Journal 4-2024

ISSN 1432-4334 JAHRGANG 33 HEFT 4 Okotber 2024

FÜR PHARMAKOLOGIE UND THERAPIE

JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND THERAPY

Primär biliäre Cholangitis – eine seltene, oft unerkannte Lebererkrankung Durch Hausstaubmilben induzierte allergische Rhinitis Riesenzellarteriitis – eine Akutsituation in der Rheumatologie Efbemalenograstim alfa – ein langwirksamer G-CSF ohne PEGylierung zur Prophylaxe der Chemotherapie-induzierten Neutropenie Amivantamab – eine neue zielgerichtete Therapie für das fortgeschrittene, EGFR-mutierte NSCLC Kelzy® – das erste orale Kontrazeptivum mit verzögerter Wirkstofffreisetzung Erdafitinib – die erste zielgerichtete Therapie für das fortgeschrittene Urothelkarzinom mit FGFR3-Alterationen

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EDITORIAL

500 Millionen Jahre Evolution haben ihre Spuren hinterlassen. Seit Charles Darwin wissen wir, dass die Rekombination von Erbgut im Rahmen der Vermehrung dafür sorgt, dass Nachkommen mit leicht unterschiedlichen Anlagen in die Welt gesetzt werden. Die Wahrscheinlichkeit, sich (zumindest) so lange erfolgreich am Leben zu halten, bis das eigene Erbgut wieder weitergegeben worden ist, ist bei den Individuen am größten, die für die jeweils aktuellen Umweltbedingungen die besten Voraussetzungen mitbringen. Bezogen auf eine Art ist dies als natürliche Selektion bekannt, auf der Ebene konkurrierender Individuen als „survival oft he fittest“.

Diese genetisch determinierten Voraussetzungen werden ergänzt durch weitere Anpassungen auf der Ebene des einzelnen Individuums.

Wie diese „evolutionäre Epigenetik“ funktioniert, weiß jeder aus Erfahrung, in dessen Haushalt ein Welpe groß geworden ist. Das Prinzip ist auch die Grundlage für eine erfolgreiche „Dressur“ bei möglicherweise allen Spezies auf diesem Planeten. Alle scheinen irgendwie in der Lage zu sein, zwei Ereignisse zu verknüpfen, nach dem Prinzip „wenn A, dann B“. Hunde z.B. (insbesondere gefräßige) verinnerlichen schnell, dass bestimmte Verhaltensweisen bzw. Reaktionen mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit auf eine Belohnung assoziiert sind.

Fürs Sitzen oder „Platz!“ gibt es ein Leckerli, ebenso für „Fuß!“ oder „Bleib!“. Entsprechend simpel gestaltet klappt das sogar bei meiner Schildkröte.

Bei uns Menschen funktioniert das im Prinzip genauso, allerdings nicht nur in ähnlichen Situationen wie beschrieben, sondern weit darüber hinaus. Ausgestattet mit der Gabe der bewussten Selbstwahrnehmung erweitern die Individuen der Gattung Mensch ihre genetisch determinierten Anlagen zum Überleben durch die Analyse ihres Erlebens. Wann immer sich daraus

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Handy und kardiovaskuläres Risiko eine Erkenntnis „wenn A, dann B“ ableiten lässt, könnte dies einen zusätzlichen Überlebensvorteil mit sich bringen. Deshalb erklären wir typischerweise Erlebtes nicht mit dem Zufall, sondern suchen nach Erklärungen und sind erst dann zufrieden, wenn eine logische Kette zu einer plausiblen Erklärung führt, die keine weitere Hinterfragung erforderlich macht („abgehakt“). Oftmals ist dies Kausalkette ja auch wirklich zwingend: Rosen schneiden ohne Handschuhe, Telefonieren während des Kochens, Editorial schreiben ohne Zwischensichern.

Oder, mit speziellem Fokus auf die eigene Gesundheit: Rauchen, Bewegungsmangel, Übergewicht, Bluthochdruck.

Wird heute ein alter Krimi im Fernsehen ausgestrahlt, kann man sich oft nur wundern, mit welcher Unbekümmertheit da z.B. geraucht wurde. Tatsächlich waren die Zusammenhänge damals viel weniger klar, vor allem solche, die nicht in einem unmittelbaren zeitlichen Zusammenhang stehen. Da brauchte es eigene wissenschaftliche Methoden, die am Ende ein eigenes Fachgebiet begründeten – das der Epidemiologie. Berühmt wurde z.B. die Kleinstadt Framingham, deren Einwohner über Jahrzehnte regelmäßig Besuch von Forschern der Harvard Universität bekamen.

So konnte man die Werte einer umfangreichen Basisdiagnostik der Einwohner, die innerhalb eines definierten Zeitraums z.B. einen Herzinfarkt erlitten oder an Lungenkrebs erkrankten, mit den Werten der Basisdiagnostik der Einwohner vergleichen, bei denen das im Beobachtungszeitraum nicht der Fall war. Seither wissen wir, dass Blut-

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Prof. Dr. med. Karl-Ludwig Resch

hochdruck und Hyperlipidämie am Herzinfarkt und Rauchen am Lungenkrebs „schuld sind“.

Jetzt haben sich Wissenschaftler der Universität von Guangzhou (China) das Handy vorgenommen und sind zu verblüffenden Ergebnissen gekommen, die jetzt im Canadian Journal of Cardiology publiziert wurden. Sie bedienten sich dabei der Daten von fast einer halben Million Teilnehmern einer britischen Kohortenstudie. Von allen lag die Information vor, ob bzw. wie lange schon und wie oft sie ein Handy zur Kommunikation benutzten. Die Autoren verglichen alle Teilnehmer, die mindestens einmal pro Woche mit dem Handy telefonieren oder einen Anruf empfangen („regelmäßige Handynutzer“) mit denen, die selten oder nie ein Handy verwenden.

Im Beobachtungszeitraum von etwas über 11 Jahren fanden die Autoren bei den „regelmäßigen Handynutzern“ ein signifikant höheres © VERLAG PERFUSION GMBH

INHALT

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Risiko, eine kardiovaskuläre Erkrankung zu entwickeln. In absoluten Zahlen war das Risiko allerdings tatsächlich nur marginal, nämlich um 2–6 % erhöht. Die statistische Signifikanz erklärt sich schlüssig einfach aus der riesigen Zahl an Teilnehmern. Und selbst dieses nur statistisch auffällig erhöhte Risiko ist wohl nicht auf die Handynutzung selbst zurückzuführen, sondern auf deutliche Unterschiede in der Demographie zwischen den beiden Teilkohorten. Berücksichtigt man, dass die Informationen zur Handynutzung zwischen 2006 und 2010 erhoben wurden, dann könnte diese zwanglos einfach ein Indikator für einen Beruf/eine Lebensweise „mit erhöhter Rufbereitschaft“ sein.

Unser Survival-Programm, bei zwei formal assoziierten Variablen, hier Handynutzung und kardiovaskuläre Erkrankung, einen kausalen Zusammenhang zu unterstellen, spielt uns dabei und in vielen anderen Fällen einen kräftigen Streich. Es verhindert auch die automatische, kritische Hinterfragung.

Weshalb es diese wissenschaftliche Nonsens-Publikation trotzdem in dieses Editorial geschafft hat? Weil es ein besonders eindrucksvolles Beispiel für einen nicht echten Zusammenhang ist (sog. spurious relation), wie wir ihn beinahe täglich angeboten bekommen. Wenn man Ihnen wieder einmal weismachen möchte, dass eine Handvoll Nüsse (oder etwas anderes) das Risiko eines Herzinfarkts (oder etwas anderes) um 30 % senkt, denken Sie einfach an Handy und kardiovaskuläre Erkrankungen. Auch wenn es viele gute Gründe gibt, das Handy weniger zu benutzen, Letzteres ist definitiv keiner.

Karl-Ludwig Resch, Nürnberg

Quelle Zhang Y et al. Regular mobile phone use and incident cardiovascular diseases: mediating effects of sleep patterns, psychological distress, and neuroticism. Can J Cardiol 2024:S0828-282X(24)00437-9. doi: 10.1016/j.cjca.2024.06.006. Epub ahead of print. PMID: 39230550

ÜBERSICHTSARBEIT Primär biliäre Cholangitis – eine seltene, oft unerkannte Lebererkrankung Brigitte Söllner

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AKTUELLE THERAPIEKONZEPTE FÜR DIE PRAXIS Durch Hausstaubmilben induzierte allergische Rhinitis 105 Riesenzellarteriitis – eine Akutsituation in der Rheumatologie 108

NEUE UND BEWÄHRTE ARZNEIMITTEL Efbemalenograstim alfa – ein langwirksamer G-CSF ohne PEGylierung zur Prophylaxe der Chemotherapie-induzierten Neutropenie 110 Amivantamab – eine neue zielgerichtete Therapie für das fortgeschrittene, EGFR-mutierte NSCLC 113 Kelzy® – das erste orale Kontrazeptivum mit verzögerter Wirkstofffreisetzung 117 Erdafitinib – die erste zielgerichtete Therapie für das fortgeschrittene Urothelkarzinom mit FGFR3-Alterationen 118

RUBRIKEN Wissenswertes 104, 116, 124 Kongresse 120

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ÜBERSICHTSARBEIT

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D

ie primär biliäre Cholangitis (PBC), früher auch als primär biliäre Zirrhose bezeichnet, ist eine chronische, entzündliche Autoimmunerkrankung der Leber, bei der das Immunsystem körpereigene Zellen, insbesondere die Epithelzellen der kleinen und mittleren Gallengänge, als fremd erkennt und angreift. Infolge der fortschreitenden Zerstörung der Cholangiozyten staut sich die Galle in der Leber. Die Cholestase führt zu Entzündungen und langfristig zu einer Schädigung des Lebergewebes und begünstigt die Entstehung einer Fibrose [1]. Ohne rechtzeitige Diagnose und Therapie entwickelt sich eine Zirrhose und letztlich ein unumkehrbarer Leberschaden, der bis hin zum Tod führen kann [2, 3].

PBC ist bisher nicht heilbar. Das Ziel einer lebenslangen Therapie ist es, die Krankheitsprogression zu verlangsamen, krankheitsbedingte Symptome zu lindern und Komplikationen zu verhindern [2].

Primär biliäre Cholangitis – eine seltene, oft unerkannte Lebererkrankung Brigitte Söllner, Erlangen

Mögliche Risikofaktoren für die Entwicklung einer PCB

Die genaue Ursache der PBC ist bislang nicht vollständig geklärt, jedoch gibt es Hinweise auf eine multifaktorielle Ätiologie, die genetische Veranlagung und Umweltfaktoren umfasst (Abb. 1): • Familienangehörige ersten Grades von PBC-Patienten haben ein erhöhtes Risiko, ebenfalls an der Erkrankung zu leiden [4, 5, 6].

• Studien legen nahe, dass Umweltfaktoren wie Infektionen, Toxine und Chemikalien eine Rolle bei der Auslösung der Autoimmunreaktion spielen könnten. Auch der Konsum von Nikotin wurde als möglicher Risikofaktor diskutiert [1, 4, 5, 6].

• Frauen erkranken viel häufiger an PBC als Männer, was auf eine mögliche hormonelle Komponente hinweist, doch die genauen Mechanismen sind noch unklar [1, 2, 6, 7].

Pathogenese der PBC Chronische Autoimmunerkrankung, ausgelöst durch: Genetische Risikofaktoren

Epigenetische Risikofaktoren

Kleine bis mittlere Gallengänge sind beschädigt/zerstört

Normale Gallengänge

Umweltfaktoren

Cholestase, Entzündung, und Fibrose treten auf, gefolgt von einem potenziell unumkehrbaren Leberschaden

Entzündete und beschädigte Gallengänge bei PBC

Abbildung 1: Die PBC ist eine Autoimmunerkrankung, die durch das Zusammenspiel von genetischen und epigenetischen Risikofaktoren mit umweltbedingten Auslösern entsteht und zur Beschädigung/Zerstörung der Gallengänge und zu fortschreitendem Leberschaden führt (mod. nach [2, 3]).

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ÜBERSICHTSARBEIT

Diagnostik

• Fatigue • Pruritus • Schmerzen im rechten Oberbauch • Gleichzeitige Autoimmunerkrankung • Reduzierte Knochendichte • Hypercholesterinämie • Xanthome und Xanthelasmen Abbildung 2: Die Symptome der PBC reichen von einem asymptomatischen und langsamen Fortschreiten bis hin zur symptomatischen und sehr schnellen Progredienz der Erkrankung mit starkem Juckreiz, Fatigue und weiteren belastenden Symptomen, die die Lebensqualität stark beeinträchtigen (mod. nach [4, 6, 15, 16]).

Epidemiologie

Die PBC betrifft vor allem Frauen im mittleren Alter, wobei das Verhältnis zwischen Frauen und Männern bei 4–6 : 1 liegt [7]. Weltweit leiden rund 15 von 100.000 Menschen an PBC [7, 8], unter den Frauen über 40 Jahre sind es sogar 1 von 1.000 [2]. Jedoch gibt es je nach geografischer Region erhebliche Unterschiede in der Prävalenz.

In Deutschland ist sie mit 36,9 pro 100.000 Einwohnern [9] mehr als doppelt so hoch wie im globalen Durchschnitt [8].

Symptomatik

Die Symptomatik der PBC kann individuell stark variieren und hängt vom Stadium der Erkrankung ab (Abb. 2) [5, 6]. In frühen Stadien ist die Erkrankung oft asymptomatisch und die Diagnose erfolgt oftmals zufällig durch abnorme Leberwerte im Rahmen von Routineuntersuchungen.

81 % der PBC-Patienten leiden an Pruritus, von ihnen werden aber nur ca. 70 % überhaupt auf Juckreiz untersucht [10, 11]. Eine weitere Analyse ergab, dass 33 % der PBC-Patienten, die über Juckreiz klagten, keine Behandlung zur Symptomlinderung erhielten [10].

Dabei entwickeln etwa 40 % der

unbehandelten Patienten in einem frühen Krankheitsstadium und bis zu 68 % mit fortgeschrittener Erkrankung innerhalb von 4 Jahren eine Zirrhose, was die Dringlichkeit einer frühen Diagnose und Behandlung unterstreicht [12]. Außerdem leiden bis zu 80 % der Betroffenen unter Fatigue, wobei der Schweregrad der Fatigue nicht mit der Schwere der Erkrankung korreliert [13, 14].

Zu den typischen Symptomen kann noch eine Reihe von möglichen Komorbiditäten hinzukommen, die den Patienten zusätzlich belasten [17, 18].

Häufige extrahepatische Manifestationen der PBC sind: • Sjögren-Syndrom: bei 4–73 % • Erkrankungen der Schilddrüse: bei 6–24 % • Metabolische Knochenkrankheiten: vermehrtes Auftreten von Osteoporose (14–52 %) und Osteopenie (30–50 %) • Hypercholesterinämie: bei 75– 95 % • Malabsorption der fettlöslichen Vitamine A, D, E und K Weniger häufige extrahepatische Manifestationen sind: • Systemischer Lupus erythematodes (Prävalenz gewöhnlich <2 %, schwankt jedoch zwischen 2 und 6 %) • Rheumatoide Arthritis (Prävalenz zwischen 2 und 6 %

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Die Diagnose der PBC wird auf der Basis laborchemischer und histologischer Untersuchungen gestellt.

Typischerweise wird die Erkrankung bei Routine-Blutuntersuchungen entdeckt, bei denen erhöhte Leberenzyme (v.a. alkalische Phosphatase) auffallen [1, 2]. In vielen Fällen wird die PBC jedoch wegen der zunächst unspezifischen Symptome übersehen. Dabei zeigen Studien, dass eine frühzeitige Diagnose und Behandlung das Risiko einer biliären Zirrhose signifikant senken können [2].

Damit eine PBC sicher diagnostiziert wird, muss der Patient mindestens 2 der folgenden 3 Parameter erfüllen [2, 6, 16]: • Erhöhte alkalische Phosphatase (AP): AP >1,5 ULN für mehr als 24 Wochen – ein typisches Zeichen für eine Cholestase, das bei fast allen PBCPatienten vorliegt.

• Nachweis von antimitochondrialen Antikörpern (AMA): Serum antimitochondriale Antikörper (AMA) >1:40 – bei etwa 95 % der PBC-Patienten lassen sich diese Autoantikörper im Blut nachweisen.

• Histologische Untersuchung: Eine Leberbiopsie kann zur Bestätigung der Diagnose durchgeführt werden, insbesondere wenn die Autoantikörper nicht eindeutig sind. Histologisch zeigt sich eine chronische, nicht eitrige Destruktion der kleinen Gallengänge.

Biochemische und immunologische Marker spielen eine zentrale Rolle in der Diagnose, Überwachung und dem Verständnis der Pathogenese der PBC (Tab. 1).

Insbesondere ermöglichen sie die Beurteilung des Fortschreitens der Krankheit, des Erfolgs therapeuti© VERLAG PERFUSION GMBH

ÜBERSICHTSARBEIT

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Marker

Ergebnis

Verdacht

Diagnose

Prognose

Anmerkung

AP

Werte stehen mit der Krankheitsprogression in Zusammenhang

AST/ALT

Bedeutende Erhöhungen könnten auf eine PBC mit Merkmalen der AIH hinweisen

GGT

Weist auf eine cholestatische Leberschädigung hin

Bilirubin

In späteren Stadien erhöht, häufig Zeichen einer Zirrhose außer bei Patienten mit duktopenischer nicht zirrhotischer Variante

Albumin

Zeichen einer Zirrhose

Thrombozyten

Zeichen einer Zirrhose

INR

Zeichen einer Zirrhose

IgM

Erhöhte Werte stehen mit der Erkrankung in Zusammenhang

AMA (>1/40)

Diagnostisches Kennzeichen bei über 90 % der Patienten im richtigen klinischen Kontext

Spezifische ANA

Spezifische Immunfluoreszenz-Muster: perinukleäre Ränder, Nuclear Dots, Zentromere; in 30 % nachweisbar

Anti-gp210

Spezifische Immunassays verfügbar

Anti-sp100

Spezifische Immunassays verfügbar

Anti-Zentromer

Steht mit Phänotyp mit portaler Hypertonie in Zusammenhang

Tabelle 1: Bedeutung von biochemischen und immunologischen Markern für die Diagnose und Behandlung der PBC (mod. nach [2]).

Leberfunktion

Normale Funktion (%)

Dauer der Phase

Frühes Stadium

Mittleres Stadium

>10 Jahre 0–I

>5 Jahre I–IV

<10 Jahre II–IV

Fortgeschrittenes Stadium <3 Jahre III–IV

100

50

Stadium

Intakte Gallengänge Gallenstau / Choleastase

0

präklinisch

asymptomatisch

symptomatisch

präterminal

Klinische Phasen der Erkrankung

Klinische Anzeichen und Symptome

Pathologie

Autoimmunität: AMA positiv Anstieg des Laborparameters alkalische Phosphatase (AP) Gallenstau/Cholestase Zerstörung der Gallengänge und Funktionsverlust Zirrhose

Vernarbung/Fibrose Symptome: Juckreiz/Pruritus, Müdigkeit/Fatigue

Komplikationen: Varizenblutung, Portale Hypertonie, Gelbsucht, Leberkrebsrisiko

Abbildung 3: Der Krankheitsverlauf der PBC kann individuell sehr stark variieren. Die Dauer der klinischen Phasen sollte lediglich als Anhaltspunkt betrachtet werden, da sie von Patient zu Patient variiert, wobei es vorkommt, dass einige in jungen Jahren rasch ein Endstadium erreichen und eine Lebertransplantation erforderlich wird, während andere jahrzehntelang asymptomatisch bleiben. Im Allgemeinen führt die Koexistenz von chronischer Cholestase und Gallengangzerstörung – die durch viele synergistische Faktoren beeinflusst wird – erst in fortgeschrittenen Stadien zu einer Beeinträchtigung der Leberfunktion, wenn eine kritische Schwelle der Leberschädigung erreicht ist (mod. nach [5, 6, 7]).

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ÜBERSICHTSARBEIT

scher Maßnahmen und der Prognose und sind daher entscheidend für die individuelle Versorgung der Patienten [2, 6, 18].

Krankheitsverlauf

Der Krankheitsverlauf der PBC ist langsam fortschreitend. Werden die Patienten nicht behandelt, kann es zu einer Zirrhose kommen, die schwerwiegende Komplikationen wie portale Hypertonie, Aszites und schließlich Leberversagen mit sich bringt [1, 2]. Auch die Progression der PBC kann individuell sehr stark variieren (Abb. 3).

Aktuelle Therapiemöglichkeiten

PBC ist bislang nicht heilbar. Das Ziel einer lebenslangen Therapie

ist es, die Krankheitsprogression zu verlangsamen, krankheitsbedingte Symptome zu lindern und Komplikationen zu verhindern [2]. Aktuelle Leitlinien empfehlen Ursodesoxycholsäure (UDCA) für die Erstlinientherapie der PBC. UDCA kann bei vielen Patienten das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen [2, 16]. Wird die Behandlung bereits im frühen Stadium der PBC begonnen und erreichen die Patienten nach einem Jahr der Therapie eine alkalische Phosphatase (AP)- Konzentration von weniger als dem1,5-Fachen des oberen Normwertes (ULN) sowie normale Bilirubinwerte, unterscheidet sich ihr transplantationsfreies Überleben nicht von dem einer Kontrollgruppe [2].

Allerdings sprechen nicht alle Betroffenen gut auf die UDCA-Therapie an. Etwa 40 % der Patienten

zeigen unter UDCA-Therapie ein unzureichendes Ansprechen [19, 20] und bei etwa 5 % tritt eine Unverträglichkeit auf [19]. Für diese PBC-Patienten stehen aktuell nur eingeschränkt SecondlineTherapien zur Verfügung (Stand 03.10.2024) [2, 21, 22].

Fatigue, Pruritus und andere Symptome und Komorbiditäten werden individuell behandelt. Colestyramin und Rifampicin können bei Juckreiz eingesetzt werden. Eine Vitamin-D-Supplementation und die Prävention der Osteoporose sind ebenfalls wichtig [2, 7].

Die aktuellen EASL-Leitlinien empfehlen ein Therapiemanagement auf 3 Säulen (Abb. 4): 1. Risikostratifizierung und Behandlung 2. Staging und Überwachung 3. Aktives Symptom-Management

Abb. 8: Algorithmus der EASL-Leitlinie zum PBC-Management. Bei Patient:innen mit PBC ist ein strukturierter Ansatz für ihre

Abbildung 4: Algorithmus der EASL-Leitlinie zum PBC-Management.

Patienten mit PBCder ist Praxis ein strukturierter Ansatz für die lebenslange lebenslange Betreuung wichtig und empfehlenswert.

Die Versorgung sollteBei sich auf drei „Säulen“ konzentrieren: a) Stratifizierung Betreuung wichtig und empfehlenswert. Die Versorgung sollte sich auf drei „Säulen“ konzentrieren: 1. Stratifizierung des Risikos und der Bedes Risikos und der und Behandlung, b) Staging und Überwachung der Krankheit; und c) aktives (mod.

Patient:innenmanagement.

Zwar muss die handlung, 2. Staging Überwachung der Krankheit und 3. aktives Patientenmanagement nach [2]). UDCA: Ursodesoxycholsäure, AP: Pflege immer auf die einzelnen Patient:innen und das Gesundheitsumfeld zugeschnitten sein, doch sind diese drei Leitthemen von zentraler alkalische Phosphatase, AST: Aspartat-Aminotransferase.

Bedeutung für eine effektive Patient:innenversorgung.

UDCA: Ursodesoxycholsäure; AP: alkalische Phosphatase; AST: Aspartat-Aminotransferase; PBC: primär biliäre Cholangitis; JOURNAL PHARMAKOL. U. THER. 4/2024 · 33. JAHRGANG © VERLAG PERFUSION GMBH HCC: hepatozelluläres Karzinom; [modifiziert nach EASL-Guidelines2]

ÜBERSICHTSARBEIT / WISSENSWERTES

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Fazit

Trotz der Fortschritte in der Therapie der PBC gibt es noch immer eine Lücke in der Versorgung, insbesondere für jene Patienten, die auf die bestehende Behandlung nicht ausreichend ansprechen. Dies schafft einen erheblichen Bedarf an neuen Behandlungsoptionen. In Anbetracht der chronischen und fortschreitenden Natur der Krankheit bleibt die Suche nach effektiveren, sichereren und zielgerichteteren Therapien von größter Bedeutung, um die Krankheitslast zu reduzieren und die Lebensqualität der Patienten nachhaltig zu verbessern.

Literatur 1 American Liver Foundation. Primary biliary cholangitis (PBC), 2024. https://liverfoundation.org/liverdiseases/autoimmu-

Zystische Fibrose: Therapie mit Kaftrio® führt zu signifikanten und klinisch bedeutsamen Verbesserungen Auf der 47. Konferenz der European Cystic Fibrosis Society (ECFS) vorgestellte Studiendaten zeigen signifikante Vorteile der Behandlung mit Kaftrio® (Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor) in einer Kombinationstherapie mit Ivacaftor. In einer randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Phase-III-Studie führte die Behandlung mit Kaftrio® in Kombination mit Ivacaftor bei Patienten mit zystischer Fibrose, die seltene, nicht-F508delCFTR-Mutationen aufwiesen und in vitro auf Kaf­ trio® in Kombination mit Ivacaftor ansprachen, zu klinischen, statis-

ne-liver- diseases/primary-biliary-cholangitis-pbc 2 European Association for the Study of the Liver (EASL). J Hepatol 2017;67:145172 3 American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD). Hepatology 2022;75:1012-1013 4 Carey EJ et al. Lancet 2015;386:15651575 5 Poupon R. J Hepatol 2010;52:745-758 6 Selmi C et al. Lancet 2011;377:16001609 7 Trivella J et al. Hepatol Commun 2023; 7:e0179 8 Lv T et al. J Gastroenterol Hepatol 2021; 36:1423-1434 9 Sebode M. Z Gastroenterol 2020;58:431438 10 Mayo MJ et al. Dig Dis Sci 2023;68:9951005 11 Rishe E et al. Acta Derm Venereol 2008; 88:34-37 12 Laschtowitz A et al. UEG Journal 2020; 8:667-674 13 Onofrio FQ et al. Hepatol & Gastroenterol 2019;15:145-154 14 Jopson L et al. Dig Dis 2015;33(Suppl 2):109-114 15 Hirschfield GM. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2011;25:701-12

tisch signifikanten Verbesserungen: Die Lungenfunktion nahm im Vergleich zu Placebo um 9,2 % zu (gemessen am ppFEV1). Auch die CFTR-Funktion verbesserte sich (gemessen an der Verringerung der mittleren Schweißchloridkonzentration) um 28,3 mmol/l und die pulmonalen Exazerbationen gingen um 72 % pro Jahr zurück.

Sicherheit und Verträglichkeit entsprachen im Allgemeinen dem bereits bekannten Sicherheitsprofil von Kaftrio® in einer Kombinationstherapie mit Ivacaftor.

Auch die Zwischenergebnisse der größten* Real-World-Studie zu Kaftrio® in Kombination mit Ivacaftor, einer registerbasierten Studie mit Daten von Menschen mit zystischer Fibrose, die Trikafta® * Diese Studie umfasst mehr als 16.000 CFPatienten aus dem US-Patientenregister der Cystic Fibrosis Foundation (CFFPR) und etwa 3.000 CF-Patienten aus dem deutschen Mukoviszidose-Register.

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16 Lindor KD et al. Hepatology 2019;69: 394-419 17 Younossi ZM et al. Am J Gastroenterol 2019;114:48-63 18 Chalifoux SL et al. Gut & Liver 2017; 11:771-780 19 Invernizzi P et al. Dig Liver Dis 2017; 49:841-846 20 Assis DN. N Engl J Med 2024;390:853854 21 Krupa K et al. StatPearls Publishing 2021;PMID:33620812 22 Tanaka A. Drugs 2024;84:1–15

Anschrift der Verfasserin: Brigitte Söllner Medizinjournalistin und Wissenschaftliche Lektorin Lärchenweg 10 91058 Erlangen brigitte.soellner@online.de

(Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor) in Kombination mit Ivacaftor seit 2019/20 in den USA oder Kaf­ trio® plus Ivacaftor seit 2020/21 in Deutschland einnehmen, sind vielversprechend: Sie belegen den klinisch relevanten, krankheitsmodifizierenden Nutzen von Kaftrio® in Kombination mit Ivacaftor, einschließlich einer Reduzierung der kumulativen jährlichen Rate pulmonaler Exazerbationen um 76 % in den USA bzw. 70 % in Deutschland im Vergleich zum Jahr vor der Behandlung. Darüber hinaus sank die Sterblichkeitsrate in den USA um 62 % und in Deutschland um 84 %. Die Lungentransplantationsrate war in den USA um 86 % und in Deutschland um 96 % niedriger als in den Daten des US-amerikanischen CFFPR und des deutschen Mukoviszidose-Registers aus dem Jahr 2019 (vor der Behandlung).

Neue Sicherheitsbedenken wurden nicht festgestellt. © VERLAG PERFUSION GMBH

AKTUELLE THERAPIEKONZEPTE FÜR DIE PRAXIS

H

ausstaubmilben (HSM, Abb. 1) werden nicht größer als einen halben Millimeter, sind jedoch wahrscheinlich die häufigste Ursache für Atemwegsallergien weltweit [1]. In Deutschland weisen fast 16 % der Erwachsenen eine Sensibilisierung gegen HSM auf [2]. Zum ersten Mal wurden HSM vor über 50 Jahren als eine Hauptallergenquelle im Hausstaub wahrgenommen. Seitdem konnten etliche Allergene identifiziert und die Mechanismen entschlüsselt werde, die zu Atemwegserkrankungen führen [3].

Ein globales Problem

Weltweit sind bis zu 130 Millionen Menschen von der Hausstaubmilben-induzierten allergischen Rhinitis (HSM-AR) betroffen [4]. Von den über 40.000 Milbenarten sind jedoch lediglich zwei, nämlich Dermatophagoides pteronyssinus und Dermatophagoides farinae, für mehr als 90 % der HSM-Allergien verantwortlich [5]. Der Gattungsname Dermatophagoides bedeutet Hautfresser – Keratin aus abgestorbenen Hautschuppen bildet dementsprechend die wichtigste Nahrungsquelle der winzigen Arthropoden [4]. Im Hausstaub finden sie darüber hinaus Zellulose aus Textilfasern, Chitin aus Pilzhyphen und andere organische Abfälle, die sie zum Leben brauchen.

HSM sind daher überall dort anzutreffen, wo Menschen leben [4].

105

Durch Hausstaubmilben induzierte allergische Rhinitis wort [4]. Werden Personen einem Allergen ausgesetzt, gegen das sie sensibilisiert sind, führt die Vernetzung des an die Mastzellen der Schleimhäute gebundenen IgE durch das Allergen innerhalb weniger Minuten zu nasalen Symptomen [6]. Zusätzlich wird die angeborene Immunantwort durch Proteasen aus Verdauungstrakt und Kot, Lipid-assoziierte Proteine und Chitin aus dem Exoskelett der Milben aktiviert [4]. Die gemeinsame Aktivierung adaptiver und angeborener Immunreaktionen macht HSM-Allergene so potent.

Anhaltende Beeinträchtigung der Lebensqualität

HSM-Allergene sind in der Schlaf­ umgebung hoch prävalent und

daher schwer zu vermeiden. Zu den häufigsten Symptomen einer HSM-AR gehören eine verstopfte oder laufende Nase, Niesreiz und juckende Augen [7]. Aufgrund dieser Symptome und der ubiquitären Verbreitung von HSM in der Schlafumgebung leiden die Betroffenen häufig unter einer schlechten Schlafqualität [8]. Dies wirkt sich wie auch die nasalen und okulären Symptome negativ auf zahlreiche Aspekte des Alltags aus, einschließlich der schulischen oder beruflichen Leistungsfähigkeit [9]. Die HSM-AR ist außerdem ein Prädiktor und Risikofaktor für Asthma: Das Risiko Asthmasymptome zu entwickeln, ist bei Patienten mit HSM-AR höher als in der Allgemeinbevölkerung oder bei Patienten mit Allergien gegen Pollen bzw. Tier-Epithelien

Doppelte Aktivierung des Immunsystems

Die HSM-Allergie manifestiert sich über 2 Wege: Zum einen induzieren CD4-positive Th2-Zellen eine IgE-abhängige Immunant-

Abbildung 1: Hausstaubmilben zählen zur Klasse der Spinnentiere. Sie sind 0,2–0,4 mm groß und kommen in allen Haushalten vor.

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AKTUELLE THERAPIEKONZEPTE FÜR DIE PRAXIS

106

[10]. Entsprechend sind 50–85 % der Asthmatiker allergisch gegen HSM [11].

Symptombekämpfung nur mäßig erfolgreich

Das Management der AR umfasst Strategien zur Allergenvermeidung, eine Bedarfsmedikation und die Allergen-Immuntherapie (AIT) [12]. Maßnahmen zur Allergenvermeidung sind bei HSM-AR oft wenig effektiv, einzig die Verwendung von hypoallergener Bettwäsche (Matratzen, Kissen etc.) hat einen leichten bis moderaten Effekt [13].

Zur Symptombehandlung werden orale und topische Antihistaminika, nasale Dekongestiva und intranasale Kortikosteroide eingesetzt [14]. Diese Substanzen machen einer schwedischen Studie zufolge 70 % der gesamten jährlichen Arzneimittelkosten der AR-Patienten aus [15], führen jedoch laut Umfragen unter der Allgemeinbevölkerung oder in Hausarztpraxen nur bei einem Drittel der Kinder und fast zwei Dritteln der Erwachsenen lediglich zu einer teilweisen oder geringen Linderung der Symptome [6].

Leitlinien empfehlen AIT als einzige ursächliche Behandlung

Die Allergen-Immuntherapie (AIT) hingegen ist eine kausale, gezielt auf das Immunsystem wirkende Behandlung zur Hyposensibilisierung der Patienten. Hierbei werden durch die Gabe von Allergen­ extrakten – subkutan per Injektion (SCIT) oder sublingual in Form von Tropfen oder Tabletten (SLIT) – spezifische blockierende Antikörper sowie toleranzinduzierende Zellen und Botenstoffe aktiviert,

die eine weitere Verstärkung der durch Allergene ausgelösten Immunantwort verhindern, die spezifische Immunantwort blockieren und die Entzündungsreaktion im Gewebe dämpfen [16]. Regelmäßig und langfristig angewendet, gehen die Symptome sowie der Bedarf an antisymptomatischen Medikamenten zurück [17] und der Effekt bleibt – anders als beim Einsatz von Bedarfsmedikamenten – über das Therapieende hinaus bestehen [6, 10]. Um dies zu erreichen, empfiehlt die Leitlinie der European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI) eine Behandlung über mindestens 3 Jahre [17]. Überzeugender Rückgang der AR-Symptome durch Orylmyte®

Orylmyte® ist eine durch das Paul-Ehrlich-Institut zugelassene Sublingualtablette zur AllergenImmuntherapie (SLIT) für Jugendliche ab 12 Jahren und Erwachsene mit mittelschwerer bis schwerer HSM-AR oder Rhinokonjunktivitis (ARC). Sie enthält standardisierte HSM-Allergenextrakte aus Dermatophagoides pteronyssinus und Dermatophagoides farinae (jeweils Körper und Kot) – wie in der natürlichen Exposition. Die Milbenzucht erfolgt unter Verwendung des Stalmite®-Mediums − allergenfrei und frei von tierischem Protein [18].

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Orylmyte® wurden in einer europäischen Phase-II/III-Studie mit 509 HSM-AR-Patienten [19] und einer globalen Phase-IIIStudie mit 1.607 HSM-AR-Patienten – die weltweit größte Studie zur Hausstaubmilbenallergie – im Vergleich zur Placebo-Behandlung untersucht [20]. Der primäre

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Therapieschema Die Therapie mit Orylmyte® ist ganzjährig, kann jederzeit gestartet werden und beginnt mit einer einfachen und schonenden Aufdosierung: Die erste Dosis Orylmyte® (1 × 100 IR Tablette) soll unter ärztlicher Aufsicht eingenommen werden, gefolgt von einer 30-minütigen Beobachtung. Die zweite Einnahme am nächsten Tag (2 × 100 IR Tablette) kann bereits zu Hause erfolgen. Am dritten Tag wird die Orylmyte®Erhaltungsdosis von 300 IR erreicht. Für eine individuelle schleichende Aufdosierung steht die Packungsgröße von 15 × 100 IR Tabletten zur Verfügung. Die gesamte Therapie kann zu Hause weitergeführt werden [18].

und alle sekundären Endpunkte wurden erreicht. Zudem führte die Behandlung mit Orylmyte® in der europäischen Studie zu einer signifikanten (p < 0,0001) Abnahme des ungleich gewichteten Symptom-Medikations-Scores (aTCS; 80/20 Score) um 20,9 % im Vergleich zu Placebo (Abb. 2) [21].

Der gleichgewichtete SymptomMedikations-Score (ACSMS; 50/50 Score) sank ebenfalls signifikant (p < 0,0001) um 21,7 % [21].

Die Verbesserungen setzten bereits nach 8–16 Wochen Behandlung ein [22]. Der Score des Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire (RQLQ) war insgesamt, wie auch in allen individuellen Domänen (allgemeine Beschwerden, Aktivitäten, Schlaf, praktische Probleme, nasale Symptome sowie Augensymptome und emotionales Befinden) unter Oryl© VERLAG PERFUSION GMBH

13 13 13 Score Der Der Der des Score Score Score Rhinoconjunctivitis des des des Rhinoconjunctivitis Rhinoconjunctivitis Rhinoconjunctivitis QualityQuality ofQuality Quality Life of Questionnaire of Life of Life Life Questionnaire Questionnaire Questionnaire (RQLQ) (RQLQ) war (RQLQ) (RQLQ) insgesamt, war war war insgesamt, insgesamt, insgesamt, wie auch wie wie wie inauch auch auch in in in ein.13 Der ein. ein. ein. allen individuellen allen allen allen individuellen individuellen individuellen Domänen Domänen Domänen Domänen (allgemeine (allgemeine (allgemeine (allgemeine Beschwerden, Beschwerden, Beschwerden, Beschwerden, Aktivitäten, Aktivitäten, Aktivitäten, Aktivitäten, Schlaf,Schlaf, praktische Schlaf, Schlaf, praktische praktische praktische Probleme, Probleme, Probleme, Probleme, nasale nasale nasale nasale ® ® ®® signifikant signifikant signifikant signifikant niedriger niedriger niedriger niedriger als mitalsals als mitmit mit Symptome Symptome Symptome Symptome sowie Augensymptome sowie sowie sowie Augensymptome Augensymptome Augensymptome und emotionales und und und emotionales emotionales emotionales Befinden) Befinden) Befinden) Befinden) mit Orylmyte mitmit mit Orylmyte Orylmyte Orylmyte 11 11 11 11 Der Der Der DerRückgang Rückgang Rückgang der Symptome der der derSymptome Symptome Symptome blieb auch blieb blieb blieb auch während auch auch während während während eines eines anschließenden eines einesanschließenden anschließenden anschließenden Placebo Placebo Placebo Placebo (Abb. 3).

(Abb. (Abb. (Abb. 3).3).

3).Rückgang 107 AKTUELLE THERAPIEKONZEPTE FÜR DIE PRAXIS 10 10 10 10 Immuntherapie-freien Immuntherapie-freien Immuntherapie-freien Immuntherapie-freien JahresJahres bestehen.

Jahres Jahres bestehen. bestehen. bestehen.

Durchschnittlicher Durchschnittlicher Durchschnittlicher Durchschnittlicher RQLQ Domänen-Score RQLQ RQLQ RQLQ Domänen-Score Domänen-Score Domänen-Score am Ende amam der am Ende Ende Ende Behandlungsphase der der der Behandlungsphase Behandlungsphase Behandlungsphase Durchschnittlicher RQLQ Domänen-Score mean) Durchschnittlicher(LS RQLQ Durchschnittlicher RQLQ Domänen-Score Domänen-Score (LS (LS mean) mean)

Durchschnittlicher RQLQ Domänen-Score (LS mean)

Europäische Europäische Europäische Europäische Subgruppe Subgruppe Subgruppe Subgruppe ® ® ®® aTCS −aTCS Orylmyte aTCS aTCS − Orylmyte −− Orylmyte Orylmyte vs. Placebo vs.vs. vs.

Placebo Placebo Placebo

Abb. 2 mod.

Abb. Abb. Abb. nach 2 mod.

2In 2mod.

(12). mod. nach nach nach (12).

(12).

(12). Studie Abb. 3 mod.

Abb. Abb. nach 3 mod.

33mod.

(11). mod. nach nach nach (11).

(11).

(11).war der Score des Rhinoconjunctivitis Quality Abbildung 2: der europäischen Abbildung 3: Bei denAbb. europäischen Patienten [19] nahm unter der sublingualen Allergenof Life Questionnaire (RQLQ) unter Orylmyte® in allen untersuchten individuellen Domänen Immuntherapie mit Orylmyte® der ungleich signifikant niedriger als unter Placebo (mod. nach [20]). gewichtete Symptom-Medikations-Score Nebenwirkungen waren hauptsächlich Reaktionen amam Anwendungsort von leichter oder mäßiger Intensität Nebenwirkungen Nebenwirkungen waren waren hauptsächlich Reaktionen Reaktionen am Anwendungsort Anwendungsort von leichter von oder leichter mäßiger oder mäßiger Intensität Intensität Nebenwirkungen waren hauptsächlich Reaktionen am Anwendungsort von leichter oder mäßiger Intensität (aTCS; 80/20 Score)hauptsächlich im Vergleich zu Pla14 14 14 14 ® ®® cebo signifikant (p < 0,0001) um %der ab Orylmyte Orylmyte Orylmyte Orylmyte bietet®insgesamt bietet bietet bietet insgesamt insgesamt insgesamt und wurden vorvor allem innerhalb ersten Wochen der Behandlung berichtet. und wurden und vor wurden allem innerhalb allem innerhalb der20,9 ersten der Wochen ersten der Wochen Behandlung der Behandlung berichtet. berichtet. und wurden vor allem innerhalb der ersten Wochen der Behandlung berichtet. (mod. nach [21]).

14 14 14 14

ein positives einein ein positives positives positives Verträglichkeitsprofil.

Verträglichkeitsprofil.

Verträglichkeitsprofil.

Verträglichkeitsprofil.

myte® signifikant niedriger als unter Placebo (Abb. 3) [20]. Der Rückgang der Symptome blieb auch während eines anschließenden Immuntherapie-freien Jahres bestehen [19].

Nebenwirkungen waren hauptsächlich Reaktionen am Anwendungsort von leichter oder mäßiger Intensität und wurden vor allem innerhalb der ersten Wochen der Behandlung berichtet [23].

Fazit

Wie die Studiendaten zeigen, können Patienten mit HSM-AR erheblich von der kausalen, gezielt auf das Immunsystem wirkenden sublingualen Allergen-Immuntherapie mit Orylmyte® profitieren: Die Hyposensibilisierung führt zu einer deutlichen und anhaltenden Verringerung der Symptom-

last und zeichnet sich durch eine insgesamt gute Verträglichkeit aus. Außerdem gelten für Orylmyte® zahlreiche Rabattverträge mit gesetzlichen Krankenversicherungen, die für Millionen von Versicherten eine günstigere Versorgung mit den Allergen-Immuntherapien von Stallergenes Greer gewähren [24].

Brigitte Söllner, Erlangen

Literatur 1 Frati F et al. Eur Ann Allergy Clin Immunol 2014;46:17-21 2 Haftenberger M et al. Bundesgesundheitsblatt – Gesundheitsforschung – Gesundheitsschutz. 2013;56 3 Wilson JM et al. J Allergy Clin Immunol Pract 2018;6:1-7 4 Calderon MA et al. J Allergy Clin Immunol 2015;136:38-48 5 Batard T et al. Allergy 2016;71:220-229 6 Wheatley LM et al. N Engl J Med 2015; 372:456-463

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7 Jaruvongvanich V et al. Allergol Int 2016;65:199-203 8 Leger D et al. Allergy Asthma Clin Immunol 2017;13:36 9 Novakova SM et al. Health Qual Life Outcomes 2017;15:189 10 Calderón MA et al. J Allergy Clin Immunol Pract 2015;3:843-855 11 Gregory L et al. Trends Immunol 2011; 32:402-411 12 Bousquet J et al. J Allergy Clin Immunol 2001;108:147-336 13 Valovirta E et al. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2008;8:1-9 14 Sánchez G et al. IntSeite Arch3 von OtorhinolarynSeite 5 Seite Seite 3 von 33von von 5 55 gol 2019;23:e325-e330 15 Cardell LO et al. NPJ Prim Care Respir Med 2016;26:15082 16 Pfaar O. Allergol Select 2022;6:167-232 17 Roberts G et al. Allergy 2018;73:765-798 18 Fachinformation Orylmyte®; Stand: Mai 2024 19 Bergmann KC et al. J Allergy Clin Immunol 2014;133:1608-1614 2 Demoly P et al. J Allergy Clin Immunol 2021;147:1020-1030 21 Pfaar O et al. Allergo J 2021;30:62 (DAK 2021; Abstract P1.10) 22 Okamoto Y et al. Allergy 2017;72:435443 23 Worm M et al. World Allergy Organ J 2024;17:100924 24 Lauertaxe: Stand 1. April 2024

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AKTUELLE THERAPIEKONZEPTE FÜR DIE PRAXIS

D

ie Riesenzellarteriitis (RZA) ist die häufigste Form der idiopathischen systemischen Vaskulitis bei Patienten über 50 Jahren [1]. Die Gefäßentzündung befällt meist temporale, kraniale oder andere Arterien des Karotissystems, vor allem die Schläfenarterien bei älteren Menschen. Infolge der unzureichenden Durchblutung der Sehnervpapille besteht ein Risiko von etwa 20 % zu erblinden. Das Erkrankungsbild ist mit anfänglichen Symptomen wie Fieber, Müdigkeit, Unwohlsein, unerklärlichem Gewichtsverlust und Schweißausbrüchen sehr unspezifisch und birgt somit das Risiko, nicht rechtzeitig erkannt zu werden. Im Verlauf kommt es zu typischen, im Zusammenhang mit den geschädigten Arterien stehenden Symptomen wie schweren Kopfschmerzen, durch Berührung ausgelösten Schmerzen der Kopfhaut und Sehstörungen.

Viele Patienten mit RZA zeigen auch Symptome einer Polymyalgia rheumatica. Ihre Lebensqualität ist stark beeinträchtigt und wird insbesondere durch die Angst vor einem irreversiblen Visusverlust und anderen ischämischen Komplikationen sowie von Nebenwirkungen der Glukokortikoid-Therapie bestimmt [2].

Auf dem DGRh wurden neue Daten zur Inzidenz und Prävalenz der RZA präsentiert. Laut einer Analyse des Instituts für angewandte Gesundheitsforschung Berlin (InGef), in die 4,8 Millionen Versicherte von über 60 deutschen Krankenver-

Riesenzellarteriitis – eine Akutsituation in der Rheumatologie sicherungen einbezogen wurden, sind die Inzidenz und Prävalenz der RZA in Deutschland höher als bisher angenommen: 2021 betrug die Inzidenz in der Altersgruppe ab 50 Jahre 23,6 (n = 8.848) und die Prävalenz 146 (n = 54.934) pro 100.000 Einwohner [3].

Monoklonaler IL-17A-Inhibitor als vielversprechender Behandlungsansatz

Bisher gibt es nur wenige Therapieoptionen für RZA-Patienten.

Die Behandlung mit Glukokortikoiden, die laut Leitlinie als Erstlinientherapie eingesetzt werden sollen, geht häufig mit Nebenwirkungen einher [2]. Daher werden aktuell Wirkstoffe untersucht, die gezielt in die Pathogenese der RZA eingreifen, unter anderem ein monoklonaler IL-17A-Inhibitor [4, 5, 6]. Denn verschiedene Beobachtungen zum Krankheitsgeschehen deuten auf eine Beteiligung von IL-17A bei der RZA-Pathogenese hin: So konnte IL-17A bei RZAPatienten verstärkt innerhalb der Temporalarterie nachgewiesen werden [7] und Betroffene mit aktiver RZA hatten im Vergleich zu Patienten in Remission mehr IL17A produzierende Zellen im Blut

Secukinumab Secukinumab (Cosentyx®) ist ein vollhumaner, monoklonaler Antikörper, der direkt gegen IL-17A gerichtet ist. Das Zytokin IL-17A ist an Entzündungsprozessen und der Entstehung von Erkrankungen wie Plaque-Psoriasis, Psoriasis-Arthritis, axialer Spondyloarthritis und Hidradenitis suppurativa beteiligt.

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[8]. Daraus lässt sich schließen, dass bei der RZA vermutlich bislang unbekannte Trigger die Th17Zellen zur verstärkten Bildung von IL-17 veranlassen, was in der Folge eine Schädigung der Gefäßwände in Form eines Gefäßumbaus auslöst, die bis hin zum Verschluss des Gefäßlumens führt [9, 10].

Erste Belege für diesen Pathomechanismus lieferte die Phase-IIStudie TitAIN, die die Wirksamkeit des IL-17A-Inhibitors Secukinumab (Cosentyx®) bei 52 Patienten mit RZA untersuchte [6]. Sie erreichte ihren primären Endpunkt in Woche 28: Unter Secukinumab waren mit 70 % (95%-KI: 52–85) mehr Patienten in anhaltender Remission als unter Placebo mit 20 % (9 %-KI: 12–30). Derzeit laufen außerdem 2 Phase-III-Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit von Secukinumab bei RZA [4, 5].

Brigitte Söllner, Erlangen Literatur 1 Samson M et al. Autoimmun Rev 2017; 16:833-844 2 Schirmer JH et al. https://register.awmf. org/de/leitlinien/detail/060-007 3 Schmidt WA et al. Poster presented at DGRh; 2024; 198 4 Novartis Pharma. https://clinicaltrials. gov/study/NCT05380453?cond=NCT053 80453&rank=1 5 Novartis Pharma. https://clinicaltrials. gov/study/NCT04930094?cond=NCT049 30094&rank=1 6 Venhoff N et al. Lancet Rheumatol 2023; 5:e341-e350 7 Zeisbrich M et al. Front Immunol 2024; 14:1199059 8 Terrier B et al. Arthritis Rheum 2012; 64:2001-2011 9 Baig IF et al. Eye Brain 2019;11:1-12 10 Lozano E et al. Clin Exp Rheumatol 2008;26(Suppl 49):141-150 © VERLAG PERFUSION GMBH

Es gibt genug für alle: Genug Nahrung. Genug Geld.

Genug, um Hunger zu beenden.

Blue trägt seinen vierjährigen Bruder Sunday sieben Kilometer dorthin, wo er die einzige Mahlzeit des Tages erhält – in die Schule. Blue ist unterernährt. Sunday ist bereits lebensbedrohlich unterernährt und ihm fehlt jegliche Kraft zum Laufen. Beide leiden sehr unter der aktuellen Hungerkrise.

Helfen Sie mit, noch mehr Kinder zu ernähren.

Helfen Sie mit, damit es reicht.

Immer mehr Menschen hungern: Fast 30 Prozent der Weltbevölkerung sind laut Welternährungsorganisation (FAO) davon betroffen. 2,3 Milliarden Menschen. Fast eine Milliarde mehr seit 2014.

Deshalb geben wir als größter Partner des Welternährungsprogramms der Vereinten Nationen so viel wie möglich: Alle 60 Sekunden erhält ein hungriges Kind eine Mahlzeit.

worldvision.de/es-ist-genug

110

M

it Efbemalenograstim alfa (Ryzneuta®) wurde am 21. März 2024 der erste langwirksame, Polyethylenglykol (PEG)-freie rekombinante humane Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktor (rhG-CSF) zur Prophylaxe von Chemotherapieinduzierten Neutropenien (CIN) zugelassen [1]. Wie die zulassungsrelevanten Studien zeigen [2, 3, 4], reduziert Efbemalenograstim die CIN zuverlässig über die gesamten Zyklen der verwendeten Chemotherapie-Schemata, ohne dass die Nachteile der PEGylierung wie z.B. ein Wirkverlust bei wiederholter Verabreichung [5, 6] oder Überempfindlichkeitsreaktionen [7] in Kauf genommen werden müssen. Die lange Wirkdauer ohne Bindung an PEG beruht auf dem innovativen Moleküldesign von Efbemalenograstim alfa [1].

Einsatz von rhG-CSF in der supportiven Therapie

Bei etwa 50 % der Patienten, die sich einer myelosuppressiven Chemotherapie unterziehen müssen, entwickelt sich eine Chemotherapie-induzierte Neutropenie [8, 9, 10], d.h., die Anzahl der neutrophilen Granulozyten, die mit ca. 40– 60 % den größten Anteil der Leukozyten im Blut stellen, fällt unter 1.500 Zellen/μl bzw. unter 1,5 × 109 Zellen/l. Infolge der Reduktion der zur Infektionsabwehr benötigten neutrophilen Granulozyten erhöht sich das Risiko der Patienten für potenziell lebensbedrohliche Infektionen. Insbesondere die mit Fieber verbundene febrile Neutropenie (FN), die bei ca. 7–37 % der Patienten unter einer myelosuppressiven Chemotherapie auftreten kann [8, 9, 10], ist eine schwere Komplikation und gilt als eine der

NEUE UND BEWÄHRTE ARZNEIMITTEL

Efbemalenograstim alfa – ein langwirksamer G-CSF ohne PEGylierung zur Prophylaxe der Chemotherapieinduzierten Neutropenie Hauptursachen für die Chemotherapie-assoziierte Morbidität und Mortalität [11]. Darüber hinaus kann eine CIN bzw. FN eine Dosisreduktion der Chemotherapeutika und/oder Zyklusverzögerungen erforderlich machen und damit die langfristige Krankheitskontrolle und das Überleben der Patienten gefährden [12].

Um das Risiko für CIN/FN möglichst gering zu halten, empfehlen Leitlinien die prophylaktische Behandlung mit rekombinanten humanen Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktoren (rhG-CSF), wenn die Inzidenzrate der FN ≥20 % ist, oder wenn die Inzidenzrate der FN 10–20 % beträgt und patientenindividuelle Risikofaktoren vorliegen [13, 14]. Unterschieden werden dabei kurzwirksame rhG-CSF, die täglich verabreicht werden müssen, und langwirksame rhG-CSF, die aufgrund einer kovalenten Konjugation mit Polyethylenglykol (PEG) vor dem schnellen enzymatischen Abbau geschützt sind und daher nur einmal pro Chemotherapiezyklus appliziert werden können [15].

Anti-PEG-Antikörper – ein zunehmendes Problem

Allerdings hat die PEGylierung auch einen Nachteil: Sie kann

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Immunreaktionen durch die Bildung von Anti-PEG-Antikörpern auslösen, sodass es bei wiederholter Verabreichung von PEGy­ lierten Arzneimitteln wie z.B. rhG-CSF zu einem Wirkverlust oder zu Überempfindlichkeitsreaktionen kommen kann, die zum Therapieabbruch führen [5, 6]. In den vergangenen 4 Jahrzehnten ist die Häufigkeit nachweisbarer Anti-PEG-Antikörper in der nicht behandelten Bevölkerung von ca.

0,2 % auf etwa 65 % angestiegen (Abb. 1) [16], was vermutlich auf die Verwendung von PEG in Reinigungsmitteln und Lebensmitteln zurückzuführen ist. Außerdem hat der Einsatz von PEG in COVID19-Impfstoffen zu höheren AntiPEG-Antikörpertitern bei geimpften Personen geführt [17, 18].

Daher besteht ein großer Bedarf an PEG-freien rhG-CSF mit langer Wirkdauer wie Ryzneuta®, das diese Anforderungen erfüllt. Seine lange Wirkdauer wird ohne PEGylierung erreicht und es zeigt eine vergleichbare Wirksamkeit wie andere langwirksame G-CSF. Ebenso wirksam wie Filgrastim und Pegfilgrastim

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Efbemalenograstim alfa wurden in 3 Phase-III-Studien im Ver© VERLAG PERFUSION GMBH

111

NEUE UND BEWÄHRTE ARZNEIMITTEL

gleich zu Placebo (GC-627-04) [2], Filgrastim (SP11631) [3] und Pegfilgrastim (GC-627-05) [4] bei Patienten unter myelosuppressiver Chemotherapie untersucht. Efbemalenograstim alfa erwies sich als überlegen wirksam im Vergleich zu Placebo und als ebenso wirksam wie Filgrastim und Pegfilgrastim.

Für die klinische Routine sind die Daten aus der Phase-III-Studie GC627-05 besonders relevant, da sie die beiden langwirksamen G-CSF Efbemalenograstim alfa und Pegfilgrastim miteinander verglich [4].

Eingeschlossen wurden 393 Patientinnen mit Brustkrebs (Stadium I–III), die eine Chemotherapie mit Docetaxel 75mg/m2 und Cyclophosphamid 600 mg/m2 erhielten.

Nach Studieneinschluss wurden sie im Verhältnis 1:1 randomisiert und folgenden Behandlungsgruppen zugeteilt: • Gruppe 1 (n = 197): Einmalige Gabe von Ryzneuta® 20 mg jeweils an Tag 2 der Chemotherapiezyklen 1–4 • Gruppe 2 (n = 196): Einmalige Gabe von Pegfilgrastim jeweils an Tag 2 der Chemotherapiezyklen 1–4 Primärer Endpunkt war die mittHINTERGRUNDTEXT lere Dauer der Neutropenie Grad 4 (definiert als Zahl der Tage mit

Efbemalenograstim alfa: innovatives Moleküldesign für lange Wirksamkeit ohne PEG Efbemalenograstim alfa (Ryzneuta®) ist ein neuartiges dimeres G-CSF-Fusionsprotein: Über einen kurzen Peptid-Linker (16 Aminosäuren) ist das humane G-CSF-Molekül mit einem Immunglobulin (Ig)G2-Fc-Fragment fusioniert). In Lösung bildet das Molekül kovalent verknüpfte Dimere und hat eine immunglobulinartige Struktur [1].

Ryzneuta® hat denselben Wirkmechanismus wie andere rekombinante humane G-CSFs und stimuliert die Proliferation, Differenzierung und Aktivierung von granulozytären Vorläuferzellen. Dies führt innerhalb von 24 Stunden zu einem deutlichen Anstieg der Anzahl neutrophiler Granulozyten im peripheren Blut [1].

Seine lange Wirksamkeit beruht zum einen darauf, dass Efbemalenograstim alfa durch seine Molekülgröße die renale Clearance umgeht. Zum anderen ermöglicht die Kopplung an ein Fc-Fragment das aktive Recycling des endozytierten Fusionsproteins [19, 20]: Das Fc-Fragment bindet im sauren Milieu des Endosoms an den neonatalen Fc-Rezeptor (FcRn). Dies führt zu einem Rücktransport des Fusionsproteins an die Zelloberfläche und zu seiner Freisetzung im neutralen pH des Blutplasmas. Aufgrund dieser Mechanismen hat Ryzneuta® eine mit Pegfilgrastim vergleichbare Halbwertszeit von 19–84 Stunden. Daher muss es ebenfalls nur 1 × pro Chemotherapie-Zyklus verabreicht werden. Empfohlen wird eine 20-mg-Dosis, die per Fertigspritze frühestens 24 Stunden nach Gabe der zytotoxischen Chemotherapie subkutan injiziert wird [1].

Abbildung 1: Anstieg des Anteils vonAnstieg Menschen mit Anti-PEG-Antikörpern in den vergangenen Jahrzehnten [16].

Qualitative Abbildung: des Anteils von Menschen mit 4Anti-PEG-Antikörpern in den

vergangenen vier Jahrzehnten20 JOURNAL PHARMAKOL. U. THER. 4/2024 · 33. JAHRGANG

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NEUE UND BEWÄHRTE ARZNEIMITTEL

112

Anteil der Patienten mit einer Neutropenie Grad 4* in CTx Zyklus 1-4 14,0

Anteil der Patienten (%)

12,0

11,7

Efbemalenograstim alfa

11,7

Pegfilgrastim

10,0 8,0

p=0,05 6,3

6,0 4,6

5,3

5,1

Geringe CIN-Inzidenz auch in späteren CTx Zyklen

4,0 2,6 1,6

2,0 0,0 Zyklus 1

Zyklus 2

Zyklus 3

Zyklus 4

Abbildung 2: Unter der Prophylaxe mit Efbemalenograstim alfa verringerte sich die CIN-Inzidenz in den Folgezyklen etwas stärker als bei den mit Pegfilgrastim behandelten Patienten [21]. *Anzahl neutrophiler Zellen <0,5  109/l.

einer Anzahl neutrophiler Zellen <0,5  109/l) in Zyklus 1. Ziel der Studie war die Überprüfung der Nichtunterlegenheit.

Efbemalenograstim alfa erreichte den primären Endpunkt: Die mittlere Dauer von Neutropenien Grad 4 betrug in beiden Patientengruppen 0,2 Tage (Mittlere Differenz: 0,0 [95%-KI: –0,08 bis 0,12]; p = 0,71). Damit erwies sich Ryzneuta® in Bezug auf die Wirksamkeit gegenüber Pegfilgrastim als nicht unterlegen [4].

Darüber hinaus zeigte sich in der Studie, dass Efbemalenograstim alfa die CIN-Rate zuverlässig über alle Chemotherapie-Zyklen verringern konnte: Die Reduktion des prozentualen Anteils der Patienten mit Neutropenien Grad 4 war über die Folgezyklen hinweg in der mit Efbemalenograstim alfa behandelten Gruppe etwas stärker ausgeprägt als in der Pegfilgrastim-Gruppe (Zyklus 1: 11,7 % vs.

11,7 %; Zyklus 2: 4,6 % vs. 5,1 %; Zyklus 3: 2,6 % vs. 6,3 %; Zyklus 4: 1,6 % vs. 5,3 %; p = 0,05; Abb. 2) [21].

Efbemalenograstim alfa war gut verträglich, es wurden keine relevanten Unterschiede zwischen

beiden rhG-CSF hinsichtlich des Auftretens von medikamentenbedingten unerwünschten Ereignissen Grad 1–4 in allen 4 Zyklen beobachtet.

Fazit für die Praxis

Efbemalenograstim alfa (Ryzneuta®) zeigte in den klinischen Studien eine mindestens vergleichbare Wirksamkeit wie PEGylierte GCSF und konnte Chemotherapieinduzierte Neutropenien zuverlässig über die gesamten Zyklen der verwendeten ChemotherapieSchemata reduzieren. Um mögliche Probleme durch PEGylierte Substanzen zu vermeiden, sollte man sich daher in einem präventiven Ansatz für die fortschrittliche PEG-freie Substanz Efbemalenograstim alfa entscheiden.

Brigitte Söllner, Erlangen

Literatur 1 Fachinformation Ryzneuta®; Stand: 04/2024 2 Glaspy J et al. Support Care Cancer 2023;32:34

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3 www.clinicaltrials.gov/study/NCT041 74599?term=SP11631&rank=1 4 w w w. c l i n i c a l t r i a l s . g o v / s t u d y / NCT03252431?term=GC-627-05& rank=1 5 Ibrahim M et al. J Control Release 2022; 351:215-230 6 Elsadek NE et al. Eur J Pharm Biopharm 2020;152:56-62 7 Bustillo I et al. Cutan Ocul Toxicol 2009; 28:181-184 8 Abou Saleh M et al. Int J Clin Pharm 2013;35:1036-1039 9 Hashiguchi Y et al. Anticancer Drugs 2015;26:1054-1060 10 Joseph A et al. J Oncol Pharm Pract 2023;29:529-533 11 Klastersky J et al. Ann Oncol 2016; 27:111-118 12 Lyman GH. J Natl Compr Canc Netw 2009;7:99-108 13 S3-Leitlinie Supportive Therapie bei onkologischen PatientInnen, Langversion 1.3 – Februar 2020 AWMF-Registernummer: 032/054OL 14 www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/prophylaxe-infektioeser-komplikationen-durch-granulozyten-kolonie-stimulierende-faktoren-g-csf-pegfilgrastimbiosimilars/@@guideline/html/index. html 15 Blayney DW et al. Cancer Treat Rev 2022;109:102427 16 Gaballa SA et al. J Pharm Sci 2024; 113:555-578 17 Yang Q et al. Anal Chem 2016;88:1180411812 18 Ju Y et al. ACS Nano 2022;16:1176911780 19 Kontermann RE Biodrugs 2009;23:93-109 20 Kontermann RE. Curr Opin Biotechnol 2011;22:868-876 21 www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/ trial/2016-003553-15/results

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NEUE UND BEWÄHRTE ARZNEIMITTEL

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Amivantamab – eine neue zielgerichtete Therapie für das fortgeschrittene, EGFR-mutierte NSCLC

D

er humane, bispezifische IgG1-Antikörper Amivantamab (Rybrevant®) ist bislang indiziert als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit fortgeschrittenem nicht kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit aktivierenden Exon-20-Insertionsmutationen des EGFR nach Versagen einer platinbasierten Therapie [1]. Im Sommer 2024 wurde Amivantamab in Kombination mit einer Chemotherapie für zwei neue Indikationen des fortgeschrittenen, EGFR-mutierten (NSCLC) zugelassen: • am 28. Juni in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed zur Erstlinienbehandlung erwachsener Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC und aktivierenden Exon 20-Insertionsmutationen des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR-Exon20ins) • am 26. August in Kombination mit Carboplatin und Pemetre­ xed zur Behandlung erwachsener Patienten mit fortgeschrittenem NSCL mit Exon-19-Deletionen oder Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen des EGFR (common EGFR-Mutationen, cEGFRm) nach Versagen einer vorherigen Therapie einschließlich eines EGFR-TyrosinkinaseInhibitors (TKI) In den Zulassungsstudien PAPILLON [2] und MARIPOSA-2 [3] konnte das mediane progressi-

onsfreie Überleben (PFS) unter Amivantamab plus Chemotherapie gegenüber einer alleinigen Chemotherapie signifikant verlängert werden. Amivantamab ist in den beiden genannten Indikationen der erste und einzige zugelassene bispezifische Antikörper.

Unmet Needs in der Therapie des fortgeschrittenen, EGFR-mutierten NSCLC

Beim fortgeschrittenen NSCLC stellen cEGFRm mit einer Prävalenz von insgesamt etwa 90 % die häufigsten EGFR-Mutationen dar und können in der Erstlinie zielgerichtet mit EGFR-TyrosinkinaseInhibitoren (EGFR-TKIs) behandelt werden [4]. Jedoch treten unter EGFR-gerichteten Therapien häufig Resistenzmechanismen auf, die ein Fortschreiten der Erkrankung bedingen: So sind unter Osimertinib häufig MET-Amplifikationen für eine erworbene Resistenz verantwortlich [5, 6]. Bislang standen den Patienten nach Progress unter einer EGFR-TKI-Vortherapie in aller Regel keine zielgerichteten Therapieoptionen mehr zur Verfügung.

EGFR-Exon20ins treten mit einer Prävalenz von bis zu 12 % beim NSCLC als dritthäufigste EGFR-Mutation auf, sie sind im Gegensatz zu cEGFRm jedoch überwiegend resistent gegenüber EGFR-TKIs [7].

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Sowohl in der 2L+-Therapie des fortgeschrittenen NSCLC mit cEGFRm als auch in der 1LTherapie des fortgeschrittenen NSCLC mit EGFR-Exon20ins bestand demnach bislang ein Mangel an wirksamen zielgerichteten Therapieoptionen, der sich in der schlechten Prognose der Betroffenen widerspiegelte. Amivantamab stellt in beiden Indikationen einen neuartigen Therapieansatz dar: Sowohl die unter Osimertinib häufig zu Resistenzen führenden MET-Amplifikationen als auch die größtenteils EGFRTKI-resistenten EGFR-Exon20ins können nun zielgerichtet adressiert werden. Überlegene Wirksamkeit gegenüber der alleinigen Chemotherapie beim fortgeschrittenen NSCLC mit EGFR-Exon20ins

Die Erweiterung der Zulassung von Amivantamab für die ErstlinienBehandlung erwachsener Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC und aktivierenden Exon 20-Insertionsmutationen des EGFR erfolgte auf Grundlage der Ergebnisse der Phase-III-Studie PAPILLON [2]. Diese verglich bei 308 therapienaiven Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC und EGFR-Exon20ins die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Amivantamab plus Carboplatin und Peme© VERLAG PERFUSION GMBH

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NEUE UND BEWÄHRTE ARZNEIMITTEL

Amivantamab Der bispezifische gegen den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor EGFR und den mesenchymal-epithelialen Transitionsfaktor (MET) gerichtete Antikörper Amivantamab (Rybrevant®) weist eine Immunzell-gerichtete Aktivität auf und ist gegen Tumoren mit aktivierenden EGFR-Mutationen wie Exon-19-Deletionen, Exon21-L858R-Substitutionsmutationen und Exon-20-Insertionsmutationen gerichtet. Amivantamab hat einen einzigartigen dreifachen Wirkmechanismus: Er inhibiert die EGFR- bzw. MET-Aktivität , baut EGFR und MET im Lysosom ab  und rekrutiert und aktiviert Immunzellen wie z.B. Makrophagen und natürliche Killerzellen  [8, 9, 10].

Im Gegensatz zu EGFR-TKIs der 1.–3. Generation greift Amivantamab nicht im Zellinneren an, sondern bindet an die extrazellulären Domänen von EGFR und MET. Dadurch blockiert der Antikörper die Ligandenbindung, wodurch die EGFR- und MET-Signalfunktionen unterbunden und die Degradation von EGFR und MET gefördert und das Tumorwachstum sowie die Tumorprogression verhindert werden [1].

Die Expression von EGFR und MET auf der Oberfläche von Tumorzellen ermöglicht auch die zielgerichtete Destruktion dieser Zellen.

Dies wird durch Immuneffektorzellen wie den natürlichen Killerzellen und Makrophagen auf Basis antikörperabhängiger zellulärer Zytotoxizität (antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC) bzw. Trogozytose erreicht [1].

trexed (n= 153) mit der alleinigen Chemotherapie (n = 155). Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), wichtige sekundäre Endpunkte waren die objektive Ansprechrate (ORR) und das Gesamtüberleben (OS). Das mediane Follow-up betrug 14,9 Monate.

Unter der Therapie mit Amivantamab plus Chemotherapie erreichten die Patienten ein um 4,7

Monate längeres medianes PFS als die Patienten, die ausschließlich eine Chemotherapie erhalten hatten (11,4 Monate versus 6,7 Monate; HR: 0,40 [95%-KI: 0,30–0,53]; p < 0,001; Abb. 1), wobei 4 % der Patienten des Amivantamab-Arms eine Komplettremission erzielten [2].

Die ORR betrug unter Amivantamab plus Chemotherapie versus Chemotherapie 73 % versus 47 %

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(Rate Ratio 1,5 [95% KI: 1,32– 1,68]; p < 0,001) [2].

Im Rahmen der ersten Interims­ analyse ergab sich zudem ein Trend für einen OS-Vorteil unter Amivantamab plus Chemotherapie gegenüber der alleinigen Chemotherapie (HR: 0,67 [95% KI: 0,42–1,09]; p = 0,11). Dieser bestand, obwohl 66 % der Patienten des Kontrollarms im Rahmen des erlaubten Crossovers bei Progress Amivantamab als Monotherapie erhalten hatten. Die Gesamtüberlebensrate betrug in beiden Gruppen 74 % bzw. 72 % nach 18 Monaten und 68 % bzw. 54 % nach 24 Monaten [2].

Im Vergleich zu den Einzelsubstanzen traten unter Amivantamab plus Chemotherapie keine neuen Sicherheitssignale auf. Zwar wurden im Amivantamab-Arm häufiger EGFR- und MET-bedingte Nebenwirkungen beobachtet als im Chemotherapie-Arm, jedoch waren diese überwiegend mild ausgeprägt (Schweregrad 1–2). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die bei ≥20 % der Patienten in der Amivantamab/ChemotherapieGruppe auftraten, waren Hautausschlag, Nageltoxizität, Stomatitis, Infusionsreaktionen, Müdigkeit, Ödeme, Verstopfung, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Covid-19, Durchfall und Erbrechen [2].

Wegweisende Ergebnisse der Studie MARIPOSA-2 für die Therapie von common EGFR-Mutationen

Die kürzlich erteilte Zulassungserweiterung für Amivantamab für die zielgerichtete Zweitlinientherapie des fortgeschrittenen NSCLC mit Exon-19-Deletionen oder Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen des epidermalen Wachs© VERLAG PERFUSION GMBH

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Abbildung 1: Ergebnisse der PAPILLON-Studie für den primären Endpunkt, das progressionsfreie Überleben (mod. nach [2]).

Abbildung 2: Ergebnisse der MARIPOSA-2-Studie für den primären Endpunkt, das progressionsfreie Überleben (mod. nach [3]).

tumsfaktor-Rezeptors (common EGFR-Mutationen, cEGFRm) in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed basiert auf den Ergebnissen der Phase-III-Studie MARIPOSA-2, die die Wirksamkeit und Verträglichkeit der Therapie mit Amivantamab plus Chemotherapie und alleiniger Chemotherapie verglich [3].

Die in die Studie eingeschlossenen 657 Patienten wiesen ein lokal

fortgeschrittenes oder metastasiertes NSCLC mit cEGFRm auf und hatten in der letzten Therapielinie Osimertinib bekommen. Sie erhielten randomisiert entweder Amivantamab + Carboplatin + Pemetrexed (n = 131), eine alleinige Chemotherapie (n = 263) oder Amivantamab in Kombination mit Lazertinib, Carboplatin und Pemetrexed (n = 263) [3]. Primärer Endpunkt war das PFS, wichtigs-

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ter sekundärer Endpunkt war das OS [3].

Die Patienten, die mit Amivantamab plus Chemotherapie behandelt wurden, erreichten ein medianes PFS von 6,3 Monaten (95%-KI: 5,6–8,4 Monate), diejenigen, die Amivantamab plus eine Lazertinib-Chemotherapie erhielten, erzielten 8,3 Monate (95%-KI: 6,8–9,1 Monate). Bei den Studienteilnehmern, die nur eine Chemo© VERLAG PERFUSION GMBH

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therapie bekamen, war das PFS mit 4,2 Monaten am kürzesten (95%KI: 4,0–4,4 Monate). Das PFS war im Amivantamab-ChemotherapieArm signifikant länger als im Chemotherapie-Arm (HR für Krankheitsprogression oder Tod: 0,48, 95%-KI: 0,36–0,64; p < 0,001; Abb. 2), ebenso im AmivantamabLazertinib-Chemotherapie-Arm im Vergleich zum ChemotherapieArm (HR für Krankheitsprogression oder Tod: 0,44, 95%-KI: 0,35– 0,56; p < 0,001). Der PFS-Vorteil war in allen vordefinierten Untergruppen für Amivantamab-Chemotherapie und Amivantamab-Lazertinib-Chemotherapie konsistent [3]. Nachdem sich bereits in der ersten Interimsanalyse ein Trend für einen Gesamtüberlebens (OS)Vorteil unter Amivantamab-Chemotherapie versus Chemotherapie angedeutet hatte, konnte in der aktuellen, auf dem diesjährigen ESMO-Jahresmeeting präsentierten zweiten Interimsanalyse ein

PraxisLeitlinie Migräne speziell für die gynäkologische Praxis Die Deutsche Gesellschaft für Schmerzmedizin e.V. (DGS) und die Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe e.V. (DGGG) stellen im Rahmen ihrer verstärkten Kooperation ihr erstes gemeinsames Projekt vor: die „DGS-PraxisLeitlinie: Kernwissen zu Diagnostik und Behandlung von Migräne für Gynäkologinnen und Gynäkologen“. Damit geht die „DGS-Initiative chronischer Kopfschmerz II – Für eine fachübergreifende Verbesserung der Primärversorgung“ in die Verlängerung. Ziel der Initiative ist es, die Primär-

weiterhin zunehmender Trend für eine OS-Verlängerung gezeigt werden (Median 17,7 vs. 15,3 Monate; HR: 0,73 [KI 0,54–0,99]; p = 0,039; nicht signifikant; medianes Follow-up: 18,1 Monate) [11].

Die unter der AmivantamabChemotherapie beobachteten unerwünschten Ereignisse waren überwiegend mild ausgeprägt: Als häufigste EGFR-assoziierte Nebenwirkungen (alle Grade) traten Hautausschlag (Rash), Paronychie und Stomatitis auf, häufige METbedingte Nebenwirkungen waren u.a. periphere Ödeme [3]. Neutropenie kam unter AmivantamabChemotherapie vs. Chemotherapie zwar insgesamt häufiger vor, jedoch handelte es sich um einen vorübergehenden Effekt und die hämatologischen Sicherheitsprofile waren ab dem 2. Zyklus in beiden Armen ähnlich [12]. Insgesamt überzeugte die Kombination aus Amivantamab und Chemotherapie in allen Studien durch eine hochef-

fektive Wirksamkeit bei handhabbarer Verträglichkeit.

Brigitte Söllner, Erlangen

versorgung von Patientinnen mit chronischen Kopfschmerzen zu verbessern.

Die PraxisLeitlinie erläutert die diagnostischen Kriterien der verschiedenen Migräneformen. Auch eine Übersicht über die ICD-10Codes für Migräne sowie Wissenswertes zur Verordnung von Kontrazeptiva bei Frauen mit Migräne finden sich in der Leitlinie. Für Gynäkologen ist besonders die Kenntnis der Migräne mit Aura wichtig.

In Verbindung mit dem Einsatz von kombinierten oralen Kontrazeptiva kann das Risiko für einen Schlaganfall um mehr als das 15-Fache erhöht sein. Bei jeder Verordnung eines Kontrazeptivums sollte daher eine Kopfschmerz- und AuraAnamnese erhoben werden.

Die PraxisLeitlinie schließt u.a. für die Versorgung wichtige The-

men wie die menstruelle Migräne, Auswirkungen der Migräne auf die Schwangerschaft, Effekt von geburtshilflichen Eingriffen auf die Migräne, Zusammenhang von Migräne und Endometriose oder sexueller Funktion ein. Sie stellt die Therapiemöglichkeiten bei Migräne übersichtlich dar und bezieht auch die für Gynäkologen wichtigen Therapieoptionen in Schwangerschaft und Stillzeit mit ein. Enthalten sind ebenso Informationen zu modernen Behandlungsverfahren mit CGRP-Antikörpern. Wie alle PraxisLeitlinien der DGS ist auch diese Version patientenzentriert verfasst, d.h. auf die bestmögliche Behandlung der Patientinnen bedacht. Damit richtet sich die DGS nach ihrem Grundsatz, eine individualisierte Schmerzmedizin zu fördern.

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Literatur 1 Fachinformation Rybrevant®, Stand: August 2024 2 Zhou C et al. N Engl J Med 2023; 389:2039-2051 3 Passaro A et al. Ann Oncol 2024;35:7790 & suppl. Appendix 4 S3-Leitlinie Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Lungenkarzinoms. Version 3.0 – März 2024. AWMFRegisternummer 020-007OL 5 Hsu WH et al. Ann Oncol 2018;29 (Suppl 1):i3-i9 6 Leonetti A et al. Br J Cancer 2019;121: 725-737 7 Riess JW et al. J Thorac Oncol 2018; 13:1560-1568 8 Vijayaraghavan S et al. Mol Cancer Ther 2020;19:2044-2056 9 Grugan KD et al. MAbs 2017;9:114-126 10 Park K et al. J Clin Oncol 2021;39:33913402 11 Popat S et al. ESMO 2024. Ann Oncol 2024;35 (Suppl 2): 1-72; Abstr. LBA54 & Vortrag 12 Gentzler RD. ELCC 2024. Ann Oncol 2024;9 (Suppl 3): 1-53; Abstr. 3MO & Vortrag

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S

eit dem 04.09.2024 ist mit Kelzy® die erste retardierte Antibabypille in Deutschland zugelassen [1]. Das innovative Kontrazeptivum enthält mit 0,02 mg Ethinylestradiol (EE) eine niedrig dosierte Östrogenkomponente und mit 2 mg Dienogest (DNG) ein Gestagen (Nortestosteron-Derivat), das durch seine besondere chemische Struktur ein vorteilhaftes Wirkungsspektrum bietet: DNG hat einen starken Effekt am Endometrium und überzeugt durch seine antiandrogene Partialwirkung [2]. Kelzy® wird im 24/4-Einnahmeschema angewendet (28 Tabletten, davon 24 weiße, wirkstoffhaltige Retardtabletten und 4 grüne Placebo-Tabletten). Die niedrige Dosierung von 0,02 mg EE und 2 mg DNG entspricht dem anerkannten Trend nach weniger Hormonen in der Verhütung – bei gleichzeitig hoher kontrazeptiver Sicherheit und guter Zyklusstabilität. Kelzy® ist für Frauen ab der Menarche bis zur Menopause zugelassen [2].

Retard-Formulierung reduziert hormonelle Fluktuationen

Nach der oralen Einnahme von Kelzy® wird die Retardtablette hydratisiert. Hierdurch bildet sich eine äußere Gelschicht um den trockenen Tablettenkern. Die in der Gelschicht enthaltenen Wirkstoffe diffundieren durch diese in den Darm. Auf dem Weg durch den Darm wird der trockene Kern der Tablette mehr und mehr hydratisiert und die entstandene Gelschicht wird komplett abgebaut.

Dadurch kommt es zu einer verzögerten Freisetzung der Wirkstoffe und damit zu einer Reduktion der systemischen hormonellen Fluktuationen, was sich positiv auf die

Kelzy® – das erste orale Kontrazeptivum mit verzögerter Wirkstofffreisetzung Zyklusstabilität und die Reduktion ungeplanter Blutungen auswirken kann [3].

Hohe kontrazeptive Sicherheit – bester Pearl-Index in Deutschland

Die Wirksamkeit von Kelzy® mit 0,02 mg EE plus 2 mg DNG (im 24/4-Einnahmeschema) wurde in 2 europäischen Phase-III-Studien untersucht: in Studie 301 nicht vergleichend über 13 Zyklen und in Studie 302 im Vergleich zu 0,02 mg EE plus 3 mg Drospirenon (DRSP) mit sofortiger Freisetzung (im 24/4-Einnahmeschema) über 9 Zyklen. In beide Studien wurden 1.576 gesunde Frauen (davon 1.309 Frauen ≤35 Jahre) eingeschlossen und 4.597 Expositionszyklen (davon 12.126 bei Frauen ≤35 Jahre) analysiert. Primärer Endpunkt war der Pearl-Index bei ≤35-jährigen Frauen.

Insgesamt traten 2 Schwangerschaften auf, woraus sich ein PearlIndex von 0,2 (95%-KI: 0,03–0,77) ergibt [2]. Damit verfügt Kelzy® über die höchste kontrazeptive Wirksamkeit im Vergleich zu allen anderen oralen Kontrazeptiva in Deutschland.

Das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse und das Auftreten einer venösen Thromboembolie bei der Anwendung von Kelzy® entspricht dem Risiko von EE/DNG im Vergleich zu Levonorgestrel [2].

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Gute Zyklusstabilität bei reduzierter Östrogenkonzentration

Ungeplante Blutungen empfinden viele Frauen als äußerst unangenehm und störend, was häufig zu einer mangelhaften Compliance bis hin zum Abbruch der oralen Kontrazeption führt. Die Zyklusstabilität von Kelzy® wurde in der Studie 302 bei 1.028 Frauen über 9 Zyklen untersucht und mit 0,02 mg EE/3 mg Drospirenon mit sofortiger Freisetzung verglichen (beide im 24/4-Einnahmeschema; DNG/ EE n = 716, EE/DRSP n = 288).

Bereits ab dem 3. Behandlungszyklus waren unter der Kontrazeption mit Kelzy® signifikant weniger Tage mit ungeplanten Blutungen zu verzeichnen als in der Vergleichsgruppe. Insgesamt brachen nur 1,7 % der Anwenderinnen in der Kelzy®-Gruppe die Studien 301 und 302 wegen blutungsbedingter, unerwünschter Ereignisse vorzeitig ab – ein Zeichen, dass die Frauen mit dem Blutungsmuster zufrieden waren [2, 3].

Elisabeth Wilhelmi, München Literatur 1 1 https://docetp.mpa.se/LMF/Dienogest_ Ethinylestradiol%20Exeltis%20prolonged-release%20tablet%20ENG%20 PAR_09001bee83e5028c.pdf 2 Fachinformation Kelzy®; Stand: September 2024 3 Eur J Contracept Reprod Health Care 2024 Sep 16. doi: 10.1080/13625187.

2024.2398433

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A

m 23. August 2024 hat die Europäische Kommission Erdafitinib (Balversa®) für die zielgerichtete, biomarkergesteuerte Behandlung des nicht resezierbaren oder metastasierten Urothelkarzinoms bei erwachsenen Patienten zugelassen, die bestimmte Veränderungen des Fibroblasten-WachstumsfaktorRezeptors 3 (FGFR3) aufweisen und zuvor mindestens eine Therapie mit einem PD-(L)1*-Inhibitor im nicht resezierbaren oder metastasierten Stadium erhalten haben [1]. Der neue, einmal täglich oral einzunehmende pan-FGFR-Tyro­ sinkinase-Inhibitor ist die erste zugelassene Therapie für das fortgeschrittenen Urothelkarzinom mit FGFR3-Alterationen.

Signifikante Überlebensvorteile im Vergleich zur Chemotherapie

Erdafitinib wurde auf Basis der Ergebnisse der Kohorte 1 der randomisierten, offenen Phase-IIIStudie THOR zugelassen [2]. In dieser Kohorte erhielten Patienten mit einem nicht resezierbaren oder metastasierten Urothelkarzinom und FGFR2/3-Genalteration nach Versagen von 1–2 vorangegangenen Therapielinien, einschließlich einer anti-PD-(L)1-Therapie, randomisiert Erdafitinib (n = 136) oder eine Chemotherapie (Docetaxel oder Vinflunin) nach Wahl des Behandlers (n = 130). Aufgrund der überlegenen Wirksamkeit von Erdafitinib empfahl das unabhängige Datenüberwachungskommittee nach der Interimsanalyse im Juni 2023, die Studie zu stoppen und allen Patienten, die auf eine Chemotherapie randomisiert wor* PD-1: Programmiertes Zelltod-Protein 1; PD-L1: Programmierter Zelltod-Ligand 1

Erdafitinib – die erste zielgerichtete Therapie für das fortgeschrittene Urothelkarzinom mit FGFR3-Alterationen den waren, Erdafitinib anzubieten [2].

Bei der Interimsanalyse nach einem medianen Follow-up von 15,9 Monaten war das mediane Gesamtüberleben (OS, der primäre Endpunkt) unter Erdafitinib im Vergleich zur Chemotherapie signifikant um 4,3 Monate verlängert und das relative Risiko zu versterben um 36 % reduziert (12,1 vs. 7,8 Monate, HR: 0,64; 95%-KI: 0,47–0,88]; p = 0,005).

Im Erdafitinib-Arm erreichten die Patienten mit 5,6 Monaten gegenüber 2,7 Monaten im Chemotherapie-Arm ein doppelt so langes medianes progressionsfreies Überleben (HR:0,58; 95% KI, 0,44– 0,78; p < 0,001; sekundärer Endpunkt). Die Gesamtansprechrate (ORR) war unter Erdafitinib mit 45,6 % etwa viermal höher als unter der Chemotherapie mit 11,5 %

(RR: 3,94; 95% KI: 2,37–6,57; p < 0,001; sekundärer Endpunkt).

6,6 % der Patienten unter Er­ dafitinib erreichten eine komplette Remission gegenüber 0,8% unter Chemotherapie [2].

Schwerwiegende behandlungsbedingte Nebenwirkungen traten bei 13,3 % der Patienten unter Erdafitinib auf gegenüber 24,1 % unter der Chemotherapie [2]. Nebenwirkungen von Grad 3 oder 4 wurden bei 45,9 % der Patienten im Erdafitinib- und bei 46,4 % im Chemotherapie-Arm beobachtet. 8,1 % der mit Erdafitinib und 13,4 % der mit Chemotherapie behandelten Patienten brachen die Therapie ab. Relevante Nebenwirkungen unter Erdafitinib waren u.a. Nagelveränderungen, zentrale seröse Retinopathie, Augenerkrankungen und Hyperphosphatämie [1].

Erdafitinib Der pan-FGFR(1,2,3,4)-Tyrosinkinase-Inhibitor Erdafitinib (Balversa®) bindet intrazellulär an die ATP-Bindungsstelle der FGFR-Kinasedomäne, wodurch die Autophosphorylierung und Aktivierung des Rezeptors verhindert werden. Als Folge wird die Signalübertragung über die FGFR-vermittelten Signalwege unterbrochen, die für das Zellwachstum und Überleben von Krebszellen verantwortlich sind. Der Nachweis von FGFR3-Genveränderungen, der Voraussetzung für den Einsatz von Erdafitinib ist, gelingt mittels RNA-basierter Testmethoden wie der quantitativen Echtzeit-Polymerase-Kettenreaktion (Real-time-PCR) oder dem Next-Genera­ tion-Sequencing (NGS) [1].

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Fazit

Das Urothelkarzinom, macht mehr als 90 % aller Blasenkrebserkrankungen aus [3]. Die 5-Jahres-Überlebensrate der Patienten mit einem metastasierten Urothelkarzinom liegt unter 15 % [4], das mediane Gesamtüberleben nach Diagnosestellung beträgt in Deutschland ohne Behandlung weniger als 4 Monate und nach Erstlinienbehandlung etwa 14 Monate [5]. Für Patienten mit FGFR3-Genveränderungen, die als Treibermutationen bei ca. 20 % der Patienten vorliegen [6], gibt es mit Erdafitinib nun eine zielgerichtete, biomarkergesteuerte Behandlungsoption.

Daher sollten Patienten mit einem fortgeschrittenen Urothelkarzinom künftig frühzeitig auf FGFR3Alterationen getestet werden, um die Patienten zu identifizieren, die von einer Therapie mit Erdafitinib profitieren können. Aktuelle europäische Leitlinien empfehlen dementsprechend, eine molekulare Testung zum Zeitpunkt der Diagnosestellung oder spätestens vor der Entscheidung zur Folgetherapie nach einem Checkpointinhibitor durchzuführen [7].

Brigitte Söllner, Erlangen Literatur 1 Fachinformation Balversa®, aktueller Stand 2 Loriot Y et al. N Engl J Med 2023;389 :1961-1971 3 Knowles MA et al. Nat Rev Cancer 2015; 15:25-41 4 Dietrich B et al. Am Soc Clin Oncol Educ Book 2018;38:342-353 5 Niegisch G et al. J Clin Oncol 2023;41 (Suppl 6; abstr 464 & Poster Session) 6 Helsten T et al. Clin Cancer Res 2016; 22:259-267 7 Witjes JA et al. EAU Guidelines on Muscle-invasive and Metastatic Bladder Cancer. https://uroweb.org/guidelines/ muscle-invasive-and-metastatic-bladdercancer

Neu für sehr trockene und chronisch trockene Augen: Bepanthen® Augentropfen Intense Rund 14 Millionen Menschen in Deutschland leiden unter trockenen, brennenden, gereizten und juckenden Augen, die sich müde und überanstrengt anfühlen. Die häufigste Ursache dafür ist der „digitale Augenstress“ an Bildschirmen. Verschlimmert werden die Symptome durch das Tragen von Kontaktlinsen, Klimaanlagen, Zigarettenrauch sowie die Einnahme bestimmter Arzneimittel und die mit zunehmendem Alter nachlassende Tränenproduktion.

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des Hornhautepithels. Abgerundet wird der Schutzschild-Komplex durch die Vitamine A und E, die das Auge vor negativen Umwelteinflüssen (u.a. Radikalbildung durch UV-Licht) schützen und mit ihren antioxidativen Eigenschaften dem oxidativen Stress entgegenwirken.

Krankheitslast wird um mehr als die Hälfte reduziert

In einer prospektiven Beobachtungsstudie senkten die Lipid-Augentropfen mit Hyaluronsäure und Dexpanthenol den Ocular Surface Disease Index (OSDI) signifikant und verminderten regelmäßig angewendet die Krankheitslast klinisch relevant um 60 %. Außerdem wurde die Stabilität des Tränenfilms um 50 % erhöht (signifikant verlängerte Tränenaufreißzeit).

Nach der Anwendung nahm auch die Dicke der Lipidschicht im Auge signifikant zu.

Bepanthen® Augentropfen Intense enthalten keine Konservierungsmittel und keinen Phosphatpuffer und sind daher auch bei längerfristiger Anwendung gut verträglich.

Auch für Kontaktlinsenträger geeignet

Die Bepanthen® Augentropfen Intense sind ab Oktober 2024 als praktische Einzeldosen-Behältnisse für unterwegs und in der handlichen Mehrdosis Soft-TouchFlasche erhältlich. Sie können bei harten und weichen Kontaktlinsen angewendet werden, hinterlassen keine Schlieren auf dem Auge und die Sicht bleibt klar. Ein großes Plus: Die Kontaktlinsen müssen nicht entnommen werden.

S. M. © VERLAG PERFUSION GMBH

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Avelumab

Metastasiertes Merkelzellkarzinom: Patienten profitieren von Avelumab Im Rahmen eines von Merck veranstalteten Symposiums auf dem Hautkrebskongress der Arbeitsgemeinschaft für Dermatologische Onkologie (ADO) gaben Experten ein Update zur Therapie des metastasierten Merkelzellkarzinoms (mMCC) mit dem Checkpoint-Inhibitor Avelumab (Bavenico®).

Hohe Raten an zusätzlicher Überlebenszeit

Professor Ralf Gutzmer, Minden, präsentierte aktuelle Studiendaten, die den hohen Stellenwert von Avelumab als Behandlungsstandard beim mMCC auch 7 Jahre nach der Zulassung belegen. „Ein frühes Ansprechen auf die Avelumab-Therapie in Jahr 1 und 2 korreliert deutlich mit hohen Überlebensraten in den folgenden Behandlungsjahren“, fasste Gutzmer die Ergebnisse einer Posthoc-Analyse der zulassungsrelevanten Phase-II-Studie JAVELIN Merkel 200 zusammen, die auf dem diesjährigen Europäischen Krebskongress vorgestellt worden war. Für die Auswertung wurden 2 Kohorten mit Patienten analysiert, die Avelumab als Erstlinientherapie (1L) bzw. in der zweiten oder einer späteren Therapielinie (2L+) erhalten hatten. Unter den Patienten aus der 1L-Kohorte, die 1 Behandlungsjahr abgeschlossen hatten (n = 40/116), lag die Wahrscheinlichkeit für weitere 1, 2 oder 3 Jahre Gesamtüberleben (OS) bei 97,4 %, 89,5 % bzw. 75,2 %.

Der Checkpoint-Inhibitor Avelumab (Bavencio®) ist ein humaner monoklonaler Immunglobulin G1 (IgG1)-Antikörper, der gegen den programmierten Zelltod-Liganden 1 (PD-L1) gerichtet ist. PDL1 befindet sich auf der Oberfläche von MCC-Zellen und schützt die Krebszellen vor der antitumoralen Immunantwort. Indem Avelumab an PD-L1 bindet, blockiert es die Interaktion zwischen PD-1 und den Rezeptoren PD-1 (programmierter Zelltod) und B7. Dadurch wird der Schutzmechanismus der Krebszellen außer Kraft gesetzt und sie werden angreifbar für die körpereigene Immunabwehr durch zytotoxische CD8+ T-Zellen.

Bei 2 abgeschlossenen Behandlungsjahren mit Avelumab betrug die Prognose für weitere 1 oder 2 Jahre OS 100 % bzw. 81 %. In der 2L+-Kohorte lag die 1-, 2- bzw.

3-Jahres-OS-Wahrscheinlichkeit nach 1 abgeschlossenem Therapiejahr (n = 23/88) bei 87,0 %, 78,3 % bzw. 69,9 % und stieg nach 2 Behandlungsjahren auf 92,3 % bzw.

84,6 % für 1 bzw. 2 weitere Jahre.

Real-World-Evidenz untermauert klinische Daten

Dass Real-World-Daten mit den Ergebnissen der klinischen Studie konsistent sind, verdeutlichte Professor Dirk Schadendorf, Essen, anhand einer Überlebensanalyse der TRIM-Studie, basierend auf dem deutschen MCC-Register.

Bei einem medianen Follow-up von 28,75 Monaten zeigte sich bei mMCC-Patienten im Stadium IV ein mOS von 52 Monaten unter der Therapie mit Avelumab über alle Linien [1L+] bzw. wurde das mOS noch nicht erreicht (1L). Das mittlere progressionsfreie Überleben (mPFS) betrug 9,3 Monate [1L+] bzw. 7,3 Monaten [1L]. Die Wirksamkeit von Avelumab bestätigte sich auch bei mMCC-Patienten mit Diabetes oder einer Immunsuppression.

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Angesichts dieser positiven Studiendaten betonten die Referenten abschließend die großen Fortschritte in der Therapie des Merkelzellkarzinoms. Es sei eine enorme Errungenschaft, so ihr Fazit, mit einer Immuntherapie bei einem ehemals nicht therapierbaren Tumor in einer Patientenpopulation mit einem medianen Alter von 75 Jahren bei der Erstdiagnose PFS- und OS-Werte wie in der JAVELIN-Merkel-200oder der MCC-TRIM-Studie zu erreichen.

Fabian Sandner, Nürnberg

Vulvovaginalkandidosen: Clotrimazol ist nicht gleich Clotrimazol! „Milchsäure ist von zentraler Bedeutung für die gynäkologische Infektiologie,“ konstatierte Professor Hans-Jürgen Tietz, Berlin, auf einer Fachpressekonferenz von Bayer Vital und ergänzte: „Ein saures Vaginalmilieu fördert das Wachstum vaginaler Pilze wie Candida albicans und macht sie damit gleichzeitig besonders empfindlich gegenüber Antimykotika. Deshalb gilt: Je saurer das Vaginalmilieu, umso effektiver kann Clotrimazol gegen die Erreger einer Vulvovaginalkandidose wirken.“ © VERLAG PERFUSION GMBH

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„Enthalten Vaginaltabletten neben Clotrimazol einen Zusatz von Milchsäure, haben sie im Vergleich zu Clotrimazol-Zubereitungen ohne Milchsäure einen stärkeren fungiziden Effekt“, erläuterte Tietz und verdeutlichte dies anhand von Studiendaten: Um die Steigerung dieses Effekts durch den Milchsäurezusatz zu quantifizieren, verglich 2020 eine In-vitro-Studie die milchsäurehaltigen Vaginaltabletten Canesten® GYN mit 200 mg Clotrimazol mit einem kommerziellen Vergleichspräparat, bei dem die Vaginaltabletten ebenfalls 200 mg Clotrimazol enthielten, aber keinen Zusatz von Milchsäure. Das Ergebnis: Der fungizide Effekt der Tabletten mit Milchsäure war rund 5-fach höher als bei denen ohne diesen Zusatz. " Diese Resultate wurden " durch " eine im August 2022 publizierte Untersuchung bestätigt, die die fungiziden Effekte von Canesten® GYN mit 200 mg und 500 mg Clotrimazol pro Vaginaltablette mit identischen Vaginaltabletten ohne Milchsäurezusatz in vitro verglich.

Es zeigte sich eine deutliche Überlegenheit der milchsäurehaltigen Formulierungen gegenüber jenen ohne den Zusatz: 200 mg Clotrimazol mit Milchsäure war 4,2-fach fungizider und 500 mg Clotrimazol mit Milchsäure war 7,1-fach fungizider, woraus sich ein mittlerer Faktor von 5,65 ergibt.

Eine im August 2023 publizierte weitere Studie stellte Canesten® GYN Vaginaltabletten (200 und 500 mg Clotrimazol) mit Milchsäurezusatz Clotrimazol-haltigen Vaginalsuppositorien ohne Milchsäure gegenüber. Und wieder ergab sich eine deutliche Überlegenheit der milchsäurehaltigen Formulierungen: Die Wirksamkeit der Vaginaltabletten mit Milchsäurezusatz lag um das 7,5-fache höher als bei

Abbildung 1: Die 7,5-fache Überlegenheit von Canesten® GYN mit Milchsäure gegenüber Clotrimazol-haltigen Vaginalzäpfchen ohne Milchsäure zeigt sich dosisübergreifend. Sowohl im 3-Tage- als auch im 1-Tages-Kombiprodukt ist die Milchsäure in der Vaginaltablette ein Wirkstoffverstärker (© Bayer Vital).

den Vaginalzäpfchen ohne diese ment der Therapie einer vulvovaSynergie (Abb. 1). ginalen Pilzinfektion ist die lokale „Die Ergebnisse dieser In-vitro- Anwendung von Antimykotika.

Studien bestätigen den Milchsäu- Damit lassen sich bei den allerre-Booster: Vaginaltabletten mit meisten Patientinnen sporadische Milchsäure sind um ein Vielfaches Episoden erfolgreich behandeln. fungizider als Tabletten oder Zäpf- Der Zusatz von Milchsäure in den chen mit Clotrimazol ohne Milch- Vaginaltabletten ist ein relevantes säure. Damit ist Clotrimazol nicht Kriterium bei der Empfehlung eigleich Clotrimazol“, resümierte nes bestimmten Produktes.“ Tietz und empfahl dementspre- !"e$%"!" chend den Einsatz milchsäurehalClotrimazol: Goldstandard tiger Clotrimazol-Vaginaltabletten zur Therapie von Vulvovaginalbei der Therapie von mykosen.

Vulvovaginalkandidosen Hoher Leidensdruck bei den Patientinnen

Dr. Matthias Krick, niedergelassener Gynäkologe in Moers, erklärte, dass 3 von 4 Frauen mindestens einmal in ihrem Leben von einer Vulvovaginalkandidose betroffen sind – in etwa 90 % der Fälle ist der Hefepilz Candida albicans dafür verantwortlich. „Die mit einer Vulvovaginalkandidose einhergehenden unangenehmen Symptome wie z.B. Juckreiz, vaginale Rötung und Brennen, rufen bei den betroffenen Frauen einen hohen Leidensdruck hervor“, erklärte Krick. „Funda-

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Zu den bei einer akuten Vulvovaginalkandidose empfohlenen Therapieoptionen gehört der S2k-Leitlinie zufolge die topische Therapie mit Clotrimazol. Das Antimykotikum steht für die Selbstmedikation z.B. als Canesten® GYN Once (1-Tages-Kombitherapie mit 500 mg Clotrimazol/Tablette plus Creme) sowie als Canesten® GYN 3-Tage-Kombitherapie (200 mg Clotrimazol/Tablette plus Creme) zur Verfügung. Die Vaginaltabletten von Canesten® GYN enthalten jeweils einen Zusatz von Milchsäure.

Elisabeth Wilhelmi, München © VERLAG PERFUSION GMBH

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Individualisierte PsoriasisTherapie neu gedacht Zufriedenheit und Wohlbefinden von Menschen mit Psoriasis standen im Fokus des AmgenSymposiums anlässlich der Fortbildungswoche für praktische Dermatologie und Venerologie (FOBI) 2024. In diesem Zusammenhang präsentierten Experten aktuelle Daten zum oralen Phosphodiesterase-4(PDE-4)-Hemmer Apremilast (Otezla®): Apremilast verbessert nicht nur die Hautbefunde von Psoriasis-Patienten, sondern auch deren Lebensqualität – selbst bei oftmals stark belastenden besonderen Manifestationen. Umfangreiche Daten zur Langzeitverträglichkeit über 5 Jahre bestätigen Apremilast zudem auch als gut verträgliche orale Option für die Langzeitanwendung.

Hohe Krankheitslast und soziale Isolation

Menschen mit Psoriasis sind oft enormen Belastungen ausgesetzt. „Dabei reicht die chronisch entzündliche Systemerkrankung weit über die Haut hinaus“, erinnerte Professor Ulrich Mrowietz, Kiel.

Als weitere Krankheitsdomänen nannte er Gefäßentzündungen sowie die Psoriasis-Arthritis. Das breite Spektrum der Komorbidität umfasst neben Arteriosklerose, Schlaganfall und Myokardinfarkt, metabolischem Syndrom und Insulinresistenz auch Morbus Crohn und Depression. „Klinische Symptome sind nur die Spitze des Eisberges, es ist wichtig, auch darunter zu blicken und psychosoziale Aspekte zu berücksichtigen“, sagte Mrowietz. Denn Triggerfaktoren wie Stress können das Krankheitsbild ungünstig beeinflussen.

Ein weiterer Grund für die hohe Krankheitslast ist die Stigmatisierung: „Das Starren anderer Menschen auf Hautveränderungen ist auch heute noch gang und gäbe, weil die Allgemeinbevölkerung noch immer nicht so gut über das Krankheitsbild informiert ist, wie wir uns das wünschen“, erläuterte Mrowietz. „Zudem glauben die Erkrankten oft selbst, sie seien unattraktiv – mit der Folge, dass sie sich sozial isolieren.“ Was ist den Patienten wichtig?

Patienten und Ärzte bewerten die relevanten Aspekte der Krankheit oft unterschiedlich, wie Daten der UPLIFT-Umfrage von 3.806 Psoriasis-Patienten und 473 Dermatologen zeigen: Der Juckreiz und dessen Linderung rangierten bei den Patienten auf Platz 1 der belastenden Symptome, während Ärzte diese Symptome erst an die dritte Stelle setzten (nach der Lebensqualität und dem Ausmaß der Hautbeteiligung). Mrowietz riet daher, bei der Versorgung von Psoriasis-Patienten umzudenken: „Wir sollten sie fragen: Was ist Ihnen wichtig? und anschließend eine gemeinsame Therapieentscheidung treffen.“ Die optimale Therapie muss dann frühzeitig begonnen werden, um spätere belastende Auswirkungen auf das Leben möglichst gering zu halten.

UPGRADE zur Systemtherapie

„Der Schweregrad der Psoriasis richtet sich nicht unbedingt nach dem Ausmaß der Hautbeteiligung“, erinnerte PD Felix Lauffer, München. So kann beispielsweise die Beteiligung besonderer Lokalisationen oder starker Juckreiz die

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Lebensqualität stark einschränken und eine Systemtherapie rechtfertigen. Denn nach den UPGRADE-Kriterien der aktuellen S3-Leitlinie Psoriasis und des Europäischen Konsensuspapiers kann der Schweregrad auch bei flächenmäßig geringem Befall (Body Surface Area [BSA] ≤10 und Psoriasis Area and Severity Index [PASI] ≤10) hochgestuft werden, sodass eine Systemtherapie indiziert ist.

Zu diesen Kriterien zählen Juckreiz, der zum Kratzen veranlasst, betroffene sichtbare oder sensitive Areale, wie Gesicht, Kopfhaut, Handflächen und Fußsohlen, Genitalbereich oder Nägel (Onycholyse/Onychodystrophie von mehr als 2 Fingernägeln), das Vorliegen therapieresistenter Plaques sowie eine stark beeinträchtigte Lebensqualität (Dermatologischer Lebensqualitäts-Index [DLQI] >10).

Hoher Leidensdruck durch besondere Manifestationen

„Besondere Lokalisationen der Psoriasis können einen hohen Leidensdruck verursachen“, betonte Lauffer. So zeigte eine Auswertung der UPLIFT-Umfrage bei Psoriasis-Patienten, dass auch Kopfhaut (bei 53,5 %), Gesicht (bei 28,2 %), Handflächen (bei 17,2 %), Nägel (bei 16,7 %), Genitalien (bei 12,3 %) und Fußsohlen (bei 13,2 %) befallen waren. 60 % der Befragten mit mindestens einer besonderen Manifestation und begrenzter Hautbeteiligung (≤3 Handflächen; n = 1.927) beschrieben ihre aktuelle Erkrankung als moderat oder schwer. „Diese Patienten können wir auch bei flächenmäßig geringem Befall der Körperoberfläche über die Upgrade-Kriterien mit einer Systemtherapie versorgen“, so Lauffer. © VERLAG PERFUSION GMBH

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EMBRACE-Studie: Lebensqualität im Fokus

Die multinationale, randomisierte, placebokontrollierte Phase-IV-Studie EMBRACE widmete sich Patienten mit besonderen PsoriasisManifestationen und untersuchte den Effekt von Apremilast auf die Lebensqualität von Patienten mit moderater Hautbeteiligung, die Manifestationen in mindestens einem sichtbaren oder belastenden Hautbereich und einen DLQI >10 sowie einen PASI von ≥3 bis ≤10 aufwiesen (mittlerer PASI 6,8). Primärer Endpunkt war die Verbesserung der Lebensqualität in Woche 16, ausgedrückt als Reduktion des DLQI um ≥4 Punkte. Der PDE-4-Inhibitor war der Placebo-Behandlung signifikant überlegen. In Woche 16 betrug die mittlere DLQI-Verbesserung –8,7 versus –3,4. Außerdem erreichte ein größerer Anteil der Patienten in Woche 16 eine Verbesserung der Psoriasis an sichtbaren Stellen, der Kopfhaut, den Genitalien und den palmoplantaren Regionen. „Der mittlere DLQI in der ApremilastGruppe verbesserte sich um fast 9 Punkte, das ist schon extrem viel.

Wir können bei diesen Patienten die Lebensqualität sehr effektiv durch die Systemtherapie mit Apremilast verbessern“, kommentierte Lauffer.

DISCREET-Studie: Diskreter Blick auf die genitale Psoriasis

„Besonders belastend kann die genitale Psoriasis sein“, betonte Lauffer. „Wenn Sie Menschen mit genitaler Beteiligung effektiv behandeln, verändern Sie oft ihr gesamtes Leben.“ Denn die genitale Beteiligung beeinflusst die Part-

Apremilast Apremilast (Otezla®), verfügbar als 30 mg Filmtablette sowie – als Teil einer Starterpackung – auch als 10 mg und 20 mg Filmtablette, ist ein oraler niedermolekularer Inhibitor der Phosphodiesterase-4 (PDE-4), die spezifisch für den Abbau von zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP) ist. Die Hemmung von PDE-4 führt zu erhöhten intrazellulären cAMP-Spiegeln, was indirekt die Produktion von Entzündungsmediatoren moduliert.

nersuche und Sexualität und wirkt sich überaus negativ auf die Lebensqualität aus. Wie die Daten der DISCREET-Studie zeigen, können Patienten mit genitaler Beteiligung erheblich von der Therapie mit Apremilast profitieren. Die placebokontrollierte Phase-III-Studie randomisierte Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis im Genitalbereich (modifizierter sPGA-Score für genitale Psoriasis [sPGA-G] ≥3) für einen Zeitraum von 16 Wochen auf Apremilast oder Placebo, gefolgt von einer Apremilast-Verlängerungsphase.

Alle Patienten litten bereits seit 11–12 Jahren unter genitaler Psoriasis und waren in ihrer Lebensqualität stark beeinträchtigt. Primärer Endpunkt war das Ansprechen im sPGA-G-Score in Woche 16 (Score 0/1, erscheinungsfrei oder nahezu erscheinungsfrei mit Verbesserung um mindestens 2 Punkte).

Der Endpunkt wurde von 39,6 % der Patienten in der ApremilastGruppe im Vergleich zu 19,5 % in der Placebo-Gruppe erreicht – der Unterschied von 20,1 % war signifikant (p = 0,0003). Der PDE-4-Inhibitor war auch bei den sekundären Endpunkten deutlich überlegen: So besserten sich betroffene Körperoberfläche, Lebensqualität und der GPSS (Genital Psoriasis Symptoms Scale)-Score, der von den Patienten berichtete Symptome wie Juckreiz, Schmerzen, Brennen oder Rötung berücksichtigt.

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Patientenzufriedenheit im Mittelpunkt

Dr. Sandra Philipp, Oranienburg, richtete den Blick auf die Versorgung der Patienten in der täglichen Praxis. Sie unterstrich den Stellenwert der Zufriedenheit: „Zufriedenheit, also die vollständige Erfüllung aller Erwartungen und Ziele, ist das stabilste gute Gefühl.“ Doch was macht Patienten und Ärzte zufrieden? „Patienten, die zum Beispiel Unverträglichkeiten bei Vortherapien hatten, wünschen sich eine wirksame und verträgliche Therapie. Ärzte möchten bei der Therapieauswahl unterstützt werden und benötigen dazu – neben klinischen Studiendaten – auch Ergebnisse zur Wirksamkeit und Verträglichkeit eines Arzneimittels aus dem realen Versorgungsalltag“, erklärte Philipp.

Daten aus dem Praxisalltag: Apremilast nach Fumarsäureester

Diese Wünsche adressierte die Real-World-Studie APART, die den Nutzen einer Umstellung von Fumarsäureestern (FSE) auf Apremilast bei mittelschwerer bis schwerer Psoriasis im klinischen Praxisalltag bewertete und den Aspekt „Zufriedenheit“ als Studienendpunkt wählte. „Die prospektive, nicht interventionelle Studie untersuchte eine klassische © VERLAG PERFUSION GMBH

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Patientenpopulation – nämlich mit einer Vortherapie mit Fumarsäureestern, die Dermatologen häufig einsetzen“, berichtete Philipp. Die Studienteilnehmer hatten FSE über 24 Wochen erhalten. Anschließend wurden die Patienten, die wegen mangelnder Wirksamkeit, Nebenwirkungen oder aus anderen Gründen von FSE auf Apremilast umgestellt worden waren, weitere 32 Wochen beobachtet. Primärer Endpunkt war die von den Patienten berichtete Zufriedenheit mit der Apremilast-Behandlung, ausgedrückt als TSQM(Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication)-Gesamtscore in Woche 24. Bereits innerhalb der ersten 8 Wochen verbesserte sich der TSQM-Gesamtscore deutlich (Anstieg um etwa 100 Punkte) und die dadurch ausgedrückte TherapieZufriedenheit blieb bis Woche 24 erhalten.

Update Mpox: Gesundheitsnotstand auch in Deutschland?

Im Jahr 2022 sind Mpox (monkey pox = Affenpocken) erstmals weltweit aufgetreten. Am 23. Juli 2022 erklärte die WHO den Ausbruch zum Gesundheitsnotstand von internationaler Tragweite und und am 14. August 2024 rief sie erneut die höchste Alarmstufe aus. Auch in Deutschland steigen die Fallzahlen wieder, sodass das RKI – obwohl die Gefahr eines Ausbruchs in Deutschland aktuell eher als gering eingeschätzt wird – Risikogruppen eine Impfung mit MVA-BN® von Bavarian Nordic, dem einzigen in der EU zugelassenen Mpox-Impfstoff, empfiehlt. Dies Ansicht teilt auch Professor Christoph D. Spin-

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Langzeitdaten über 5 Jahre bestätigen die gute Verträglichkeit

„Daten zur Langzeitverträglichkeit eines Arzneimittels sind für uns Ärzte besonders wichtig – unsere Patienten fragen auch gezielt danach“, verdeutlichte Philipp. Sie präsentierte aktuelle Langzeitdaten aus einer Studie, die die Verträglichkeit von Apremilast 30 mg zweimal täglich in 3 Indikationen (Psoriasis, Psoriasis-Arthritis und Behçet-Syndrom) über einen Zeitraum von bis zu 5 Jahren beurteilte. Dazu wurden gepoolte Daten aus 15 randomisierten, placebokontrollierten Studien mit 4.183 Patienten unter Apremilast-Therapie (6.788 Patientenjahre) ausgewertet. Der Fokus lag dabei auf behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (treatment-emergent adverse events, TEAE) von besonderem Interes-

ner vom TUM Universitätsklinikum, der im Rahmen des digitalen Redaktionsgesprächs „Update Mpox: Gesundheitsnotstand auch in Deutschland?“ am 24. September einen Überblick über die nationale und globale Situation sowie den Einfluss der Impfung auf das Mpox-Geschehen gab.

Sexuelle Kontakte sind weiterhin eine Hauptinfektionsquelle

Mpox-Viren werden in 2 genetische Gruppen (Kladen) eingeteilt, die jeweils 2 Sub-Kladen umfassen (Kladen Ia und Ib sowie IIa und IIb). Infektionen erfolgen hauptsächlich durch direkten Kontakt mit infektiösen Wunden, Schorf und Körperflüssigkeiten oder mit

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se, wie thrombotische Ereignisse, maligne Erkrankungen, schwerwiegende unerwünschte kardiale Ereignisse, schwere Infektionen und Depression. Die TEAE-Raten von besonderem Interesse waren in der placebokontrollierten Phase zwischen den Behandlungsgruppen ähnlich und blieben während der gesamten Apremilast-Exposition niedrig. „Die Inzidenz von schwerwiegenden TEAEs und TEAEs von besonderem Interesse war trotz der Langzeitexposition gering. Gerade die unerwünschten Wirkungen, die uns als Dermatologen besonders beschäftigen – wie kardiovaskuläre oder thromboembolische Ereignisse, bösartige Erkrankungen und Infektionen – treten unter Apremilast extrem selten auf. Der PDE-4-Inhibitor ist eine sehr gute, verträgliche Therapie“, resümierte Philipp.

Elisabeth Wilhelmi, München

kontaminiertem Material wie Kleidung, Bettwäsche, Handtücher oder Sexspielzeug. Bei sexuellen Kontakten ist die Übertragungswahrscheinlichkeit deutlich erhöht – mit 66 % aller Fälle waren Sexualkontakte im Ausbruch 2022 (verursacht durch Klade IIb) der Hauptübertragungsweg. Infektionen der Klade I gab es bislang fast ausschließlich in Zentralafrika. Im Herbst 2023 wurde im Kongo erstmals die Übertragung der Klade I im Rahmen sexueller Aktivitäten beschrieben. Eine Ende 2023 bis Anfang 2024 durchgeführte Studie in mehr als 16 Ländern untersuchte 20.941 entsorgte Kondome mittels Erregerdirektnachweis (PCRTests) auf Mpox-Viren-DNA. Das Ergebnis: In 2–3 % der Fälle waren die PCR-Tests positiv, beispiels© VERLAG PERFUSION GMBH

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weise in Thailand (2,1 %), Pakistan (2,3 %) und Indien (2,7 %).

Wieder mehr Mpox-Fälle in Deutschland – Berlin ist Spitzenreiter

Auch in Deutschland steigen die Infektionszahlen: 2024 wurden bisher 122 Mpox-Fälle an das RKI gemeldet. Im gleichen Zeitraum 2023 waren es nur 25. Während 2022 mehr als 45 % und 2023 mehr als 2 Drittel aller Infektionen in Berlin stattfanden, sind es im Jahr 2024 bisher rund 35 %. Berlin ist mit 43 gemeldeten Fällen zwar immer noch Spitzenreiter, aber andere Bundeländer ziehen nach. So sind NRW (25 Fälle), Bayern (14 Fälle), Hamburg (13 Fälle) und Baden-Württemberg (11 Fälle) prozentual deutlich stärker betroffen als in den Jahren zuvor. In allen Fällen handelt es sich um Infektionen der Klade II. Das RKI geht aktuell nicht von einer erhöhten Gefährdung durch Klade-I-Viren in Deutschland aus.

Impfen schützt effektiv vor symptomatischen Infektionen

Impfungen und die natürliche Immunität durch Infektionen haben dazu beigetragen, dass der MpoxAusbruch 2022 selbstlimitierend war und die Reproduktionszahl unter 1 sank. Dass eine Impfung vor einer Infektion und vor schweren Krankheitsverläufen schützt, belegen zahlreiche Studien. Die Effektivität einer 1-maligen MVABN®-Impfstoffdosis wird auf 76 % (95%-KI: 64–88 %) und die der 2-maligen Impfung auf 82 % (95%-KI: 72–92 %) geschätzt.

Eine aktuelle Meta-Analyse zeigt lange anhaltende Antikörper nach

MVA-BN® Der von Bavarian Nordic entwickelte Impfstoff gegen Mpox ist seit Juli 2022 zugelassen. Die Grundimmunisierung besteht aus 2 Impfdosen, wobei die zweite Dosis frühestens 28 Tage nach der ersten Impfung verabreicht werden sollte. Der subkutan zu verabreichende Lebendimpfstoff enthält keine im Menschen replikationsfähigen Viren, sodass der Einsatz auch bei immunsupprimierten Personen möglich ist.

Neben der signifikanten Wirksamkeit weist MVA-BN® auch ein positives Sicherheitsprofil auf. Dieses wurde in 22 klinischen Studien untersucht und in allen Populationen, einschließlich HIV-infizierter Personen und Patienten mit atopischer Dermatitis, positiv beurteilt. Zu den häufigsten Impfreaktionen (bei >10 % der Geimpften) zählen Kopfschmerzen, Übelkeit, Myalgie und Müdigkeit sowie an der Injektionsstelle auftretend Schmerzen, Erythem, Schwellungen, Induration und Pruritus.

der Immunisierung. Zwei Dosen führen zu höherer Immunität als eine Dosis und die spätere Gabe (>28 Tage) der zweiten Dosis hat einen stärkeren Effekt.

die regionalen Impfvereinbarungen aller Bundesländer könnte zu einer Erhöhung der Impfquote beitragen. Ob auch private Krankenkassen die Impfung übernehmen, sollten Versicherte vorab bei der jeweiligen Kasse erfragen.

Gesetzliche Krankenkassen zur Kostenerstattung verpflichtet

Der einzige in der EU zugelassene Mpox-Impfstoff von Bavarian Nordic kann in Deutschland aktuell in ausreichender Menge zur Verfügung gestellt werden. Ärzte werden von den Apotheken beliefert. Gesetzliche Krankenkassen sind dazu verpflichtet, die Kosten für Impfstoff und Impfung zu übernehmen. In Bundesländern ohne Impfvereinbarung müssen Versicherte trotz Leistungsanspruch zunächst in Vorleistung gehen. In KV-Regionen mit Mpox-Impfvereinbarung (Stand 30.09.2024: Baden-Württemberg, Bayern, Berlin, Mecklenburg-Vorpommern, Nordrhein, Rheinland-Pfalz, Saarland, Schleswig-Holstein), genügt die Vorlage der Gesundheitskarte in der Arztpraxis. Eine flächendeckende Aufnahme der Mpox-Impfung in

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Impfstoff jetzt auch für Jugendliche zugelassen

Am 19.09.2024 erteilte die Europäische Arzneimittelagentur die Marktzulassung des Mpox-Impfstoffs von Bavarian Nordic auch für Jugendliche im Alter von 12– 17 Jahren. Da Kinder beim anhaltenden Mpox-Ausbruch in Afrika überproportional betroffen sind, bereitet Bavarian Nordic eine klinische Studie vor, um die Immunogenität und Sicherheit des Impfstoffs im Alter von 2–12 Jahren zu bewerten. Die Studie soll noch in diesem Jahr in der Demokratischen Republik Kongo und Uganda starten und auch eine behördliche Zulassung des Impfstoffs in afrikanischen Ländern unterstützen, in denen Mpox endemisch ist.

B. S. © VERLAG PERFUSION GMBH

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Atezolizumab als MonoImmuntherapie für alle Platin-ungeeigneten Lungenkrebspatienten einsetzbar Die Europäische Kommission hat am 27.08.2024 Atezolizumab (Tecentriq®) als erste Mono-Immuntherapie für Patienten mit fortgeschrittenem nicht kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) zugelassen, die für eine platinhaltige Chemo-Immunkombinationstherapie nicht infrage kommen. Der Einsatz platinhaltiger Kombinationsregime ist in der Praxis durch ein individuelles Zusammenspiel von Allgemeinzustand, Alter und/ oder Komorbiditäten oft limitiert – Patienten mit ECOG PS* 2 und schlechter machen ungefähr 20–30 % der Patientenklientel im klinischen Alltag aus. Für Platin-ungeeignete Patienten war die Mono-Immuntherapie bislang nur bei hoher PD-L1-Expression auf Tumor- oder Immunzellen zugelassen. Mit der Zulassungserweiterung für Atezolizumab steht jetzt allen für die Platin-Therapie ungeeigneten Lungenkrebspatienten eine signifikant wirksamere Alternative zur platinfreien MonoChemotherapie zur Verfügung.

Doppelt so hohes 2-JahresÜberleben wie unter MonoChemotherapie

Ausschlaggebend für die Zulassungserweiterung war die offene, randomisiert kontrollierte PhaseIII-Studie IPSOS. Sie untersuchte die Mono-Immuntherapie mit Atezolizumab im Vergleich zur Mono-Chemotherapie in der Erstlinie bei NSCLC-Patienten, die für ein platinhaltiges Regime ungeeignet waren. Alle Studienteilnehmer

kamen aufgrund ihres schlechten Allgemeinzustands (ECOG PS 2 oder 3) oder ihres fortgeschrittenen Alters (70 Jahre und älter) und der bestehenden Komorbiditäten bzw.

Kontraindikationen für eine platinbasierte Chemotherapie-Dublette nicht infrage. Die eingeschlossenen 453 Patienten wiesen, unabhängig von ihrem PD-L1-Status, keine EGFR**- oder ALK***-Alteration auf. Das mediane Followup betrug 41 Monate.

Unter der Monotherapie mit Atezolizumab erreichten die Patienten einen statistisch signifikanten Überlebensvorteil im Vergleich zur Chemotherapie (HR: 0,78; 95%-KI: 0,63–0,97). Im MonoImmuntherapie-Arm lebten nach 2 Jahren mit 24,3 % nahezu doppelt so viele Patienten wie im MonoChemotherapie-Arm mit 12,4 %.

Auch die Ansprechrate war unter Atezolizumab etwa doppelt so hoch wie unter der Chemotherapie (17 % vs. 8%). Therapie-assoziierte Nebenwirkungen der Grade 3–4, die bei dieser Patientenklientel von besonderer Bedeutung sind, traten unter Atezolizumab nur halb so oft auf (16 % vs. 33 %).

Fazit für die Praxis

Die Daten der IPSOS-Studie zeigen erstmals, dass auch Platinungeeignete Patienten – etwa aufgrund ihres Alters von über 70 Jahren, ihrer Komorbiditäten oder ihres schlechten Allgemeinzustands – von der Monotherapie mit Atezolizumab profitieren. Ein großer Anteil der Lungenkrebspatienten weist einen ECOG PS ≥2 * ECOG PS: Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status ** EGFR: Epidermal Growth Factor Receptor *** ALK: Anaplastische Lymphomkinase

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auf und wird üblicherweise aus klinischen Studien zu neuen Erstlinientherapien ausgeschlossen. Daher fehlten bislang effektive systemische Therapiealternativen für diese Patientengruppe. Umso wertvoller ist es für die Praxis, dass für diese Patienten mit Atezolizumab nun eine wirksame und gut verträgliche Mono-Immuntherapie zur Verfügung steht.

B. S.

Triptane sind zur Therapie akuter Migräneattacken am effektivsten Die aktuelle Metaanalyse eines internationalen Netzwerks, an dem auch die Universität Duisburg-Essen beteiligt ist, zeigt, dass Triptane am effektivsten gegen akute Migräneattacken wirken. Auch neuere Migränemedikamente waren nicht überlegen [1]. Dennoch nehmen nur gut 7 % der Betroffenen Triptane ein – trotz hoher Wirksamkeit, allgemein guter Verträglichkeit und relativ geringer Therapiekosten. Die Deutsche Gesellschaft für Neurologie appelliert an Ärztinnen und Ärzte, Betroffene adäquat zu informieren und diese Substanzklasse breiter einzusetzen.

Hoher Leidensdruck

Die Migräne ist die mit Abstand häufigste neurologische Erkrankung. Nach Erhebungen des Robert Koch-Instituts leiden 14,8 % der Frauen und 6 % der Männer in Deutschland unter einer Migräne [2]. Bei Migräne kommt es zu Attacken von heftigen, meist halbseitigen, pulsierenden und pochenden Kopfschmerzen. Oft werden diese von Übelkeit, Erbrechen, Licht-, © VERLAG PERFUSION GMBH

WISSENSWERTES

Lärm- und Geruchsüberempfindlichkeit und einem allgemeinen Krankheitsgefühl begleitet. Die Migräneattacken können zwischen 4 und 72 Stunden anhalten. Viele Betroffene erleiden mehrmals im Monat Migräneattacken, die Erkrankung ist daher mit einem hohen Leidensdruck verbunden.

Für die Lebensqualität ist es daher von hoher Wichtigkeit, dass die Attacken schnell und wirksam bekämpft werden können.

Verfügbare Therapieoptionen

Es gibt eine Reihe von Medikamenten zur Behandlung von akuten Migräneattacken. Dazu gehören einfache, frei verkäufliche Schmerzmittel wie Acetylsalicylsäure und Paracetamol oder nichtsteroidale Antirheumatika wie Ibuprofen, Diclofenac und Naproxen. Außerdem stehen spezifische Migränemittel zur Verfügung, die gezielt zur Behandlung akuter Migräneattacken entwickelt wurden. Dazu gehören die Triptane, eine Wirkstoffgruppe, von der 7 verschiedene Substanzen in Europa zur Behandlung akuter Migräneattacken zugelassen und verfügbar sind (Almotriptan, Eletriptan, Frovatriptan, Naratriptan, Rizatriptan, Sumatriptan und Zolmitriptan). In den letzten Jahren wurden weitere Migränemittel zugelassen: Lasmiditan wirkt ebenfalls bei Migräneattacken und hat gegenüber Triptanen den Vorteil, dass es keine gefäßverengenden Nebenwirkungen hat. Neu entwickelt wurden auch die Gepante (Rimegepant, Ubrogepant), die gezielt am CGRP-Rezeptor andocken, der im Bereich des N. trigeminus und im Gehirn bei der Entstehung von Migräneattacken eine wichtige Rolle spielt.

Wegweisende Ergebnisse der Netzwerk-Metaanalyse

Es gibt eine Vielzahl von Studien, bei denen Schmerz- und Migränemittel mit Placebos oder anderen Schmerz- und Migränemitteln verglichen wurden. Eine Arbeitsgruppe von Wissenschaftlern und Klinikern der Universitäten in Oxford, der Universität Kopenhagen, der Harvard Medical School, Boston und der Universität DuisburgEssen hat jetzt erstmalig einen großen Vergleich der Schmerz- und Migränemittel zur Behandlung akuter Migräneattacken durchgeführt [1].

Die Netzwerk-Metaanalyse wertete die Ergebnisse von 137 randomisierten und kontrollierten Studien mit insgesamt 89.445 Patienten aus, in denen 17 verschiedene Medikamente oder Placebos zur Therapie von akuten Migräneattacken eingesetzt wurden. Für die Wirksamkeit wurde herangezogen, wie viele Patienten 2 Stunden nach Einnahme des entsprechenden Medikaments vollständig schmerzfrei waren. Ein weiteres Erfolgskriterium war der Prozentsatz derjenigen, bei denen sich die Kopfschmerzen in den 2 Stunden nach Einnahme deutlich besserten. Die Besserung war definiert als ein Rückgang von schweren oder mittelschweren Kopfschmerzen zu leichten oder keinen Kopfschmerzen. Außerdem wurden auch unerwünschte Arzneimittelwirkungen erfasst.

Als Referenzsubstanz für diese große Metaanalyse diente Sumatriptan, das Triptan, das in der Gruppe der Triptane in Deutschland mit großem Abstand am häufigsten verschrieben wird.

Für den Endpunkt „schmerzfrei nach 2 Stunden“ war das wirksamste Medikament Eletriptan, gefolgt von Rizatriptan, Zolmitrip-

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tan und Sumatriptan. Die neueren Migränemittel Lasmiditan und Gepante waren diesbezüglich weniger wirksam als die Triptane – ihre Wirksamkeit war vergleichbar mit Acetylsalicylsäure oder nichtsteroidalen Antirheumatika. Am wenigsten wirksam war Paracetamol.

Im Hinblick auf den Endpunkt „Besserung der Kopfschmerzen nach 2 Stunden“ waren Triptane ebenfalls überlegen. Sie waren wirksamer als die neuen Migränemittel und die traditionellen Schmerzmittel.

Bezüglich der Nebenwirkungen schnitten die herkömmlichen Schmerzmedikamente in dieser Erhebung etwas besser ab. „Allerdings muss bei den Nebenwirkungen berücksichtigt werden, dass Symptome wie Übelkeit, Müdigkeit oder Benommenheit auch Beschwerden im Rahmen der eigentlichen Migräneattacke sein können, die manchmal nur dann von den Betroffenen wahrgenommen werden, wenn sich die Kopfschmerzen durch die Behandlung verbessert haben“, erklärt Migräne-Experte und Ko-Autor der Studie Professor Hans Christoph Diener. „Einzige wirkliche Limitation stellt die gefäßverengende Eigenschaft der Triptane dar. Ihre Verordnung ist daher bei arteriellen Gefäßerkrankungen kontraindiziert.“ Praktische Konsequenzen für die Behandlung von Migränepatienten in Deutschland

Die Daten einer repräsentativen bevölkerungsbezogenen Studie in Deutschland des Robert KochInstituts aus dem Jahr 2020 [2] zeigten, dass lediglich 7,3 % der Betroffenen bei Migräneattacken die wirksamsten Medikamente einnahmen, nämlich ein Triptan. © VERLAG PERFUSION GMBH

WISSENSWERTES

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Die meisten (46 %) behandeln ihre Migräneattacken mit Ibuprofen, 17 % mit Paracetamol und 10 % mit Acetylsalicylsäure. „Die Tatsache, dass Triptane so selten eingesetzt werden, kann auch nicht mehr darauf beruhen, dass sie teuer sind. In der Zwischenzeit sind alle Triptane nach Ablauf des Patentschutzes als Generika erhältlich, einige sogar ohne Rezept“, erklärt Diener. Und DGN-Generalsekretär Professor Peter Berlit ergänzt: „Die wichtigste Erkenntnis aus dieser Metaanalyse ist, dass wir in Deutschland deutlich mehr Migränepatienten mit den sehr wirksamen und sicheren Triptanen behandeln sollten. Dies gilt insbesondere für die, bei denen Schmerzmittel wie Paracetamol oder nichtsteroidale Antirheumatika nicht oder nicht ausreichend wirksam sind.

Eine Information, die für Betroffene, aber auch die Ärzteschaft relevant ist.“ DGN

Quellen 1 Karlsson WK et al. Comparative effects of drug interventions for the acute management of migraine episodes in adults: systematic review and network meta-analysis. BMJ 2024;386: e080107. doi: 10.1136/bmj-2024-080107.

PMID: 39293828 2 Porst M et al. Migraine and tension-type headache in Germany. Prevalence and disease severity from the BURDEN 2020 Burden of Disease Study. J Health Monitoring 2020;5(S6):2-24

* Die Behandlungsdauer sollte so kurz wie möglich sein. Die Zweckmäßigkeit einer Weiterbehandlung sollte innerhalb von 3 Monaten und anschließend in regelmäßigen Abständen beurteilt werden.

Auf dem Weg zu erholsamerem Schlaf – mit Daridorexant der chronischen Insomnie begegnen In Industrieländern sind 6–10 % der Bevölkerung von chronischer Insomnie betroffen: Sie leiden unter Ein- und/oder Durchschlafstörungen, die an 3 oder mehr Nächten in der Woche auftreten und seit mindestens 3 Monaten anhalten, obwohl ausreichend und adäquate Möglichkeiten zum Schlafen bestehen. Kardinalsymptom einer chronischen Insomnie ist die mangelnde Leistungsfähigkeit am Tag. Folgen des chronischen Schlafmangels können kardiovaskuläre Erkrankungen, eine Schwächung des Immunsystems sowie neurodegenerative und psychiatrische Erkrankungen sein.

Maßnahmen zur Schlafroutine und OTC-Präparate sind bei einer chronischen Insomnie in der Regel alleine nicht wirksam und die bisher verfügbaren verschreibungspflichtigen Arzneimittel zur Behandlung der Insomnie – Z-Substanzen und Benzodiazepine – sind aufgrund ihres Abhängigkeitsrisikos auf eine Anwendungsdauer von 28 Tagen beschränkt. Eine neue Option ist Daridorexant (Quviviq™), der erste in Europa zugelassene duale Orexin-Rezeptor-Antagonist (DORA) zur Behandlung von Erwachsenen mit einer seit mindestens 3 Monaten anhalten Insomnie, deren Symptome und eine beträchtliche Auswirkung auf die Tagesaktivität haben. Im Gegensatz zu anderen verschreibungspflichtigen Medikamenten ist Daridorexant auch zur Langzeittherapie der chronischen Insomnie zugelassen und kann zeitlich uneingeschränkt* auf Kosten der gesetzlichen Krankenkasse verordnet werden.

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Signifikante Verbesserung des Ein- und Durchschlafens sowie der Schlafdauer

Basis der Zulassung von Daridorexant waren die Ergebnisse zweier Phase-III-Studien mit über 1.800 Patienten. Daridorexant 50 mg verkürzte signifikant die Einschlafzeit, verbesserte das Durchschlafen sowie die subjektiv empfundene Gesamtschlafdauer und verminderte die Tagesschläfrigkeit.

Daridorexant verfügt über einen andersartigen Wirkmechanismus als bisherige Hypnotika: Es blockiert die Orexin-Rezeptoren und verhindert so die Weiterleitung von Wachheitssignalen durch Orexin. Dies kann das Einschlafen erleichtern und das Durchschlafen ermöglichen, ohne das Verhältnis der natürlichen Schlafphasen zu verändern. Damit setzt Daridorexant bei der pathologisch erhöhten nächtlichen Wachheit (Hyperarousal) als möglicher Ursache der chronischen Insomnie an. Der Orexin-Rezeptor-blockierende Mechanismus reduziert die nächtliche Übererregung, vermindert nächtliche Wachphasen und unterstützt den Organismus darin, seinen eigenen, gesunden Schlaf zu generieren. Daridorexant wirkt außerdem nicht über GABA-Rezeptoren sedierend.

Im Gegensatz zu Benzodiazepinen und Z-Substanzen ergaben sich in den klinischen Studien für Daridorexant auch nach zwölfmonatiger Einnahme keine Hinweise auf morgendliche Residualeffekte, körperliche Abhängigkeit, Toleranz gegenüber der eingenommenen Dosierung oder Rebound-Insomnie. Das günstige Sicherheitsprofil wurde auch in einer 40-wöchigen Verlängerungsstudie bestätigt.

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REPUBLIK MOLDAU: Raisa Pavlova flieht vor den Kämpfen in der Ukraine, unsere Mitarbeiterin Svetlana Bujac bietet ihr Hilfe an. © Peter Bräunig

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