Perfusion 04/05 2024

4/5 2024 PERFUSION VERLAG

Kreislauf- und Stoffwechselerkrankungen in Klinik und Praxis

Offizielles Organ der Deutschen Gesellschaft für Arterioskleroseforschung

Jahrgang 37, Heft 4/5 Dezember 2024

Current Contents/ Clinical Medicine

ÜBERSICHTSARBEIT Welche Schlaganfallprophylaxe bei älteren Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern?

FOREN Forum antihypertensivum: • Pulmonal arterielle Hypertonie: Sotatercept verbessert Leistungsfähigkeit und Outcome signifikant • Unkontrollierte Hypertonie: ESC-Leitlinien empfehlen die renale Denervierung als ergänzende Behandlungsoption Forum nephrologicum: • Difelikefalin – eine zielgerichtete Therapie des CKD-assoziierten Pruritus • Peritonealdialyse: Spezielle Dialyselösungen – wenig Glukose, viele Möglichkeiten Forum cardiologicum: • „Therapieresistente“ Herzinsuffizienz: Mit der Barorezeptoren-Aktivierungstherapie die chronische RAAS-Aktivierung durchbrechen • Neue Erkenntnisse zur langfristigen Verbesserung der LVEF bei Patienten mit de-novo HFrEF Forum hereditäre Erkrankungen: • Adzynma® – die erste Enzymersatztherapie für Patienten mit kongenitaler thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura • Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie: Real-World-Daten bestätigen höhere Überlebensraten unter Tafamidis 61 mg REDAKTIONELLER TEIL Mitteilungen, Kongressberichte

ISSN 0935-0020

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Hinweise: Bei Reinfarktprophylaxe in d. Posthospitalphase ist d. Nutzen e. Langzeitantikoagulation gg. das Blutungsrisiko abzuwägen. Die gerinnungshemmende Wirkung v. Phenprocoumon setzt nach ca. 36 bis 72 Std. ein. Für e. rasche Antikoagulation muss d. Therapie m. Heparin eingeleitet werden. Gegenanz.: Überempfindlichk. gg. d. Wirkstoff od. e. d. sonst. Bestandt. Erkr., bei denen Blutungsrisiko mögl. ther.

Benefit überwiegt, z.B. hämorrhag. Diathesen, schw. Leberparenchymerkr., manifeste Niereninsuff., schw. Thrombozytopenie. Erkr. mit Verdacht auf Läsion d. Gefäßsyst., z.B.: frischer apoplekt. Insult, Endokarditis, Perikarditis, Hirnarterienaneurysma, dissezierendes Aortenaneurysma, GIT-Ulzera, OP a. Auge, Retinopathien m. Blutungsrisiko, Traumen od. chirurg. Eingr. am ZNS. Brennende Schm. i. den Großzehen m. gleichzeit. Verfärb. (purple toes) unter d. Einnahme. Kavernöse Lungen-TBC. Nach Urolog. OP solange Blutungsneigung besteht. Ausgedehnte off. Wunden (auch nach OP). Schwangerschaft (Ausnahme: absolute Indikation z. Antikoagulation b. lebensbedrohl. Heparin-Unverträglichkeit). Diagnost. od. therap. Verfahren m. Risiko f. unkontrollierbare Blutungen. Nebenw.: Sehr häufig: Blutungen. Gelegentlich: Brennende Schm. i. d. Großzehen m. gleichzeit. Verfärb. d. Großzehen (purple toes). Selten: Hämorrhag. Anämie, reversible Alopecia diffusa, Urtikaria, Exanthem, Pruritus, Dermatitis. Sehr selten: Hepatitiden, Ikterus, Leberversagen m. erforderl. Lebertransplantation od. m. Todesfolge, Leberparenchymschäden. Nicht bekannt: Hypersensitivität (z.B. Henoch-Schonlein Vasculitis, allerg. Dermatitis); GIT-Stör. wie z.B. Übelk., Appetitmind., Erbrechen, Diarrhoe; Kalziphylaxie; schw. Hautnekrosen manchmal letal (Purpura fulminans) od. m. Folge e. dauerh. Behind.; allerg. Hautreaktion; Entwicklung e. Osteopenie/Osteoporose nach längerer Anw. (Monate) bei dazu disponierten Pat.. Hinweise: Bei Hautnekrosen n. Beginn d. Antikoagulanzientherapie, die v. lok. Thrombosen od. Mikrozirkulation begleitet sein können: Unterbrechung d. Marcumar-Therapie m. Vitamin K1 u. Umstellung a. Heparin. Bei Purpura sollte differenzialdiagnostisch eine Thrombozytopenie od. eine allerg. bedingte Vasculitis in Erwägung gezogen werden. Auftretende Blutungen können im Einzelfall lebensbedrohlich sein od. Schäden hinterlassen, wie z.B. Lähmungen n. einer Nervenschädigung. Unter d. Therapie kann die Freisetzung v. Material aus atheromatösen Plaques sowie das Risiko f. Komplikationen durch systemische Cholesterol-Mikroembolisation einschließl. „purple toes syndrome“ erhöht sein. Eine Beendigung d. Therapie muss dann erwogen werden. Unter Langzeittherapie sollten regelmäßige Leberfkt.-prüfungen durchgeführt werden, da in seltenen Fällen Leberparenchymschäden auftreten können.

Weitere Hinweise siehe Fachinformation. Warnhinweis: Enthält Lactose. Verschreibungspflichtig. Stand: Januar 2023 Viatris Healthcare GmbH, Lütticher Straße 5, 53842 Troisdorf

DE-MAA-2024-00007

1

EDITORIAL

4-5/2024 97

Cardiovascular risks of COVID-19 vaccination The alleged harm of Covid-19 vaccinations is a topic that regularly leads to misunderstandings, in particular (but not exclusively) in the realm of the so-called ‘anti-vax’ movement.

In this context, a recent study* might be relevant. Using longitudinal health records from almost 46 million adults in England between December 2020 and January 2022, this study compared the incidence of thrombotic and cardiovascular complications up to 26 weeks after first, second and booster doses of brands and combinations of COVID-19 vaccines used during the UK vaccination program with the incidence before or without the corresponding vaccination.

The incidence of common arterial thrombotic events (mainly acute myocardial infarction and ischaemic stroke) was generally lower after each vaccine dose, brand and combination.

Similarly, the incidence of common venous thrombotic events, (mainly pulmonary embolism and lower limb deep venous thrombosis) was lower after vaccination. There was a higher incidence of previously reported rare harms after vaccination: vaccine-induced thrombotic thrombocytopenia after first ChAdOx1 vaccination, and myocarditis and pericarditis after first, second and transiently after booster mRNA vaccination (BNT-162b2 and mRNA-1273).

The authors concluded that “these findings support the wide uptake of future COVID-19 vaccination programs.”

The authors prudently stress that their study has several limitations: • First, residual confounding, including that linked to delayed vaccination in high-risk individuals, may persist despite extensive adjustments for available covariates. We were able to identify some, but not all people who were clinically vulnerable (and hence might have been eligible for earlier vaccination): for example, younger adults in long-stay settings could not be reliably identified.

• Second, we did not adjust for potential confounding by time-varying Perfusion 4-5/2024

37. Jahrgang

Prof. Dr. med. E. Ernst, Exeter, U.K.

post-baseline factors that may have influenced receipt of vaccination and the outcomes of interest: for example, development of respiratory symptoms or being admitted into hospital leading to postponement of vaccination. Such confounding may explain estimated lower hazard ratios soon after vaccination.

• Third, ascertainment of some outcomes may have been influenced by public announcements from regulatory agencies, such as the European Medicines Agency Pharmacovigilance Risk Assessment Committee announcement or the CDC announcement on myocarditis. This was addressed in sensitivity analyses for myocarditis and pericarditis, censoring follow-up at the time of public announcements of these adverse effects of vaccination, although the shorter follow-up times and corresponding smaller numbers of events in the restricted analyses meant that aHRs were estimated with reduced precision.

• Fourth, outcomes may be underreported, particularly from people in nursing homes or among those with severe health conditions, due to diagnostic challenges; also, routine electronic health records, not intended for research, may under-ascertain less severe, non-hospitalised events. Both forms of potential underreporting, however, are expected to be uncommon for hospitalised thrombotic events.

• Fifth, we restricted follow-up to 26 weeks after vaccination to prevent an influence of subsequent vacci-

nations on estimated associations and limit the impact of delayed vaccination on our findings. Horne et al. demonstrated selection bias in estimated HRs for non-COVID-19 death arising from deferred next-dose vaccination in people with a recent confirmed COVID-19 diagnosis or in poor health.

• Sixth, we did not address long-term safety of vaccination, or the impact of subsequent booster doses.

Despite these caveats, this study offers a most welcome reassurance regarding the cardiovascular safety of COVID-19 vaccines: lower incidence of common cardiovascular events outweigh the higher incidence of their known rare cardiovascular complications. No novel cardiovascular complications or new associations with subsequent doses were found. The findings therefore support the wide uptake of future COVID-19 vaccination programs. We could thus hope that this evidence addresses public concerns, supporting continued trust and participation in vaccination programs and adherence to public health guidelines.

Will this evidence convince the notorious and vociferous anti-vaxers that regularly comment on social media and worry the public? I very much doubt it – not because of the limitations of the study, but because of the fact that anti-vaxers seem to be entirely immune to any evidence that is out of line with their beliefs and conspiracy theories.

Edzard Ernst, Emeritus Professor, University of Exeter

* Reference: Ip S et al. Longitudinal health and wellbeing COVID-19 National Core Study. Cohort study of cardiovascular safety of different COVID-19 vaccination doses among 46 million adults in England. Nat Commun 2024;15:6085. doi: 10.1038/s41467-024-49634-x © Verlag PERFUSION GmbH

Heft 4-5 Dezember 2024

104, 120 Forum antihypertensivum 108, 110 Forum nephrologicum 113, 117 Forum cardiologicum 122, 123 Forum hereditäre Erkrankungen 103, 107, Mitteilungen 112, 119, 124 126 Kongressberichte

104, 120 Forum antihypertensivum 108, 110 Forum nephrologicum 113, 117 Forum cardiologicum 122, 123 Forum hereditary diseases 103, 107, Informations 112, 119, 124 126 Congress reports

Offizielles Organ der Deutschen Gesellschaft für Arterioskleroseforschung Current Contents/Clinical Medicine

INHALT EDITORIAL 97 Kardiovaskuläre Risiken der COVID-19-Impfung E. Ernst ÜBERSICHTSARBEIT 100 Welche Schlaganfallprophylaxe bei älteren Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern?

B. Söllner

CONTENTS EDITORIAL 97 Cardiovascular risks of COVID-19 vaccination E. Ernst

REVIEW 100 Which stroke prophylaxis in elderly patients with non-valvular atrial fibrillation?

B. Söllner

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Innovative PAH-Therapie on top: Der erste Aktivin-Signalweg-Inhibitor (ASI)1–12

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Referenzen: 1. Hoeper MM et al. STELLAR Trial Investigators. Phase 3 trial of sotatercept for treatment of pulmonary arterial hypertension.

N Engl J Med. 2023; 388(16): 1478 – 1490 | 2. Fachinformation WINREVAIR®, Stand August 2024 | 3. Fachinformation Tresuvi, Stand März 2024 | 4. Fachinformation Adempas®, Stand Mai 2023 | 5. Fachinformation Ventavis®, Stand Dezember 2020 | 6. European Medicines Agency (EMA), Adcirca® EPAR-Product Information; www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/adcirca-epar-productinformation_en.pdf (eingesehen am 06.06.2024) | 7. Fachinformation Volibris®, Stand März 2024 | 8. Fachinformation Opsumit®, Stand Dezember 2022 | 9. Fachinformation Tracleer®, Stand Mai 2024 | 10. Fachinformation Uptravi®, Stand März 2024 | 11. Flolan® Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet. EMA; 2012; www.ema.europa.eu/en/documents/referral/flolan-article-30annex-iii_en.pdf (eingesehen am 06.06.2024) | 12. Fachinformation Revatio®, Stand Juli 2022

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B. Söllner: Welche Schlaganfallprophylaxe bei älteren Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern?

ÜBERSICHTSARBEIT

Welche Schlaganfallprophylaxe bei älteren Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern?

PERFUSION 2023; 37: 100 – 103

Mit zunehmendem Lebensalter steigt das Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen [1], dies gilt insbesondere auch für das nicht valvuläre Vorhofflimmern (VHF): Die Erkrankung tritt bei 70-Jährigen mit einer Häufigkeit von 5–8 % auf, bei über 80-jährigen Patienten beträgt die Prävalenz etwa 10 % [2].

Da VHF das Schlaganfallrisiko um das 5-Fache erhöht [3], sind ältere VHF-Patienten einem großen Risiko für schwerwiegende ischämische und hämorrhagische Ereignisse ausgesetzt und benötigen eine entsprechende Antikoagulation.

Erschwerend hinzu kommt, dass viele dieser Patienten gleichzeitig unter mehreren Erkrankungen leiden, was das Problem der Polymedikation mit sich bringt [4].

Außerdem muss bei der Medikation auch berücksichtigt werden, dass sich die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik der Wirkstoffe im Alter verändern können [5].

Aus all diesen Gründen ist daher gerade für ältere VHF-Patienten die Nutzen-Risiko-Bewertung bei der Auswahl des Antikoagulans zur Schlaganfallprophylaxe von besonderer Bedeutung.

Perfusion 4-5/2024

37. Jahrgang

Brigitte Söllner, Erlangen

NOAC werden als erste Wahl empfohlen Von der Leitlinie „Management von Vorhofflimmern“ der European Society of Cardiology (ESC) werden zur Initiation der Antikoagulation bei VHF Nicht-Vitamin-Kabhängige orale Antikoagulanzien (NOAC) als erste Wahl vor Vitamin-K-Antagonisten (VKA) für Patienten empfohlen, für die sich ein NOAC eignet (Empfehlungsgrad 1A) [6]. Apixaban und Riva­ roxaban sind die am häufigsten verordneten oralen Antikoagulanzien zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei erwachsenen VHF-Patienten, gefolgt von Edoxaban [7, 8].

Zur direkten Gegenüberstellung der NOAC gibt es bisher keine randomisierten kontrollierten Vergleichsstudien. Schlüsse auf Unterschiede hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit lassen sich ggf. aus den Ergebnissen der Zulassungsstudien von Apixaban, Rivaroxaban und Edoxaban ziehen, in denen diese NOAC ihren primären Endpunkt im Vergleich zu Warfarin erreichten (vgl. Insert auf S. 102). Mehr praxisrelevante Informationen bieten dagegen retrospektive Kohortenstudien, die die Anwendung

der verschiedenen NOAC im Versorgungsalltag analysierten. Einige davon befassten sich mit der Frage, ob es bei der Versorgung älterer VHF-Patienten in der täglichen Praxis hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit unter der Behandlung mit Apixaban und Edoxaban bzw. Rivaroxaban relevante Unterschiede gibt [9, 10].

Aktuelle Daten aus dem Versorgungsalltag* zeigen Vorteile von Apixaban Apixaban (Eliquis®) ist ein oraler, reversibler, hochselektiver, direkter Faktor Xa-Inhibitor. Die Substanz hemmt sowohl den freien als auch den im Prothrombinase-Komplex und im Thrombus gebundenen Gerinnungsfaktor Xa [11, 12]. In der klinischen Zulassungsstudie ARISTOTLE [13] zeigte Apixaban ein gutes Nutzen-Risiko-Profil mit einem geringeren relativen Risiko für schwerwiegende ischämische und hämorrhagische Ereignisse sowie für schwere Blutungen, auch bei älteren VHF-Patienten ab 65 Jahren [14]. * Daten aus dem Versorgungsalltag können Zusammenhänge aufzeigen, jedoch keine Kausalitäten. © Verlag PERFUSION GmbH

B. Söllner: Welche Schlaganfallprophylaxe bei älteren Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern?

Versorgungsdaten aus dem briti­ schen und US-amerikanischen Praxisalltag komplettieren und stützen nun die klinischen Daten: Apixaban war im britischen Versorgungsalltag hinsichtlich der Schlaganfallprophylaxe bei VHFPatienten ab 80 Jahren gegenüber Edoxaban mit einer vergleichbaren Effektivität sowie mit einem geringeren Risiko für schwere Blutungen assoziiert [9]. Gegenüber Rivaroxaban war Apixaban im USamerikanischen Versorgungsalltag bei VHF-Patienten ab 65 Jahren mit weniger schwerwiegenden ischämischen oder hämorrhagischen Ereignissen sowie weniger schweren Blutungen assoziiert [10].

Im Folgenden sind die Ergebnisse der beiden Datenbankstudien zur Antikoagulation älterer VHF-Patienten mit Apixaban, Edoxaban und Rivaroxaban im Detail ausgeführt.

101

Chiv et al.

Abbildung 1: Ergebnisse der Kohortenstudie von Civ et al. für das Auftreten von Schlaganfällen, transienten ischämischen Attacken (TIA), systemischen Embolien (SE) und schweren Blutungen unter der Behandlung mit Apixaban versus Edoxaban [9].

Versorgungsdaten aus Großbritannien In ihrer populationsbasierten Kohortenstudie analysierten Chiv et al. die Daten von 47.242 über 80-jährigen Patienten in Großbritannien, bei denen im Zeitraum von Juli 2015 bis März 2021 erstmalig die Diagnose nicht valvuläres Vorhofflimmern gestellt wurde und die eine Erstverschreibung mit Apixaban (n = 39.991) oder Edoxaban (n = 7.251) erhalten hatten. Patienten mit valvulären Operationen oder valvulären Erkrankungen waren ausgeschlossen [9].

Die Auswertung der aus der Clinical Practice Research Datalink (CPRD)-Datenbank gewonnenen Daten zur Wirksamkeit und VerPerfusion 4-5/2024

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Ray et al-

Abbildung 2: Ergebnisse der retrospektive Datenbankanalyse von Ray et al. für das Auftreten von schwerwiegenden ischämischen und hämorrhagischen Ereignissen sowie gastrointestinalen (GI-) Blutungen unter der Behandlung mit Apixaban versus Edoxaban [10].

träglichkeit der NOAC in dieser Kohorte erbrachte folgende Ergebnisse: Bei VHF-Patienten ≥80 Jahren war Apixaban gegenüber Edoxaban assoziiert mit: • einem vergleichbaren relativen Risiko für Schlaganfälle/transiente ischämische Attacken (TIA)/systemische Embolien (SE) (primärer kombinierter Effektivitätsendpunkt aus Hospita-

lisierung wegen ischämischem Schlaganfall/TIA/SE; adjustierte Hazard Ratio [aHR]: 1,06; 95%KI: 0,89–1,26) und • einem geringeren relativen Risiko für schwere Blutungen (primärer Verträglichkeitsendpunkt aus Hospitalisierung wegen schweren Blutungen; aHR: 1,42; 95%-KI: 1,26–1,61; Abb. 1) [9]. © Verlag PERFUSION GmbH

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B. Söllner: Welche Schlaganfallprophylaxe bei älteren Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern?

Ergebnisse der Zulassungsstudien, in denen Apixaban, Rivaroxaban und Edoxaban für die Indikation nicht valvuläres Vorhofflimmern im Vergleich zu Warfarin untersucht wurden Apixaban In der ARISTOTLE-Studie [13] mit 18.201 Teilnehmern kam es unter Apixaban im Vergleich zu Warfarin zu • weniger Schlaganfällen/sytemischen Embolien (primärer Endpunkt; HR: 0,79; 95%-KI: 0,66–0,95; p = 0,01 für Überlegenheit), • weniger schweren Blutungen (HR: 0,69; 95%-KI: 0,60–0,80; p = 0,001) und • vergleichbaren Raten an schweren gastrointestinalen Blutungen (HR: 0,89; 95%-KI: 0,70–1,15; p = 0,37).

Rivaroxaban In der Studie ROCKET AF [15, 16] mit 14.264 Teilnehmern kam es unter Riva­ roxaban im Vergleich zu Warfarin zu • vergleichbar vielen Schlaganfällen/systemischen Embolien (Intention-totreat-Population; HR: 0,88; 95%-KI: 0,75–1,03; p < 0,001 für Nichtunterlegenheit), • vergleichbaren Raten an schweren Blutungen (HR: 1,04; 95%-KI: 0,90–1,20; p = 0,58) und • signifikant mehr gastrointestinalen Blutungen (HR: 1,42; 95%-KI: 1,22–1,66; p < 0,0001).

Edoxaban In der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 [17] mit 21.105 Teilnehmern kam es unter der Hochdosis von 60 mg Edoxaban im Vergleich zu Warfarin zu • vergleichbar vielen Schlaganfällen/systemischen Embolien (primärer Endpunkt; HR: 0,87; 95%-KI: 0,73–1,04; p = 0,08), • weniger schweren Blutungen (HR: 0,80; 95%-KI: 0,71–0,91; p für Überlegenheit < 0,001) und • mehr schweren gastrointestinalen Blutungen (HR: 1,23; 95%-KI: 1,02–1,50; p = 0,03).

Versorgungsdaten aus den USA Ray et al. verglichen in einer unabhängigen retrospektiven Analyse die Daten von 581.451 erwachsenen VHF-Patienten ≥65 Jahre, die im Zeitraum von Januar 2013 bis November 2018 neu auf Apixaban (n = 353.879) oder Rivaroxaban (n = 227.572) eingestellt wurden.

Das mediane Follow-up betrug 174 Tage [10]. Die Auswertung der aus der US-amerikanischen MedicarePerfusion 4-5/2024

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Versicherungsdatenbank extrahierten Daten zeigte, dass die Behandlung mit Apixaban (in Standard [5 mg]- oder reduzierter Dosierung [2,5 mg]) im Vergleich zu Rivaroxaban assoziiert war • mit einem geringeren Risiko für schwerwiegende ischämische ** Ischämischer Schlaganfall, systemische Embolie, hämorrhagischer Schlaganfall, andere intrakranielle Blutungen oder tödliche extrakranielle Blutungen (Tod innerhalb von 30 Tagen nach Auftreten der Blutung).

oder hämorrhagische Ereignisse** (kombinierter primärer Endpunkt; HR: 1,18; 95%-KI: 1,12–1,24) • und einem geringeren Risiko für gastrointestinale Blutungen (sekundärer Endpunkt; HR: 2,09; 95%-KI: 2,01–2,18; Abb. 2).

Das relative Risiko für schwerwiegende ischämische oder hämorrhagische Ereignisse war unter Rivaroxaban um 18 % und das für gastrointestinale Blutungen um 109 % höher als unter Apixaban [10].

Fazit für die Praxis Die in den großen Beobachtungsstudien aus Großbritannien und den USA erhobenen Daten zur Wirksamkeit und Verträglichkeit der NOAC Apixaban, Rivaroxaban und Apixaban bieten Anhaltspunkte für deren Einsatz zur Schlaganfallprophylaxe auch bei älteren VHFPatienten und können Ärzten als Entscheidungshilfe bei der Wahl einer geeigneten Therapie für diese vulnerable Patientenpopulation dienen.

Literatur 1 Bundesministerium für Bildung und Forschung. www.gesundheitsforschungbmbf.de /de/viele-erkrankungen-werdenmit- dem-alter-haufig-6786.php 2 Trappe HJ. Atrial fibrillation. Established and innovative methods of evaluation and Treatment. Dtsch Arztebl Int 2012;109:1-7 3 Zimetbaum P. Atrial Fibrillation. Ann Intern Med 2017;166:ITC33-ITC48 4 Kuhn-Thiel AM et al. Consensus validation of the FORTA (Fit fOR The Aged) List: a clinical tool for increasing the appropriateness of pharmacotherapy in the elderly. Drugs Aging 2014;31: 131-140 © Verlag PERFUSION GmbH

B. Söllner: Welche Schlaganfallprophylaxe bei älteren Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern? / Mitteilungen

5 Mangoni AA et al. Age-related changes in pharmacokinetics and pharmacodynamics: basic principles and practical applications. Br J Clin Pharmacol 2004; 57:6-14 6 van Gelder IC et al. 2024 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J 2024;45:3314-3414 7 https://www.arzneimittel-atlas.de/arzneimittel/b01-antithrombotische-mittel/ verbrauch/ 8 Zhu J et al. Trends and variation in oral anticoagulant choice in patients with atrial fibrillation, 2010–2017. Pharmacotherapy 2018;38:907-920 9 Chiv R et al. Effectiveness and safety of edoxaban compared with apixaban in elderly patients with nonvalvular atrial fibrillation: a real-world populationbased cohort study. Stroke 2024;55: 1161-1170 10 Ray WA et al. Association of rivaroxaban vs apixaban with major ischemic or hemorrhagic events in patients with atrial fibrillation. JAMA 2021;326: 2395-2404 11 Ansell J. Factor Xa or thrombin: is factor Xa a better target? J Thromb Haemost 2007;Suppl 1:60-64 12 Anderson FA et al. Risk factors for venous thromboembolism. Circulation 2003;107(23 Suppl 1):19-16 13 Granger CB et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation.

N Engl J Med 2011;365:981-992 14 Halvorsen S et al. Efficacy and safety of apixaban compared with warfarin according to age for stroke prevention in atrial fibrillation: observations from the ARISTOTLE trial. Eur Heart J 2014;35:1864-1872 15 Patel MR et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365:883-891 16 Sherwood MW et al. Gastrointestinal bleeding in patients with atrial fibrillation treated with rivaroxaban or warfarin: ROCKET AF Trial. J Am Coll Cardiol 2015; 66:2271-2281 17 Giugliano RP et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2013; 369:20932104

Anschrift der Verfasserin: Brigitte Söllner Medizinjournalistin und Wissenschaftliche Lektorin Lärchenweg 10 91058 Erlangen brigitte.soellner@online.de Perfusion 4-5/2024

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Blutdrucks bei und fördert so einen regelmäßigen Herzrhythmus.

Bei bestimmten Gruppen, wie älteren Herzrhythmus­störun­gen Menschen mit Resorptionsstörungen, Sportlern und Diabetikern kann es zu durch Stress: einer Elektrolytimbalance kommen.

Mit Kalium und Magnesium das Herz Auch Patienten unter Langzeitthein Takt bringen rapie mit Protonenpumpeninhibitoren oder Diuretika sowie Menschen, Eine vitale Erschöpfung, charak- die unter chronischem Stress stehen, terisiert durch extreme körperliche sind besonders gefährdet. Die erund emotionale Ermüdung, wird höhte Cortisolausschüttung führt zu mit Herzrhythmusstörungen wie einer verstärkten ElektrolytausscheiVorhofflimmern in Verbindung ge- dung und damit zu einem Ungleichbracht. Menschen, die unter chro- gewicht der Elektrolyte. In diesem nischem Stress und daraus resul- Fall reicht eine kalium- und magnesitierenden Erschöpfungszuständen umreiche Ernährung, wie sie zur Präleiden, haben ein um 20 % erhöhtes vention von Herz-Kreislauf-ErkranRisiko, an Vorhofflimmern zu er- kungen empfohlen wird, oft nicht kranken. Um dieser Gefahr vor- aus. Eine gezielte Supplementierung zubeugen, können Betroffene zu- dieser Elektrolyte ist für einen stabisätzlich zur Stressreduktion ihre len Herzrhythmus und ein gesundes Herzgesundheit aktiv unterstützen, Herz unerlässlich. Neben Kalium indem sie auf eine ausreichende und Magnesium spielen auch andere Versorgung mit essenziellen Elek­ Mikronährstoffe eine wichtige Rolle. trolyten achten. Insbesondere Kali- Tromcardin® complex versorgt den um und Magnesium sind für einen Körper mit diesen essenziellen Mi­ stabilen Sinusrhythmus unverzicht- kronährstoffen – und das seit über bar und spielen eine zentrale Rolle 60 Jahren. Es enthält neben Kalifür die Herzgesundheit: Kalium ist um und Magnesium auch Vitamin entscheidend für die Funktion der B12 und Folsäure, die die BlutgefäHerz- und Muskelkontraktion so- ße schützen und notwendig für die wie für die Weiterleitung von Ner- Blutbildung sind. Niacin (Vitamin venimpulsen. Magnesium agiert als B3) und Coenzym Q10 versorgen essenzieller Co-Faktor der Natrium- das Herz mit der nötigen Energie.

Kalium-Pumpe (Na+/K+-ATPase) Die bilanzierte Diät ist budgetneutund ist unerlässlich für die Auf- ral auf grünem Rezept verordnungsrechterhaltung des Kalium-Gradi- fähig und auch zur Dauereinnahme enten zwischen intra- und extrazel- geeignet. Sie ist gut verträglich, die lulären Räumen. Die Kombination orale Gabe von Kalium ist für nie­ von Kalium und Magnesium fördert rengesunde Patienten unbedenklich, die Entspannung der Gefäße: Kali- da überschüssiges Kalium renal um verringert die Erregbarkeit der ausgeschieden wird. Tromcardin® glatten Gefäßmuskulatur, während complex ist laktose- und glutenfrei, Magnesium durch seine Funktion vegan und frei von Konservierungsals natürlicher Kalzium­ antagonist stoffen. Die empfohlene Einnahme die Kontraktion der Gefäße hemmt. beträgt 2  2 Tabletten täglich.

Das trägt zur Stabilisierung des S. M.

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Pulmonal arterielle Hypertonie: Sotatercept verbessert Leistungsfähigkeit und Outcome signifikant Im August 2024 hat die Europäische Kommission Sotatercept (Winrevair®) in Kombination mit einer stabilen Basistherapie für die Behandlung der pulmonal arteriellen Hypertonie (PAH) bei erwachsenen Patienten mit der WHO-Funktionsklasse II bis III zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit zugelassen.

Der Aktivin-Signalweg-Inhibitor verbessert das Gleichgewicht zwischen proproliferativer und anti­ proliferativer Signalübertragung

und kann so die der PAH zugrundeliegende Gefäßproliferation modulieren. Die Zulassung von Sotatercept durch die Europäische Kommission basiert auf Sicherheitsund Wirksamkeitsdaten aus der Phase-III-Studie STELLAR [1].

Lebensbedrohliche Erkrankung mit schlechter Prognose Die pulmonal arterielle Hypertonie (PAH) ist eine seltene, schnell

WHO-Funktionsklassen der PAH: WHO-FK I: Patienten mit PH, aber ohne daraus resultierender Einschränkung der körperlichen Aktivität. Gewöhnliche körperliche Aktivität verursacht keine übermäßige Dyspnoe oder Müdigkeit, Brustschmerzen oder BeinaheSynkopen.

WHO-FK II: Patienten mit PH, die in ihrer körperlichen Aktivität leicht eingeschränkt sind. Sie fühlen sich in Ruhe wohl. Gewöhnliche körperliche Aktivität verursacht übermäßige Dyspnoe oder Müdigkeit, Brustschmerzen oder Beinahe-Synkopen.

WHO-FK-III: Patienten mit PH, die in ihrer körperlichen Aktivität stark eingeschränkt sind. Sie fühlen sich in Ruhe wohl. Weniger als gewöhnliche Aktivität führt zu übermäßiger Dyspnoe oder Müdigkeit, Brustschmerzen oder Beinahe-Synkopen.

WHO-FK-IV: Patienten mit PH, die nicht in der Lage sind, eine körperliche Tätigkeit ohne Symptome auszuüben. Diese Patienten weisen Zeichen einer Rechtsherzinsuffizienz auf. Dyspnoe und/oder Müdigkeit können sogar im Ruhezustand auftreten. Die Beschwerden werden durch jedwede körperliche Aktivität verstärkt.

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voranschreitende, kräftezehrende und lebensbedrohliche Erkrankung.

Die 5-Jahres-Sterberate liegt bei 43 % [2]. Kennzeichnend ist die Erhöhung des Gefäßwiderstands im Lungenkreislauf. Ursache dafür sind Umbauprozesse der kleinen Lungenarterien und -arteriolen, bei denen die Gefäßmuskulatur an Umfang zunimmt und sich zu Bindegewebe umbaut. Die daraus resultierende Verdickung der Arterienwände sowie eine zusätzliche Sklerosierung führen zu einer irreversiblen Verengung des Gefäßlumens und damit zu einem Anstieg des pulmonal vaskulären Widerstands und des Blutdrucks.

Die Lungengefäße verlieren außerdem durch zunehmende Sklerosierung ihre Flexibilität und können sich nicht mehr an Belastungen anpassen – eine ausreichende Sauerstoffaufnahme ist daher nicht mehr gewährleistet [3].

Die erhöhte Nachlast kann der rechte Ventrikel zunächst noch durch die Erhöhung der Kontraktilität und Wandstärke kompensieren, letztendlich führt die Rechtsherzdilatation zum Tod durch Rechtsherzversagen [3]. Die Behandlungsmöglichkeiten sind bislang eingeschränkt, die Zulassung von Sotatercept, das als erste Therapie © Verlag PERFUSION GmbH

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auf den Aktivin-Signalweg abzielt, bedeutet daher einen großen Fortschritt für die Patienten.

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Sotatercept

Sotatercept (Winrevair®) ist der erste Aktivin-Signalweg-Inhibitor (ASI), der in den USA und in Europa zur Behandlung der PAH zugelassen ist. Der Wirkstoff STELLAR: Studiendesign hat eine hohe Selektivität für Aktivin A, ein dimeres Glykoprotein, das zur Überzeugende Ergebnisse der Liganden-Superfamilie des transformierenden Wachstumsfaktors β (TGF-β) • Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Phase-3-Parallelgruppenstudie zur Untersuchung STELLAR-Studie gehört.

Die Bindung von Aktivin anbeiden Aktivin-Rezeptor TypderIIA (ActRIIA) von Sotatercept zusätzlich zur PAH-Hintergrundtherapie erwachsenen Teilnehmern mit PAH WHOFunktionsklassen II oder III fördert die proliferative Signalübertragung, während die Signalübertragung Die doppelblinde, placebokontroldes antiproliferativen BMPRII-Rezeptors (bone morphogenetic protein rePrimärer Endpunkt Doppelblinde, Doppelblinde placebokontrollierte  Veränderung der 6MWD in Woche 24 gegenüber Ausgangswert lierte Phase-III-Studie STELLAR ceptor type II) abnimmt [4]. Langzeitbehandlung Behandlung (bis zu 72 Wochen)

Mittlere Veränderung vom Ausgangswert in m (± SD)

(über 24 Wochen) [1] untersuchte die Wirksamkeit Ausgewählte sekundäre Endpunkte Sotatercept Sotatercept oder Placebo, beides zusätzlich zur PAH-Basistherapie, alle 21  Multikomponenten-Verbesserung, gemessen am Anteil der Tage durch subkutane Injektion verabreicht und Sicherheit von Sotatercept die in Woche 24 alle 3 der folgenden Punkte erfüllen: AktivineTeilnehmer, und GDFs BMPs bei erwachsenen Patienten mit  Verbesserung der 6MWD (Zunahme ≥30 m) BMPR-II Placebo ActRIIA/B  Verbesserung des NT-proBNP (Rückgang des NT-proBNP ≥30 %) oder symptomatischer PAH der WHO- Randomisierung 1:1 (+ PAH-Hintergrundtherapie) Beibehaltung/Erreichen eines NT-proBNP-Wertes <300 ng/l Stratifiziert nach  Verbesserung der WHO-FK oder Beibehaltung der WHO-FK II Funktionsklasse II (bei 49 % der Ausgangswert der WHO-FK Antiproliferative Proproliferative und PAH Veränderung des PVR in Woche 24 gegenüber dem Ausgangswert Signalwege Signalwege Patienten) oder III (bei 51 % der Hintergrundtherapie Sotatercept Anfangsdosis von 0,3 mg/kg;  Zeit bis zum Tod oder dem ersten Auftreten einer klinischen (n=323) Zieldosis von 0,7 mg/kg Verschlechterung Patienten). Alle Patienten erhielten (+PAH-Hintergrundtherapie)  Veränderung des PAH-SYMPACT®-Scores gegenüber dem vor der Aufnahme in die Studie 90 Ausgangswert in Woche 24 Tage lang eine stabil dosierte PAHDieses Ungleichgewicht der ActRIIA-BMPRII-Signalübertragung, die der PAH 6MWD: 6-Minuten-Gehstrecke; NT-proBNP: N-terminal Pro-brain Natriuretic Peptide; PAH:Pulmonale arterielle Hypertonie; PAH-SYMPACT: Pulmonary Arterial Hypertension-Symptoms and Impact questionnaire; PVR: Pulmonaler Widerstand; WHO-FK: World Health Organization Funktionsklasse.

Hintergrundtherapie, die auch nach vaskulärer zugrunde liegt, führt zu Inflammation, Zellproliferation, Apoptose und GeHoeper MM et al. N Engl J Med. 2023 Apr 20;388(16):1478-1490. doi: 10.1056/NEJMoa2213558. Epub 2023 Mar 6. PMID: 36877098. der Randomisierung fortgesetzt webehomöostase. Als Ligandenfalle fängt Sotatercept das bei PAH erhöhte, wurde. überschüssige Aktivin A und andere Liganden für ActRIIA ab und hemmt so Die 323 Studienteilnehmer wurdie Aktivin-Signalübertragung. Dadurch verbessert Sotatercept das Gleichden im Verhältnis 1:1 entweder mit gewicht zwischen der proproliferativen (ActRIIA/Smad2/3-vermittelt) und Sotatercept (Anfangsdosis 0,3 mg/ antiproliferativen (BMPRII/Smad1/5/8-vermittelt) Signalgebung und modukg, Zieldosis 0,7 mg/kg; n = 163) liert damit die vaskuläre Proliferation [4]. oder Placebo (n = 160) behandelt, die Studienmedikation wurde alle Veränderung der 6-MWD nach 24 Wochen gegenüber Ausgangswert 3 Wochen subkutan verabreicht.

Primärer Endpunkt war die Verän60 Zunahme der 6MWD um 40,8 [(27,5; 54,1); derung der 6-Minuten-Gehstrecke p<0,001] Meter nach 24 Wochen im Vergleich zum Ausgangswert. Außerdem wurden 40 9 sekundäre Endpunkte erhoben: Multikomponentenverbesserung, 20 Änderung des pulmonal vaskulären Widerstands (PVR) und des NT-proBNP-Spiegels, Verbesse0 rung der WHO-Funktionsklasse, Zeit bis zur klinischen Verschlech–20 terung oder zum Tod, French Risi0 18 3 21 24 15 9 6 12 Sotatercept Mittelwert koscore sowie die Domänwerte des Wochen nach Randomisierung Placebo, n 160 154 151 147 Mittelwert ® Placebo PAH-SYMPACT -Fragebogens Sotatercept, n 163 157 154 157 für körperliche Auswirkungen, kardiopulmonale Symptome und Abbildung 1: Ergebnisse für den primären Endpunkt der STELLAR-Studie [1].

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Veränderung der sekundären Endpunkte zum Ausgangswert in Woche 24 Veränderung gegenüber Baseline (95% KI) Sekundäre Endpunkte

Sotatercept vs. Placebo

Placebo (N = 160)

Sotatercept (N = 163)

Veränderung gegenüber Placebo (95% KI)

p-Wert

16 (10,1)

63 (38,9)

--

<0,001

1

Multikomponenten-Verbesserung (Anteil der Patienten, welche die definierten Kriterien hinsichtlich 6MWD, NT-proBNP-Spiegel und WHOFK erreichten): n (%)

2

PVR in dyn·sec·cm−5

32,8 (26,5; 40,0) -165,1 (-176,0; -152,0)

-234,6 (-288,4; -180,8)

<0,001

3

NT-proBNP in pg/ml

58,6 (46,0; 67,0) -230,3 (-236,0;-223,0)

-441,6 (-573,5; -309,6)

<0,001

4

WHO-FC: n (%)

--

<0,001

5

Zeit bis zum ersten Auftreten eines Todesfalls oder einer nicht tödlichen klinischen Verschlechterung HR (95%KI)

0,16 (0,08; 0,35)

<0,001)

6

Niedrigrisiko im French Risk Score: n (%)

64 (39,5)

--

<0,001

7

PAH-SYMPACT® Körperliche Auswirkungen

0,01 (0,00; 0,13)

-0,13 (-0,15; 0,00)

-0,26 (-0,49; -0,04)

0,010

8

PAH-SYMPACT® Kardiopulmonale Symptome

-0,01 (-0,03; 0,00)

-0,12 (-0,14; -0,08)

-0,13 (-0,26; -0,01)

0,028

9

PAH-SYMPACT® Kognitive/Emotionale Auswirkungen

0,00 (0,00; 0,00)

0,00 (0,00; 0,00)

-0,16 (-0,40; 0,08)

0,156

22 (13,8)

29 (18,2)

48 (29,4)

Abbildung 2: Ergebnisse für die sekundären Endpunkte der STELLAR-Studie [1].

kognitive/emotionale Auswirkun- Patienten beobachtet. Unerwünsch- als eine neue Therapie für die Begen [1]. te Ereignisse, die häufiger unter handlung erwachsener Patienten Die Behandlung mit Sotatercept Sotatercept zu beobachten waren mit WHO-Funktionsklasse II und führte zu einer statistisch signifi- als unter Placebo, waren Blutungs- III in Betracht gezogen werden sollkanten und klinisch bedeutsamen ereignisse, Teleangiektasien, erhöh- te.

Verbesserung der 6-Minuten-Geh- te Hämoglobin-Spiegel, ThromboFabian Sandner, strecke um 40,8 Meter (95%-KI: zytopenie, erhöhter Blutdruck und Nürnberg 27,5–54,1; p < 0,001; Abb. 1). Zu- Schwindel. dem verbesserte Sotatercept signifikant mehrere wichtige sekundäre Literatur Endpunkte, einschließlich einer Fazit Verringerung des Risikos für Tod 1 Hoeper et al. ersten Phase 3 trial of sotaSTELLAR: Sekundärer Endpunkt - Zeit bis zum Tod oderMM dem tercept for treatment of pulmonary arteoder klinische Verschlechterungs- Die Ergebnisse der STELLARrial hypertension. N Engl J Med Auftreten einer klinischen Verschlechterung ereignisse um 84 % (HR: 0,16; Studie unterstreichen das Potenzial 2023;388:1478-1490, inklusive Supple95%-KI: 0,08–0,35; p < 0,001; von Sotatercept und des zugrundementary Appendix Abb. 2). liegenden Ansatzes, den Fokus bei 2 Humbert M et al. ESC/ERS Scientific Document Group. 2022 ESC/ERS Placebo Behandlungsbedingte unerwünschderSotatercept Behandlung der PAH auf zelluGuidelines for the diagnosis and treat(N=160) (N=163) ment of pulmonary hypertension. Eur te Ereignisse (TRAEs) traten bei läre Signalwege zu legen, die mit Total number of patients who died or 42 (26.3) 9 (5.5) Heart J 2022;11;43:3618-3731 90,8 % der Patienten, die Sotaterder vaskulären Hyperproliferation experienced at least one clinical worsening 3 Ruopp NF et al. Diagnosis and treatevent,erhielten, n (%) cept und bei 91,9 % der und dem pathologischen Umbau ment of pulmonary arterial hypertension: a review. JAMA 2022;327:1379Patienten in der Placebo-Gruppe assoziiert sind.

Sie sprechen daher Assessment of first occurrence of death or 139 non-fatal clinical worsening event*: TRAEs wurauf, schwerwiegende dafür, dass Sotatercept in Kombi- 4 Fachinformation Winrevair®; Stand: as first event % versus 18,1 % der 6 (3.8) nation 2 (1.2) denDeath bei 12,9 mit anderen PAH-Therapien August 2024 Worsening-related listing for lung or heart-lung tx

Need to initiate rescue therapy or to increase Perfusion 4-5/2024 37. Jahrgang dose of iv/sc prostacyclin by 10% or more Need for atrial septostomy PAH-related hospitalization (≥24 hours)

1 (0.6)

1 (0.6)

17 (10.6)

2 (1.2)

0

0

7 (4.4)

0

HR 0.16 (95% CI: 0.08 to 0.35)

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MITTEILUNGEN

Defekter „Stoßdämpfer“ in Herzmuskelzellen trägt zur Entstehung von Vorhofflimmern bei Ein Team von Wissenschaftlern aus dem Herzzentrum der Universitätsmedizin Göttingen (UMG) und dem Deutschen Zentrum für HerzKreislauf-Forschung (DZHK) hat unter der Leitung von Professor Niels Voigt neue Mechanismen entdeckt, die Vorhofflimmern chronisch werden lassen.

Bekannt ist bereits: Die Ursache ist eine gestörte elektrische Erregung der Vorhöfe. Anstatt sich gleichmäßig zusammenzuziehen, beginnen die Vorhöfe mit hoher Frequenz zu flimmern. Zu Krankheitsbeginn tritt die Rhythmusstörung oft nur gelegentlich auf und kann sich im Lauf der Zeit verstetigen. Ein normaler Herzrhythmus kann nur durch einen medizinischen Eingriff wiederhergestellt werden. Gelingt dies nicht, ist von einem permanenten Vorhofflimmern die Rede. Infolgedessen kann es passieren, dass das Blut nicht vollständig aus dem Herzen gepumpt wird und gerinnt. Dieses Blutgerinnsel wiederum kann zu einem Schlaganfall führen. Um dies zu verhindern, werden gerinnungshemmende Medikamente verabreicht. Schätzungen zufolge sind in Deutschland etwa 35.000 Schlaganfälle jährlich auf das Vorhofflimmern zurückzuführen.

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Abbau von Muskelproteinen führt zum Aufschaukeln von Kalziumwellen Für ihre Studie verwendeten die Forscher Gewebe, das während Herzoperationen anfiel. Sie isolierten die Myozyten aus dem Gewebe und nutzten spezielle Mikroskope, um die Kalziumwellen innerhalb der Zellen zu messen. Außerdem verwendeten sie künstliche, aus induzierten Stammzellen hergestellte Vorhofzellen, um herauszufinden, welche Rolle die Muskelproteine bei der Kalziumpufferung spielen.

Das Forscherteam fand heraus, dass beim Vorhofflimmern Muskelproteine in den Herzmuskelzellen der Vorhöfe abgebaut werden. Diese Proteine stellen wichtige Puffer für Kalziumionen dar. „Ähnlich einem Stoßdämpfer im Auto, der Straßenunebenheiten ausgleicht, mildern Kalziumpuffer Schwankungen der Kalziumkonzentration in Herzmuskelzellen, die auch bei gesunden Zellen in geringem Maß auftreten. Bei Vorhofflimmern funktionieren diese Stoßdämpfer jedoch nicht richtig“, erklärt Voigt und ergänzt: „Selbst kleine Schwankungen der Kalziumkonzentration können sich dann zu sog.

Kalziumwellen aufschaukeln, die durch die gesamte Zelle laufen und einen elektrischen Impuls erzeugen. Dieser fehlerhafte elektrische Impuls trägt dazu bei, dass die unregelmäßigen Herzschläge in den Vorhöfen weiterhin bestehen bleiben.“

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Mögliche therapeutische Ansätze „Zugleich konnten wir mit den bereits zugelassenen Medikamenten Levosimendan und Omecamtiv, die die Kalziumbindung an Muskelproteine in den Herzmuskelzellen erhöhen, mögliche Therapieoptionen für das Vorhofflimmern identifizieren, um den gestörten Kalziumpuffer in den Herzmuskelzellen zu ersetzen“, erläutert Erstautor Dr. Funsho Fakuade, Postdoktorand in der Arbeitsgruppe Voigt. „Unsere gewonnenen Daten deuten darauf hin, dass neue Strategien, die gezielt die intrazelluläre Kalziumpufferung anvisieren, vielversprechende therapeutische Ansätze zur Verhinderung und Behandlung von Vorhofflimmern bieten könnten“, fasst Voigt zusammen. „Die Forschungsergebnisse eröffnen damit neue Perspektiven für die Therapie von Vorhofflimmern und könnten den Krankheitsverlauf bei Patienten mit Herzrhythmusstörung verbessern.“ DZHK

Quelle: Funsho E et al. Impaired intracellular calcium buffering contributes to the arrhythmogenic substrate in atrial myocytes from patients with atrial fibrillation. Circulation 2024;150:544-559

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Difelikefalin – eine zielgerichtete Therapie des CKD-assoziierten Pruritus Eine chronische Nierenerkrankung (CKD) kann mit Ko-Morbiditäten wie einem CKD-assoziierten Pruritus (aP) einhergehen. Die Therapie des CKD-aP ist herausfordernd und häufig unbefriedigend für die Betroffenen, denn ihre Lebensqualität wird durch den anhaltenden Juckreiz erheblich eingeschränkt. Mit Difelikefalin steht eine systemische Therapieoption zur Behandlung von mäßigem bis schwerem Pruritus im Zusammenhang mit einer CKD bei erwachsenen Hämodialyse-Patienten zur Verfügung [1].

Hoher Bedarf an spezifischen Therapieoptionen Die Prävalenz des CKD-aP bei Hämodialyse-Patienten mit mäßigen bis schweren Symptomen beträgt weltweit etwa 40 % und in Deutschland 26 %. Allerdings wird laut einer internationalen Untersuchung die tatsächliche Häufigkeit der CKD-aP vom medizinischen Personal im Praxisalltag unterschätzt [2]. Dies kann auch darauf zurückgeführt werden, dass die Patienten den Zusammenhang zwischen CKD und Pruritus oft nicht kennen und entsprechend wenig berichten [3]. Die Betroffenen leiden durch das Kratzen und die dadurch bedingten Hautläsionen unter einer Perfusion 4-5/2024

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hohen Belastung [4], die mit einer erhöhten Mortalität, Depressionen sowie einer schlechten Schlafqualität verbunden ist [5, 6].

Die aktuell verfügbaren Behandlungsmöglichkeiten mit Antihistaminika und Antikonvulsiva gehen zum Teil mit starken Nebenwirkungen einher, außerdem haben diese Medikamente meist keine Zulassung für den CKD-aP. Bei der Auswertung der Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS) zeigte sich zudem, dass insgesamt 78 % der Behandler zur Erstlinienbehandlung bei Patienten mit chronischem Juckreiz, die nicht an einen Hautarzt überwiesen wurden, orale Antihistaminika und 23 % topische Antihistaminika einsetzten. 12 % therapierten mit Kortikosteroiden und 5 %, mit dem Antikonvulsivum Gabapentin [2]. Für diese Substanzen ist die Wirksamkeit bei Pruritus nur begrenzt nachgewiesen und zum Teil mit unerwünschten Wirkungen verbunden [7, 8].

Difelikefalin überzeugt in klinischen Studien Difelikefalin (Kapruvia®) ist ein selektiver Kappa-OpioidrezeptorAgonist und in Deutschland seit April 2022 zur Behandlung von

mäßigem bis schwerem Pruritus im Zusammenhang mit einer CKD bei erwachsenen Hämodialyse-Patienten zugelassen [1]. Difelikefalin wird 3-mal wöchentlich am Ende der Hämodialyse-Behandlung beim Rückspülen oder nach dem Rückspülen als intravenöse Bolusinjektion in den venösen Zugang des extrakorporalen Kreislaufs verabreicht. Empfohlen wird die Gabe von 0,5 μg Difelikefalin/kg i.v. [9].

Difelikefalin entfaltet seine juckreizlindernde und entzündungshemmende Wirkung durch die Aktivierung der Kappa-Opioidrezeptoren auf peripheren sensorischen Neuronen und Immunzellen, wodurch die Juckreizsignale unterdrückt werden [1, 10]. Zusätzlich wird die Sekretion proinflammatorischer Zytokine reduziert [11]. Die hydrophile Peptidstruktur schränkt die passive Diffusion ein und begrenzt dadurch die Passage der Blut-Hirn-Schranke, daher sind zentrale Nebenwirkungen selten [1].

Die Zulassung von Difelikefalin beruht auf den beiden placebokontrollierten, randomisierten PhaseIII-Studien KALM-1 (n = 378) und KALM-2 (n = 473) [12, 13]. Die eingeschlossenen HämodialysePatienten litten unter mäßigem bis schwerem CKD-aP und erhielten randomisiert über 12 Wochen entweder Difelikefalin in der zuge© Verlag PERFUSION GmbH

lassenen Dosierung oder Placebo.

Primärer Endpunkt war jeweils der Prozentanteil der Patienten, die in Woche 12 auf der Worst ItchingNumerical Rating Scale (WI-NRS) eine Verbesserung von mindestens 3 Punkten erreichten.

In KALM-1 erreichten 51 % der 189 mit Difelikefalin behandelten Patienten den primären Endpunkt, in der Placebogruppe mit 188 Patienten waren es 27,6 % [12]. Auch in KALM-2 war Difelikefalin der Placebobehandlung überlegen: Hier erreichten 54 % der 237 mit Difelikefalin und 42 % der 236 mit Placebo behandelten Studienteilnehmer den primären Endpunkt [13].

In der gepoolten Analyse der Daten aus KALM-1 und -2 ergab sich nach 12 Wochen eine signifikant stärkere ≥3-Punkte-WI-NRSReduktion unter Difelikefalin als unter Placebo (51,1 % vs. 35,2 %; p < 0,001). Dieser Effekt war über fast alle vordefinierten Patientensubgruppen hinweg zu beobachten und unabhängig vom Gebrauch von Medikamenten gegen Juckreiz und Komorbiditäten. Die Überlegenheit von Difelikefalin zeigte sich dabei durchgehend ab Woche 1. Die Chance, eine ≥3-Punkt Verbesserung des WI-NRS Score nach 12 Wochen zu erzielen, war mit Difelikefalin fast doppelt so hoch wie mit Placebo (OR: 1,93; 95%-KI: 1,44–2,57).

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Als sekundärer Endpunkt wurde die juckreizbezogene Lebensqualität anhand des 5D-Itch-Skala untersucht. Auch hier erwies sich Difelikefalin gegenüber Placebo als überlegen [14]. Dieser Effekt zeigte sich auch bei Hämodialyse-Patienten, die von Placebo auf eine Behandlung mit Difelikefalin wechselten.

Als häufigste unerwünschte Arzneimittelwirkungen traten unter Difelikefalin in KALM- 1 und -2 Diarrhö (9,0 %), Schwindel (6,8 %) und Übelkeit (6,6 %) auf [15].

brauchspotenzial oder Anzeichen einer körperlichen Abhängigkeit.

Von der S2k-Leitlinie der AWMF wird Difelikefalin bei CKD-assoziiertem Pruritus als erste Wahl empfohlen [9] – für dialysepflichtige Patienten mit moderatem bis starkem Pruritus stellt Difelikefalin einen erheblichen Fortschritt dar.

Elisabeth Wilhelmi, München

Fazit Difelikefalin (Kapruvia®) ist ein neuer Behandlungsansatz und die einzige in der EU zugelassene Therapie für den CKD-assoziierten Pruritus bei Hämodialyse-Patienten. In den zulassungsrelevanten Studien reduzierte Difelikefalin die Juckreizintensität und verbesserte signifikant die juckreizbezogene Lebensqualität im Vergleich zu Placebo [12, 13]. Da der Kappa-Opioidrezeptor-Agonist aufgrund seiner Struktur die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden kann, verursacht er im Gegensatz zu vielen anderen Opioiden keine Nebenwirkungen im zentralen Nervensystem. Die Studiendaten zeigen ein akzeptables Sicherheitsprofil und kein Miss-

Literatur 1 Fachinformation Kapruvia®, aktueller Stand 2 Rayner HC et al. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12:2000-2007 3 Aresi G et al. J Pain Symptom Manag 2019;58:578-586.e2 4 Mettang T et al. Kidney Int 2015; 87:685-691 5 Pisoni RL et al. Nephrol Dial Transplant 2006;21:3495-3505 6 Mathur VS et al. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1410-1419 7 Simonsen E et al. Am J Kidney Dis 2017;70:638-655 8 Malekmakan L et al. Dermatol Ther 2018;31:e12683 9 Ständer S. et al. S2k-Leitlinie zur Diagnostik und Therapie des chronischen Pruritus. 2022 10 Shram MJ et al. Clin Transl Sci 2022; 15:535-547 11 Ramakrishnan K et al. Int J Nephrol Renovasc Dis 2013;19:1-12 12 Fishbane S et al. N Engl J Med 2020; 382:222-232

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Peritonealdialyse: Spezielle Dialyselösungen – wenig Glukose, viele Möglichkeiten Die Peritonealdialyse (PD) stellt eine effektive und sichere Alternative zum Nierenersatzverfahren der Hämodialyse dar [1]. Sie bietet zudem zahlreiche Möglichkeiten, das Regime individuell anzupassen – unter anderem durch die Nutzung von speziellen Dialyselösungen.

Heute stehen für die Durchführung der PD neben konventionellen glukosebasierten Lösungen auch icodextrin- und aminosäurehaltige Varianten zur Verfügung, wie Extraneal bzw. Nutrineal. Wie Erfahrungen aus der Praxis zeigen, können die Patienten von dem frühen Einsatz solcher glukosesparenden PD-Regimes profitieren.

Negative Folgen einer erhöhten Glukosezufuhr Bei der herkömmlichen PD-Lösung handelt es sich um ein glukosebasiertes Dialysat, das billig, sicher, leicht verfügbar und ein wirksames osmotisches Mittel ist. Die Lösung enthält jedoch Laktat, hohe Konzentrationen an Glukose und Glukoseabbauprodukten und hat einen niedrigen pH-Wert sowie eine hohe Osmolalität. Die nicht physiologischen Bestandteile dieses Dialysats haben, wie man heute weiß, nachteilige systemische Auswirkungen.

So kann eine erhöhte regelmäßige Perfusion 4-5/2024

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Glukosezufuhr eine viszerale Adipositas, Hyperglykämie, Dyslipid­ ämie, Hypertension, Insulinresistenz und vaskuläre Kalzifizierung begünstigen und damit das kardiovaskuläre Risiko der Patienten erhöhen [2–8]. Die Glukoseexposition kann darüber hinaus die Struktur und Funktion der Peritonealmembran beeinträchtigen, was wiederum eine Überwässerung nach sich ziehen kann. Die Patienten erhalten dann Lösungen mit noch höherer Glukosekonzentration und der Zyklus wiederholt sich. Bei einem reinen glukosebasierten PD-Regime liegt die tägliche Glukoseaufnahme bei durchschnittlich 100–300 Gramm [9, 10] – die Weltgesundheitsorganisation (WHO) empfiehlt maximal 50 Gramm pro Tag [11].

Gesundheitliche Vorteile durch glukosesparende PD-Regime Alternativen zu den glukosehaltigen PD-Lösungen stellen Extraneal, die einzige weltweit im Handel erhältliche Icodextrin-Lösung für die PD, und aminosäurehaltige Lösungen wie Nutrineal dar. Zwei aktuelle Publikationen [12, 13] zeigen, inwiefern eine frühzeitige Gabe von Icodextrin für inzidente Patienten mit besseren Outcomes einhergehen kann. Demnach war

unter Nutzung von Icodextrin das Mortalitätsrisiko um 38 % geringer, das Risiko für technisches Versagen um 39 % und jenes für die erste Peritonitis sogar um 78 % reduziert [12].

Entsprechend favorisieren auch die aktuellen Leitlinien den Einsatz von glukosefreien PD-Lösungen.

Laut den Praxisempfehlungen der International Society for Peritoneal Dialysis (ISPD) sollte Icodextrin einmal täglich als Alternative zu hypertonen Glukoselösungen für die lange Verweildauer bei unzureichender peritonealer Ultrafiltration eingesetzt werden (Grad 1B) [14].

Die geringere Netto-Ultrafiltration kann durch die Verwendung von Icodextrin vermieden werden, da dieses den Flüssigkeitsstatus verbessert und die Episoden von Flüssigkeitsüberladung verringert (Grad 1A) [15]. Die „Klinische Praxisleitlinie der Renal Association zur Peritonealdialyse bei Erwachsenen und Kindern“ empfiehlt die Anwendung von glukosefreien Lösungen wie Icodextrin oder Aminosäuren außerdem bei Menschen mit Diabetes zur Optimierung der Glykämiekontrolle und zur Senkung des Langzeitglukosewertes HbA1c (Grad 1B) [16]. Darüber hinaus hat Icodextrin einen günstigen Einfluss auf das Körperfett und -gewicht [17, 18] und ist mit einem geringeren Risi© Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM NEPHROLOGICUM

Icodextrin Icodextrin (Extraneal) ist eine isoosmolare Mischung aus hochmolekularen Glukosepolymeren aus Maisstärke, die Laktat, aber keine Glukose enthält sowie einen niedrigen pH-Wert und eine niedrige Konzentration an Glukoseabbauprodukten aufweist. Diese Lösung wird von der Bauchhöhle langsamer absorbiert als Glukose, hauptsächlich über die Lymphgefäße, wodurch der erzeugte kolloidosmotische Druck über einen längeren Zeitraum (8–16 Stunden) aufrechterhalten wird [24]. Im Vergleich zu Dialysaten auf Glukosebasis bietet Icodextrin Vorteile wie eine höhere Biokompatibilität, günstigere metabolische Effekte und ein besseres Flüssigkeitsmanagement [12].

Icodextrin wird im Rahmen einer kontinuierlichen ambulanten Peritonealdialyse (CAPD) oder einer automatisierten Peritonealdialyse (APD) bei chronischer Niereninsuffizienz einmal täglich als Alternative zu einer glukosehaltigen Lösung angewendet und vor allem für Patienten empfohlen, bei denen unter glukosehaltigen Lösungen ein Verlust der Ultrafiltration eingetreten ist, da es deren Verbleiben in der CAPD-Therapie verlängern kann [24].

ko für neu auftretendes Vorhofflimmern, Schlaganfälle, kongestive Herzinsuffizienz und Mortalität assoziiert [12, 13, 19, 20, 21].

Die Verschreibung glukosearmer Therapieregime ist daher von Beginn der Dialyse an sinnvoll und nicht erst beim Auftreten von Komplikationen – häufig wird Icodex­ trin erst verordnet, wenn Patienten Probleme mit einer Volumenüberladung haben. Wie neuere Publikationen zeigen, können PD-Patienten langfristig von einem Regime mit niedrigem Glukosegehalt profitieren, schon bevor es zu Komplikationen kommt [12].

Effektive Ultrafiltration in der langen Verweilzeit Eine Voraussetzung für die verbesserte Ultrafiltration durch icodextrinhaltige Lösungen ist deren Einsatz im langen Intervall. WähPerfusion 4-5/2024

37. Jahrgang

rend Glukose schnell, aber nicht anhaltend entwässert, wirkt Icodextrin langsam, aber kontinuierlich über einen Zeitraum von bis zu 16 Stunden, also ideal für ein längeres Verbleiben an der PD [9]. Bei der kontinuierlichen ambulanten Peritonealdialyse empfiehlt es sich, Icodextrin über Nacht über einen Zeitraum von mindestens 8–10 Stunden einzusetzen.

Umstellung von einem glukosebasierten auf ein glukosesparendes Regime Die Umstellung auf die PD mit Icodextrin kann beispielweise im Zuge einer inkrementellen PD bei Vorliegen eines kardiorenalen Syndroms sinnvoll sein, um eine kardiale Dekompensation zu verhindern, oder bei einer erforderlichen Gewichtsabnahme in Vorbereitung auf eine Transplantation. Dabei kann – eine

gute Clearance-Leistung vorausgesetzt – eine 7,5%ige Icodextrinlösung 2 Glukoselösungen ersetzen.

Dies führt zu einer ähnlichen bis höheren Ultrafiltration bei einer höheren Natriumentfernung [22].

Zu beachten ist bei Einsatz eines icodextrinhaltigen Regimes, dass das Risiko einer zu starken Ultrafiltration und damit einer Dehydrierung besteht. Außerdem kann die Amylase falsch niedrig angezeigt und bei Patienten mit Diabetes die Blutzuckermessung verfälscht werden.

Glukosefreie aminosäurehaltige Lösung als Alternative Als phosphatfreie Eiweißergänzung kann eine glukosefreie aminosäurehaltige Lösung wie z.B. Nutrineal mit 1,1 % Aminosäuren die Spiegel von Albumin und Gesamteiweiß erhöhen und dazu beitragen, den täglichen Proteinbedarf des Patienten zu decken – eine gleichzeitige Aufnahme von Kohlenhydraten über die Nahrung vorausgesetzt. Ohne Glukoselast und Glukose-Abbauprodukte kann die Aminosäurelösung die Glukoseexposition der Peritonealmembran verringern. Dabei bietet sie eine mit einer niedrigprozentigen StandardGlukoselösung vergleichbare Ultrafiltrationskapazität [23].

Fazit Von einer Glukoseersparnis können alle PD-Patienten profitieren – entscheidende Vorteile sind der © Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM NEPHROLOGICUM / MITTEILUNGEN

metabolische Effekt, der Erhalt der peritonealen Membran sowie die Volumen- und Gewichtskontrolle.

Fabian Sandner, Nürnberg Literatur 1 Ohnhäuser T et al. Der Nephrologe 2019;14:389-392 2 Kim Y et al. J Ren Nutr 2013;23:218222 3 Yoo DE et al. PLoS One 2012;7:e30072 4 Babazono T et al. Am J Nephrol 2007; 27:409-415 5 Selby NM et al. Nephrol Dial Transplant 2005;20:1848-1853 6 Gürsu EM et al. Clin Nephrol 2006;66: 263-268 7 Sevinc Ok E et al. Int Urol Nephrol 2012;44:1847-1853 8 Cho KH et al. Nephrol Dial Transplant 2010;25:593-599 9 Holmes CJ. Adv Chronic Kidney Dis 2007;14:269-278 10 Holmes CJ et al. Peritoneal Dialysis Intern 2000;20(Suppl. 2):37-41 11 World Health Organization. News release. www.who.int/news/item/0403-2015-who-calls-on-countries-to-reduce-sugars-intake-among-adults-andchildren 12 Wang IK et al. PLoS ONE 2024;19: e0297688 13 Sanchez JE et al. Clin Kidney J 2023;16:2523-2529 14 Brown EA et al. Perit Dial Int 2020; 40:244-253 15 Morelle J et al. Perit Dial Int 2021;41: 352-372 16 Woodrow G et al. BMC Nephrol 2017; 18:333 17 Li PK et al. J Am Soc Nephrol 2013;24: 1889-1900 18 Cho KH et al. Nephrol Dial Transplant.

2010;25(2):593–917 19 Wang IK et al. Nephrology (Carlton) 2019;24:1273-1278 20 Chiu CW et al. Nephron 2019;141:112118 21 Wang IK et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2018;27:447-452 22 Stachowska-Pietka J et al. Front Physiol 2024;15:1339762 23 García-López E et al. Nat Rev Nephrol 2012; 8:224-233 24 Fachinformation Extraneal; Stand: Januar 2016 Perfusion 4-5/2024

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MITTEILUNGEN Crovalimab – eine neue subkutane Therapieoption für die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie Der Anti-C5-Recycling-Antikörper Crovalimab (PiaSky®) wurde im August von der EU-Kommission als Monotherapie für erwachsene und pädiatrische Patienten ab 12 Jahren und mit mindestens 40 kg Körpergewicht mit paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH) zugelassen. Die innovative Substanz bietet damit sowohl Patienten, die zuvor bereits einen C5-Inhibitor erhalten haben, als auch Patienten ohne Vorbehandlung die Option einer 4-wöchentlichen subkutanen Therapie mit verbesserter Lebensqualität.

Möglichkeit der selbstständigen Applikation zu Hause verringert die Therapielast PiaSky® bringt als C5-Inhibitor der dritten Generation mehrere Vorteile mit sich: Der Antikörper wird subkutan injiziert, womit er eine weniger aufwändige Alternative zu anderen intravenös zu verabreichenden C5-Inhibitoren darstellt.

Die Patienten können sich PiaSky® selbstständig alle 4 Wochen im eigenen häuslichen Umfeld applizieren, sodass zeitaufwändige Praxisoder Klinikbesuche entfallen.

Der einfacheren und kürzeren Applikation liegt der innovative Wirk-

mechanismus von Crovalimab zugrunde, bei dem durch die Rückführung des Recycling-Antikörpers in den Blutkreislauf eine mehrfache und anhaltende Hemmung des Komplementfaktors C5 erreicht wird. Dadurch wird die terminale Signalkaskade unterbunden, die zur Zerstörung der Erythrozyten durch das Komplementsystem führt. Die Hemmung des terminalen Komplementsystems ist eine bewährte Behandlung der seltenen, chronischen und potenziell lebensbedrohlichen Erkrankung PNH. Zulassungsstudien bestätigen Wirksamkeit und Sicherheit In den beiden Zulassungsstudien COMMODORE 2 und COMMODORE 1 zeigte Crovalimab eine mit dem erstzugelassenen C5Inhibitor Eculizumab vergleichbare Wirksamkeit und Sicherheit.

In einer Primäranalyse der beiden Zulassungsstudien wurden die Therapiepräferenzen sowie die Lebensqualität der Studienteilnehmer basierend auf Patient-ReportedOutcomes ermittelt. Dabei gaben 84 % der Patienten, die von Eculizumab alle 2 Wochen auf Crovalimab gewechselt hatten, an, Crovalimab zu präferieren. 60 % der Patienten in COMMODORE 1 bevorzugten Crovalimab auch gegenüber Ravulizumab. Als Hauptgrund wurde die verringerte Anzahl an notwendigen Besuchen in medizinischen Einrichtungen durch die Möglichkeit der selbstständigen subkutanen Injektion zu Hause angegeben.

S. M. © Verlag PERFUSION GmbH

FORUM CARDIOLOGICUM

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„Therapieresistente“ Herzinsuffizienz: Mit der BarorezeptorenAktivierungstherapie die chronische RAAS-Aktivierung durchbrechen Etwa 1–2 % der Gesamtbevölkerung und über 10 % der Menschen über 70 Jahre leiden unter einer symptomatischen Herzinsuffizienz (HI). Bei etwa 50 % liegt eine HI mit reduzierter systolischer linksventrikulärer Funktion (HFrEF) vor. Trotz therapeutischer Verbesserungen ist die Prognose dieser Patienten mit einer jährlichen Gesamtmortalität von etwa 7 % nach wie vor schlecht. Innerhalb eines Jahres müssen ca. 30 % der stabil eingestellten ambulanten HI-Patienten stationär behandelt werden und knapp 20 % der hospitalisierten Patienten versterben im Laufe eines Jahres nach Krankenhausaufnahme [1].

Negativ auf die Prognose wirkt sich vor allem auch die bei der HI entstehende dauerhafte Überaktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) aus [2].

Die daraus resultierende sympathiko-vagale Dysbalance führt dazu, dass das Herz seine Kontraktilität und Pumpleistung mehr und mehr einbüßt. Die heute zur Therapie der HI verfügbaren Medikamente* setzen zwar mittels einer Rezeptorblockade am Endorgan an, können aber das sympathiko-vagale UnPerfusion 4-5/2024

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gleichgewicht kaum bessern [3]. Im Unterschied dazu vermag die Ba­ rorezeptoren-Aktivierungstherapie (BAT) mit Barostim™, den Sympathikotonus zu reduzieren und den Parasympathikus zu aktivieren – daher können Patienten, die bereits eine leitliniengerechte medikamentöse Therapie erhalten und dennoch HI-Symptome aufweisen, deutlich von der BAT profitieren.

Der Überlebensvorteil, den Patienten mit einer „therapieresistenten“ HI durch die medikamentöse Therapie haben, wird ergänzt durch die positiven Effekte der BAT auf die Lebensqualität – ein in der Praxis besonders wichtiger Parameter.

Darüber hinaus lassen sich durch die BAT auch die körperliche Belastbarkeit und die NYHA-Klasse signifikant verbessern, wie die Ergebnisse der Studie BeAT-HF eindrücklich belegen [4, 5]. * In der medikamentösen Therapie der HFrEF kommen neben Diuretika gegen die Flüssigkeitsretention vor allem die prognoseverbessernden „Fantastic Four“ zum Einsatz: ACE-Hemmer oder ARNI (Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhi­ bitor), Betablocker, MineralokortikoidRezeptorantagonisten und die SGLT2-Inhibitoren Dapagliflozin und Empagliflozin.

Neurohormonale Aktivierung – einer der wichtigsten Mecha­ nismen bei der Progression der Herzinsuffizienz Ein zentraler maladaptiver Mechanismus bei der Entwicklung einer HI ist die chronische Aktivierung des sympathischen autonomen Nervensystems [6]. Wird das Herz z.B. durch einen Infarkt als Index-­ ereignis geschädigt, kommt es zu einer Abnahme der Myokardkontraktilität. In der Folge nehmen der Blutdruck sowie die Wandspannung der Gefäße und damit auch die Erregung der Barorezeptoren in der Karotis ab, sodass weniger „Dehnungssignale“ aus der Karotis an das Gehirn gesendet werden.

Das Gehirn wiederum interpretiert diese Abnahme als akute Hämorrhagie oder Dehydrierung, was zu einer Erhöhung des Sympathikustonus und zu einer Verminderung der Parasympathikusaktivität führt – das RAAS (Renin-AngiotensinAldosteron-System) wird aktiviert.

Dieser neurohormonale Reflex ist im Fall einer akuten Schädigung oder Verletzung des Organismus sinnvoll und lebensrettend. Ein © Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM CARDIOLOGICUM

Barorezeptoren-Aktivierungs­ therapie mit Barostim™

Abbildung 1: Barostim NEO2™ mit konnektierter Stimulationselektrode (© CVRx).

Barostim™ ist für HIPatienten geeignet, die folgende Kriterien erfüllen: • Es besteht eine Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III (starke Einschränkung der Belastbarkeit mit Beschwerdefreiheit in Ruhe und Auftreten von Symptomen bereits bei leichter Belastung).

• Die Ejektionsfraktion beträgt 35 % oder weniger.

• Trotz optimaler medikamentöser Behandlung der HI wird die Lebensqualität durch Symptome wie Dyspnoe, chronische Müdigkeit und/oder periphere Ödeme erheblich beeinträchtigt.

chronischer Überschuss an Neurohormonen hat jedoch negative hämodynamische Effekte: Die dauerhafte Überaktivierung des RAAS kann die HI verstärken und es kommt zu einem Teufelskreis, an dessen Ende das Herz infolge der sympatho-vagalen Dysbalance seine Kontraktilität und Pumpleistung mehr und mehr einbüßt [6].

Perfusion 4-5/2024

37. Jahrgang

Bei der der Barorezeptoren-Aktivierungstherapie (BAT) werden die Barorezeptoren in der Karotis durch ein Herzschrittmacher-ähnliches Device stimuliert (Abb. 1). Dabei liegt die Stimulationssonde nicht im Blutgefäß, sondern wird an der Adventitia der Arteria carotis fixiert.

Durch die Stimulation der Barorezeptoren wird dem Gehirn das Signal vermittelt, dass die akute Gefahr einer Verblutung oder Dehydrierung gebannt ist. Über Reflexbögen im Hirnstamm werden vagale Efferenzen aktiviert, die am Herzen negativ chrono- und dromotrop wirken.

Gleichzeitig wird die Sympathikusaktivität gedämpft und dadurch die Herzfrequenz gesenkt sowie der periphere Gefäßwiderstand reduziert. Somit wirkt die BAT direkt am Anfang der „teufelskreisartigen“ RAAS-Kaskade bei der Herzinsuffizienz, Sympathikus und Parasympathikus gelangen wieder ins Gleichgewicht, die Herzleistung wird verbessert und die HI-Symptome werden verringert [4, 5].

BAT wirkt trotz maximaler medikamentöser Therapie Auch eine intensive medikamentöse Therapie, die auf das RAAS zielt, führt nicht direkt zu einer Zunahme des Parasympatikustonus. Um das zu erreichen, muss der Sympathikus reduziert und die Neurohormone müssen inhibiert werden. Genau das ermöglicht eine BAT mit Barostim™, auch zusätzlich zur medi-

kamentösen Therapie. Dies belegen die Ergebnisse der prospektiven, randomisierten zweiarmigen Phase-III-Studie BeAT-HF, die sich in eine Prä- und Post-Market-Phase mit 264 bzw. weiteren 59 Teilnehmern gliederte [4, 5]. Eingeschlossen wurden Patienten, die trotz einer leitliniengerechten medikamentösen Therapie und damit trotz einer bestmöglichen neurohormonalen Blockade weiterhin unter HIBeschwerden litten. Einschlusskriterien waren u.a.: NYHA-Klasse III oder II, EF ≤35 %, 6-Minuten-Gehstrecke 150 – 400 m, HI-bedingte Hospitalisierung oder NT-proBNP >400 pg/ml, keine Klasse-I-Indikation für die kardiale Resynchronisationstherapie, NT-proBNP <1600 g/ ml. Alle der insgesamt 323 Studienteilnehmer erhielten weiterhin eine leitliniengerechte medikamentöse Therapie, 163 davon zusätzlich eine Barorezeptoren-Aktivierung mit Barostim™; die Kontrollgruppe umfasste 160 Patienten. Alle Patienten wurden von der Randomisierung bis zum letzten Arztbesuch nachbeobachtet.

Nach 24 Wochen führte die zusätzliche BAT im Vergleich zur Kontrollgruppe zu einer signifikan­ten deutlichen Verbesserung der Lebensqualität (erhoben mittels Minne­ sota-Living-with-Heart-FailureFragebogen, MLWHF; Abb. 2), der physischen Belastbarkeit (erhoben mittels 6-Minuten-Gehtests; Abb. 3) und des NYHA-Status (Abb. 4).

Auch auf die Gesamtmortalität und die Notwendigkeit eines linksventrikulären Unterstützungssystems (LVAD) hatte die BAT einen positiven Einfluss (Abb. 5). © Verlag PERFUSION GmbH

länger als zu Studienbeginn, während sie in der Kontroll-Gruppe um 3 m abgenommen (Differenz: 44 m; p < 0,001; siehe Abb. 3 rechts).14,15 (6MHW) festgestellt: 6 Monate nach dem Eingriff hatte sich die Gehstrecke in der BAT-Gruppe (6MHW) festgestellt: Monate nach dem Eingriff hatte sich die Gehstrecke in der BAT-Grupp um 47 m festgestellt: im Vergleich666 zum Ausgangswert verbessert, insich der Kontroll-Gruppe hatte sie (6MHW) Monate nach (6MHW) festgestellt: Monate nachdem demEingriff Eingriffhatte hatte sichdie dieGehstrecke Gehstreckeindagegen inder derBAT-Gruppe BAT-Grupp um 47 m im Vergleich zum Ausgangswert verbessert, der Kontroll-Gruppe dagegen hatte si um mmabgenommen.

Nach 12 Monaten war die Gehstrecke in der BAT-Gruppe noch um 41sie m um verbessert, inin dagegen hatte um947 47 mim imVergleich Vergleichzum zumAusgangswert Ausgangswert verbessert, inder derKontroll-Gruppe Kontroll-Gruppe dagegen hatte s 115 um 9 m abgenommen.

Nach 12 Monaten war die Gehstrecke in der BAT-Gruppe noch um 41 länger als zu Studienbeginn, während sie in der Kontroll-Gruppe um 3 m abgenommen hatte CARDIOLOGICUM um Monaten war Gehstrecke ininder BAT-Gruppe noch um 41 mm um99mmabgenommen. abgenommen.Nach Nach12 12FORUM Monaten wardie die Gehstrecke der BAT-Gruppe noch um 41 14,15 länger als zu Studienbeginn, während sie der Kontroll-Gruppe um abgenommen hatt (Differenz: p < 0,001; siehe Abb. 3sie rechts). länger zu Studienbeginn, während Kontroll-Gruppe längerals als44 zum; Studienbeginn, während sieinin inder der14,15 Kontroll-Gruppeum um333mm mabgenommen abgenommenhatte hat 14,15 14,15 (Differenz: 44 m; p < 0,001; siehe Abb. 3 rechts).

(Differenz: 44 m; p < 0,001; siehe Abb. 3 rechts).

(Differenz: 44 m; p < 0,001; siehe Abb. 3 rechts).

Abb. 3: Verbesserung der Lebensqualität (MLWHF) und der körperlichen Leistungsfähigkeit (6MHW) unter BAT nach 6, 24 Monaten, nach [14,15].

Zudem verbesserte sich durch die BAT der funktionelle Status (NYHA-Klasse-Anteil mit Ve

Abb. 3: Verbesserung Lebensqualität (MLWHF) der körperlichen Leistungsfähigkeit (6MHW) unter BAT und serung ≥ 1derKlasse) schnell und und anhaltend: Bereits nach 6 der Monaten war beinach 67 6,%12vs.

Abbildung 2: um Verbesserung der Lebensqualität (erhoben mittels Abbildung 3: Verbesserung körperlichen Leistungsfähig24Minesota-Living-with-Heart-Failure-Freagebogen, Monaten, nach [14,15].

Abb. 3: Verbesserung der Lebensqualität (MLWHF) und der körperlichen Leistungsfähigkeit (6MHW) unter BAT nach 6, 12 un MLWHF) keit (erhoben mittels 6-Minuten-Gehstrecke, GMWH) unter Abb. 3:3:Verbesserung der (MLWHF) und Leistungsfähigkeit (6MHW) BAT 6,6,1212und Abb. Verbesserung derLebensqualität Lebensqualität (MLWHF) undder derkörperlichen körperlichen Leistungsfähigkeit (6MHW)unter unter BAT nach u eine Verbesserung um ≥ 1 (nomineller Klasse nachweisbar (Differenz: 30 Prozentpunkte; pnach <für 0,001), 24 Monaten, nach [14,15]. unter BAT nach 6, 12 und 24 Monaten p-Wert BAT nach 6 und 12 Monaten (nom ineller p-Wert <0,001 24 Monaten, nach [14,15].

24 Monaten, nach [14,15].

24 Monaten betrug diedenDifferenz 27,0ZeitProzentpunkte (p < 0,001; BAT-Gruppe 68 % <0,001 für Unterschiede zwischen Gruppen zu allen Unterschiede zwischen den Gruppen zu allen Zeitpunkten) [4, vs. 41 14,15 punkten) [4, 5].

5].

Kontroll-Gruppe; siehe Abb. 4).

Zudem verbesserte sich durch die BAT der funktionelle Status (NYHA-Klasse-Anteil mit VerbesZudem verbesserte sich durch die BAT der funktionelle Status (NYHA-Klasse-Anteil mit Verbes serung ≥ 1 Klasse) schnell anhaltend: Bereits nach 6 Monaten war bei 67 % vs.

37 % Zudem verbesserte sich durch die Status (NYHA-Klasse-Anteil mit Verbes Zudemum verbesserte sich durchund dieBAT BATder derfunktionelle funktionelle Status (NYHA-Klasse-Anteil mit Verbe serung um ≥ 1 Klasse) schnell und anhaltend: Bereits nach 6 Monaten war bei 67 % vs.

37 % eine Verbesserung um ≥schnell 1 Klasse nachweisbar (Differenz: 30 p< 0,001), nach serung um und anhaltend: 66Prozentpunkte; Monaten 67 %%vs. serung um≥≥11Klasse) Klasse) schnell und anhaltend:Bereits Bereitsnach nach Monatenwar warbei bei 67 vs.37 37% % eine Verbesserung um ≥ 1 Klasse nachweisbar (Differenz: 30 Prozentpunkte; p < 0,001), nac 24 Monaten betrug die Differenz 27,0 Prozentpunkte (p < 0,001; BAT-Gruppe 68 % vs.

41,1 % eine nachweisbar eineVerbesserung Verbesserungum um≥≥11Klasse Klasse nachweisbar(Differenz: (Differenz:30 30Prozentpunkte; Prozentpunkte;pp<<0,001), 0,001),nach nac 14,15 24 Monaten betrug die Differenz 27,0 Prozentpunkte (p < 0,001; BAT-Gruppe 68 % vs.

41,1 % Kontroll-Gruppe; siehe Abb. 4).

24 Monaten betrug die Differenz 27,0 Prozentpunkte (p < 0,001; BAT-Gruppe 68 % vs.

41,1 24 Monaten betrug die Differenz 27,0 Prozentpunkte (p < 0,001; BAT-Gruppe 68 % vs. 41,1% % 14,15 14,15 14,15 Kontroll-Gruppe; siehe Abb. 4).

Kontroll-Gruppe; Kontroll-Gruppe;siehe sieheAbb. Abb.4).

4).

Abbildung 4: Bei der Mehrheit der mit BAT behandelten Patienten zeigte sich eine Verbesserung um ≥1 NYHA-Klasse in vielen Fällen sogar um 2 NYHA-Klassen (nomineller p-Wert <0,001 für Unterschiede zwischen den Gruppen zu allen Zeitpunkten) [4, 5].

Abb. 4: Verbesserung des funktionellen Status (NYHA) 37. Jahrgang unter BAT nach 6, 12 und 24 Monaten, nach [14,15].

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§ Zunahme der Lebensqualität, erhoben mittels Minnesota-Living-with-Heart-Failure-Fragebogen (MLWHF) § Zunahme der physischen Belastbarkeit, erhoben mittels 6-Minuten-Gehstrecke (6MHW) § NYHA-Klasse: bei der Mehrheit eine Verbesserung um ≥ 1 Klasse in vielen Fällen sogar um 2 NYHA-Klassen.

116 FORUMwaren CARDIOLOGICUM § Langzeit-Sicherheit: 97 %der Patienten komplett MANCE-frei („major adverse neurological and cardiovascular event“).

BeAT-HF-Studie Primärer Endpunkt

CV Mortalität und HI Morbidität

Körperliche Leistungsfähigkeit – 6MHW

Kontrolle besser 2,0

1,0

0,1

-60 m

0m

+60 m

+15 pts

0 pts

-15 pts

-50%

0%

+50%

2,0

1,0

0,1

0,1

1,0

2,0

70%

85%

100%

Rate Ratio = 0,94

+55 / +44

(6 / 12 Monate)

Langzeit- Lebensqualität – MLWHF Symptom(6 / 12 / 24 Monate) verbesseFunktion. Status – NYHA Klasse % Verbesserung rung

BAT besser

-13 / -8 / -10

30% / 32% / 27%

(6 / 12 / 24 Monate)

Gesamtmortalität

Hazard Ratio = 0,66

(Tod, LVAD, Herz-Transplantation)

Zusätzliche Analysen Hierarchische Win Ratio

Win Ratio = 1,26

(CV-Mortalität, HI-Morbidität, Lebensqualität)

Langzeitsicherheit

Rate für Freiheit von MANCE

96,9%

(Schwerwiegende unerwünschte neurologische oder kardiale Ereignisse)

Abbildung 5: Zusammenfassung der wichtigsten Ergebnisse der BeAT-HF-Studie [4, 5].

Abb. 2: Zusammenfassung der wichtigsten Ergebnisse der BeAT-HF-Studie, nach [15].

Unter messbar die Lebensqualität, erhoben anhand des J et al. Neurohormonal activaDie Patienten profitieren auch 2 Hartupee Fazit der BAT verbesserte sich außerdem MLWHF: Nach 6 Monaten betruglangfristig die Differenz beiden Behandlungsgruppen 13,5 tion in heart failure with reduced ejecvon derzwischen hohen Theration fraction.

Nat Rev Cardiol 2017; Punkte (p < 0,001; BAT-Gruppe 20 Punkte vs.

Kontroll-Gruppe 6 Punkte); nach 24 Monaten Wie die Ergebnisse der BeAT-HF- piesicherheit, sind belastbarer und 14:30-39 betrug die Differenz noch 10 Punkte (p < 0,001; BAT-Gruppe 18 Punkte Verbesserung vs. KonStudie eindrücklich belegen, hat erhalten so ein großes Stück Le- 3 Estep JD et al. HFSA Scientific Statetroll-Gruppe 8 Punkte, siehe Abb. 3 links). Bei Patienten mit BAT wurde außerdem eine klinisch ment: update on device based therapies der kombinierte Ansatz aus leit- bensqualität zurück. in heart failure.

J Card Fail 2024; Sept bedeutsame Zunahme der körperlichen Belastungstoleranz anhand der 6-Minuten-Gehstrecke liniengerechter medikamentöser Brigitte Söllner, 10:S1071-9164(24)00258 activation Erlangen 4 Zile MR et al. Baroreflex 4-5/2024 Therapie 37. Jahrgangund Barorezeptoren-Ak© Verlag PERFUSION Gm therapy in patients with heart failure tivierungstherapie mit Barostim™ with reduced ejection fraction. J Am Coll Cardiol 2020;76:1-13 für HI-Patienten mit reduzierter 5 Zile MR et al. Baroreflex activation linksventrikulärer Ejektionsfraktherapy in patients with heart failure tion deutliche klinische Vorteile. Literatur and a reduced ejection fraction: Longterm outcomes. Eur J Heart Fail Die BAT wirkt dabei positiv auf die 2024;26:1051-1061 1 McDonagh TA et al.

2021 ESC Guidelisympatho-vagale Dysbalance und 6 Hartupee J et al. Neurohormonal activanes for the diagnosis and treatment of kann der bei HI typischen RAAStion in heart failure with reduced ejecacute and chronic heart failure. Eur tion fraction. Nat Rev Cardiol 2017; Heart J 2021;42:3599-3726 Überaktivierung entgegenwirken.

14:30-39

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Neue Erkenntnisse zur langfristigen Verbesserung der LVEF bei Patienten mit de-novo HFrEF

Patienten mit neu diagnostizierter Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF), deren Pumpfunktion unter 35 % liegt, haben ein erhöhtes Risiko, am plötzlichen Herztod (Sudden Cardiac Death, SCD) zu versterben [1]. Eine leitliniengerechte medikamentöse Therapie (Guideline Directed Medical Therapy, GDMT) HF-OPT-Studie zeigt: hat einen positiven Einfluss auf das Das kardiale Reverse kardiale Reverse Remodelling [2]. Remodelling braucht oft Doch wie lange dauert es, bis sich mehr als 90 Tage die Pumpfunktion des Herzens verbessert? Die kürzlich im European Bei Patienten mit de-novo HFrEF Heart Journal publizierte Heart sind die Initiierung und OptimieFailure Optimization Study (HF- rung der leitliniengerechten mediOPT) zeigt, dass auch nach 90 Ta- kamentösen Therapie die wichtigsgen medikamentöser Therapie noch ten und ersten Maßnahmen. Die Erholungspotenzial besteht [3]. In GDMT beinhaltet die sogenannten dieser Zeit bietet eine tragbare De- „fantastischen Vier“, eine Komfibrillatorweste (Wearable Cardio- bination aus Betablockern, ARNI, verter Defibrillator, WCD) wie die MRAs und SGLT2-Inhibitoren [2].

LifeVest® von Zoll (Abb. 1) einen Unter der medikamentösen Therapieeinem kann Elektrodengürtel sich die Pumpfunktion des effektiven nicht invasiven Schutz Die LifeVest besteht aus einem Stoffteil, Herzens erholen und die linksvenvorund demeinem SCD.Monitor.

Die Bestandteile der LifeVest

STOFFTEIL Wird unter der normalen Kleidung direkt auf der Haut getragen Enthält den Elektrodengürtel ELEKTRODENGÜRTEL Erkennt, wenn die Herzfrequenz in einen gefährlichen Rhythmus gewechselt hat Gibt einen Behandlungsschock ab MONITOR Wird an der Taille oder mit einem Schultergurt getragen Zeichnet die Herzfrequenz kontinuierlich auf

Abbildung 1: Die Defibrillatorweste LifeVest® (© Zoll).

Ein wesentliches Merkmal der LifeVest sind laute Ansagen und Vibrationsalarme, die Ihnen zeigen, dass das Gerät ordnungsgemäß Perfusion 4-5/2024 37. Jahrgang funktioniert. Allerdings ist zu beachten, dass laute Umgebungen oder Vibrationen es erschweren können, einen Alarm zu hören. Wenn Sie sich also in einer solchen Umgebung oder Situation befinden,

trikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) deutlich verbessern. Die Implantation eines Implantable Cardioverter Defibrillator (ICD) ist laut Leitlinien frühestens nach 90 Tagen unter optimierter und stabiler GDMT zu empfehlen. Dabei sollte die individuelle optimale Dosis der Medikamente über 90 Tage etabliert sein, damit der Herzmuskel Zeit hat, sich zu regenerieren, und eine Entscheidungsgrundlage für oder gegen einen ICD besteht [2]. Verschiedene Studien zeigen jedoch, dass das Reverse Remodelling nicht in jedem Fall nach 90 Tagen vollständig abgeschlossen ist [3, 4].

Auch die Ergebnisse der kürzlich veröffentlichen HF-OPT-Studie belegen, dass das kardiale Reverse Remodelling mehr Zeit benötigt [3]. Die prospektive einarmige Studie wurde an 68 Studienzentren in den USA, Deutschland, Frankreich und Österreich durchgeführt. Eingeschlossen wurden 1.300 Patienten mit neu diagnostizierter HFrEF und einer LVEF ≤35 %. Alle hatten in den ersten 3 Monaten nach der Diagnose einen WCD erhalten.

Während der Studie wurde die medikamentöse Therapie initiiert und optimiert. Als primärer Endpunkt wurde definiert, wie viele Patienten sich erholen und nach 90 bzw. 180 Tagen eine LVEF >35 % aufweisen. © Verlag PERFUSION GmbH

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In einem weiteren Follow-up wurde nach 360 Tagen die LVEF erneut analysiert.

Die durchschnittliche LVEF verbesserte sich nach 90 Tagen von anfangs 23 % auf 34 % und nach 180 Tagen auf 40 %. Nach 90 Tagen hatten 46 % der Patienten eine LVEF >35 % erreicht. Nach 180 Tagen waren es 68 % und nach 360 Tagen sogar 77 %. Das zeigt, dass das Erholungspotenzial auch nach 180 Tagen noch nicht abgeschlossen ist. 89 % der Patienten, die eine leitliniengerechte Therapie erhielten, bei denen also Betablocker, ACE-Hemmer, ARB oder ARNI austitriert waren, zeigten nach 180 Tagen eine LVEF >35 %, womit keine ICD-Indikation mehr vorlag [3].

Dies belegt, dass die Patienten, die auf der Zieldosis aller verfügbaren Substanzen sind, ein hohes Erholungspotenzial haben. Es ist daher wichtig, die GDMT bei HFrEF einzuleiten und immer weiter zu optimieren. Wichtig zu erwähnen ist, dass zum Zeitpunkt der Studie SGLT2-Inhibitoren bei Herzinsuffizienz noch nicht zugelassen waren.

Der überwiegende Anteil an Rhythmusstörungen (Kammertachykardien und Schocks) trat in der Studie während der ersten 90 Tage auf, was das hohe SCD-Risiko trotz moderner Medikamente in der frühen Phase belegt [3].

gerten Dosisoptimierung bei denovo HFrEF. Die Empfehlung der aktuellen Leitlinien, die Herzinsuffizienzmedikation schnell und intensiv aufzutitrieren, basiert auf den Daten der STRONG-HF-Studie [5, 6]. Allerdings konnte in dieser Studie kein signifikanter Unterschied zwischen der Patientengruppe mit intensivierter Medikation gegenüber den Kontrollen vor Tag 180 festgestellt werden [5]. In der Studie PROVE-HF wurde der Einfluss einer Behandlung mit ARNI auf die Herzfunktion bei Patienten mit HFrEF untersucht. Die Studie zeigte zwar eine schnelle Senkung des Herzinsuffizienzmarkers NTproBNP unter der Behandlung mit ARNI, doch belegen die Daten auch, dass das Reverse Remodelling nicht in den ersten 6 Monaten abgeschlossen war [4]. Auch mit dem SGLT2-Inhibitor Dapagliflozin konnte bei Patienten mit HFrEF das Risiko einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder eines Todes durch kardiovaskuläre Ursachen gesenkt werden. Aber auch hier ergab sich in den ersten 9 Monaten kein Vorteil hinsichtlich der kardiovaskulären Mortalität durch die Behandlung mit Dapagliflozin [7]. Die aufgeführten Studien zeigen übereinstimmend, dass die aktuelle medikamentöse Herzinsuffizienztherapie gut und effektiv ist, das Herz jedoch länger als 90 Tage braucht, um sich zu erholen.

Auch in der PROLONG-Studie konnte nach Optimierung der Medikation über 90 Tage hinaus eine Erholung beobachtet werden: Nach der Einstellung auf die damalige GDMT erreichten über 40 % der

Verlängerte Optimierung der medikamentösen Therapie Bereits vor der HF-OPT-Studie zeigte sich in verschiedene Untersuchungen ein Vorteil einer verlänPerfusion 4-5/2024

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eingeschlossenen Patienten eine LVEF >35 %. Im weiteren Verlauf stieg dieser Anteil auf über 60 %.

Bei einigen Patienten konnte nach der verlängerten Zeit der Dosisoptimierung sogar auf einen ICD verzichtet werden [8].

WCD als „Bridge to decision” Die Erkenntnis, dass das Reverse Remodelling nach 90 und auch nach 180 Tagen noch nicht abgeschlossen ist, hat einen Einfluss auf die Indikationsstellung, denn sie suggeriert, dass die Entscheidung für oder gegen einen ICD abgewartet werden sollte. Die Optimierung der GDMT über 90 Tage hinaus scheint die Voraussetzung dafür zu sein, dass sich die LVEF weiter verbessert [3]. Der WCD spielt daher auch heute bei neu diagnostizierter HFrEF als Überbrückung bis zur finalen Therapieentscheidung und als Schutz vor dem SCD eine wichtige Rolle.

Entsprechend wird die Defibrillatorweste in den aktuellen Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie [9] sowie in den ESC-Guidelines [10] genannt. Mit den letzten Aktualisierungen der ESC Heartfailure Guidelines 2021 [2] und der ESC VT/VF Guidelines 2022 [11] wurde der Leitlinienansatz der ESC weiterentwickelt, indem Empfehlungen für bestimmte Patientenindikationen in verschiedene Leitlinien aufgenommen werden.

Die Defibrillatorweste hat nun für ischämische und nicht ischämische Patienten in den ESC-HF-Guidelines eine IIb-Empfehlung mit Evi© Verlag PERFUSION GmbH

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denzgrad B [2] und in den aktuellen VT/VF-Guidelines für Post-Myokardinfarkt-Patienten eine IIb-Empfehlung mit Evidenzgrad B [11].

Die Leitlinie der American Heart Association (AHA), des American College of Cardiology (ACC) und der Heart Rhythm Society (HRS) zur Behandlung von Patienten mit Herzrhythmusstörungen sowie zur Prävention des Plötzlichen Herztods aus dem Jahr 2017 beinhaltet eine Empfehlung zur Anwendung des WCD für ein breites Spektrum von Patienten mit einem Risiko für plötzlichen Herztod, einschließlich Patienten nach Myokardinfarkt, PCI und bei nicht ischämischer Kardiomyopathie [12].

Elisabeth Wilhelmi, München

Literatur 1 Duncker D et al. Curr Heart Fail Rep 2018;15:368-375 2 McDonagh TA et al. Eur Heart J 2021; 42:3599-3726 3 Veltmann C. et al. Eur Heart J 2024; 45:2771-2781 4 Januzzi JL et al. JAMA 2019;322:10851095 5 Mebazaa A. et al. Lancet 2022;400: 1938-1952 6 McDonagh TA et al. Eur Heart J 2023; 44:3627-3639 7 McMurray JJV et al. N Engl J Med 2019;381:1995-2008 8 Duncker D et al. J Am Heart Assoc 2017;6:e004512 9 Deneke T et al.Kardiologe 2017;11:2743 10 Priori SG et al. Eur Heart J 2015;36: 2793-2867 11 Zeppenfeld K et al. Eur Heart J 2022; 43:3997-4126 12 Al-Khatib SM et al. Circulation 2018; 138:e210-e271 Perfusion 4-5/2024

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Avalus Ultra™Herzklappe: einfache Implantation und gleichbleibende hämodynamische Leistung Auf dem Kongress der European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS) gab Medtronic die Markteinführung der Avalus Ultra™-Herzklappe in Westeuropa bekannt. Die bovine Aortenklappe wurde auf der Grundlage der Avalus™-Herzklappe mit 10 Jahren klinischer Erfahrung speziell für eine einfache Handhabung bei der Implantation entwickelt.

Von Vorteil bei der Implantation sind: • das niedrige Klappenventilprofi, das die Handhabung vereinfacht • effektive Öffnungsflächen (Effective Orifice Areas, EOA) mit einer langfristigen Haltbarkeit, die einen größeren Blutfluss ermöglichen • eine flexible und biegsame Nähmanschette, die das Eindringen der Nadel erleichtert, den Ventilsitz sichert und außergewöhnlich niedrige paravalvuläre Leckraten (PVL) aufweist • die einfache Größenbestimmung mit dem Herzklappen-Größenmesser Neben der hervorragenden Implantierbarkeit bietet die Avalus Ultra™-Klappe eine solide Grundlage für die lebenslange Patientenbetreuung und zukünftige TAV-inSAV-Verfahren: • Der strapazierfähige Rahmen aus Polyetheretherketon (PEEK)

Die Avalus Ultra™-Herzklappe der nächsten Generation (© Medtronic).

ist so konzipiert, dass die Klappe während und nach der Implantation ihre Rundheit behält und die Funktionalität der Klappe, d.h. eine gleichbleibende hämodynamische Leistung, gewährleistet bleibt.

• Die Ventilabmessungen und -geometrie ermöglichen einen späteren Ventil-im-Ventil-Austausch.

• Eine röntgendichte Spule verbessert die Sichtbarkeit der Avalus Ultra™-Klappe bei Durchleuchtungsbildern für Valve-inValve-Verfahren. Außerdem verfügt die Spule über eine Tantalplakette, anhand derer identifiziert werden kann, welche Herzklappe einem Patienten implantiert wurde.

Die erste Implantation der Avalus Ultra™-Klappe in Westeuropa fand im Herzzentrum Leipzig statt, wo Professor Michael Borger und sein Team erfolgreich 2 Aortenklappenersatzoperationen mit der Avalus Ultra™-Klappe über einen minimalinvasiven Zugang durchführten.

B. S. © Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM ANTIHYPERTENSIVUM

Unkontrollierte Hypertonie: ESC-Leitlinien empfehlen die renale Denervierung als ergänzende Behandlungsoption In Deutschland leiden etwa 30 % der Menschen an einer Hypertonie, jedoch sind gerade einmal ca. 50 % davon leitliniengerecht eingestellt [1]. Diese Zahl ist erschreckend gering – angesichts des erheblichen Risikos für Herz-Kreislauf-Erkrankungen sollte die medikamentöse Intervention bei nicht ausreichend kontrollierten Patienten daher effektiv ergänzt werden. Mit der renalen Denervierung, z.B. mit dem Symplicity Spyral™ RDN-System von Medtronic (Abb. 1), steht eine von den aktuellen ESC-Leitlinien empfohlene minimalinvasive Therapieoption zur Verfügung, die durch beeindruckende Ergebnisse und eine entscheidende Verbesserung der Lebensqualität bei den Betroffenen punktet [2, 3].

Mangelnde Therapieadhärenz erhöht das kardiovaskuläre Risiko Laut den aktuellen ESC-Leitlinien liegt ein Blutdruck mit <120/70 mmHg im Normbereich, ab Werten von 140/90 mmHg besteht eine Hypertonie. Ziel sollte es daher sein, Hypertonie-Patienten auf unter 140 mmHg, im Idealfall auf 120–129/70–79 mmHg einzustellen. Ausnahmen gelten bei BePerfusion 4-5/2024

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Abbildung 1: Bei der renalen Denervierung mit dem Symplicity Spyral™ RDN-System werden minimalinvasiv über einen in die Nierenarterie eingeführten Katheter alle efferenten und afferenten Nervenbahnen zwischen Niere und Gehirn elektrisch unter Verwendung von Radiofrequenzenergie verödet und damit die überaktive sympathische Signalübertragung zwischen Nieren und Gehirn unterbrochen. In der Folge werden weniger blutdrucksteigernde Hormone ausgeschüttet, sodass der Blutdruck sinkt.

Der blutdrucksenkende Effekte hält 24 Stunden an, ist also Tag und Nacht zu beobachten und damit auch in den risikoreichen frühen Morgenstunden (© Medtronic).

troffenen über 85 Jahren, mit moderater bis schwerer Gebrechlichkeit, einer reduzierten Lebenserwartung unter 3 Jahren oder einer symptomatischen orthostatischen Hypertonie [2].

Eine Herausforderung in der Hypertonie-Therapie stellt die Therapieadhärenz dar. Da sich durch die Behandlung des hohen Blutdrucks bei den Patienten keine symptomatischen Verbesserungen einstellen, ist die Compliance häufig schlecht

– nach 3 Jahren nehmen nur noch rund 50 % der Hypertoniker ihre Tabletten wie verschrieben ein [4].

Weil jedoch bereits geringe Blutdruckverbesserungen mit einer deutlichen Risikoreduktion hinsichtlich kardiovaskulärer Erkrankungen assoziiert sind, ist ein effektives Behandlungsmanagement essenziell [5]. Besonders problematisch ist die Situation bei Patienten mit resistenter Hypertonie, die ein besonders hohes Risiko haben, an © Verlag PERFUSION GmbH

FORUM ANTIHYPERTENSIVUM

einer Herz-Kreislauf-Erkrankung zu versterben [6]. In diesen Fällen kann eine zusätzlich zur medikamentösen Therapie durchgeführte minimalinvasive renale Denervierung zielführend sein.

Renale Denervierung bewirkt eine signifikante, anhaltende Blutdrucksenkung Die Wirksamkeit der renalen Denervierung (RDN) wurde in scheinkontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit und ohne Medikation untersucht. Wie die Ergebnisse zeigen, können mithilfe der RDN statistisch signifikante und klinisch relevante anhaltende Blutdrucksenkungen erzielt werden [7–10].

Aufgrund dieser Studiendaten hat die ESC die RDN als sichere und ergänzende Behandlungsoption als Klasse-IIb-Empfehlung in ihre aktuellen Leitlinien aufgenommen [2].

Als potenzielle Kandidaten für eine RDN werden dabei Patienten mit einer therapieresistenten Hypertonie, einem Hypertonie-assoziierten Endorganschaden, einer Unverträglichkeit gegenüber Antihypertensiva sowie Betroffene, die eine medikamentöse Therapie ablehnen, genannt. Der Schwerpunkt liegt auf Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko, deren Blutdruck nicht kontrollierbar ist und die sich in einem maßgeschneiderten, gemein-

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samen Entscheidungsprozess für eine RDN entscheiden.

Die Ergebnisse der klinischen Studien konnten im praktischen Alltag durch Daten aus der Global SYMPLICITY Registry untermauert werden und blieben über einen Beobachtungszeitraum von rund 10 Jahren konstant [3, 11, 12–25]. So erreichten 36 % der Patienten mit resistenter Hypertonie nach 3 Jahren eine verbesserte Blutdruckkontrolle [26] und auch verschiedene Untergruppen von Hochrisikopatienten profitierten von der effektiven und konsistenten Blutdrucksenkung [3, 27, 28]. Außerdem wurde der nächtliche Blutdruck ebenso effektiv gesenkt wie der Blutdruck am Tag [8, 9, 29–30]. Das ist insofern von Bedeutung, als die nächtliche Blutdruckerhöhung die engste Assoziation zu Schlaganfall, Herzinsuffizienz und Komplikationen aufweist [31, 32].

Brigitte Söllner, Erlangen

Literatur 1 Jordan J et al. Dtsch Arztebl Int 2018; 115:557-568 2 McEvoy W et al. Eur Heart J 2024;45: 3912-4081 3 Mahfoud F et al. J Am Coll Cardiol 2020;75:2879-2888

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4 Jung O et al. J Hypertens 2013;31:766774 5 Rahimi K et al. Lancet 2021;397:16251636 6 Kaczmarski KR et al. BMC Nephrology 2019;20:138-151 7 Böhm M et al. Lancet 2020;395:14441451 8 Kandzari DE et al. Lancet 2018;391: 2346-2355 9 Townsend RR et al. Lancet 2017;390: 2160-2170 10 Krum H et al. Lancet 2014;383:622629 11 Heart J 2019;40:3474-3482 12 Esler MD et al. Eur Heart J 2014;35: 1752-1759 13 Bhatt DL et al. Lancet 2022;400:14051416 14 Kario K et al. Circulation 2019; 83(3): 622-629 15 Mahfoud F et al. Lancet 2022;399: 1401-1410 16 Völz S et al. J Hypertens 2018;36:151158 17 Pekarskiy S et al. Heliyon 2022;8: e08747 18 Naduvathumuriyil T et al. J Clin Hypertens 2020;22:1854-1864 19 Zeijen VJM et al. Clin Res Cardiol 2022;111:1256-1268 20 Panchavinnin et al. Hypertension Res 2022;45:962-966 21 Ionov MV et al. Arterial’naya Hipertenziya (Arterial Hypertension) 2021;27: 318-332 22 Mahfoud F et al. Hypertension 2023; 80:1759-1770 23 Mahfoud F et al. PCRonline 2023 24 Sesa-Ashton G et al. Hypertension 2023;80:811-819 25 Al Ghorani H et al. J Am Coll Cardiol 2023;81:517-519 26 Schlaich M et al. TCT Connect 2020 27 Rodriguez et al. Eur Heart J 2022; 43(Suppl 2):544-2209 28 Mahfoud F et al. ESH 2022 29 Townsend RR et al. Lancet 2017; 390:2160-2170 30 Kandzari DE et al. J Am Coll Cardiol 2023;82:1809-1823 31 Amodeo C et al. Blood Press Monit 2014;19:199-202 32 Boggia J et al. Lancet 2007;370:12191229

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FORUM HEREDITÄRE ERKRANKUNGEN

Die kongenitale thrombotischthrombozytopenische Purpura (cTTP) ist eine sehr seltene, lebensbedrohliche, angeborene Enzymmangelerkrankung des Blutes, die zu einer chronischen Blutgerinnungsstörung führt. Ursache dafür sind autosomal rezessive Mutationen im ADAMTS13-Gen, die einen schweren Mangel des Enzyms ADAMTS13 (A Disintegrin and Metalloproteinase with Thrombospondin Motifs 13) hervorrufen, einer Protease, die den von-Willebrand-Faktor (VWF) spaltet [1].

Der Enzymmangel führt daher zur Anhäufung von sehr großen VWFMultimeren und zu einer unkontrollierten Plättchenaggregation.

Die Folge sind Gerinnselbildungen in den kleinen Blutgefäßen mit mikroangiopathischer hämolytischer Anämie und niedrigen Thrombozytenwerten. Unbehandelt führt die cTTP zu langfristigen Organschäden und zu akuten, lebensbedrohlichen Ereignissen wie Schlaganfall und Herzinfarkt [2]. Die Sterblichkeitsrate beträgt dann über 90 % [3].

Zur Behandlung der cTTP wurden bislang plasmabasierte Therapien eingesetzt, die jedoch allergische Reaktionen auslösen können und körperlich sehr belastend sind [4].

Am 1. August 2024 wurde mit Adzynma® (rADAMTS13) die erste und einzige rekombinant hergestellte Enzymersatztherapie in der Europäischen Union zugelassen, die den ADAMTS13-Mangel ausgleichen kann und damit gezielt an der Ursache der Erkrankung ansetzt [4, 5]. Indiziert ist Adzynma® zur prophylaktischen und bePerfusion 4-5/2024

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Adzynma® – die erste Enzymersatztherapie für Patienten mit kongenitaler thrombotischthrombozytopenischer Purpura darfsorientierten Behandlung eines ADAMTS13-Mangels bei Kindern und Erwachsenen mit cTTP. Die Enzymersatztherapie ist seit 1. September 2024 in Deutschland verfügbar.

Geprüfte Wirksamkeit und Sicherheit Die Wirksamkeit und Sicherheit von Adzynma® bei cTTP wurden in einer randomisierten, kontrollierten, offenen Phase-III-Crossover-Studie [4] sowie in einer Fortsetzungsstudie nachgewiesen.

Außerdem wurden Härtefälle mit akutem Handlungsbedarf mit nachgewiesener ADAMTS13-Defizienz im Rahmen eines CompassionateUse-Programms behandelt.

Die Phase-III-Studie war in 3 aufeinanderfolgende Perioden von jeweils 6 Monaten unterteilt. In Periode 1 erhielten die Patienten in der Regel alle 2 Wochen entweder 40 IE/kg Adzynma® intravenös oder eine plasmabasierte Therapie.

In Periode 2 erfolgte das Crossover mit einem Wechsel zur alternativen Behandlung und in Periode 3 erhielten alle Patienten Adzynma®.

Während der prophylaktischen Behandlung mit Adzynma® erlitt keiner der Patienten (n = 45) ein akutes TTP-Ereignis, wohingegen

es bei einem der Studienteilnehmer, die die plasmabasierten Therapien erhielten (n = 46) zu einem akuten TTP-Ereignis kam. Ein subakutes TTP-Ereignis wurde bei einem Patienten festgestellt, der Adzynma® während der kontrollierten Vergleichsperioden 1 und 2 erhielt, im Vergleich zu 7 subakuten TTP-Ereignissen bei 6 Betroffenen, die plasmabasierte Therapien bekamen. In Periode 3 waren die Wirksamkeitsergebnisse, d.h. die Inzidenzen akuter und subakuter TTP-Ereignisse, mit den Ergebnissen aus den Perioden 1 und 2 konsistent [4].

Adzynma® zeigte ein günstigeres Sicherheitsprofil als die plasmabasierten Therapien. Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz >10 %) waren Kopfschmerzen, Durchfall, Schwindel, Infektionen der oberen Atemwege, Übelkeit und Migräne [4].

Fabian Sandner, Nürnberg Literatur 1 Van Dorland H et al. Haematologica 2019;104:2107-2116 2 Scully M et al. Br J Haematol 2012; 158:323-335 3 Goel R et al. Transfusion 2016;56: 1451-1458 4 Scully MD et al. N Engl J Med 2024; 390:1584-1596 © Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM HEREDITÄRE ERKRANKUNGEN

Die Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie (ATTR-CM) ist eine unterdiagnostizierte Erkrankung, die durch Ablagerungen von Amyloidfibrillen im Herzen unter anderem zu Herzinsuffizienz und Arrhythmien führen kann [1]. Neben Dyspnoe und Belastungsintoleranz können auch extrakardiale Symptome wie ein Karpaltunnelsyndrom auf eine ATTR-CM hindeuten.

Oft fehldiagnostiziert und zu spät erkannt Bei der ATTR-CM werden 2 Subtypen unterschieden: die altersbedingte ATTR-CM vom Wildtyp (ATTRwt-CM) und die hereditäre ATTR-CM (ATTRv-CM) mit autosomal-dominantem Erbgang. Von einer ATTRwt-CM sind in erster Linie Männer >60 Jahre betroffen [2, 3] die ATTRv-CM tritt meist im 5. bis 6. Lebensjahrzehnt auf [4]. Aufgrund der breit gefächerten und unspezifischen Symptome wird eine ATTR-Amyloidose oft fehldiagnostiziert und erst in fortgeschrittenen Stadien erkannt. Die frühe Diagnose – durch eine Skelettszintigrafie und laborchemischen Ausschluss einer Leichtketten (AL-) Amyloidose oder eine Biopsie – ist wichtig, damit die Patienten eine kausale Therapie erhalten, mit der das Fortschreiten der Erkrankung verzögert und die Prognose verbessert werden kann [1]. Die derzeit einzige zugelassene kausale Therapie für Erwachsene mit hereditärer oder Wildtyp-ATTR-CM ist Tafamidis (Vyndaqel® 61 mg) [5].

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Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie: Real-World-Daten bestätigen höhere Überlebensraten unter Tafamidis 61 mg Daten aus dem Versorgungs­ alltag untermauern die Ergebnisse klinischer Studien Die zulassungsrelevante Phase-IIIStudie ATTR-ACT [6] sowie die anschließende Verlängerungsstudie [7] konnten bereits zeigen, dass Tafamidis 61 mg das Risiko von kardiovaskulär bedingten Krankenhausaufenthalten und die Mortalität von Patienten mit ATTR-CM im Vergleich zu Placebo reduziert. Als Ergänzung zu den randomisierten kontrollierten Studien wurde zwischen 2007 und 2023 die longitudinale, globale Phase-IV-Studie THAOS (Transthyretin Amyloidosis Outcomes Survey) durchgeführt, um Einblicke in verschiedene klinische Settings und die Therapie unterschiedlicher Patientengruppen zu bekommen [8].

Insgesamt wurden in die Studie 6.718 Patienten aus 33 Ländern über einen Zeitraum von 16 Jahren (von 2007 bis 2023) aufgenommen. Die Teilnahme an dieser Beobachtungsstudie war nicht von einer Behandlung mit dem Transthyretin-Stabilisator abhängig, sondern stand neben Patienten mit altersbedingter ATTRCM vom Wildtyp (ATTRwt-CM), hereditärer ATTR-CM (ATTRv-

CM) oder ATTR-Polyneuropathie auch therapienaiven ATTR-CMPatienten offen. Das übergeordnete Ziel der Studie war die Untersuchung des natürlichen Krankheitsverlaufs. 2011 wurde THAOS in Übereinstimmung mit der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) als Post-Authorization Safety Study (PASS) klassifiziert.

In der nun ausgewerteten THAOSKohorte mit 1.441 ATTR-CMPatienten aus 18 Ländern erhielten von den Patienten in der TafamidisStudiengruppe 77,5 % TafamidisMeglumin 80 mg oder bioäquivalent 61 mg Tafamidis freie Säure im gesamten Studienverlauf. Die übrigen 22,5 % bekamen TafamidisMeglumin 20 mg, darunter initial Tafamidis-Meglumin 20 mg und später Tafamidis-Meglumin 80 mg (8,9%) oder später 61 mg Tafamidis freie Säure (12,4 %) oder eine andere Dosierung (1,2 %) [8].

Die Analyse erbrachte Überlebensraten nach 30 und 42 Monaten von jeweils 83,1 % (95%-KI: 78,4–87,0) und 81,1 % (95%-KI: 75,7–85,4) bei den mit Tafamidis 61 mg behandelten 587 Patienten gegenüber 70,0 % (95%-KI: 66,4–73,2) und 59,3 % (95%-KI: 55,2–63,0) bei den 854 Patienten © Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM HEREDITÄRE ERKRANKUNGEN

Tafamidis Tafamidis ist ein „small molecule“ zur Stabilisierung des Transthyretin (TTR)-Proteins. Es bindet an den Thyroxin-Bindungsstellen des TTR, stabilisiert so das Tetramer und verlangsamt die Spaltung in Monomere, den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt im amyloidogenen Prozess [6]. Dadurch wird der Bildung von Amyloidfibrillen entgegengewirkt [9, 10].

Tafamidis 61 mg (Vyndaqel®) ist seit Februar 2020 für die orale Behandlung erwachsener Patienten mit Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie (ATTR-CM) in Europa zugelassen [6]. TafamidisMeglumin 20 mg ist in Deutschland seit Ende 2011 für die orale Therapie der Transthyretin-Amyloidose bei erwachsenen Patienten mit symptomatischer Polyneuropathie im Stadium 1 zugelassen, um die Einschränkung der peripheren neurologischen Funktionsfähigkeit zu verzögern [11. ohne diese Therapie. Die Überlebensraten nahmen im Lauf der Zeit zu, wie eine Sensitivitätsanalyse zeigte, die Patienten vor und nach 2019 miteinander verglich [8]. Bei Patienten, die nach 2018 in THAOS aufgenommen wurden, ergab die Analyse nach 30 und 42 Monaten Überlebensraten von jeweils 87,3 % (95%-KI: 82,6–90,8) und 82,8 % (95%-KI: 75,7–87,9) unter der Behandlung mit Tafamidis 61 mg sowie 77,2 % (95%-KI: 69,8–83,1) und 67,3 % (95%-KI: 56,9–75,8) bei Patienten, die den Transthyretin-Stabilisator nicht erhielten [8]. Insgesamt wurden numerisch höhere Überlebensraten unter Tafamidis 61 mg ermittelt als in der ATTR-ACT-Studie [6].

Es wurden keine neuen Sicherheitssignale bei den mit Tafamidis 61 mg behandelten Patienten identifiziert. Therapiebedingte Nebenwirkungen (TEAEs) traten unter Tafamidis 61 mg bei 27,4 % der Studienteilnehmer auf. Die TEAEPerfusion 4-5/2024

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Rate war damit in der Real-WorldStudie numerisch niedriger als in der klinischen Studie ATTR-ACT [6].

Brigitte Söllner, Erlangen

Literatur 1 Maurer MS et al. Circulation 2017;135: 1357-1377 2 González-López et al. Eur Heart J 2015;36:2585-2594 3 Ruberg FL et al. J Am Coll Cardiol 2019;73:2872-2892 4 Hund E et al. Akt Neurol 2018;45:605616 5 Fachinformation Vyndaqel® 61 mg; aktueller Stand 6 Maurer MS et al. N Engl J Med 2018;379:1007-1016 7 Elliott P et al. Circ Heart Fail 2022;15:e0008193 8 Garcia-Pavia P et al. J Card Fail 2024:S1071-9164(24)00222-7 9 Ando Y et al. Orphanet J Rare Dis 2013;20;8:31 10 Bulawa CE et al. Proc Natl Acad Sci USA 2012;109:9629-9634 11 Fachinformation Vyndaqel® 20 mg; aktueller Stand

MITTEILUNGEN

Künstliche Intelligenz unterstützt Mediziner bei präzisen Herzdiagnosen Herzinsuffizienz ist ein zunehmendes Problem – bis zu 2,5 Millionen Menschen leiden alleine in Deutschland an dieser Erkrankung.

Für eine optimale Behandlung sollte für jeden Patienten herausgefunden werden, was die Erkrankung ausgelöst hat und welche Medikamente den besten Effekt haben werden. Ärzte nutzen dafür verschiedene Untersuchungen und messen im Herzkatheter wichtige Parameter des Herzens.

Wissenschaftler mehrerer deutscher Forschungsinstitutionen haben nun neue KI-Methoden entwickelt, die differenzierte Diagnosen und funktionelle Messungen anhand von MRT-Aufnahmen des Herzens ermöglichen. Sie berichten darüber in Lancet Digit Health. Letztautor Professor Benjamin Meder vom Universitätsklinikum Heidelberg ist Sprecher von Informatics for Life und Wissenschaftler am Deutschen Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung (DZHK). Beteiligt waren außerdem Teams der Universitätsklinik Ulm (Prof. Dr. W. Rottbauer) und des Robert Bosch Klinikums Stuttgart (Prof. Dr. R. Bekeredjian).

Invasive Untersuchungen könnten in Zukunft überflüssig werden „Unsere KI kann das Fachwissen und die Erfahrung von Experten, die viele Herzinsuffizienz-Patienten © Verlag PERFUSION GmbH

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MITTEILUNGEN

Abbildung 1: Die künstliche Intelligenz wertet MRT-Bilder des Herzens aus und fokussiert dabei auf bestimmte Bildinhalte, um zu ihrem Ergebnis zu gelangen. Bei dieser Aufnahme wurde der Bereich um die Mitralklappe besonders in Augenschein genommen, um hier die Druckverhältnisse während der Herzfüllung abzuschätzen (© Meder).

behandeln, in die klinische Breite bringen. Ärzte erhalten in Zukunft deutlich mehr maschinelle Unterstützung, um eine Herzinsuffizienz rechtzeitig und genau zu diagnostizieren“, erklärt Meder. Die KI kann zum Beispiel den Füllungsdruck in den Herzkammern anhand von MRT-Aufnahmen bestimmen, wodurch bestimmte invasive Untersuchungen in Zukunft überflüssig werden könnten. Eine präzisere Diagnose ermöglicht eine gezieltere Behandlung und könnte so auch die Gesundheitskosten senken. „Wir forschen an diagnostischen Lösungen, die sehr herausfordernd sind“, sagt David Lehmann, KIForscher aus dem Team von Meder. Das Team hat es unter anderem geschafft, dass die KI nur ein einziges MRT-Bild für eine genaue Diagnose benötigt anstatt vieler Perfusion 4-5/2024

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verschiedener Sequenzen. Solch schnelle Untersuchungen könnten Engpässen bei der MRT-Diagnostik entgegenwirken und damit die Methode für deutlich mehr Patienten zugänglich machen. Die KI kann Arbeitsabläufe verbessern, indem sie den Zeitaufwand für Experten und medizinisch-technisches Personal im Diagnoseprozess verringert, dem Patienten die Untersuchung erleichtert und die Ablesung wichtiger physiologischer Parameter allein auf Basis nichtinvasiver Bildgebung ermöglicht.

Heterogene Daten aus der realen Anwendung erwünscht Das Forscherteam legte großen Wert auf die Generalisierbarkeit der KI, damit sie nicht nur in Heidelberg, sondern auch in anderen

Kliniken funktionieren wird. Durch ein multizentrisches Studiendesign wurden dementsprechend heterogene Daten, also Daten von verschiedenen Geräten und Untersuchungsprotokollen, berücksichtigt. „Es ist wichtig, dass klinische Zentren bei solchen Fragestellungen zusammenarbeiten. Das DZHK stellt dafür geeignete Infrastrukturen bereit“, betont Professor Norbert Frey, Ärztlicher Direktor der Klinik für Kardiologie, Angiologie und Pneumologie am UKHD. Durch Untergruppenanalysen wurde sichergestellt, dass die KI unabhängig vom Alter oder Geschlecht der Patienten funktioniert.

KI made in Germany Gesundheitsdaten unterliegen in Deutschland strengen Datenschutzgesetzen. Alle Datenanalysen fanden auf lokalen Servern in Heidelberg statt. Die Forschungsarbeiten zur KI sind abgeschlossen, jedoch muss die Software noch gemäß dem Medizinproduktegesetz zertifiziert werden, bevor sie vertrieben werden kann. Die Forscher um Meder planen, ihre KI auch auf andere Fragestellungen anzuwenden, beispielsweise zur Erfassung zusätzlicher Parameter aus einem EKG. „Wir können in Deutschland auch unter Berücksichtigung des Schutzes der Privatsphäre modernste KISysteme entwickeln und in den Alltag integrieren. Ich nenne dies auch gerne ‚Healthy AI‘, also ‚gesunde KI‘, die Gutes ermöglicht und dabei keine Kompromisse bei der Sicherheit eingeht“, ergänzt Meder.

DZHK © Verlag PERFUSION GmbH

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Kongresse

KONGRESSE HyperkaliämieManagement: Aktuelle Daten zur Versorgung in Deutschland Leitlinienempfehlungen zur Hyperkaliämie (HK) scheinen in Deutschland unzureichend umgesetzt und kaliumsenkende Therapiemaßnahmen selten initiiert zu werden. Zudem tritt die HK häufig in wiederkehrenden Episoden auf und wird meist nicht zielgerichtet behandelt. Aktuelle Daten zum HK-Versorgungsalltag in Deutschland liefern Hinweise darauf, dass dies für die Betroffenen u.a. mit einem erhöhten Hospitalisierungsrisiko einhergeht. Dabei betonen Fachgesellschaften die Bedeutung moderner Kaliumbinder wie Natriumzirconiumcyclosilicat (SZC, Lokelma®), um eine leitliniengerechte Therapie der chronischen Nierenkrankheit (CKD) und Herzinsuffizienz (HF) mit Renin-AngiotensinAldosteron-System-Inhibitoren (RAASi) zu unterstützen. Denn das Reduzieren oder Absetzen der RAASi-Medikation kann das Mortalitätsrisiko kardiorenaler Patienten erhöhen. Dies belegen u.a. die Ergebnisse der ZORA-Studie, die PD Dr. Philipp Breitbart, Freiburg / Bad Krozingen, auf einem Pressegespräch von AstraZeneca vorstellte.

ZORA-Daten zeigen ein erhöhtes Hospitalisierungsrisiko Grundlage der ZORA-Analyse waren die Gesundheitsdaten von mehr Perfusion 4-5/2024

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Natriumzirconiumcyclosilicat Natriumzirconiumcyclosilicat (SZC; Lokelma®) ist ein moderner Kaliumbinder, der seit April 2021 in der EU zur Therapie der Hyperkaliämie bei Erwachsenen zugelassen ist. SZC besteht aus einem homogenen, mikroporösen Kristallgitter und wirkt im Magen-Darm-Lumen als selektive Kaliumfalle, die Kaliumionen im Austausch mit Protonen und Natriumionen bindet. Es ist geschmacksneutral sowie geruchlos und kann ohne zeitlichen Abstand zu vielen Arzneimitteln oral sowohl in der Akut- als auch in der Erhaltungstherapie angewendet werden. Der Wirkeintritt erfolgt i. d. R. bereits nach einer Stunde, die mediane Zeit bis zum Eintreten einer Normokaliämie beträgt 2,2 Stunden (Interquartilbereich 1,0–22,3 h). Die unter SZC erzielte Normokaliämie konnte bei 88 % der Patienten über ein Jahr aufrechterhalten werden.

89 % der Patienten unter SZC setzten die RAASi-Therapie fort. Das günstige Sicherheitsprofil von SZC wurde in mehreren klinischen Studien an 1.760 Patienten mit chronischer Nierenkrankheit, Herzinsuffizienz und Diabetes mellitus nachgewiesen.

als 4 Millionen gesetzlich Versicherten aus Deutschland, darunter 8.325 Patienten mit chronischer HF und HK. Bei 46,5 % davon wurde die RAASi-Therapie infolge einer hyperkaliämischen Episode reduziert oder gänzlich abgesetzt.

Von denjenigen, die die Therapie abbrachen und für die 1-JahresFollow-Up-Daten vorlagen, wurde bei 51,0 % im entsprechenden Zeitraum keine RAASi-Therapie wieder aufgenommen. Das Absetzen oder die Dosisreduktion der RAASi-Behandlung waren mit einem signifikant höheren Risiko für Gesamthospitalisierungen nach 6 Monaten (p < 0,001; HR: 1,15; 95%-KI: 1,06–1,26) und nach 12 Monaten (p < 0,001; HR: 1,12; 95%-KI: 1,05–1,21) assoziiert. Auch war bei diesen Patienten das Risiko, mit der Nebendiagnose CKD hospitalisiert zu werden, nach 6 Monaten signifikant erhöht (p = 0,03; HR: 1,12; 95%-KI: 1,01– 1,24). „Die ZORA-Daten zeichnen ein Bild davon, welche Auswirkungen die nicht leitliniengerechte

HK-Therapie in der Praxis hat. Das sollte Anstoß und Motivation sein, um über Veränderungen im Versorgungsalltag und ein besseres Ergebnis für die Patienten zu diskutieren und Veränderungen anzugehen“, resümierte Breitbart.

HK war häufig wiederkehrend, wurde jedoch meist nicht entsprechend behandelt Professor Ursula Rauch-Kröhnert, Berlin, fügte einen weiteren Aspekt hinzu: „Aktuelle Daten der TRACK-Studie weisen darauf hin, dass es häufig zu wiederkehrenden HK-Episoden kommt, die jedoch meist nur konservativ ohne Kaliumbinder behandelt werden. Zudem werden RAASi nach wie vor reduziert oder abgesetzt. In dieser Indikation wurde folglich oftmals noch nicht leitlinienkonform behandelt. Zur Erinnerung: Aktuelle Leitlinien positionieren Kaliumbinder vor dem Reduzieren oder Absetzen von RAASi.“ © Verlag PERFUSION GmbH

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Die prospektive, nicht interventionelle, longitudinale Beobachtungsstudie TRACK untersucht das Behandlungsmanagement von Erwachsenen mit diagnostizierter HK. Zugrunde liegen für Deutschland bislang die Baselinedaten von 230 Patienten, von denen laut Anamnese 37,8 % eine CKD und HF aufwiesen, 21,7 % eine isolierte CKD und 10,0 % eine isolierte HF. Bei der Mehrheit wurden die Kaliumspiegel weiter beobachtet (60,9 %), keine Therapie initiiert (19,6 %) oder die Therapie mit Renin-Angiotensin-System-Inhibitoren (RASi)/MineralokortikoidRezeptor-Antagonisten (MRA) angepasst; 3 % der Teilnehmer wurde ein Kaliumbinder verschrieben.

44,9 % der Patienten zeigten bereits bei Studieneinschluss wiederkehrende hyperkaliämische Episoden und die Verschreibungsrate von Kaliumbindern lag bei 8,5 %.

Hyperkaliämie erscheint im breiten Versorgungsalltag mit Kaliumbindern untertherapiert Professor Markus van der Giet, Berlin, präsentierte die Ergebnisse einer retrospektiven Kohortenstudie mit 46.558 in Deutschland gesetzlich Versicherten mit HK. Untersucht wurden die Versorgungssituation mit Kaliumbindern und die mit HK verbundenen Hospitalisierungen (Anzahl, Dauer, Kosten) im Zeitraum 2019–2022.

11 % (n = 5.075) erhielten einen Kaliumbinder, wobei moderne Kaliumbinder seltener zum Einsatz kamen (1,3 %; n = 644) als ältere (9,5 %; n = 4.431). 77,0 % der Gesamtkohorte wurden mindestens einmal hospitalisiert. Von diesen Perfusion 4-5/2024

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Patienten erhielten 98,9 % in den 90 Tagen vor der Krankenhauseinweisung keine Kaliumbinder-Therapie.

Explorative Ergebnisse zeigten numerisch höherer Hospitalisierungskosten bei denjenigen ohne vorhergehende Kaliumbinder-Therapie (24.299 €) im Vergleich zu jenen mit dieser Therapie im Zeitraum von 90 Tagen vor der Hospitalisierung (18.646 €). „Die Auswertung verdeutlicht den hohen ungedeckten medizinischen Bedarf bei der leitliniengemäßen HK-Therapie mit Kaliumbindern in Deutschland“, erläuterte van der Giet. „Zudem zeichnen sich hier mögliche Zusammenhänge zwischen leitliniengerechtem Einsatz von Kaliumbindern und niedrigeren Hospitalisierungsraten und -kosten ab.“ Moderne Kaliumbinder unterstützen die leitlinien­ gerechte RAASi-Therapie RAASi sind zentral in der Versorgung kardiorenaler Erkrankungen, jedoch häufig mit hyperkaliämischen Ereignissen assoziiert. Daher positioniert die KDIGO die Anwendung von modernen Kaliumbindern vor der Reduktion oder dem Absetzen der RASi/MRATherapie. Auch die ESC-Leitlinie zur Behandlung der Herzinsuffizienz empfiehlt bei chronischer oder rezidivierender HK unter RAASi die Anwendung eines zugelassenen Kaliumbinders.

Inwiefern Kaliumbinder die leitliniengerechte RAASi-Therapie ermöglichen, untersuchte die internationale ZORA-Studie im Praxisalltag bei CKD- und/oder HFPatienten, die unter RAASi eine

HK entwickelt hatten. Diejenigen, die eine SZC-Therapie aufnahmen, konnten Monate nach dem HKIndexereignis signifikant häufiger eine leitliniengerechte RAASi-Therapie beibehalten. Dabei war die Wahrscheinlichkeit der Aufrechterhaltung 2,5-mal höher (p < 0,0001; OR: 2,56; 95%-KI: 1,92–3,41) als bei Patienten ohne SZC-Behandlung.

Fabian Sandner, Nürnberg

Kardiovaskuläre Ereignisse:

Vom Lipid­manage­ ment bis zur Anti­ koagulation – haben wir alle Risiko­ faktoren im Blick?

Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind die häufigste Todesursache in Deutschland – 2022 waren sie für mehr als ein Drittel aller Todesfälle verantwortlich. Dabei nimmt eine Vielzahl verschiedener Faktoren Einfluss auf das individuelle Risiko. Mit der Frage „haben wir in der Praxis alle diese Risikofaktoren im Blick?“ startete PD Dr. Philipp Breitbart, Freiburg, daher seinen Vortrag auf einem von Daiichi Sankyo Deutschland gesponserten Symposiums anlässlich des DGK-Kongresses in Mannheim. Neben lebenswandelbezogenen Aspekten wie Adipositas, Ernährung, Bewegung, Alkoholund Nikotinkonsum sowie psychosozialen Problemen, Hypertonie und Diabetes sticht ein Risikofaktor besonders hervor: erhöhte Lipidwerte.

Wie Breitbart erläuterte, stellt die Hyperlipidämie eines der führenden populationsbezogenen Risiken für einen ersten Myokardinfarkt dar. © Verlag PERFUSION GmbH

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Studien zeigten, dass eine Senkung des Low-density-Lipoprotein-Cholesterins (LDL-C) um 1 mmol/l das Risiko schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse bereits um 22 % reduziert – es besteht also ein linearer Zusammenhang.

Risikofaktor koronare Plaques Ein nicht zu unterschätzendes Tool zur Vorhersage kardialer Ereignisse ist laut Breitbart die koronare CT-Angiographie zur Detektion vulnerabler Plaques. Denn diese spielen eine maßgebliche Rolle im klinischen Verlauf. Doch die Plaque-Analyse hat nicht nur einen prognostischen Wert, sondern kann auch therapieentscheidend sein: In einem Review zu verschiedenen Therapieansätzen zur LDL-C-Senkung konnte gezeigt werden, dass die LDL-C-Senkung einen direkten Einfluss auf das Plaquevolumen hat. Eine 1%ige Volumenreduktion der Plaques führt wiederum zu einer Verringerung schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse (MACE: Myokardinfarkt, Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke, instabile Angina pectoris oder Gesamtmortalität) um 20 %.

Bempedoinsäure – eine effektive orale Behandlungsoption In diesem Zusammenhang nannte Breitbart die Bempedoinsäure (Nilemdo®) als interessanten Zwischenschritt vor der Behandlung mit Statinen und Ezetimib: „Vielen Kollegen ist nicht bekannt, dass Bempedoinsäure als effektive orale Add-on-Behandlungsoption Perfusion 4-5/2024

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zum Erreichen der in den Leitlinien festgelegten risikoadaptierten LDL-C-Zielwerte noch vor Einsatz der injektionspflichtigen PCSK9Hemmer zur Verfügung steht. Auch das Potenzial der Bempedoinsäure zur MACE-Risikoreduktion konnte unter anderem in der CLEAROutcomes-Studie gezeigt werden“.

Entsprechend wurde die Zulassung von Nilemdo® erweitert: Der Cholesterinsenker kann nun auch zur Behandlung von Erwachsenen mit nachgewiesenem oder hohem Risiko für atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankungen eingesetzt werden, um das kardiovaskuläre Risiko durch Senkung des LDL-CSpiegels zu reduzieren, sowie ergänzend zur Korrektur anderer Risikofaktoren. Breitbart resümierte: „Die rechtzeitige LDL-C-Senkung bewirkt eine Stabilisierung von Plaques. Wenn wir von kardiovaskulärer Prävention sprechen, sollten wir also immer auch an ein geeignetes Lipidmanagement denken!”

Ein Unglück kommt selten allein In der Kardiologie sind Patienten mit einer einzigen isoliert vorliegenden Problematik eher graue Theorie als Praxisalltag – das verdeutlichte Professor Rona Reibis, Potsdam, eindrucksvoll anhand eines Fallbeispiels. Der über 75-jährige Patient litt unter Rhythmusstörungen inklusive zeitweiser Fehlfunktion des eingesetzten Schrittmachers, hatte Diabetes, eine frühere Myokarditis, erhöhte LDL-C-Werte, anhaltendes Vorhofflimmern und eine koronare Zweigefäßerkrankung, auch eine hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie stellte das Ärzteteam

immer wieder vor neue Herausforderungen. Zudem erschwerte ein Blasenkarzinom die Auswahl der passenden Medikation. Auch wenn eine solch drastische Häufung der Ereignisse in der Praxis selten vorkommt, verdeutlicht sie doch die Notwendigkeit einer engen Zusammenarbeit der verschiedenen behandelnden Instanzen sowie des tiefgehenden Wissens um die zur Verfügung stehenden Behandlungsmöglichkeiten und Ausweichoptionen. Gerade ältere Patienten mit Vorhofflimmern profitieren heutzutage von modernen direkten oralen Antikoagulanzien (DOAC), so auch der vorgestellte Patient, der mit Edoxaban (Lixiana®) behandelt wurde. „Die gute Nachricht zum Schluss: Der Patient ist erstaunlich resilient und erfreut sich nach wie vor seines Lebens“, schloss Reibis.

Duell der Antikoagulanzien: Einmal- versus Zweimalgabe Einige orale Medikamente zur Schlaganfallprophylaxe bei Patienten mit Vorhofflimmern werden einmal täglich (Edoxaban, Rivaroxaban), andere zweimal täglich (Apixaban, Dabigatran) eingenommen. Professor Heribert Schunkert, München, und Professor Helge Möllmann, Dortmund, diskutierten, welches der beiden Einnahmeschemata sinnvoller sei. Dabei legte Schunkert die Vorteile der Zweimalgabe dar: Solange die Einnahme nach Plan erfolgt, führen beide Vorgehensweisen zu einer Wirkstoffaufnahme innerhalb der idealen therapeutischen Bandbreite.

Wird jedoch eine einzelne Einnahme vergessen, kommen die Patienten unter der Einmalgabe stärker in © Verlag PERFUSION GmbH

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den subtherapeutischen Bereich, sodass das Thromboserisiko steigt.

Umgekehrt führt eine doppelte Tabletteneinnahme bei DOAC mit Einmalgabe den Patienten in den supratherapeutischen Bereich, wobei das Blutungsrisiko steigt. „Es mag stimmen, dass die Zweimalgabe in der Theorie gewisse Vorteile bietet“, nahm Möllmann den Faden auf. „Viel wichtiger ist jedoch, ob die Patienten das verschriebene DOAC in der Praxis überhaupt einnehmen!“ Wie Studiendaten zeigen, besteht ein hochsignifikanter Zusammenhang zwischen dem Risiko kardiovaskulärer Ereignisse und der Therapietreue zur Antikoagulation. Letztere war im Rahmen einer Datenbankanalyse unter dem einmal täglich einzunehmenden Edoxaban signifikant besser als unter Vitamin-K-Antagonisten, Apixaban oder Dabigatran mit Zweimalgabe.

Auch wenn Schunkert die Zweimalgabe vertrat, riet er dazu, das passende DOAC bei jedem Patienten individuell einzusetzen. Auf die Frage, ob er selbst als Patient ein DOAC lieber ein- oder zweimal am Tag einnehmen würde, erwiderte er mit einem Augenzwinkern: „Wissen Sie, ich wurde darum gebeten, heute in der Diskussion die Position der Zweimalgabe zu vertreten.

Jedoch würde ich mich dafür entscheiden, ein Statin einmal täglich zu nehmen.“ Elisabeth Wilhelmi, München

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