Perfusion 2010-03

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Kreislauf- und Stoffwechselerkrankungen in Klinik und Praxis Jahrgang 23, Heft 3 Mai 2010

VERLAG

PERFUSION Offizielles Organ der Deutschen Gesellschaft für Arterioskleroseforschung Current Contents/ Clinical Medicine

ORIGINALARBEITEN

Ressourcenverbrauch und Behandlungskosten unter einer intensivierten konventionellen Therapie (ICT) mit Insulin glargin, Insulindetemir oder NPH-Insulin bei Patienten mit Typ-1-Diabetes Abdominal aortometry in 85 cases ÜBERSICHTSARBEIT Sichere Kombinationstherapie mit Weißdorn-Extrakt WS® 1442 bei Herzinsuffizienz NYHA II–III. Ergebnisse der SPICE-Studie, der ersten Mortalitäts- und Morbiditätsstudie mit einem pflanzlichen Arzneimittel INTERVIEW Besonderer Nutzen auch für Hypertonikerinnen: Hochdosis-Kombinationstherapie stark wirksam gegen das Renin-Angiotensin-System der Frau Gespräch mit Dr. med. Friedhelm Späh, Krefeld FOREN Forum Gesundheitspolitik: Der Fall Lantus – oder: Wozu brauchen wir eigentlich die Gesundheitsökonomie?

Forum cardiologicum: • Typische „Praxis-Patienten“ mit stabiler Angina pectoris: Ivabradin überzeugt auch unter Alltagsbedingungen • Vorsicht Herzattacke: Wie sich Fußball-Fans schützen können Forum diabeticum: Pioglitazon senkt kardiovaskuläres Risiko bei Typ-2Diabetikern REDAKTIONELLER TEIL Mitteilungen, Kongressberichte

ISSN 0935-0020

EN T I E K H C I L G Ö M ker* c MEHR o l b a t e B m u z tion a n i b m o K n i h c Zugelassen au

Doppelt geschützt bei Angina pectoris Durch exklusive Herzfrequenzreduktion: – 79 % weniger Angina pectoris-Anfälle1 – bis zu 73 % weniger Myokardinfarkte 2 * Fachinformation Procoralan®, Stand Oktober 2009: Zugelassen in Kombination zum Betablocker bei Patienten, die mit einer optimalen Betablocker-Dosis unzureichend eingestellt sind und deren Herzfrequenz > 60 Schläge/Min ist.

Procoralan® 5 mg Filmtabletten. Procoralan® 7,5 mg Filmtabletten. Wirkstoff: Ivabradin. Zusammensetzung: Procoralan® 5 mg: 1 Filmtablette enthält 5 mg Ivabradin (entsprechend 5,390 mg Ivabradin Hydrochlorid). Procoralan® 7,5 mg: 1 Filmtablette enthält 7,5 mg Ivabradin (entsprechend 8,085 mg Ivabradin Hydrochlorid). Sonstige Bestandteile: Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat (E 470 B), Maisstärke, Maltodextrin, hochdisperses Siliziumdioxid (E 551), Hypromellose (E 464), Titandioxid (E171), Macrogol 6000, Glycerol (E 422), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172), Eisen(III)-oxid (E 172). Anwendungsgebiete: Symptomatische Behandlung der chronischen stabilen Angina pectoris bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit und normalem Sinusrhythmus. Ivabradin ist indiziert: bei Patienten mit einer Unverträglichkeit für Betablocker oder bei denen Betablocker kontraindiziert sind; oder in Kombination mit Betablockern bei Patienten, die mit einer optimalen Betablockerdosis unzureichend eingestellt sind und deren Herzfrequenz > 60 Schläge pro Minute (bpm) ist. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile, Herzfrequenz im Ruhezustand unter 60 Schlägen pro Minute vor der Behandlung, kardiogener Schock, akuter Myokardinfarkt, schwere Hypotonie (<90/50 mmHg), schwere Leberinsuffizienz, Sick-Sinus-Syndrom, SA-Block, Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA-Klasse III-IV, Herzschrittmacher-Abhängigkeit, instabile Angina pectoris, AV-Block 3. Grades, Anwendung von starken Cytochrom P450 3A4-Hemmern wie Antimykotika vom Azoltyp (Ketoconazol, Itraconazol), Makrolidantibiotika (Clarithromycin, Erythromycin per os, Josamycin, Telithromycin), HIV Proteaseinhibitoren (Nelfinavir, Ritonavir) und Nefazodon, Schwangerschaft, Stillzeit. Nebenwirkungen: Augenerkrankungen: sehr häufig: bei 14,5 % der Patienten lichtbedingte visuelle Symptome (Phosphene); häufig: verschwommenes Sehen; Herzerkrankungen: häufig: bei 3,3 % der Patienten Bradykardie, bei 0,5 % der Patienten schwere Bradykardie (≤ 40 Herzschläge pro Minute); AV-Block 1. Grades (Verlängerung des PQ-Intervalls im EKG); ventrikuläre Extrasystolen; gelegentlich: Palpitationen, supraventrikuläre Extrasystolen; in ähnlicher Häufigkeit wie bei Vergleichspräparaten und/oder in möglichem Zusammenhang mit der Grunderkrankung: Sinusarrhythmien, instabile Angina pectoris, zunehmende Angina pectoris, Vorhofflimmern, myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt und ventrikuläre Tachykardie; Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: gelegentlich: Übelkeit, Verstopfung, Diarrhoe; Allgemeine Erkrankungen: häufig: Kopfschmerzen, in der Regel während des ersten Behandlungsmonats; Schwindel, möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie; gelegentlich: Vertigo, Dyspnoe, Muskelkrämpfe; Untersuchungen: gelegentlich: Hyperurikämie, Eosinophilie, erhöhte Kreatininwerte im Blut. Warnhinweise: Enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit den seltenen hereditären Krankheiten Galactose-Intoleranz, Lapp-LactaseMangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen. Weitere Hinweise siehe Fachinformation. Verschreibungspflichtig. Pharmazeutischer Unternehmer: Les Laboratoires Servier; 22, rue Garnier, 92200 Neuilly-sur-Seine, Frankreich. Örtlicher Vertreter: Servier Deutschland GmbH, Elsenheimerstr. 53, D-80687 München, Tel.: +49 (0)89 57095 01. Stand: Oktober 2009 1 Ebelt et al. Clin Res Cardiol 98, Suppl 2, Oktober 2009 • 2 Fox K. et al. Eur Heart J 30: 2337-2345 (2009)

www.servier.de

5 mg | 7,5 mg 1-0-1

EDITORIAL

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Experience, evidence and good medicine Prof. Dr. med. E. Ernst, Exeter, U.K.

Clinicians without experience are potentially dangerous people. Experience is a major part of what makes a good doctor. Inexperienced doctors are prone to make wrong decisions, or hesitate when time is of the essence, or they are unable to distinguish the important from the trivial. In other words, experience is crucial for practising good medicine, and few people would doubt it.

Clinicians who rely exclusively on experience are also potentially dangerous people. Our own or our patients’ subjective impressions regarding the effectiveness of therapeutic interventions can be entirely misleading. We could be treating the patient while nature cures the disease!

Perfusion 02/2010

23. Jahrgang

There are many factors, other than the specific effect of a therapy, which can – and in many instances do – work together to give the false impression that our prescription was effective. The history of medicine is littered with examples where experience apparently indicated that this or that treatment was beneficial while, in fact, it was ineffective or even harmful. Eventually it required rigorous science to clarify the matter. In other words, evidence is essential for practising good medicine.

Luckily, experience and evidence are often in perfect or at least reasonably good harmony and agreement. When they are not, however, the risk of confusion or uncertainty is great. Which of the two should we trust? Personal experience is a most powerful determinant of our behaviour and many cli-

nicians find it very hard to free themselves of the dominance of this influence. Scientific evidence, on the other hand, may look compelling but it is never absolute; it can change rapidly and, occasionally, we have to concede that it was not correct.

Those clinicians who say “I know this treatment is effective, I have seen it work many times and I don’t need science to tell me what to do” are clearly misguided. They may think they are experienced but how do we know that they are not simply repeating their old mistakes?

Those clinicians who have a blind faith in scientific evidence are also wrong. Practising good medicine means knowing the value and the limits of both experience and evidence and weighing both carefully to make the right decisions.

Edzard Ernst, Exeter

© Verlag PERFUSION GmbH

Offizielles Organ der Deutschen Gesellschaft für Arterioskleroseforschung Current Contents/Clinical Medicine

Heft 3 Mai 2010

INHALT 113 Forum Gesundheitspolitik 116, Forum cardiologicum 119 118 Forum diabeticum 120 Interview 117, Mitteilungen 127 122 Kongresse

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EDITORIAL Erfahrung, Evidenz und gute Medizin E. Ernst

ORIGINALARBEITEN 96 Ressourcenverbrauch und Behandlungskosten unter einer intensivierten konventionellen Therapie (ICT) mit Insulin glargin, Insulindetemir oder NPH-Insulin bei Patienten mit Typ-1-Diabetes R. Bierwirth, K. Kostev, F.-W. Dippel, S. Fuchs, W. Kotowa 110

Abdominelle Aortometrie in 85 Fällen J. Janzen, W. Berger, W. Muss, M. Grabik, R. Lützenberg

ÜBERSICHTSARBEIT 104 Sichere Kombinationstherapie mit Weißdorn-Extrakt WS® 1442 bei Herzinsuffizienz NYHA II–III. Ergebnisse der SPICE-Studie, der ersten Mortalitäts- und Morbiditätsstudie mit einem pflanzlichen Arzneimittel C. J. F. Holubarsch, S. Köhler, F. A. Malek, W. Gaus

CONTENTS 113 116, 119 118 120 117, 127 122

Forum health policy Forum cardiologicum Forum diabeticum Interview Informations Congress reports

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EDITORIAL Experience, evidence and good medicine E. Ernst

ORIGINAL PAPER 96 Resource utilisation and treatment costs of an intensified conventional therapy (ICT) with insulin glargine, insulin detemir or NPH insulin in patients with type 1 diabetes R. Bierwirth, K. Kostev, F.-W. Dippel, S. Fuchs, W. Kotowa 110

Abdominal aortometry in 85 cases J. Janzen, W. Berger, W. Muss, M. Grabik, R. Lützenberg

REVIEW 104 Safe add-on therapy with hawthorn extract WS® 1442 in NYHA II/ III heart failure – results of the SPICE study, the first mortality and morbidity trial with a herbal drug C. J. F. Holubarsch, S. Köhler, F. A. Malek, W. Gaus

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Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat (E470B), Maltodextrin, Hochdisperses Silicium-dioxid (E551), Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A), Glycerol (E422), Hypromellose (E464), Macrogol 6000, Titandioxid (E171). Anwendungsgebiete: Behandlung der essentiellen Hypertonie. BiPreterax® N ist bei Patienten indiziert, deren Blutdruck durch eine Monotherapie mit Perindopril nicht ausreichend kontrolliert werden kann. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen Perindopril oder einen anderen ACE-Hemmer, Indapamid od. andere Sulfonamide, sonst. Bestandteile des Präparates. Angioödem (Quincke-Ödem) in der Anamnese im Zusammenhang mit einer vorausgegangenen ACE-Hemmer Therapie, hereditäres/idiopathisches Angioödem, schwere Nierenfunk tionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min), hepatische Encephalopathie, schwere Leberfunktionsstörung, Hypokaliämie, Kombination mit nicht zu den Antiarrhythmika zählenden Arzneimitteln, unter denen es zu Torsade-de-pointes kommt; Dialysepatienten und Patienten mit unbehandelter, dekompensierter Herzinsuffizienz, zweites und drittes Schwangerschaftstrimester, Stillzeit, Kinder u. Jugendliche. Nebenwirkungen: Bei 2% der Preterax® N-Patienten bzw. 4% der Patienten unter BiPreterax® N Hypokaliämie (Kaliumspiegel <3,4 mmol/l). Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: sehr selten: Thrombozytopenie, Leukopenie/Neutropenie, Agranulozytose, aplastische Anämie u. hämolytische Anämie. Bei Nierentransplantation, Hämodialyse wurde bei ACE-Hemmern auch eine Anämie beobachtet. Psychiatrische Erkrankungen: gelegentlich: Stimmungsschwankungen od.

Schlafstörungen. Erkrankungen des Nervensystems: häufig: Parästhesie, Kopfschmerzen, Asthenie, Schwindelgefühl, Vertigo; sehr selten: Verwirrung. Augenerkrankungen: häufig: Sehstörungen. Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths: häufig: Tinnitus. Gefäßerkrankungen: häufig: Hypotonie, orthostatisch od. nicht. Herzerkrankungen: sehr selten: Arrhythmien einschließl. Bradykardie, ventrikulärer Tachykardie, Vorhofflimmern, Angina Pectoris und Myokardinfarkt. Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: häufig: trockener Husten, Dyspnoe; gelegentlich: Bronchospasmen; sehr selten: Eosinophile Pneumonie, Rhinitis. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: häufig: Obstipation, Mundtrockenheit, Nausea, epigastrische Schmerzen, Anorexie, Erbrechen, abdominale Schmerzen, Störungen d. Geschmackempfindens, Dyspepsie, Diarrhoe; sehr selten: Pankreatitis. Leber- und Gallenerkrankungen: sehr selten: Hepatitis, cytolytisch od. cholestatisch; bei Leberinsuffizienz evtl. hepatische Encephalopathie. Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: häufig: Ausschlag, Pruritus, makulopapulöse Ausschläge; gelegentlich: Angioödem des Gesichts, der Gliedmaßen, Lippen, Schleimhäute, Zunge, Glottis u./od. des Kehlkopfes, Urtikaria, Überempfindlichkeitsreaktionen, v.a. d. Haut, bei allergisch u. asthmatisch prädisponierten Patienten, Purpura, Möglichkeit einer akuten Exazerbation eines vorbestehenden systemischen Lupus erythematodes; sehr selten: Erythema multiforme, toxische epidermale Nekrolyse, Steven-Johnson-Syndrom, Lichtempfindlichkeitsreaktionen. Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: häufig: Krämpfe. Erkrankungen der Nieren und Harnwege: gelegentlich: Niereninsuffizienz; sehr selten: akutes Nierenversagen. Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse: gelegentlich: Impotenz. Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: häufig: Asthenie; gelegentlich: Schwitzen. Laborchemische Untersuchungen: Hypokaliämie, bes. schwer bei best. Risikopopulationen. Hyponatriämie mit Hypovolämie, die Dehydratation u. orthostatische Hypotonie bewirken kann. Erhöhte Blutzucker- und Harnsäurewerte. Mäßiger Anstieg von Harnstoff und Plasmakreatinin, häufiger bei Nierenarterienstenose, bei Bluthochdruck, der mit Diuretika behandelt wird und bei Niereninsuffizienz. Vorübergehend Hyperkaliämie; selten: erhöhte Plasma-Calciumspiegel. Weitere Hinweise siehe Fachinformation. Verschreibungspflichtig. Pharmazeutischer Unternehmer: Les Laboratoires Servier, 22, rue Garnier, 92200 Neuilly sur Seine, Frankreich. Örtlicher Vertreter: Servier Deutschland GmbH, Elsenheimerstr. 53, D-80687 München, Telefon: +49 (0)89 57095 01. Stand: Juni 2009

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R. Bierwirth, K. Kostev, F.-W. Dippel, S. Fuchs, W. Kotowa: Ressourcenverbrauch und Behandlungskosten unter einer intensivierten konventionellen Therapie (ICT) mit Insulin glargin, Insulindetemir oder NPH-Insulin bei Patienten mit Typ-1-Diabetes

OrigiNalARBEIT

Ressourcenverbrauch und Behandlungskosten unter einer intensivierten konventionellen Therapie (ICT) mit Insulin glargin, Insulindetemir oder NPH-Insulin bei Patienten mit Typ-1-Diabetes R. Bierwirth1, K. Kostev2, F.-W. Dippel3, S. Fuchs4, W. Kotowa4 Ambulantes Diabeteszentrum am Elisabeth-Krankenhaus, Essen IMS Health GmbH & Co, OHG, Frankfurt/Main 3 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, Berlin 4 IMS Health GmbH & Co, OHG, Health Economics & Outcomes Research, Nürnberg 1

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PERFUSION 2010; 23: 96–103 Diabetes mellitus ist eine der bedeutendsten chronischen Stoffwechselerkrankungen. Dies ist begründet durch die hohe und stetig ansteigende Prävalenz, den chronischen Verlauf und die diabetesspezifischen Spätfolgen der Erkrankung. Nach neuesten Schätzungen ist davon auszugehen, dass derzeit ca. 8 Millionen Menschen unter Diabetes mellitus (darunter 2 Millionen unerkannte Diabetiker) leiden, davon sind ca. 5–10 % Typ-1-Diabetiker [1].

Der Sammelbegriff Diabetes mellitus kennzeichnet verschiedene Störungen des Zuckerstoffwechsels, deren Leitbefund die Hyperglykämie ist. Der Typ-1-Diabetes ist durch eine meist immunologisch bedingte Zerstörung der Beta-Zellen des Pankreas bedingt, die zu einem absoluten Insulinmangel führt. Er manifestiert sich in der Regel bereits im Kindes- bis frühen Erwachsenenalter.

Die Therapie des Typ-1-Diabetes beinhaltet die Gabe von Langzeit- (Insulin glargin bzw. Insulindetemir) oder Intermediärinsulinen (NPH-Insulin) zur Substitution des basalen Insulinbedarfs sowie die Gabe kurzwirksamer Insuline zu den Hauptmahlzeiten („intensivierte konventionelle Therapie“ = ICT).

Therapieziele sind die Prävention von Hypoglykämien, die Erhaltung einer Perfusion 03/2010

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Zusammenfassung Hintergrund und Zielsetzung: Die finanziellen Ressourcen zur gesundheitlichen Versorgung der Bevölkerung sind begrenzt. Vor diesem Hintergrund reicht die Beurteilung eines Arzneimittels allein aufgrund der klinischen Effektivität oder Sicherheitsaspekten nicht mehr aus. Die Wirtschaftlichkeit einer Therapie gewinnt daher zunehmend an Bedeutung. Dies trifft insbesondere auf die Therapiewahl für Typ-1-Diabetiker zu, da sich der Typ-1-Diabetes durch einen chronischen Krankheitsverlauf sowie spezifische Spätfolgen der Erkrankung auszeichnet und somit hohe Kosten für das deutsche Gesundheitssystem verursacht. Ziel dieser Studie war es, den Ressourcenverbrauch und die damit assoziierten direkten Behandlungskosten (auf Basis der Apothekenverkaufspreise) bei Typ-1-Diabetikern unter einer intensivierten konventionellen Therapie (ICT) mit Insulin glargin, NPH-Insulin oder Insulindetemir zu vergleichen.

Methodik: Typ-1-Diabetiker, die zwischen 7/2000 und 2/2008 eine ICT mit Insulin glargin, NPH-Insulin oder Insulindetemir begonnen hatten, wurden aus einer repräsentativen Datenbank (IMS® Disease Analyzer) ermittelt. Die Variablen Alter, Geschlecht, Versicherungsstatus, Diabetesdauer, HbA1c-Wert und Body-Mass-Index (BMI) sowie Region und Schwerpunkt der Praxis wurden erhoben. Der Ressourcenverbrauch wurde über 12 Monate ermittelt und umfasste die Erhebung von Basal- und Bolusinsulin, Blutzuckerteststreifen, Lanzetten und Nadeln, die Anzahl der Arztbesuche (beim Haus- und Facharzt), die Krankenhauseinweisungen sowie die Ermittlung der direkten Kosten der antihyper­glykämischen Therapie (Insulin), des Verbrauchsmaterials (z.B. Teststreifen, Lanzetten, Nadeln) und der Behandlung von Hypoglykämien (Glukose i.v./Glukagon) für Insulin glargin, NPH-Insulin und Insulindetemir. Die erhobenen Mengen und Kosten wurden anschließend mittels einer multivariaten Regressionsanalyse für die Variablen Alter, Geschlecht, Diabetesdauer, HbA1cWert und BMI-Wert sowie Praxisschwerpunkt und Region adjustiert.

Therapiewechsler sowie Patienten auf einer Mischinsulintherapie (CT) wurden von der Analyse ausgeschlossen. © Verlag PERFUSION GmbH

R. Bierwirth, K. Kostev, F.-W. Dippel, S. Fuchs, W. Kotowa: Ressourcenverbrauch und Behandlungskosten unter einer intensivierten konventionellen Therapie (ICT) mit Insulin glargin, Insulindetemir oder NPH-Insulin bei Patienten mit Typ-1-Diabetes

Ergebnisse: In die Kostenanalyse wurden 2.740 Typ-1-Diabetiker eingeschlossen, wovon 1.079 eine ICT mit Insulin glargin, 1.218 mit NPH-Insulin und 443 mit Insulindetemir erhielten. Die unadjustierten jährlichen Behandlungskosten für die antihyperglykämische Therapie lagen bei 1.512 € für Insulin glargin, 1.308 € für NPH-Insulin und 1.729 € für Insulindetemir. Nach Adjustierung ergaben sich Einsparungen zu Gunsten von Insulin glargin gegenüber Insulindetemir in Höhe von 231,24 €/Jahr (p<0,0001) und gegenüber NPH-Insulin von 423,94 €/Jahr (p=0,3019).

Hinsichtlich der Behandlung von Hypoglykämien zeigte sich, dass 10,6 % der Glargin-Patienten, 11,4 % der NPH-Patienten und 14,7 % der Detemir-Patienten Verordnungen von Glukose oder Glukagon erhalten hatten.

Dies spiegelte sich in den Kostenberechnungen wider. Die adjustierten 1-Jahres-Kosten der Hypoglykämie-Behandlung waren bei einer ICT mit Insulin glargin um 2,65 € geringer als bei einer ICT mit Insulindetemir.

Schlussfolgerungen: Die adjustierten Ergebnisse zeigen, dass die ICT mit Insulin glargin bei Typ-1-Diabetikern geringere jährliche Kosten verursacht als die ICT mit Insulindetemir oder NPH-Insulin. Hinsichtlich der klinischen Effektivität, gemessen an der blutzuckersenkenden Wirkung, gilt Insulin glargin als vergleichbar mit den beiden Komparatoren Insulindetemir und NPH-Insulin. Die Rate an Hypoglykämien unter Insulin glargin ist vergleichbar mit der unter Insulindetemir, aber geringer als die unter NPH-Insulin. Bei einer mindestens gleich guten klinischen Wirkung von Insulin glargin im Vergleich zu Insulindetemir und NPHInsulin weisen die in dieser Studie ermittelten Einsparungen jedoch auf einen ökonomischen Vorteil von Insulin glargin in der ICT bei Typ-1Diabetikern hin.

Schlüsselwörter: Diabetes mellitus Typ 1, Ressourcenverbrauch, Behandlungskostenvergleich, Basalinsulin, Insulin glargin, Insulindetemir, NPH-Insulin Summary Background and aim of the study: The financial health care resources are limited. Thus, the evaluation of a therapy solely based on clinical efficiency or safety aspects is not sufficient. Therefore the cost-effectiveness of a therapy becomes more important especially regarding different treatment options for patients with type 1 diabetes, as type 1 diabetes is characterized by a chronic course of disease and specific long-term complications of the disease. This leads to high costs for the German health care system. The aim of this study was to compare resource utilization and the associated direct treatment costs (based on pharmacy retail prices) of an intensified conventional therapy (ICT) with insulin glargine, NPH insulin and insulin detemir in patients with type 1 diabetes.

Methods: We identified patients with type 1 diabetes, who had started an ICT with insulin glargine, NPH insulin or insulin detemir between 7/2000 and 2/2008, using a representative database (IMS® Disease Analyzer). The variables age, gender, insurance status, diabetes duration, HbA1c level, body mass index (BMI), geographical region and specialization of the practice were collected. Resource utilization was evaluated over a time period of 12 months and included the quantities of applied basal and bolus insulin, blood glucose test strips, lancets and needles, physicians visits (general practitioner, specialist) and hospitalization, as well as direct costs of antihyperglycemic therapy (insulin) and consumables (test strips, lancets, needles) and antihypoglycemic therapy (glucose i.v./glucagon) for insulin glargine, NPH insulin and insulin detemir. The evaluated resource quantities and costs were adjusted using a multivariate regression analyPerfusion 03/2010

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hohen Lebensqualität, die Vermeidung von Spätfolgen sowie die Behandlung von begleitenden Risikofaktoren [2].

Eine normnahe Stoffwechseleinstellung ist für die Vermeidung von diabetesassoziierten Spätschäden von großer Bedeutung; dies wurde im Rahmen mehrerer prospektiver Langzeitstudien belegt [3, 4, 5]. Insbesondere der protektive Einfluss einer verbesserten Blutglukoseeinstellung auf das kardiovaskuläre Risiko konnte gezeigt werden [6].

Die hohen Kosten, die der Diabetes mellitus für das Gesundheitssystem verursacht, sind maßgeblich durch das Auftreten der schwerwiegenden Spätfolgen der Erkrankung (z.B. Herzinfarkt, Schlaganfall, Nephropathie, Retinopathie) begründet [7]. Gesundheitsökonomische Evaluationen sind national wie international selten und die Ergebnisse divergieren häufig stark [8]. Im Rahmen der Krankheitskostenberechnung des statistischen Bundesamtes wurden die Ausgaben für Diabetes in Deutschland im Jahr 2002 auf 5,12 Milliarden Euro geschätzt [9].

Die Wirtschaftlichkeit der Insulintherapie gewinnt auch bei der Therapiewahl für Typ-1-Diabetiker zunehmend an Bedeutung. Es stehen verschiedene Basalinsuline zur Verfügung, deren Effektivität bei Typ-1-Diabetikern nahezu vergleichbar ist. Einige neuere Studien konnten zeigen, dass Insulin glargin bei Typ-1-Diabetikern hinsichtlich der Senkung des Nüchternblutzucker- und HbA1c-Wertes sowie der Anzahl der nächtlichen Hypoglykämien und der Lebensqualität gegenüber NPH-Insulin von Vorteil ist [10–16]. Im Vergleich zu Insulindetemir lassen sich mit Insulin glargin vergleichbare Reduktionen des HbA1c- und des NüchternblutzuckerWertes erzielen [17, 18].

Das Ziel dieser Studie war es, verschiedene Basalinsuline (Insulin glargin, NPH-Insulin und Insulindetemir) hinsichtlich des Ressourcenverbrauchs und der damit assoziierten direkten Behandlungskosten bei Typ-1-Diabetikern unter einer intensivierten konventionellen Therapie (ICT) zu vergleichen.

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R. Bierwirth, K. Kostev, F.-W. Dippel, S. Fuchs, W. Kotowa: Ressourcenverbrauch und Behandlungskosten unter einer intensivierten konventionellen Therapie (ICT) mit Insulin glargin, Insulindetemir oder NPH-Insulin bei Patienten mit Typ-1-Diabetes

Methoden Diese historische Kohortenstudie wurde mittels der IMS®-DiseaseAnalyzer-Datenbank durchgeführt, die Patientendaten aus ca. 2.400 Praxiscomputersystemen niedergelassener Ärzte einschließt. Die Auswahl der Arztpraxen ist repräsentativ für Deutschland [19]. Die Datenbank enthält Informationen zu den verschriebenen Medikamenten, den Diagnosen nach ICD-10, soziodemographische Angaben sowie Verbrauchs- und Labordaten. Der Medikamentenverbrauch wurde nach der AnatomischenTherapeutischen-Klassifikation (ATC) der European Pharmaceutical Market Research Association (EphMrA) identifiziert [20]. Es wurden Daten von Typ-1-Diabetikern ausgewertet, die eine ICT mit Insulin glargin, NPHInsulin oder Insulindetemir zwischen 7/2000 und 2/2008 begonnen hatten (Abb. 1). Patienten wurden als Typ-1Diabetiker identifiziert, wenn die Diagnosestellung nach ICD-10 (I10) vor dem 40. Lebensjahr erfolgte, keine Therapie mit oralen Antidiabetika in der Vergangenheit dokumentiert wurde und keine Diagnosen vorlagen, die auf Diabetes mellitus Typ 2 hinwiesen (ICD-10: I11). Die Typ-1-Diabetiker wurden mit dem Beginn der ICT in die Analyse aufgenommen (Indexdatum = ID). Das Patientenkollektiv wurde durch folgende Ein- und Ausschlusskriterien definiert: • Kontinuität der Patientendaten mindestens 12 Monate vor und 18 Monate nach dem Indexdatum, • ICT, d.h. Insulin glargin/Insulindetemir/NPH-Insulin + kurzwirksames Insulin (ATC: A10C1), im Analysezeitraum, • keine Verordnungen von Mischinsulin (ATC: A10C3) im Analysezeitraum, • kein Wechsel zwischen den Basalinsulinen Glargin, Detemir und NPH im Analysezeitraum, • keine Verordnungen von Insulinpumpen im Analysezeitraum, • keine Verordnungen von tierischen und U-40-Insulinen im Analysezeitraum.

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sis considering the variables age, gender, diabetes duration, HbA1c level, BMI value, specialization and geographical region of the practice.

Results: 2,740 patients with type 1diabetes were included, 1,079 received an ICT with insulin glargine, 1,218 with NPH insulin, and 443 with insulin detemir. The unadjusted annual treatment costs of the antihyperglycemic therapy were 1,512 € with insulin glargine, 1,308 € with NPH insulin and 1,729 € with insulin detemir. After adjustment annual cost savings in favour of insulin glargine amounted to 231.24 € (p<0.0001) compared to insulin detemir and 423.94 € compared to NPH insulin (p=0.3019). Regarding the treatment of hypoglycemia, 10.6 % of the glargine patients, 11.4 % of the NPH patients and 14.7 % of the detemir patients received prescriptions of glucose or glucagon. The adjusted 1-year-costs of hypoglycemia therapy for an ICT with insulin glargine were 2.65 € less compared to an ICT with insulin detemir.

Conclusion: The adjusted results show that an ICT with insulin glargine determines lower annual costs than an ICT with insulin detemir or NPH insulin. Regarding the power to reduce elevated blood glucose levels insulin glargin has been shown to be equal effective to insulin detemir and NPH-insulin, with a similar rate of hypoglycaemic events compared to detemir and less frequent hypoglycaemia compared to NPH-insulin.

Concerning savings with regard to direct treatment costs insulin glargine seems to be superior to insulin detemir and NPH-insulin in patients with type 1 diabetes with ICT. Keywords: diabetes mellitus type 1, resource utilization, cost comparison, basalinsulin, insulin glargine, insulin detemir, NPH-insulin

Erhoben wurden die Variablen Alter, Geschlecht, Versicherungsstatus (gesetzlich oder privat), Region (West oder Ost) und Schwerpunkt der Praxis (Arzt für Allgemeinmedizin oder Diabetologe), Diabetesdauer, HbA1c-Wert (falls dokumentiert) und Body-MassIndex (BMI, falls dokumentiert). Der Ressourcenverbrauch wurde über 12 Monate ermittelt (Monat 7–18 der Beobachtungsdauer) und umfasste den Verbrauch von Basal- und Bolusinsulin, Blutzuckerteststreifen sowie die Anzahl der Arztbesuche (Hausarztvisite, Überweisungen an Fachärzte) und Krankenhauseinweisungen.

Weiterhin wurden die direkten Behandlungskosten der antihyperglykämischen Therapie für die drei Vergleichsgruppen auf der Basis der Apothekenverkaufspreise (AVP) ermittelt. Diese umfassten die Kosten für Insulin, Blutzuckerteststreifen und für weiteres Verbrauchsmaterial (z.B. Lanzetten, Nadeln). Auch Kosten der Begleitmedikation für die Behandlung

von kardiovaskulären Risikofaktoren und Hypoglykämien wurden erhoben, darunter Antihypertensiva (ATC: C02, C03, C07, C08, C09), Lipidsenker (ATC: C10), Antithrombotika (ATC: B01), Glukose i.v./Glukagon (zur Behandlung von Hypoglykämien) und Herztherapeutika/Antikoagulanzien (ATC: C01, B02).

Bei der Berechnung der Behandlungskosten blieben die Abschläge nach §§ 130 und 130a des SGB V (Herstellerrabatt, Apothekenrabatt, Generikarabatt, Mehrwertverträge) sowie die Patientenzuzahlungen unberücksichtigt.

Diese Vorgehensweise repräsentiert die „Brutto-Perspektive“ der gesetzlichen Krankenversicherung.

Die erhobenen Mengen und Kosten wurden mittels einer multivariaten CoxRegressionsanalyse für die Variablen Alter, Geschlecht, Praxisschwerpunkt, Region, Diabetesdauer, HbA1c-Wert und BMI adjustiert. Das Signifikanzniveau wurde bei p=0,05 festgesetzt.

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R. Bierwirth, K. Kostev, F.-W. Dippel, S. Fuchs, W. Kotowa: Ressourcenverbrauch und Behandlungskosten unter einer intensivierten konventionellen Therapie (ICT) mit Insulin glargin, Insulindetemir oder NPH-Insulin bei Patienten mit Typ-1-Diabetes

Beginn einer ICT mit Insulin glargin, NPH-Insulin oder Insulindetemir (Indexdatum) Ermittlung des Ressourcenverbrauchs und der Kosten (über 12 Monate)

Studieneinschluss 7/2000–2/2008

–12

12

18

24

Monate nach Studieneinschluss

99

und in der Detemir-Gruppe die meisten Patienten bei einem Diabetologen in Behandlung (p<0,0001). Der höchste mittlere HbA1c-Wert (8,1±1,8 ) zeigte sich in der Detemir-Gruppe (p=0,0030), wohingegen sich der höchste mittlere BMI-Wert (25,9 kg/m²) in der NPHGruppe fand (p=0,0094). In Bezug auf weitere klinische und soziodemographische Charakteristika waren die Patientengruppen vergleichbar (Tab. 1).

Ressourcenverbrauch

Kontinuierliche Patientendaten

Der Verbrauch an Basalinsulin war in der Glargin-Gruppe am geringsten (17,5 E/Tag), wohingegen in der Detemir-Gruppe am meisten Basalinsulin verbraucht wurde (20,8 E/Tag). Auch der Verbrauch an Bolusinsulin war in der Detemir-Gruppe (27,3 E/Tag) höher als in der Glargin- (26,5 E/Tag) und NPH-Gruppe (25,6 E/Tag). Am häufigsten fanden sich Hausarztvisiten in der NPH-Gruppe, Facharztüberweisungen waren dagegen in der DetemirGruppe am häufigsten. Die ermittelten Ressourcenverbrauchsdaten sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Abbildung 1: Studiendesign

30.074 Typ-1-Diabetiker in der Datenbank

7.772 Patienten begannen eine ICT mit Insulin glargin, NPH-Insulin oder Insulindetemir zwischen 7/2000 und 2/2008

3.165 Patienten konnten 12 Monate vor und 18 Monate nach ID beobachtet werden

Direkte Behandlungskosten 2.740 Patienten erfüllten die Einschlusskriterien

1.079 (39%) begannen eine ICT mit Insulin glargin

1.218 (45%) begannen eine ICT mit NPH-Insulin

443 (16%) begannen eine ICT mit Insulindetemir

Abbildung 2: Patientenselektion (ID = Indexdatum)

Ergebnisse Patientencharakteristika Insgesamt konnten Daten von 2.740 Patienten ausgewertet werden; davon erhielten 1.079 Patienten eine ICT mit Insulin glargin, 1.218 Patienten eine ICT mit NPH-Insulin und 443 Patienten eine ICT mit Insulindetemir (Abb. 2).

Perfusion 03/2010

23. Jahrgang

Hinsichtlich der erhobenen Patientencharakteristika ergaben sich Unterschiede in den Patientengruppen in Bezug auf die Variablen Geschlecht, geographische Lage der Praxis, Praxisschwerpunkt, HbA1c-Wert und BMI. So hatte die Detemir-Gruppe den höchsten Frauenanteil, in der NPH-Gruppe waren die meisten Patienten in einer Praxis in Westdeutschland (p<0,0001)

Die mittleren unadjustierten jährlichen Behandlungskosten der antihyperglyk­ ämischen Therapie variierten zwischen 1.512 € bei der ICT mit Glargin, 1.308 € mit NPH und 1.729 € mit Insulindetemir (Tab. 3). Die Kosten der Begleitmedikation (Antihypertensiva, Lipidsenker, Antithrombotika, Herztherapeutika/Antikoagulanzien) waren vor der Adjustierung bei Patienten mit NPH-Insulin am höchsten und lagen bei 51 € pro Jahr, wohingegen bei Patienten mit Insulin glargin 47 € pro Jahr und bei Patienten mit Insulindetemir 45 € pro Jahr für weitere Medikamente anfielen (Abb. 3). Hinsichtlich der Hypoglykämie-Behandlung (Glukagon/ Glukose i.v.) zeigten sich die geringsten jährlichen Behandlungskosten bei einer ICT mit Insulin glargin (4,10 €), gefolgt von NPH-Insulin (5,30 €) und Insulindetemir (6,10 €).

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R. Bierwirth, K. Kostev, F.-W. Dippel, S. Fuchs, W. Kotowa: Ressourcenverbrauch und Behandlungskosten unter einer intensivierten konventionellen Therapie (ICT) mit Insulin glargin, Insulindetemir oder NPH-Insulin bei Patienten mit Typ-1-Diabetes

Variable Anzahl der Patienten (%) Männlich (%)

Glargin

NPH

Detemir

1.079 (100 %)

1.218 (100 %)

443 (100 %)

p-Wert

709 (66 %)

752 (62 %)

260 (59 %)

0,0213

Privat versichert (%)

53 (5 %)

54 (4 %)

22 (5 %)

0,8309

Westdeutschland (%)

832 (77 %)

1.042 (86 %)

378 (85 %)

<0,0001

Praxis mit Schwerpunkt Diabetologie (%)

459 (43 %)

421 (35 %)

271 (61 %)

<0,0001

Alter in Jahren (Mittelwert ± SD)

31,9±10,9

31,1±11,7

32,2±10,3

0,1519

Diabetesdauer in Jahren (Mittelwert ± SD)

6,8±12,6

7,1±14,8

4,2±4,6

0,1052

HbA1c-Wert in % (Mittelwert ± SD)*

7,9±1,6

7,7±1,6

8,1±1,8

0,0030

25,2±4,3

25,9±5,0

24,1±4,0

0,0094

BMI in kg/m² (Mittelwert ± SD)*

* Der HbA1c-Wert war bei n=374, 382 und 168 Patienten in der Glargin-, NPH- und Detemir-Gruppe verfügbar, der BMI-Wert war bei 126, 181 und 89 Patienten verfügbar.

Tabelle 1: Patientencharakteristika in den Behandlungsgruppen Glargin, NPH und Detemir Variable Hausarztvisiten

Glargin

NPH

Detemir

10,5±6,4

10,8±6,9

10,3±6,2

Überweisungen an Fachärzte

1,6±2,6

1,4±2,5

2,0±3,1

Krankenhauseinweisungen

0,1±0,4

0,1±0,4

0,1±0,3

Basalinsulinverbrauch in E/Tag

17,5±8,5

19,7±11,4

20,8±10,2

Bolusinsulinverbrauch in E/Tag

26,5±14,8

25,6±15,6

27,3±14,1

3,4±4,4

3,2±4,2

4,0±5,0

Verbrauch von Blutzuckerteststreifen pro Tag

Tabelle 2: Jährlicher Ressourcenverbrauch in den Behandlungsgruppen Glargin, NPH und Detemir (Mittelwert ± SD) Direkte jährliche Behandlungskosten (unadjustiert) (Mittelwert ± SD) Glargin

NPH

Detemir

Basalinsulin

399,95±190,13 €

280,10±158,98 €

481,91±233,90 €

Bolus

477,78±272,50 €

415,86±254,74 €

494,62±277,07 €

Blutzuckerteststreifen

577,82±769,82 €

556,82±744,85 €

674,44±894,66 €

56,63±90,56 €

55,41±91,87 €

77,90±11,23 €

Medikamente und Verbrauchsmaterial

Zubehör (Nadeln, Lanzetten) Gesamt

1.512,19±950,96 €

1.308,18±914,1 €

1.728,87±1.065,56 €

Tabelle 3: Direkte jährliche Kosten der antihyperglykämischen Therapie bei Typ-1-Diabetikern unter ICT mit Insulin glargin, NPH-Insulin oder Insulindetemir (Apothekenverkaufspreise)

Cox-Regressions-Analysen In der multivariaten Cox-Regressionsanalyse (Tab. 4) zeigte sich, dass eine ICT mit Insulin glargin zu signifikanten jährlichen Einsparungen gegenüber einer ICT mit Insulindetemir hinsichtlich des Verbrauchs und der Kosten an Basalinsulin (3,23 E/Tag, p<0,0001, und ∆=80,16 €, p<0,0001) und Blutzuckerteststreifen führte (0,59 Stück/Tag, p=0,0235, und ∆=104,18 € p<0,001).

Auch beim Verbrauchsmaterial wie Nadeln und Lanzetten konnten bei einer Perfusion 03/2010

23. Jahrgang

ICT mit Insulin glargin gegenüber einer ICT mit Insulindetemir pro Jahr Kosten in Höhe von ∆=18,85 € (p=0,0008) eingespart werden. Bezogen auf die jährlichen Behandlungskosten der antihyperglykämischen Therapie kam es damit zu errechneten Einsparungen durch eine ICT mit Insulin glargin gegenüber Insulindetemir von 231,24 € (p<0,0001) und gegenüber NPH-Insulin von 423,94 € (p=0,3019).

Hinsichtlich der Behandlung von Hypoglykämien zeigte sich, dass 10,6 % der Glargin-Patienten, 11,4 % der NPH-

Patienten und 14,7 % der DetemirPatienten Verordnungen von Glukose oder Glukagon erhielten. Dies spiegelte sich in den Kostenberechnungen wider: Die adjustierten jährlichen Kosten der Hypoglykämie-Behandlung waren bei einer ICT mit Insulin glargin um 2,65 € geringer als bei einer ICT mit Insulindetemir (Tab. 4).

Die ICT mit Insulin glargin zeigte auch gegenüber NPH-Insulin in der adjustierten Analyse Kostenvorteile. Diese waren allerdings statistisch nicht signifikant. © Verlag PERFUSION GmbH

R. Bierwirth, K. Kostev, F.-W. Dippel, S. Fuchs, W. Kotowa: Ressourcenverbrauch und Behandlungskosten unter einer intensivierten konventionellen Therapie (ICT) mit Insulin glargin, Insulindetemir oder NPH-Insulin bei Patienten mit Typ-1-Diabetes

Glargin versus NPH

Kostendifferenz für Antidiabetika (Insulin, Teststreifen, Zubehör) • für Basalinsulin • für Bolusinsulin • für Blutzuckerteststreifen • für weiteres Zubehör (z.B. Nadeln, Lanzetten) Differenz im Verbrauch an: • Basalinsulin • Bolusinsulin • Blutzuckerteststreifen

p-Wert

101

Glargin versus Detemir

p-Wert

–423,94 €

0,3019

–231,24 €

<0,0001

29,08 € – 86,36 € –258,80 € –107,86 €

0,7939 0,5716 0,2509 0,2669

– 80,16 € – 28,08 € –104,18 € – 18,85 €

<0,0001 0,0703 0,0246 0,0008

–6,00 E/Tag –5,88 E/Tag –0,31 Stck./Tag

0,3514 0,4661 0,8291

–3,23 E/Tag –1,52 E/Tag –0,59 Stck./Tag

<0,0001 0,0662 0,0235

–1,27 €

0,2889

–2,65 €

0,0541

–1,61 0,16 0,01

0,6578 0,9184 0,8319

–0,16 –0,51 –0,01

0,6421 0,0009 0,5223

Kostendifferenz der Hypoglykämie-Behandlung Differenz der Anzahl der: • Hausarztvisiten/Jahr • Überweisungen an Fachärzte/Jahr • Krankenhauseinweisungen/Jahr

Tabelle 4: Differenzen des Ressourcenverbrauchs und der Kosten nach Adjustierung (Abweichungen bei Summenwerten können durch Rundungen bedingt sein) 35 30,7

32,6

30 Kosten pro Jahr in Euro

Insulin glargin (∑ = 47 €) 25

NPH-Insulin (∑ = 51 €)

21,6

Insulindetemir (∑ = 45 €)

20 14,1

15 8,8 9,5

10 5

2,9

3,4

4,1

5,3

6,1

1,8

0,5 0,3

0 Antihypertensiva

Lipidsenker

Antithrombotika

Glukose (i.v.)/ Glukagon

1,3

Herztherapeutika

Abbildung 3: Unadjustierte jährliche Kosten der Begleitmedikation (Antihypertensiva, Lipidsenker, Antithrombotika, Glukose (i.v.)/Glukagon und Herztherapeutika) für die Behandlung von Risikofaktoren und Hypoglykämien

Diskussion In dieser Analyse wurden der Ressourcenverbrauch und die damit assoziierten Kosten von 2.740 Typ-1-Diabetikern untersucht, die mit verschiedenen Basalinsulinen behandelt wurden. Von diesen erhielten 1.079 Patienten eine ICT mit Insulin glargin, 1.218 Patienten eine ICT mit NPH-Insulin und 443 Patienten eine ICT mit Insulindetemir.

Insulin glargin gilt hinsichtlich der blutzuckersenkenden Wirkung in der ICT bei Typ-1-Diabetikern den beiPerfusion 03/2010

23. Jahrgang

den Komparatoren NPH-Insulin und Insulindetemir als mindestens gleichwertig. Hypoglykämien treten unter Insulin glargin und Insulindetemir in vergleichbarer Frequenz, unter NPHInsulin jedoch häufiger auf.

Nach Kenntnisstand der Autoren ist dies die erste Studie, die den Ressourcenverbrauch und die damit assoziierten Kosten von Typ-1-Diabetikern unter einer ICT mit verschiedenen Basalinsulinen in Deutschland – auf Basis einer repräsentativen Datenbank – vergleicht. Nach Adjustierung auf

mögliche Störfaktoren zeigte sich, dass die ICT mit Insulin glargin signifikant weniger Ressourcen verbraucht und weniger Kosten verursacht als die ICT mit Insulindetemir. Auch gegenüber einer ICT mit NPH-Insulin zeigten sich Einspareffekte, diese Ergebnisse waren jedoch nicht signifikant.

Insgesamt sind die Kosten, die durch Diabetes mellitus Typ 1 für das Gesundheitssystem verursacht werden, als bedeutend einzuschätzen. Dies ist insbesondere durch den chronischen Krankheitsverlauf und die damit verbundenen Komplikationen der Erkrankung begründet. Bisher gibt es allerdings keine Untersuchungen zu den Gesamtkosten, die ausschließlich durch den Typ-1-Diabetes in Deutschland verursacht werden. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie weisen auf potenzielle Einsparungen für das deutsche Gesundheitssystem durch die Anwendung von Insulin glargin als Basalinsulin bei Typ-1-Diabetikern mit ICT gegenüber Insulindetemir und NPHInsulin hin. Die adjustierten jährlichen Kosten der antihyperglykämischen Therapie waren bei der Anwendung von Insulin glargin um 231,24 € signifikant niedriger als bei Anwendung von Insulindetemir; auch gegenüber NPH-Insulin zeigte sich ein Einsparpotenzial von 423,94 € (nicht signifikant) pro Jahr. In Deutschland geht man von © Verlag PERFUSION GmbH

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R. Bierwirth, K. Kostev, F.-W. Dippel, S. Fuchs, W. Kotowa: Ressourcenverbrauch und Behandlungskosten unter einer intensivierten konventionellen Therapie (ICT) mit Insulin glargin, Insulindetemir oder NPH-Insulin bei Patienten mit Typ-1-Diabetes

etwa 360.000 Typ-1-Diabetikern aus (6 % von ca. 6 Mio. diagnostizierten Diabetikern), von denen ca. 226.800 (63 %) eine ICT, 9 % einfachere Behandlungsschemata und 28 % eine Pumpentherapie erhalten [1]. Legt man die in dieser Analyse ermittelten Verteilungen von Insulin glargin, NPHInsulin und Insulindetemir zugrunde, so erhalten derzeit schätzungsweise ca.

39 % der Typ-1-Diabetiker eine ICT mit Insulin glargin, wohingegen ca.

45 % mit NPH-Insulin und ca. 16 % mit Insulindetemir behandelt werden. Würde man die ICT aller Typ-1Diabetiker in Deutschland, die bisher noch nicht Insulin glargin erhalten (ca.

138.300 Patienten, davon ca. 102.000 NPH-Patienten und ca. 36.000 Detemir-Patienten) von NPH-Insulin bzw.

Insulindetemir auf Insulin glargin umstellen, könnten sich dadurch Einsparungen in Höhe von etwa 51 Mio. € pro Jahr ergeben.

Die Ergebnisse dieser Analyse werden durch mehrere Untersuchungen zur Wirtschaftlichkeit langwirksamer Insulinanaloga bei Typ-1-Diabetikern aus anderen Ländern bestätigt. Sechs Kosten-Nutzwert-Analysen (KNWA) untersuchten Insulin glargin im Vergleich zu NPH-Insulin hinsichtlich der Zielgröße zusätzliche Kosten pro gewonnenes qualitätsadjustiertes Lebensjahr (QALY) [21–26]. Die Mehrzahl dieser Studien basiert auf einer verbesserten Stoffwechseleinstellung (HbA1c-Senkung) bei Insulin glargin gegenüber NPH-Insulin oder auf einer verminderten Hypoglykämierate unter Insulin glargin bei vergleichbarer Stoffwechsellage. Die Schweizer Analyse berücksichtigt symptomatische, schwere und nächtliche Hypoglykämien sowie mikro- und makrovaskuläre Ereignisse mit ihren Auswirkungen auf Lebensqualität, Lebenserwartung und Behandlungskosten [21]. In dieser Analyse erwies sich Insulin glargin gegenüber NPH-Insulin als dominant, d.h. wirksamer und kostengünstiger.

Cameron et al. führten eine KNWA aus der Perspektive des kanadischen Gesundheitssystems durch. Sie berücksichtigten symptomatische und schwere Hypoglykämien mit ihren Auswirkungen auf die Lebensqualität Perfusion 03/2010

23. Jahrgang

einschließlich der Angst vor Hypoglyk­ämien und untersuchten die Behandlungskosten. Unter der Annahme, dass sich die Komparatoren nicht bezüglich des HbA1c-Wertes unterscheiden, lagen die Kosten pro QALY in dieser Analyse bei Can$ 916.401 [22]. Eine weitere Modellierungsstudie für das kanadische Gesundheitssystem stellt die Untersuchung von Grima et al. dar, basierend auf einer stärkeren HbA1c-Senkung durch Insulin glargin [23]. Diese ermittelte Kosten von Can$ 20.799 pro gewonnenes QALY. Eine englische KNWA berücksichtigte eine stärkere HbA1c-Senkung und eine stärkere Reduktion von Hypoglykämien und berichtete Kosten von £ 31.890 pro gewonnenes QALY [24]. Zwei weitere Studien innerhalb des englischen Gesundheitssystems, die eine geringere Hypoglykämierate unter Insulin glargin berücksichtigten, ermittelten Kosten zwischen £ 3.496 und £ 4.978 pro QALY, abhängig von der Insulindarreichungsform (Insulinampulle, Patrone oder Fertigpen) [25, 26]. Rechnet man die Ergebnisse dieser Studien mithilfe von Purchasing Power Parities (PPP) in Euro um, rangieren die zusätzlichen Kosten pro QALY zwischen 3.859 € und 57.002 €. Die berichteten Kosten pro QALY für die Insulintherapie mit Insulin glargin liegen damit bei den meisten der Studien innerhalb der allgemein akzeptierten Grenzen der Kosteneffektivität [27].

Zum Vergleich von Insulin glargin versus Insulindetemir in der Therapie von Typ-1-Diabetikern zeigten zwei pharmakoökonomische Studien eine bessere Kosteneffektivität von Insulin glargin [28, 29]. Der mexikanischen Kosten-Minimierungs-Analyse lagen die Ressourcenverbräuche einer randomisierten kontrollierten klinischen Studie [17] zugrunde, die mit den nationalen Preisen bewertet wurden [28].

Eine Routinedatenanalyse unter Verwendung von Daten aus englischen Hausarztpraxen fand unter Insulin glargin gegenüber Insulindetemir signifikant geringere Kosten von £ 132/Jahr (159 €/Jahr umgerechnet mit PPP) für diabetesabhängige Verordnungen, wie Basal- und Bolusinsuline, Teststreifen, Hypoglykämie-Notfallmedikation,

Pens, Nadeln und Lanzetten [29]. Eine Kosten-Minimierungs-Analyse unter den Gegebenheiten des deutschen Gesundheitssystems auf der Basis von zwei RCTs [17, 18] ermittelte jährliche Kosteneinsparungen zu Gunsten von Insulin glargin von 378 € und 311 € pro Patient [30].

Bei der Bewertung der Ergebnisse der vorliegenden Analyse sind einige grundlegende strukturelle und methodische Limitierungen zu berücksichtigen. So ist die untersuchte Studienpopulation eher jung mit einer vergleichsweisen kurzen Diabetesdauer; dies erklärt die eher niedrigen Kosten der Begleitmedikation. Weiterhin war die Validierung von Diagnosen und Verschreibungen aus Gründen des Datenschutzes nicht möglich. Da es sich um eine historische Kohortenstudie handelt, konnte keine Randomisierung der Patienten durchgeführt werden.

Dies stellt eine grundlegende Einschränkung jeder Sekundärdatenanalyse dar. Diesem Umstand wird jedoch Rechnung getragen, indem vorhandene Unterschiede der Patientencharakteristika in den drei Behandlungsarmen sowie deren möglicher Einfluss auf die Zielvariable durch anerkannte Adjustierungsverfahren korrigiert wurden.

Datenbankanalysen liefern trotz dieser Einschränkungen wichtige Erkenntnisse, die zum Verständnis des realen Versorgungsgeschehens beitragen und für Entscheidungsträger im Gesundheitssystem eine wertvolle Ergänzung zu randomisierten kontrollierten Studien darstellen können [31].

Schlussfolgerung Insulin glargin gilt hinsichtlich der blutzuckersenkenden Wirkung in der ICT bei Typ-1-Diabetikern den beiden Komparatoren NPH-Insulin und Insulindetemir als mindestens gleichwertig. Hypoglykämien treten unter Insulin glargin und Insulindetemir in vergleichbarer Häufigkeit auf. Gegenüber NPH-Insulin kommt es unter Insulin glargin jedoch zu einem geringeren Auftreten von Hypoglykämien.

Bei vergleichbarer Wirksamkeit kommt damit der pharmakoökonomischen Bewertung eine Schlüsselrolle bei der Aus© Verlag PERFUSION GmbH

R. Bierwirth, K. Kostev, F.-W. Dippel, S. Fuchs, W. Kotowa: Ressourcenverbrauch und Behandlungskosten unter einer intensivierten konventionellen Therapie (ICT) mit Insulin glargin, Insulindetemir oder NPH-Insulin bei Patienten mit Typ-1-Diabetes

wahl der Basalinsulin-Komponente für die ICT zu. Durch die vollständige Sub­ stitution von NPH-Insulin und Insulindetemir durch Insulin glargin könnten sich Kosten in Höhe von 51 Mio. € pro Jahr im deutschen Gesundheitssystem einsparen lassen.

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Heft 24 – Diabetes mellitus aus der Reihe „Gesundheitsberichterstattung des Bundes“. Erhältlich unter: http://www.rki.de 10 Bolli GB, Songini M, Trovati M et al.

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Für die Verfasser: Wioletta Kotowa IMS Health GmbH & Co, OHG Hefnersplatz 10 90402 Nürnberg wkotowa@de.imshealth.com

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C. J. F. Holubarsch, S. Köhler, F. A. Malek, W. Gaus: Sichere Kombinationstherapie mit Weißdorn-Extrakt WS® 1442 bei Herzinsuffizienz NYHA II–III

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ÜBERSICHTSARBEIT

Sichere Kombinationstherapie mit Weißdorn-Extrakt WS® 1442 bei Herzinsuffizienz NYHA II–III Ergebnisse der SPICE-Studie, der ersten Mortalitäts- und Morbiditätsstudie mit einem pflanzlichen Arzneimittel

C. J. F. Holubarsch1, S. Köhler2, F. A. Malek2, W. Gaus3 Park-Klinikum Bad Krozingen 2 Dr. Willmar Schwabe GmbH & Co. KG, Klinische Forschung, Karlsruhe 3 Institut für Biometrie, Universität Ulm

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PERFUSION 2010; 23:104–109

Weißdorn-Extrakt WS® 1442 Weißdorn-Extrakte werden in der europäischen traditionellen Medizin seit Jahrhunderten zur Behandlung kardialer Erkrankungen eingesetzt. Heute sind Zubereitungen aus Crataegus-Extrakt in Deutschland und in anderen europäischen Ländern zur Behandlung nachlassender Leistungsfähigkeit des Herzens entsprechend dem Stadium II nach der Klassifikation der New York Heart Association (NYHA) als Arzneimittel zugelassen und haben einen gesicherten Platz in der Monotherapie. Die gute Beleglage für diese Indikation wurde durch die jüngst publizierte Cochrane Analyse unterstrichen [15]. Ein solches Arzneimittel ist Crataegutt® novo 450 mg (Hersteller: Dr. Willmar Schwabe GmbH & Co. KG, Karlsruhe), das den Extrakt WS® 1442 enthält. WS® 1442 ist ein Trockenextrakt aus Weißdornblättern mit Blüten (4–6,6 : 1), Auszugsmittel ist Ethanol 45 % (m/m). Der Extrakt ist quantifiziert auf 17,3–20,1 % oligomere Procyanidine. Daneben enthält WS® 1442 hauptsächlich Flavonoide sowie Triterpenoide und Phenylcarbonsäuren [4].

Wirkmechanismen Für WS® 1442 wurden unterschiedliche pharmakologische Wirkungen Perfusion 03/2010

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Zusammenfassung Hintergrund und Fragestellung: Bei der Behandlung von Patienten mit milder Herzinsuffizienz (NYHA II) hat der Weißdorn-Extrakt WS® 1442 (Crataegutt® novo 450 mg) als Monotherapie einen festen Stellenwert und ist in dieser Indikation in Deutschland und Österreich zugelassen.

In der SPICE-Studie wurde erstmals die Wirkung von WS® 1442 auf die Mortalität und Morbidität von Patienten mit fortgeschrittener Herzinsuffizienz untersucht, die bereits intensiv mit kardialen Medikamenten behandelt wurden, und die Sicherheit des Medikamentes bei dieser Indikation überprüft.

Patienten und Methodik: 2681 Patienten aus 145 kardiologischen Zentren in 13 europäischen Ländern wurden zur zweijährigen, doppelblinden Behandlung mit 900 mg/Tag WS® 1442 oder Placebo randomisiert. Die Teilnehmer litten unter Symptomen, die den Klassen II oder III der New York Heart Association entsprachen, bei gleichzeitig erheblicher Be­ einträchtigung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF ≤35 %).

Ergebnisse: Hauptzielgröße war die Zeit bis zum ersten kardialen Ereignis (plötzlicher Herztod, Tod durch fortschreitendes Herzversagen, tödlicher oder nichttödlicher Myokardinfarkt, Hospitalisierung wegen Progression der Herzinsuffizienz). Bezüglich dieses primären Endpunktes war WS® 1442 während des gesamten Beobachtungszeitraums zwar im Vergleich zu Placebo überlegen, allerdings war diese Differenz statistisch nicht signifikant. Mit WS® 1442 behandelte Patienten zeigten eine nichtsignifikante Reduktion der Gesamtmortalität (–10 %) und des plötzlichen Herztod-Risikos (–15 %). Bei Patienten mit LVEF ≥25 % ergab sich in der WS® 1442-Gruppe eine Risikoreduktion von 20 % für die Gesamtmortalität und 40 % für den plötzlichen Herztod. Anzahl und Art der unerwünschten Ereignisse entsprachen denjenigen in der Placebogruppe.

Schlussfolgerungen: Die Ergebnisse der Studie belegen, dass der Crataegus-Extrakt auch bei fortgeschrittener Herzinsuffizienz ein sicheres Medikament ist. Zusätzlich unterstützt das Studienergebnis die Hypo­ these, dass WS® 1442 das Risiko für plötzlichen Herztod reduziert, insbesondere bei Patienten mit einer LVEF ≥25 %. © Verlag PERFUSION GmbH

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Schlüsselwörter: Herzinsuffizienz, Weißdorn-Extrakt, Crataegus, Mortalität, randomisierte kontrollierte Doppelblindstudie, Langzeitstudie, Verträglichkeit, Wirksamkeit Summary Background and objective: The Hawthorn extract WS® 1442 (Crataegutt® novo 450 mg) plays a well-established role in the monotherapy of patients with mild heart failure (NYHA II) and is approved for this indication in Germany and Austria. The SPICE trial investigated the efficacy of Crataegus on mortality and morbidity in patients with moderate to advanced heart failure for the first time. This is also of particular importance for safety.

Patients and methods: 2681 patients from 145 cardiological centers in 13 European countries were randomized to two years’ double blind treatment with 900 mg/day WS® 1442 or placebo. The patients suffered from symptoms corresponding to classes II or III of the New York Heart Association classification and had a left ventricular ejection fraction of ≤35 %.

WS® 1442 or placebo was administered in addition to intensive cardiac medication.

Results: The primary outcome measure was the time until the first cardiac event occured (sudden cardiac death, death due to progression of heart failure, fatal myocardial infarction, non-fatal myocardial infarction, hospitalization due to progression of heart failure). Regarding this combined endpoint WS® 1442 was superior to placebo throughout the entire study period, although not reaching significant difference. In patients treated with WS® 1442 total mortality was reduced by 10 %, and the risk of sudden cardiac death was reduced by 15 %, although not significant. Patients in the WS® 1442 group with LVEF ≥25 % exhibited a significant reduction of total mortality by 20 % and of sudden cardiac death by 40 % compared to placebo. Rate and type of adverse events were comparable in both treatment groups.

Conclusion: The study shows that Crataegus extract is safe also in patients with moderate to advanced heart failure. Furthermore, the study supports the hypothesis that WS® 1442 reduces sudden cardiac death, especially in patients with LVEF ≥25 %.

Keywords: Heart failure, hawthorn extract, crataegus, mortality, morbidity, controlled randomized double-blind study, long-term study, safety, efficacy nachgewiesen (zusammenfassend in [4]). Hierzu gehört ein positiv inotroper Effekt mit konzentrationsabhängiger Steigerung der Kontraktilität des Myokards, der in vitro am Myokard verschiedener Tierspezies [11, 16] und am menschlichen, insuffizienten Myokard gezeigt werden konnte [2, 18]. Die positiv inotrope Wirkung von WS® 1442 wird auf die Wirkung der im Extrakt enthaltenen oligomeren Procyanidine bzw. Flavonoide zurückgeführt. Ein weiterer wichtiger pharmakologischer Aspekt von Weißdorn-Extrakten ist die Steigerung der koronaren Durchblutung. Es konnte gezeigt werden, dass Perfusion 03/2010

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es sich hierbei um eine durch Aktivierung der endothelialen NO-Synthase vermittelte vasorelaxierende Wirkung handelt [1, 3]. Weißdorn-Extrakte weisen im Gegensatz zu Herzglykosiden ausgeprägte antiarrhythmische Eigenschaften auf (sowohl das Aktionspotenzial als auch die Refraktärperiode werden verlängert). In Ischämie- und Reperfusionsmodellen am Tier führte Weißdorn-Extrakt zu einer deutlichen Verminderung von Kammerflimmern, Ausdehnung der Infarktfläche und Mortalität [12, 21]. Zum kardioprotektiven Effekt tragen darüber hinaus auch der positive Einfluss von Weißdorn-

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Extrakten auf das Lipidprofil [17] und die antioxidativen und blutdruckregulierenden Wirkungen bei.

Diese in Laborexperimenten nachgewiesenen Eigenschaften führten in klinischen Studien mit WS® 1442 zu einer erhöhten Belastungstoleranz und zu einer Reduktion der durch die Herzinsuffizienz bedingten Symptomatik [7, 8. 13, 15, 19, 22, 25] und bestätigten die Wirksamkeit des WeißdornextraktPräparats bei chronischer Herzinsuffizienz. Die dabei ebenfalls beobachtete Erhöhung der Pumpleistung des Herzens lässt sich auf den positiv inotropen Effekt des Extrakts in Verbindung mit seiner milden, vasodilatativen Wirkung zurückführen [7, 23].

Fragestellung: WS® 1442 – sicher und effektiv bei Kombinationstherapie?

Die Zulassung von Weißdorn-ExtraktPräparaten, die als Arzneimittel angeboten werden, stützt sich neben der traditionellen Anwendung als Heilpflanze und der Monographie auf die Ergebnisse klinischer Studien mit überwiegend neu eingestellten Patienten in einem milden Stadium der Herzinsuffizienz bei geringgradig eingeschränkter linksventrikulärer Ejektionsfraktion. Die von Pittler und Kollegen [15] hierzu publizierte Metaanalyse belegt einen signifikanten, positiven Einfluss des Pflanzenextrakts auf Symptomkon­ trolle und physiologische Messwerte.

Patienten mit moderater und fortgeschrittener Herzinsuffizienz und einer deutlichen Beeinträchtigung der Linksherzfunktion sind jedoch heute auf eine individuell titrierte Kombination mehrerer herzaktiver Medikamente eingestellt. Hierzu gehören insbesondere Betablocker, ACE-Hemmer, Diuretika, Digitalispräparate und AT-II-Rezeptor­ antagonisten. Diese Behandlung zielt neben einer Besserung der Symptomatik auf eine Reduktion von Morbidität und Mortalität. Einige Substanzen, die den intrazellulären, zyklischen Adenosin-Monophosphat-(cAMP-)Spiegel erhöhen, zeigen zwar einen positiven Effekt auf die Symptome der Herzinsuffizienz, können aber andererseits © Verlag PERFUSION GmbH

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sogar die Sterblichkeitsrate erhöhen [6, 14, 20, 24].

Die jüngst publizierte SPICE-Studie (Survival and Prognosis: Investigation of Crataegus Extract WS® 1442 in congestive heart failure) [10], über die wir hier ergänzend berichten, untersuchte die Morbidität und Mortalität von Patienten, die trotz intensiver, individuell titrierter Behandlung mit allen vom Arzt als angemessen erachteten Medikamenten noch unter Symptomen litten, die den NYHA-Klassen II oder III entsprachen, und außerdem eine deutlich verminderte linksventrikuläre Auswurffraktion aufwiesen. Die eingeschlossenen Patienten erhielten im Rahmen der Studie zusätzlich zur bestehenden, intensiven Medikation den Weißdorn-Extrakt WS® 1442 oder Placebo. In einem solchen therapeutischen Umfeld wurden Crataegus-Extrakt-Präparate bislang nicht untersucht; zudem handelte es sich bei der SPICE-Studie um die erste Morbiditäts- und Mortalitätsstudie mit einem pflanzlichen Arzneimittel überhaupt.

Patienten und Methoden Die klinische Prüfung wurde als randomisierte, placebokontrollierte Doppelblindstudie in 145 kardiologischen Zentren aus 13 europäischen Ländern durchgeführt. Eine detaillierte Beschreibung der Methodik sowie der primären Daten findet sich bei Holubarsch et al. [9, 10]. Primäre Studienziele waren die Untersuchung der Anwendungssicherheit von WS® 1442 bei Patienten, die wegen ihrer Herzinsuffizienz bereits auf eine Therapie mit kardial wirksamen Medikamenten eingestellt waren, sowie der Wirksamkeit auf Morbidität und Mortalität bei der Langzeitanwendung.

An der Studie nahmen Männer und Frauen ab einem Alter von 18 Jahren teil, die 1. an chronischer Herzinsuffizienz litten, die 2. durch ischämische Herzkrankheit, idiopathische dilatative Kardiomyopathie oder hypertensive Herzkrankheit mit linksventrikulärer Dilatation verursacht war, und bei denen 3. trotz individuell titrierter, optimierter Pharmakotherapie SympPerfusion 03/2010

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• Kardiale Mortalität: – Plötzlicher Herztod – Tod durch fortschreitendes Herzversagen – Tödlicher Myokardinfarkt • Nicht tödlicher Myokardinfarkt • Hospitalisierung aufgrund einer Progression der Herzinsuffizienz Tabelle 1: Composite Endpoint „kardiales Ereignis“ Von der Studie erfasst (n=3601) Nicht randomisiert (n=920) Auswahlkriterien verletzt (n=770) Unerwünschtes Ereignis (n=64) Einwilligung zurückgezogen (n=55) Nicht mehr erschienen (n=14) Herzinsuffizienz verschlimmert (n=2) Andere Gründe (n=15) Randomisiert (n=2681)

Behandlung mit WS® 1442 Sicherheitskollektiv / Intention-to-Treat (n=1338) Relevante Prüfplanverstöße während der Behandlung (n=232): • Vorzeitiger Abbruch (n=60) • Auswahlkriterien verletzt (n=23) • Unerlaubte Begleitmedikation (n=81) • Mangelnde Compliance (n=67) • Falsche Studienmedikation (n=1)

Behandlung mit Placebo Sicherheitskollektiv / Intention-to-Treat (n=1343) Relevante Prüfplanverstöße während der Behandlung (n=213): • Vorzeitiger Abbruch (n=59) • Auswahlkriterien verletzt (n=22) • Unerlaubte Begleitmedikation (n=66) • Mangelnde Compliance (n=65) • Falsche Studienmedikation (n=1)

Per-Protokoll-Analysekollektiv (n=1106)

Per-Protokoll-Analysekollektiv (n=1130)

Abbildung 1: Patientenfluss und Auswertungskollektive

tome gemäß NYHA-Klasse II oder III bestanden. Wesentliches Einschlusskriterium war darüber hinaus eine verminderte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF ≤35 % bzw. Wall Motion Index ≤1,2).

Nach Randomisierung nahmen die teilnehmenden Patienten zusätzlich zur bestehenden kardialen Medikation täglich zwei Filmtabletten mit je 450 mg WS® 1442 (Tagesdosis: 900 mg) oder ein äußerlich nicht unterscheidbares Placebo über einen Zeitraum von 24 Monaten ein. Nach jeweils 3 Monaten wurden Kontrolluntersuchungen durchgeführt. Diuretika, ACE-Hemmer, Betablocker und Digitalispräparate waren in jeder klinisch sinnvollen Kombination und Dosierung als Begleitmedikation zugelassen. Nicht erlaubt war dagegen die begleitende Einnahme anderer Weißdorn-Extrakt-Präparate sowie von Kalziumantagonisten, AT-II-Rezeptor­

antagonisten (außer bei Patienten mit ACE-Hemmer-Intoleranz) sowie von Antiarrhythmika der Klasse I. Zielgrößen, Auswertung Hauptzielgröße war die Zeit bis zum Auftreten des ersten „kardialen Ereignisses“. Ein solcher zusammengesetzter Endpunkt („Composite Endpoint“) fasst die typischerweise im Rahmen kardialer Morbidität und Mortalität zu erwartenden Ereignisse zusammen und trägt außerdem den unterschiedlichen Wirkmechanismen dieses WeißdornExtrakts Rechnung [9]. Ein kardiales Ereignis lag vor, wenn zumindest einer der in Tabelle 1 aufgeführten Vorfälle beobachtet wurde. Die Einstufung solcher Ereignisse erfolgte durch ein unabhängiges Endpunkt-Komitee, dem alle schwerwiegenden unerwünschten © Verlag PERFUSION GmbH

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Ereignisse (SUE) zur Bewertung vorgelegt wurden.

Als Nebenzielgrößen der Wirksamkeit wurden alle in Tabelle 1 genannten Ereignisse jeweils separat ausgewertet.

Anwendungssicherheit und Verträglichkeit von WS® 1442 wurden nach den spontan berichteten unerwünschten Ereignissen (UE) sowie den Ergebnissen von Routine-Laboruntersuchungen beurteilt.

107 WS® 1442 (n=1338)

Geschlecht [n (%)]

weiblich

männlich

222 (16,6 %) 1116 (83,4 %)

Alter [Jahre]

213 (15,9 %) 1130 (84,1 %)

p-Wert 0,61*

59,8±10,6

60,4±10,7

0,15**

27,0±3,9

26,8±3,7

0,24**

Rauchen [n (%)]

Nichtraucher

Raucher

Ex-Raucher

611 (45,7 %) 144 (10,8 %) 583 (43,6 %)

621 (46,2 %) 145 (10,8 %) 577 (43,0 %)

0,95*

Ergebnisse der Morbiditäts- und Mortalitätsstudie

NYHA-Klasse [n (%)]

I

II

III

3 (0,2 %) 769 (57,5 %) 566 (42,3 %)

6 (0,5 %) 731 (54,4 %) 606 (45,1 %)

0,18*

Studienteilnehmer

Linksventrikuläre Ejektionsfraktion nach Berning [%]

23,8±6,8 (n=1317)

23,8±6,6 (n=1323)

0,74**

Insgesamt 3601 Patienten wurden in der Studie erfasst, davon wurden 2681 randomisiert und behandelt (WS® 1442: 1338; Placebo: 1343).

Alle randomisierten Studienteilnehmer wurden bei der Intention-to-TreatAuswertung der Wirksamkeit sowie bei der Bewertung von Anwendungssicherheit und Verträglichkeit berücksichtigt. Abbildung 1 zeigt die Anzahl der Patienten, die die Teilnahme an der Studie planmäßig oder vorzeitig beendet haben (mit Abbruchgründen).

Tabelle 2 zeigt die Charakteristika der Studienteilnehmer vor Beginn der randomisierten Behandlung. Mehr als 80 % der Patienten waren Männer und etwa die Hälfte war mindestens 60 Jahre alt. Rund 70 % litten unter Ischämie und mehr als 40 % hatten trotz kardialer Medikation Beschwerden gemäß NYHA-Klasse III.

Ischämische Herzkrankheit [n (%)]

ja

nein

935 (69,9 %) 403 (30,1 %)

937 (69,8 %) 406 (30,2 %)

0,95*

Kardiale Begleitmedikation Rund 90 % der Patienten erhielten neben der Studienmedikation noch mindestens 3 weitere kardial wirksame Medikamente. Eine Zusammenstellung nach Substanzgruppen zeigt Tabelle 3.

Danach wurden Diuretika von über 85 % der randomisierten Patienten am häufigsten eingenommen, gefolgt von ACE-Hemmern und Betablockern.

Effekt auf Morbidität und Mortalität Bei der Hauptzielgröße – der Zeit bis zum ersten kardialen Ereignis – war WS® 1442 während des gesamten BeobPerfusion 03/2010

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Körpermasse-Index [kg/m ]

Placebo (n=1343)

2

* χ2-Test; ** t-Test Tabelle 2: Demographische Daten und Ausgangswerte der Studienpopulation (Mittelwert ± Standardabweichung oder n (%); zweiseitige p-Werte) WS® 1442 (n=1338)

Placebo (n=1343)

Diuretika

1147 (85,7 %)

1146 (85,3 %)

ACE-Hemmer

1103 (82,4 %)

1113 (82,9 %)

Betablocker

872 (65,2 %)

840 (62,6 %)

Glykoside

768 (57,4 %)

751 (55,9 %)

Nitrate

741 (55,4 %)

776 (57,8 %)

Antiarrhythmika

308 (23,0 %)

285 (21,2 %)

AT-II-Antagonisten

101 (7,6 %)

71 (5,3 %)

Kalziumantagonisten

62 (4,6 %)

57 (4,2 %)

Tabelle 3: Kardiale Begleitmedikation [n (%)]

achtungszeitraums Placebo überlegen, jedoch nicht statistisch signifikant. Für die ersten 18 Behandlungsmonate zeigte sich in der mit dem Weißdorn-Extrakt behandelten Patientengruppe eine Reduktion kardialer Todesfälle um 20 % gegenüber Placebo, die auch explorativ statistisch signifikant war (p=0,046), wobei der Gruppenunterschied für das Risiko des plötzlichen Herztods besonders deutlich war (Abb. 2).

Vorteile besonders bei einer LVEF zwischen 25 % und 35 % Deutlicher war der Unterschied in der Subgruppe der Patienten mit initialer LVEF ≥25 % (Median des Gesamtkollektivs). Von diesen Patienten erlitten

10,4 % der WS® 1442-Gruppe und 13,0 % der Placebo-Gruppe ein kardiales Ereignis. Dies geht mit einem relativen Vorteil von 20,0 % hinsichtlich der kardialen Motalität nach 24 Monaten einher.

Rund 49 % aller in der Studie aufgetretenen Todesfälle konnten auf einen plötzlichen Herztod zurückgeführt werden. Hier waren die Vorteile für den Weißdorn-Extrakt noch größer: Neben 24-Monats-Raten von 7,6 % bzw.

9,0 % im Gesamtkollektiv (relative Reduktion: 15,4 %) trat bei einer initialen LVEF ≥25 % unter WS® 1442 bei 5,0 % der Patienten und unter Placebo bei 8,3 % der Patienten ein plötzlicher Herztod ein. Dies entspricht einer relativen Abnahme von 39,7 % (p=0,026). © Verlag PERFUSION GmbH

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Verträglichkeit vergleichbar mit Placebo

Patientennutzen Trotz der intensiven Standardmedikation mit zumeist 3–4 Arzneimitteln (Diuretika, ACE-Hemmer, Betablocker, Herzglykoside) führte die zusätzliche Einnahme von WS® 1442 über 2 Jahre zu einer klinisch und explorativstatistisch signifikanten Reduktion der kardialen Mortalität, wobei sich Unterschiede insbesondere beim Risiko für plötzlichen Herztod zeigten. Letzteres ist umso wichtiger, da fast 50 % der im Rahmen der Studie dokumentierten Todesfälle auf dieses Ereignis zurückPerfusion 03/2010

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Alle Patienten

Plötzlicher Herztod

Überlebensrate

Im Verlauf der 24-monatigen Doppelblindphase trat bei 67,0 % der mit WS® 1442 behandelten Patienten und bei 68,3 % der Patienten in der Placebogruppe jeweils mindestens ein unerwünschtes Ereignis (UE) auf. Schwerwiegende UE wurden bei 39,2 % (WS® 1442) bzw. 41,1 % (Placebo) der randomisierten Studienteilnehmer beobachtet (Tab. 4). Die expositionsbezogene Häufigkeit lag bei einem UE je 388 (WS® 1442) bzw.

370 (Placebo) Behandlungstage, die Häufigkeit schwerwiegender Ereignisse bei einem SUE in 976 bzw. 914 Behandlungstagen.

In beiden Behandlungsgruppen waren die meisten UE dem Bereich der kardialen Erkrankungen zuzuordnen (WS® 1442 30,3 %, Placebo 30,7 % der Patienten; hauptsächlich Progression der Herzinsuffizienz, Kammerflimmern oder ventrikuläre Extrasystolen).

Häufiger beobachtet wurden auch Ernährungsstörungen und Stoffwechsel­ erkrankungen (16,5 % bzw. 17,2 % der Patienten; überwiegend Hypercholesterinämie oder Hyperlipidämie), Infektionen und Infestationen (13,0 % bzw.

16,2 %; z.B. Grippe oder Bronchitis) sowie allgemeine Störungen (10,2 % bzw. 11,9 %, z.B. Thoraxschmerz oder Fieber). Somit lag die Häufigkeit der unter Behandlung mit dem WeißdornExtrakt beobachteten schwerwiegenden und nicht schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse auf bzw. unter Placebo-Niveau.

Kardiale Mortalität

LVEF ≥ 25%

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Behandlungstag WS® 1442

Placebo

Zensierte Fälle

Abbildung 2: Kardiale Mortalität (A, C) und plötzlicher Herztod (B, D) im Gesamtkollektiv (A, B) und bei Patienten mit initialer LVEF ≥25 % (C, D) (Kaplan-Meier-Kurven, y-Achse gekürzt) WS® 1442 (n=1338)

Placebo (n=1343)

Alle Ereignisse:

Anzahl

Betroffene Patienten

Expositionstage pro Ereignis

2196 897 (67,0 %) 388

2279 917 (68,3 %) 370

Schwerwiegende Ereignisse:

Anzahl

Betroffene Patienten

Expositionstage pro Ereignis

873 524 (39,2 %) 976

923 552 (41,1 %) 914

Tabelle 4: Unerwünschte Ereignisse während der doppelblinden Behandlung

zuführen waren. Dabei zeigte sich ein Effekt besonders deutlich bei Patienten mit einer LVEF ≥25 %. Andererseits führte die Add-on-Behandlung mit WS® 1442 zu keiner Verminderung des kardial bedingten Hospitalisierungsrisikos. Dies trug dazu bei, dass für die zusammengesetzte Hauptzielgröße „kardiales Ereignis“ kein statistisch signifikantes Ergebnis nachgewiesen werden konnte.

Keine zusätzlichen Risiken durch WS® 1442 Die Ergebnisse der SPICE-Studie stimmen überein mit der kürzlich erschienenen Übersichtsarbeit von Daniele et

al., die auf der Grundlage von Daten aus 24 kontrollierten Studien mit insgesamt rund 5500 Patienten die gute Verträglichkeit von Weißdorn-ExtraktPräparaten hervorhebt und dabei insbesondere das Ausbleiben von Arzneimittel-Interaktionen betont [5]. Für WS® 1442 bestätigt die SPICE-Studie diese Schlussfolgerungen bei Patienten mit NYHA II–III: Art und Häufigkeit unerwünschter Ereignisse lagen über den gesamten zweijährigen Studienzeitraum hinweg auf Placebo-Niveau.

Dabei ist insbesondere zu betonen, dass die Einnahme von WS® 1442 trotz der nachgewiesenen, positiv inotropen Eigenschaften des Extrakts das Mortalitätsrisiko der Patienten nicht erhöhte, © Verlag PERFUSION GmbH

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sondern verminderte. ArzneimittelInteraktionen mit der bestehenden konventionellen kardialen Kombinationstherapie wurden bei den 1338 mit WS® 1442 behandelten Patienten in keinem Fall beobachtet.

Fazit Zubereitungen aus Crataegus-Extrakt haben einen festen Stellenwert in der Monotherapie zur Behandlung der milden Herzinsuffizienz im NYHA-Stadium II. In der SPICE-Studie wurde erstmals die Wirksamkeit von WS® 1442 auf die Mortalität und Morbidität bei Patienten mit fortgeschrittener Herzinsuffizienz geprüft, die bereits mit einer intensiven kardiologischen Medikation eingestellt waren. Hierbei zeigte sich, dass austherapierte Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Herzinsuffizienz mit stärker eingeschränkter Pumpfunktion von der zusätzlichen Einnahme von WS® 1442 eine signifikante Reduktion des Mortalitätsrisikos insbesondere dann erwarten könnten, wenn die Linksherzfunktion mit einer LVEF zwischen 35 % und 25 % eingestuft wurde. Die Anwendung von WS® 1442 könnte für diese Patienten damit einen erheblichen zusätzlichen Nutzen bringen und birgt mit Sicherheit keine zusätzlichen Risiken. Der Extrakt eignet sich damit zur Ergänzung einer bestehenden kardialen Medikation.

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Für die Verfasser: Prof. Dr. med. Christian J. F. Holubarsch Park-Klinikum Bad Krozingen Herbert-Hellmann-Allee 38 79189 Bad Krozingen c.holubarsch@median-bk.de

© Verlag PERFUSION GmbH

J. Janzen, W. Berger, W. Muss, M. Grabik, R. Lützenberg: Abdominal aortometry in 85 cases

110

OrigiNalARBEIT

Abdominal aortometry in 85 cases J. Janzen1, W. Berger2, W. Muss2, M. Grabik1, R. Lützenberg3 VascPath, Bern, Switzerland SALK-PMU, Institut für Pathologie, Landeskrankenhaus Salzburg, Austria 3 Campus Benjamin Franklin, Charité Berlin, Germany

1

2

PERFUSION 2010; 23: 110–112 Accurate morphometrical information on the abdominal aorta and its visceral branches are available during postmortem examination. We performed measurements of the so called „critical vessel zone“ of the non-aneurysmatic abdominal aorta and its visceral branches, which is defined as the area from 1 cm proximal of the coeliac trunk to 1 cm distal of the mesenteric inferior artery [12].

Material and methods Eviscerations were performed following a modified Rokitanski-Virchow technique [5]. The abdominal aortic segments were dissected in a standard fashion from the retroperitoneal organs and spread out for macroscopic measurements. For the measurements a ruler with a total length of 20 cm was used.

Following measurements were performed: 1. Aortic circumferences at the level of the ostia of the coeliac trunk (CT) 2. Aortic circumferences at the line between the ostias of the renal arteries (RA) 3. Aortic circumferences at the level of the ostia of the mesenteric inferior artery (MIA) 4. Distance between CT and left renal artery (LRA) 5. Distance between CT and mesenteric superior artery (MSA) 6. Distance between CT and right renal artery (RRA) 7. Distance between MSA and MIA.

Perfusion 03/2010

23. Jahrgang

Summary Background: Accurate measurement on the abdominal aorta and its visceral branches were obtained in postmortem examinations.

Patients and methods: Abdominal aortometry was performed in a series of 85 non-selected postmortem examinations.

Results: A considerable individual variability was found.

Conclusions: Abdominal aortometry should be an essential part in postmortem examinations. The need for accurate in-vivo measurements in all patients undergoing an endovascular repair in this vascular region is implied.

Keywords: abdominal aorta, aortometry, vascular pathology, stent implantation Zusammenfassung Hintergrund: Die postmortale Untersuchung bietet die Möglichkeit einer exakten pathologisch-anatomischen Beurteilung der Aorta abdominalis und der abgehenden Viszeralarterien.

Patienten und Methoden: Die Aorta abdominalis wurde in 85 Fällen analysiert. Alle Messdaten wurden tabellarisch mithilfe der abdominellen Aortometrie zusammengefasst.

Ergebnisse: Die ermittelten Daten zeigten beträchtliche interindividuelle Unterschiede.

Schlussfolgerungen: Die ermittelten Messdaten unterstreichen die Bedeutung exakter In-vivo-Messungen bei Gefäßpatienten und dienen zugleich als Orientierungshilfe für den Angiologen. Die abdominelle Aortometrie sollte bei jeder postmortalen Untersuchung durchgeführt werden.

Schlüsselwörter: Aorta abdominalis, Aortometrie, Gefäßpathologie, StentImplantation Results Postmortem examinations were carried out at the Institute of Pathology at the Landeskrankenhaus Salzburg (Prim.

Univ. Prof. Dr. O. Dietze). 85 non-selected abdominal aortic segments were investigated. The average age was 65.9

years (ranging from 23 to 91 years) and the male/female ratio was 46/39. A wide spectrum in parameters was found. The results of abdominal aortometry are summarised in tables 1, 2 and 3.

© Verlag PERFUSION GmbH

Case

Age Gender 1

2

3

4

5

6

7

Case

Age Gender 1

2

3

4

5

6

7

187

81

4.5

4.8

4

3.5

1.8

13

475

63

M

4.6

4.9

1.8

2.2

2.3

16

F

6

6.2

193

41

M

5

5

3.8

2.2

2.5

1.5

15

477

72

M

6.2

5.3

5.1

2

2.1

1.8

18

199

62

M

5.2

4.8

4.3

4.7

3.5

2

14

479

79

F

5.4

4.4

4.9

2.5

2.2

1.2

13

202

50

M

4.2

4

4.2

4

3.8

1.7

16

480

43

F

4.1

3

3.1

1.5

1.4

1.6

12

211

90

F

6

4.5

4.5

4

3.3

2.4

14

481

75

M

6.2

5.1

5.4

1.9

1.8

1.8

15

214

53

M

5.1

5.2

4.3

4

4

2

13

485

81

F

6.8

5

4.5

3.1

2.8

2.2

14

225

66

F

5

4.8

4

3

3

1.8

13

486

42

F

3.9

3

2.9

1.3

1.5

1.7

11

231

45

F

4.7

3.8

3.5

3.6

3.3

2

14

494

77

M

5.5

4.5

4

2

2.3

2.2

21

235

83

M

7

4

4.3

4.3

3.8

2

15

497

81

M

6.1

5.3

5.3

2.6

3.4

1.3

14

245

62

M

4.8

3

3.9

3.6

3.8

2.2

13

502

81

F

5.7

5

4.8

3.3

3.7

1.7

13

246

71

M

6

5.8

5.2

2.3

1.3

2.3

14

580

58

M

6

4.5

4.6

3.5

3.3

1.8

13

248

58

M

6.4

5.7

5.2

2.8

2.8

2.5

14

581

49

M

4.5

4

4.4

3

2.9

1.7

13

257

55

M

5.6

5.3

5.3

2.3

1.9

1.5

15

582

71

M

6.3

5

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3

2

1.8

13

282

89

M

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5.5

6

2.5

3

2.5

14

595

31

M

4.5

3.5

3.5

1.8

2.8

1.8

10

286

53

F

4.6

3

3.5

3

3.3

1.8

16

597

76

F

5.6

4.6

4.7

3

2.5

1.8

12

287

78

F

5.5

4

4.5

2

1.5

1.5

12

598

81

F

7.3

5.7

5.5

3.5

2.9

2.4

15

288

91

F

5.4

4.1

3.6

1.7

1.6

2.3

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599

30

F

4.1

3.3

3.2

1

2.1

1.5

13

289

59

M

5.3

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3.8

4.2

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1.8

21

607

56

F

5

4.2

3.5

3.8

3.5

1.7

12

294

80

M

7.1

4.9

5.8

2.5

2.5

3.4

16

613

78

F

5.2

4

2.8

3

2.5

1.7

16

295

51

M

5.4

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4.5

2.3

2.2

1.5

11

620

81

F

5

4.3

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2.5

1.7

1.5

14

299

64

M

5.5

5

4

3.3

2.3

2

18

629

45

M

5

3.8

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303

64

M

5.2

4

4

3.2

2.8

2.3

18

656

75

M

6

5.4

4.8

2.5

2.3

2

13

309

70

F

6.1

4.7

4.3

1.6

1.6

2.3

13

658

79

M

5.5

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5

2.3

3.3

2

14

310

64

F

5.5

4.6

4.3

1.8

1.7

1.7

12

664

72

F

6

5

4.8

3.7

3.5

2.3

14

322

89

M

6.5

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5

3.8

3.5

2

20

665

23

M

4.5

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3.5

2

1.8

1.3

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340

79

M

6.2

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2

2

13

693

56

M

5.6

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1.2

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13

342

78

F

4.5

4

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4.7

3.4

2.2

22

697

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F

5.5

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12

347

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F

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350

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F

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21

730

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52

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2.7

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4.7

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384

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F

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4.3

4.3

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M

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20

766

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775

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4.8

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2.3

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782

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11

474

85

F

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5.4

5.8

2.2

2.6

1.8

14

Table 1: Results of the abdominal aortometry in 85 cases. All results in cm.

1 = Aortic circumferences at the level of the ostia of the coeliac trunk; 2 = Aortic circumferences at the line between the ostias of the renal arteries; 3 = Aortic circumferences at the level of the ostia of the mesenteric inferior artery;

Mean SD

CT

RA

MIA

5.5 0.8

4.5 0.7

4.4 0.7

Table 2: Aortic circumference in cm CT = Coeliac trunk; RA = Renal arteries; MIA = Mesenteric inferior artery Perfusion 03/2010

23. Jahrgang

Mean SD

MSA and MIA 14.5 3.2

4 = Distance between CT and left renal artery; 5 = Distance between CT and mesenteric superior artery; 6 = Distance between CT and right renal artery; 7 = Distance between MSA and MIA CT and LRA 2.7 0.8

CT and RRA 2.6 0.8

CT and MSA 1.9 0.4

Table 3: Distances between the ostias in the critical vessel zone MSA = Mesenteric superior artery; MIA = Mesenteric inferior artery; CT = Coeliac trunk; LRA = Left renal artery; RRA = Right renal artery © Verlag PERFUSION GmbH

J. Janzen, W. Berger, W. Muss, M. Grabik, R. Lützenberg: Abdominal aortometry in 85 cases

112

Discussion The abdominal aortometry is a simple, easy, rapid and appropriate procedure for investigating the abdominal aorta in postmortem examinations. In the scientific literature such data focus on the pathological abdominal aorta in view of a possible stent implantation [3, 7].

Our morphometrical data showed a considerable interindividual variability of measurements precluding any preconceived assumptions regarding the vascular geometry of this critical abdominal vascular territory.

Abdominal aortometry was proposed in 2002 [4] because of the development of new trends in vascular surgery including endoscopic repairs in abdominal aneurysms.

The abdominal aorta is one of the major seats of atherosclerosis [10, 11]. Besides frequently multiple and complex atherosclerotic lesions abdominal aorta may harbour a number of other vascular diseases including infectious (e.g. tuberculous, mycotic) aortitis, congenital defects and most importantly aneurysms [1, 8]. Similarly, vascular diseases of the renal arteries (atherosclerosis, fibromuscular dysplasia, microangiopathies) as well as of the aortic gastrointestinal branches are common [2, 4]. Because of the deep location of the abdominal aorta in the retroperitoneum disease states of this territory are not easily detected on routine clinical and ultrasonographic examinations. Late or missed diagnosis are a frequent sequel. Similar to other vascular territories (e.g. coronary, cerebral) formerly exclusively surgical revascularization procedures of the abdominal aorta and its branches have become increasingly subject to endovascular therapy. Particularly stent angioplasty of the renal arteries and stent graft implantation in the abdominal aorta have developed into clinical routine procedures in specialized centers [6]. Whereas, stent angioplasty of the renal arteries can be conducted with standard commercially available instrumentations (typically

Perfusion 03/2010

23. Jahrgang

4–7 mm diameter balloons and stents) the selection of instrumentations for abdominal aortic aneurysm endovascular repair is more difficult and requires an exact definition of vascular morphology. Ozan et al. have found, that the mean value of the distance between the renal arteries ostias is 1,79 cm [7].

In particular, an accurate definition of the distances and topographic relationships between both ostia of the renal arteries, mesenteric superior artery and celiac trunk in respect to the aneurysm are of clinical importance for atraumatic placement and safe anchorage of the endovascular graft [9]. These measurements usually require complex diagnostics including pre- and periprocedural digital subtraction angiography (DSA), computed tomography (CT) or magnetic resonance tomography (MRT) with three dimensional (3D) reconstructions of the abdominal aorta. With the advent of the new generation of the endovascular aortic graft prostheses allowing anchorage of the first stent crown across the renal artery ostia an accurate graft placement is absolutely critical.

Our data of the abdominal aortometry shows that the variability of individual measurements is such that sufficiently accurate predictions of the mutual relationships of the respective arteries are difficult (see table 3). Therefore, it appears likely that the high precision manufacturing of the aortic stentgraft prostheses will likely remain dependent on specific measurements in each individual patient and individualised stent graft production.

Conclusion The data of the abdominal aortometry presented considerable interindividual variations. The need for accurate invivo measurements in all patients undergoing an endovascular repair in this vascular region is implied. Abdominal aortometry should be an essential part in each autopsy.

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Address for correspondence: Dr. med. Jan Janzen, MPhil VascPath 3000 Bern 22 Postfach 350

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FORUM GESUNDHEITSPOLITIK

113

Der Fall Lantus oder

Wozu brauchen wir eigentlich die Gesundheitsökonomie?

Am 18. März 2010 hat der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) in seiner Plenumssitzung seinen Beschluss zur Erstattungsfähigkeit langwirksamer Insulinanaloga (z.B. Insulin glargin/ Lantus®) bei Diabetes mellitus Typ 2 veröffentlicht [1]. Diese Wirkstoffe wären dem Beschluss zufolge nicht verordnungsfähig, solange sie – unter Berücksichtigung der notwendigen Dosierungen zur Erreichung des therapeutischen Ziels – mit Mehrkosten im Vergleich zu intermediär wirkendem Humaninsulin (NPH-Insulin) verbunden sind. Das angestrebte Behandlungsziel sei mit Humaninsulin ebenso zweckmäßig, aber kostengünstiger zu erreichen. Für die Bestimmung der Mehrkosten seien die der zuständigen Krankenkasse tatsächlich entstehenden Kosten maßgeblich.

Diese Regelungen würden nicht gelten für: • eine Behandlung mit Insulin glargin bei Patienten, bei denen im Rahmen einer intensivierten Insulintherapie auch nach individueller Therapiezielüberprüfung und individueller Anpassung des Ausmaßes der Blutzuckersenkung in Einzelfällen ein hohes Risiko für schwere Hypoglyk­ämien bestehen bleibt, • Patienten mit Allergie gegen intermediär wirkende Humaninsuline.

Dieser Beschluss muss nun vom Gesundheitsministerium (BMG) innerhalb von 60 Tagen geprüft werden. Im Falle der Nichtbeanstandung wird er durch die Anzeige im Bundesanzeiger rechtsverbindlich. Der Beschluss des G-BA hat – sofern er denn vom BMG ratifiziert wird – weitreichende Auswirkungen auf das deutsche GesundheitsPerfusion 03/2010

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wesen und das Selbstverständnis der Gesundheitsökonomie, was in diesem Beitrag kurz dargestellt werden soll.

Wirtschaftlichkeit – ein unbestimmter Rechtsbegriff In § 12 (1) SGB V, dem so genannten Wirtschaftlichkeitsgebot für die gesetzliche Krankenversicherung, ist Folgendes festgelegt: „Die Leistungen müssen ausreichend, zweckmäßig und wirtschaftlich sein; sie dürfen das Maß des Notwendigen nicht überschreiten.

Leistungen, die nicht notwendig oder unwirtschaftlich sind, können Versicherte nicht beanspruchen, dürfen die Leistungserbringer nicht bewirken und die Krankenkassen nicht bewilligen.“ Leider wird der Begriff der Wirtschaftlichkeit weder an dieser noch an anderer Stelle des SGB V weiter definiert bzw. präzisiert. Es handelt sich demzufolge um einen unbestimmten Rechtsbegriff. Der G-BA verwendet in seinem Beschluss vom 18.03.10 die Begriffe „Mehrkosten“, „kostengünstiger“ und „tatsächlich entstehende Kosten“, ohne diese Begriffe zu näher zu erläutern.

Definition von Wirtschaftlichkeit in der Gesundheitsökonomie Was ist nun aber Wirtschaftlichkeit?

Wie verstehen Gesundheitsökonomen weltweit diesen Begriff? Wirtschaftlichkeit ist keine Produkteigenschaft per se. Wirtschaftlichkeit im medizinischen Sinne ergibt sich aus der Gegenüberstellung von Behandlungsaufwand (Kosten) und Behandlungsergebnis

(Nutzen) im Vergleich zu einer Behandlungsalternative. Wirtschaftlichkeit kann am besten anhand des ökonomischen Prinzips dargestellt werden.

So ist z.B. ein Arzneimittel wirtschaftlich, wenn es – bei gleichem Nutzen geringere oder höchstens gleich hohe Kosten verursacht wie eine Alternative oder – bei gleichen Kosten einen größeren oder mindestens gleichen Nutzen schafft wie eine Alternative oder – die zusätzlichen Kosten in einem angemessenen Verhältnis zum zusätzlichen Nutzen dieses Produkts stehen.

Diese Wirtschaftlichkeitsdefinition ist unter Gesundheitsökonomen allgemein akzeptiert und liegt auch dem Effizienzgrenzenkonzept des IQWiG zur Kosten-Nutzen-Bewertung von Arzneimitteln zugrunde, mit dem das IQWiG zukünftig die Wirtschaftlichkeit neuer Medikamente ermitteln wird.

Arzneimittelkosten sind nicht gleich Behandlungskosten In dem Beschluss des G-BA wird die unter Ökonomen unstrittige Definition von Wirtschaftlichkeit jedoch überhaupt nicht berücksichtigt. Wenn der G-BA von „Kosten“ spricht, meint er immer nur die reinen Arzneimittelkosten. Er bezieht er sich dabei nicht auf den Packungspreis, sondern auf die Kosten pro definierter Tagesdosis (DDD) („… unter Berücksichtigung der notwendigen Dosierung zur Erreichung des therapeutischen Ziels …“).

Dieser Kostenbegriff ist im ökonomischen Verständnis zu eng gefasst, da die relevanten Behandlungskosten © Verlag PERFUSION GmbH

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einer Erkrankung, die die Krankenkassen tatsächlich zu tragen haben, weit über die reinen Arzneimittelkosten hinausgehen. Im Fall der Therapie des insulinpflichtigen Diabetes mellitus Typ 2 wären hier beispielsweise auch die Kosten der Blutzuckerselbstmessung (d.h. verbrauchte Lanzetten und Teststreifen) sowie die Applikationskosten (d.h. verbrauchte Injektionsnadeln) zu nennen, die untrennbar mit der Behandlung verbunden sind und sich neben den reinen Arzneimittelkosten bei verschiedenen Therapieregimen durchaus unterscheiden können.

Dies ist vom G-BA augenscheinlich unberücksichtigt geblieben, was umso verwunderlicher ist, da ihm eine Vielzahl von Studien zu Insulin glargin vorlag, die genau diese Frage adressiert haben. Damit begrenzt der G-BA die Kostenperspektive auf einen Vergleich der Apothekenverkaufspreise und berücksichtigt gerade nicht die den gesetzlichen Krankenkassen tatsächlich entstehenden Behandlungskosten im Sinne von Begleit- und Folgekosten.

Umfangreiche pharmakoökonomische Studien werden vom B-GA ignoriert Um es noch einmal auf den Punkt zu bringen: Noch nie in der Geschichte der B-GA-Entscheidungen lag diesem Gremium der Selbstverwaltung ein so umfangreiches pharmakoökonomisches Dossier vor einer Beschlussfassung vor. In seinem Beschluss und der Begründung zum Beschluss wird aber mit keinem einzigen Wort auf dieses Material eingegangen, was einen unhaltbaren Zustand darstellt. Man kann die Qualität von Studien anzweifeln, man kann sie als nicht relevant einstufen, aber man kann nicht einfach so tun, als ob es dieses Material und die darin enthaltenen Ergebnisse nicht gäbe. Gerade für die hier zu entscheidende Frage der Wirtschaftlichkeit von langwirksamen Insulinanaloga wurde eine Vielzahl von Studien initiiert, um die Kosten der Therapie im Vergleich Perfusion 03/2010

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zu intermediär wirksamem Humaninsulin zu quantifizieren.

Solch eine Frage kann nicht mit der klassischen Methode einer randomisiert kontrollierten klinischen Studie (RCT) beantwortet werden, sondern ist im Bereich der Versorgungsforschung angesiedelt, wo eine Vielzahl von Studienansätzen und Datenquellen denkbar sind. Da es innerhalb der Versorgungsforschung nicht den Goldstandard einer Studie geben kann, wie es die RCTs in der klinischen Forschung sind, wurde eine Vielzahl von Studien mit den unterschiedlichsten Ansätzen durchgeführt, z.B. – Quer- und Längsschnittstudien – Studien basierend auf Routinedaten von Krankenkassen sowie auf Praxisdaten niedergelassener Ärzte – Modellierungen auf Basis von RCTs – Vergleiche gegenüber unterschiedlichsten therapeutischen Ansätzen.

Dabei stand immer die gleiche Forschungsfrage im Mittelpunkt: Wie stellen sich bei angenommener gleicher Wirksamkeit die Behandlungskosten von Insulin glargin im Vergleich zur Alternativtherapie dar? Fast alle diese Studien wurden in der Zwischenzeit publiziert, in der Regel in „peer reviewed“ wissenschaftlichen Zeitschriften. Eine Zusammenfassung zahlreicher Studien ist auch in einer im Januar 2010 erschienenen Übersichtspublikation enthalten [2]. Unabhängig vom jeweiligen Studiendesign sowie der verwendeten Datenquelle konnte gezeigt werden, dass eine Therapie mit Insulin glargin höchstens gleich hohe Kosten verursacht wie die Vergleichstherapie mit NPH-Insulin. Die Ergebnisse der Einzelanalysen zeigen einen hohen Grad an Übereinstimmung und ergeben somit ein konsistentes Gesamtbild. Die Behandlung insulinpflichtiger Typ-2Diabetiker mit Insulin glargin ist damit im Verständnis der Gesundheitsökonomie wirtschaftlich.

Diese Erkenntnisse werden vom G-BA ignoriert, nicht aber von einer Reihe von Krankenkassen (z.B. DAK, Barmer/GEK, TK, AOK Niedersachsen),

die auf Grundlage dieser pharmakoökonomischen Ergebnisse Mehrwertverträge mit dem Hersteller abgeschlossen haben.

Geringeres Hypoglykämierisiko bleibt unberücksichtigt Aber auch bei Erweiterung der einfachen Kostenbetrachtung um die Nutzenaspekte steht der Beschluss des G-BA nicht im Einklang mit dem Wirtschaftlichkeitsgebot des SGB V und ist inkonsistent mit dem allgemeinen gesundheitsökonomischen Verständnis.

Als Ausnahmetatbestand von der generellen Verordnungseinschränkung ist ein hohes Risiko von Hypoglykämien vorgesehen. Insulin glargin hat damit gemäß der Auffassung des G-BA neben einer gleichwertigen Blutzuckersenkung im Vergleich zu Humaninsulinen Vorteile bezüglich der Risikoreduktion in Bezug auf Unterzuckerungen. Damit ist Insulin glargin im Vergleich zu Humaninsulin nicht nur therapeutisch äquivalent, sondern sogar überlegen.

Ein besseres Produkt darf nach gesundheitsökonomischem Verständnis aber auch höhere Kosten verursachen.

Das ist jedoch bezogen auf die erhobenen unmittelbaren Behandlungskosten gar nicht der Fall. Dieser medizinische Vorteil von Insulin glargin wird in den vorliegenden pharmakoökonomischen Analysen, die die Kostenneutralität nachweisen, überhaupt nicht berücksichtigt.

Erhebliche Mehrkosten bei Umstellung von Insulin glargin auf NPH-Insulin Welche Auswirkungen würde eine vollständige Umstellung [3] von Insulin glargin auf NPH-Insulin für die Ausgaben der Krankenkassen haben?

Gemäß der vorliegenden (vom G-BA aber nicht berücksichtigten) pharmakoökonomischen Studien würden die Krankenkassen zwar geringere Ausgaben für Basalinsuline zu verzeichnen © Verlag PERFUSION GmbH

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haben, dafür aber mit höheren Ausgaben für die Blutzuckermessung und Insulinapplikation konfrontiert werden, die die Arzneimitteleinsparungen wieder aufheben. Darüber hinaus würden die Behandlungskosten für verstärkt auftretende schwere Hypoglykämien erheblich ansteigen. Diese zusätzlichen Kosten können im Rahmen dieses Beitrags nicht exakt kalkuliert werden, werden aber nicht unbedeutend sein.

Bei einer generellen Umstellung von derzeit etwa 330.000 mit Insulin glargin behandelten Typ-2-Diabetikern [4] auf NPH-Insulin sind nach Berechnungen auf Basis klinischer Studien ca.

12.200 schwere Hypoglykämien zu erwarten [5]. Das wären etwa 1.000 potenziell lebensbedrohliche Ereignisse pro Monat. Sofern eine Hypoglyk­ämie stationär behandelt wird, entstehen Krankenhauskosten von 1.823,63 € pro Fall, bei ansonsten komplikationslosem Verlauf (DRG: K60F).

Darüber hinaus wären noch die zusätzlichen Kosten der generellen Therapieumstellung von Insulin glargin auf NPH-Insulin in der Arztpraxis zu berücksichtigen (zusätzliche Schulungen, Peneinweisungen, Praxisvisiten), die zum Teil auch über Gebührenordnungspositionen abgerechnet werden können und damit für die Krankenkassen ausgabenwirksam sind. In der Summe würden sich dadurch erhebliche Mehrkosten durch diese Verordnungseinschränkung ergeben.

Können wir uns gesundheitsökonomische Studien zukünftig sparen?

Als Vertreter der Zunft der Gesundheitsökonomie ist für mich persönlich auch noch eine ganz andere Frage relevant: Wozu arbeiten wir überhaupt, wenn die Ergebnisse der Gesundheitsökonomie und Versorgungsforschung nicht in die Entscheidungsfindung einfließen? Der Gesetzgeber hat mit dem GKV-WSG Kosten-Nutzen-Bewertungen für Arzneimittel nach den allgemein akzeptierten Standards der evidenzbasierten Medizin (EbM) und GesundheitsökoPerfusion 03/2010

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Kurz vor Redaktionsschluss erreichte uns folgende Meldung: Der Beschluss des G-BA zur Verordnungseinschränkung lang wirkender Insulinanaloga bei Typ-2-Diabetes wurde dem Bundesministerium für Gesundheit (BMG) am 18. März 2010 zur Prüfung vorgelegt. Am 21.

Mai 2010 ging ein Schreiben des Ministeriums an den G-BA, in dem es eine ergänzende Stellungnahme zur Bewertung der Wirtschaftlichkeit anfordert. Denn das Ergebnis des G-BA, die vorgelegten pharmakoökonomischen Studien seien nicht für eine Nutzenbewertung geeignet, beantworte nicht die Frage, wie vor dem Hintergrund dieser Studien die Wirtschaftlichkeit der lang wirkenden Insulinanaloga zu bewerten sei.

Den Originalbrief des BMG finden Sie im Internet unter: http://www.g-ba. de/downloads/40-268-1225/201003-18-AMR3_Insulinanaloga_Typ2_ BMG.pdf

nomie vorgeschrieben, in der Realität wird aber nur ein reiner Preisvergleich zwischen Arzneimitteln vorgenommen.

Sämtliche durchgeführte Studien waren demzufolge Fehlinvestitionen. In Zukunft wird sich wohl niemand mehr die Mühe machen, ähnlich umfangreiche Analysen durchzuführen, wenn deren Ergebnisse im Bewertungsprozess nicht berücksichtigt werden. Und das ist nicht nur ein Problem in der Indikation Diabetes, sondern ein generelles: Wenn z.B. ein gleich wirksames Antibiotikum ambulant statt stationär verabreicht werden kann, wird es mit einem Verordnungsausschluss versehen, wenn es etwas teurer ist. Wozu sollen die Ersparnisse durch den vermiedenen Krankenhausaufenthalt also noch quantifiziert werden? Es interessiert doch offensichtlich nur der reine Arzneimittelpreis. Arzneimittelpreise vergleichen kann jeder, egal wie sehr dieser Vergleich hinkt. Mit dieser Vorgehensweise wird man das eigentliche Ziel einer effizienten Gesundheitsversorgung, d.h. den größten Nutzen aus den eingesetzten Mitteln zu erzielen, sicher verfehlen.

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Ein klares Wort ist an dieser Stelle notwendig, damit jetzt nicht ein Präzedenzfall geschaffen wird: Sollen G-BA und IQWiG Institutionen sein, die die Gesamtkosten der gesetzlichen Krankenversicherung im Blick haben oder sollen sie nur die Ausgaben für Arzneimittel durch triviale Preisvergleiche senken? Wenn Letzteres der Fall sein sollte, braucht man keine gesundheitsökonomischen Studien, aber man braucht sich auch nicht zu wundern, wenn das deutsche Gesundheitswesen immer ineffizienter wird.

Literatur 1 Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage III – Übersicht der Verordnungseinschränkungen und -ausschlüsse. Lang wirkende Insulinanaloga zu Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 vom 18. März 2010, http:// www.g-ba.de/informationen/beschluesse/ zum-aufgabenbereich/7/#1109/ 2 Schöffski O, Pfohl M, Hrsg. Wirtschaftlichkeit langwirksamer Insulinanaloga bei Diabetes mellitus. Thieme Gesundheitsökonomie Report 2010; 1 3 Tragende Gründe zum Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage III – Übersicht der Verordnungseinschränkungen und -ausschlüsse. Lang wirkende Insulinanaloga zu Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 vom 18. März 2010, http://www.g-ba.de/informationen/beschluesse/zum-aufgabenbereich/7/#1109/ 4 Gesellschaft für Datenanalyse (Pharmafakt), 2010 5 Langwirksame Insulinanaloga zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2; Abschlussbericht des IQWiG vom 19.03.

2009, http://www.iqwig.de/index.558.html

Anschrift des Verfassers: Prof. Dr. Oliver Schöffski, MPH Lehrstuhl für Gesundheitsmanagement Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Lange Gasse 20 90403 Nürnberg oliver.schoeffski@wiso.uni-erlangen.de © Verlag PERFUSION GmbH

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Typische „Praxis-Patienten“ mit stabiler Angina pectoris:

Ivabradin überzeugt auch unter Alltagsbedingungen

REDUCTION-Studie Die Praxisstudie REDUCTION untersuchte den antianginösen Nutzen der exklusiven Herzfrequenzreduktion mit Ivabradin unter Alltagsbedingungen bei insgesamt 4.954 unselektionierten Patienten mit stabiler Angina pectoris [1]. Nach 4 Monaten hatte die Herzfrequenz unter Ivabradin von durchschnittlich 82,9 auf 70,4 Schläge pro Minute (p<0,0001) abgenommen (Abb. 1), die Anzahl der Angina-pectoris-Anfälle von 2,4 auf 0,4 pro Woche (p<0,0001) und der Verbrauch kurzwirksamer Nitrate von 3,3 auf 0,6 Spraystöße/Kapseln pro Woche (p<0,0001).

Die nichtinterventionelle Untersuchung bestätigte auch die aus den kontrollierten klinischen Studien bekannte, gute Verträglichkeit von Ivabradin: In dem viermonatigen Beobachtungszeitraum wurden nur 78 unerwünschte Arzneimittelwirkungen dokumentiert. Die häufigsten waren Übelkeit und Schwindel. Die Wirksamkeit wurde von 97 % und die Verträglichkeit von 98 % der Ärzte als sehr gut oder gut beurteilt.

Diese Daten sind von besonderer Bedeutung, da randomisierte klinische Studien (RCTs) die Praxisrealität nur Perfusion 03/2010

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unzureichend widerspiegeln, denn der „Alltagspatient“ weist häufiger Be­ gleiterkrankungen und Risikofaktoren auf und ist zudem oft weniger compliant als der „Studienpatient“. Praxisstudien sind daher als Ergänzung zu RCTs unverzichtbar.

Die Teilnehmer von REDUCTION zeigten das typische Angina-pectorisPatientenprofil, wie es jeder Arzt aus der täglichen Praxis kennt: Die Patienten waren im Durchschnitt 65 Jahre alt, der Großteil wies typische kardiovaskuläre Risikofaktoren wie arterielle Hypertonie (80 %), Hypercholesterinämie (77 %) oder Adipositas (44 %) auf. Bei jedem Zweiten (56 %) war be-

reits eine Revaskularisation (PCI und/ oder Bypass Operation) erfolgt. Fast jeder Dritte (31 %) hatte bereits einen Myokardinfarkt erlitten. Die meisten Patienten erhielten die übliche kardiovaskuläre Begleittherapie (Statine, ACE-Hemmer, langwirksame Nitrate etc.).

Hoher Zusatznutzen in der täglichen Praxis in Kombination mit einem Betablocker Betablocker wurden in der REDUCTION-Studie zurückhaltend eingesetzt, da die Kombination mit Ivabradin zum

100 p < 0,0001 Herzfrequenz (Schläge pro Minute)

Die exklusive Herzfrequenzreduktion mit Ivabradin (Procoralan®) überzeugt auch bei den typischen „Praxispatienten“ unter Alltagsbedingungen durch hohe antianginöse Effektivität und gute Verträglichkeit, so das Fazit von REDUCTION, einer großen prospektiven Praxisstudie. Die Ergebnisse zeigen eindrucksvoll, dass sich der in kontrollierten Studien belegte Nutzen von Ivabradin in der täglichen Praxis fortsetzt.

p < 0,0001

90

80

70

60

Studienbeginn

1 Monat

4 Monate

Klinische Nachbeobachtung Abbildung 1: Herzfrequenzreduktion unter Ivabradin über einen Zeitraum von 4 Monaten. Die durchschnittliche Dosis lag zu Studienbeginn bei 9 mg, nach dem ersten Monat bei 10,2 mg und nach 4 Monaten bei 10,5 mg. Der dargestellte Ausgangswert gibt die Herzfrequenz vor Beginn der Behandlung mit Ivabradin wieder © Verlag PERFUSION GmbH

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Studienzeitpunkt noch nicht explizit in der Fachinformation aufgeführt war.

Insgesamt 344 Patienten erhielten begleitend einen Betablocker. Eine Subgruppenanalyse zeigte, dass diese Patienten in der täglichen Praxis einen hohen therapeutischen Zusatznutzen aus der Kombination ziehen [2]. Die Gabe von Ivabradin in Kombination mit verschiedenen Betablockern (Metoprolol, Bisoprolol, Carvedilol und Nebivolol) reduzierte die Herzfrequenz ähnlich wie beim Gesamtkollektiv um rund 12 Schläge pro Minute und die Angina pectoris um 79 %. Diese Daten belegen eindrucksvoll, dass auch die in der täglichen Praxis vielfach mit Betablockern behandelten Angina-pectorisPatienten von der Kombination mit Ivabradin durch eine zusätzliche Herzfrequenzreduktion und einen verstärkten Ischämieschutz profitieren.

bradin den primären Endpunkt (Kombination aus kardiovaskulärem Tod und Krankenhauseinweisung wegen akutem Myokardinfarkt sowie neu aufgetretener oder sich verschlechternder Herzinsuffizienz) um 24 %, bei Herzinfarkt-bedingten Hospitalisierungen um 42 % und bei Patienten mit erhöhter Ausgangsherzfrequenz (>70) sogar um 73 % [5]. Damit ist Ivabradin die einzige KHK-Therapie, die nicht nur vor Angina-pectoris-Beschwerden schützt, sondern auch das Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse bei diesen Patienten nachweislich reduzieren kann. Dies gilt bereits bei relativ niedrigen Ausgangsfrequenzen. Je höher jedoch die Ausgangsfrequenz ist, desto größer ist der Nutzen.

Elisabeth Wilhelmi, München

Der in kontrollierten Studien erzielte Nutzen gilt auch unter Alltagsbedingungen Diese Praxisdaten zeigen den bereits aus der ASSOCIATE-Studie [3] bekannten hohen therapeutischen Zusatznutzen der Kombination von Ivabradin mit einem Betablocker. In dieser randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudie hatten 889 Patienten mit chronischer stabiler Angina pectoris zusätzlich zum Betablocker Atenolol entweder Ivabradin oder Placebo erhalten. Nach 4 Monaten war in der Ivabradin-Gruppe die Belastungsdauer bis zum Auftreten pektanginöser Beschwerden signifikant verlängert.

Den hohen Nutzen der exklusiven Herzfrequenzreduktion mit Ivabradin bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK) hatte erstmals die BEAUTIfULStudie* (n=10.917 KHK-Patienten) nachgewiesen [4]. Bei der Subgruppe der 1.507 BEAUTIfUL-Teilnehmer mit Angina pectoris reduzierte Iva­ * Morbidity-mortality evaluation of the IF inhibitor ivabradine in patients with CAD and left ventricular dysfunction Perfusion 03/2010

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Literatur 1 Koster R, Kaehler J, Meinertz T for the REDUCTION study group. Treatment of stable angina pectoris by ivabradine in everyday practice: The REDUCTION study. Am Heart J 2009;158:e51-e57 2 Ebelt H et al. Clin Res Cardiol 2009;98 (Suppl 2):Poster 121 3 Tardif JC, Ponikowski P, Kahan T; ASSOCIATE study investigators. Efficacy of the If current inhibitor ivabradine in patients with chronic stable angina receiving beta blocker therapy: a 4 month, randomized, placebo-controlled trial. Eur Heart J 2009; 30:540-548 4 Fox K, Ford I, Steg PG et al. on behalf of the BEAUTIFUL investigators. Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a randomised, doubleblind, placebo-controlled trial. Lancet 2008;372:807-816 5 Fox K, Ford I, Steg PG et al. on behalf of the BEAUTIFUL investigators. Relationship between ivabradine treatment and cardiovascular outcomes in patients with stable coronary artery disease and left ventricular systolic dysfunction with limiting angina: a subgroup analysis of the randomized, placebo-controlled BEAUTIfUL trial. Eur Heart J 2009;30:2337-2345

MITTEILUNGEN

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Mit Hitze statt Medikamenten gegen hohen Blutdruck und Blutzucker Herz-Spezialisten vom Universitätsklinikum des Saarlands erforschen eine völlig neuartige, nichtmedikamentöse Methode der Blutdruck- und Blutzuckersenkung: Sie schalten die Sympathikus-Nervenversorgung im Nierenbereich mittels Hitze („Radiofrequenz-Ablation“) aus und erzielen damit beeindruckende Ergebnisse. „Bei Patienten mit nicht ausreichend behandelbarem („therapierefrektärem“) arteriellem Bluthochdruck kann damit nicht nur eine Blutdruckkontrolle ermöglicht, sondern auch die Zuckerstoffwechsel-Lage deutlich verbessert werden“, berichtete Prof. Dr. Michael Böhm auf der 76. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK) in Mannheim.

Die Forscher hatten 21 Patienten einer Blockade des Sympathikus-Nervs im Nierenbereich unterzogen und vor der Intervention sowie 3 und 6 Mo­nate danach untersucht. Vor dem Eingriff lag der Blutdruck im Mittel bei 181/96 mmHg. 3 Monate nach der Intervention konnte eine deutliche Reduktion des systolischen um durchschnittlich 40 mmHg und des diastolischen Blutdruckes um 12 mmHg bei gleich bleibender medikamentöser Therapie erzielt werden. Auch nach 6 Monaten blieb der blutdrucksenkende Effekt erhalten. Der Nüchternblutzucker nahm von durchschnittlich 121 mg/dl auf 99 mg/dl ab und die Insulinkonzentration verminderte sich.

Die neuen Erkenntnisse zur örtlichen Blockade des sympathischen Nervensystems mittels „Radiofrequenz-Ablation“ eröffnen völlig neue Ansätze in der Therapie von bisher nicht ausreichend behandelbaren Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

DGK

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Pioglitazon senkt kardiovaskuläres Risiko bei Typ-2-Diabetikern Noch immer steht bei Patienten mit einem Typ-2-Diabetes meist die Blutzuckerkontrolle im Vordergrund. Viel zu häufig wird dabei vergessen, was inzwischen unstrittig ist: Typ-2-Diabetiker sind kardiovaskuläre Hochrisikopatienten. 75 % von ihnen sterben an einem Herzinfarkt oder einem Schlaganfall. Aus kardiologischer Sicht benötigen diese Patienten deshalb dringend einen umfassenden kardiovaskulären Schutz. Für orale Antidiabetika wird daher zunehmend gefordert, dass sie nicht nur den Blutzucker effektiv kontrollieren, sondern auch die kardiovaskuläre Situation des Typ-2-Diabetikers verbessern.

Vor allem Hochrisikopatienten profitieren von der Add-on-Therapie Aktuell publizierte retrospektive Kohortenstudien liefern den Beleg, dass Pioglitazon das Mortalitätsrisiko auch unter Praxisbedingungen reduziert (siehe Insert). Diese Daten aus der Versorgungsforschung fügen sich nahtlos ein in die Ergebnisse prospektiver klinischer Studien, die mit Pioglitazon durchgeführt wurden. In der PROactive-Studie mit mehr als 5.000 makrovaskulär vorbelasteten Typ-2Diabetikern reduziert Pioglitazon als Add-on-Therapie den primären, aus 7 kardiovaskulären Einzelereignissen zusammengesetzten Endpunkt statistisch nicht signifikant um 10 %. Der patientenrelevante sekundäre Endpunkt aus Tod, Herzinfarkt und Schlaganfall wird mit Pioglitazon statistisch signifikant um 16 % verringert (p=0,027) [1].

Hochrisikopatienten profitieren von einer Therapie mit Pioglitazon in besonderem Maße, wie verschiedene Subgruppenanalysen von PROactive zeigen: So wird bei Patienten mit eiPerfusion 03/2010

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nem Schlaganfall in der Anamnese das Risiko für einen Re-Apoplex um 47 % reduziert. Bei Patienten mit vorangegangenem Myokardinfarkt sinkt die Gefahr für einen Re-Infarkt um 28 % und für ein akutes Koronarsyndrom um 37 %. Besonders profitieren auch niereninsuffiziente Patienten mit einer Re-

duktion des kombinierten Endpunkts aus Tod, Herzinfarkt und Schlaganfall um 34 %. Dies hat eine große Bedeutung für die diabetologische und hausärztliche Praxis, denn Niereninsuffizienz bedeutet eine absolute oder relative Kontraindikation für eine Reihe oraler Antidiabetika. Nur Pioglitazon ist bis

Daten aus der Versorgungsforschung belegen Nutzen der Therapie mit Pioglitazon unter Alltagsbedingungen Randomisierte klinische Studien (RCTs) stellen immer eine artifizielle Situation dar, die von der Versorgungssituation im Medizinalltag deutlich abweichen kann. Die praktische Relevanz von RCT-Informationen ist also durchaus eingeschränkt. Um den Nutzen einer Therapie mit Pioglitazon in der Versorgungsrealität darzustellen und analysieren zu können, sind „alltagsnahe“ Untersuchungen an großen Patientenkollektiven unverzichtbar.

Eine 2009 publizierte Analyse von Daten aus der Versorgungsforschung in den USA (retrospektive Kohortenanalyse) untersuchte den Effekt von Glitazonen auf das kardiovaskuläre Outcome und die Gesamtmortalität bei über 19.000 Typ-2-Diabetikern [2]. Der primäre Endpunkt tödlicher und nichttödlicher akuter Myokardinfarkt war unter Pioglitazon gegenüber anderen oralen Antidiabetika nicht erhöht. Das Risiko für die Gesamtsterblichkeit wurde durch Pioglitazon im Vergleich zu anderen oralen Antidiabetika sogar signifikant um 40 % verringert.

Pioglitazon vs. andere OAD (ohne Rosiglitazon) Myokardinfarkt

0,91 (0,69 – 1,21)

HI-bedingte Hospitalisierung

1,14 (0,96 – 1,37)

Zerebrovaskuläre oder ischämische Insulte 0,93 (0,72 – 1,20) Kombinierte KHK-Ereignisse

0,86 (0,69 – 1,06)

Gesamtmortalität

0,60 (0,42 – 0,96)**

0 aHR mit PA*(95%KI)

– 40 % Risikoreduktion 1

Geringeres Risiko

2 höheres Risiko

Retrospektive Kohortenanalyse; n = 17.808 T2-Diabetiker unter OAD-Therapie, Beobachtungsdauer: 6 Jahre; * adjustiert nach Propensity Scores, **p<0,01.

Aus der General Practice Research Database in Großbritannien wurden die Daten von über 90.000 Typ-2-Diabetikern analysiert, die zwischen 1990 und 2005 Verschreibungen oraler Antidiabetika (Metformin, Sulfonylharnstoffe, Glitazone) erhielten [3]. Die Auswertung zeigt ein im Vergleich zu Metformin höheres Risiko für Herzinsuffizienz unter Glitazonen. Unter Pioglitazon war jedoch das Risiko der Gesamtmortalität signifikant um bis zu 39 % und das Risiko für einen Herzinfarkt um bis zu 29 % (nicht signifikant) reduziert.

Dr. Christof Schlaeger, Aachen © Verlag PERFUSION GmbH

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Literatur 1 Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005;366:1279-1289 2 Habib ZA, Tzogias L, Havstad SL et al.

Relationship between thiazolidinedione use and cardiovascular outcomes and allcause mortality among patients with diabetes: a time-updated propensity analysis.

Pharmacoepidemiol Drug Saf 2009;18(6): 437-447 3 Tzoulaki I, Molokhia M, Curcin V et al.

Risk of cardiovascular disease and all cause mortality among patients with type 2 diabetes prescribed oral antidiabetes drugs: retrospective cohort study using UK general practice research database. Br Med J 2009;339:b4731 Perfusion 03/2010

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Vorsicht Herzattacke: Wie sich Fußball-Fans schützen können Bald ist es wieder so weit: Anstoß für die Fußball-Weltmeisterschaft, mitfiebern vor den Fernsehgeräten, beim Public Viewing und in den Stadien. Die Spannung steigt von Spiel zu Spiel – und damit auch das Risiko für Herzattacken. Am größten wird die emotionale Anspannung sein, wenn die deutschen Kicker auflaufen. Und für manchen Fußball-Fan ist soviel Aufregung einfach zuviel: Bei der WM 2006 mussten während der Spiele der deutschen Elf fast dreimal soviel Patienten wegen akuter Herzprobleme ins Krankhaus, als an anderen Tagen [1]. Am meisten gefährdet waren Menschen, die bereits eine koronare Herzkrankheit (KHK) hatten. Ihr Herzrisiko war nach den Berechnungen von Münchner Kardiologen während der WM fast viermal höher als zu „normalen Zeiten“. Die

meisten Herzattacken traten unmittelbar vor und während der Spiele auf, wobei sich Finalrunden und Elfmeterschießen als besonders herzgefährlich herausstellten (Abb. 1).

Stress beim Fußball-Schauen triggert den Herzinfarkt Vermutlich werden die Herzprobleme durch den emotionalen Stress während des Zuschauens ausgelöst. Wie das genau funktionierten könnte, untersuchten Münchener Kardiologen in einer kürzlich publizierten Studie [2]. Sie werteten dafür die Blutproben einiger „WM-Herzpatienten“ aus und verglichen sie mit den Blutproben von Patienten, die außerhalb der Spielzeiten eine Herzattacke erlitten hatten. Bei Patienten, die im Zusammenhang mit

70 5 6 Kardiovaskuläre Ereignisse (Anzahl/Tag)

zu einer GFR von 4 ml/min/1,73m2 zugelassen.

Lange diskutiert wurde die Gefahr einer Herzinsuffizienz unter Glitazonen.

In der PROactive-Studie wurden zwar mehr Patienten unter Pioglitazon mit der Diagnose „Herzinsuffzienz“ stationär behandelt. Die Gesamtsterblichkeit infolge einer Herzinsuffizienz war jedoch nicht erhöht. Vielmehr profitieren Typ-2-Diabetiker, die im Studienverlauf eine Herzinsuffizienz entwickelten, von der Behandlung mit Pioglitazon: Die kombinierte Ereignisrate aus Tod, Herzinfarkt und Schlaganfall war auch bei diesen Patienten signifikant niedriger (34,9 % versus 47 % in der Kontrollgruppe; p=0,025). Aus meiner Sicht ist davon auszugehen, dass die Mehrzahl der Patienten gar keine Pumpfunktionsstörung hatte, sondern eine vermehrte Wasser- und Natriumretention, wie sie auch unter der Gabe anderer Medikamente, z.B. Insulin, Kalziumantagonisten oder nichtsteroidaler Antiphlogistika, auftreten kann. Periphere Ödeme sind aber kein Grund, eine prognoseverbessernde Behandlung mit Pioglitazon bei einem Patienten ohne linksventrikuläre Funktionsstörungen abzubrechen oder nicht zu beginnen.

Prof. Dr. med. Erland Erdmann, Herzzentrum der Universität zu Köln

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2003 2005 2006

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15. Mai

1. Juni 15. Juni

1. Juli

15. Juli

30. Juli

Abbildung 1: Herzinfarktraten während der Fußball-WM 2006 [1]: 1 = Deutschland – Costa Rica 2 = Deutschland – Polen 3 = Deutschland – Ecuador 4 = Deutschland – Schweden

5 = Deutschland – Argentinien 6 = Deutschland – Italien 7 = Deutschland – Portugal (Spiel um Platz 3) 8 = Italien – Frankreich (Finale) © Verlag PERFUSION GmbH

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dem emotionalen Stress beim Fußball einen Herzanfall hatten, waren der Entzündungsmarker Monozytenchemotaktisches Protein-1 (MCP-1) und der vasokonstriktorische Faktor Endothelin-1 (ET-1) signifikant erhöht. Beide Mediatoren sind eng mit Arteriosklerose und Herzinfarkt verknüpft. Nach derzeitigem Kenntnisstand wird durch Stress-Situationen (in diesem Fall ein Fußballspiel) das sympathoadrenerge System stimuliert und die Produktion von ET-1 angekurbelt. Die Folge ist eine endotheliale Dysfunktion, die bei vorgeschädigten Gefäßen einen Infarkt auslösen kann. Die Autoren halten deshalb prophylaktische medikamentöse Maßnahmen zur Vermeidung von stressbedingten Angina-pectoris-Anfällen für sinnvoll. Nitrolingual akut® Spray mit dem Wirkstoff Glyceroltrinitrat ist zugelassen für die vorbeugende Einnahme unmittelbar vor körperlichen Belastungen oder anderen Situationen, die erfahrungsgemäß Angina-pectorisAnfälle auslösen können.

Akut-Nitrate sind Goldstandard bei Angina pectoris Nitrate wie Nitrolingual® werden seit Jahrzehnten zur Behandlung von Angina-pectoris-Anfällen verwendet. Sie verbessern über eine Weitstellung der Koronargefäße das Sauerstoffangebot des Herzens und senken zugleich den myokardialen Sauerstoffverbrauch, indem sie die Vor- und Nachlast vermindern. Als Spray oder Zerbeißkapsel ist Glyceroltrinitrat unbestrittener Standard in der Notfalltherapie. Das Akutnitrat ist aber auch ein zuverlässiger Begleiter bei stabiler KHK, denn es nimmt die Angst vor pektoralen Schmerzen und verhindert myokardiale Ischämien als wichtigste Ursache des Kammerflimmerns. Unabhängig von der Funktion des Endothels werden Nitrate wie Glyceroltrinitrat in der Gefäßmuskulatur zu dem vasodilatierenden Molekül Stickstoffmonoxid abgebaut.

Mit dem Spray in der Hosentasche sind Patienten besser gewappnet vor so mancher „Stress-Situation“, sei es eine Perfusion 03/2010

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körperliche Anstrengung oder ein emotional aufwühlendes Erlebnis. Und für echte Fußball-Fans fallen WM-Spiele ganz sicher in diese Kategorie!

Risikofaktor Fußball oder „It’s just a game“?

Die vorbeugende Einnahme eines schnell wirkenden Nitrates bei zu erwartender körperlicher oder emotionaler Belastung wird von Experten empfohlen [3]. Dies betrifft Patienten mit KHK, die ja in der Regel mit der Anwendung von Akut-Nitraten zur Prophylaxe und Therapie von Anginapectoris-Anfällen bereits vertraut sind.

Darüber hinaus sollten auch Menschen mit Herzbeschwerden oder anderweitig erhöhtem Infarktrisiko vor einem Fußballspiel einen Gesundheits-Check machen lassen, wie dies auch von den Autoren der WM-Studie empfohlen wird. Gesunden Menschen geht ein spannendes Fußball-Match zwar weniger ans Herz, aber auch sie sollten die Sache entspannter angehen. Denn in Sachen Herzgesundheit sind uns andere Länder überlegen: Kardiologen aus Italien etwa vermelden, dass dort die Herzinfarktrate während der letzten 3 Weltmeisterschaften im Lande nicht gestiegen ist [4] – und das trotz heftiger Anteilnahme am Schicksal der Squadra Azzurra.

Fabian Sandner, Nürnberg

Literatur 1 Wilbert-Lampen U et al. Cardiovascular events during World Cup Soccer. N Engl J Med 2008;358:475-483 2 Wilbert-Lampen U et al. Modified serum profiles of inflammatory and vasoconstrictive factors in patients with emotional stress-induced acute coronary syndrome during World Cup Soccer 2010. J Am Coll Cardiol 2010;55:637-642 3 Mathes P. Ratgeber Herzinfarkt, 6. Aufl.

Steinkopff 2010 4 Barone-Adesi F et al. It is just a game: lack of association between watching football matches and the risik of acute cardiovascular events. Int J Epidemiol 2010, published online doi:10.1093/ije/dyq007

Initiale antihypertensive Kombinationstherapien, z.B. mit Candesartan und Hydrochlorothiazid (HCT), haben sich in der Hypertonie-Therapie einen festen Stellenwert erobert. Dr. med. Friedhelm Späh, leitender Oberarzt der kardiologischen Abteilung des Klinikums Krefeld, erläutert in einem Interview wichtige Behandlungsaspekte.

Herr Dr. Späh, was ist an der Hypertoniebehandlung in Deutschland insgesamt verbesserungswürdig?

Dr. Späh: Bezogen auf Europa, wo uns diesbezüglich ein großes Kollektiv zur Verfügung steht, sind laut den Ergebnissen einer aktuellen Vergleichsstudie [1] nur ein Drittel der Hypertoniker gut behandelt. Bei fast zwei Drittel der Patienten lagen die Blutdruckwerte über 140/90 mmHg. Für diese ungenügend therapierten Patienten entstehen der Solidargemeinschaft durch kardiovaskuläre Folgeschäden jedes Jahr Zusatzkosten von über 190 Milliarden Euro. Zu dieser ungünstigen Entwicklung trägt sicher bei, dass es zu wenige einfache Behandlungsmethoden gibt. Also eine Medikation, die nicht nur einmal täglich eingenommen wird, sondern auch für den Patienten spürbar wirksam ist und individuell dosiert werden kann. Medikamentös wird oft viel ausprobiert, bevor der Patient eine optimale Therapie erhält, die das individuelle Risikoprofil mit berücksichtigt.

Inwiefern unterscheiden sich die individuellen Risikoprofile von Frauen und Männern?

Dr. Späh: Es gibt mindestens zwei Faktoren, die das Risikoprofil von Männern und Frauen unterschiedlich beeinflussen. An erster Stelle verändert das Lebensalter die Steifigkeit der Arterien.

Bei Männern verlieren die Gefäße bereits in jungen Jahren an Dehnbarkeit.

Bei Frauen hingegen steigen die Blutdruckwerte erst ab einem Alter von 45–50 Jahren an, dann aber massiv. Das heißt, bei Frauen schreitet die Gefäßalterung erst nach der Menopause rapide voran mit schneller Zunahme der Gefäßsteifigkeit. Dadurch entwickeln 40 % © Verlag PERFUSION GmbH

INTERVIEW

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Besonderer Nutzen auch für Hypertonikerinnen:

Hochdosis-Kombinationstherapie stark wirksam gegen das weibliche Renin-Angiotensin-System

mehr Frauen als Männer eine isolierte systolische Hypertonie.

An zweiter Stelle schädigt das ReninAngiotensin-System die Arterien. Studien haben gezeigt, dass vor allem Diabetikerinnen nach der Menopause ein hoch aktives Renin-AngiotensinSystem haben. Die Folge: Ein chronisch erhöhter Angiotensin-II-Spiegel lässt die Gefäße schneller altern.

Welche Vorteile bieten Kombinationsbzw. auch Hochdosis-Kombinationstherapien mit Candesartan plus HCT den Hypertonie-Patienten, speziell den Frauen?

Dr. Späh: Besonders Frauen nach der Menopause sind angesichts erhöhter Blutdruckwerte auf eine effektive Blutdrucksenkung angewiesen und können von einer Hochdosis-Kombinationstherapie mit Candesartan plus HCT (z.B. Blopress® 32 mg Plus 12,5 mg oder Blopress® forte 32 mg Plus 25 mg) profitieren. Das Kombinations-Duo agiert Hand in Hand und zeigt eine komplementäre Wirkung. Candesartan blockiert hocheffektiv den AT1-Rezeptor, drosselt damit das aktivierte Renin-Angiotensin-System und verzögert die Gefäßalterung.

HCT wirkt dabei als Verstärker. Ähnlich günstige Effekte auf die Gefäßsteifigkeit zeigen die ACE-Hemmer. Allerdings wissen wir durch Untersuchungen, u.a. der Berliner Charité, dass der ACE-Hemmer-induzierte Husten bei Frauen doppelt so häufig auftritt wie bei Männern.

Darüber hinaus haben Studien [2,3] das kardioprotektive Potenzial von Cande­ sartan sowohl bei der Mono- als auch bei der Kombinationstherapie bestätigt.

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spielsweise im Vergleich zu Kombinationen mit Kalziumantagonisten, die bei Herzinsuffizienz kontraindiziert sind, sondern vor allem eine höhere Verträglichkeit, die über eine maximal dosierte Monotherapie hinausgeht.

Herr Dr. Späh, wir danken Ihnen für das Gespräch.

Dr. med. Friedhelm Späh, Klinikum Krefeld

Besonders hervorzuheben ist der umfassende Schutz vor der Entwicklung einer Herzinsuffizienz, die leider zu den häufigsten Komplikationen bei der Hypertonie gehört.

Und welcher Patient kann noch von einer Hochdosis-Kombinationstherapie zur Behandlung der Hypertonie profitieren?

Dr. Späh: Natürlich alle Patienten, die schon eine fortgeschrittene Gefäßalterung aufweisen. Auch frühe Anzeichen einer Herzinsuffizienz, wie z.B. Luftnot beim Treppensteigen oder eine verminderte Pumpleistung des Herzens bei Adipositas und Diabetes mellitus, erfordern eine initiale Kombinationstherapie aus Sartan und Thiazid. Hier zeigt sich nicht nur eine höhere Wirksamkeit, bei-

Literatur 1 W olf-Maier K et al. Hypertension treatment and control in five European countries, Canada, and the United States. Hypertension 2004;43:10-17 2 McMurray JJV et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensinconverting-enzyme inhibitors: the CHARM-Added trial. Lancet 2003;362:767-771.

Die CHARM-Studie (Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and morbidity) wurde gesponsert und durchgeführt von Astra Zeneca. Ursprünglich entdeckt und synthetisiert wurde Candesartan von Takeda Pharmaceutical Company Limited, die Entwicklung erfolgte gemeinsam mit Astra Zeneca.

3 Kjeldsen SE et al. Effects of losartan vs candesartan in reducing cardiovascular events in the primary treatment of hypertension. J Hum Hypertens 2010;24(4):263-273. Epub 2009 Nov 5 © Verlag PERFUSION GmbH

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Kongresse

KONGRESSE Telmisartan schützt das breiteste Spektrum von Hochrisikopatienten vor Myokardinfarkt und Schlaganfall Seit Ende 2009 ist der AT1-Blocker Telmisartan (Micardis®) in Europa außer zur Behandlung der essenziellen Hypertonie auch zur Senkung der kardiovaskulären Morbidität bei Patienten mit manifesten atherothrombotischen kardiovaskulären Erkrankungen oder Typ-2-Diabetes mit dokumentiertem Endorganschaden auch ohne begleitenden Bluthochdruck zugelassen.

Damit ist Micardis® das erste und bisher einzige Sartan mit dieser umfassenden Indikation.

Neben der überzeugenden Wirksamkeit zeichnet sich Telmisartan durch eine hervorragende Verträglichkeit aus, was wiederum die Grundvoraussetzung für eine gute Patienten-Compliance ist. Dass diese nach wie vor eine der größten Herausforderungen in der Behandlung kardiovaskulärer Risikopatienten ist, zeigte auch der diesjährige 2.

Medizinische Experten Kongress vom 26. bis 27. Februar 2010 in Hamburg, bei dem namhafte deutsche Experten in 18 Vorträgen Themen aus Kardiologie, Pneumologie und Neurologie speziell aus hausärztlicher Perspektive adressierten.

Untersuchung einiger weniger Parameter vermittelt guten Eindruck zum individuellen Risikoprofil Wie wichtig die Prävention kardiovaskulärer Ereignisse und damit die neue Indikation von Micardis® für Ärzte und ihre Risikopatienten sind, zeigen die von Thomas Unger, Berlin, präsentierten Zahlen: „Kardiovaskuläre Erkrankungen stehen an Nummer eins der Todesursachen in Deutschland, jeder zweite Todesfall wird durch eine HerzKreislauf-Erkrankung verursacht.“ UnPerfusion 03/2010

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ger machte zudem darauf aufmerksam, dass ein einzelner der bekannten kardiovaskulären Risikofaktoren wie Rauchen, Diabetes mellitus und arterielle Hypertonie für das Gesamtrisiko weniger relevant ist. Es komme laut dem Direktor des Center for Cardiovascular Research der Charité vielmehr „auf die Bündelung mehrerer Faktoren an, die das kardiovaskuläre Risiko enorm ansteigen lässt“. Dieser Erkenntnis wurde auch mit der Entwicklung des Risikoscores der aktuellen ESC/ESHGuidelines Rechnung getragen.

Mit der Messung des Blutdrucks, der Lipide sowie des Nüchternblutzuckers und des Bauchumfangs – laut Unger aussagekräftiger als der Body Mass Index (BMI) – könne man schon in 80 % der Fälle einen Risikopatienten in der Hausarztpraxis einfach und kostengünstig identifizieren. Zudem trat in den letzten Jahren noch die Albuminurie in den Fokus, die nach Unger ihren Ursprung zwar in der Niere hat, aber als ein „Fenster zu den Gefäßen“ auf ein deutlich erhöhtes kardiovaskuläres Gesamtrisiko hinweist.

Eine pAVK kommt selten allein Ähnliches gilt auch für die periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK), die nach Gunther Claus, Melsungen, „ein Marker für ein Gefäßpolytrauma“ ist. Denn die Hälfte der pAVKPatienten leidet zugleich auch an einer koronaren Herzkrankheit (KHK) und ca. 17 % zeigen zerebrovaskuläre Manifestationen, weswegen Claus empfahl, bei einem pAVK-Patienten einen Kardiologen und Neurologen hinzuzuziehen.

Aufgrund der häufigen kardio- und zerebrovaskulären Beteiligung ist die pAVK auch mit einer deutlich erhöhten Mortalität assoziiert: Nach 10 Jahren sind 50 % der Patienten verstorben. „Die einfachste Möglichkeit, eine pAVK in der hausärztlichen Sprechstunde zu erfassen, ist die Messung des Knöchel-Arm-Index: Liegt er unter 0,7, hat der Patient ein zweifach erhöhtes pAVK-Risiko“, so Claus.

Individuelle Lebensstilveränderung induzieren und begleiten Die Zahlen sind bekannt: Bei nur rund einem Drittel der Hypertonie-Patienten wird eine nachhaltige Blutdruckkon­ trolle erreicht und mehr als die Hälfte aller mangelhaften Blutdruckeinstellungen ist auf eine schlechte Compliance zurückzuführen. Wie lässt sich diese Situation verändern? „Hier sind mehr als bloße Aufklärung und Appelle notwendig, vielmehr muss der Hausarzt heute stärker die Rolle eines Gesundheitscoaches übernehmen, der dem Patienten hilft, Handlungsrituale im Alltag zu verändern“, betonte Andreas Loh, Freiburg. Es gilt zunächst herauszufinden, was den individuellen Patienten an einem gesunden Lebensstil und an der regelmäßigen Einnahme der verordneten Medikamente hindert, um mit diesem Wissen einen Prozess der Verhaltensänderung im Alltag anzustoßen und zu begleiten. Im Sinne des „Shared Decision Making“, also der partnerschaftlichen Entscheidungsfindung, sollten dem Patienten anschließend ausgewogen und verständlich die verschiedenen Behandlungsoptionen mit Vor- und Nachteilen dargestellt werden, ergänzte Roland Vauth, Basel.

Damit kann der Patienten für sich die entscheidenden Fragen „Was möchte ich erreichen?“ und „Welche ist die beste Therapie für mich?“ beantworten.

Fazit für die Praxis Eine an die individuellen Präferenzen und Lebensgewohnheiten des Patienten angepasste Beratung und Begleitung sowie eine medikamentöse Therapie mit Micardis®, das eine hohe kardiovaskuläre Protektion bei guter Verträglichkeit und damit sehr guter Compliance bietet, sind die Grundsäulen für ein effizientes Management von Hochrisikopatienten. Die breite Zulassung von Micardis® erleichtert die Sekundärprävention für Arzt und Patient und ermöglicht zudem, dass Risikopatienten in frühen Stadien des kardiovaskulären Kontinuums erreicht werden können.

Fabian Sandner, Nürnberg © Verlag PERFUSION GmbH

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Kongresse

Früherer Therapie­ beginn verbessert Chancen bei pulmonalarterieller Hypertonie Durch die Einführung neuer Therapieoptionen hat sich die langfristige Pro­gnose von Patienten mit pulmonal-arterieller Hypertonie (PAH) in den letzten Jahren deutlich verbessert. Die lebensbedrohliche progrediente Erkrankung wird jedoch meist erst in einem späten Stadium diagnostiziert, was den Behandlungserfolg weiterhin limitiert.

Auf einem von Pfizer unterstützten Symposium im Rahmen des Kongresses der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie betonten Experten daher die Notwendigkeit von Verbesserungen in der Früherkennung der PAH. Darüber hinaus sei der therapieindizierende Grenzwert des mittleren pulmonal-arteriellen Drucks (mPAP) von >25 mmHg für gewisse Patientengruppen, wie etwa Sklerodermiker, vielleicht zu hoch angesetzt. Hier seien größere Studien dringend erforderlich.

Algorithmus für die diagnostische Abklärung Einleitend erläuterte PD Dr. Christian Opitz, Berlin, die 2009 veröffentlichten gemeinsamen Leitlinien zur Diagnose und Therapie der pulmonalen Hypertonie (PH) der europäischen Fachgesellschaften für Pneumologie (ERS) und Kardiologie (ESC). Danach liegt eine PH bei einem mPAP in Ruhe von >25 mmHg und einem pulmonalarteriellen Verschlussdruck (PCWP) von <15 mmHg vor.

Der Algorithmus zur diagnostischen Abklärung einer PH umfasst zunächst Anamnese, körperliche Untersuchung und einfache Basisuntersuchungen wie EKG, Röntgen und Lungenfunktion, um festzustellen, ob es sich um eine häufige Linksherz- oder Lungenerkrankung handelt. Trifft das nicht zu, kann die Echokardiographie des Herzens wichtige Hinweise auf das Vorliegen einer PAH liefern. „Ist auch eine pulmonale Thromboembolie (CTEPH) als Ursache der hier gewonnenen Befunde Perfusion 03/2010

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auszuschließen, erfolgt die Sicherung der Diagnose PAH mittels Rechtsherzkatheter“, so Opitz. „Mit dem hierbei durchgeführten Vasoreagibilitätstest können zudem die Patienten identifiziert werden, die man langfristig mit hochdosierten Kalziumkanal-Antagonisten behandeln kann, was aber nur bei weniger als 10 % der Betroffenen der Fall ist.“ Mit Mono- oder Kombinations­ therapie die Prognose verbessern Für Patienten, bei denen das nicht möglich ist, stehen nach den neuen Leitlinien in der WHO-Funktionsklasse III mittlerweile 6 Substanzen des Evidenzgrads IA zur Wahl. Dies sind neben den Endothelin-Rezeptorantagonisten Ambrisentan, Bosentan und Sitaxentan, der PDE-5-Hemmer Sildenafil sowie die Prostazykline Iloprost und Epo­ prostenol. „Neu ist“, so Opitz, „dass Vertreter aus allen 3 Wirkstoffklassen auch erstmals in der Funktionsklasse II bzw. als Monotherapie in der Funktionsklasse IV eingesetzt werden dürfen.

Ziel der Therapie ist es, die Prognose der Patienten zu verbessern, was an mehreren Parametern festgemacht wird, wie dem Erreichen der Funktionsklasse I oder II oder einer Laufstrecke von >500 m im 6-Minuten-Gehtest. Gelingt dies nicht oder verschlechtert sich die Erkrankung, kann nun auch frühzeitig eine Kombinationstherapie initiiert werden, wobei Vertreter aus allen 3 Sub­stanzklassen frei wählbar sind.

PAP-Grenzwert kritisch betrachten Wie Prof. Horst Olschweski, Graz, erläuterte, werden rund 80 % der PAHPatienten erst in den prognostisch ungünstigen WHO-Funktionsklassen III und IV diagnostiziert. Dabei vergehen zwischen den ersten Symptomen und dem Erkennen der Erkrankung in der Regel etwa 4 Jahre, wobei die meisten Patienten dann bereits einen pulmonalen Mitteldruck von etwa 50 mmHg aufweisen. „Für diese Patienten ist es somit nicht bedeutsam, dass der in den Leitlinien definierte behandlungsindu-

zierende Grenzwert 25 mmHg beträgt“, erläuterte Olschewski. „Für Patienten, die nicht unter der idiopathischen Form der Erkrankung leiden, ist dieser Grenzwert aber vielleicht zu hoch angesetzt.“ Hinweise hierauf ergeben sich aus Untersuchungen bei Patienten mit Lungen- oder Herzerkrankungen mit assoziierter PH, bei denen der pulmonale Druck noch im normalen Bereich von etwa 14 mmHg lag. Bereits eine leichte Druckerhöhung auf 17–19 mmHg war bei diesen Patienten mit einer schlechteren Prognose und höherer Morbidität assoziiert. Möglicherweise trifft dies aber auch auf Sklerodermiker zu, die noch keine manifeste PAH entwickelt haben. So konnte die Arbeitsgruppe von Olschewski zeigen, dass solche Patienten bei einem leicht erhöhten PAP von 18 mmHg in Ruhe oder 23 mmHg unter Belastung bereits eine eingeschränkte körperliche Belastung haben. „Daher kann man vermuten, dass auch die Prognose dieser Patienten bei einer solchen leichten Druckererhöhung schon eingeschränkt sein könnte“, folgerte Olschewski. „Eine PAH-Therapie wäre daher vielleicht bereits bei Druckwerten zwischen 20 und 25 mmHg sinnvoll. Hier sind entsprechende Studien dringend erforderlich.“ Um eine raschere Diagnose und damit einen früheren Behandlungsbeginn bei PAH zu erreichen, forderte Olschewski ein größeres Bewusstsein für die typischen Erkrankungssymptome, wie Belastungsdyspnoe, das Vermeiden körperlicher Anstrengung, ein betonter zweiter Herzton und auffällige Zeichen im EKG. Auch bei Risikoerkrankungen wie Sklerodermie, HIV-Infektion, Splenektomie oder portaler Hypertension sollte immer an eine PAH gedacht werden.

Langfristige Behandlungserfolge erzielbar Welche anhaltenden Erfolge in der PAH-Therapie mittlerweile erzielt werden können, erläuterte Prof. Ralf Ewert, Greifswald. Da hierzu keine randomisierten, placebokontrollierten Studien vorliegen, präsentierte er Ergebnisse offener Erweiterungsphasen © Verlag PERFUSION GmbH

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Kongresse

der in der Regel 12–16-wöchigen Zulassungsstudien. Sie zeigen, dass fast alle verwendeten Wirkstoffe die Überlebensraten der Patienten über bis zu 3 Jahre hinweg deutlich verbesserten. „Dies galt bereits für die erste spezifische PAH-Therapie mit intravenösem Epoprostenol, das ein 3-Jahres-Überleben von 60 % ermöglicht, was nur bei einem Drittel der Patienten einer unbehandelten Vergleichsgruppe der Fall war“, so Ewert. Die gleichen Verbesserungen werden mit intravenösem oder inhalativem Iloprost erreicht.

Noch bessere Ergebnisse zeigen die Langzeitdaten der SUPER-Studie mit dem PDE-5-Hemmer Sildenafil, der seit Mitte 2009 auch für die WHOFunktionsklasse II zugelassen ist. Hier waren nach 3 Jahren noch 79 % der Patienten am Leben. Unter der Monotherapie verbesserte sich der Zustand von 61 % der Patienten oder blieb stabil.

Nur 20 % der Teilnehmer benötigten eine zusätzliche PAH-Therapie.

3-Jahres-Überlebensraten von ca. 80 % ermöglichen auch die Endothelinrezeptor-Antagonisten Bosentan und Sitaxentan. Die Daten für Sitaxentan basieren auf den Patienten, die im Rahmen der Verlängerung der STRIDE-2X-Studie über 3 Jahre mit 100 mg Sitaxentan behandelt und beobachtet wurden. Das 3-Jahres-Überleben der 89 Patienten mit idiopathischer PAH lag bei 82 % (Kaplan-Meier-Schätzung). Bei den 42 Patienten, die eine prognostisch ungünstigere PAH in Verbindung mit Bindegewebserkrankungen aufwiesen, lag das 3-Jahres-Überleben bei 67 % (Kaplan-Meier-Schätzungen).

Wie Ewert ausführte, dürften sich die erreichten Ergebnisse durch die Kombination verschiedener Wirkstoffe noch verbessern lassen, was zurzeit in Langzeitstudien untersucht wird. Wichtig ist hierbei, dass die eingesetzten Substanzen möglichst nicht pharmakologisch interagieren. So senkt etwa Bosentan den Spiegel von Sildenafil um 50 %, während der Bosentan-Spiegel um den gleichen Wert steigt. Hingegen treten zwischen Sitaxentan und Sildenafil keine derartigen Interaktionen auf.

Fabian Sandner, Nürnberg Perfusion 03/2010

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Diabetiker mit eingeschränkter Nierenfunktion – rechtzeitig zum Nephrologen!

Der Weltnierentag am 11. März, den das Unternehmen Genzyme international unterstützte, bildete den Auftakt der Nierenwoche 2010. Anliegen dieser Aktionswoche der Deutschen Nierenstiftung ist es, ein Bewusstsein für die Vorbeugung von Nierenerkrankungen zu schaffen und Risikofaktoren hervorzuheben. Im Fokus der Nierenwoche 2010 stand der Diabetes mellitus.

Etwa 30 % aller chronischen Nierenerkrankungen sind auf Diabetes zurückzuführen. Ziel der diesjährigen Nierenwoche war es, auf Nierenerkrankungen als Folge eines – häufig unentdeckten – Diabetes hinzuweisen und die Bereitschaft in der Bevölkerung zu erhöhen, sich regelmäßig einem Blutzuckertest zu unterziehen. Denn die Dunkelziffer von Diabetes mellitus ist hoch. Insbesondere der Typ-2-Diabetes kann bis zu 10 Jahre unbemerkt bleiben, da er zunächst keine Beschwerden verursacht. Ebenso unerkannt können sich dann schon Diabetes-bezogene Folgeerkrankungen wie ein chronisches Nierenversagen neben Herz-KreislaufProblemen entwickeln.

Oft zu spät beim Nierenspezialisten Bei einer beginnenden Nierenerkrankung sollten die Patienten frühestmöglich zu einem Spezialisten überwiesen werden. Leider ist das in der Realität zu oft nicht der Fall: „Die meisten Diabetiker werden viel zu spät einem Nephrologen vorgestellt“, sagte Prof. Tom Lindner, Nierenspezialist am Universitätsklinikum Leipzig. „Bis zu 40 % der nierenkranken Patienten sehen den Nephrologen zum ersten Mal, wenn ihre Nierenfunktion bereits so weit abgefallen ist, dass eine Dialysebehandlung kurz bevor steht. Etwa 60 % der Patienten werden bis zum direkten Dialyseeintritt fast ausschließlich vom Hausarzt betreut.“ Eine Mitbetreuung durch einen Nierenspezialisten hält Lindner aber für dringend erforderlich: „Zwar können Nephrologen den Ver-

fall der Nierenfunktion nicht komplett stoppen. Aber man kann den Eintritt der Dialysepflicht mit einer angepassten Therapie wesentlich hinausschieben.“ Blutdruck, Eiweißausscheidung und Blutzucker kontrollieren „Die wichtigste Maßnahme, um das Fortschreiten von Nierenerkrankungen zu bremsen, ist die Einstellung des Blutdrucks auf möglichst normnahe Werte“, erläuterte Lindner. Dies beeinflusst gleichzeitig auch die meist vorhandene Eiweißausscheidung, was wiederum einen günstigen Zusatzeffekt auf die Herz- und Gefäßgesundheit der Patienten hat. „Bereits relativ kleine Eiweißmengen im Urin erhöhen das Risiko für die koronare Herzkrankheit bei einem Diabetiker um das 40-Fache.

Eine gute Blutzuckereinstellung ist ebenfalls erforderlich. Frühe Diagnostik und frühzeitige Therapie von Nierenerkrankungen wirken somit auch Herz-Kreislauf-Komplikationen entgegen“, schlussfolgerte Lindner.

Vorbeugen wirkt – auch spät Diabetiker sollten bei Nierenschäden also frühzeitig einem Nephrologen vorgestellt werden. Am besten ist es jedoch natürlich, dem Diabetes vorzubeugen.

Hierbei helfen Gewichtsnormalisierung, Nikotinverzicht und ausreichende körperliche Betätigung. Auch wenn bereits ein Diabetes festgestellt wurde, ist es mitunter nicht zu spät für wirkungsvolle Vorbeugungsmaßnahmen.

Das weiß Professor Lindner auch aus persönlicher Erfahrung: „Bei meinem Vater wurde mit Anfang 50 ein Typ-2Diabetes festgestellt. Mit einer radikalen Gewichtsreduktion um 26 Kilo und einer seither angepassten Ernährung konnte er jedoch Folgeerkrankungen wie Nierenfunktionsverlust und Gefäßschäden wirksam entgegnen. Heute ist er 82 Jahre alt, hat keine Spätschäden und kommt mit einer geringfügigen Tablettentherapie bei hoher Lebensqualität aus.“ Ein Beispiel, das Schule machen sollte.

Elisabeth Wilhelmi, München © Verlag PERFUSION GmbH

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Kardiale Risikopatienten profitieren von Hoch­ dosis-Kombinations­ therapie mit Candesartan plus Hydrochlorothiazid Im Rahmen eines „Meet the Expert“ während der 76. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie in Mannheim berichtete Prof. Dr. Peter Baumgart unter anderem über den Stellenwert einer Hochdosis-Kombinationstherapie mit Candesartan plus Hydrochlorothiazid (HCT) (Blopress® Plus) bei kardialen Risikopatienten.

Für Patienten mit einem hohen bzw. sehr hohen kardiovaskulären Risikoprofil empfehlen die aktuellen Leitlinien bereits initial eine antihypertensive Kombinationstherapie. Prof. Baumgart bestätigte anhand seiner Erfahrungen aus der Praxis den hohen Stellenwert der initialen Hochdosis-Kombinationstherapie für dieses Patientenklientel: „Für die Wahl dieser Hochdrucktherapie sprechen die gute Verträglichkeit und starke Wirksamkeit. Denn besonders Patienten mit Hypertonie und ausgeprägtem kardiovaskulärem Risiko sind auf eine effektive Blutdruckeinstellung auf Zielwert angewiesen.“ Viel hilf viel Die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer Hochdosis-Kombinationstherapie ist in vielen Studien belegt, eine davon ist die Studie von Bönner (Blood Pressure 2008;17(Suppl 2):22-30). Das Studiendesign schrieb vor, in der Run-in-Phase 3.521 Patienten, zum Teil vorbehandelt und zum Teil mit Begleiterkrankung, zuerst mit 16 mg Candesartan Monotherapie, dann 32 mg Candesartan zu behandeln. 1.945 Patienten, deren Blutdruck unter der Monotherapie nicht optimal eingestellt werden konnte (<90 mmHg DBP), wurden in einem Drei-GruppenParallelvergleich weiterbehandelt: 1. Candesartan (Blopress® 32 mg), 2. Candesartan + HCT 32 mg/12,5 mg (Blopress® 32 mg Plus 12,5 mg), 3. Candesartan + HCT 32 mg/25 mg (Blopress® forte 32 mg Plus 25 mg).

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Das Ergebnis der Studie: Viel hilft viel.

Die Hochdosis-Kombinationstherapie zeigte die stärkste blutdrucksenkende Wirkung bei guter Verträglichkeit: 15,5/10,0 mmHg (p<0,01 für sämtliche Vergleiche zwischen den Behandlungsgruppen).

Die Kombination mit 25 mg HCT ist Mittel der Wahl für kardiale Risikopatienten, bei denen angesichts erhöhter Blutdruckwerte eine effektive Blutdrucksenkung bei guter Verträglichkeit gewünscht ist und die von dem organprotektiven Potenzial von Candesartan profitieren sollen.

Vorteile gegenüber Losartan Zudem konnte in einer Metaanalyse (Meredith PA et al. J Hum Hypertens 2009 Dec 17) mit Daten von 13 randomisierten Parallelgruppen-Studien mit mehr als 4.000 Patienten die starke Wirksamkeit von Candesartan auch gegenüber Losartan deutlich gemacht werden. Dabei wurde jeweils die Monooder Kombinationstherapie mit HCT berücksichtigt. Die Mediziner stellten unter anderem fest, dass die Kombination aus Candesartan und HCT den systolischen Blutdruck im Mittel um 7,03 mmHg mehr senkte als unter Lo­ sartan und HCT. Nach Erklärung des Experten resultiert die besonders hohe Verweil- und Wirkdauer von Cande­ sartan auf einer wesentlich höheren Selektivität für den AT1-Rezeptorsubtyp.

Dies führt zu einer vollständigen Blockade der vasokonstriktorischen Wirkung des Angiotensin II. Die deutlichen, kardioprotektiven Effekte von Candesartan bestätigt eine vergleichende Registerstudie (Kjeldsen SE et al. J Hum Hypertens 2010;24(4):263-273) auf Basis der Daten von 72 schwedischen Erstversorgungszentren, die den Outcome behandelter Hypertoniepatienten ohne bekannte kardiovaskuläre Vorerkrankung mit Candesartan (n=7.329) oder Losartan (n=6.771) zwischen 1999 und 2007 auswertete.

Die Ergebnisse nach 2 Jahren: Die Candesartan-Gruppe wies ein um 14 % signifikant geringeres adjustiertes Risiko (Hazard Ratio) als die Losartan-

Gruppe für den primären kombinierten Endpunkt auf. Deutlich niedrigere Risiken gab es auch für die einzelnen Endpunkte Herzinsuffizienz (–36 % Risikoreduktion), Herzrhythmusstörungen (–20 %) und periphere arterielle Verschlusskrankheit (–39 %).

Fazit Aus den verfügbaren Studiendaten und Registern folgert Prof. Baumgart, dass Candesartan kardiovaskuläre Ereignisse stärker reduziert. Besonders zu betonen ist der Schutz vor einer Herzinsuffizienz. Denn die Herzinsuffizienz ist eine der häufigsten Komplikationen bei Hypertonie.

Elisabeth Wilhelmi, München Umfassende Interaktionen zwischen Leber und Darm:

Gallensäuren in ihrer Bedeutung bislang unterschätzt

Die Interaktionen zwischen Darm und Leber sind wohl umfassender als lange angenommen, wobei den Gallensäuren eine Art Mittlerfunktion zukommt. Sie sind keineswegs nur für den Aufschluss von Nährstoffen verantwortlich, sondern haben darüber hinaus vielfältige Aufgaben, die für die Gesundheit des Darmes und der Leber bedeutsam sind.

Dies ist das Fazit eines Workshops unter Leitung von Professor Dr. Tilmann Sauerbruch aus Bonn, den die Falk Foundation e.V. dort im Vorfeld der Jahrestagung der GASL (German Association for the Study of the Liver) organisierte.

Gallensteine, Fettleber und NASH – intestinal bedingte Erkrankungen?

Ganz allgemein werden dem Darm Aufgaben bei der Verdauung zugeschrieben, während die Leber vor allem als Entgiftungsorgan gesehen wird. Diese Ansicht aber wird den beiden Organsystemen nicht gerecht. Die Zusammenhänge sind weit komplexer, © Verlag PERFUSION GmbH

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als es auf den ersten Blick scheint.

Denn Leber und Darm beeinflussen sich gegenseitig ganz erheblich, was so weit geht, dass Funktionsstörungen im Darmbereich direkt Lebererkrankungen triggern können und umgekehrt.

Das zeigt sich schon an der Bildung von Gallensteinen, die als hepatobiliäre Erkrankung gelten, die vor allem durch eine hepatische Hypersekretion von Galle und durch eine verminderte Motilität der Gallenblase bedingt ist. „Die Pathogenese wird aber auch durch die Darmfunktion beeinflusst und man kann Gallensteine durchaus als intestinale Erkrankung verstehen“, erklärte Professor Frank Lammert, Homburg.

Denn auch Motilitätsstörungen des Darmes, eine veränderte Lipidabsorption und eine Beeinträchtigungen der Sekretion intestinaler Hormone sowie der intestinalen Immunfunktion können die Gallensteinbildung triggern. Überraschende Befunde wurden in Bonn auch hinsichtlich der Fettleber und der nichtalkoholischen Steatohepatitis (NASH) vorgestellt, einem Krankheitsbild, das parallel zur steigenden Prävalenz von Übergewicht und Adipositas in der Gesellschaft an Häufigkeit zunimmt. Auch bei diesen Lebererkrankungen können laut PD Dr. Claus Hellerbrand, Regensburg, Veränderungen im Darm von entscheidender Bedeutung sein: „Bei Übergewicht und vor allem bei einer Adipositas kommt es zu Veränderungen der Darmflora, was mit einem erhöhten Risiko für das Überwachsen bestimmter Bakterien und für eine Translokation der Keime verbunden ist.“ Es resultieren Entzündungsreaktionen im Darm und eine gesteigerte Permeabilität, was die pathogenetischen Prozesse verstärkt. Toxine der intestinalen Bakterien können so in die Leber gelangen und dort insbesondere die Progression einer Fettleber zu NASH provozieren.

Als ein Mittler zwischen Erkrankungen des Darmes und der Leber nannte Dr. Antonio Moschetta, Bari, die Gallensäuren, die in der Leber gebildet und in den Dünndarm sezerniert werden, von wo sie durch die enterohepatische Rezirkulation wieder in die Leber zurück gelangen. Fehlen Gallensäuren im Darm, so kommt es ebenfalls zu einer Perfusion 03/2010

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Beeinträchtigung der Barrierefunktion des Darmes. Es droht wiederum die Translokation intestinaler Bakterien und deren Toxine, was Infektionen und anhaltende entzündliche Prozesse nach sich ziehen kann. „Das Fehlen der Gallensäuren wirkt wie ein Teufelskreis, der in systemischen Infektionen und Inflammationen münden kann“, mahnte Moschetta.

Ursodeoxycholsäure – umfassende therapeutische Wirkungen Wie eng die Verflechtungen sind, machte Professor Ulrich Beuers, Amsterdam, am Beispiel der cholestatischen Lebererkrankungen wie der primär sklerosierenden Cholangitis (PSC) deutlich. Die Erkrankung tritt überproportional häufig bei Patienten mit einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung auf und ist mit einem erhöhten Risiko für Cholangiokarzinome, aber auch für Kolonkarzinome assoziiert. Gleichzeitig gibt es Hinweise, dass durch eine konsequente Behandlung mit der Gallensäure Ursodeoxycholsäure (UDC, Ursofalk®) in einer Dosierung von 15–20 mg/kg KG/Tag die Gefahr der Karzinombildung minimiert wird.

Davon abgesehen verbessert die Therapie mit der Gallensäure die sekretorische Funktion in den Hepatozyten und Cholangiozyten, was mit einer Besserung der Laborparameter einher geht. UDC hat ferner antiapoptotische Effekte und kann damit wohl der Entwicklung von Leberzellläsionen sowie fibrotischen Prozessen und dem zirrhotischen Umbau der Leber entgegen wirken.

Gallensäuren koordinieren auch metabolische Prozesse Gallensäuren fungieren auch als Sig­ nalmoleküle mit hormonähnlichen Wirkungen, ein Aspekt, der offenbar lange unterschätzt wurde. Dass Gallensäuren dabei metabolische Prozesse steuern, demonstrierte Professor Kristina Schoonjans, Lausanne. Sie konnte anhand von Tiermodellen nach-

weisen, dass Gallensäuren an der Regulation der Synthese von Glukose und von Lipiden in der Leber beteiligt sind und damit direkt Einfluss auf den Stoffwechsel nehmen. Sie fördern die Energieverbrennung im Körper und können so Gewichtsverluste induzieren.

Die Gallensäuren können ferner die Sekretion des Glucagon-like-Peptid-1 (GLP-1) im Darm ankurbeln. Es handelt sich hierbei um ein intestinal gebildetes Hormon, das zu den Inkretinen gezählt wird und Glukose-abhängig die Insulinsekretion stimuliert, also maßgeblichen Einfluss auf den Kohlenhy­ dratstoffwechsel nimmt. Die Gallensäuren scheinen, so Schoonjans, über das GLP-1 auch einen Schutz der Betazellen des Pankreas zu vermitteln, so dass ihnen möglicherweise auch therapeutische Bedeutung bei der Behandlung des metabolischen Syndroms und des Diabetes mellitus zukommen könnte.

Abbau von Medikamenten: Gemeinsames Spiel von Leber und Darm Überraschend sind ferner in Bonn vorgestellte Befunde, wonach beide, Leber und Darm, beim Abbau und der Elimination von Arzneistoffen eine wichtige Rolle spielen. So werden die meisten Medikamente über das primär in der Leber lokalisierte CytochromP450-System metabolisiert. Enzyme dieses Abbausystems sind laut Professor Matthias Schwab, Stuttgart, aber auch im Darm gefunden worden. Es ist somit ein Irrtum anzunehmen, das Cytochrom-P450-System sei auf die Leber beschränkt: „Wir wissen inzwischen, dass der Darm ebenso wie die Leber eine Entgiftungsfunktion über dieses Enzymsystem vermittelt.“ Elisabeth Wilhelmi, München

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Mitteilungen

MITTEILUNGEN Neue Wirkstärken von Votum®plus verfügbar Mit Votum®plus 40 mg/12,5 mg und 40 mg/25 mg aus dem Hause BerlinChemie AG stehen seit dem 1. April zwei neue Wirkstärken der Fixkombination aus dem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten Olmesartan (OM) und dem Thiazid-Diuretikum Hydrochlorothiazid (HCT) zur Verfügung.

Diese sind bei Hypertoniepatienten indiziert, deren Blutdruck mit 40 mg Olmesartan allein nicht ausreichend kontrolliert werden kann. Die beiden neuen Wirkstärken haben verschiedenen Studien zufolge eine gesteigerte Wirksamkeit gegenüber einer Olme­ sartan-Monotherapie (Votum®). Bislang waren Votum®plus-Fixkombinationen lediglich mit 20 mg Olmesartan erhältlich. Das erweiterte Spektrum der Votum®-Familie ermöglicht daher mehr Patienten eine effektive, an ihre Bedürfnisse angepasste Behandlung des Bluthochdrucks.

Verbesserte Blutdrucksenkung gegenüber Monotherapie mit Olmesartan Die antihypertensive Wirksamkeit der neuen Fixkombinationen wurde bereits in verschiedenen Untersuchungen erforscht. Unter anderem wurde hierzu eine prospektive, multizentrische Openlabel-Titrationsstudie durchgeführt, bei der 170 Hypertoniepatienten mit einem mittleren Blutdruck von 171/95 mmHg zunächst 20 mg/d Olmesartan erhielten [1]. Lag der Blutdruck nach dreiwöchiger Behandlung bei ≥ 120/80 mmHg, erfolgte jeweils für 3 weitere Wochen eine Auftitration auf täglich OM 40 mg bzw. OM/HCT 40 mg/12,5 mg bzw.

OM/HCT 40 mg/25 mg.

Durch die Olmesartan-Monotherapie mit täglich 20 mg sank der systolische Blutdruck im Sitzen um 16,9 mmHg (p<0,001) und der diastolische Blutdruck um 5,5 mmHg. Mit zunehmender Auftitration kam es zu weiteren Perfusion 03/2010

23. Jahrgang

dosisabhängigen Blutdrucksenkungen, wobei die stärksten Effekte unter den beiden neuen Wirkstärken der OM/HCT-Fixkombination beobachtet wurden: Olmesartan 40 mg: –18,4/– 6,8mmHg, OM/HCT 40 mg/12,5 mg: –30,3/–11,5 mmHg und OM/HCT 40 mg/25 mg: –34,5/–13,7 mmHg. Am Studienende nach 12 Wochen hatten 70,4 % der Patienten mit mittelschwerer Hypertonie das Blutdruckziel von <140/90 mmHg erreicht, 15,4 % sogar eine Blutdrucknormalisierung (<120/80 mmHg). Die Behandlung wurde in allen Dosisstärken im Allgemeinen gut vertragen. Durch die Auftitration kam es zu keinem signifikanten Anstieg der Nebenwirkungen. Arzneimittel-assoziierte unerwünschte Ereignisse traten bei weniger als 10 % aller Patienten auf.

Effektive Blutdrucksenkung auch bei älteren Hypertonikern Dass die beiden neuen Votum®plusWirkstärken auch bei älteren Patienten ≥65 Jahre von Nutzen sind, belegt eine weitere, ähnlich konzipierte, multizentrische Studie mit 176 Patienten [2].

Auch hier wurden bessere Ergebnisse in Bezug auf die Blutdrucksenkung gegenüber einer OM-Monotherapie (20 bzw. 40 mg/d) erreicht. 24-Stunden-Messungen zeigten eine effektive Blutdrucksenkung über das gesamte Zeitintervall. Nach 12 Wochen Therapie wurde eine mittlere Senkung um 25,7/12,3 mmHg erreicht. Auch am Ende des Intervalls, 2 Stunden vor erneuter Einnahme der Medikation, betrug die Blutdrucksenkung noch immer 24,2/11,4 mmHg. Insgesamt legen die bisherigen Studien­ ergebnisse nahe, dass durch die neuen Wirkstärken der OM/HCT-Fixkombination noch mehr Patienten von dem AT1-Rezeptorblocker Olmesartan profitieren könnten als bisher.

E. W. Quellen 1 Izzo JL et al. J Clin Hyertens 2007;9:3644 2 Kereiakes DJ et al. J Clin Hyertens 2009; 11:411-421

Diabetiker verwenden Einmal-Lanzetten bis zu 100 Mal Das regelmäßige Messen des Blutzuckers gehört für Menschen mit Diabetes zum Alltag. Durchschnittlich etwa 2.000 Mal pro Jahr müssen sich insulintherapierte Diabetiker stechen, um für jede Messung einen Blutstropfen zu gewinnen. Eine Untersuchung der Universitätsklinik Dresden [1] hat jetzt ergeben, dass dabei häufig gravierende Fehler gemacht werden. So gaben viele Patienten an, ihre EinmalLanzetten nur zufällig und unregelmäßig, subjektiv etwa alle 2–3 Wochen, zu wechseln. Bei insulintherapierten Diabetikern würde das einem Austausch nach 60–100 Messungen entsprechen.

Schon nach der ersten Benutzung bilden sich jedoch mikroskopisch kleine Widerhaken an der Spitze der Nadel, die schmerzhafte Reißwunden verursachen und zu Infektionen führen können. „Viele Diabetiker empfinden die Blutzuckerselbstkontrolle daher als unangenehm und schmerzhaft. Deshalb messen sie seltener als nötig und gefährden damit ihren Behandlungserfolg“, so Prof. Peter Schwarz, Leiter der Fakultät Prävention und Versorgung des Diabetes von der TU Dresden.

Lanzetten in unterschiedlichen Farben für jeden Wochentag (Microlet® von Bayer) können dabei helfen, an den so wichtigen Wechsel zu denken. Das bestätigten 63 % der Verwender in einer aktuellen Anwendungsbeobachtung [2]. Mehr als 70 % äußerten außerdem, dass die Blutgewinnung mit der Microlet® 2 Stechhilfe weniger schmerzhaft ist als mit ihrer bisherigen Stechhilfe.

Durch den regelmäßigen Lanzettenwechsel und die Verwendung einer guten Stechhilfe können Patienten selbst maßgeblich zur sanften Blutgewinnung und damit zum Erfolg ihrer Diabetes­ therapie beitragen.

E. W. Quellen 1 Diabetes aktuell 7/2009: Blutzuckerselbstkontrolle – Komplikationen bei Mehrfachnutzung steriler Einmallanzetten, Peter E.H. Schwarz, Olga Luis Dominguez, Anne Neumann, Medizinische Klinik 3, TU Dresden 2 GfK-Studie im Aufrag von Bayer Diabetes Care © Verlag PERFUSION GmbH

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Mitteilungen

Neu: DuoPlavin® – Fixkombination aus Clopidogrelhydrogen­ sulfat und ASS Seit 15. April 2010 ist DuoPlavin® 75 mg/100 mg Filmtabletten in Deutschland verfügbar. Die Fixkombinationstablette aus Clopidogrelhydrogensulfat und Acetylsalicylsäure (ASS) ist indiziert für die Prävention atherothrombotischer Ereignisse bei erwachsenen Patienten, die bereits Clopidogrel und ASS einnehmen. DuoPlavin® ermöglicht nun mit nur einer Ta­ blette die in den Leitlinien empfohlene duale Plättchenhemmung bei: • akutem Koronarsyndrom ohne STStrecken-Hebung (instabile Angina pectoris oder Non-Q-Wave-Myokardinfarkt), einschließlich Patienten, denen bei einer perkutanen Koronarintervention ein Stent implantiert wurde, • akutem Myokardinfarkt (MI) mit ST-Strecken-Hebung bei medizinisch behandelten Patienten, für die eine thrombolytische Therapie infrage kommt.

Bewährte Wirksamkeit und Verträglichkeit Das Wirksamkeits- und Verträglichkeitsprofil des Thrombozytenfunktionshemmers Clopidogrelhydrogensulfat (Plavix®) wurde in mehreren randomisierten, multizentrischen, placebokontrollierten Doppelblindstudien untersucht. Darunter CURE, CLARITY und COMMIT mit insgesamt nahezu 62.000 Patienten, in denen die gleichzeitige Gabe von Clopidogrelhydrogensulfat und ASS versus ASS allein, jeweils zusätzlich zur Standardtherapie, verglichen wurde: • In CURE reduzierte die Kombinationstherapie das relative Risiko für den kombinierten Endpunkt aus MI, Schlaganfall oder kardiovaskulärem Tod um 20 % im Vergleich zu ASS allein.

• In CLARITY-TIMI 28 senkte Clopidogrelhydrogensulfat, das zusätzlich zur Standardtherapie einschließlich Fibrinolytika und ASS Perfusion 03/2010

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angewendet wurde, bei Patienten mit akutem MI die Wahrscheinlichkeit für einen weiteren Gefäßverschluss, einen zweiten Herzinfarkt oder Tod um 36 % nach einwöchiger Hospitalisation (Ereignisrate: 15,0 % vs. 21,7 %; p<0,001).

• In COMMIT/CCS-2 verringerte Clopidogrelhydrogensulfat bei Anwendung zusätzlich zur Standardtherapie einschließlich ASS das relative Mortalitätsrisiko von Patienten mit akutem MI 28 Tage nach der Randomisierung um 7 % (Ereignisrate: 7,5% vs. 8,1%; p=0,03).

B. S.

Gerichtsurteil bestätigt: Ginkgoblätter sind Arzneimittel Bereits 2009 hat das Landgericht Hamburg den Vertrieb eines Nahrungsergänzungsmittels untersagt, das einen Ginkgo-Extrakt enthielt. Nun hat dasselbe Gericht einen sofortigen Stopp für ein anderes Lebensmittel verfügt, einen Tee mit Ginkgo-Blättern. Die Entscheidung stellt einen wichtigen Beitrag zur Verbrauchersicherheit dar.

Auf den ersten Blick erscheint die Unterscheidung leicht: Arzneimittel sind Stoffe bzw. deren Zubereitungen, die der Heilung, Linderung oder Verhütung von Krankheiten dienen, während Lebensmittel aus Stoffen hergestellt werden, die zur Ernährung und zum Genuss bestimmt sind (Brockhaus Enzyklopädie). Die Realität ist aber oft etwas komplizierter. Gerade in letzter Zeit werden Verbraucher immer häufiger mit Angeboten für Produkte konfrontiert, bei denen sie nur mühsam unterscheiden können, zu welcher der beiden Gruppen diese gehören. Das Landgericht Hamburg hat jetzt mit seinem Urteil vom 16. März 2010 (Az.: 312 O 300/09) für mehr Verbrauchersicherheit gesorgt. „Auszugehend von der Erwartung eines normal informierten, durchschnittlich verständigen und situationsbedingt aufmerksamen Verbrauchers“, stellte das Gericht in seiner Urteilbegründung fest, „sind Ginkgo-Blätter keine

Lebensmittel, sondern Arzneimittel“.

Diese Auffassung entspricht auch der Meinung der Fachkreise. So befand beispielsweise eine Arbeitsgruppe des Arbeitskreises lebensmittelchemischer Sachverständiger der Länder und des Bundesgesundheitsamtes (ALS) in ihrer Publikation, dass für Ginkgo-Blätter keine Verkehrsauffassung als Lebensmittel existiere. Nach den Leitsätzen des deutschen Lebensmittelbuchs sind Ginkgo-Blätter ebenfalls keine Pflanzenteile, die dazu bestimmt wären, als Tee verwendet zu werden.

Auch wenn die Lebensmittelbehörden in EU-Ländern wie Italien oder Österreich möglicherweise eine andere Meinung vertreten, habe es – so das Landgericht Hamburg weiter – auf die deutsche Praxis keine Auswirkung.

Jedes EU-Land habe die Freiheit, im nationalen Regelungsbereich Entscheidungen zu treffen, die im Interesse der eigenen Marktteilnehmer (Verbraucher) liegen. Dieses Interesse hat das Hamburger Urteil gestärkt.

KFN

ROTE LISTE® – Die Fünfzigste!

Das Internet hat manch einer Buchund Zeitschriften-Karriere in den vergangenen Jahren vorzeitig den Garaus gemacht. Ehrwürdige Jubiläen werden immer seltener.

Allen Veränderungen zum Trotz ist die ROTE LISTE® in ihrer unverwechselbaren Buchform bis heute das Mittel der Wahl geblieben, wenn es darum geht, sich schnell und präzise über Arzneimittel zu informieren. Für die meisten Ärzte und Apotheker ist das dicke rote Buch, das inzwischen auf ein Gewicht von fast 3 Kilogramm zugelegt hat, nicht mehr wegzudenken. Seit über 70 Jahren ist sie verfügbar, im Jahresrhythmus erscheint sie seit 1979.

Mit rund 8.500 Präparaten, eingeteilt in 88 Hauptgruppen (Indikations- und Wirkstoffgruppen) gibt das Kompendium einen raschen Überblick über den deutschen Arzneimittelmarkt und eine kurze Beschreibung zu den dort aufgeführten Medikamenten. © Verlag PERFUSION GmbH

Mitteilungen

PERFUSION

IMPRESSUM

OFFIZIELLES ORGAN DER DEUTSCHEN GESELLSCHAFT FÜR ARTERIOSKLEROSEFORSCHUNG

Herausgeber: Univ. Prof. Dr. Dr. E. Ernst, University of Exeter, School of Postgraduate Medicine and Health Sciences, 25 Victoria Park Road, EX 2 4 NT, Exeter, UK Telefon und Telefax: 00 44/13 92-42 49 89

Betäubungsmittel, Impfempfeh­ lungen und Gegengifte Darüber hinaus liefert die ROTE LISTE® wichtige Informationen in ihren Anhängen. Sie gibt rechtliche und medizinische Hinweise zu Betäubungsmitteln, nennt ihre Darreichungsformen und Verschreibungshöchstmengen.

Im Anhang „Antidotarium“ sind die wichtigsten Stoffe aufgeführt, die bei Vergiftungen einzusetzen sind. Impfempfehlungen für Säuglinge, Kinder, Jugendliche und Erwachsene gibt die ROTE LISTE® ebenso wie Tipps zur Malariaprophylaxe.

Direkter Zugang zu den Fachinfos 285.000 Exemplare der Jubiläumsausgabe wurden gedruckt. Der weitaus größte Teil geht an niedergelassene Ärzte (142.500) und an Klinikärzte (116.850). 25.650 Bücher gehen an Apotheker.

Seit 1998 ist die ROTE LISTE® auch als Internet-Ausgabe verfügbar, und zwar unter www.rote-liste.de. Von hier aus führt eine direkte Verlinkung zu den ausführlichen Fachinformationen, die es zu rund 8.000 Präparaten gibt.

Der direkte Zugang erfolgt über www. fachinfo.de.

Herausgeber der ROTE LISTE® ist die Rote Liste® Service GmbH mit Sitz in Frankfurt am Main.

B. S. Die ROTE LISTE® 2010; ISBN-13: 978-3939192-40-4, Preis: € 78,00 inkl. MwSt., zzgl. Versandkosten, bei Rhenus Medien Logistik GmbH & Co. KG, Justus-von-LiebigStraße 1, 86899 Landsberg; Fax: 0800 / 76 83 32 9, E-Mail: kaufbestellung@rote-liste.de, Internet: www.rote-liste.de Perfusion 03/2010

23. Jahrgang

Prof. Dr. med. W. Koenig, Abt. Innere Medizin II, Med. Univ.-Klinik, Robert-Koch-Str. 8, 89070 Ulm Wissenschaftlicher Beirat: Prof. Dr. med. T. von Arnim (Kardiologie), München Prof. Dr. med. G. V. R. Born (Arterioskleroseforschung), London Prof. Dr. med. C. Diehm (Angiologie), Karlsbad Priv.-Doz. Dr. med. Dr. phil. C. Drosde (Kardiologie), Freiburg Dr. med. J. Dyerberg MD, Ph. D. (Klin. Chemie), Aalborg Sygehus, Dänemark Prof. Dr. med. H. W. Eichstädt, (Kardiologie), Berlin Doz. Dr. rer. nat. F.-D. Ernst (Hämorheologie), Dresden Dr. med. J. Gehring (Kardiologie, Rehabilitation), München Prof. Dr. med. J. D. Gruß (Gefäßchirurgie), Kassel Prof. Dr. J. Harenberg (Hämostaseologie), Mannheim Prof. Dr. med. L. Heilmann (Gynäkologie), Rüsselsheim Prof. Dr. med. H. M. Hoffmeister (Kardiologie), Solingen Prof. Dr. med. H. U. Janka (Diabetologie), München Dr. med. J. Janzen MPhil (Pathologie), Bern, Schweiz Prof. Dr. med. L. Kollár M. D., PhD (Gefäßchirurgie), Universität Pécs, Ungarn Prof. Dr. med. M. Marshall (Phlebologie), Rottach Egern Prof Dr. med. J. Matsubara (Chirurgie), Ishikawa, Japan Prof. Dr. med. G. Mchedlishvilli (Mikrozirculation), Tbilisi, Georgien Prof. Dr. med. V. Mitrovic (Kardiologie, Klinische Pharmakologie), Bad Nauheim Prof. Dr. med. H. Mörl (Angiologie), Mannheim Prof. Dr. med. F. J. Neumann (Kardiologie), Bad Krozingen Prof. Dr. med. K. L. Resch (Medizin-Statistik), Bad Elster Prof. Dr. med. G. Rettig (Kardiologie), Homburg Prof. Dr. med. G. Schmid-Schönbein (Biomechanik), La Jolla, USA Prof. Dr. med. H. Schmid-Schönbein (Physiologie), Aachen Prof. Dr. med. A. Schrey (Pharmakologie), Düsseldorf Prof. Dr. med. H. Sinzinger (Nuklearmedizin), Wien, Österreich Prof. Dr. med. T. Störk (Kardiologie, Angiologie), Remshalden Prof. Dr. med. I. Szirmai M. D. (Neurologie), Universität Budapest, Ungarn Prof. Dr. med. G. Trübestein (Angiologie), Bonn Prof. Dr. med. B. Tsinamdzvrishvili (Kardiologie, Hypertonie), Tbilisi, Georgien Prof. Dr. med. W. Vanscheidt (Dermatologie), Freiburg Prof. Dr. med. H. Weidemann (Kardiologie, Sozialmedizin), Bad Krozingen

Schriftleitung: Univ. Prof. Dr. Dr. E. Ernst, University of Exeter, School of Postgraduate Medicine and Health Sciences, 25 Victoria Park Road, EX 2 4 NT, Exeter, UK Die Zeitschrift erscheint 6-mal im Jahr; Jahresabonnement € 27,–; Einzelheft € 5,50, inklusive MwSt., zuzüglich Versandspesen.

Der Abonnementpreis ist im voraus zahlbar.

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Einheiten. Eine Eine DurchDurchVerschreibungspfl

stechfl Escherichia coli coli hergestellt hergestellt wird. wird. stechflasche asche enthält enthält 10 10 ml ml Injektionslösung, Injektionslösung, entsprechend entsprechend 1000 1000 Einheiten.

Einheiten. Insulin Insulin glargin glargin ist ist ein ein Insulin-Analogon, Insulin-Analogon, das das mittels mittels gentechnologischer gentechnologischer Methoden Methoden unter unter Verwendung Verwendung von von Escherichia Sonstige Sonstige Bestandteile: Bestandteile: Zinkchlorid, Zinkchlorid, m-Cresol, m-Cresol, Glycerol, Glycerol, Salzsäure, Salzsäure, Natriumhydroxid, Natriumhydroxid, Wasser Wasser für für Injektionszwecke, Injektionszwecke, (Durchstechfl (Durchstechflasche: asche: Polysorbat Polysorbat 20).

20). Anwendungsgebiete: Anwendungsgebiete: Zur Zur Behandlung Behandlung von von Diabetes Diabetes melmellitus bei bei Erwachsenen, Erwachsenen, Jugendlichen Jugendlichen und und Kindern Kindern ab ab 6 6 Jahren, Jahren, sofern sofern die die Behandlung Behandlung mit mit Insulin Insulin erforderlich erforderlich ist. ist. Dosierung, Dosierung, Art Art und und Dauer Dauer der der Anwendung: Anwendung: Lantus Lantus enthält enthält Insulin Insulin glargin, glargin, ein ein Insulin-Analogon Insulin-Analogon litus mit mit einer einer verlängerten verlängerten Wirkdauer.

Wirkdauer. Es Es sollte sollte einmal einmal täglich täglich zu zu einer einer beliebigen beliebigen Zeit, Zeit, jedoch jedoch jeden jeden Tag Tag zur zur gleichen gleichen Zeit, Zeit, verabreicht verabreicht werden. werden. Dosierung Dosierung und und Zeitpunkt Zeitpunkt der der Verabreichung Verabreichung von von Lantus Lantus sollten sollten individuell individuell festgelegt werden. werden. Bei Bei Patienten Patienten mit mit Typ-2-Diabetes Typ-2-Diabetes kann kann Lantus Lantus auch auch zusammen zusammen mit mit oralen oralen Antidiabetika Antidiabetika gegeben gegeben werden. werden. Lantus Lantus wird wird subkutan subkutan verabreicht. verabreicht. Gegenanzeigen: Gegenanzeigen: Überempfi Überempfindlichkeit ndlichkeit gegen gegen festgelegt Insulin glargin glargin oder oder einen einen der der sonstigen Bestandteile. Warnhinweise/Vorsichtsmaßnahmen: Warnhinweise/Vorsichtsmaßnahmen: Nicht Nicht das das Insulin Insulin der der Wahl Wahl bei bei diabetischer diabetischer Ketoazidose.

Ketoazidose. Nebenwirkungen: Nebenwirkungen: Sehr Sehr häufi häufig: g: Hypoglykämie.

Hypoglykämie. Häufi Häufig: g: Insulin sonstigen Bestandteile.

Reaktionen Reaktionen an an der der Einstichstelle, Einstichstelle, Lipohypertrophie.

Lipohypertrophie. Gelegentlich: Gelegentlich: Lipoatrophie.

Lipoatrophie. Selten: Selten: Allergische Allergische Reaktionen, Reaktionen, Ödeme, Ödeme, Sehstörungen, Sehstörungen, Retinopathie.

Retinopathie. Sehr Sehr selten: selten: Myalgie, Myalgie, GeGeschmacksstörung. Im Im Allgemeinen Allgemeinen ist ist das das Sicherheitsprofi Sicherheitsprofill bei bei Patienten Patienten ≤ ≤ 18 18 Jahren Jahren ähnlich ähnlich dem dem bei bei Patienten Patienten > > 18 18 Jahren.

Jahren. Gekürzte Gekürzte Angaben, Angaben, vollständige vollständige Information Information schmacksstörung. siehe siehe FachFach- bzw. bzw. Gebrauchsinformation, Gebrauchsinformation, die die wir wir Ihnen Ihnen auf auf Wunsch Wunsch gern gern zur zur Verfügung Verfügung stellen. stellen. Pharmazeutischer Pharmazeutischer Unternehmer: Unternehmer: Sanofi Sanofi-Aventis -Aventis Deutschland Deutschland GmbH, GmbH, D-65926 D-65926 Frankfurt AVS 210 210 08 08 033d-016928 033d-016928 Frankfurt am am Main, Main, Postanschrift: Postanschrift: Sanofi Sanofi-Aventis -Aventis Deutschland Deutschland GmbH, GmbH, Potsdamer Potsdamer Straße Straße 8, 8, 10785 10785 Berlin.

Berlin. Stand: Stand: November November 2009 2009 (016772).

(016772). AVS