederkehrt, als OffZeit bezeichnet. Durch Dosissteigerung, Verkürzung der Dosierungsintervalle und Ergänzung von Dopamin­ agonisten oder Hemmstoffen des Dop­ aminabbaus lassen sich die Off-Zeiten verringern, allerdings können dabei unerwünschte Effekte zunehmen, insbesondere Dyskinesien [12].

Die Spätkomplikationen sind nicht nur durch die fortschreitende Neurodegeneration, sondern auch durch die medikamentöse Therapie bedingt: So erhöht L-Dopa das Risiko für Dyskinesien, Wearing-off-Phänomene und

motorische Fluktuationen, während Dopaminagonisten zu Ödemen, Somnolenz, Halluzinationen, Impulskontrollstörungen und Übelkeit führen können [11]. Dopaminerg-glutamaterge Imbalance Als mögliche Ursache der nach langfristiger Anwendung von L-Dopa auftretenden motorischen Komplikationen, einschließlich Wearing-off und Dyskinesien, im fortgeschrittenen Parkinson-Stadium gilt eine dopaminergglutamaterge Imbalance in den Basalganglien [8]. Der fortschreitende Verlust an dopaminergen Neuronen führt letztendlich zu einem relativen Überschuss an Glutamat und anderen Neurotransmittern in den Basalganglien, die ebenfalls an der Steuerung motorischer Systeme beteiligt sind. Somit können Therapieoptionen mit Fokus auf nicht dopaminerge Systeme Behandlungsalternativen für eine verbesserte Kontrolle solcher motorischen Komplikationen darstellen [8].

Diagnose und Differenzialdiagnose Die Diagnose der Parkinson-Krankheit wird in der Regel klinisch gestellt. Die Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN) empfiehlt ein Vorgehen in mehreren Schritten: Im ersten Schritt wird ein ParkinsonSyndrom nachgewiesen, also das Vorliegen der Bradykinese und mindestens eines der weiteren Hauptsymptome (Rigor, Ruhetremor, posturale Störung). Wird ein Parkinson-Syndrom diagnostiziert, werden in den nächsten Schritten mögliche symptomatische Ursachen und atypische Parkinson-Syndrome durch eine ausführliche Anamnese und klinische Untersuchungen eruiert. Im weiteren Verlauf der Diagnostik geht es dann darum, eine idiopathische Parkinson-Krankheit durch unterstützende Kriterien zu bestätigen [1]: • Einseitiger Beginn und/oder weiter bestehende Asymmetrie im Krankheitsverlauf © Verlag PERFUSION GmbH


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B. Söllner: Parkinson-Krankheit – eine aktuelle Übersicht

• Ruhetremor (4 – 6, selten bis 9 Hz; Auftreten in Ruhe, Abnahme bei Bewegungen) • Eindeutig positives Ansprechen der Bradykinese und des Rigors auf LDopa (>30 % UPDRS [Unified Parkinson’s Disease Rating Scale] motorisch) • Keine atypischen Zusatzsymptome im Verlauf von mindestens 10 Jahren Wenn mindestens 3 dieser Kriterien erfüllt sind, spricht dies für eine gesicherte idiopathische Parkinson-Krankheit. Neben einer zielgerichteten und symptomorientierten Anamnese hat die komplette klinisch-neurologische Untersuchung einen wichtigen Stellenwert. Zur neurologischen Standard-Diagnostik zählen unter anderem die Analyse des Reflexstatus, der Okulomotorik sowie der motorischen Kardinalsymptome Akinese, Rigor, Tremor, Standstörungen mit einer Analyse des Gangbildes sowie neurologischen Funktionstests wie dem L-Dopa-Test. Der L-DopaTest ist positiv zu bewerten, wenn eine Stunde nach der Einnahme eine mindestens 30%ige Verbesserung auf der UPDRS erreicht wird. Alternativ wird auch der Apomorphin-Test nach wie vor als wichtiges Diagnosekriterium akzeptiert. Die pharmakologische Testung erfordert das Vorhandensein einer ausreichenden motorischen Symptomatik. Bei klinisch unsicheren Fällen, was insbesondere in den frühen Phasen der Erkrankung häufig der Fall ist, können zusätzliche diagnostische Verfahren wie beispielsweise eine quantitative olfaktorische Testung oder eine transkranielle Sonographie hilfreich sein. Zudem empfiehlt die DGN, bei jedem Parkinson-Patienten im Rahmen der Diagnostik mindestens einmal eine bildgebende Untersuchung durchzuführen, um vor allem Differenzialdiagnosen wie Normaldruckhydrozephalus, eine frontale Raumforderung oder ischämische Läsionen auszuschließen. In schwierigen Fällen kann der Einsatz von SPECT und PET-Techniken eine ätiologische Zuordnung eines Parkinson-Syndroms im Frühstadium erleichtern [1]. Perfusion 5-6/2019

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Medikamentöse Therapie Nach der aktuellen DGN-Leitlinie sollte die pharmakologische Therapie des Morbus Parkinson frühzeitig beginnen – möglichst direkt nach der Diagnosestellung – und sie sollte effizient und gut verträglich sein. Vorrangige Therapieziele sind die Besserung von motorischen, autonomen, kognitiven und psychiatrischen Symptomen, der Erhalt der Selbstständigkeit sowie die Verbesserung der Lebensqualität. Motorische und nicht motorische therapieassoziierte Komplikationen sollten verhindert bzw. behandelt und Nebenwirkungen vermieden werden [1]. Dopaminerge Therapiestrategien Die Therapie des idiopathischen Parkinson-Syndroms ist nach wie vor eine ausschließlich symptomatische Therapie, wobei die medikamentöse Substitution von Dopamin im Vordergrund steht. Für die dopaminerge Therapie stehen derzeit Medikamente aus unterschiedlichen Wirkstoffklassen zur Verfügung: L-Dopa, Dopamin­ agonisten, MAO-B-Hemmer, NMDAAntagonisten. Sie zielen darauf ab, den zentralnervösen Dopaminmangel auszugleichen. Die Wahl der Therapie richtet sich primär nach dem Alter der Patienten, den Komorbiditäten, der Erkrankungsdauer und der Symptomschwere und berücksichtigt auch die soziale Situation der Betroffenen. L-Dopa: Nach wie vor ist L-Dopa (in Kombination mit einem Decarboxylase-Hemmer) die effektivste Substanz zur Behandlung der motorischen Symptome des Morbus Parkinson. Die Grenzen des Goldstandards zeigen sich meist erst nach Jahren, wenn die Wirksamkeit von L-Dopa nachlässt und der Alltag der Betroffenen zunehmend von On-Off-Fluktuationen und Dyskinesien bestimmt wird. Gemäß der DGNLeitlinien ist L-Dopa die Therapie der ersten Wahl bei einem Krankheitsbeginn nach dem 70. Lebensjahr oder Multimorbidität [1]. Im Frühstadium der Erkrankung kann mit L-Dopa ein lang anhaltender Wirkeffekt bei zu-

gleich niedriger Inzidenz von Dyskinesien erreicht werden („Honeymoon“Phase). Mit dem Fortschreiten der neurodegenerativen Prozesse wird das therapeutische Fenster immer kürzer; Dyskinesien und On/Off-Phänomen nehmen zu. Dopaminagonisten: Für früh erkrankte Patienten (Krankheitsbeginn <70 Jahre) empfiehlt die DGN eine initiale Therapie mit Non-Ergot-Dopamin­ agonisten. Für einen initialen Einsatz dieser Substanzen spricht die im Vergleich zu L-Dopa kontinuierlichere und damit physiologischere Stimulation der postsynaptischen Dopaminrezeptoren, was die Häufigkeit von motorischen Spätkomplikationen im Vergleich zu L-Dopa im Verlauf von mindestens 3 – 5 Jahren verringern kann [13, 14]. Im Spätstadium ist allerdings Vorsicht geboten, da Dopaminagonisten bei Patienten mit kognitiver Leistungseinschränkung oder Demenz das Risiko für dopaminerg induzierte Psychosen erhöhen. In höheren Dosierungen besteht ein erhöhtes Risiko für Impulskontrollstörungen und exzessive Tagesmüdigkeit. Bei unzureichender Wirkung einer Monotherapie mit Dopaminagonisten oder Unverträglichkeit von Dopamin­ agonisten, bevor eine ausreichend wirksame Dosis erreicht wurde, sollte zur weitergeführten Agonistentherapie eine Kombinationstherapie mit L-Dopa eingeleitet werden [1]. COMT-Hemmer: Der Einsatz von Inhibitoren der Catechol-O-MethylTransferase (COMT) in Kombination mit L-Dopa wird von den DGN-Leitlinien empfohlen, wenn die Wirkdauer von L-Dopa nachlässt oder motorische Fluktuationen auftreten. Für den Einsatz von COMT-Hemmern bei De-novo-Patienten und bei Patienten mit stabilem Ansprechen auf L-Dopa besteht keine Indikation [1]. MAO-B-Hemmer: Durch die Hemmung der Monoaminooxidase (MAO)B kann der Abbau von Dopamin aufgehalten werden. Dadurch steigen die Dopaminspiegel im Gehirn. Die Wirkung ist schwächer als bei L-Dopa, daher werden MAO-B-Hemmer bevor© Verlag PERFUSION GmbH


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B. Söllner: Parkinson-Krankheit – eine aktuelle Übersicht

zugt im Frühstadium der Erkrankung und bei milder Symptomatik verwendet. Sie können auch in Kombination mit L-Dopa eingesetzt werden, um Wirkungsfluktuationen zu reduzieren. NMDA-Rezeptorantagonisten: Durch eine Blockade von glutamatergen NMDA-Rezeptoren bietet sich eine weitere Möglichkeit, die L-DopaPflichtigkeit hinauszuzögern. Die Wirkung der beiden NMDA-Rezeptorantagonisten Amantadin und Budipin ist damit zu erklären, dass sie sich gegen das Ungleichgewicht zwischen den Neurotransmittern Dopamin, Acetylcholin und Glutamat im nigrostriatalen System richten, was unter anderem zu Dyskinesien führen kann. Amantadin erbrachte in kurzzeitigen Studien bei Patienten im fortgeschrittenen Parkinson-Stadium mit motorischen Komplikationen eine gewisse Besserung der Dyskinesien. Allerdings hielt dieser Effekt nur kurz an und ist kaum bei extremen Dyskinesien zu beobachten. Insgesamt ist die Studienlage dürftig [15, 16]. Wegen seiner anticholinergen Wirkkomponente kann Amantadin Verwirrtheitszustände und Psychosen auslösen, sodass bei älteren und multimorbiden Patienten Vorsicht geboten ist. Budipin ist ein Reservemedikament mit einem günstigen Effekt in der Behandlung des Ruhetremors [17]. Wegen möglicher QT-Zeit-Verlängerung besteht die Gefahr lebensgefährlicher Herzrhythmusstörungen, was regelmäßige EKG-Kontrollen erforderlich macht. Therapieoption mit dualem Wirkmechanismus: Safinamid Im Frühstadium der Parkinson-Krankheit lässt sich die motorische Symptomatik medikamentös relativ gut in den Griff bekommen [12]. Wenn die Zeit des „Honeymoon“ erst einmal vorbei ist, lassen sich die Spätkomplikationen der dopaminergen Therapie bisher noch nicht erfolgreich behandeln und es kommt zu motorischen Komplikationen. Insgesamt besteht noch ein hoher Bedarf an neuen medikamentösen BePerfusion 5-6/2019

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Abbildung 1: In den klinischen Studien führte die Begleittherapie mit Safinamid (Xadago®) zu signifikanten Verbesserungen in der täglichen Off-Zeit, der Motorik (UPDRS-III) und der Lebensqualität [19, 20]. Subgruppenanalysen der gepoolten Daten der Studien 016 und SETTLE zeigen, dass Safinamid (100 mg/d) als Add-on zu Levodopa die Motorik in allen untersuchten Patientengruppen gegenüber Placebo signifikant verbessert. Die besten Ergebnisse wurden bei Patienten erzielt, die Safinamid als erstes Add-on zu Levodopa erhielten [19, 20].

handlungsoptionen, die der Heterogenität der Parkinson-Symptomatik und der zugrunde liegenden Dysfunktionen verschiedener Neurotransmittersysteme gerecht werden und die gestörte Neurotransmitterbalance in den Basalganglien wiederherstellen. Dabei stellt vor allem die Beeinflussung nicht dopaminerger Systeme einen interessanten Ansatz für die Kontrolle der motorischen und nicht motorischen Symptome bei Parkinson-Patienten dar. Eine Therapieoption, die unter anderem auf genau diese nicht dopaminergen Systeme abzielt, stellt Safinamid (Xadago®) dar, das seit Mai 2015 in Deutschland erhältlich ist. Safinamid weist einen einzigartigen dualen Wirkmechanismus auf, der auf einer Stimulierung der dopaminergen Funktion und einer Modulation der gesteigerten Glutamatfreisetzung basiert (vgl. Insert auf Seite 136) [18]. Safinamid stellt damit die erste und einzige Behandlungsoption dar, die der Dysbalance zwischen dem verringerten dopaminergen Tonus und der erhöhten Glutamatkonzentration entgegenwirkt, die zur Progression

des Morbus Parkinson beiträgt. Als Begleittherapie kann es die motorische Symptomkontrolle bei Morbus Parkinson in hohem Maße verbessern, ohne gleichzeitig motorische Komplikationen negativ zu beeinflussen (Abb. 1). Damit ist es als Zusatztherapie zu einer stabilen Dosis Levodopa (als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Parkinson-Arzneimitteln) indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit idiopathischer ParkinsonKrankheit im mittleren bis Spätstadium mit Fluktuationen, bei denen die L-Dopa-Therapie nicht mehr für eine bessere, kurzfristige und lang anhaltende Symptomkontrolle ausreicht [18]. Nicht medikamentöse Therapiestrategien In den letzten Jahren hat die tiefe Hirnstimulation an Bedeutung gewonnen. Nach den aktuellen DGN-Leitlinien ist das Verfahren insbesondere für Parkinson-Patienten im fortgeschrittenen Stadium mit medikamentös ausbehandelten Fluktuationen geeignet [1]. © Verlag PERFUSION GmbH


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Safinamid Safinamid (Xadago®) ist ein neuer Wirkstoff mit einem einzigartigen dualen Wirkmechanismus, der zugleich dopaminerge und nicht dopaminerge Systeme beeinflusst: Einerseits sorgt der Wirkstoff für eine selektive und reversible Hemmung der Monoaminooxidase B (MAO-B) und verlängert somit die dopaminerge Wirkung, andererseits kommt es durch die Blockade der spannungsabhängigen Natrium- und Kalziumkanäle zu einer Hemmung der Glutamatausschüttung [18].

Dopaminerger Wirkmechanismus von Safinamid: die MAO-B-Hemmung

© Zambon

Im menschlichen Gehirn wird Dopamin hauptsächlich (>80 %) von dem Enzym Monoaminooxidase B metabolisiert. Eine Hemmung dieses Enzyms bewirkt die erhöhte Verfügbarkeit von Dopamin im synaptischen Spalt und stellt so den dopaminergen Tonus wieder her, der bei Morbus Parkinson gestört ist. Safinamid hemmt die MAO-B mit einer sehr hohen Spezifität und Wirksamkeit; es besitzt eine 1000-mal höhere Affinität für MAO-B als für die Isoform MAO-A. Außerdem ist die MAO-B-Inhibition reversibel, d.h., sie basiert einzig auf den pharmakodynamischen Eigenschaften des Wirkstoffs und es kommt zu keinen strukturellen oder irreversiblen Veränderungen. Durch die MAO-B Hemmung verlängert Safinamid die Wirkungskraft von L-Dopa und Dopamin und sorgt für den Ausgleich von Fluktuationen ohne Dyskinesien und/oder störenden Dyskinesien.

Nicht dopaminerge Mechanismen von Safinamid: die Regulierung der Glutamatfreisetzung

Der progressive Verlust an dopaminhaltigen Nervenzellen bei Morbus Parkinson führt zu einem relativen Überschuss an Glutamat, der wiederum mit weiteren Kardinalsymptomen der Erkrankung assoziiert ist. Safinamid senkt die glutamaterge Hyperaktivität, indem es die pathologisch erhöhte Glutamatfreisetzung reguliert, ohne dabei andere physiologische Funktionen zu beeinträchtigen. Die Ausschüttung von Glutamat erfolgt kalzium- und natriumabhängig als Reaktion auf die Depolarisation der Nervenendigungen. Die Verringerung des Natrium- und Kalziumeinstroms führt daher zu einer Hemmung der Glutamatfreisetzung. Safinamid ist assoziiert mit einer Inhibition von spannungsabhängigen Natrium-(Na+)-Kanälen und einer Modulation der Glutamatfreisetzung. Durch die Steuerung der neuronalen Erregbarkeit und der gestörten Glutamatfreisetzung wirkt Safinamid potenziell späten motorischen Komplikationen entgegen und begünstigt die Neuro­protektion. Safinamid stellt die erste und einzige Behandlungsoption dar, die der Dysbalance zwischen dem verringerten dopaminergen Tonus und der erhöhten Glutamatkonzentration entgegenwirkt, die zur Progression des Morbus Parkinson beiträgt. Zugelassen ist Safinamid als Add-on-Therapie zu Levodopa plus gegebenenfalls anderen Parkinson-Mitteln bei Patienten mit motorischen Fluktuationen im mittleren bis späten Krankheitsstadium. Es wird einmal täglich oral verabreicht [18].

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Literatur 1 Diener HC et al. (Hrsg.). Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie. S3-Leitlinie Idiopathisches ParkinsonSyndrom, 2016 2 Thümler R. Morbus Parkinson: ein Leitfaden für Klinik und Praxis. Springer-Verlag 2002 3 Braak H et al. Gastric alpha-synuclein immunoreactive inclusions in Meissner’s and Auerbach’s plexuses in cases staged for Parkinson’s disease-related brain pathology. Neurosci Lett 2006;396:67-72 4 Goldman SM. Environmental toxins and Parkinson’s disease. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2014;54:141-164 5 Kaidery NA et al. Epigenetic landscape of Parkinson’s disease: emerging role in disease mechanisms and therapeutic modalities. Neurotherapeutics 2013;10:698-708 6 Cannon JR, Greenamyre JT. Gene-environment interactions in Parkinson’s disease: specific evidence in humans and mammalian models. Neurobiol Dis 2013; 57:38-46 7 Kalia LV et al. Novel nondopaminergic targets for motor features of Parkinson’s disease: review of recent trials. Mov Disord 2013;28:131-144

8 Fox SH. Non-dopaminergic treatments for motor control in Parkinson’s disease. Drugs 2013;73:1405-1415 9 Bezard E et al. Presymptomatic compensation in Parkinson’s disease is not dopamine-mediated. Trends Neursciences 2003;26:215-221 10 Ahlskog JE. Medical treatment of later-stage motor problems of Parkinson’s disease. Mayo Clin Proc 1999;74:12391254 11 Antonini A et al. A reassessment of risks and benefits of dopamine agonists in Parkinson’s disease. Lancet Neurol 2009;8: 929-937 12 Connolly BS, Lang AE. Pharmacological treatment of Parkinson disease: a review. JAMA 2014;311:1670-1683 13 Rascol O et al. A five-year study of the incidence of dyskinesia in patients with early Parkinson’s disease who were treated with ropinirole or levodopa. 056 Study Group. N Engl J Med 2000;342:1484-1491 14 Oertel WH et al. Pergolide versus levodopa monotherapy in early Parkinson‘s disease patients: The PELMOPET study. Mov Disord 2006;21:343-353 15 Crosby NJ et al. Amantadine for dyskinesia in Parkinson’s disease. Cochrane Database Syst Rev 2003;2:CD003467

16 Crosby NJ et al. Amantadine in Parkinson’s disease. Cochrane Database Syst Rev 2003;1:CD003468 17 Spieker S et al. Tremorlytic activity of budipine in Parkinson’s disease. Clin Neuropharmacol 1999;22:115-119 18 Fachinformation Xadago®; Stand: 2019 19 Schapira AH et al. Assessment of safety and efficacy of safinamide as a levodopa adjunct in patients with parkinson disease and motor fluctuations. JAMA Neurol 2017;74:216-224 20 Borgohain R et al. Randomized trial of safinamide add-on to levodopa in Parkinson’s disease with motor fluctuations. Mov Disord 2014;29:229-237

Anschrift der Verfasserin: Brigitte Söllner Lärchenweg 10 91058 Erlangen E-Mail: brigitte.soellner@online.de

MITTEILUNGEN Apixaban kann bei nvVHF-Patienten im Rahmen einer Katheter­ ablation jetzt ununter­ brochen gegeben werden Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern (nvVHF) und hohem Schlaganfallrisiko sollten in der Regel eine orale Antikoagulation erhalten. Dazu werden inzwischen häufiger Nicht-Vitamin-K-abhängige orale Antikoagulanzien (NOAK) eingesetzt. Müssen sich nvVHF-Patienten einer Katheter­ ablation unterziehen, kommt zusätzlich ein hohes periprozedurales Schlaganfallrisiko hinzu. Um dieses Risiko zu verringern, kann die Behandlung mit dem NOAK Apixaban (Eliquis®) nun auch während und nach dem Eingriff weitergeführt werden. Die im Rahmen einer Katheterablation nötige HeparinGabe stellt in diesem Fall keine Kontraindikation dar. Eine entsprechende Zulassungserweiterung hat die Europäische Kommission am 1. Oktober 2019 erteilt. Perfusion 5-6/2019

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Die Entscheidung stützt sich auf Daten der prospektiven, randomisierten, offenen Phase-IV-Studie AXAFA-AFNET 52, die die ununterbrochene Gabe von Apixaban 5 mg 2  × täglich* (n = 318) im Vergleich zu Vitamin-K-Antagonisten (VKA) mit INR Zielwert 2 – 3 (n = 315) bei nvVHF-Patienten untersuchte. Eingeschlossen waren erwachsene Patienten mit klinischer Indikation für eine erstmalige Katheterablation unter langfristiger Antikoagulation** mit mindestens einem Risikofaktor für einen Schlaganfall. Während der Ablation erhielten die Patienten Heparin zur * Dosisreduktion auf 2,5 mg 2  × tgl. bei Patienten mit ≥2 der folgenden Kriterien: Alter ≥80 Jahre, Körpergewicht ≤60 kg oder Serum-Kreatinin ≥1,5 mg/dl (133 μmol/l) und bei einer Kreatin-Clearance (CrCl) von 15 – 29 ml/min. ** Beginn der ununterbrochenen Antikoagulation mindestens 30 Tage vor der Ablation. Alternativ Ausschluss atrialer Thromben über transösophageale Echokardiographie und Nachweis einer effektiven Antikoagulation (Einnahme von 2 aufeinanderfolgenden Dosen Apixaban oder bei VKA INR ≥1,8 vor Ablation).

Aufrechterhaltung einer Gerinnungszeit >300 s, nach einem Bolus von 100 IU/kg. Kombinierter primärer Endpunkt war die Rate an Todesfällen, Schlaganfällen oder schwere Blutungen. Die wichtigsten sekundären Endpunkte umfassten die Einzelkomponenten Tod jeglicher Ursache, Schlaganfall oder TIA sowie schwere Blutungen nach verschiedenen Blutungskriterien (BARC, TIMI oder ISTH). Nach einer Nachbeobachtungszeit von 3 Monaten war Apixaban gegenüber VKA im primären Endpunkt (Tod, Schlaganfall oder schwere Blutungen) nicht unterlegen (Ereignisraten 6,9 % unter Apixaban vs. 7,3 % unter VKA, Differenz: –0,38 %; 90%-Konfidenzintervall: –4,0 bis –3,3 %; p für Nichtunterlegenheit = 0,0002). E. W.

Quelle: Kirchhof P et al. Apixaban in patients at risk of stroke undergoing atrial fibrillation ablation. Eur Heart J 2018;39:2942-2955 © Verlag PERFUSION GmbH


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Mitteilungen

Angekurbelter Fettstoffwechsel schützt das Herz Ein kleines Molekül schützt das Herz davor, dass seine Pumpfunktion sich verschlechtert. Professor Johannes Backs und Dr. Zegeye Jebessa, Wissenschaftler des Deutschen Zentrums für Herz-Kreislauf-Forschung (DZHK) am Universitätsklinikum Heidelberg, haben jetzt in Herzmuskelzellen von Mäusen herausgefunden, wie dieses Schutzmolekül gebildet wird. Damit könnte sich ein völlig neuer therapeutischer Ansatz eröffnen, um die Herzschwäche zu behandeln. Denn die Ergebnisse verknüpfen den Abbau gespeicherter Fette mit dem Herzen in bisher ungeahnter Weise. Wie entsteht das herzschützende Molekül in Herzmuskelzellen? Die Wissenschaftler wussten aus früheren Studien, dass es sich bei dem Schutzmolekül um ein kleines Stück des Proteins HDAC4 handelt. Sie suchten deshalb nach einem Enzym, das Proteine zerschneidet, einer sogenannten Protease. „Wir haben es nun gefunden. Es heißt ABHD5 und zerschneidet HDAC4, wodurch das herzschützende Proteinstück HDAC4NT entsteht“, berichtete Professor Johannes Backs, Sprecher des DZHKStandortes Heidelberg/Mannheim und Direktor des Instituts für Experimentelle Kardiologie am Universitätsklinikum Heidelberg. Bisher kannten die Wissenschaftler ABHD5 nur aus dem Fettstoffwechsel. Dort leitet es die Verdauung von gespeicherten Fettsäuren ein. Bislang hatte noch niemand gezeigt, dass ABHD5 auch Proteine schneiden kann. „Unsere Ergebnisse könnten neue Möglichkeiten eröffnen, die Herzschwäche zu behandeln, zum Beispiel indem man ABHD5 gezielt aktiviert“, so Backs. 

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Wichtiger Zweitjob ABHD5 sitzt in den Zellen auf Fetttröpfchen, in denen die Fettsäuren gespeichert sind. Erhalten die Zellen ein Signal, dass Energie benötigt wird, kommt es über mehrere molekulare Schritte dazu, dass ABHD5 aktiv wird und den Abbau der Fettsäuren einleitet. So ein Signal entsteht zum Beispiel bei sportlicher Belastung durch die dabei ausgeschütteten Stresshormone. Die Heidelberger Forscher konnten nun zeigen, dass dieser Signalweg auch dazu führt, dass durch ABHD5 das herzschützende Protein HDAC-NT entsteht. Aus ihren früheren Arbeiten wissen die Forscher bereits, wie es das Herz schützt: HDAC4-NT hemmt einen Faktor, MEF2, der Gene im Zuckerstoffwechsel aktiviert, die das Herz schwächen. Stress und Belastung sind jedoch nicht immer gut für das Herz. Belastet etwa ein chronisch hoher Blutdruck das Herz dauerhaft, wird der positive Signalweg irgendwann abgeschaltet. Stattdessen ist eine Signalkette aktiv, die das Gegenteil bewirkt: HDAC4 und auch andere Moleküle werden so verändert, dass der Faktor MEF2 frei ist und die herzschädlichen Gene im Zuckerstoffwechsel anschalten kann. Herausforderung für bestehende Konzepte In explantierten menschlichen Herzen von Patienten mit einer terminalen Herzschwäche beobachteten Backs und sein Team, dass weniger aktives ABHD5 vorlag. Ebenso wiesen Herzmuskelzellen von Mäusen, denen ABHD5 fehlte, typische Anzeichen einer Herzschwäche auf. Außerdem hatten sie übermäßig viel Fett eingelagert. Wenn die Forscher diesen Zellen das Produkt von ABHD5, also HDAC4-NT, zusetzten, konnten sie die Herzfunktion bewahren. Die Men-

ge der eingelagerten Fette veränderte sich jedoch nicht. „Diese Ergebnisse fordern das gängige Konzept der Lipotoxizität heraus“, sagte Backs. Laut diesem Konzept, führt die übermäßige Fetteinlagerung bei Erkrankungen wie Diabetes oder Adipositas zu einer schlechten Herzfunktion. In den Mäusen ohne ABHD5 verbesserte sich die Herzfunktion jedoch unabhängig von der Fetteinlagerung, wenn die Forscher die HDAC4-NT-Werte normalisierten. Die Suche geht weiter Ob sich die in Zellen und Mäusen erhobenen Ergebnisse im vollen Umfang auf den Menschen übertragen lassen, müssen die Heidelberger Forscher noch überprüfen. Sie suchen daher nun nach einer Substanz, mit der sie ABHD5 und damit seine herzschützende Funktion gezielt aktivieren können. Eine solche Substanz müssten die Wissenschaftler dann erst in Tieren testen, bevor sie sie in klinischen Studien anwenden könnten. Aber auch andere Behandlungsansätze könnten sich laut Backs aus ihren Ergebnissen ergeben. Etwa bezüglich des Lebensstils – eventuell wirkt Sport mit eher kurz anhaltenden Belastungen sich günstiger auf das Herz aus als ein Marathon. Da ABHD5 durch den Fettstoffwechsel gesteuert wird, ist es außerdem denkbar, dass die ernährungsbedingte Zusammensetzung der Fetttöpfchen in den Herzmuskelzellen den Schutz aktiviert. DZHK

Quelle: Jebessa ZH, Shanmukha Kumar D, Dewenter M et al. The lipid droplet-associated protein ABHD5 protects the heart through proteolysis of HDAC4. Nat Metab 2019;1:11571167. DOI: 10.1038/s42255-019-0138-4

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AUF ERFAHRUNG SETZEN Seit 2011 zugelassen bei hATTR-Amyloidose mit Polyneuropathie2

PATIENTENFREUNDLICH Einzige orale Therapie: 1 x täglich2

BEWÄHRT Schnelle Diagnose ermöglicht einen frühen Therapiestart – entscheidend für den Verlauf der neurologischen Symptome1

BELEGT Langzeitdaten bestätigen Effektivität und gute Verträglichkeit1

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Weitere Informationen zur hATTR-PN finden Sie auf www.pfizerpro.de/VyndaqelTherapie

Vyndaqel® ist indiziert zur Behandlung der Transthyretin-Amyloidose bei erwachsenen Patienten mit symptomatischer Polyneuropathie im Stadium 1, um die Einschränkung der peripheren neurologischen Funktionsfähigkeit zu verzögern2 Referenzen: 1. Barroso FA et al. 2017 Amyloid 24 (3): 194–2014. 2. Fachinformation nach aktuellem Stand Vyndaqel® Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8 der Fachinformation. Vyndaqel® 20mg Weichkapseln; Wirkstoff: Tafamidis; Zusammensetzung: Wirkstoff: 1 Weichkapsel enth. 20 mg mikronisiertes Tafamidis-Meglumin (entsprechend 12,2 mg Tafamidis). Sonst. Bestandteile: Kapselhülle: Gelatine (E441), Glycerol (E422), Eisen(II,III)-oxid (E172), Sorbitan, Sorbitol (Ph. Eur.) (E420), Mannitol (Ph. Eur.) (E421), Titandioxid (E171), gereinigtes Wasser; Kapselinhalt: Macrogol 400 (E1521), Sorbitanoleat (E494), Polysorbat 80 (E433); Drucktinte (Opacode purpur): Ethanol, 2-Propanol (Ph.Eur.), gereinigtes Wasser, Macrogol 400 (E1521), Poly vinylacetatphthalat, Propylenglycol (E 1520), Carmin (E 120), Brillantblau FCF (E 133), Ammoniumhydroxid 28 % (E 527). Anwendungsgebiete: Behandl. d. Transthyretin-Amyloidose b. erw. Pat. m. symptomat. Polyneuropathie im Stadium 1, um d. Einschränk. d. periph. neurol. Funktionsfähigk. zu verzögern. Gegen anzeigen: Überempfindlichk. gg. d. Wirkstoff od. e. d. sonst. Bestandteile. Nebenwirkungen: Sehr häufig: Harnwegsinfekt, Vaginalinfekt; Diarrhoe, Oberbauchschm. Warnhinweise: Enthält Sorbitol (E 420). Weitere Informationen s. Fach– u. Gebrauchsinformation. Abgabestatus: Verschreibungspflichtig. Pharmazeutischer Unter nehmer: Pfizer Europe www.pfizerpro.de MA EEIG, Boulevard de la Plaine 17, 1050 Brüssel, Belgien. Repräsentant in Deutschland: PFIZER PHARMA GmbH, Linkstr. 10, 10785 Berlin. Stand: August 2018


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B. Söllner: Herzinsuffizienz mit reduzierter und mit erhaltener Ejektionsfraktion:Unterschiede und Gemeinsamkeiten

ÜBERSICHTSARBEIT

Herzinsuffizienz mit reduzierter und mit erhaltener Ejektionsfraktion: Unterschiede und Gemeinsamkeiten PERFUSION 2019; 32: 140 – 143

Herzinsuffizienz ist eine schwerwiegende Erkrankung, bei der das Herz nicht mehr in der Lage ist, den Organismus mit ausreichend Blut und folglich mit genügend Sauerstoff zu versorgen [1]. Verantwortlich dafür sind krankheitsbedingte Veränderungen und Störungen der kardialen Struktur und Funktion, die sich meist erst im relativ fortgeschrittenen Stadium mit Symptomen äußern, weil das Herz die fehlende Leistung zunächst auszugleichen versucht [2]. In Deutschland leiden etwa 2 Millionen Menschen an Herzinsuffizienz; sie stellt hierzulande die häufigste krankheitsbedingte Ursache für eine Hospitalisierung dar [3]. Symptome und klinische Zeichen der Herzinsuffizienz Zu den typischen Symptomen der Erkrankung zählen: • Dyspnoe • verminderte Belastungs- und Leistungsfähigkeit, Fatigue • Knöchel- und Beinödeme Diese Symptome können von bestimmten klinischen Zeichen begleitet werden, unter anderem sind dies: • ein erhöhter Jugularvenendruck • pulmonale Rasselgeräusche • periphere Ödeme • ein verlagerter Herzspitzenstoß • ein vorhandener dritter Herzton • Tachykardien >90 – 100/min In Abhängigkeit von der Leistungsfähigkeit des Patienten werden gemäß der Klassifizierung der New York Heart Perfusion 5-6/2019

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Brigitte Söllner, Erlangen

Association (NYHA) 4 Stadien der Herzinsuffizienz unterschieden (Tab. 1). Die Einteilung in verschiedene Schweregrade ermöglicht es, die Prognose der Patienten abzuschätzen sowie die Behandlung und Verlaufskontrollen stadiengerecht zu wählen [1]. Zur Diagnose Herzinsuffizienz führen neben der ausführlichen Anamnese und der körperlichen Untersuchung das EKG, die Bestimmung der natriuretischen Peptide und die Echokardiografie. Formen der Herzinsuffizienz Anhand der echokardiografisch quantifizierten linksventrikulären Pumpfunktion lassen sich 3 Formen der Herzinsuffizienz unterscheiden: 1. Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (Heart Failure

with reduced Ejection Fraction, HFrEF): LVEV <40 % 2. Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (Heart Failure with preserved Ejection Fraction; HFpEF): LVEF ≥50 % 3. Als dritte Form wurde 2016 die Herzinsuffizienz mit geringgradig eingeschränkter Ejektionsfraktion (Heart Failure with mid-range Ejection Fraction; HFmrEF) in die Guidelines der European Society of Cardiology (ESC) aufgenommen. Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) liegt bei HFmrEF laut Definition in der Grauzone von 40 – 49 % [2]. mHFrEF und HFpEF unterscheiden sich unter anderem hinsichtlich ihrer zugrunde liegenden Ätiologien, demografischen Faktoren und Therapieoptionen. Bisher standen diese beiden Herzinsuffizienzformen im Zentrum der klinischen Forschung. Patienten

NYHA I (asymptomatisch)

Herzerkrankung ohne körperliche Limitation. Alltägliche körperliche Belastung verursacht keine inadäquate Erschöpfung, Rhythmusstörungen, Luftnot oder Angina pectoris

NYHA II (leicht)

Herzerkrankung mit leichter Einschränkung der körperlichen Leistungsfähigkeit. Keine Beschwerden in Ruhe und bei geringer Anstrengung. Stärkere körperliche Belastung (z.B. Bergaufgehen oder Treppensteigen) verursacht Erschöpfung, Rhythmusstörungen, Luftnot oder Angina pectoris

NYHA III (mittelschwer)

Herzerkrankung mit höhergradiger Einschränkung der körperlichen Leistungsfähigkeit bei gewohnter Tätigkeit. Keine Beschwerden in Ruhe. Geringe körperliche Belastung (z.B. Gehen in der Ebene) verursacht Erschöpfung, Rhythmusstörungen, Luftnot oder Angina pectoris

NYHA IV (schwer)

Herzerkrankung mit Beschwerden bei allen körperlichen Aktivitäten und in Ruhe, Bettlägerigkeit

Tabelle 1: Die NYHA-Klassifikation bei Herzinsuffizienz [1]. © Verlag PERFUSION GmbH


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B. Söllner: Herzinsuffizienz mit reduzierter und mit erhaltener Ejektionsfraktion:Unterschiede und Gemeinsamkeiten

Formen der chronischen Herzinsuffizienz: HFrEF HFrEFund undHFpEF HFpEFauf aufeinen einenBlick Blick Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF*), auch systolische Herzinsuffizienz.

Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF**), auch diastolische Herzinsuffizienz.

Ejektionsfraktion ≥ 50 %

Ejektionsfraktion < 40 %

inadäquate Füllung eingeschränkte Kontraktilität

eingeschränkte Dehnbarkeit konzentrisch hypertrophiertes Myokard

dilatrierter Ventrikel

Bei HFrEF ist der linke Ventrikel dilatiert und dadurch in seiner Kontraktilität eingeschränkt. Die Ejektionsfraktion ist deutlich reduziert (< 40 %).1

Ballonherz mit Pumpproblem

Bei HFpEF ist das Myokard konzentrisch hypertrophiert, das Herz erscheint verdickt und versteift. Der linke Ventrikel füllt sich in der Diastole nicht adäquat. Die Ejektionsfraktion liegt im Normbereich (≥ 50 %).1

Versteiftes Herz mit Füllproblem

Die Folge: Sowohl bei HFrEF als auch bei HFpEF wird nicht genügend sauerstoffreiches Blut in den Körper gepumpt, was zu typischen Symptomen wie Dyspnoe und Fatigue führt.1 * Heart Failure with reduced Ejection Fraction ** Heart Failure with preserved Ejection Fraction Abbildung1: Formen der chronischen Herzinsuffizienz. * HFrEF = Heart Failure with reduced Ejection Fraction, ** HFpEF = Heart Failure with Quellen: 1. Erstellt nach: Ponikowski P et al. Eur Heart J 2016;37(27):2129–2200. preserved Ejection Fraction (mod. nach. [2]).

mit HFmrEF weisen sowohl Merkmale einer milden HFrEF als auch Merkmale einer HFpEF auf; die HFmrEF kann daher als eine Mischform betrachtet werden [2]. Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) Während ein normales, gesundes Herz bis zu 70 % seines Blutvolumens in den Kreislauf pumpt, ist bei der HFrEF die LVEF auf <40 % verringert [2]. Schädigungen der Herzmuskelzellen und der extrazellulären Matrix führen zu einer Vergrößerung des Herzens sowie zu Veränderungen der Form und Struktur mit Belastungen der Herzwand. Damit einher geht ein Funktionsverlust, der vor allem die systolische Herzfunktion beeinträchtigt. Um die Dysfunktion zu kompensieren, kommt es zu einer überschießenden systemischen neurohormonalen Aktivierung sowie zu kardialen Remodeling-Prozessen wie Vasokonstriktion, Fibrose, Apoptose und Hypertrophie, die wiederum den Funktionsverlust vorantreiben [4, 5]. Perfusion 5-6/2019

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In der kardialen Bildgebung präsentiert sich bei HFrEF der linke Ventrikel dilatiert und dadurch in seiner Kontraktilität eingeschränkt [2]. Die HFrEF wird daher auch als systolische Herzinsuffizienz bezeichnet oder treffend als „Ballonherz mit Pumpproblem“ (Abb. 1). Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) Bei der HFpEF liegt die LVEF bei ≥50 % [2]. Kennzeichnend ist eine Beeinträchtigung des Füllungsvermögens der linken Herzkammer. Aufgrund von Schädigungen kommt es dabei zu einer konzentrischen Hypertrophie, Fibrose und einer Versteifung des Myokards des linken Ventrikels. Daher kann der Ventrikel in der Diastole nicht ausreichend erschlaffen und sich nicht adäquat füllen [6, 7]. Diese Form der Herzinsuffizienz wird daher auch als diastolische Herzinsuffizienz bezeichnet und lässt sich als „versteiftes Herz mit Füllproblem“ beschreiben (Abb. 1). Im Vergleich zu HFrEF ist sie die eher unbekannte Form der Herzinsuffizienz.

Herausforderungen bei der Diagnose HFpEF Während die Diagnose der systolischen Herzinsuffizienz mittels Echokardiografie eindeutig gestellt werden kann, gestaltet sich die Diagnose diastolische Herzinsuffizienz unter anderem aufgrund der erhaltenen linksventrikulären Ejektionsfraktion schwieriger. Auch die Symptomatik ist für die Differenzierung zwischen HFrEF und HFpEF nicht richtungsweisend. Denn obwohl beiden Formen unterschiedliche strukturelle Veränderungen am Herzen zugrunde liegen, verursachen sie ähnliche Beschwerden [2, 6]. Zudem sind die Symptome der Herzinsuffizienz – wie Dyspnoe oder Fatigue – eher unspezifisch und können auch andere Ursachen haben. Zusätzliche Anhaltspunkte bietet die Labordiagnostik: Die natriuretischen Peptide sind sowohl bei HFrEF als auch bei HFpEF erhöht. Bei HFpEF fällt die Erhöhung in der Regel allerdings niedriger aus [2]. Die ESC empfiehlt daher zur Diagnosestellung der diastolischen Herzinsuffizienz unter anderem die Anwendung folgender Kriterien [2]: © Verlag PERFUSION GmbH


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B. Söllner: Herzinsuffizienz mit reduzierter und mit erhaltener Ejektionsfraktion:Unterschiede und Gemeinsamkeiten

• Symptome der Herzinsuffizienz • erhaltene linksventrikuläre Ejektionsfraktion (≥50 %) • erhöhte Spiegel natriuretischer Peptide – BNP >35 pg/ml und/oder – NT-proBNP > 125 pg/ml • objektiver Nachweis struktureller oder funktioneller Veränderungen, z.B. – echokardiografisch erhöhter links­atrialer Volumenindex (LAVI) >34 ml/m² oder – erhöhter linksventrikulärer Massenindex (LVMI) ≥115 g/m² bei Männern und ≥95 mg/m² bei Frauen oder • echokardiografische Zeichen der diastolischen Dysfunktion, z.B. – E/é ≥13 und mittleres é im Bereich des Septums und der Lateralwand <9 cm/s

HFrEF

HFpEF

Erläuterung

Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion, auch systolische Herzinsuffizienz genannt

Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion, auch diastolische Herzinsuffizienz genannt

Definition gemäß ESC-Guidelines

• S  ymptome und Zeichen • LVEF <40 %

• S  ymptome und Zeichen • L  VEF ≥50 % • E  rhöhte Serumkonzentra­tionen der natriuretischen Peptide • Mindestens 1 zusätzliches Kriterium: – Relevante strukturelle Herzerkrankung – Diastolische Dysfunktion

Symptomatik

Anhand der Symptomatik ist keine Unterscheidung möglich

Diagnose­algo­rithmus

Gleicher Diagnosealgorithmus für beide Entitäten: • Anamnese • Körperliche Untersuchung • Elektrokardiogramm (EKG) • Bestimmung der natriuretischen Peptide • Echokardiografie

Diagnose­stellung

Geringe Komplexität: In der Echokardiografie reduzierte LVEF als eindeutiges Merkmal

Höhere Komplexität: LVEF in der Echokardiographie nicht reduziert; es müssen u.a. strukturelle und funktionelle Veränderungen nachgewiesen werden

Morphologie

Ballonherz mit Pumpproblem

Versteiftes Herz mit Füllproblem

Prävalenz und demografische Faktoren von HFpEF und HFrEF Die HFpEF kommt ähnlich häufig vor wie die HFrEF, allerdings scheint die Prävalenz von HFpEF im Vergleich zu HFrEF noch stärker zuzunehmen [1]. Patienten mit Herzinsuffizienz sind meist älter und weisen oft mehrere Begleiterkrankungen und Risikofaktoren auf. Während Patienten mit HFrEF mehrheitlich männlich sind, wird HFpEF überwiegend bei Frauen diagnostiziert und die Patienten sind im Schnitt älter als diejenigen mit HFrEF. Zudem finden sich bei HFpEF-Patienten häufig noch mehr Komorbiditäten, als es bei HFrEF-Patienten der Fall ist [6]. Prognose beider Herzinsuffizienzformen Herzinsuffizienz ist häufig assoziiert mit Komorbiditäten wie arterieller Hypertonie, Herzklappenfehlern, Vorhofflimmern, Diabetes mellitus, Adipositas, Schlafapnoe, Erkrankungen der Lungen und Nierenfunktionsstörungen. Die Hospitalisierungs- sowie die Sterblichkeitsrate scheinen bei beiden Herzinsuffizienzformen ähnlich hoch zu sein [7, 8]. Die Datenlage hierzu Perfusion 5-6/2019

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Typischer Patient

Überwiegend männlich

Überwiegend weiblich und älter

Prognose

Sehr schlecht

Schlecht bis sehr schlecht; häufig nicht kardiale Todesursachen

Therapie­optionen

Verschiedene mortalitäts- und morbiditätssenkende Wirkstoffe

Bisher keine spezifische mortalitäts- und morbiditäts­senkende Therapie verfügbar

Tabelle 2: Vergleich von systolischer und diastolischer Herzinsuffizienz.

ist allerdings divergent. Eine aktuelle prospektive Longitudinalstudie ergab für HFpEF eine geringere Mortalitätsrate als für HfrEF [9]. Bei HFpEF ist die Mortalität allerdings zum größeren Teil durch nicht kardiale Ursachen bedingt [7, 8]. Während sich die Prognose für Patienten mit HFrEF in den letzten Jahren durch innovative Behandlungsoptionen, die die Mortalität und Morbidität verringern können, verbessert hat, ist die Prognose für HFpEF-Patienten jedoch unverändert schlecht [10].

Fehlende Therapieoptionen bei HFpEF Die Therapie der symptomatischen chronischen Herzinsuffizienz zielt auf die Verringerung der Herzinsuffizienzbedingten Sterblichkeit, die Verbesserung des klinischen Zustands und des funktionellen Status, die Hemmung der Krankheitsprogression, die Reduktion der Herzinsuffizienz-bedingten Hospitalisierungen sowie die Steigerung der Lebensqualität [1, 2]. Bei der HFrEF stehen Wirkstoffe zur Verfügung, die nachgewiesenermaßen die Mortalität und Morbidität senken, so z.B. der Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor Sacubitril/Valsartan (Entresto®) [11], der von der Leitlinie für Patienten © Verlag PERFUSION GmbH


B. Söllner: Herzinsuffizienz mit reduzierter und mit erhaltener Ejektionsfraktion:Unterschiede und Gemeinsamkeiten / Mitteilungen

empfohlen wird, die trotz leitliniengerechter Therapie mit ACE-Hemmern, Betarezeptorenblockern und Mineralokortikoidrezeptorantagonisten symptomatisch sind [1]. Für HFpEF sind hingegen bislang keine mortalitäts- und morbiditätssenkenden Medikamente verfügbar [1, 2]. Tabelle 2 fasst abschließend die wesentlichen Daten zur HfrEF und HFpEF vergleichend zusammen. Literatur 1 Nationale VersorgungsLeitlinie Chronische Herzinsuffizienz – Langfassung, 3. Auflage. 2019. DOI: 10.6101/AZQ/ 000465 2 Ponikowski P, Voors AA, Anker SD et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J 2016;37:2129-2200 3 Deutsche Herzstiftung (Hrsg.). Deutscher Herzbericht 2018 4 McMurray JJ. Clinical practice. Systolic heart failure. N Engl J Med 2010;362:228238 5 Braunwald E. Heart Failure. JACC 2013; 1:1-20 6 Lyle M, Brozovich F. HFpEF, a disease of the vasculature: a closer look at the other half. Mayo Clin Proc 2018;93:1305-1314 7 Abebe T, Gebreyohannes EA, Tefera YG et al. Patients with HFpEF and HFrEF have different clinical characteristics but similar prognosis: a retrospective cohort study. BMC Cardiovasc Disord 2016; 16:232 8 Gladden JD, WA, Redfield MM. Heart failure with preserved ejection fraction. Pflugers Arch 2014;466:1037-1053 9 Lam CSP, Gamble GD, Ling LH et al. Mortality associated with heart failure with preserved vs. reduced ejection fraction in a prospective international multiethnic cohort study. Eur Heart J 2018; 39:1770-1780 10 Oktay A, Rich JD, Shah SJ. The emerging epidemic of heart failure with preserved ejection fraction. Curr Heart Fail Rep 2013;10:401-410 11 McMurray JJ, Packer M, Desai AS et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014;371:993-1004

Anschrift der Verfasserin: Brigitte Söllner Lärchenweg 10 91058 Erlangen E-Mail: brigitte.soellner@online.de Perfusion 5-6/2019

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MITTEILUNGEN Erste Multicenterstudie zur DOAK Point of Care Diagnostik mit dem DOAC Dipstick Durch den stark zunehmenden Einsatz der direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) zur Blutverdünnung steigt auch das Risiko von unerwünschten Arzneimittelwirkungen, insbesondere von schweren, teilweise lebensbedrohlichen Blutungen. Darüber hinaus kann es in bestimmten Situationen wie Schlaganfall, in der Unfallchirurgie sowie in der Anästhesie vor rückenmarksnahen Eingriffen etc. erforderlich sein, schnell den Gerinnungsstatus des Patienten zu überprüfen, zumal dieser selbst oftmals keine zuverlässigen Angaben machen kann. Spezifische Tests sind jedoch nicht an allen Krankenhäusern verfügbar und dauern häufig länger als eine Stunde. Seit Kurzem ist der Urinteststreifen DOAC Dipstick auf dem Markt, der innerhalb von 10 Minuten zuverlässig Auskunft darüber gibt, ob ein Patient mit einem direkten Faktor-Xa- oder einem Thrombinhemmer behandelt wird. Dementsprechend kann die weitere Therapie schnell eingeleitet werden. Sensitivität und Spezifität von über 95 % In einer großen Multicenterstudie zum Nachweis von DOAK mit einem Point of Care Test wurden bei über 900 Patienten an 18 Zentren in Deutschland die Sensitivität und Spezifität des DOAK Dipstick untersucht. Alle Patienten erhielten eine antikoagulierende Therapie mit direkten Faktor-Xa-Hemmern oder Thrombininhibitoren. Sie gaben eine Urinprobe ab, in die der DOAC Dipstick kurz eingetaucht wurde. Nach 10 Minuten Inkubation bei Raumtemperatur wurden die Farben des Dipsticks visuell beurteilt und mit der aufgedruckten Farbskala auf der Dose verglichen. Eine Urinprobe wurde ein-

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DOAC Dipstick Der von der DOASENSE GmbH entwickelte, CE-zertifizierte DOAC Dipstick ist ein qualitativer Point of Care Test für direkte orale Faktor-Xa- und Thrombinhemmer. Gleichzeitig werden Kreatinin und die Urinfarbe auf Kontrollfeldern des DOAC Dipstick zur Wertigkeit und Verwertbarkeit der Testergebnisse aus dem Urin bestimmt. Zur Ergänzung der visuellen Ablesung sind der CE-gekennzeichnete, automatisch arbeitende DOASENSE Reader sowie Kontrollurineu zur Qualitätskontrolle im Handel erhältlich.

gefroren und in einem Referenzlabor mittels Massenspektroskopie, dem derzeitigen Goldstandard, untersucht. Die Ergebnisse wurden mit den Ergebnissen der visuellen Ablesung verglichen. Die in der renommierten Fachzeitschrift Thrombosis and Haemostasis publizierten Ergebnisse* bestätigen die Beobachtungen aus mehreren Vorstudien: So lag die Sensitivität für FaktorXa- bzw. Thrombinhemmer bei 96 % bzw. 99 % und die Spezifität im Mittel bei 98 % bzw. 99 %. Der negative bzw. positive Vorhersagewert betrug für die Faktor-Xa-Hemmer 96 % bzw. 98 %. Für die Thrombinhemmer betrug er jeweils 99 %. Ein Unterschied der Ergebnisse zwischen den 18 teilnehmenden Zentren fand sich nicht. Mit dieser Studie wird den Ärzten nun ein hohes Maß Sicherheit an die Hand gegeben: Sie können in nur 10 Minuten schnell zuverlässige Entscheidungen im Hinblick auf DOAKs als mögliche Ursache von Blutungskomplikationen treffen und anhand der Testergebnisse die Indikation für eine Therapie mit teuren Plasmaersatzmitteln oder Antidots untermauern. B. S.

* Harenberg J, Beyer-Westendorf J, Crowther M et al. Accuracy of a rapid diagnostic test for the presence of direct oral factor Xa or thrombin inhibitors in urine – a multicenter trial. Thromb Haemost 2019; Nov 8. DOI: 10.1055/s-0039-1700545 © Verlag PERFUSION GmbH


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Interdisziplinäre, leitliniengerechte Therapie kardiorenaler Patienten – Eisenmangel und Hyperkaliämie im Fokus Herzinsuffiziente Patienten leiden häufig auch an einer Nierenfunktionsstörung und umgekehrt sowie an weiteren Begleiterkrankungen wie Diabetes mellitus, Hypertonie und/oder Hyperlipidämie. Die Zusammenhänge zwischen renalem und Herz-Kreislauf-System beruhen auf ausgeprägten physiologischen und pathophysiologischen Interaktionen, die letztlich mit einer schlechteren Prognose einhergehen [1, 2]. Noch ungünstiger wird die Situation, wenn Herzinsuffizienz und Nierenfunktionsstörung mit einem Eisenmangel [3, 4] und/oder einer Hyperkaliämie [1] assoziiert sind, denn beide sind ungünstige Prognosefaktoren hinsichtlich Mortalität [3, 5, 6], Leistungsfähigkeit [7, 8] und Hospitali­sierung [9]. Für die behandelnden Ärzte ist dies oft eine große Herausforderung. Deshalb ist ein multidisziplinär abgestimmtes Vorgehen zwischen Intensivmedizin und Kardiologie sowie Nephrologie sinnvoll [2]. Leitlinien empfehlen eine Diagnostik des Eisenmangels und die Therapie des Eisenmangels mit i.v. Eisencarboxymaltose Etwa jeder zweite Patient mit chronischer Herzinsuffizienz (CHI) leidet gleichzeitig an einem Eisenmangel – mit oder ohne Anämie [3]. Klinische Studiendaten weisen darauf hin, dass Eisenmangel ein Risikofaktor für verminderte körperliche Leistungsfähigkeit [7] und Lebensqualität [5] sowie erhöhte Mortalität [3, 5, 6] sein kann. Daher empfehlen die European Society of Cardiology (ESC) [1] und die Perfusion 5-6/2019

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Deutsche Gesellschaft für Kardiologie (DGK) [10] in ihren Leitlinien, jeden Patienten mit neu diagnostizierter HI auf Eisenmangel zu testen (Empfehlungsgrad IIa, Evidenzgrad A). Bei symptomatischen HI-Patienten mit reduzierter Ejektionsfraktion und Eisenmangel sollte eine intravenöse Behandlung mit Eisencarboxymaltose* (ferinject®) zur Behandlung des Eisendefizits erwogen werden, um die Symptome der Herzinsuffizienz zu lindern sowie die Leistungsfähigkeit und Lebensqualität zu verbessern (Empfehlungsgrad IIa, Evidenzgrad A) [1, 10]. Diese Empfehlung beruht unter anderem auf 2 randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien – FAIR-HF [11] und CONFIRM-HF [12] –, denen zufolge eine intravenöse Behandlung mit Eisencarboxymaltose* die Leistungsfähigkeit und Lebensqualität sowie die CHI-bedingte Symptomatik deutlich verbesserte. Die Studie EFFECT-HF zeigte zudem, dass die körperliche Leistungsfähigkeit bei mit Eisencarboxymaltose behandelten Patienten über 24 Wochen aufrecht erhalten blieb, während sie in der Kontrollgruppe mit Standardbehandlung zurückging (p = 0,02) [13]. Zusätzlich weist eine Metaanalyse gepoolter Daten aus 4 randomisierten, kontrollierten Studien, darunter auch FAIR-HF und CONFIRM-HF, darauf hin, dass sich der Ausgleich eines Eisenmangels mit Eisencarboxymaltose * Eisencarboxymaltose (ferinject®) ist indiziert zur Behandlung von Eisenmangelzuständen, wenn orale Eisenpräparate unwirksam sind oder nicht angewendet werden können. Die Diagnose eines Eisenmangels muss durch geeignete Laboruntersuchungen bestätigt sein.

bei HI-Patienten positiv auswirkt. Insgesamt 839 Patienten mit systolischer CHI und Eisenmangel hatten entweder Eisencarboxymaltose (n = 504) oder Placebo (n = 335) erhalten. In der Verum-Gruppe konnte gegenüber Placebo eine signifikante relative Risikoreduktion um 41 % hinsichtlich kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen und kardiovaskulär bedingter Mortalität beobachtet werden [9]. Eisencarboxymaltose Eisencarboxymaltose ist der pharmazeutische Wirkstoff von ferinject®. ferinject® ist ein innovatives, dextranfreies, intravenös zu verabreichendes Eisenpräparat. Bislang ist ferinject® in 72 Ländern weltweit für die Behandlung von Eisenmangelzuständen zugelassen, wenn orale Eisenpräparate unwirksam sind oder nicht angewendet werden können. Die Diagnose eines Eisenmangels muss durch geeignete Laboruntersuchungen bestätigt sein.

Registerdaten von CHI-Patienten und Eisenmangel weisen auf Unterversorgung mit Eisen hin Trotz starker Evidenz für den Nutzen, der sich durch die Behandlung des Eisenmangels mit i.v. Eisencarboxymaltose bezüglich HI-Symptomatik [11, 12], HI-bedingter Hospitalisierungen [9, 12] und Mortalität [9] ergibt, zeigen Daten aus dem RAID-HF-Register, dass im klinischen Alltag bei CHI-Patienten nur selten eine adäquate Diagnostik [14] und Therapie [5, 14] des Eisenmangels erfolgt. Unter insgesamt 1.484 © Verlag PERFUSION GmbH


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HI-Patienten, die zwischen Dezember 2010 und Oktober 2015 an 11 Zentren in Deutschland und der Schweiz in die Auswertung eingeschlossen wurden, wurde nur bei 923 (62,2 %) ein Eisenstatus erhoben [14]. In dieser Gruppe wiesen 505 (54,7 %) Patienten einen Eisenmangel auf. Allerdings erhielt lediglich eine Minderheit (8,5 %) dieser Patienten mit HI und Eisenmangel eine Eisensubstitution und von diesen nur 2,6 % (13 Patienten) eine intravenöse Eisentherapie [14]. Nach einem Jahr Follow-up wurden noch 9,3 % der Patienten mit HI und Eisenmangel mit Eisen substituiert, 4,7 % intravenös [5]. Um behandelnde Ärzte bei der Diagnostik des Eisenmangels wie auch bei der Durchführung einer adäquaten Therapie zu unterstützen, hat ein Expertengremium namhafter deutscher Kardiologen auf Grundlage klinischer Studiendaten einen Diagnose- und Therapiealgorithmus erarbeitet [15]. Demnach lässt sich ein Eisenmangel im klinischen Alltag in der Regel einfach und effizient diagnostizieren und behandeln. Hyperkaliämie und RAASInhibitoren: Therapie mit Patiromer HI-Patienten können aufgrund von Komorbiditäten wie chronischer Niereninsuffizienz (chronic kidney disease, CKD), Hypertonie und/oder Diabetes mellitus sowie zumeist fortgeschrittenem Alter und Begleitmedikationen ein erhöhtes Risiko für rezidivierende Hyperkaliämien aufweisen [2]. Knapp die Hälfte der älteren Patienten mit CKD und HI entwickelt eine Hyperkaliämie (Serum-Kaliumkonzentration >5,0 mmol/l) [16]. Diese kann durch die Gabe von Inhibitoren des ReninAngiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) noch verstärkt werden [17], die zur leitliniengerechten Standardtherapie kardiorenaler Patienten gehören [1, 18]. Aufgrund ihrer Kaliumretinierenden Wirkung können sie eine Hyperkali­ämie dosisabhängig begünstigen [19]. Perfusion 5-6/2019

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Eine Hyperkaliämie kann das Risiko für Notfalleinweisungen, Hospitalisierungen und Sterblichkeit erhöhen [20]. Deshalb werden RAAS-Inhibitoren in Abhängigkeit vom Serum-Kaliumspiegel häufig unterdosiert, abgesetzt oder ganz vermieden [21, 22, 23]. Derartige Strategien werden auch durch manche Leitlinien abgedeckt, da es zum Zeitpunkt ihrer Erstellung keine alternative Möglichkeit gab, die Hyperkaliämie zu kontrollieren [1, 18]. Damit nimmt man jedoch in Kauf, dass die kardiound nephroprotektive Wirkung dieser Medikamente nicht ausreichend zur Geltung kommen kann oder verloren geht – mit ebenfalls potenziell lebensbedrohlichen Folgen. Dies stellt oft für behandelnde Ärzte eine Herausforderung dar, insbesondere in der langfristigen Therapie kardiorenaler Patienten mit (rezidivierender) Hyperkaliämie [21]. Mit dem seit 2018 zugelassenen Kaliumbinder Patiromer** (Veltassa®) kann eine Hyperkaliämie langfristig kontrolliert werden [24], sodass eine Therapie mit RAAS-Inhibitoren weitergeführt [19] bzw. entsprechend den Leitlinien aufdosiert [25] werden kann. Der oral aufgenommene, nicht resorbierbare und natriumfreie Kationenaustauscher entfernt Kalium während der Darmpassage aus dem Körper und ist gut verträglich [25, 26]. Patiromer Patiromer ist der Wirkstoff von Veltassa®, eines natriumfreien Kaliumbinders, der zur Behandlung der Hyperkaliämie bei Erwachsenen zugelassen ist. Veltassa® sollte nicht als Notfallbehandlung bei lebensbedrohlicher Hyperkaliämie eingesetzt werden. Es wird als Pulver aus glatten, runden Kügelchen angeboten, das einmal täglich ** P  atiromer (Veltassa®) ist zur Behandlung einer Hyperkaliämie bei Erwachsenen indiziert. Eine langfristige Kontrolle der Hyperkaliämie ist nur bei einer Dauertherapie möglich.

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mit Wasser vermengt zu einer Mahlzeit eingenommen wird. Veltassa® wird im Darm nicht absorbiert und wirkt, indem es primär im Kolon Kalium bindet und gegen Kalzium austauscht. Das Kalium wird anschließend über die normale Exkretion aus dem Körper ausgeschieden.

Die Zulassung von Patiromer beruht unter anderem auf Daten der PhaseIII-Studie OPAL-HK [19], in die 243 Patienten mit CKD und milder bis schwerer Hyperkaliämie unter einer RAAS-Inhibitor-Therapie eingeschlossen waren. In der vierwöchigen Beobachtungszeit senkte die tägliche Gabe von 8,4 g bzw. 16,8 g Patiromer den Kaliumspiegel signifikant (p < 0,001) und 76 % der Patienten erreichten den Kalium-Zielbereich von 3,8 bis < 5,1 mmol/l. In der zweiten Phase der Studie, die randomisiert, einfach verblindet und placebokontrolliert war (n = 107), senkte Patiromer die Hyperkaliämie-Rückfallquote gegenüber Placebo um das Vierfache (p < 0,001). Zugleich konnte bei fast allen mit Patiromer behandelten Patienten (94 %) die Therapie mit RAAS-Inhibitoren fortgeführt werden [19]. Die randomisierte, offene Phase-IIDosisfindungsstudie AMETHYST-DN [24] lieferte Langzeitdaten zu Wirksamkeit und Sicherheit von Patiromer über 52 Wochen. Dabei zeigte der Kaliumbinder auch langfristig ein günstiges Nutzen-Risiko-Profil. Bereits die niedrigste Anfangsdosis von 8,4 g täglich war bei minimal erforderlicher Dosisanpassung wirksam und führte schon nach 4 Wochen zu einer signifikanten und über 52 Wochen anhaltenden Senkung des Kaliumspiegels (p < 0,001) bei gleichzeitig guter Verträglichkeit [24]. Nach dem Absetzen von Patiromer stieg der Kaliumspiegel erneut an [24]. Dies unterstreicht die Notwendigkeit einer langfristigen Kaliumkontrolle mit Patiromer für das Erreichen und Aufrechterhalten einer Normokaliämie. © Verlag PERFUSION GmbH


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Die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie PEARL-HF belegte zudem die kaliumsenkende Wirkung von Patiromer bei HI-Patienten mit Hyperkaliämie (n = 120) unter der Therapie mit dem AldosteronAntagonisten Spironolacton [25]. Dabei war es unter Patiromer möglich, die Spironolacton-Dosis zu erhöhen. Fabian Sandner, Nürnberg

Literatur 1 Ponikowski P et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur J Heart Fail 2016;18:891-975 2 Ronco C et al. Cardiorenal syndrome. J Am Coll Cardiol 2008;52:1527-1539 3 Klip IT, et al. Iron deficiency in chronic heart failure: an international pooled analysis. Am Heart J 2013;165:575-582 4 Attanasio P et al. Role of iron deficiency and anemia in cardio-renal syndromes. Seminars in Nephrology 2012;32:57-62 5 Wienbergen H et al. Long-term effects of iron deficiency in patients with heart failure with or without anemia: the RAID-HF follow-up study. Clin Res Cardiol 2019; 108:93-100 6 Jankowska EA et al. Iron deficiency: an ominous sign in patients with systolic chronic heart failure. Eur Heart J 2010;31: 1872-1880 7 Jankowska EA et al. Iron deficiency predicts impaired exercise capacity in pa-

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tients with systolic chronic heart failure. J Cardiac Fail 2011;17:899-906 8 Tapiawala S et al. Severe muscle weakness due to hyperkalemia. J Assoc Physicians India 2004;52:505-506 9 Anker SD et al. Effects of ferric carboxymaltose on hospitalisations and mortality rate in iron-deficient heart failure patients: an individual patient data meta-analysis. Eur J Heart Fail 2018;20:125-133 10 Laufs U et al. ESC Pocket Guidelines: Herzinsuffizienz, Version 2016. DGK 2016;1:65 11 Anker SD et al. Ferric carboxymaltose in patients with heart failure and iron deficiency. N Engl J Med 2009;361:24362448 12 Ponikowski P et al. Beneficial effects of long term intravenous iron therapy with ferric carboxymaltose in patients with symptomatic heart failure and iron deficiency. Eur Heart J 2015;36:657-668 13 Van Veldhuisen DJ et al. Effect of ferric carboxymaltose on exercise capacity in patients with chronic heart failure and iron deficiency (EFFECT-HF). Circulation 2017;136:1374-1383 14 Wienbergen H et al. Usefulness of iron deficiency correction in management of patients with heart failure [from the Registry Analysis of Iron Deficiency-Heart Failure (RAID-HF) Registry]. Am J Cardiol 2016; 118:1875-1880 15 Doehner W et al. Eisenmangel bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz – diagnostische Algorithmen und therapeutische Optionen anhand der aktuellen Studienlage. Dtsch Med Wochenschr 2017;142: 752-757 16 Kumar R et al. Managing hyperkalemia in high-risk patients in long-term care. Am J Manag Care 2017;23(2 Suppl):S27-S36 17 Tromp J et al. Hyperkalaemia – aetiology, epidemiology, and clinical significance. Eur Heart J Suppl 2019;21(Suppl A):A6A11

18 KDIGO Clinical practice guideline for the management of blood pressure in chronic kidney disease. Kidney Int Suppl 2012; 2;337-414 19 Weir MR et al. Patiromer in patients with kidney disease and hyperkalemia receiving RAAS inhibitors. N Engl J Med 2015; 372:211-221 20 Dunn JD et al. The burden of hyperkalemia in patients with cardiovascular and renal disease. Am J Manag Care 2015; 21 (15 Suppl):S307-S315 21 Epstein M et al. Evaluation of the treatment gap between clinical guidelines and the utilization of renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors. Am J Manage Care 2015;21:S212-S220 22 Maggioni AP et al. Are hospitalized or ambulatory patients with heart failure treated in accordance with European Society of Cardiology guidelines? Evidence from 12,440 patients of the ESC Heart Failure Long-Term Registry. Eur J Heart Fail 2013;15:1173-1184 23 Yildirim T et al. Major barriers against renin-angiotensin-aldosterone system blocker use in chronic kidney disease stages 3–5 in clinical practice: a safety concern? Ren Fail 2012;34:1095-1099 24 Bakris GL et al. Effect of patiromer on serum potassium level in patients with hyperkalemia and diabetic kidney disease: The AMETHYST-DN randomized clinical trial. JAMA 2015;314:151-161 25 Pitt B et al. Evaluation of the efficacy and safety of RLY5016, a polymeric potassium binder, in a double-blind, placebo-controlled study in patients with chronic heart failure (the PEARL-HF) trial. Eur Heart J 2011;32:820-828 26 Li L et al. Mechanism of action and pharmacology of patiromer, a nonabsorbed cross-linked polymer that lowers serum potassium concentration in patients with hyperkalemia. J Cardiovasc Phamacol Ther 2016;21:456-465

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ferinject® – effektive Eisenmangel-Therapie* (1)

Veltassa® – langfristige Kaliumkontrolle** (2) Weitere Informationen unter ferinject.de und veltassa.de * ferinject® ist zugelassen zur Behandlung von Eisenmangelzuständen, wenn orale Eisenpräparate unwirksam sind oder nicht angewendet werden können. Die Diagnose eines Eisenmangels muss durch geeignete Laboruntersuchungen bestätigt werden.(1) ** Veltassa® ist zugelassen für die Behandlung einer Hyperkaliämie bei Erwachsenen.(3) 1. Fachinformation ferinject® in der jeweils gültigen Fassung. 2. Bakris GL, et al. JAMA. 2015; 314(2): 151–161. 3. Fachinformation Veltassa® in der jeweils gültigen Fassung. FERINJECT® 50 mg Eisen/ml. Wirkstoff: Eisencarboxymaltose. Zusammensetzung: 1 ml Lösung enthält 50 mg elementares, dreiwertiges Eisen als Eisencarboxymaltose; sonstige Bestandteile: Natriumhydroxid und Salzsäure (zur Einstellung des pH-Werts), Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgebiete: Behandlung von Eisenmangelzuständen, wenn orale Eisenpräparate unwirksam sind oder nicht angewendet werden können. Die Diagnose eines Eisenmangels muss durch geeignete Laboruntersuchungen bestätigt sein. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, gegen Ferinject® 50 mg Eisen/ml oder einen der sonstigen Bestandteile, schwere bekannte Überempfindlichkeit gegen andere parenterale Eisenpräparate, nicht durch Eisenmangel bedingte Anämie, Anhaltspunkte für eine Eisenüberladung oder Eisenverwertungsstörungen. Nebenwirkungen: Häufig: Hypophosphatämie, Kopfschmerzen, Schwindel, Flush, Hypertonie, Übelkeit, Reaktionen an der Injektions-/Infusionsstelle. Gelegentlich: Überempfindlichkeit, Parästhesie, Dysgeusie, Tachykardie, Hypotonie, Dyspnoe, Erbrechen, Dyspepsie, Abdominalschmerz, Verstopfung, Diarrhoe, Pruritus, Urtikaria, Erythem, Ausschlag, Myalgie, Rückenschmerzen, Arthralgie, Schmerz in einer Extremität, Muskelspasmen, Fieber, Müdigkeit, Schmerzen im Brustkorb, peripheres Ödem, Schüttelfrost, vorübergehender Abfall der Serumphosphatspiegel, Anstieg der Alanin-Aminotransferase, Anstieg der Aspartat-Aminotransferase, Anstieg der Gamma-Glutamyltransferase, Anstieg der Lactatdehydrogenase im Blut, Anstieg der alkalischen Phosphatase im Blut. Selten: anaphylaktoide/anaphylaktische Reaktionen, Verlust des Bewusstseins, Angst, Phlebitis, Synkope, Präsynkope, Bronchospasmen, Flatulenz, Angioödem, Blässe, Gesichtsödem, Unwohlsein, grippeähnliche Symptome (die innerhalb weniger Stunden oder mehrerer Tage einsetzen können). VERSCHREIBUNGSPFLICHTIG. Pharmazeutischer Unternehmer: Zulassungsinhaber: Vifor France, 100-101 Terrasse Boieldieu, Tour Franklin La Défense 8, 92042 Paris La Défense Cedex, Frankreich; Vertrieb: Vifor Pharma Deutschland GmbH, Baierbrunner Straße 29, 81379 München, Deutschland. Stand: November 2018 Veltassa® 8,4 g / 16,8 g / 25,2 g Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen. Jeder Beutel enthält 8,4 g / 16,8 g / 25,2 g Patiromer (als Patiromer Sorbitex Calcium); sonstige Bestandteile: Xanthangummi. Anwendungsgebiete: Behandlung einer Hyperkaliämie bei Erwachsenen. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Nebenwirkungen: Häufig: Hypomagnesiämie, Obstipation, Diarrhö, Abdominalschmerz, Flatulenz. Gelegentlich: Übelkeit, Erbrechen. Warnhinweise: Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. VERSCHREIBUNGSPFLICHTIG. Fachinformation beachten. Pharmazeutischer Unternehmer: Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma France, 100-101 Terrasse Boieldieu, Tour Franklin La Défense 8, 92042 Paris La Défense Cedex, Frankreich. Stand der Information: Juli 2017


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Bei der Behandlung der koronaren Herzkrankheit (KHK) nimmt die Betrachtung der Komorbiditäten zunehmend einen hohen Stellenwert ein. Hier ist besonders der Diabetes mellitus hervorzuheben, denn: • der Typ-2-Diabetes ist ein etablierter Risikofaktor für KHK [1], • die KHK und ihre Folgen sind der Hauptgrund für die erhöhte Morbidität und Mortalität von Patienten mit Typ-2-Diabetes [2] und • bis zu 45 % der Patienten mit KHK und Typ-2-Diabetes leiden gleichzeitig unter stabiler Angina pectoris (AP) [1]. Neben makroskopischen Gefäßveränderungen wie Atherosklerose können auch Störungen der kleinen Arterien Myokardischämien verursachen [3]. Die ischämischen Symptome können deshalb auch bei Patienten mit unauffälligem Koronarbefund vorkommen oder nach perkutaner Koronarintervention (PCI) fortbestehen. Patienten mit häufigen ischämischen Beschwerden haben eine eingeschränkte Lebensqualität [4]. Für KHK-Patienten mit Typ-2-Diabetes ist eine sorgfältige antianginöse Therapie mit evidenzbasierten Medikamenten unabdingbar. Die Betroffenen benötigen dauerhaft eine antianginöse Medikation, die die Angina-pectorisBeschwerden effektiv reduzieren kann und gleichzeitig die glykometabolischen Parameter nicht negativ beeinflusst [1]. Eine in dieser Hinsicht effiziente Option ist Ranolazin (Ranexa®). In Deutschland ist Ranolazin das einzige verfügbare Antianginosum mit primären Studiendaten zur Behandlung von Patienten mit stabiler KHK und Typ-2-Diabetes als Begleiterkrankung [1, 2]*. Belegte Wirksamkeit und Sicherheit Die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte TERISA-Studie [5] untersuchte die Wirkung von Ranolazin

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Stabile Angina pectoris: Bei KHK-Patienten mit Typ-2-Diabetes ist Ranolazin das Antianginosum der Wahl

auf die wöchentliche Angina-pectorisFrequenz (primärer Endpunkt) von 949 Patienten mit symptomatischer KHK und Typ-2-Diabetes. Unter Ranolazin wurde der primäre Endpunkt im Vergleich zu Placebo signifikant reduziert. Außerdem war unter Ranolazin gegenüber Placebo ein deutlich niedrigerer wöchentlicher Verbrauch an kurzwirksamen Nitraten zu beobachten. Bei den mit Ranolazin behandelten Patienten traten keine vermehrten Hypoglykämien im Vergleich zur Placebogruppe auf. In der CARISA-Subgruppenanalyse [6] profitierten Patienten mit und ohne Typ-2-Diabetes gleichermaßen von Ranolazin in Bezug auf Belastungsparameter im Vergleich zu Placebo. Auch die Rate unerwünschter Nebenwirkungen war bei diabetischen und nicht diabetischen AP-Patienten vergleichbar.

Leitliniengerechte, evidenzbasierte Therapie mit Ranolazin Ranolazin wird von allen relevanten Leitlinien (NVL, ESC und NICE) zur symptomatischen Therapie der stabilen AP empfohlen [2, 7, 8]. Gemäß der ESC-Leitlinie sollten zur symptomatischen AP-Therapie zunächst Betablocker und/oder Kalziumantagonisten zum Einsatz kommen. Reicht deren antianginöse Wirkung nicht aus, kann Ranolazin zusätzlich verordnet werden. Bei Unverträglichkeiten bzw. Kontraindikationen kann Ranolazin auch als Erstlinienmedikation gegeben werden [2]. Bei AP-Patienten mit der Begleiterkrankung Diabetes können häufig eingesetzte antianginös wirksame Medikamente oft nur bedingt verord-

Wie wirkt Ranolazin? Das Antianginosum Ranolazin unterbricht die pathologischen Prozesse der myokardialen Ischämie direkt in der Herzmuskelzelle. In der Folge kommt es zu einer verbesserten diastolischen Relaxation. Der Energieverbrauch im Myokard sinkt, gleichzeitig gelangt durch die reduzierte Wandspannung mehr Sauerstoff in die intramyokardialen Kapillaren. Durch die verbesserte Mikrozirkulation werden die Myokardzellen besser mit Sauerstoff versorgt und die ischämischen Beschwerden reduziert [10]. Die bessere myokardiale Sauerstoffversorgung führt u.a. zu einer signifikanten Reduktion • der Zahl der wöchentlichen ischämischen Anfälle sowie • des wöchentlichen Verbrauchs an kurzwirksamen Nitraten. Unter Ranolazin verbessern sich die Belastbarkeit und die Leistungsfähigkeit der Patienten signifikant im Vergleich zur Baseline [4].

* Lauertaxe; Stand: April 2019 Perfusion 5-6/2019

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net werden. Dies trifft vor allem auf Betablocker zu, weil diese eine Hypoglykämie maskieren können [2], sowie auf langwirksame Nitrate, da sich der nitratbedingte und der diabetesassoziierte oxidative Stress addieren und es dadurch zu einer gesteigerten Beeinträchtigung der endothelialen Funktion kommen kann [9]. Fazit für die Praxis Ranolazin hat sich seit nunmehr 10 Jahren in der Praxis bewährt, seine gute antiischämische und antianginöse Wirksamkeit konnte sowohl in der Monotherapie als auch in der Kombinationstherapie nachgewiesen werden [4]. Dies gilt ebenfalls für Patienten mit stabiler KHK und der Begleiterkrankung Typ-2-Diabetes: Angina-pectorisBeschwerden können mit Ranolazin zielführend und evidenzbasiert behandelt werden, was diesen Menschen die Chance auf eine höhere Lebensqualität bietet [4]. Fabian Sandner, Nürnberg Literatur 1 Deedwania PC. Rev Cardiovasc Med 2015;16:105-113 2 Montalescot G et al. Eur Heart J 2013;34: 2949-3003 3 Jespersen L et al. Eur Heart J 2012;33: 734-744 4 Diedrichs H et al. J Clin Exp Cardiol 2015;6:12 5 Kosiborod M et al. J Am Coll Cardiol 2013;61:2038-2045 6 Timmis AD et al. Eur Heart J 2006;27:4248 7 Bundesärztekammer (BÄK), Kassenärztliche Bundesvereinigung (KBV), Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF). Nationale VersorgungsLeitlinie Chronische KHK – Langfassung, 5. Auflage. Version 1. 2019 [cited: 2019-06-24]. DOI: 10.6101/AZQ/000419. www.khk.versorgungsleitlinien.de 8 O’Flynn N et al. Br Med J 2011;343: d4147 9 Müller-Löbnitz C. J Med Drug Rev 2014; 4:53-65 10 Fachinformation Ranexa®; Stand: Dezember 2016 Perfusion 5-6/2019

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Systolische Herzinsuffizienz: Umkehr des kardialen Remodeling unter Sacubitril/Valsartan

Bei einer Herzinsuffizienz kommt es sowohl zu makroskopischen als auch mikroskopischen Veränderungen des Herzmuskels. Diese Umbauprozesse, das kardiale Remodeling, beeinträchtigen die Fähigkeit des Herzens, Blut durch den Körper zu pumpen, und verschlechtern damit die Prognose der Patienten [1]. Ein positiver Effekt auf das kardiale Remodeling kann daher ein wichtiger Faktor in der Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) sein, um der Schädigung des Herzens entgegenzuwirken und damit die klinischen Ergebnisse zu verbessern [1]. Um zu klären, welches Potenzial der seit 2016 in der HfrEF-Therapie etablierte AngiotensinRezeptor-Neprilysin-Inhibitor Entresto® (Sacubitril/Valsartan) hat, um dem kardialen Remodeling direkt am Herzen entgegenzuwirken, wurde die Studie PROVE-HF durchgeführt [2]. Wie die auf dem ESC-Kongress in Paris präsentierten Ergebnisse zeigen, beschränkt sich der Einfluss von Entresto®, nicht allein auf den prognostisch aussagekräftigen Biomarker NT-proBNP (n-terminales pro-B-Typ natriuretisches Peptid). Darüber hinaus geht dieser Effekt auch mit einer signifikanten Verbesserung der strukturellen und funktionalen Veränderungen bei HFrEF einher. Signifikante Korrelation zwischen NT-proBNP und Parametern der kardialen Struktur und Funktion Die einarmige, multizentrische OpenLabel-Studie PROVE-HF (Prospective

Study of Biomarkers, Symptom Improvement, and Ventricular Remodeling During Sacubitril/Valsartan Therapy for Heart Failure [2]) untersuchte die Effekte von Sacubitril/Valsartan auf Biomarker, kardiales Remodeling und patientenrelevante Endpunkte bei 794 Patienten mit HFrEF (NYHA-Klasse II – IV, mittlere LVEF 28,2 %) über 52 Wochen. Primärer Endpunkt war die Korrelation zwischen der Veränderungen der NTproBNP-Konzentrationen und funktionalen sowie strukturellen kardialen Parametern, wie der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF), dem linksventrikulären endsystolischen und enddiastolischen Volumenindex (LVESVI bzw. LVEDVI) sowie dem linksatrialen Volumenindex (LAVI). Die Patienten erhielten über 12 Monate eine Open-label-Behandlung mit Sacubitril/Valsartan. Während der Titrationsphase bis Tag 45 wurde die Dosis des ARNI alle 2 – 4 Wochen erhöht, bis die Zieldosierung von 97 mg/103 mg BID erreicht war. Kontrolluntersuchungen erfolgten bis Tag 60 alle 2 Wochen, danach an Tag 90 und darauffolgend alle 90 Tage bis zur Beendigung der Studie an Tag 365, um neben den langfristigen auch die frühzeitigen Effekte von Sacubitril/Valsartan zu evaluieren [2]. Nach 12-monatiger Therapie war der primäre Endpunkt der Studie erreicht. Die Konzentration des für die klinischen Ergebnisse prognostischen kardialen Biomarkers NT-proBNP war von anfangs im Mittel 816 pg/ ml auf 455 pg/ml um 37 % gesunken (p < 0,001). Dies korrelierte mit signi© Verlag PERFUSION GmbH


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fikanten Verbesserungen der echokardiografischen Parameter der kardialen Struktur: LVESVI und LVEDVI sanken von 86,93 auf 74,15 ml/m2 bzw. von 61,68 auf 45,46 ml/m2 (p < 0,001für beide Parameter), auch der LAVI nahm signifikant ab (p < 0,001). Die Reduktion von enddiastolischem, endsystolischem und atrialem Volumen ist als Zeichen für die Umkehrung des Remodeling-Prozesses am Herzen zu werten, die letztlich auch zu einer deutlichen Verbesserung der kardialen Funktion führte: Die mittlere LVEF stieg von 28,2 % auf 37,8 % (p < 0,001). Eine Korrelation zwischen den NT-proBNP-Verbesserungen und den positiven Veränderungen im Sinne eines „reverse remodeling“ zeigte sich sowohl nach 6 als auch nach 12 Monaten [2]. Sicherheit und Verträglichkeit des ARNI stimmten in der Studie weitge-

Die Ergebnisse der PROVE-HF-Studie untermauern nicht nur die bisherigen positiven Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Entresto® in der Behandlung der Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion, sondern liefern auch zusätzliche Erkenntnisse über den bisher nicht komplett verstandenen Wirkmechanismus von Sacubitril/Valsartan: Die Umkehrung des

MITTEILUNGEN

salunterstützten oralen Therapie (BOT) nicht ausreichend kontrolliert ist.

Suliqua® – eine neue Therapieoption bei Typ-2-Diabetes Im Januar 2020 wird Sanofi in Deutschland mit Suliqua® eine neue Therapieoption für Menschen mit Typ-2-Diabetes einführen. Die Fixkombination aus einem Basalinsulin (Insulin glargin 100 Einheiten/ml) und einem GLP-1-Rezeptoragonisten (Lixisenatid) wurde im Januar 2017 in der Europäischen Union zugelassen. In Deutschland wurde im Juli 2019 eine Einigung zur Preisgestaltung erzielt. Entsprechend dieser Einigung kann für einen täglichen Insulinbedarf von 30 – 60 Einheiten der Suliqua® SoloSTAR® mit 100 E/ml Insulin glargin und 33 μg/ml Lixisenatid in Kombination mit Metformin zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes verordnet werden, deren Blutzuckerspiegel unter einer baPerfusion 5-6/2019

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hend mit den Ergebnissen der PARADIGM-HF-Studie überein [3]. In der PROVE-HF-Studie berichteten Patienten neben Hypotension (17,6 %), Hyperkaliämie (13,2 %) und einer Verschlechterung der Nierenfunktion (12,3 %) nur häufiger von Schwindelgefühl (16,8 %) [2].

Remodeling-Prozesses könnte eine „mechanistische“ Erklärung für die Wirkung des ARNI sein. Brigitte Söllner, Erlangen

Literatur

Fazit

LixiLan-L-Studie demonstriert Überlegenheit der Fixkombination Suliqua® kombiniert 2 blutzuckersenkende Wirkstoffe mit sich ergänzenden Wirkmechanismen: Das Basalinsulinanalogon Insulin glargin senkt insbesondere die Nüchternglukosewerte, während der GLP-1-Rezeptoragonist Lixisenatid vor allem die postprandialen Glukosewerte beeinflusst. Die Zulassung der Fixkombination basiert unter anderem auf der LixiLanL-Studie mit über 700 Patienten. Sie verglich das Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil der Fixkombination mit Insulin glargin 100 E/ml jeweils zusätzlich zu einer Metformin-Therapie bei Patienten, die unter einer BOT keine zufriedenstellende glykämische Kontrolle erreichten. Nach 30 Wochen profitierten Patienten unter Insulin glargin (100 E/ml) und Lixisenatid von einer effektiveren Senkung ihrer HbA1cWerte als unter Insulin glargin 100 E/

1 Poelzl G, Frick M, Huegel H et al. Chronic heart failure is associated with vascular remodeling of the brachial artery. Eur J Heart Fail 2005;7:43-48 2 Januzzi J, Prescott MF, Butler J et al. Association of change in N-terminal pro-Btype natriuretic peptide following initiation of sacubitril-valsartan treatment with cardiac structure and function in patients with heart failure with reduced ejection fraction. JAMA 2019;322:1085-1095 3 McMurray JJ, Packer M, Desai AS et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014;371:993-1004

ml (mittlere Differenz: –0,5 %; 95%KI: –0,6 bis –0,4 %; p < 0,0001). Unter der Fixkombination erreichten darüber hinaus mehr Patienten einen HbA1cZielwert von <7 %, die postprandialen Blutzuckeranstiege fielen geringer aus und das 7-Punkte-Profil war besser als unter dem Basalinsulin ohne GLP1-Rezeptoragonist. Patienten, deren Therapieregime Lixisenatid enthielt, hatten außerdem einen Gewichtsvorteil im Vergleich zur Therapie mit Insulin glargin 100 E/ml. Das Hypoglykämierisiko war in beiden Studiengruppen vergleichbar. Der richtige Patient für die Fixkombination Für eine Behandlung mit der Fixkombination sind insbesondere Patienten geeignet, die bisher mit einer BOT mit ≥30 Einheiten Basalinsulin behandelt werden und die seit 2 Quartalen 1 % über ihrem individuellen HbA1c-Zielwert liegen. Auch Patienten mit einer Gewichtsproblematik können von der Fixkombination profitieren. E. W. © Verlag PERFUSION GmbH


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Dipeptidyl-Peptidase 3 – ein neuer Biomarker für die Quantifizierung der akuten Herzinsuffizienz Die akute Herzinsuffizienz hat eine besonders schlechte Prognose mit hoher In-Hospital-Mortalität. Trotz des hohen Forschungsaufwands gibt es bislang keine etablierte Therapie – alle Phase-III-Studien der letzten Jahrzehnte haben keinen überzeugenden klinischen Benefit der neuen Therapieansätze zeigen können. Daher besteht eine dringende Notwendigkeit, den Pathomechanismus der Erkrankung besser zu verstehen sowie neue Therapieziele zu finden. Kausale Rolle von DPP3 in der Genese der kardialen und renalen Dysfunktion Vielversprechende Ergebnisse auf diesem Gebiet erbrachten die beiden auf dem ESC 2019 von Alexandre Mebazaa vom Hôpital Lariboisière in Paris vorgestellten klinischen Studien OptimaCC [1] und CardShock [2], denn sie zeigen einen neuen Aspekt des Krankheitsmechanismus auf: Bei Patienten mit kardiogenem Schock – einer Notfallindikation, die rund 10 % der Patienten mit Myokardinfarkt betrifft – korreliert die Konzentration der Dipeptidyl-Peptidase-3 (DPP3) im Blut mit dem Krankheitsverlauf. Höhere DPP3-Plasmaspiegel bei Klinikaufnahme waren mit einer signifikant reduzierten linksventrikulären Ejektionsfraktion und einer deutlich verschlechterten Nierenfunktion sowie einem signifikant erhöhten Mortalitätsrisiko assoziiert, sinkende DPP3-Spiegel gingen dagegen mit höheren Überlebensraten einher [1]. Die Arbeitshypothese von Mebazaa lautet, dass intrazelluläres DPP3 beim Zelltod aus den Zellen freigesetzt wird und in den Blutkreislauf gelangt. Sein Perfusion 5-6/2019

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Abbildung 1: Mit dem auf der IB10-Point-of-Care-Plattform laufenden IB10 sphingotest® DPP3 Immunoassay lässt sich der Biomarker DPP3 in Vollblut- und Plasmaproben im Notfall innerhalb von 20 Minuten vollautomatisch bestimmen (© sphingotec).

Team lieferte Belege dafür, dass extrazelluläre DPP3 die für die Herz- und Nierenfunktion zentralen kardiorenalen Mediatoren Angiotensin II und Enkephalin abbaut, die einen regulierenden Einfluss auf den Blutdruck sowie die proinflammatorische Reaktion haben. Daher eignet sich die zirkulierende DPP3 als Biomarker für die Akutmedizin, um bei Notfallpatienten schon bei der Aufnahme auf die Intensivstation das Ausmaß der Herzinsuffizienz zu quantifizieren und die Prognose abzuschätzen. Seit 31. August 2019 steht mit IB10 sphingotest® DPP3 der erste Test für die vollautomatische DPP3-Bestimmung in Vollblut- und Plasmaproben auf der IB10-Point-of-Care-Plattform zur Verfügung (Abb. 1).

DPP3 Die Dipeptidyl-Peptidase 3 (DPP3) ist ein ubiquitär exprimiertes Enzym, das verschiedene bioaktive Peptide, wie etwa Angiotensin II und Enkephalin, spaltet. Das bedeutendste Substrat von DPP3 ist Angiotensin II, der zentrale Effektor des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAS), was impliziert, dass extrazelluläre DPP3 an der Regulation des RAS beteiligt ist. Das RAS wird bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Sepsis und septischem Schock aktiviert, und es ist belegt, dass insbesondere Angiotensin II viele kardiovaskuläre Funktionen steuert, einschließlich der Kontrolle von Blutdruck und Herzremodeling.

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Rasche Normaliserung der Hämodynamik nach Inhibition von DPP3 Außer der Nutzung als Biomarker stellt die DPP3 möglicherweise auch ein neues therapeutisches Target in der Behandlung der akuten Herzinsuffizienz dar. Denn in Studien am Mausmodell für akute Herzinsuffizienz führte die Injektion von Procizumab, einem speziell entwickelten, gegen DPP3 gerichteten Antikörper, zum Verschwinden der durch hohe DPP3-Konzentrationen ausgelösten pathologischen Effekte: Sowohl die kardiale Funktion als auch die intrarenale Hämodynamik normalisierten sich unmittelbar nach Applikation von Procizumab, oxidativer Stress und Inflammation gingen deutlich zurück [2]. Welche Chancen und Möglichkeiten sich aus diesen präklinischen Ergebnissen ergeben könnten, erläuterte Professor Mebazaa, Principle Investigator der Studien zum Biomarker DipeptidylPeptidase 3 und zum Antikörper Procizumab, im nachfolgenden Interview. Brigitte Söllner, Erlangen

Literatur 1 Takagi K, Blet A, Levy B et al. Circulating dipeptidyl peptidase 3 and alteration in haemodynamics in cardiogenic shock: results from the OptimaCC trial. Eur J Heart Fail. 2019 Aug 31. doi: 10.1002/ejhf.1600. [Epub ahead of print] 2 Deniau B, Rehfeld L, Santos K et al. Circulating dipeptidyl peptidase-3 is a myocardial depressant factor: DPP3 inhibition rapidly and sustainably improves hemodynamics. Eur J Heart Fail 2019 Aug 31. doi: 10.1002/ejhf.1601. [Epub ahead of print] Perfusion 5-6/2019

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Die Rolle der Dipeptidyl-Peptidase 3 beim akuten Herzversagen Interview mit Herrn Professor Alexandre Mebazaa, Paris Herr Professor Mebazaa, Sie haben auf der ESC-Jahrestagung in Paris Beweise für einen bisher unbekannten, die Herzfunktion beeinträchtigenden Faktor vorgelegt, der bei Patienten mit kardiogenem Schock auf die kardiorenale Achse abzielt. Können Sie uns Ihre wichtigsten neuen Erkenntnisse schildern und erläutern, wie diese das aktuelle Verständnis der Krankheitsmechanismen des kardiogenen Schocks erweitern? Prof. Mebazaa: Unsere jüngsten Studien haben gezeigt, dass hohe Blutkonzentrationen einer Protease, der Dipeptidyl-Peptidase 3, kurz DPP3, mit Organfunktionsstörungen und einem hohen Mortalitätsrisiko bei Patienten mit kardiogenem Schock verbunden sind. Letzterer ist die schwerste Form der Herzschwäche. Wir haben auch beobachtet, dass dynamische Veränderungen der DPP3-Konzentration im Blut mit dem Krankheitsverlauf des Patienten assoziiert sind. Patienten, die einen Rückgang des DPP3-Plasmaspiegels in den ersten 24 Stunden nach stationärer Aufnahme zeigten, hatten einen besseren Verlauf als Patienten, die in den ersten 24 Stunden ein hohes DPP3-Niveau aufwiesen. Darüber hinaus korrelieren pathologisch hohe Konzentrationen von DPP3 bei Patienten mit kardiogenem Schock mit der Entwicklung eines refraktären Schocks. Dieser repräsentiert die schlimmste Form des kardiogenen Schocks und weist, da er kaum auf Standardtherapien reagiert, eine extrem hohe Mortalitätsrate auf. Bislang zielen die meisten medikamentösen Therapien im kardiogenen Schock auf Kardiomyozyten ab

Prof. Dr. med. Alexandre Mebazaa, Leiter der Abteilung für Anästhesie und Intensivmedizin, Hôpital Lariboisière, Paris

und überreizen diese Zellen, um die Herzleistung zu steigern. Unsere Studienergebnisse eröffnen dagegen den Weg für eine andere Therapieform bei akutem Herzversagen. Denn sie zeigen, dass DPP3 ein Enzym ist, das die Herzfunktion beeinträchtigt, und dass seine Neutralisation die myokardiale Kontraktion wiederherstellt. Dementsprechend sollte die Neutralisation von DPP3 bei Patienten mit kardiogenem Schock die Myokardfunktion wiederherstellen und so das Leben des Patienten retten. Dies muss in weiteren Studien evaluiert werden. Was ist die wahrscheinliche biologische Rolle der Dipeptidyl-Peptidase 3 und welchen Einfluss hat das Enzym auf die Herz- und Nierenfunktion? Prof. Mebazaa: DPP3 ist eine intrazelluläre Peptidase, die beim Zelltod unkontrolliert freigesetzt wird und in den Blutkreislauf gelangt. Um herauszufinden, ob DPP3 direkt kardiale und renale Fehlfunktionen verursacht, haben wir DPP3 intravenös in gesunde Mäuse injiziert. Unmittelbar danach beobachteten wir eine schnel© Verlag PERFUSION GmbH


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le Abnahme der Herzkontraktion und eine Verschlechterung der Nierendurchblutung, was darauf hindeutet, dass DPP3 die Funktion dieser Organe und die Hämodynamik beeinträchtigt. Dies erfolgt höchstwahrscheinlich durch den Abbau von bioaktiven Peptiden im Blut wie Angiotensin II und Enkephalin, die natürliche Substrate von DPP3 sind. Diese Peptide regulieren die Herz- und Nierenfunktion und sorgen dafür, dass unsere Organe funktionieren. Werden diese Peptide im Blutkreislauf aber unkontrolliert abgebaut, kommt es zu einer Organfehlfunktion, vor allem von Herz und Niere. Andere Organe werden in der Folge ebenfalls beeinträchtigt. Angiotensin II ist der Haupteffektor des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAS), das den Blutdruck reguliert und stark mit der Entstehung von Herzkrankheiten assoziiert ist. Was ist der naheliegende diagnostische Nutzen von DPP3 in der untersuchten Patientenpopulation? Gibt es weitere Erkrankungen, die auf einer Dysregulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems durch DPP3 basieren? Prof. Mebazaa: Wie unsere Studien gezeigt haben, ist DPP3 ein starker und unabhängiger Prädiktor für kurzfristige Organfehlfunktionen und das Mortalitätsrisiko, sodass wir das Enzym als Biomarker für die Diagnostik nutzen können. Da der Biomarker wahrscheinlich den Krankheitsmechanismus abbildet, könnte er derzeitige Standardbiomarker für kardiogenen Schock wie Laktat und Troponin möglicherweise sinnvoll ergänzen. Erhöhte DPP3-Konzentrationen bei der Aufnahme des Patienten sind stark mit Organfunktionsstörungen und dem Mortalitätsrisiko in den darauf folgenden 48 Stunden korreliert und können Hochrisikopatienten frühzeitig identifizieren. Darüber hinaus kann der Biomarker die Perfusion 5-6/2019

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medizinische Entscheidung für Induktions- oder Eskalationstherapien unterstützen. Wir untersuchen derzeit auch den Nutzen von DPP3 als Biomarker bei anderen Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie Sepsis und septischem Schock sowie akutem Myokardinfarkt – Krankheitsbilder, die ebenfalls mit einer Dysregulation des RAS assoziiert sind. Wie können Ihre Ergebnisse zum Biomarker DPP3 zu einer verbesserten Risikostratifizierung von Patienten in der Akutversorgung beitragen? Prof. Mebazaa: Unsere Daten deuten darauf hin, dass Patienten, die auf Intensivstationen und Notaufnahmen wegen einer kardiovaskulären Instabilität aufgenommen wurden, auf DPP3 getestet werden sollten. Patienten, die DPP3-positiv sind, haben ein hohes Risiko, ein Organversagen zu entwickeln und können binnen 48 bis 72 Stunden sterben. Diese Patienten würden dann als hochgradig risikobehaftet eingestuft und sollten in den nächsten Tagen intensiv überwacht werden. Welche Daten stützen die These, dass DPP3 nicht nur als Biomarker, sondern auch als potenzielles Wirkstoffziel fungieren könnte und somit den Weg zu einer personalisierten Behandlung eröffnet? Prof. Mebazaa: Die jüngsten von uns veröffentlichten Studien haben gezeigt, dass die DPP3-Konzentration mit dem Krankheitsverlauf bei Patienten mit kardiogenem Schock korreliert. Darüber hinaus zeigten präklinische Ergebnisse am Tier, dass DPP3 die Hämodynamik und die Organfunktion direkt beeinflusst. Noch wichtiger ist, dass wir Procizumab, einen monoklonalen Antikörper gegen DPP3, als neuen Wirkstoffkandidaten getestet haben. Procizumab ist ein humanisierter Antikörper, der die Enzymaktivität von DPP3 neutrali-

siert. Bei Mäusen mit akuter Herzinsuffizienz und hohen DPP3-Konzentrationen im Blut stellt Procizumab die Herz- und Nierenfunktion schnell wieder her. Folglich deuten unsere Daten darauf hin, dass Procizumab eine geeignete Therapie für Patienten mit erhöhtem DPP3 im Blutkreislauf und veränderter Hämodynamik sein könnte. Welchen klinischen Nutzen erwarten Sie von der Bestimmung und therapeutischen Neutralisierung der Dipeptidyl-Peptidase 3 im Vergleich zum derzeitigen Versorgungsstandard und den experimentellen Therapien, bei denen Angiotensin II zur Verbesserung der Herzleistung eingesetzt wird? Prof. Mebazaa: Der aktuelle Versorgungsstandard zur Verbesserung der Herzleistung und zur Kreislaufstabilisierung umfasst zunächst die Applikation positiv inotroper Wirkstoffe wie den Katecholaminen (Dobutamin, Adrenalin oder Noradrenalin) oder Levosimendan, die einzeln oder kombiniert eingesetzt werden. Diese positiv inotropen Wirkstoffe sind in jeder Intensivstation oder Notaufnahme verfügbar. Jedoch haben sich Wirkstoffe wie Epinephrin (Adrenalin) in jüngster Zeit als schädlich erwiesen, wenn sie bei kardiogenem Schock verabreicht werden. Zudem wird bei anhaltend niedrigem Herzzeitvolumen zusätzlich eine mechanische Kreislaufunterstützung empfohlen. Die Technologie der mechanischen Kreislaufunterstützung ist jedoch nur in wenigen Zentren verfügbar, in der Regel meist nur in Krankenhäusern mit Abteilungen für Herzchirurgie. Die Menge von DPP3 im Blut könnte bei kardiogenem Schock mittels eines Schnelltests bestimmt werden. Im Falle einer hohen DPP3-Konzentration könnte Procizumab auf jeder Intensivstation oder in der Notaufnahme als Erstlinientherapie allein oder © Verlag PERFUSION GmbH


in Kombination mit positiv inotropen Wirkstoffen eingesetzt werden. Exogenes Angiotensin II wurde vor Kurzem in Europa und den USA zur Wiederherstellung des kardiovaskulären Status bei septischem Schock beim Menschen zugelassen. Zukünftige Studien sollten untersuchen, wie Procizumab und exogenes Angiotensin II bei schwerkranken Menschen, u.a. im kardiogenen Schock, zusammenwirken. Was sind die nächsten notwendigen Schritte, um die diagnostischen und therapeutischen Ansätze weiter zu validieren, die sich aus Ihrer Forschung zu DPP3 für die medizinische Fachwelt ergeben? Prof. Mebazaa: Um DPP3 als Biomarker zu validieren, sollten weitere Kohorten von Patienten mit akuten Herz-Kreislauf-Erkrankungen analysiert werden. Darüber hinaus wären prospektive Studien auf Intensiv- und Notfallstationen von großer Bedeutung, um den Nutzen des Biomarkers bei der Identifizierung von Risikopatienten und der Vorhersage

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des Krankheitsverlaufs zu bewerten. Was den therapeutischen Ansatz betrifft, wären die Untersuchung anderer Tiermodelle, die durch ein hämodynamisches Ungleichgewicht, Herz- und Nierenfunktionsstörungen oder Hypoperfusion gekennzeichnet sind, wie kardiogener Schock, akuter Myokardinfarkt oder septische Kardiomyopathie, sowie die Untersuchung in verschiedenen pathologischen Großtiermodellen von großem Wert. Letztlich sind natürlich Humanstudien ausschlaggebend.

Team in engem Kontakt mit dem Team von 4TEEN4 Pharmaceuticals, das die humane, gereinigte DPP3 bereitstellte, den therapeutischen Antikörper entwickelte und an allen wissenschaftlichen Diskussionen beteiligt war. Die Kohortenstudien umfassten einen größeren Kreis von Forschern, darunter Zentren wie die Vandoeuvre-les-Nancy Université de Lorraine und das Helsinki University Hospital. Alle Biomarker-Messungen wurden von 4TEEN4 Pharmaceuticals durchgeführt. Mit dem nun auf einer Point-of-CarePlattform verfügbaren Test für den Biomarker DPP3 wird es sehr einfach sein, weitere Validierungsstudien z.B. auf Intensivstationen und Notaufnahmen durchzuführen. Ich glaube, dass die Firma sphingotec, die die DPP3 Point-of-Care-Diagnostik vertreibt, Kooperationen mit Universitätskliniken sehr begrüßt und weitere Validierungsstudien in mehreren Zentren durchführen möchte.

Wer hat an Ihren Studien mitgewirkt und wie können Teams auf Intensivstationen oder Notfallstationen mehr Informationen erhalten oder sich an zukünftigen Validierungsstudien beteiligen? Prof. Mebazaa: Mein Team an der Université de Paris and Inserm (Institut national de la santé et de la recherche médicale) ist auf Herz-Kreislauf-Marker bei Stressbelastungen (MASCOT Unit) spezialisiert und war stark in das Projekt eingebunden. Für die Tierversuche arbeitete mein

Herr Professor Mebazaa, wir danken Ihnen für das informative Gespräch.

© Fathema Murtaza

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Träger des Friedensnobelpreises

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FORUM ANTITHROMBOTICUM

Nicht valvuläres Vorhofflimmern kommt selten allein: Vor allem Nierenfunktionsstörungen beeinflussen die Therapieentscheidung Vorhofflimmern (VHF) ist die häufigste klinisch relevante Herzrhythmusstörung. In Deutschland werden 2020 schätzungsweise 2,1 Millionen Patienten betroffen sein [1]. Das Schlaganfallrisiko bei Patienten mit VHF steigt um das 5-Fache, das Mortalitätsrisiko ist um das 2-Fache erhöht [2]. Etwa jeder dritte Patient mit VHF hat gleichzeitig eine chronische Niereninsuffizienz [3]. Diese wiederum erhöht das Risiko für Schlaganfälle und Blutungen bei VHF [4]. Die Entscheidung zur Prophylaxe thromboembolischer Ereignisse beruht im Praxisalltag auf der klinischen Evidenz, den Leitlinienempfehlungen sowie auf patientenindividuellen Faktoren. Einen hohen Bedarf für eine Thromboembolieprophylaxe haben beispielsweise Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern (nvVHF) und eingeschränkter Nierenfunktion. Niereninsuffizienz – eine häufige Risikokonstellation bei nvVHF Nierenfunktionsstörungen sind in der Praxis besonders häufig vorkommende Komorbiditäten, die das Schlaganfallrisiko signifikant erhöhen [5, 6] (eine typische Kasuistik ist im Insert rechts beschrieben). Mit zunehmendem Alter der Patienten und in Abhängigkeit vom Geschlecht nimmt die allgemeine Nierenfunktion sogar weiterhin ab [7]. Eine dänische Register-Studie geht bei VHF-Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) von 6,44 Schlaganfall- oder ThromboembolieEreignissen pro 100 Patientenjahre aus, verglichen mit 3,61 Ereignissen bei VHF-Patienten ohne CKD. Die Anzahl Perfusion 5-6/2019

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der Blutungen pro 100 Patientenjahre liegt bei CKD-Komorbidität ebenfalls mit 8,77 viel höher im Vergleich zu den 3,54 Blutungen pro 100 Patientenjahre bei Patienten ohne CKD [4]. Vorteile von Rivaroxaban in der Schlaganfallprophylaxe bei niereninsuffizienten nvVHFPatienten Zur Schlaganfallprophylaxe werden aufgrund von Wirksamkeits- und Sicherheitsvorteilen die nicht-VitaminK-abhängigen oralen Antikoagulanzien (NOAK) gegenüber Vitamin-K-Antagonisten (VKA) bevorzugt empfohlen [8]. Ist aufgrund einer Niereninsuffizi-

enz eine Dosisanpassung erforderlich, weist Rivaroxaban (Xarelto®) unter den NOAK ein einfaches Dosierungsschema mit 1 × täglich 15 mg bei einer Kreatinin-Clearance (KrCl) von 15 – 49 ml/min auf. Weitere Faktoren wie Alter oder Körpergewicht müssen nicht berücksichtigt werden [9]. Die NOAK-Dosis sollte jedoch nur reduziert werden, wenn dies indiziert ist. Auch bei nachlassender Nierenfunktion wirksamer und sicherer als Warfarin Rivaroxaban ist in Kollektiven mit hohem Schlaganfallrisiko besonders gut untersucht – so etwa in der Phase-III-Studie ROCKET AF [10].

Ein typischer Fall aus dem Behandlungsalltag:

Patient mit nicht valvulärem Vorhofflimmern und Niereninsuffizienz Ein 79-jähriger Patient (Größe 178 cm, Gewicht 90 kg) hat seit 4 Tagen einen unregelmäßigen Herzrhythmus und fühlt sich unwohl. • Der Patient nimmt regelmäßig zahlreiche Medikamente ein: ASS 100 mg, Verapamil 2 × 120 mg, Ramipril 2 × 5 mg, HCT 25 mg, Simvastatin 20 mg, Allopurinol 300 mg, Pantoprazol 20 mg bei Bedarf. • Sein Blutdruck liegt unter Medikation bei 140/85 mmHg. • Die Laborwerte weisen Auffälligkeiten auf: Kreatinin 1,89 mg/dl, eGFR 46 ml/min, Harnsäure 8,4 mg/dl, c-Troponin T 0,3 ng/ml, NT-pro-BNP 198 pg/ml, HbA1c 7,14 % und LDL 118 mg/dl. Der niereninsuffiziente Patient wird medikamentös neu eingestellt: ASS wird abgesetzt und es erfolgt eine Einstellung auf Rivaroxaban 15 mg (renale Indikation zur Dosisreduktion). Eine transösophageale Echokardiographie erfolgt zum Ausschluss von Thromben im linken Atrium. Wegen des nvVHF wurde eine externe elektrische Kardioversion erfolgreich (Sinusrhythmus) durchgeführt. Dem Patienten wird im Anschluss zur regelmäßigen Rhythmuskontrolle geraten; zudem erfolgt eine medikamentöse Rezidivprophylaxe mit 2 × 400 mg Dronedaron. Halbjährliche Kontrolltermine in der Ambulanz werden vereinbart, um die Nierenfunktion zu prüfen sowie ein EKG und Langzeit-EKG durchzuführen.

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VHF // Abnahme der Nierenfunktion FORUM ANTITHROMBOTICUM unter OAK

157

“real world“-Daten NOAKs vs. Warfarin Nierenparameter

Ereignisse / 100 Patientenjahre

HR (95% KI)

HR (95% KI)

Rivaroxaban* (n = 2.485)

Warfarin* (n = 4.185)

≥ 30% Abnahme der eGFR

15,10

20,64

0,73 (0,62–0,87)

Verdopplung Serumkreatinin

1,47

3,26

0,46 (0,28–0,75)

Akutes Nierenversagen**

7,63

11,15

0,69 (0,57–0,84)

Nierenversagen

0,80

1,28

0,63 (0,35–1,15) 0,1

Rivaroxaban besser

1

10 Warfarin besser

• US Datenbank mit Zugriff auf Laborergebnisse • n= 9.769 Patienten mit nvVHF • Neueinstellung auf NOAKs oder Warfarin (2010 – 2016) In dieser randomisierten, doppelblin- um 45 % seltener auf als unter Warfarin • eine

Abbildung 1: Die retrospektive US-amerikanische Datenbankanalyse der Mayo-Klinik zeigt die Vorteile von Rivaroxaban im Vergleich zu Warfarin bei den untersuchten Nierenfunktionsparametern [15]. * Gewichtete Ereignisrate pro 100 Patientenjahre; ** definiert als Hospitalisierung oder Besuch einer Notfallambulanz mit entsprechender Diagnosestellung.

≥30 % Abnahme der eGFR

den Zulassungsstudie (n = 14.264) lag (HR: 0,55; 95%-KI: 0,30 – 1,00*) [6]. (HR: 0,73, 95%-KI: 0,62 – 0,87), wichtete Ereignisrate pro 100 Patientenjahre efiniert als Hospitalisierung einer Notfallambulanz entsprechender Diagnosestellung,der Grupder Anteiloder derBesuch Patienten mit einem mitEine Post-hoc-Analyse • die Verdoppelung des Serum-KreaR: geschätzte glomeruläre rate);Patienten HR: hazard ratio, Konfidenzintervall -Score von (estimated ≥2 – alsoglomerular einem filtration CHA DS Filtrationsrate pe von mit KI: nachlassender tinins (HR: 0,46, 95%-KI: 2

2

et al. J Am Coll CardiolSchlaganfallrisiko 2017; 70: 2621-2632– bei 87 % hohen

und damit wesentlich höher als in den Phase-III-Studien anderer NOAK (30 – 53 %) [9, 11, 12, 13]. Rivaroxaban (1 × 20 mg/d oder 1 × 15 mg/d bei eingeschränkter Nierenfunktion, d.h. KrCl 15 – 49 ml/min) verhinderte Schlaganfälle und systemische Embolien ebenso gut wie der VKA Warfarin, ging aber signifikant seltener mit intrakraniellen und tödlichen Blutungen einher (p = 0,02 bzw. 0,003, sekundäre Endpunkte*) [9]. Eine Subgruppenanalyse aus ROCKET AF bestätigt die Ergebnisse des Gesamtkollektivs auch bei nvVHF-Patienten mit moderater Niereninsuffizienz (KrCl 30 – 49 ml/min; n = 2.950) [6]. So war die Inzidenz von Schlaganfällen und systemischen Embolien unter Rivaroxaban (1 × 15 mg/d) tendenziell niedriger als unter Warfarin – bei einer um 61 % verringerten Rate tödlicher Blutungen (HR: 0,39, 95%-KI: 0,15 – 0,99, sekundärer Endpunkt*). Auch Blutungen in ein kritisches Organ traten unter Rivaroxaban (1 × 15 mg/d)

Nierenfunktion (Abnahme von KrCl >20 % gegenüber dem 1. Messwert unter Therapie; n = 3.320) zeigt, dass es mit Rivaroxaban zu einer Reduktion im primären Wirksamkeitsendpunkt (Schlaganfall/systemische Embolien) mit 1,54 versus 3,25 Ereignissen pro 100 Patientenjahre unter Warfarin (HR: 0,50; 95%-KI: 0,27 – 0,93) kam. In Bezug auf den primären Sicherheitsendpunkt schwere und klinisch relevante nicht schwere Blutungen ergab sich für Rivaroxaban eine Nicht-Unterlegenheit (HR: 1,06; 95%-KI: 0,80 – 1,39). Intrakranielle Blutungen traten tendenziell seltener auf (HR: 0,62; 95%-KI: 0,20 – 1,90, sekundärer Endpunkt). Dabei war die mittlere Abnahme der Nierenfunktion unter Rivaroxaban geringer (3,5 ml/min) als unter Warfarin (4,3 ml/min) (p < 0,0001) [14]. Auch eine aktuelle retrospektive USamerikanische Datenbankanalyse der Mayo-Klinik weist auf die Vorteile von Rivaroxaban als einzigem von 3 untersuchten NOAK (Apixaban, Dabigatran und Rivaroxaban) im Vergleich zum VKA Warfarin bei den erhobenen Nierenfunktionsparametern hin (Abb. 1) [15]. Denn unter Rivaroxaban zeigte sich eine geringere Ereignisrate für:

0,28 – 0,75) und • eine akute Nierenschädigung (HR: 0,69, 95%-KI: 0,57 – 0,84). Nierenfunktion bleibt besser erhalten als unter Phenprocoumon Bei nvVHF-Patienten besteht ein enger Zusammenhang zwischen Nierenfunktion und thromboembolischen Ereignissen. In der retrospektiven Datenbankstudie RELOADED [20] wurden erstmals die Wirksamkeit und Sicherheit der NOAK Rivaroxaban, Apixaban und Edoxaban mit dem in Deutschland gebräuchlichen VKA Phenprocoumon bei nvVHF-Patienten mit Fokus auf die Nierenfunktion verglichen. Dazu wurden deutsche Krankenkassendaten von 64.920 Patienten mit Neueinstellung auf eine Antikoagulation zwischen dem 1. Januar 2013 und dem 30. Juni 2017 extrahiert und eine Multiple CoxRegression, ein Neigungsscore-Matching sowie eine Inverse Probability of Treatment Weight (IPTW)-Analyse durchgeführt. Endpunkte waren das Risiko für ischämischen Schlaganfall/ systemische Embolien, intrakranielle Blutungen, tödliche Blutungen und

VHF // Abnahme der Nierenfunktion unter OAK

eal world“-Daten NOAKs vs. Phenprocoumon Daten von deutschen Krankenkassen: InGef research Datenbank 7,2 Mio. Versicherte

* Nicht-Unterlegenheit versus VKA im n= 64.920 Patienten mit(schwere nvVHF primären Sicherheitsendpunkt und nicht schwere klinisch relevante Blutungen).

Neueinstellung NOAKs oder Phenprocoumon Perfusion 5-6/2019 auf 32. Jahrgang (2013 – 2017)

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FORUM ANTITHROMBOTICUM HF //158 Abnahme der Nierenfunktion nter OAK

al world“-Daten NOAKs vs. Phenprocoumon

Rivaroxaban vs. Phenprocoumon ESRD/Dialyse, Gesamtpopulation

0,34 (0,23, 0,51)

ESRD/Dialyse, renale* Subgruppe

0,27 (0,16, 0,43)

Akutes Nierenversagen, Gesamtpopulation

0,81 (0,66, 1,00)

Akutes Nierenversagen, renale* Subgruppe

0,77 (0,58: 1,01)

0 1 2 le Cox proportionale Hazard-Regressionsanalyse Terminale Niereninsuffizienz (end stage renal disease) Rivaroxaban im Vorteil Phenprocoumon im Vorteil le Subgruppe definiert durch folgende ICD-10 Diagnosen: E10.2, E11.2, E13.2, I12, I13, N02, N03, N04, N05, N07, N08, N14, N18.1-N18.4, N18.9, N19, Q61 emeier H, DGK-Jahrestagung „Late der Breaking Clinical Trials I”, 26.04.2019), presentation V1126 Abbildung 2:(Hotline Ergebnis RELOADED-Studie: Unteroralder oralen Antikoagulation mit Rivaro-

xaban verschlechterte sich die Nierenfunktion der nvVHF-Patienten sowohl in der Gesamtpopulation als auch in der renalen Subgruppe deutlich weniger als bei den mit Phenprocoumon behandelten Patienten [16]. ESRD: terminale Niereninsuffizienz (end stage renal disease). * Die renale Subgruppe war definiert durch folgende ICD-10-Diagnosen: D63.1, E10.2, E11.2, E13.2, I12, I13, N02, N03, N04, N05, N07, N08, N14, N18.1-N18.4, N18.9, N19, Q61.

terminale Niereninsuffizienz (ESRD) oder Dialyse sowie akutes Nierenversagen. Zum Zeitpunkt der Auswertung hatten die Patienten durchschnittlich 1,1 Jahre lang eine orale Antikoagulation erhalten [16]. Nach multivariablem Matching ergab sich ein vergleichbares Risiko für ischämischen Schlaganfall/systemische Embolien für alle NOAK im Vergleich zu Phenprocoumon sowohl für die Gesamt- als auch für die Nierenpopulation. Die Analyse der Risiken für intrakranielle und tödliche Blutungen zeigte positive Effekte für Rivaroxaban versus Phenprocoumon. Darüber

Perfusion 5-6/2019

32. Jahrgang

hinaus wurde für den Endpunkt ESRD/ Dialyse unter der Therapie mit dem Faktor-Xa-Inhibitor ein starker positiver Effekt gegenüber Phenprocoumon beobachtet: HR 0,34 (95%-KI: 0,23 – 0,51) in der Gesamtpopulation und HR 0,27 (95%-KI: 0,16 – 0,43) in der Subgruppe der Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Abb. 2) [16]. Damit bestätigt die große praxisnahe Evidenzstudie aus Deutschland die Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit von NOAK gegenüber dem VKA Phenprocoumon. Zudem konnte auch hier gezeigt werden, dass bei nvVHF-

eDTherapie mit RiPatienten unter einer varoxaban die Nierenfunktion im Vergleich zur VKA-Therapie über die Zeit besser erhalten bleibt. Prof. Dr. med. Hendrik Bonnemeier, Universitätsklinikum SchleswigHolstein, Campus Kiel

Literatur 1 Wilke T et al. Europace 2013;15:486-493 2 Meinertz T et al. Clin Res Cardiol 2011;8:719-721 3 Hart RG et al. Am J Cardiol 2013;29: S7178 4 Olesen JB et al. N Engl J Med 2012; 367:625-635 5 Bansilal S et al. Am Heart J 2015;170: 675-682 6 Fox KAA et al. Eur Heart J 2011;32:23872394 7 Up2Date 2018 8 Kirchhof P et al. Eur Heart J 2016;37:2 893-2962 9 Fachinformationen Xarelto®; Stand: August 2018 10 Patel et al. N Engl J Med 2011;365:883891 11 Granger et al. N Engl J Med 2011;365: 981-992 12 Connolly et al. N Engl J Med 2009;361: 1139-1151 13 Giugliano et al. N Engl J Med 2013;369: 2093-2104 14 Fordyce CB et al. Circulation 2016;134: 37-47 15 Yao X et al. J Am Coll Cardiol 2017;70: 2621-2632 16 Bonnemeier H. Präsentation auf der DGKJahrestagung 2019, Vortrag V1126

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Therapieresistenz, die trotz der Einnahme von mindestens drei Antihypertensiva einen nicht kontrollierten Hypertonus hatten, zu einer deutlich verbesserten Blutdrucksenkung bei nahezu allen Patienten führte.1 In der Pilotstudie wurden 13 Hypertonie-Patienten (8 Männer und 5 Frauen) 159 mit einem

FORUM ANTIHYPERTENSIVUM

mittleren Alter von 57,2 ± 9,1 Jahren und einem ambulanten Blutdruck von 158,3 ± 17,3 mmHg systolisch und 94,8 ± 11,1 mmHg diastolisch untersucht. Trotz Vorthera-

Dreifachfixkombination als Chance zur Blutdruckkontrolle bei Patienten tiziert. mit scheinbar therapieresistenter Die Umstellung aller Patienten auf ein Therapieregime mit der Dreifachfixkombination Hypertonie

pie mit mindestens drei Antihypertensiva (durchschnittlich 3,8 ± 1,1) wiesen sie einen nicht kontrollierten Hypertonus auf und wurden daher als therapieresistent diagnos1

Olmesartan, Amlodipin plus Hydrochlorothiazid (wie in Vocado® HCT) führte nach 18 Wochen bei nahezu allen Patienten zu einer deutlichen Senkung des Blutdrucks: Mangelnde Therapietreue ist eine der führenden Ursachen für eine schlechte Blutdruckkontrolle und damit auch für eine scheinbar therapieresistente Hypertonie. Dem lässt sich durch die Verordnung von Fixkombinationen entgegenwirken: Wie die Ergebnisse einer Pilotstudie zeigen, führte der Einsatz einer Dreifachfixkombination bei Patienten mit einer scheinbaren Therapieresistenz, die trotz der Einnahme von mindestens 3 Antihypertensiva einen nicht kontrollierten Hypertonus hatten, zu einer deutlich verbesserten Blutdrucksenkung bei nahezu allen Patienten [1]. 69 % der Patienten erreichten den empfohlenen Zielwert

RR-SYS:Abbildung systolischer1: Blutdruck, RR-DIAS: diastolischer Blutdruck Ergebnisse nach der 18-wöchigen Behandlung mit der Dreifachkombination ® HCT [1]. Vocado Mod. nach Kreutz R et al. Curr Vasc Pharmacol 2018; 16 (2) 197-203

In der Pilotstudie wurden 13 Hypertonie-Patienten (8 Männer und 5 Frauen) mit einem mittleren Alter von 57,2 ± 9,1 Jahren und einem ambulanten Blutdruck von 158,3 ± 17,3 mmHg systolisch und 94,8 ± 11,1 mmHg diastolisch untersucht. Trotz Vortherapie mit mindestens 3 Antihypertensiva (durchschnittlich 3,8 ± 1,1) wiesen sie einen nicht kontrollierten Hypertonus auf und wurden daher als therapieresistent diagnostiziert. Die Umstellung aller Patienten auf ein Therapieregime mit der Dreifachfixkombination aus Olmesartan, Amlodipin und Hydrochlorothiazid (wie in Vocado® HCT) führte nach 18 Wochen bei nahezu allen Patienten zu einer deutlichen Senkung des Blutdrucks (Abb. 1): 12 der 13 Patienten wiesen einen niedrigeren systolischen Blutdruck auf als zu Studienbeginn. 9 PaPerfusion 5-6/2019

32. Jahrgang

tienten erreichten den von den europäischen und deutschen Leitlinien für alle Hypertoniker mindestens empfohlenen Blutdruckzielwert von <140/90 mmHg [2], das entspricht 69 % der Patienten. Bei 9 Patienten, von denen Daten einer ambulanten 24-Stunden-Blutdruckmessung zu Beginn und nach 18 Wochen vorlagen, konnte der durchschnittliche 24-Stunden-Blutdruck im Mittel um 9,3 mmHg gesenkt werden (p = 0,055). 31 % der Patienten erreichte auch in der 24-Stunden-Blutdruckmessung den damaligen Blutdruckzielwert von <140/90 mmHg.

der Patienten wurde durch Messung der Amlodipin-Serumkonzentration überwacht. Nach 18 Wochen konnte die Einnahme der Dreifachfixkombination bei allen 13 Patienten nachgewiesen werden. Elisabeth Wilhelmi, München

100 % der Patienten waren adhärent

Literatur

Die Zahl der Antihypertensiva, die die Patienten im Schnitt einnahmen, blieb unverändert (3,8 ± 0,9). Die Adhärenz

1 Kreutz R et al. Curr Vasc Pharm 2018;16 197-203 2 William B et al. J Hypertens 2018;36: 1953-2041 © Verlag PERFUSION GmbH


160

FORUM ANTIINFECTIOSUM

Blutfilter Seraph® 100 – eine neue Behandlungsoption bei resistenten Blutinfektionen und Sepsis

Blutinfektionen und eine daraus resultierende Sepsis zählen mit einer Mortalitätsrate von rund 50 % weltweit zu den häufigsten Todesursachen [1]. Allein in Europa sterben jährlich schätzungsweise 1,2 Millionen Menschen daran [2]. In Deutschland ist die Sepsis mittlerweile die dritthäufigste Todesursache und der häufigste Grund dafür, dass Patienten auf der Intensivstation versterben [3]. Nach Diagnose einer Blutinfektion muss umgehend eine schnell wirksame antiinfektiöse Therapie eingeleitet werden, denn jede Stunde ohne effektive Behandlung kann die Mortalität um bis zu 7 % erhöhen [4]. Die Herausforderung, die Pathogene rasch zu eliminieren, wird jedoch durch die Zunahme von resistenten Erregern erschwert, gegen die Antiinfektiva wirkungslos geworden sind. Bislang gibt es keine spezifische Therapie der Sepsis. Ein vielversprechender neuer Ansatz ist die extrakorporale Blutreinigung, die Hämoperfusion. Im Gegensatz zu den herkömmlichen Verfahren, mit denen unter Verwendung eines spezifischen Adsorptionssystems toxische Substanzen aus dem Blut entfernt werden können, lassen sich mit dem innovativen Blutfilter Seraph® 100 Microbind® Affinity (Seraph 100, Abb. 1) der ExThera Medical Corporation die Krankheitserreger selbst, d.h. Bakterien und Viren – und damit auch medikamentensensible und (multi-)resistente Keime –, extrakorporal aus dem Blutstrom entfernen. Der Blutfilter erhielt am 6. August 2019 die CE-ZertifiziePerfusion 5-6/2019

32. Jahrgang

rung und ist seit Oktober in Deutschland verfügbar.

Abbildung 1: Seraph® 100 Microbind® Affinity Blutfilter (© ExThera Medical Corporation).

Heparin als „Erregerfalle“ Den Forschern von ExThera Medical ist es gelungen, eine zufällige Beobachtung von Wissenschaftlern des Stockholmer Karolinska-Instituts in eine neue Behandlungsstrategie umzusetzen: Heparin, das als Blutverdünner bekannt ist, kann sich auch an die Oberfläche von Bakterien und Viren heften, da seine chemische Struktur der Glykokalyx – einer Schicht an der

Außenfläche von Zellmembranen – ähnelt. Auf Basis dieser als biomimetisch bezeichneten Ähnlichkeit entwickelte ExThera Medical eine Art Falle für Bakterien und Viren: einen mit Heparin beschichteten Filter, durch den das Blut der Patienten geleitet wird und in dem die Bakterien und Viren „hängen bleiben“. Das Heparin im Seraph® 100 wird dazu nicht in seiner löslichen, blutverdünnenden Form verwendet, sondern ist kovalent an ultrahochmolekulare Polyethylen-Kugeln gebunden, die in der Seraph 100-Kartusche verbleiben. Das so verankerte Heparin kann durch den Blutfluss nicht aus dem Filter gespült werden. Kommen Keime im Blut in Kontakt mit dem Heparin, haften sie dort an und bleiben im Adsorber. Auf diese Weise wird die Konzentration der im Blut zirkulierenden Erreger sehr schnell reduziert – bei einem einzigen Durchgang mit einer Blutflussgeschwindigkeit von 350 ml/ min um bis zu 85 %. Die Blutreinigung erfolgt nur durch selektive Adsorption, ohne den Zusatz irgendwelcher Substanzen und ohne dass die Blutzellen geschädigt werden. Nach dem Durchlaufen des Filters wird das intakte Blut dem Patienten wieder zugeführt. Hohe Breitspektrum-Filterleistung Basierend auf präklinischen und klinischen In-vitro-Daten, konnte ExThera Medical nachweisen, dass mehr als 20 verschiedene Krankheitserreger un© Verlag PERFUSION GmbH


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FORUM ANTIINFECTIOSUM

Resistente Bakterien

Grampositive Bakterien

Gramnegative Bakterien

Viren, Pilze und Toxine

Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus (MRSA)

Staphylococcus aureus

Escherichia coli

Carbapenem-resistente Enterobacteriaceae (CRE): • Klebsiella pneumoniae • Escherichia coli

Staphylococcus pneumoniae

Klebsiella pneumoniae

Herpes-simplex-Virus 1 und 2 Zytomegalievirus (CMV) Adenovirus Zika-Virus Ebola-Virus

Enterococcus faecalis

Acinetobacter baumannii

Lipopolysaccharide (LPS)/ Endotoxin*

Vancomycin-resistente-Enterokokken (VRE) • E  nterococcus faecalis

Enterococcus faecium

Pseudomonas aeruginosa

α-Hämolysin (Exotoxin von S. aureus) Protektives Antigen (Untereinheit des Milzbrandtoxins)

Extended-Spectrum-Betalaktamasen (ESBL) bildende Entero­ bakterien: • K  lebsiella pneumoniae

Candida albicans

Tabelle 1: In-vitro-Studien unabhängiger Laboratorien belegen, dass die aufgeführten Pathogene und Toxine an den Adsorber des Seraph® 100 binden und damit irreversibel aus dem Blut entfernt werden. Die mit * markierten Toxine werden durch Seraph® 200 eliminiert.

abhängig von ihrer Empfindlichkeit gegenüber Medikamenten mit dem Seraph® 100 aus dem Blut gefiltert werden, unter anderem auch das EbolaVirus [5]. Hinweise aus der Literatur deuten darauf hin, dass über 60 Pathogene an den Filter binden sollten, und es wird erwartet, dass diese Liste durch künftige Studien noch ergänzt wird. Wie In-vitro-Studien zeigen, werden neben den Krankheitserregern selbst auch Sepsismediatoren und Toxine, die die Glykokalyx angreifen und abbauen, an den Filter des Seraph® 100 gebunden und irreversibel aus dem Blut entfernt (Tab. 1). Um auch Pathogene und Toxine zu erfassen, die nicht an den Heparin-Filter binden, hat ExThera Medical weitere Adsorbenzien entwickelt, beispielsweise für Endotoxin, Pseudomonas aeruginosa und Bacillus anthracis. Einfache Anwendung, rasche Behandlungserfolge Der Seraph® 100 ist entweder alleinstehend oder als Dialyse-Add-on einsetzbar. Begleitend kann eine antimikrobielle Therapie erfolgen. Ist diese nicht verfügbar oder aus Zeitgründen Perfusion 5-6/2019

32. Jahrgang

nicht möglich (das Anlegen von Blutkulturen zum Erregernachweis für die gezielte Antibiose dauert oft zu lange), ist der Blutfilter auch allein eine effektive Option, um die weitere Ausbreitung der Infektion und damit eine Sepsis und einen septischen Schock zu verhindern. Daten aus der klinischen Anwendung zeigen, dass auch bei fulminanten Infektionen über 90 % der im Blut zirkulierenden Bakterien während einer 4-stündigen Hämoperfusion mit dem Seraph®-Filtersystem entfernt werden können. Insbesondere für Patienten, bei denen die Antibiose nicht anschlägt, kann dies lebensrettend sein, wie der Fall eines Patienten aus einer ersten experimentellen Studie belegt, die auf dem ISICEM in Brüssel vorgestellt wurde: Trotz einer 4-tägigen empirischen Antibiotikabehandlung einer Klebsiella-pneumoniae-Bakteriämie wurde bei dem Patienten unmittelbar vor der Behandlung mit dem Seraph® 100 noch eine pathogene Kultur im Blut nachgewiesen. Nur 30 Minuten nach Beginn des Einsatzes des Blutfilters wurde der Patient negativ auf die Krankheitserreger getestet. Durch einen früheren Einsatz des Seraph® 100 hätte der Erregerspiegel bereits

unmittelbar nach Diagnose der Infektion rasch gesenkt und dem Patienten das mit der empirischen Antibiose einhergehende Risiko erspart werden können. Brigitte Söllner, Erlangen

Literatur 1 Neuner EA, Yeh JY, Hall GS et al. Treatment and outcomes in carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae bloodstream infections. Diagn Microbiol Infect Dis 2011;69:357-362 2 Goto M, Al-Hasan MN. Overall burden of bloodstream infection and nosocomial bloodstream infection in North America and Europe. Clin Microbiol Infect 2013;19:501-509 3 Fleischmann C, Thomas-Rueddel DO, Hartmann M et al. Hospital incidence and mortality rates of sepsis – an analysis of hospital episode (DRG) statistics in Germany from 2007 to 2013. Dtsch Arztebl Int 2016;113:159-166 4 Kumar A, Roberts D, Wood KE et al. Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Crit Care Med 2006;34:15891596 5 Safety Evaluation of Seraph® 100 to Reduce Bacteremia in Patients on Hemodialysis. NCT02914132 © Verlag PERFUSION GmbH


162

FORUM GERINNUNGSSTÖRUNGEN

Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura: Caplacizumab bewährt sich in der Praxis

Die erworbene thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (aTTP) ist eine seltene Blutgerinnungsstörung, bei der eine pathologische Bildung von Mikrothromben zu lebensbedrohlichen Episoden führt [1, 2]. Unbehandelt sterben 9 von 10 Patienten [2]. Im August 2018 wurde mit Caplacizumab (Cablivi®) die erste spezifische Therapie zur Behandlung161 der aTTP in Kombination mit Plasmapherese und Immunsuppression zugelassen [3] und hat sich mittlerweile als unverzichtbare Therapiesäule bei aTTP etabliert. Caplacizumab wirkt der fatalen Mikrothrombenbildung entgegen Ursache für die pathologische Bildung von Mikrothromben bei der aTTP ist ein vermehrtes Anheften von Thrombozyten an ultralange von-WillebrandFaktor-(vWF)-Multimere der Gefäßinnenwand. Diese werden aufgrund einer Autoimmunreaktion gegen das Enzym ADAMTS13 (a disintegrin and metalloproteinase with a thrombo­spondin type 1 motif, member 13) nicht mehr gespalten [1, 2]. Durch eine Bestimmung der ADAMTS13Aktivität lässt sich die aTTP daher von anderen thrombotischen Mikroangiopathienabgrenzen.BeieinerADAMTS13Restaktivität von unter 10 % und einem Nachweis von Autoantikörpern gegen ADAMTS13 gilt der Verdacht auf aTTP als bestätigt [2]. Die bisherige Standardtherapie besteht darin, die Mikrothromben durch Plasmaaustausch aus dem Blut zu entfernen, das Blut mit aktivem ADAMTS13 aufzufrischen und durch ImmunsupPerfusion 5-6/2019

32. Jahrgang

pression die Bildung neuer Autoantikörper zu unterdrücken [2]. Im Gegensatz zu diesen Maßnahmen setzt Caplacizumab gezielt am entscheidenden Punkt der Erkrankung an: der mikrovaskulären Thrombenbildung. Der humanisierte Nanobody® inhibiert die Interaktion zwischen vWF-Multimeren und Thrombozyten und wirkt auf diese Weise einer Bildung von Mikrothromben entgegen, die für die akuten thrombotischen Komplikationen wie Schlaganfall, Herzinfarkt und Niereninsuffizienz sowie die hohe Akutmortalität bei aTTP verantwortlich sind [3]. Studienergebnisse bestätigen sich auch in der Praxis Die Zulassung von Caplacizumab basiert auf der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie HERCULES [4]. Einbezogen wurden 145 Erwachsene mit einer aTTP-Episode, die bereits einen Plasmaaustausch erhalten hatten. Sie wurden 1 : 1 auf Caplacizumab und Placebo randomisiert. Alle Studienteilnehmer erhielten die Standardtherapie. Im Verum-Arm wurde zusätzlich ein i.v. Bolus mit 10 mg Caplacizumab vor dem nächsten Plasmaaustausch verabreicht und eine subkutane Dosis Caplacizumab (10 mg) nach Ende des Plasmaaustauschs. Für die weitere Behandlung wurde Caplacizumab (10 mg) über einen Zeitraum von 30 Tagen nach Beendigung des Plasmaaustauschs täglich subkutan injiziert. Lagen am Ende der Behandlungsperiode Hinweise auf ein Fortbestehen der Grunderkrankung vor, was auf ein

unmittelbares Rezidivrisiko hinweist, konnte die Behandlung, zusätzlich zur Optimierung der Immunsuppression, wöchentlich für bis zu 4 Wochen verlängert werden. Die Patienten wurden nach dem Absetzen der Behandlung einen Monat lang nachbeobachtet. Die Behandlung mit Caplacizumab, zusätzlich zur Standardtherapie, führte gegenüber Placebo zu folgenden Ergebnissen [4]: • 55 % höhere Wahrscheinlichkeit für eine Normalisierung der Thrombozytenzahl (primärer Endpunkt; Thrombozyten-Normalisierungsrate: 1,55, 95%-KI: 1,10 – 2,20, p = 0,01) • 74 % weniger Patienten mit einem der folgenden Ereignisse während des Behandlungszeitraums: aTTPbedingter Todesfall, aTTP-Rezidiv oder schwerwiegendes thromboembolisches Ereignis (erster sekundä­ rer Endpunkt; p < 0,0001) • 67 % weniger Rezidive während des gesamten Studienzeitraums (zweiter sekundärer Endpunkt; p < 0,001) • Die Dauer des Plasmaaustausches konnte um 38  %, das benötigte Plasmavolumen um 41 % reduziert werden. Zudem verbrachten die Patienten unter Caplacizumab 65 % weniger Zeit auf der Intensivstation. Diese überzeugenden Ergebnisse lassen sich auch in der klinischen Praxis erzielen, wie Experten auf einem „Meet-the-Expert“ berichteten [5]: Unter Caplacizumab kommt es im Vergleich zur Standardtherapie allein zu einer schnelleren Normalisierung © Verlag PERFUSION GmbH


MITTEILUNGEN

der Thrombozytenzahl. Dies führt zu deutlich weniger Rezidiven und verringert die Zahl der notwendigen Plasmapheresen. Auch das günstige Risiko-Nutzen-Profil hat sich in der einjährige Praxiserfahrung bestätigt: Caplacizumab wird in der Regel gut vertragen; die häufigsten Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen sowie mildes und rasch abklingendes Nasenoder Zahnfleischbluten [4, 5]. Die Zulassungsstudien lassen zudem auf eine deutliche Verringerung der Mortalität hoffen: Unter Placebo starben während der Behandlungsphase 4 Patienten an aTTP, unter Caplacizu­ mab kein einziger [6]. Brigitte Söllner, Erlangen

Literatur 1 Kremer Hovinga JA et al. Nat Rev Dis Primers 2017;3:17020 2 Scully M et al. Brit J Hematol 2012; 158:323-335 3 Fachinformation Cablivi®, Stand: Januar 2019 4 Scully M et al. N Engl J Med 2019;380: 335-346 5 Sanofi-Genzyme Meet-the-Expert „1 Jahr Caplacizumab: Nanobody® bewährt sich in der Therapie der thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura“ im Rahmen der 11. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Nephrologie (DGfN), 11. Oktober 2019, Düsseldorf 6 Peyvandi F et al. Blood 2018,132:373 Perfusion 5-6/2019

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Bayer beantragt Zulassung für Rivaroxa­ ban zur Behandlung von Kindern mit venösen Thromboembolien Kinder mit lebensbedrohlichen Krankheiten haben heutzutage dank der Fortschritte in der Medizin bessere Überlebenschancen; allerdings besteht häufig die Notwendigkeit für lange Krankenhausaufenthalte und die Kinder haben ein erhöhtes Risiko für venöse Thromboembolien (VTE). Der häufigste Risikofaktor ist ein Venenverweilkatheter. Derzeit bewegen sich die Ärzte bei der Behandlung von kindlichen VTE auf unsicherem Grund, denn die Therapie basiert hauptsächlich auf Ergebnissen aus Beobachtungsstudien und Extrapolationen aus Studien zu VTE bei Erwachsenen. Zu den derzeit zugelassenen und empfohlenen Behandlungsoptionen für eine VTE bei Kindern gehören unfraktioniertes Heparin, niedermolekulares Heparin und VitaminK-Antagonisten, also Medikamente, die subkutan oder intravenös gespritzt werden müssen oder die ein regelmäßiges Monitoring der Therapie erfordern. Spritzen über längere Zeit sind vor allem für Babys und Kleinkinder sehr belastend. Daher wäre eine orale Behandlungsoption, die keine Spritzen und kein stetiges Monitoring erfordert, ein großer Vorteil in der Kinderheilkunde. Überzeugendes Wirksamkeitsund Sicherheitsprofil bei Kindern mit VTE Wie die Ergebnisse der randomisierten, offen durchgeführten Phase-III-Studie EINSTEIN-Jr. belegen, eignet sich der orale Gerinnungshemmer Rivaroxaban (Xarelto®) auch für die Behandlung von VTE bei Kindern im Alter von 0 bis 17 Jahren. Bei den Kindern mit nachgewiesener akuter VTE, die Rivaroxaban als Tablette oder als neu entwickelte orale Suspension erhielten, traten deutlich weniger erneute VTE

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auf als bei den Kindern, die mit der Standardtherapie (fortgeführtes unfraktioniertes oder niedermolekulares Heparin oder Wechsel auf Fondaparinux oder einen Vitamin-K-Antagonisten, jeweils in therapeutischer Dosierung) behandelt wurden. Nach einer Behandlungsdauer von 3 Monaten erlitten 4 der 335 Kinder in der RivaroxabanGruppe (1,2 %) und 5 der 165 Kinder in der Gruppe mit Standardbehandlung (3,0 %) erneut eine VTE (Hazard Ratio: 0,40; 95%-Konfidenzintervall: 0,11 – 1,41). Die Bildgebung zeigte in der Rivaroxaban-Gruppe im Vergleich zur Gruppe mit Standardbehandlung einen besseren Effekt auf die thrombotische Last (p = 0,012). Zu klinisch relevanten Blutungen kam es bei 10 Kindern in der Rivaroxaban-Gruppe (3,0 %, keine schweren Blutungen) und bei 3 Kindern in der Gruppe mit Standardbehandlung (1,9 %, 2 schwere Blutungen, 1 nicht schwere Blutung) (Hazard Ratio: 1,58; 95%-Konfidenzintervall: 0,51 – 6,27). Die erzielten Schätzungen zur absoluten und relativen Wirksamkeit und Sicherheit sind vergleichbar mit den Ergebnissen aus früheren Studien mit Rivaroxaban bei Erwachsenen mit VTE. Basierend auf den positiven Ergebnissen der EINSTEIN-Jr.-Studie hat Bayer bei der European Medicines Agency (EMA) eine Erweiterung der bestehenden Zulassung für Rivaroxaban beantragt. Mit Rivaroxaban sollen Kinder bis zu 17 Jahren mit VTE behandelt werden, darunter auch Thrombosen in den Venen im Gehirn und Sinusthrombosen. Der Antrag umfasst die Behandlung von VTE und die Prävention von erneut auftretenden VTE. Sobald die Bewertung der pädiatrischen Indikation durch die EMA erfolgt ist und die Produktinformation für die EU entsprechend geändert wurde, wird Bayer eine Verlängerung des Patents um 6 Monate beantragen. Dadurch würde der Patentschutz für Xarelto® in Europa bis April 2024 verlängert. B. S. © Verlag PERFUSION GmbH


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KONGRESSE Das GSAV im klinischen Alltag der HämophilieBehandlung: eine Standortbestimmung Am 16. August 2019 ist das Gesetz für mehr Sicherheit in der Arzneimittelversorgung (GSAV) in Kraft getreten, von dem sich die Bundesregierung schnell verbesserte strukturelle Bedingungen, mehr Sicherheit und mehr Transparenz bei der Versorgung von Patienten verspricht, – auch im Bereich der seltenen Erkrankungen sowie der Hämophilie. Für Arzneimittel zur Versorgung von Patienten mit Hämophilie wurde nachträglich jedoch eine Übergangsfrist bis zum 15. August 2020 vereinbart, da eine Korrektur vorgenommen wurde:

Die bisherige Ausnahme vom Apothekenvertriebsweg (Direktvertrieb des Herstellers mit Ärzten und Krankenhäusern) wurde zurückgenommen. Auf einem von der Takeda-Group veranstalteten Pressefrühstück am 8. November 2019 im Rahmen des 50. Hamburger Hämophilie Symposions (HHS) diskutieren Experten über das GSAV und die Herausforderungen, die mit den Veränderungen der Versorgungsstruktur und Vertriebswege im Bereich der Hämophilie-Behandlung einhergehen. Ein besonderes Augenmerk galt dabei dem Praxisbezug aus Sicht von Behandlern und Apothekern. GSAV: Umbruch einer bewährten Versorgungsstruktur Hämophilie-Zentren in Deutschland sind ein gutes Beispiel für eine gelun-

gene und etablierte Versorgungsstruktur. „Dazu gehörte bislang auch die bewährte Direktgabe von HämophiliePräparaten durch die ansässigen Fachärzte“, betonte Priv.-Doz. Dr. med. Jürgen Koscielny, Berlin, und wies in seinem Vortrag auf die Gefährdung der über Jahre mühsam aufgebauten Zentrumsstruktur hin. In diesen spezialisierten Zentren werden HämophiliePatienten – häufig von einem interdisziplinären Team – nicht nur optimal behandelt, ihre Versorgung ist auch in Notfällen immer sichergestellt. Das GSAV sieht nun einschneidende Veränderungen in dieser bewährten Versorgungsstruktur vor: Durch eine Änderung von § 47 (Abs. 1 S. 1 Nr. 2 a) AMG sollen alle Arzneimittel zur spezifischen Behandlung von Blutgerinnungsstörungen bei Hämophilie nun über Apotheken vertrieben werden – und nicht mehr über Hämophilie-

Patient benötigt Medikament

Hausarzt

Apotheke

Hämophiliezentrum (HZ)

Rezeptierung

Ausgabe an Patient

Rezeptierung Therapieplan

Patient erhält Medikament

Monitoring der Therapie Compliance Effektivität Dokumentations-App: Patient dokumentiert Injektionen/Verbrauch Indikationsgebunden mit Charge (manuell) u. Menge

Abgleich von Verbrauch und vom HZ rezeptierter Menge

Rückmeldung der Injektionen mit Charge, Datum und Grund (erfüllt Anforderungen des TFG §14 Anwendungs-Dokumentation)

TFG §21: Koordiniertes Meldewesen

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TFG §21a: DHR

Monitoring von Blutungen und Komplikationen

Abbildung 1: Umstellung des Vertriebs­weges durch Inkraft­ treten des GSAV (Quelle: Prof. Dr. med. Johannes Oldenburg, Direktor des Instituts für Experimentelle Hämatologie und Transfusionsmedizin (IHT), Universitätsklinikum Bonn). © Verlag PERFUSION GmbH


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Zentren (einheitlicher Vertriebsweg; Abb. 1). Ausgenommen sind aus menschlichem Blut gewonnene Blutzubereitungen. Plasmabasierte und gentechnologisch produzierte Gerinnungsfaktorpräparate werden folglich nicht mehr durch Ärzte und Krankenhäuser direkt vertrieben – was den Versorgungsapparat vor enorme Herausforderungen stellen kann. Änderung im Apothekengesetz zur Versorgung bei Hämophilie (§ 47 Abs. 1 AMG) Für Arzneimittel zur Versorgung bei Hämophilie wird die bisherige Ausnahme zur Direktbelieferung von spezialisierten Arztpraxen durch die entsprechenden Hersteller aufgehoben. Die Patienten werden zukünftig in den Apotheken unter Anwendung der AMPreisV mit diesen Arzneimitteln versorgt (Inkrafttreten zum August 2020).

Herausforderungen für die pharmazeutische Versorgung Apothekerin Claudia Neuhaus aus Berlin erläuterte die neuen Herausforderungen durch den ab August 2020 geltenden Vertrieb aller Arzneimittel zur spezifischen Behandlung von Blutgerinnungsstörungen bei Hämophilie aus ihrer Sicht: „Für uns als Apotheker steht die optimale Versorgung der Patienten im Vordergrund. Diese können wir auf höchstem Niveau gewährleisten, weil wir jahrzehntelange Erfahrung mit Spezialarzneimitteln und individualisierter Medizin mitbringen und in deutschlandweiten Netzwerken – auch mit Hämophilie-Zentren – zusammenarbeiten.“ Neu und mit entsprechendem Aufwand verbunden ist jedoch, dass die Apotheke die Organisation, Befüllung und Bereitstellung der kühl zu lagernden Medikamente übernehmen und auch die Abrechnung der Rezepte zu Lasten der GKV und PKV abwickeln muss (Abb. 2). Da Patienten mit Gerinnungsstörungen neben ihrer planbaren Prophylaxe-Behandlung auch Medikamente für Notfälle, z.B. bei einem Unfall, benötigen, müssen Vorräte rund um Perfusion 5-6/2019

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Abbildung 2: Neue Aufgaben für Apotheken ab 15. August 2020 (Quelle: Apothekerin Claudia Neuhaus, Witzleben Apotheken 24 & 26, Berlin).

die Uhr verfügbar sein. Bisher lag die Verantwortung zur Organisation der Notfalldepots für Hämophilie-Präparate bei den behandelnden Ärzten bzw. den ärztlichen Einrichtungen zur Hämophilie-Behandlung. Zukünftig dürfen an der Notfallversorgung teilnehmende Apotheken gemeinsam mit ärztlichen Einrichtungen, die auf die Behandlung von Gerinnungsstörungen bei Hämophilie spezialisiert sind, die Bevorratung nach § 43 Absatz 3a AMG organisieren. Diese Vorräte für den unvorhersehbaren und dringenden Bedarf (Notfallvorrat) dürfen laut GSAV auch in den Räumlichkeiten des Zentrums oder der Praxis bereitgehalten werden. Neue Meldepflicht Durch eine Änderung des § 17 Abs. 6a Apothekenbetriebsordnung (ApBetrO) wird eine neue Meldepflicht der Apotheken eingeführt: Geben Apotheken Arzneimittel zur spezifischen Therapie von Gerinnungsstörungen bei Hämophilie an Patienten ab, müssen sie zusätzlich zur regulären Dokumentation folgende Angaben elektronisch oder schriftlich an den verschreibenden Arzt melden: • Bezeichnung des Arzneimittels • Menge und Chargenbezeichnung • Versorgungsdatum • Name, Vorname, Geburtsdatum und Wohnort des Patienten

Der verordnende Arzt muss die von der Apotheke gemeldeten Daten an den dauerhaft behandelnden HämophilieArzt weiterleiten, damit dieser anschließend die Meldung an das Deutsche Hämophilieregister (DHR) gemäß § 21 des Transfusionsgesetzes (TFG) übernehmen kann. Diese Regelung soll der Verbesserung der Datenqualität des DHR dienen. Takeda informiert: GSAVheminfo.de Die Diskussion unter den Experten machte deutlich: Die Versorgungsstruktur und auch die Vertragsstruktur im Bereich der Hämophilie-Behandlung ändern sich – mit Herausforderungen sowohl auf der Behandler- und Apotheker-, als auch auf der Patientenseite. Das Unternehmen Takeda, das mit Shire, jetzt Teil der Takeda Group, auf über 70 Jahre Erfahrung in der Hamätologie zurückblickt, wird auch weiterhin alles daran setzen, um die Versorgung der Patienten zu gewährleisten. Um dem Informationsbedarf bei dem wichtigen Thema GSAV und seinen Auswirkungen gerecht zu werden, können sich Betroffene ab sofort unter der Website GSAVheminfo.de zu allen wichtigen Themen rund um das GSAV informieren. Brigitte Söllner, Erlangen © Verlag PERFUSION GmbH


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Seltene Polyneuropathien rechtzeitig erkennen und früh behandeln Die familiäre Transthyretin-Amyloidose mit Polyneuropathie (hATTRPN) ist eine seltene Erkrankung, bei der nach einer frühzeitigen Diagnose durch die Therapie mit Tafamidis (Vyndaqel®) der Krankheitsverlauf verlangsamt werden kann. Die aktualisierte Leitlinie „Diagnostik bei Polyneuropathien“ der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) gibt wichtige Hinweise, um eine ATTRAmyloidose zu identifizieren. Dabei sollte auch eine kardiale Beteiligung bedacht werden. Umgekehrt kann eine Herzinsuffizienz ihre Ursache in einer ATTR-Amyloidose haben, wie Professor Fabian Knebel, Berlin, bei einem von Pfizer veranstalteten Symposium auf dem diesjährigen DGN-Kongress erläuterte. ATTR-Amyloidosen sicher erkennen Die Ursache einer Polyneuropathie zu identifizieren, kann eine Herausforderung darstellen. Besonders wenn es sich um eine seltene Ursache wie eine Transthyretin-Amyloidose (ATTRAmyloidose) handelt, müssen zahlreiche Differenzialdiagnosen abgeklärt werden. Um Verwechslungen mit anderen Polyneuropathien zu vermeiden und Patienten frühzeitig eine wirksame Behandlung zu ermöglichen, empfahl Professor Claudia Sommer, Würzburg, bei allen Patienten mit entsprechendem Verdacht, die Leitlinie zur Diagnostik von Polyneuropathien der DGN zu Rate zu ziehen. „Bei Patienten, die sich mit einer rasch fortschreitenden axonalen Polyneuropathie, Paresen, Kardiomyopathie und autonomen Dysfunktionen vorstellen, sollte man an eine hATTR-PN denken“, betonte Sommer. hATTR-Amyloidosen treten in Deutschland seltener auf als beispielsweise im Norden Portugals, wo die Erkrankung endemisch ist. Dabei sind jedoch unterschiedliche Verlaufsformen zu unterscheiden. In Portugal dominiert die Early-onset ATTR-Amyloidose aufgrund einer Perfusion 5-6/2019

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Val30Met-Mutation. Diese beginnt ab dem 20. Lebensjahr mit Brennschmerzen, Hypästhesie und Paresen. Auch autonome Störungen wie erektile Dysfunktion und Inkontinenz treten früh auf. Diese Patienten sind meist nach wenigen Jahren gehbehindert und versterben unbehandelt im Durchschnitt 10 Jahre nach der Diagnose. Hierzulande ist die Late-onset-Form der Val30Met-Mutation mit einem Beginn nach dem 50. Lebensjahr häufiger, wobei gastrointestinale Beschwerden und Gewichtsverlust später auftreten als beim Early-onset. Charakteristisch für die Late-onset-Variante und für viele andere Mutationen, die eine ATTRAmyloidose bedingen, sind dagegen kardiale Symptome. Kardiale Beteiligung bei ATTRAmyloidosen bedenken TTR-Amyloidablagerungen im Herzen führen zu einer Kardiomyopathie mit verdickten Wänden und die Patienten berichten von klassischen Symptomen der Herzinsuffizienz, wie z.B. Belastungsdyspnoe, Leistungsknick und Beinödemen. „Hier sind auch Kardiologen gefordert, die Ätiologie einer Kardiomyopathie genau einzugrenzen und eine zugrunde liegende Erkrankung wie eine Amyloidose zu identifizieren“, empfahl Knebel. Die kardiale Beteiligung bei einer ATTR-Amyloidose zeigt sich beispielsweise durch eine Wandverdickung des Herzens, Arrhythmien sowie eine Niedervoltage und äußert sich in Kurzatmigkeit und Belastungsintoleranz. Für die Patienten sind diese Auffälligkeiten hochrelevant, da die Herzbeteiligung mit einer deutlich eingeschränkten Prognose einhergeht. Doch auch bei Patienten mit Herzerkrankungen, die bisher nicht in einen Zusammenhang mit einer ATTR-Amyloidose gebracht wurden, sollte die Erkrankung unter Umständen in Betracht gezogen werden. „Beispielsweise können etwa 16 % der Patienten, die eine Aortenklappenprothese erhalten hatten, auch eine kardiale Amyloidose haben“, so Knebel. „Daran sollte man denken, wenn Patienten nach einer

entsprechenden Versorgung beispielsweise unter persistierender Luftnot leiden. In diesem Fall sollte nach anderen möglichen Ursachen wie einer Amyloidose geforscht werden.“ ATTR-PN mit Tafamidis behandeln Für die Therapie der ATTR-Amyloidose mit symptomatischer Polyneuropathie im Stadium 1 ist bereits seit 2011 Tafamidis (Vyndaqel®) zugelassen. Es ist die einzige orale Behandlungsoption der ATTR-PN. Seine Effektivität und gute Verträglichkeit sind mit Studiendaten sowie durch Langzeitdaten von bis zu 6 Jahren belegt. Tafamidis stabilisiert das Transthyretin-Tetramer, das bei der ATTR-Amyloidose in seine monomeren Bestandteile dissoziiert und schließlich zu Amyloidfibrillen aggregiert. Diese lagern sich unter anderem in Nervengewebe, im Herzen und anderen Organen ab. Entscheidend für den Verlauf der neurologischen Symptome ist der frühe Therapiestart und damit eine schnelle Diagnose. Eine Therapie mit Tafamidis kann die Einschränkung der peripheren neurologischen Funktionsfähigkeit bei Patienten mit ATTR-PN deutlich verzögern. Fabian Sandner, Nürnberg

Antikoagulation und PCI – im Fokus: ENTRUST-AF PCI Die orale Antikoagulation mit Edoxaban (Lixiana®) zur Schlaganfallprophylaxe bei nicht valvulärem Vorhofflimmern (nvVHF) hat sich mittlerweile im klinischen Alltag etabliert. Patienten unter Edoxaban profitieren von einem um 20 % reduzierten relativen Risiko für schwere Blutungen im Vergleich zu einer Therapie mit dem Vitamin-K-Antagonisten Warfarin und der einfachen, einmal täglichen oralen Anwendung. Auf den diesjährigen DGK Herztagen wurden weitere Studien aus dem Forschungsprogramm EDOSURE vor© Verlag PERFUSION GmbH


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gestellt, die das Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil von Edoxaban in der klinischen Praxis bestätigen. Im Fokus stand die Studie ENTRUST-AF PCI, deren Daten auf dem diesjährigen Jahreskongress der European Society of Cardiology (ESC) erstmalig international präsentiert wurden. Duale Therapie mit Edoxaban plus P2Y12-Inhibitor ist VKA-basierter Triple-Therapie nicht unterlegen „Die Studie ENTRUST-AF PCI bildet ein wichtiges Puzzlestück im Gesamtbild der Behandlung von nvVHF-Patienten nach erfolgreicher perkutaner Koronarintervention (PCI)“, erläuterte Professor Andreas Goette, Pader­ born. Die randomisierte Phase-IIIbStudie untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von einmal täglich Edoxaban in Kombination mit einem P2Y12-Inhibitor im Vergleich zur Triple-Therapie mit einem VitaminK-Antagonisten (VKA) in Kombination mit einem P2Y12-Inhibitor plus Acetylsalicylsäure (ASS) bei Patienten mit nvVHF nach erfolgreicher StentPlatzierung aufgrund eines akuten Koronarsyndroms oder einer stabilen koronaren Herzkrankheit. Der primäre Sicherheitsendpunkt war zusammengesetzt aus schweren und klinisch relevanten nicht schweren Blutungen. Er trat bei 128 Patienten (17,0 %; annualisiert: 20,7 %) in der Edoxaban-Gruppe und bei 152 Patienten (20,1 %; annualisiert: 25,6 %) in der VKA-Gruppe auf (HR: 0,83; 95%-KI: 0,654 – 1,047). Dies bestätigt, dass das duale Therapieschema mit Edoxaban im Vergleich zur VKA-basierten Triple-Therapie hinsichtlich des primären Endpunkts über den Studienzeitraum von 12 Monaten hinweg hoch signifikant nicht unterlegen ist (p = 0,001; Nichtunterlegenheitsgrenze 1,2). Für den zusammengesetzten Hauptwirksamkeitsendpunkt – kardiovaskulär bedingter Tod, Schlaganfall, systemische embolische Ereignisse, spontaner Myokardinfarkt und definitive Stent-Thrombose – wurden für das Edoxaban-basierte duale Therapieschema und das VKA-basierte TripPerfusion 5-6/2019

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le-Therapie-Regime vergleichbare Raten festgestellt. „Aufgrund der aktuellen Studienlage ist inzwischen davon auszugehen, dass für nvVHF-Patienten nach PCI nicht mehr die Triple-Therapie mit einem VKA angezeigt ist, sondern zukünftig die Standardtherapie in der Basis aus einem nicht-VKA oralen Antikoagulans (NOAK) wie Edoxaban in Kombination mit einem P2Y12-Inhibitor plus ASS bestehen wird“, kommentierte Professor Andreas Schäfer, Hannover. Die wissenschaftliche Grundlage hierfür liefern die Daten der Studien ENTRUST-AF PCI, AUGUSTUS und RE-DUAL PCI, in denen gezeigt werden konnte, dass die Standarddosierung der NOAK mit weniger Blutungen einherging als ein VKA in Kombination mit Thrombozytenhemmern. Außerdem hatten die getesteten NOAKDosierungen eine erwiesene Effektivität in der Schlaganfallprophylaxe. Das Edoxaban Studienprogramm EDOSURE: ETNA, EMIT, ELIMINATE im klinischen Alltag EDOSURE ist ein umfangreiches klinisches Forschungsprogramm zum Einsatz von Edoxaban bei einem breiten Spektrum von kardiovaskulären Erkrankungen, Patiententypen und klinischen Situationen. Ziel des Programms ist es, neue klinische sowie Real-World-Daten zur Anwendung des NOAK bei nvVHF und venösen Thromboembolien zu sammeln und Ärzten sowie Patienten ein größeres Vertrauen in die Therapiesicherheit zu bieten. Professor Dr. Jan Steffel, Zürich, fokussierte sich auf 3 der zahlreichen Studien des Forschungsprogramms: ETNA-AF, EMIT-AF und ELIMINATE-AF. ETNA-AF Die Studie ETNA-AF erhebt Daten aus der klinischen Praxis zur Wirksamkeit und Sicherheit von Edoxaban bei alternden Patienten (Durchschnittsalter 73,6 Jahre) mit nvVHF. Die Ergebnisse der 1-Jahres-Analyse zeigen, dass die

Inzidenz klinischer Ereignisse sowohl hinsichtlich der Blutungs- als auch der Schlaganfallraten gering war. Jährlich trat eine schwere Blutung bei 1,05 %, eine intrakranielle Blutung bei 0,23 % und ein Schlaganfall oder systemisches embolisches Ereignis bei 0,82 % der Patienten auf. Die Gesamtmortalität betrug 3,55 % pro Jahr – ein Wert, der laut Steffel in dieser Hochrisikogruppe als gering eingestuft werden kann. EMIT-AF Die nicht interventionelle Beobachtungsstudie EMIT-AF liefert Daten zum periinterventionellen Management mit Edoxaban aus der klinischen Praxis. Bei insgesamt 1.155 Patienten mit Vorhofflimmern oder venöser Thromboembolie, die sich diagnostischen und/oder therapeutischen Eingriffen unterziehen mussten, war die Blutungsinzidenz gering. Das primäre sicherheitsrelevante Outcome, schwere Blutungen nach Definition der ISTH im Zeitraum ab dem Eingriff bis 30 Tage danach, trat bei 0,4 % (5 von 1.155) der Patienten auf. ELIMINATE-AF ELIMINATE-AF verglich die Wirksamkeit und Sicherheit der ununterbrochenen Gabe von Edoxaban versus VKA bei Patienten mit Vorhofflimmern, die eine Katheterablation erhielten. Der primäre Endpunkt, der sich aus Tod jeglicher Ursache, Schlaganfall oder schwerer Blutung zusammensetzte, betrug 0,3 % (1 von 316) in der Edoxaban-Gruppe bzw. 2,0 % (2 von 101) in der VKA-Gruppe (HR: 0,16; 95%-KI: 0,02 – 1,73) und auch die Zahl der schweren Blutungsereignisse war gering. Steffel zog abschließend folgendes Fazit zu den Studiendaten: Edoxaban zeigt ein gutes Effizienz- und Sicherheitsprofil, und das nicht nur in der Zulassungsstudie, sondern auch im Pra­ xisalltag. Elisabeth Wilhelmi, München © Verlag PERFUSION GmbH


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Die Defibrillatorweste ist in der klinischen Praxis etabliert Anlässlich der Herztage der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie – Herzund Kreislaufforschung e. V. (DGK) in Berlin hat die ZOLL CMS GmbH namhafte Kardiologen zum Expertengespräch eingeladen. Den Vorsitz der Veranstaltung mit dem Thema „Die Defibrillatorweste – Klinisches Update und zukünftige Perspektiven für das Management von HerzinsuffizienzPatienten“ übernahm Proffessor. Christian Perings, Lünen. Der Sprecher der DGK-Arbeitsgruppe Telemonitoring wies auf die Bedeutung der Telekardiologie für Patienten mit einem erhöhten Risiko für einen plötzlichen Herztod (PHT) hin: „Die Defibrillatorweste überwacht den Patienten während der Tragezeit lückenlos und liefert uns klinisch relevante Daten in einer Zeit, in der die medikamentöse Therapie der Patienten noch optimiert und die langfristige Behandlungsstrategie ermittelt werden muss.“ Aufnahme primärprophylaktischer Indikationen in das Hilfsmittelverzeichnis Im Juli hat der GKV-Spitzenverband den Eintrag der LifeVest® im Hilfsmittelverzeichnis (HMV) um alle primärprophylaktischen Indikationen mit einer hochgradig eingeschränkten Pumpfunktion ≤35 % ergänzt. Die Verordnung einer Defibrillatorweste ist nun auch bei diesen Indikationen durch das HMV abgedeckt. Es ist davon auszugehen, dass die Kostenübernahme der gesetzlichen Krankenversicherungen dadurch deutlich einfacher wird. „Die Defibrillatorweste hat mittlerweile einen festen Platz im Management von Patienten, die ein erhöhtes Risiko haben, am PHT zu versterben. Die Anpassungen im Hilfsmittelverzeichnis sind zu begrüßen, da sie das breite Indikationsspektrum widerspiegeln und die konsistenten Daten aus retrospektiven und prospektiven Registern und einer kontrollierten klinischen Studie mit insgesamt mehr als 20.000 Patienten Perfusion 5-6/2019

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untermauern“, erklärte Dr. med. Sebastian Reif, München. Indikationen für das Tragen der Defibrillatorweste sind: • Myokardinfarkt mit/ohne Revaskularisierung und einer LVEF ≤35 % • Zustand nach Koronarrevaskularisierung mit einer LVEF ≤35 % • Nicht ischämische Kardiomyopathie, (akute) Myokarditis, Takotsubo-Kardiomyopathie, peripartale Kardiomyopathie mit einer LVEF ≤35 % • Warteliste für die Herztransplanta­ tion • ICD-Explantation bis zur Re-Implantation

Nachgewiesene Evidenz Die umfangreichen Daten belegen die klinische Effektivität der LifeVest® in der Terminierung ventrikulärer Tachyarrhythmien. So z.B. das deutsche WCD-Register (WCD = Wearable Cardioverter-Defibrillator): Von den 6.043 Patienten hatte die Hälfte aufgrund einer nicht ischämischen und einer dilatativen Kardiomyopathie mit Herzinsuffizienz die Defibrillatorweste erhalten, ein Viertel mit koronarer Herzkrankheit und niedriger linksventrikulärer Pumpfunktion (z.B. nach Myokardinfarkt), die übrigen aus anderen Gründen. Die tägliche Tragezeit war mit durchschnittlich 23,1 Stunden sehr hoch. Insgesamt erhielten 94 Patienten (1,6 %) eine adäquate Therapieabgabe wegen maligner ventrikulärer Arrhythmien. Einen Überblick über die Ergebnisse bietet eine aktuelle Metaanalyse, nach deren Daten die Defibrillatorweste in 95,5 % der Fälle lebensbedrohliche ventrikuläre Tachykardien (VT) oder Kammerflimmern (VF) erfolgreich terminieren kann – insgesamt hatten 2,6 % der Patienten anhaltende VT-/VF-Ereignisse innerhalb der ersten 90 Tage. „Es ist klar, dass die Defibrillatorweste nur dann schützen kann, wenn Patienten sie konsequent tragen“, führte Reif aus und ergänzte: „Wir haben die Erfahrung gemacht, dass die Einbindung

der Patienten in die Therapieentscheidung sowie eine gründliche Schulung, auch der Angehörigen, die Tragecompliance fördern.“ Welche Bedeutung der Tragezeit zukommt, belegen die Ergebnisse der randomisiert kontrollierten Studie „Vest Prevention of Early Sudden Death Trial“ (VEST) mit Patienten nach Myokardinfarkt. Die durchschnittliche tägliche Tragezeit war in der Intention-to-treat-Analyse deutlich niedriger als in den publizierten Registern. Allerdings: Ein Teil der Patienten hatte die Weste im Verlauf der Studie niemals getragen. Demgegenüber wurde bei Patienten, die sich für die Anwendung der Defibrillatorweste entschieden hatten, eine mediane Tragezeit von 23,2 Stunden pro Tag dokumentiert – vergleichbar mit der Tragezeit in Registern. Dass die Defibrillatorweste bei konsequenter Anwendung einen deutlichen Überlebensvorteil bietet, verdeutlichen die Ergebnisse der im VEST-Studienprotokoll vorgesehenen On-Treatment-Analyse: Die PHT-Inzidenz wurde hier im Vergleich zur Kontrollgruppe halbiert (p = 0,03), die Gesamtmortalität verringerte sich um 74 % (p < 0,001). Telemonitoring und die Individualisierung der Patientennachsorge Während der gesamten Tragezeit überwacht die LifeVest® kardiologisch relevante Parameter. Auf die aufgezeichneten EKG-Daten und relevanten kardiovaskulären Ereignisse kann der behandelnde Arzt jederzeit über das Patienten-Management-System des LifeVest®-Network (LVN) zugreifen. Die Daten werden automatisch und regelmäßig von der LifeVest® des Patienten heruntergeladen und im gesicherten LifeVest®-Network online gespeichert, sodass der Arzt bei Bedarf eine effiziente Auswertung der Patientendaten über Tragezeit, Alarmzusammenfassungen, Behandlungsabgaben und EKGs abrufen kann. PD Dr. med. Johannes Sperzel, Bad Nauheim, erläuterte die Vorteile: „Ein engmaschiges telemedizinisches Monitoring der Patienten kann die Betreuung erleichtern © Verlag PERFUSION GmbH


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IMPRESSUM

OFFIZIELLES ORGAN DER DEUTSCHEN GESELLSCHAFT FÜR ARTERIOSKLEROSEFORSCHUNG Herausgeber: Univ.-Prof. Dr. Dr. Edzard Ernst, Emeritus Professor of Complementary Medicine, University of Exeter, Peninsula Medical School,Salmon Pool Lane, Exeter EX2 4SG, UK Prof. Dr. med. W. Koenig, Klinik für Herz- und Kreislauferkrankungen Deutsches Herzzentrum München Technische Universität München Lazarettstr. 36, 80636 München

Die LifeVest®-Defibrillatorweste überwacht das Herz des Patienten kontinuierlich. Wird ein lebensgefährlicher Herzrhythmus erkannt, gibt das Gerät einen elektrischen Behandlungsschock ab, um den normalen Herzrhythmus wiederherzustellen (© Zoll CMS GmbH).

und zu einer besseren Versorgungsqualität beitragen. Denn wir können so die diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen an die individuellen Bedürfnisse der Patienten anpassen.“ ZOLL baut das Netzwerk und die Funktionen des Patienten-Management-Systems ständig weiter aus. In Kürze wird eine Alarmfunktion zur Herzfrequenz implementiert sowie die Möglichkeit der Evaluierung des Aktivitätslevels und ein 6-Minuten-Gehtest zur Beurteilung des Therapieverlaufs geschaffen. Über eine Feedback-Funktion wird der Patient Fragen z.B. zur Kurzatmigkeit oder zum Wohlbefinden beantworten können. Fazit Die Experten waren sich in Berlin einig, dass die Defibrillatorweste die Patienten nicht nur effektiv vor dem PHT schützt, sondern durch die diagnostischen Funktionen den Ärzten relevante Informationen zur Verfügung stellt, die die Entscheidungsfindung zur optimalen langfristigen Therapie unterstützen. Wie die Registerdaten dokumentieren, kann das System unnötige ICD-Implantationen verhindern. Fabian Sandner, Nürnberg Perfusion 5-6/2019

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Wissenschaftlicher Beirat: Prof. Dr. med. T. von Arnim (Kardiologie), München Prof. Dr. med. G. V. R. Born (Arterioskleroseforschung), London Prof. Dr. med. C. Diehm (Angiologie), Karlsbad Priv.-Doz. Dr. med. Dr. phil. C. Drosde (Kardiologie), Freiburg Dr. med. J. Dyerberg MD, Ph. D. (Klin. Chemie), Aalborg Sygehus, Dänemark Univ.-Prof. Dr. med. H. W. Eichstädt, (Kardiologie), Berlin Doz. Dr. rer. nat. F.-D. Ernst (Hämorheologie), Dresden Dr. med. J. Gehring (Kardiologie, Rehabilitation), München Prof. Dr. med. J. D. Gruß (Gefäßchirurgie), Kassel Prof. Dr. J. Harenberg (Hämostaseologie), Mannheim Prof. Dr. med. L. Heilmann (Gynäkologie), Rüsselsheim Prof. Dr. med. H. M. Hoffmeister (Kardiologie), Solingen Prof. Dr. med. H. U. Janka (Diabetologie), München Dr. med. J. Janzen MPhil (Pathologie), Bern, Schweiz Prof. Dr. med. L. Kollár M. D., PhD (Gefäßchirurgie), Universität Pécs, Ungarn Prof. Dr. med. M. Marshall (Phlebologie), Rottach Egern Prof Dr. med. J. Matsubara (Chirurgie), Ishikawa, Japan Prof. Dr. med. G. Mchedlishvilli (Mikrozirkulation), Tbilisi, Georgien Prof. Dr. med. V. Mitrovic (Kardiologie, Klinische Pharmakologie), Bad Nauheim Prof. Dr. med. H. Mörl (Angiologie), Mannheim Prof. Dr. med. F. J. Neumann (Kardiologie), Bad Krozingen Prof. Dr. med. K. L. Resch (Medizin-Statistik), Bad Elster Prof. Dr. med. G. Rettig (Kardiologie), Homburg PD Dr. med. Rainer Röttgen (Radiologie), Berlin Prof. Dr. med. G. Schmid-Schönbein (Biomechanik), La Jolla, USA Prof. Dr. med. H. Schmid-Schönbein (Physiologie), Aachen Prof. Dr. med. A. Schrey (Pharmakologie), Düsseldorf Prof. Dr. med. H. Sinzinger (Nuklearmedizin), Wien, Österreich Prof. Dr. med. T. Störk (Kardiologie, Angiologie), Göppingen Prof. Dr. med. I. Szirmai M. D. (Neurologie), Universität Budapest, Ungarn Prof. Dr. med. G. Trübestein (Angiologie), Bonn Prof. Dr. med. B. Tsinamdzvrishvili (Kardiologie, Hypertonie), Tbilisi, Georgien Prof. Dr. med. W. Vanscheidt (Dermatologie), Freiburg Prof. Dr. med. H. Weidemann (Kardiologie, Sozialmedizin), Bad Krozingen

Schriftleitung: Univ.-Prof. Dr. Dr. Edzard Ernst, Emeritus Professor of Complementary Medicine, University of Exeter, Peninsula Medical School, Salmon Pool Lane, Exeter EX2 4SG, UK E-Mail: Edzard.Ernst@pms.ac.uk Tel: +44 (0) 1392 726029 Fax: +44 (0) 1392 421009 Die Zeitschrift erscheint 6-mal im Jahr; Jahresabonnement 27,–; Einzelheft 5,50, inklusive MwSt., zuzüglich Versandspesen. Der Abonnementpreis ist im voraus zahlbar. Stornierungen sind bis 6 Wochen vor Ablauf eines Kalenderjahres möglich. Abonnementbestellungen direkt beim Verlag.

Geschäftsführerin: Sibylle Michna Anschrift wie Verlag Chefredaktion: Brigitte Söllner (verantwortlich) Anschrift wie Verlag Herstellung/Layout: HGS5 – Rolf Wolle (verantwortlich) Schwabacherstr. 117, 90763 Fürth Werbung, Beratung, Verkauf: Sibylle Michna (verantwortlich) Anschrift wie Verlag Die Annahme von Werbeanzeigen impliziert nicht die Empfehlung durch die Zeitschrift; die in den Beiträgen zum Ausdruck gebrachten Meinungen und Auffassungen drücken nicht unbedingt die der Herausgeber, des wissenschaftlichen Beirates oder des Verlages aus. Der Verlag behält sich alle Rechte, insbesondere das Recht der Vervielfältigung jeglicher Art, sowie die Übersetzung vor. Nachdruck, auch auszugsweise, nur mit Genehmigung des Verlages. Erfüllungsort: Puschendorf Gerichtsstand: Fürth Fälle höherer Gewalt, Streik, Aussperrung und dergleichen entbinden den Verlag von der Verpflichtung auf Erfüllung von Aufträgen und Leistungen von Schadensersatz.

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Literaturangaben: 1. Granger CB et al. N Engl J Med 2011; 365: 981–992. Eliquis 2,5 mg Filmtabletten. Eliquis 5 mg Filmtabletten. Wirkstoff: Apixaban. Zusammensetzung: Wirkstoff: 2,5 mg bzw. 5 mg Apixaban. Sonst. Bestandteile: Lactose, Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Natriumdodecylsulfat, Magnesiumstearat, Lactose-Monohydrat, Hypromellose, Titandioxid, Triacetin, Eliquis 2,5 mg zusätzlich: Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O; Eliquis 5 mg zusätzlich: Eisen(III)-oxid. Anwendungsgebiete: Prophylaxe v. Schlaganfällen u. systemischen Embolien bei erw. Pat. mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern u. einem o. mehreren Risikofaktoren, wie Schlaganfall o. TIA in der Anamnese, Alter ≥75 Jahren, Hypertonie, Diabetes mellitus, symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA Klasse ≥II). Behandlung v. tiefen Venenthrombosen (TVT) u. Lungenembolien (LE) sowie Prophylaxe v. rezidivierenden TVT und LE bei Erw. Eliquis 2,5 mg zusätzlich: Prophylaxe venöser Thromboembolien bei erw. Pat. nach elektiven Hüft- o. Kniegelenksersatzoperationen. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gg. den Wirkstoff o.e.d. sonst. Bestandteile; akute klinisch relevante Blutung; Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie u. einem klinisch relevanten Blutungsrisiko verbunden sind. Läsionen o. klinische Situationen, falls sie als signifikanter Risikofaktor für eine schwere Blutung angesehen werden (z.B. akute o. kürzl. aufgetretene gastrointestinale Ulzerationen, maligne Neoplasien m. hohem Blutungsrisiko, kürzl. aufgetretene Hirn- o. Rückenmarksverletzungen, kürzl. erfolgte chirurgische Eingriffe an Gehirn, Rückenmark o. Augen, kürzl. aufgetretene intrakranielle Blutungen, bekannte o. vermutete Ösophagusvarizen, arteriovenöse Fehlbildungen, vaskuläre Aneurysmen o. größere intraspinale o. intrazerebrale vaskuläre Anomalien). Gleichzeitige Anwendung anderer Antikoagulanzien z.B. UFH, niedermol. Heparine, Heparinderivate, orale Antikoagulanzien außer bei Umstellung der Antikoagulation oder mit UFH in Dosen um die Durchgängigkeit e. zentralvenösen o. arteriellen Katheters zu erhalten oder während einer Katheterablation. Nebenwirkungen: Häufig: Anämie, Thrombozytopenie; Blutungen am Auge (einschließlich Bindehautblutung); Blutungen, Hämatome, Hypotonie (einschließlich Blutdruckabfall während des Eingriffs); Epistaxis; Übelkeit, Gastrointestinale Blutung, Blutung im Mundraum, Rektalblutung, Zahnfleischblutung; erhöhte Gamma-Glutamyltransferase, erhöhte Alanin-Aminotransferase; Hautausschlag; Hämaturie; Abnormale vaginale Blutung, urogenitale Blutung; Kontusion. Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen, allergisches Ödem, anaphylaktische Reaktion, Pruritus; Gehirnblutung; Intraabdominalblutung; Hämoptyse; Hämorrhoidalblutung, Hämatochezie; abnormale Leberfunktionstests, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, erhöhte Blutwerte für alkalische Phosphatase, erhöhte Blutwerte für Bilirubin; Alopezie, Muskelblutung; Blutung an der Applikationsstelle; Okkultes Blut positiv; Postoperative Blutung (einschließlich postoperatives Hämatom, Wundblutung, Hämatom an Gefäßpunktionsstelle und Blutung an der Kathetereinstichstelle), Wundsekretion, Blutungen an der Inzisionsstelle (einschließlich Hämatom an der Inzisionsstelle), intraoperative Blutung, Traumatische Blutung. Selten: Blutung der Atemwege; Retroperitoneale Blutung; Weitere Hinweise: siehe Fachinformation. Verschreibungspflichtig. Pharmazeutischer Unternehmer: Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Plaza 254 - Blanchardstown Corporate Park 2 - Dublin 15, D15 T867, Irland. Version 11

Profile for Sibylle Michna

Perfusion 2019-05/06  

Perfusion, Offizielles Organ der Deutschen Gesellschaft für Arterioskleroseforschung, Jahrgang 2019, Ausgabe 05/06

Perfusion 2019-05/06  

Perfusion, Offizielles Organ der Deutschen Gesellschaft für Arterioskleroseforschung, Jahrgang 2019, Ausgabe 05/06

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