Perfusion 03-25

3 2025

Kreislauf- und Stoffwechselerkrankungen in Klinik und Praxis Jahrgang 38, Heft 3 August 2025

ISSN 0935-0020

VERLAG

PERFUSION Offizielles Organ der Deutschen Gesellschaft für Arterioskleroseforschung Current Contents/ Clinical Medicine

ÜBERSICHTSARBEIT Paradigmenwechsel in der Hämophilie-A-Therapie: Normalisierung der Hämostase durch Efanesoctocog alfa FOREN Forum cardiologicum: Acoramidis – eine neue Option zur Behandlung der Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie Forum seltene Erkrankungen: • Sepiapterin erweitert die Optionen zur Behandlung der Phenylketonurie • Neue Impulse für die Diagnostik und Therapie der Lipodystrophie Forum diabeticum: Mit Insulin glargin 300 E/ml die Therapie bei vulnerablen Gruppen optimieren Forum antihypertensivum: Single-Pill-Kombinationen punkten mit höherer Adhärenz und geringerer Mortalität Forum Gerinnungsstörungen: Hämophilie B: Erster Patient in Deutschland erhielt die Gentherapie Hemgenix® REDAKTIONELLER TEIL Mitteilungen, Kongressberichte

NEU!

Zugelassen ab Geburt 1 x täglich, orale Gabe1

Endlich mittendrin als PKU-Patient*in Phe senken. Möglichkeiten steigern.

• Senkung des Phe-Wertes im Blut um durchschnittlich 410 μmol / l (~ 7 mg / dl) / 63 % ggü. Placeboa,2 • 66 % Ansprechrate mit ≥ 30 % Reduktion des Phe-Wertes im Blut ggü. Baseline2

• Reduktion des Phe-Spiegels um durchschnittlich 524 μmol / l (~ 9 mg / dl) / 69 % ggü. Placebo bei klassischer PKUa,b,2 • Gut verträglich1,2

Phe = Phenylalanin; PKU = Phenylketonurie.

a Unter Einhaltung der Diät. b Klassische PKU wird definiert als Phe-Wert im Blut ≥ 1200 µmol / l (~ 20 mg / dl) bei Geburt oder entsprechend dokumentierte Werte in der medizinischen Vorgeschichte des Patienten.

1. SephienceTM (Sepiapterin) Fachinformation, aktueller Stand. 2. Muntau AC, et al. Lancet. 2024;404(10460):1333-1345.

Sephience 250 mg Pulver zum Einnehmen im Beutel / Sephience 1 000 mg Pulver zum Einnehmen im Beutel

DE-SEP-0211 / DE / Juli 2025

Wirkstoff: Sepiapterin.

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8 der Fachinformation.

Qualitative und quantitative Zusammensetzung: Sephience 250 mg bzw. 1 000 mg Pulver zum Einnehmen im Beutel: Jeder Beutel enthält 250 mg bzw. 1 000 mg Sepiapterin. Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Sephience 250 mg bzw. 1 000 mg Pulver zum Einnehmen im Beutel: Jeder Beutel enthält 400 mg bzw. 1 600 mg Isomaltitol. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile: Mikrokristalline Cellulose (E460), Isomaltitol (E953), Mannitol (E421), Croscarmellose-Natrium (E468), Xanthangummi (E415), Kolloidales wasserfreies Siliciumdioxid oder kolloidales Siliciumdioxid (E551), Sucralose (E955), Magnesiumstearat (E470).

Anwendungsgebiete: Sephience wird angewendet für die Behandlung von Hyperphenylalaninämie (HPA) bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Phenylketonurie (PKU).

Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der genannten sonstigen Bestandteile.

Nebenwirkungen: sehr häufig (≥ 1 / 10): Infekt der oberen Atemwege, Kopfschmerzen, Diarrhö, Abdominalschmerz, Oberbauchschmerzen, Abdominalbeschwerden; häufig (≥ 1 / 100, < 1 / 10): Stuhlverfärbung, Hypophenylalaninämie.

Verkaufsabgrenzung: Deutschland: Verschreibungspflichtig, Österreich: Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel, sonstige Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel, ATC-Code: A16AX28.

Weitere Angaben: Ausführliche Informationen zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen, Schwangerschaft und Stillzeit, Nebenwirkungen, sowie Dosierung entnehmen Sie bitte der veröffentlichten Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels).

Pharmazeutischer Unternehmer / Inhaber der Zulassung: PTC Therapeutics International Limited, Unit 1, 52-55 Sir John Rogerson’s Quay, Dublin 2, D02 NA07, Irland.

SEP-001 PTC Therapeutics Germany GmbH • THE SQUAIRE 12 – Am Flughafen • 60549 Frankfurt am Main, Deutschland • www.ptcbio.de

EDITORIAL

3-2025 65

War, pollution and the arms industry Prof. Dr. med. E. Ernst, Exeter, U.K.

I have been a pacifist all my life, and the persistence of wars across the world depresses me just as much as the way we continue to pollute the planet as though there is no tomorrow. One day soon, I fear, there will indeed be no tomorrow.

Realizing that the two – wars and pollution – are connected makes things even worse. Modern wars like the ones in Gaza or Ukraine have undoubtedly an enormous impact on the environment and hence climate change: • D ebris and Hazardous Materials: The conflict in Gaza has generated massive amounts of debris, estimated at 50 million tons, contaminating soil and water with toxic substances like asbestos and heavy metals. Similarly, in the Ukraine, the war has caused significant environmental damage, including pollution from industrial sites and destruction of infrastructure.

• W ater Pollution: In Gaza, sewage treatment plants have been damaged or destroyed, resulting in over 130,000 cubic meters of untreated sewage being discharged into the Mediterranean Sea every day. In Ukraine, water sources have been contaminated due to industrial and military activities.

• M ilitary Operations: The initial two months of the Gaza conflict emitted greenhouse gases equivalent to burning at least

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38. Jahrgang

150,000 tons of coal. In Ukraine, the war has led to increased emissions from military vehicles, industrial activities, and reconstruction efforts.

• Reconstruction: Rebuilding damaged buildings in Gaza using conventional methods would result in an additional 30 million metric tons of greenhouse gases, surpassing, for instance, the annual emissions of New Zealand.

• Soil Contamination: Unexploded ordnance and toxic substances can contaminate soil and groundwater for extended periods, posing health risks to local populations.

• Loss of Biodiversity: The destruction of infrastructure and ecosystems leads to a loss of biodiversity, affecting ecosystems and human livelihoods.

• Climate Change: The cumulative impact of these conflicts contributes to climate change, exacerbating existing environmental issues and creating new challenges for affected regions.

Apart from diplomatic failures, what is behind these disasters? Much points to the arms industry. Its direct and indirect environmental impacts are huge. In fact, it might be the biggest polluter of them all.

• Greenhouse Gas Emissions: The US military alone is estimated to be one of the largest

institutional consumers of petroleum in the world, contributing significantly to greenhouse gas emissions.

• Toxic Waste: Military activities generate hazardous waste, including toxic chemicals and heavy metals, which can contaminate soil, water, and air.

• Conflict-Related Damage: As outlined above, wars and conflicts cause destruction of infrastructure, ecosystems, and natural resources, leading to long-term environmental damage.

What can be done about it? I think we need to realize how destructive wars are – not just for the people directly affected, but for the future of the planet. We also need to realize that, without the arms industry, heavily polluting wars are simply impossible. The obvious conclusion is this: One way to dramatically decrease pollution and wars would be to stop the arms industry profiting from human conflict and misery.

Please don’t need to tell me that I am naive; I have heard this often enough. Perhaps it would be more constructive to consider whether I – in my naivety – do not have a point.

Edzard Ernst, Emeritus Professor, University of Exeter

© Verlag PERFUSION GmbH

Heft 3 August 2025

74 Forum cardiologicum 78, 82 Forum seltene Erkrankungen 86 Forum diabeticum 88 Forum antihypertensivum 94 Forum Gerinnungsstörungen 77, 85, Mitteilungen 87, 89 92 Kongressberichte

74 Forum cardiologicum 78, 82 Forum rare diseases 86 Forum diabeticum 88 Forum antihypertensivum 94 Forum coagulation disorders 77, 85, Informations 87, 89 92 Congress reports

Offizielles Organ der Deutschen Gesellschaft für Arterioskleroseforschung Current Contents/Clinical Medicine

INHALT EDITORIAL 65 Krieg, Umweltverschmutzung und die Rüstungsindustrie E. Ernst ÜBERSICHTSARBEIT 68 Paradigmenwechsel in der Hämophilie-A-Therapie: Normalisierung der Hämostase durch Efanesoctocog alfa B. Söllner

CONTENTS EDITORIAL 65 War, pollution and the arms industry E. Ernst

REVIEW 68 Paradigm shift in hemophilia A therapy: Normalization of hemostasis with efanesoctocog alfa B. Söllner

PRALUENT®, na klar!

NEXT GEN' PRALUENT® PEN

MAT-DE-2502739-1.0-07/2025

* Die Wertschöpfung der „NextGen'PRALUENT® Pens“ erfolgt in deutscher Fertigung; ‡ Es wurde auch eine nur nominal statistisch signifikante Reduktion der Gesamtmortalität bei hierarchischer Testung beobachtet (HR 0,85; 95 %-KI: 0,73–0,98)1; ♥ Subkutane Injektion 300 mg alle vier Wochen (monatlich)1; § PRALUENT® steht in drei Dosierungen zur Verfügung. Die empfohlenen Dosen von Alirocumab betragen 75 mg einmal alle zwei Wochen, 150 mg einmal alle zwei Wochen, 300 mg einmal alle vier Wochen (monatlich), subkutan verabreicht. Alle Dosierungen können zur Einleitung der Behandlung verwendet werden;1 ¥ Der Fertigpen von PRALUENT® wurde im Vergleich zu früheren Pens in Bezug auf taktile Eigenschaften und bei einzelnen Darreichungsformen bzgl. der Anwendungsschritte optimiert. U. a. können jetzt alle PRALUENT® Dosierungen mit Pens vergleichbarer Bauart injiziert werden – dem PRALUENT® Pen der nächsten Generation („NextGen'PRALUENT® Pen“). HR = Hazard Ratio; KI = Konfidenzintervall; LDL-C = Lipoprotein-Cholesterin niederer Dichte; NEXT GEN' = Next Generation. 1 Fachinformation Praluent®, Stand 05/2025.

Praluent® 75/150/300 mg Injektionslösung im Fertigpen Wirkstoff: Alirocumab. Zusammensetzung: Arzneilich wirksame Bestandteile: Ein Fertigpen zur einmaligen Anwendung enthält 75/150 mg Alirocumab in 1 ml Lösung; ein Fertigpen zur einmaligen Anwendung enthält 300 mg Alirocumab in 2 ml Lösung. Alirocumab ist ein humaner monoklonaler IgG1-Antikörper, der mittels rekombinanter DNA-Technologie aus Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) gewonnen wird. Sonstige Bestandteile: Histidin, Saccharose, Polysorbat 20, H2O für Injektionszwecke. Anwendungsgebiete: Primäre Hypercholesterinämie und gemischte Dyslipidämie: Begleitend zu einer Diät bei Erwachsenen mit primärer Hypercholesterinämie oder gemischter Dyslipidämie und bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 8 Jahren und älter mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie – in Kombination mit einem Statin oder mit einem Statin und anderen lipidsenkenden Therapien bei Patienten, die mit einer maximal verträglichen Statin-Therapie die LDL-C-Zielwerte nicht erreichen, oder – als Monotherapie oder in Kombination mit anderen lipidsenkenden Therapien bei Patienten mit einer Statin-Unverträglichkeit oder wenn Statine kontraindiziert sind. Bestehende atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung: Bei Erwachsenen mit bestehender atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung zur Reduktion des kardiovaskulären Risikos durch Verringerung der LDL-C-Werte zusätzlich zur Korrektur anderer Risikofaktoren – in Kombination mit einer maximal verträglichen Statin-Therapie mit oder ohne anderen lipidsenkenden Therapieprinzipien oder – als Monotherapie oder in Kombination mit anderen lipidsenkenden Therapieprinzipien bei Patienten mit einer Statin-Unverträglichkeit oder wenn Statine kontraindiziert sind. Zu Studienergebnissen bezüglich der Wirksamkeit auf LDL-C, kardiovaskuläre Ereignisse und die untersuchten Populationen siehe Abschnitt 5.1. der Fachinformation. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Nebenwirkungen: Immunsystem: Selten: Überempfindlichkeit, Hypersensibilitätsvaskulitis.

Atemwege/Brust/ Mediastinum: Häufig: klinische Zeichen und Symptome im Bereich der oberen Atemwege. Haut/Unterhautgewebe: Häufig: Pruritus; selten: Urtikaria, nummuläres Ekzem; nicht bekannt: Angioödem. Allgemeine Beschwerden am Verabreichungsort: Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle; nicht bekannt: grippeartige Erkrankung. Abgabe/ Verschreibungspflicht: Deutschland: Verschreibungspflichtig. Österreich: Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten. Pharmakotherapeutische Gruppe/ ATC-Code: Mittel, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen. Andere Mittel, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen. ATC-Code: C10AX14. Pharmazeutischer Unternehmer: Sanofi Winthrop Industrie, 82 avenue Raspail, 94250 Gentilly, Frankreich. Örtlicher Vertreter des Zulassungsinhabers: Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, 65926 Frankfurt am Main, Deutschland. sanofi-aventis GmbH, 1100 Wien, Österreich. Stand der Information: Mai 2025 Weitere Angaben zu den besonderen Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen, Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit, Nebenwirkungen sowie ggf.

Gewöhnungseffekten sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen.

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, Lützowstr. 107, 10785 Berlin

B. Söllner: Paradigmenwechsel in der Hämophilie-A-Therapie: Normalisierung der Hämostase durch Efanesoctocog alfa

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ÜBERSICHTSARBEIT Mit einem Anteil von 80 – 85 % ist die Hämophilie A die häufigste Form der Bluterkrankheit. Bei den restlichen 15 – 20 % handelt es sich um Patienten mit Hämophilie B [1].

In Deutschland leben schätzungsweise etwa 6.000 Menschen mit Hämophilie A [2]. Weltweit geht man von einer Prävalenz von insgesamt rund 650.000 Betroffenen aus [3]. Bei Hämophilie A besteht ein Mangel an oder ein komplettes Fehlen des Blutgerinnungsfaktors VIII (FVIII), der eine wichtige Rolle in der Gerinnungskaskade spielt. Daher haben Menschen mit Hämophilie A eine erhöhte Blutungsneigung, die unbehandelt lebensbedrohlich sein oder auch mit Blutungsfolgen wie schweren Gelenkschädigungen einhergehen kann [1].

Ursache der Hämophilie A ist eine Mutation im Gen F8, das für FVIII codiert. Dieses Gen liegt auf dem langen Arm des X-Chromosoms.

Der Gendefekt wird über das XChromosom rezessiv vererbt. Daher sind meist Jungen und Männer davon betroffen, weil bei ihnen der Defekt nicht über ein zweites XChromosom kompensiert werden kann. Die Inzidenz beträgt ca. 17 pro 100.000 männliche Geburten [3]. Frauen, die das HämophilieGen auf einem ihrer X-Chromosomen tragen, können dieses an ihren männlichen Nachwuchs vererben.

Sie sind als Überträgerinnen aber meist selbst nicht oder nur geringfügig betroffen, wenn das gesunde Gen auf dem zweiten X-Chromosom den Mangel an Faktor VIII ausgleichen kann. Ist das nicht der Fall, können auch Überträgerinnen an Hämophilie A erkranken. Folge Perfusion 3/2025

38. Jahrgang

Paradigmenwechsel in der Hämophilie-A-Therapie: Normalisierung der Hämostase durch Efanesoctocog alfa Brigitte Söllner, Erlangen

der erhöhten Blutungsneigung können starke und lange Regelblutungen, vermehrte und großflächige Blutergüsse sowie verlängerte Blutungen nach Operationen oder Verletzungen sein. Schwere Formen der Hämophilie sind bei Frauen jedoch selten [1].

Drei Schweregrade mit unterschiedlichem Blutungsrisiko Je ausgeprägter der Gendefekt ist, desto größer sind der FVIII-Mangel und damit die Gefahr einer Blutung.

Das Blutungsrisiko des Patienten lässt sich daher anhand der Restaktivität des FVIII im Blut abschätzen. Dabei werden 3 Schweregrade unterschieden [1]: • Bei einer schweren Hämophilie A beträgt die FVIII-Restaktivität weniger als 1 % des Normalwertes. Es treten, unzureichend behandelt, oft spontane Blutungen auf, insbesondere im Knie-, Ellenbogen- und Sprunggelenk, die zu chronischen Gelenkschäden führen. Eine schwere Hämophilie A besteht bei ca. 50 % der Hämophilie-Patienten und ist damit die häufigste Form.

• Eine mittelschwere Hämophi­ lie A liegt vor, wenn die FVIIIRestaktivität zwischen 1 und 5 % liegt. Bei diesen Werten treten Spontanblutungen nur gelegentlich auf. Bei Restaktivitäten über 3 % kommt es seltener zu Gelenkblutungen.

• Eine milde Hämophilie besteht bei einer FVIII-Restaktivität von >5 bis <40 %. Werte über 40 % kommen einem gerinnungsgesunden Bereich gleich. Es kommt nur selten zu Spontanblutungen, gelegentlich treten verlängerte Blutungen nach Operationen und Zahnextraktionen auf.

Hervorzuheben ist, dass bei allen Schweregraden lebensbedrohliche Blutungen nach unbehandelten Verletzungen und Operationen möglich sind [1].

Die Therapie der Gelenk­ blutungen ist auch heute noch eine Herausforderung Hämophilie-Patienten leben mit dem Risiko des Auftretens innerer und äußerer Blutungen und deren Folgen. Häufigste Blutungslokalisation sind die Muskulatur und Gelenke, vor allem bei der schweren © Verlag PERFUSION GmbH

B. Söllner: Paradigmenwechsel in der Hämophilie-A-Therapie: Normalisierung der Hämostase durch Efanesoctocog alfa

und mittelschweren Hämophilie.

Etwa 70 – 80 % aller Blutungen sind Gelenkblutungen, wobei am häufigsten die Sprung-, Knie- und Ellenbogengelenke betroffen sind [1]. Jede relevante Gelenkblutung führt durch Blutabbauprodukte wie Eisen oder Hämosiderin zu einer Entzündung der Synovialmembran, die eine Neubildung fragiler Gefäße im Synovialgewebe induziert. Das dadurch pathologisch veränderte Gewebe ist sehr vulnerabel und damit anfälliger für weitere Blutungen. Mechanische Belastungen im Alltag können rezidivierende kleinste, sog. subklinische oder Mikroblutungen auslösen, die vom Patienten selbst kaum bemerkt werden, jedoch die Entzündungsprozesse weiter unterhalten. Dadurch steigt wiederum die Blutungsneigung, sodass ein Circulus vitiosus entsteht. Schließlich entwickelt sich eine chronische Synovitis und in deren Folge eine hämophile Arthropathie. Für die Patienten bedeutet das eine lebenslange Einschränkung und Belastung. Denn im weiteren Verlauf werden Knorpel und Knochen des Gelenkes zerstört und das Gelenk verformt sich – dies kann zu chronischen Schmerzen führen [4]. Wie Studien belegen, leiden auch heute trotz guter therapeutischer Möglichkeiten mehr als 50 % der Menschen mit Hämophilie (53 % der Erwachsenen und 54 % der Kinder) an Entzündungen der Gelenkinnenhaut [5, 6]. Und laut der britischen Hämophilie-Datenbank entwickeln 60 % der Erwachsenen sowie 33 % der Kinder mit schwerer Hämophilie A eine Hämarthrose [7].

Demnach besteht trotz aller Fortschritte in der Prophylaxe mit FVIII-Ersatztherapien noch immer Perfusion 3/2025

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ein hoher Bedarf an Therapieoptionen, die einen erhöhten Blutungsschutz bieten und es ermöglichen, die von den Querschnitts-Leitlinien zur Therapie mit Blutkomponenten und Plasmaderivaten geforderten Behandlungsziele zu erreichen [8]: • die Verhütung auch von subklinischen Blutungen, • die Behandlung von Blutungen, deren Komplikationen und Folgeschäden, • die Erhaltung und/oder Wiederherstellung der Gelenkfunktionen und • die Integration des Hämophilen in ein normales soziales Leben.

Grenzen der bisherigen FVIIISubstitution Derzeitiger leitliniengerechter Therapiestandard in der Behandlung von Patienten mit schwerer und mittelschwerer Hämophilie ist die dauerhafte Prophylaxe mit Faktorkonzentraten. Durch die regelmäßige Substitution von Gerinnungsfaktoren lässt sich ein FVIII-Spiegel aufrechterhalten, der Blutungen weitgehend verhindern kann [1].

Vor allem seit der Einführung von Faktor-VIII-Präparaten mit verlängerter Halbwertszeit wurden in den letzten Jahren große Fortschritte erzielt, die zu einer deutlichen Reduktion der Krankheitslast und Verbesserung der Lebensqualität führten [1]. Um spätere Gelenkschäden zu verhindern, sollte laut Leitlinien von BÄK und WFH mit der Prophylaxe möglichst vor der ersten Gelenkblutung begonnen werden. Die Leitlinien enthalten auch differenzierte Empfehlungen zur Blutungsprophylaxe. Demnach

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galten für die Dauerbehandlung üblicherweise FVIII-Talspiegel von mindestens 3 – 5 % als Ziel, um Gelenkblutungen zu verhindern [1, 8]. Im Zuge der Einführung von Faktorpräparaten mit deutlich verlängerter Halbwertszeit wird allerdings diskutiert, ob deutlich höhere Zielspiegel bis hin zu einer normalisierten Hämostase vergleichbar mit Gerinnungsgesunden oberhalb von 40 % angestrebt werden sollten [1, 9]. Denn auch wenn die Prophylaxe Gelenkblutungen zu verhindern scheint, wurden in Magnetresonanz-Untersuchungen Hämosiderinablagerungen als Anzeichen von subklinischen (Mikro-)Blutungen detektiert [10], die vom Patienten unbemerkt bleiben, jedoch gravierende Folgen haben können [1].

Um langfristig die Gelenkgesundheit zu erhalten und die Lebensqualität der Patienten zu verbessern, sollten daher nicht nur klinisch manifeste, sondern auch subklinische Blutungen verhindert werden [1, 11].

Nach heutigem Kenntnisstand bedeuten höhere als bisher angestrebte Faktorspiegel ein geringeres Blutungsrisiko, eine verbesserte Gelenkgesundheit und eine Verbesserung der krankheitsbezogenen Lebensqualität [12–18]. Als (nahezu) normal entsprechend Gerinnungsgesunden gelten anhaltende FVIII-Aktivitätsspiegel von ≥40 I.E./dl bzw. 40 % [9]. Damit lässt sich eine deutliche Reduktion von Blutungen um bis zu 100 % bei Hämophilie-A-Patienten erzielen (Abb. 1) [19]. Und wenn die FVIIISpiegel in einem nicht-hämophilen Bereich aufrechterhalten werden, verbessert sich auch das Outcome des Patienten und damit dessen Lebensqualität. © Verlag PERFUSION GmbH

B. Söllner: Paradigmenwechsel in der Hämophilie-A-Therapie: Normalisierung der Hämostase durch Efanesoctocog alfa

70

FVIIISpiegel [%]

5

10

15

FVIII: >5 bis <15 I.E./dl 74% der Patienten ohne Blutungen21

20

25

30

35

40

FVIII: >15 bis <40 I.E./dl 92% der Patienten ohne Blutungen21

45

50

FVIII: ≥40 I.E./dl nicht-hämophiler Bereich 100% der Patienten ohne Blutungen21

• Daten aus klinischen Phase-III-Studien mit Gentherapie zeigten, dass nur annähernd normale oder

höhere FVIII-Spiegel einen vollständigen 3-jährigen Schutz vor Blutungen bieten21

• In mehreren Modellen (Populationspharmakokinetik, Regressions- und multivariate Modelle)

waren FVIII-Werte zwischen 15 und 50 mit null Blutungen assoziiert22-25

Abbildung 1: Das Aufrechterhalten von FVIII-Spiegeln in einem nicht-hämophilen Bereich, d.h. ≥40 I.E./dl, kann dazu beitragen, einen 100-prozentigen Blutungsschutz zu erreichen [19, 21–25].

Mit den bislang verfügbaren FVIIIPräparaten mit Standard-Halbwertszeit (standard half-life, SHL) und verlängerter Halbwertszeit (extended half-life, EHL) werden diese Ziele nur unzureichend bzw. nur vorübergehend erreicht. So beträgt die mittlere Dauer mit einem FVIIISpiegel von ≥40 I.E./dl nach einer Dosis SHL FVIII weniger als 1 Tag, bei EHL FVIII 1 Tag [20]. Trotz höherer Dosierungsfrequenz bzw. kürzerer Intervalle befinden sich die Patienten nur eine begrenzte Zeit im nicht-hämophilen Bereich und sind möglicherweise einem Blutungsrisiko und dessen Folgen ausgesetzt [17].

Efanesoctocog alfa

Efanesoctocog alfa: effektiverer Blutungsschutz dank mehrfach verlängerter Halbwertszeit

erreicht werden, das im Juni 2024 von der Europäischen Kommission zur Behandlung und Vorbeugung von Blutungen sowie zum perioperativen Management der Hämophilie A zugelassen wurde [26].

Efanesoctocog alfa ist der erste Vertreter einer neuen Klasse rekombinanter Faktor-VIII-Therapien

Das neue Behandlungsziel mit lang anhaltenden Faktorspiegeln im Bereich einer normalisierten Hämostase kann mit dem Faktor-VIII-Konzentrat Efanesoctocog alfa (Altuvoct®) Perfusion 3/2025

38. Jahrgang

Efanesoctocog alfa (Altuvoct®) ersetzt den bei Hämophilie A fehlenden Gerinnungsfaktor VIII, der für eine wirksame Blutstillung erforderlich ist. Das rekombinante Fusionsprotein ist so konzipiert, dass es den endogenen VonWillebrand-Faktor (VWF) nicht bindet. Die durch die Interaktion von Faktor VIII und VWF begrenzte Halbwertszeit wird so überwunden. Dazu wurde die D’D3-Domäne von VWF, die mit dem Faktor VIII interagiert, mit einem rFVIIIFc-Fusionsprotein gekoppelt. Die Fc-Region des menschlichen Immunglobulins G1 (IgG1) bindet an den neonatalen Fc-Rezeptor (FcRn). FcRn ist Teil eines natürlichen Mechanismus, der den lysosomalen Abbau von Immunglobulinen verzögert, indem er sie wieder in den Blutkreislauf zurückführt und so die Plasmahalbwertszeit des Fusionsproteins verlängert.

Efanesoctocog alfa enthält außerdem 2 XTEN-Polypeptide, die seine Pharmakokinetik weiter verbessern und die Verweildauer des Faktors VIII im Blutkreislauf verlängern.

Die Dosierung und Dauer der Substitutionstherapie richten sich nach dem Schweregrad des Faktor-VIII-Mangels, der Lokalisation und dem Ausmaß der Blutung sowie nach dem klinischen Zustand des Patienten. Die Einzeldosis beträgt einmal wöchentlich 50 I.E./kg [26].

(High Sustained Faktor VIII, HSF), der aufgrund seiner innovativen Molekülstruktur gegenüber herkömmlichen (SHL) und halbwertszeitverlängerten (EHL) FVIII-Präparaten eine deutlich verlängerte Halbwertszeit aufweist [20]. Efanesoctocog alfa gewährleistet im Verlauf der wöchentlichen Dosie© Verlag PERFUSION GmbH

B. Söllner: Paradigmenwechsel in der Hämophilie-A-Therapie: Normalisierung der Hämostase durch Efanesoctocog alfa

Überzeugender Blutungsschutz für alle Altersgruppen Efanesoctocog alfa kann bei allen Schweregraden der Hämophilie A und in allen Altersgruppen eingePerfusion 3/2025

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Intrapatientenvergleich der ABR (n=78) p<0,0001

2,96

4

3

Reduzierte Blutungsrate

5

Geschätzte mittlere Gesamt-ABR (95%-KI)

rungsintervalle eine lang anhaltend hohe Faktoraktivität. Dadurch hat es das Potenzial, für etwa 4 Tage nach der Infusion normalisierte bis nahezu normale Faktor-VIII-Aktivitätswerte von über 40 % mit mittleren Talspiegeln von 15 % nach 7 Tagen bzw. vor der nächsten Dosis aufrechtzuerhalten und so den Blutungsschutz für Menschen mit Hämophilie A mithilfe einer einmal wöchentlichen Dosis erheblich zu verbessern [26].

Eine wichtige Komponente, die zur Verlängerung der Halbwertszeit von Efanesoctocog alfa beiträgt, ist seine Entkopplung vom endogenen von-Willebrand-Faktor (vWF).

Efanesoctocog alfa ist der einzige FVIII, der nicht an den endogenen vWF bindet, sodass es die durch die FVIII-vWF-Interaktionen bedingte Begrenzung der Halbwertszeit überwinden kann, die bei den derzeitigen Faktor-VIII-Therapien die Faktoraktivität einschränkt [27]. Dadurch kann Efanesoctocog alfa schützende FVIII-Spiegel deutlich länger aufrechterhalten.

In einer Phase-I-Studie war nach einer intravenösen Einzeldosis von Efanesoctocog alfa für den Großteil einer Woche eine FVIII-Aktivität von über 40 % nachweisbar und es zeigte sich gegenüber anderen FVIII-Produkten mit verlängerter Halbwertszeit (EHL) bzw. Standardhalbwertszeit (SHL) eine 3bzw. 4-fach verlängerte Halbwertszeit [20, 26].

71

Reduktion um

77%

2

0,69

1

0

FVIII-Prophylaxe Efanesoctocog alfa vor der Studie wöchentliche Prophylaxe

Abbildung 2: In der Studie Xtend-1führte die einmal wöchentliche Prophylaxe mit Efanesoctocog alfa (Altuvoct®) zu einer Reduktion der geschätzten mittleren annualisierten Blutungsrate (ABR) um 77 % im Vergleich zur Vorbehandlung mit einer konventionellen FVIII-Prophylaxe [28].

setzt werden [26]. Wie die Daten aus den beiden Phase-III-Zulassungsstudien XTEND-1 [28] und XTEND-Kids [29] sowie die Langzeitdaten aus der Verlängerungsstudie XTEND-ed [30, 31] zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten aus den Phase-III-Studien zeigen, ist Efanesoctocog alfa in einer Dosierung von 50 I.E./kg Körpergewicht eine effektive und gut verträgliche Monotherapie für alle klinischen Situationen – sowohl in der routinemäßigen Prophylaxe mit einmal wöchentlicher Gabe als auch in der Bedarfsbehandlung zur Kontrolle von Blutungsereignissen sowie im perioperativen Management. Überlegene Wirksamkeit bei Erwachsenen In die offene zweiarmige Phase-IIIStudie XTEND-1 [28] wurden 159

Patienten mit schwerer Hämophilie A im Alter von 12–72 Jahren eingeschlossen. 133 Teilnehmer waren bislang mit einem prophylaktischen Regime vorbehandelt und erhielten nun eine Prophylaxe mit Efanesoctocog alfa 50 I.E./kg KG einmal wöchentlich über 52 Wochen (Routineprophylaxe-Arm). Die 26 übrigen Teilnehmer, die bisher eine Bedarfstherapie erhalten hatten, bekamen Efanesoctocog alfa 50 I.E./ kg KG zunächst 26 Wochen lang bei Bedarf (On-Demand-Arm, episodische Behandlung), gefolgt von einem Wechsel zur wöchentlichen Prophylaxe für weitere 26 Wochen.

Primärer Endpunkt war die jährliche (annualisierte) Blutungsrate (ABR) im Routineprophylaxe-Arm. Nach 52 Behandlungswochen betrug die mediane ABR 0,00 (Interquartalsbereich [IQR] 0,00 – 1,04) und die geschätzte mittlere ABR 0,71 (95%-KI: 0,52 – 0,97). Bei © Verlag PERFUSION GmbH

B. Söllner: Paradigmenwechsel in der Hämophilie-A-Therapie: Normalisierung der Hämostase durch Efanesoctocog alfa

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den Patienten, die episodisch bei Bedarf mit Efanesoctocog alfa behandelt wurden, betrug die mittlere ABR 21,41. Nach Umstellung auf eine wöchentliche Prophylaxe sank sie auf 0,70.

Wichtigster sekundärer Endpunkt war der intraindividuelle Vergleich der ABR mit einer 12-monatigen prospektiv beobachtenden Vorstudie mit konventioneller Prophylaxe. Dabei führte die einmal wöchentliche Prophylaxe mit Efanesoctocog alfa zu einer Reduktion der geschätzten mittleren ABR um 77 % im Vergleich zur vorherigen Prophylaxe (p < 0,0001) und damit zu einem wirksameren Blutungsschutz (Abb. 2) [28].

Im Verlauf der wöchentlichen Dosierungsintervalle war die Faktor­ aktivität anhaltend hoch und die Patienten erreichten jeweils für etwa 4 Tage nach Infusion normalisierte bis nahezu normale FaktorVIII-Aktivitätswerte von >40 % mit mittleren Talspiegeln von 15 % nach 7 Tagen bzw. vor der nächsten Dosis. Die mittlere Halbwertszeit im Steady-State betrug 47 Stunden. Das pharmakokinetische Profil nach der ersten Dosis und nach 26 Wochen war vergleichbar [28].

Eine Post-hoc-Analyse-mit 78 Patienten aus der XTEND-1-Studie ergab eine signifikante Reduktion der Gesamtblutungsraten sowie der Gelenkblutungen bei Erwachsenen unter Efanesoctocog alfa gegenüber der vorherigen Behandlung mit SHL- oder EHL-FVIIIKonzentraten [28, 32]: Bei 64 % der Patienten kam es während der Behandlung mit Efanesoctocog alfa zu keinen Blutungen, 82 % blieben ohne Gelenkblutungen und 88 % ohne spontane Blutungen. 100 % der Zielgelenke konnten mit einer Perfusion 3/2025

38. Jahrgang

1 × wöchentlichen Prophylaxe unter der Therapie mit Efanesoctocog alfa aufgelöst werden. Außerdem profitierten die Patienten von einer signifikanten Verbesserung im Hinblick auf die Gelenkgesundheit, die körperliche Gesundheit, Schmerzen sowie die allgemeine Lebensqualität. In der klinischen Prüfung von Efanesoctocog alfa wurden keine Faktor-VIII-Hemmkörper beobachtet [28].

Aktuelle Daten aus der Verlängerungsstudie zeigen eine mittlere ABR von 0,64 und eine mediane jährliche Blutungsrate von 0 für spontane, traumatische sowie Gelenkblutungen [30]. Bei Erwachsenen konnten in den Verlängerungsstudien aktuell 94,6 % der Blutungsepisoden mit einer einzigen Substitution von 50 I.E./kg KG erfolgreich behandelt werden [30, 31].

Sehr guter Schutz vor Blutungen auch bei Kindern Die offene, einarmige, nicht randomisierte Phase-III-Studie XTEND-Kids [30] schloss 74 zuvor behandelte Kinder im Alter von unter 12 Jahren mit schwerer Hämophilie ein. Alle Kinder erhielten 52 Wochen lang eine wöchentliche prophylaktische Dosis von Efanesoctocog alfa. Der effektive Blutungsschutz durch die einmal wöchentliche Prophylaxe mit Efanesoctocog alfa bestätigte sich auch bei Kindern: Die mediane ABR betrug 0,00 (IQR: 0,00 – 1,02) und die geschätzte mittlere ABR lag bei 0,89 (95%KI: 0,56 – 1,42) [29]. Im Verlauf der Behandlung wurde keine Entwicklung von FVIII-Hemmkör-

pern (primärer Endpunkt: 0,0 %; 95%-KI: 0,0 – 4,9) oder AntiDrug-Antikörpern beobachtet [29].

Die Prophylaxe führte auch bei Kindern im Verlauf des wöchentlichen Dosierungsintervalls zu einer anhaltend hohen FVIII-Aktivität im normalisierten bis nahezu normalen Bereich (>40 I.E./dl für ca. 3 Tage, >10 I.E./dl bis Tag 7 nach 26 Wochen). Die mittlere Halbwertszeit betrug 40,0 Stunden (37,8 Stunden in der Altersgruppe <6 Jahre und 42,3 Stunden in der Altersgruppe zwischen 6 und 12 Jahren). Entsprechend wurde auch bei Kindern ein sehr guter Blutungsschutz erreicht.

So traten bei 88 % der Kinder keine Spontanblutungen auf, 64 % hatten keine behandelten Blutungsepisode und 82 % keine Gelenkblutungen.

Insgesamt 41 von 43 Blutungsepisoden (95 %) klangen mit einer Injektion von Efanesoctocog alfa ab [29]. In der Verlängerungsstudie bei Kindern lag die mittlere ABR bei 0,67 und die spontanen Blutungen pro Patient betrugen 0,1 [31, 33].

Sicherer Schutz bei Operationen Die auf dem diesjährigen ISTHKongress vorgestellten neuesten Daten zu Operationen unter einer Blutungsprophylaxe mit Efanesoctocog alfa bestätigen die Sicherheit und Verträglichkeit des High Sus­tained Faktor VIII [34]. Ausgewertet wurden die Daten von 22 Patienten mit 30 orthopädischen Operationen sowie 10 Patienten mit 10 sonstigen Operationen. Das Kollektiv der nicht-orthopädischen Operationen umfasste auch 2 Kinder unter 12 Jahren.

In der Mehrzahl der Operationen konnte mit einer einzigen präopera© Verlag PERFUSION GmbH

B. Söllner: Paradigmenwechsel in der Hämophilie-A-Therapie: Normalisierung der Hämostase durch Efanesoctocog alfa

tiven Efanesoctocog alfa-Gabe eine ausreichende Hämostase gewährleistet werden. Auch die Hämostase 24 Stunden post OP wurde von den Ärzten als exzellent (bei 82,8 % der orthopädischen und 100 % der nicht-orthopädischen Operationen) bis mindestens gut (13,8 % der orthopädischen Operationen) bewertet.

Die mediane Anzahl der Injektionen bis 14 Tage nach orthopädischen Operationen betrug 5 und bei nicht-orthopädischen Eingriffen 3 – jeweils mit einem Verbrauch, der kaum über dem einer normalen Prophylaxe lag. Auch der mediane geschätzte Blutverlust war gering.

Die Sicherheit und Verträglichkeit von Efanesoctocog alfa wurden als sehr gut bewertet; es wurden keine Inhibitoren beobachtet [35].

Gute Verträglichkeit Efanesoctocog alfa war bei Erwachsenen und Kindern gut verträglich.

Das Sicherheitsprofil war konsistent mit dem anderer FVIII-Substitutionstherapien. Es kam weder zur Entwicklung von FVIII-Inhibitoren noch zu schwerwiegenden allergischen Reaktionen, Anaphylaxie oder behandlungsbedingten vaskulären Thrombosen [26, 28, 29]. Die bei Kindern dokumentierten unerwünschten Ereignisse entsprachen denen, die bei Kindern mit schwerer Hämophilie A zu erwarten sind [36].

Fazit für die Praxis Die lang anhaltende Faktor-VIIIAktivität von Efanesoctocog alfa (Altuvoct®) und das einmal wöPerfusion 3/2025

38. Jahrgang

chentliche Dosierungsschema haben das Potenzial, die Lebensqualität von Menschen mit Hämophilie A signifikant zu verbessern. Denn mit Altuvoct® kann erstmals die Faktor-VIII-Aktivität mit einem vereinfachten, einmal wöchentlichen Dosierungsschema über einen erheblichen Teil der Woche aufrechterhalten werden – und das bei allen Schweregraden der Hämophilie A und in allen Altersgruppen. Auch bei großen Operationen, die ein erhöhtes Blutungsrisiko bergen, überzeugt Altuvoct® durch eine ausreichende Hämostase. Angesichts dieser überzeugenden Studienergebnisse kann die Einführung von Altuvoct® einen Paradigmenwechsel in Richtung einer (nahezu) normalisierten Hämostase einläuten, die es Menschen mit Hämophilie ermöglichen könnte, eine Lebensqualität vergleichbar mit der von Gesunden zu erreichen.

Litera tur 1 Srivastava A et al. WFH Guidelines for the management of hemophilia, 3rd edition. Haemophilia 2020; 26 (Suppl 6):1-158 2 https://www.dhg.de/blutungskrankheiten/haemophilie.html 3 World Federation of Hemophilia. Annual Global Survey 2022. https://elearning.wfh.org/resource/report-onthe-annual-global-survey-2022/ 4 Gualtierotti R et al. Journal Thromb Haemost 2021:19:2112-2121 5 De la Corte-Rodriguez H et al. Haemophilia 2022;28:138-144 6 Stimec J et al. Res Pract Thromb Haemost 2021;5:e12565 7 Wilkins RA et al. BMJ Open 2022; 12:e52358 8 Bundesärztekammer. Querschnitts-Leit­ linien zur Therapie mit Blutkomponenten und Plasmaderivaten: Gesamtnovelle 2020. https://www.bundesaerzte kammer.de/fileadmin/user_upload/ downloads/pdf-Ordner/MuE/ Querschnitts-Leitlinien_BAEK_zur_ Therapie_mit_Blutkomponenten_und_

73 Plasmaderivaten-Gesamtnovelle_2020. pdf 9 Malec L, Matino D. Haemophilia 2023; 29:1419-1429 10 van Leeuwen F et al. J Thromb Haemost 2023;21:1156-1163 11 Mancuso M et al. Haemophilia 2023; 29:619-662 12 Germini F et al. J Thromb Haemost 2022;20:1364-1375 13 Tiede A et al. Haematologica 2021; 106:1902-1909 14 Klamroth et al. Blood 2021;137:18181827 15 Valentino LA et al. Haemophilia 2016; 22;514-520 16 Gooding R et al. J Blood Med 2021; 12:209-220 17 Skinner M et al. Haemophilia 2020; 26:17-24 18 Chowdary P et al. Thromb Haemost 2020;120:728-736 19 Madan B et al. J Thromb Haemost 2024;22:1880-1893 20 Lissitchkov T et al. Res Pract Thromb Haemost 2023;4:100176 21 Madan B et al. J Thromb Haemost 2024;22:1880-1893 22 Den Uijl IEM et al. Haemophilia 2011: 17:849-853 23 Soucie JM et al. Blood Adv 2018; 2:2136-2144 24 Chowdary P et al. Thromb Haemost 2020;120:728-736 25 Tiede A et al. Haematologica 2021; 106:1902-1909 26 Fachinformation Altuvoct®; Stand: 1.06.2024 27 Chhabra SE et al. Blood 2020;135: 1484-1496 28 von Drygalski A et al. N Engl J Med 2023;388:310-318 29 Malec L et al. N Engl J Med 2024; 391:235-246 30 Klamroth R et al. ASH 2024, Dec 7-10, San Diego, USA; PO 717 31 Malec L et al. EAHAD 2025, Feb 4–7, Milan, Italy; OR 12 32 Susen S et al. ISTH 2023. OC 69.5 33 Malec L. et al. Blood 2024(Suppl1): 5495 34 Khoo L et al. ISTH 2025, June 21-25, Washington, USA 35 Klamroth R et al. Haemophilia 2025; 0:1-10 36 Malec L et al. ISTH 2023 Oral presentation LB 01.1 Anschrift der Verfasserin: Brigitte Söllner Medizinjournalistin und Wissenschaftliche Lektorin Lärchenweg 10 91058 Erlangen brigitte.soellner@online.de © Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM CARDIOLOGICUM

Acoramidis – eine neue Option zur Behandlung der TransthyretinAmyloidose mit Kardiomyopathie Am 11. Februar 2025 hat die Europäische Kommission Acoramidis (Beyonttra®) die EU-Marktzulassung zur Behandlung der Wildtyp- oder hereditären Transthyretin-Amyloidose bei erwachsenen Patienten mit Kardiomyopathie (ATTR-CM) erteilt. Acoramidis ist ein selektiver, oral einzunehmender Stabilisator von Transthyretin (TTR) [1]. Wie die Experten auf der Launch-Fachpressekonferenz* hervorhoben, führt die Therapie mit Acoramidis zu einer nahezu vollständigen TTR-Stabilisierung und reduziert so das Risiko weiterer Amyloidablagerungen. Acoramidis zeigte bereits 3 Monate nach Behandlungsbeginn im Vergleich zu Placebo deutliche Vorteile beim kombinierten Endpunkt aus Gesamtmortalität oder erster kardiovaskulär bedingter Hospitalisierung [2].

Mit Acoramidis das TTR nahezu vollständig stabilisieren ATTR-CM ist eine systemische, fortschreitende, tödlich verlaufende Erkrankung, die sich als infiltrative, restriktive Kardiomyopathie mit * Beyonttra® (Acoramidis) Launch Fachpressekonferenz. Digitale Veranstaltung am 24. Februar 2025 Perfusion 3/2025

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Herzinsuffizienz darstellt [3]. Ursache ist die Ablagerung von Amyloidfibrillen im Myokard. Diese entstehen, wenn das tetramere Protein Transthyretin instabil wird und in seine Monomere dissoziiert. Diese aggregieren durch Fehlfaltung zu oligomeren Amyloid-Vorläufern, die sich u.a. im Herzen ablagern.

Dort organisieren sie sich zu unlöslichen Amyloidfibrillen, was zu einer Versteifung und Verdickung der Herzkammerwand und schließlich zum Herzversagen führt [4]. „Die Destabilisierung von TTR ist der zentrale Mechanismus, der zur Pathogenese der ATTR-CM führt.

Da Eiweißablagerungen im Gewebe aktuell nicht rückgängig gemacht werden können, ist das Ziel einer Behandlung, weitere Ablagerungen zu verhindern. Acoramidis zielt auf diesen wesentlichen Faktor bei der Erkrankung ab“, betonte Professor Fabian Knebel, Berlin. In einer Phase-II-Studie zeigte Acoramidis eine nahezu vollständige TTR-Stabilisierung, sowohl bei Patienten mit hereditärer als auch mit Wildtyp-ATTR-CM [5].

Durch die Behandlung mit Acoramidis lässt sich der Zerfall des tetrameren Transthyretins und damit die Entstehung von Amyloid reduzieren. Die Ergebnisse der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie

ATTRibute-CM zeigen, dass sich im Vergleich zu Placebo unter Acoramidis das Outcome der Patienten verbessert [6].

Wirksamkeit und Sicherheit in ATTRibute-CM klar gezeigt Die randomisierte, doppelt verblindete Phase-III-Studie ATTRibuteCM untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Acoramidis im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit ATTR-CM und Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse I–III sowie aktuellen oder früheren Symptomen einer Herzinsuffizienz. Die 632 Studienteilnehmer wurden 2:1 auf die Therapie mit Acoramidis (n = 421) bzw. Placebo (n = 211) randomisiert und erhielten 30 Monate lang 2 täglich 800 mg Acoramidis-Hydrochlorid (entspricht 712 mg Acoramidis) bzw. ein entsprechendes Placebo [6].

Primäres Ziel der Studie war der Nachweis der Überlegenheit von Acoramidis gegenüber Placebo hinsichtlich der primären hierarchischen Analyse der Kombination aus Gesamtmortalität, kardiovaskulär bedingten Krankenhausaufenthalten, der Veränderung des N-terminalen Pro-B-ähnlichen Natriuretic Peptide (NT-proBNP) und der Ver© Verlag PERFUSION GmbH

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Abbildung 1: In der ATTRibute-CM-Studie zeigte Acoramidis (Beyonttra®) einen schnellen und anhaltenden klinischen Nutzen hinsichtlich des kombinierten Endpunkts aus Gesamtmortalität oder erster kardiovaskulär bedingter Hospitalisierung (präspezifizierte Analyse, stratifizierte Cox-Regressions-Analyse). Der Therapieeffekt setzte bereits nach 3 Monaten ein [8] (© Bayer Vital GmbH).

enthalte wurde in der Acoramidis-Gruppe im Vergleich zu Placebo um die Hälfte reduziert (Relatives Risikoverhältnis [negatives binominales Regressionsmodell]): 0,50; 95%-KI: 0,36 – 0,70; p < 0,0001) [2].

• Besserer Erhalt der 6MWD im Vergleich zu Placebo (kleinste Quadrate-Mittelwertdifferenz: 39,64 m; 95%-KI: 20,18 – 59,10; p < 0,0001) [8]. 40 % der mit Acoramidis behandelten Patienten verbesserten ihre 6-MinutenGehstrecke gegenüber 22 % in der Placebo-Gruppe** [9].

• Besserer Erhalt der Lebensqualität im Vergleich zu Placebo nach 30 Monaten, gemessen am KCCQ-OS-Score, mit einer kleinsten Quadrate-Mittelwertdifferenz von 9,94 Punkten (95%-KI: 5,97 – 13,91; p < 0,001). Die Kurven trennten sich bereits ab Monat 3 und liefen konsistent weiter auseinander (Abb. 2) [6, 8].

• Der Serum-TTR-Spiegel, der bei Patienten mit ATTR-CM typischerweise unter dem Normalwert oder im unteren Normalbereich liegt, war während der gesamten Studie in der Acoramidis-Gruppe durchgängig höher als in der Placebo-Gruppe. Nach 30 Monaten betrug die Veränderung des Serum-TTR-Spiegels gegenüber dem Ausgangswert in der Mittelwertdifferenz nach der Methode der kleinsten Quadrate 7,01 mg/dl zugunsten von Aco-

änderung der 6-Minuten-Gehstrecke (6MWD), jeweils von Baseline bis Monat 30. Sekundäre Studienendpunkte waren die Gesamtmortalität, die kardiovaskulär bedingten Hospitalisierungen, die Veränderungen im 6-Minuten-Gehtest, der Lebensqualität, gemessen anhand des Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ)-Overall Summary Scores, des Serum-TTRSpiegels und des NT-proBNP [6].

Im 30-monatigen Behandlungszeitraum führte die Behandlung mit Acoramidis zu einem signifikant besseren Ergebnis für die primäre hierarchische Analyse als in der Placebo-Gruppe, ermittelt mit dem stratifizierten FinkelsteinSchoenfeld-Test, mit einer WinRatio von 1,8 (95%-KI: 1,4 – 2,2; p < 0,01). Der positive BehandPerfusion 3/2025

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lungseffekt war über die wichtigsten klinischen Subgruppen hinweg konsistent. Insbesondere zeigte sich ein schneller und anhaltender klinischer Nutzen hinsichtlich des kombinierten Endpunkts aus Gesamtmortalität oder erster kardiovaskulär bedingter Hospitalisierung (Cox-Regressions-Analyse) mit 36 % Risikoreduktion (HR: 0,65; 95%-KI: 0,50 – 0,83; p = 0,0008).

Deutliche Vorteile waren bereits 3 Monate nach Behandlungsbeginn zu beobachten (Abb. 1) [6].

Auch bei den sekundären Endpunkten zeigte Acoramidis gegenüber der Placebo-Behandlung Vorteile: • Kumulierte kardiovaskulär bedingte Krankenhausaufenthalte: 26,7 % vs. 42,6 %. Die kumulierte jährliche Häufigkeit kardiovaskulärer Krankenhausauf-

** Eine Verbesserung der 6MWD ist definiert als >0 Meter Veränderung von der Baseline bis Monat 30 (bei Teilnehmern mit sowohl Baseline- als auch Monat30-Werten). © Verlag PERFUSION GmbH

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Veränderung des KCCQ-OS von Baseline bis Monat 30 (mITT)

0

Veränderung vs. Baseline

–5

–10 Differenz:

10

Punkte

–15

–20 Beyonttra® (n = 408) Placebo (n = 202) –25 0

3

6

9

12

18

24

30

Zeit ab Randomisierung (in Monaten)

Abbildung 2: Signifikant besserer Erhalt der Lebensqualität anhand des KCCQ-OS Score im Vergleich zu Placebo nach 30 Monaten unter der Behandlung mit Acoramidis (Beyonttra®) [9] (© Bayer Vital GmbH).

Acoramidis Acoramidis (Beyonttra®) ist indiziert zur Behandlung der Wildtyp- oder hereditären Transthyretin-Amyloidose bei erwachsenen Patienten mit Kardiomyopathie (ATTR-CM). Der selektive, niedermolekulare oral einzunehmende Stabilisator von Transthyretin wurde mit dem Ziel entwickelt, die Stabilität des TTR-Tetramers zu erhöhen. Acoramidis bildet Wasserstoffbrückenbindungen mit benachbarten Serinresten innerhalb beider Thyroxin-Bindungsstellen des Tetramers aus und ahmt damit die Wirkweise der protektiven T119M Variante nach. Diese Wechselwirkung erhöht die Stabilität des TTRTetramers, hemmt seine Dissoziation in Monomere und verlangsamt so den amyloidogenen Prozess, der zu ATTR-CM führt. Unter Acoramidis wurde eine nahezu vollständige (≥90 %) Transthyretin-Stabilisierung beim Wildtyp und bei allen getesteten amyloidogenen Genotypvarianten beobachtet.

Die empfohlene Dosis von Acoramidis beträgt 712 mg (2 Tabletten zu je 356 mg) oral, 2 × täglich, entsprechend einer täglichen Gesamtdosis von 1424 mg [8].

ramidis (95%-KI: 5,79 – 8,40; p < 0,001) [6].

• Angepasste mittlere Faktoränderung in NT-proBNP vom Ausgangswert: 0,529 (95%-KI: 0,46 – 0,60) [6]. Das NT-proPerfusion 3/2025

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BNP verbesserte sich bei 45 % der Studienteilnehmer, die mit Acoramidis behandelt wurden im Vergleich zu 9 % der mit Placebo behandelten Patienten [9].

Im Anschluss an die zulassungsrelevante Phase-III-Studie zeigten die Daten der OLE-Studie (OpenLabel Extension) für Acoramidis eine relative Risikoreduktion der Gesamtmortalität um 34 % nach 42 Monaten*** (HR: 0,64; 95%-KI: 0,47 – 0,88, p = 0,006) im Vergleich zu den Patienten, die nach Eintritt in die OLE-Studie von Placebo auf Acoramidis wechselten, und damit das Potenzial zur Verbesserung der langfristigen Überlebensraten [9].

Acoramidis wurde gut vertragen.

Behandlungsbedingte schwere unerwünschte Ereignisse waren in der Acoramidis-Gruppe seltener als in der Placebo-Gruppe (37,3 % vs. 45,5 %), ebenso wie schwere unerwünschte Ereignisse, die zum Absetzen der Medikation führten (Acoramidis: 5 %, Placebo 7,1 %) [6].

Frühe Diagnose und zielgerichtete Therapie für eine bessere Prognose und mehr Lebensqualität Eine ATTR-CM tritt meist bei älteren Menschen über 65 Jahre auf.

Weltweit leiden schätzungsweise mehr als 400.000 Menschen an ATTR-CM. In Europa gibt es circa 30.000 diagnostizierte Patienten, davon mehr als 3.500 in Deutschland. Die als selten geltende Herzerkrankung wird auch aufgrund ihrer diffusen Symptomatik oft erst *** In der ATTRibute-CM-Studie betrug die RRR der Gesamtmortalität nach 30 Monaten 25 % (HR: 0,77; 95%-KI: 0,54 – 1,10) und war nicht statistisch signifikant [9]. © Verlag PERFUSION GmbH

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mit chronischer Herzschwäche, die extrakardiale „Red Flags“ zeigen, müssen die Alarmglocken läuten und es muss frühzeitig auch eine ATTR-CM in Betracht gezogen werden.“ Brigitte Söllner, Erlangen

5 Judge DP et al. Transthyretin stabilization by AG10 in symptomatic transthyretin amyloid cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2019;74:285-295 6 Gillmore JD et al. Efficacy and safety of acoramidis in transthyretin amyloid cardiomyopathy. N Engl J Med 2024; 390:132-142 7 Poulsen S et al. Presented at International Symposium on Amyloidosis 2024, Rochester, MN. Poster #2024ISA-B-279 8 Fachinformation Beyonttra®; Stand: Februar 2025 9 Gillmore JD et al. Presented at European Society of Cardiology Congress 2023, Amsterdam 10 Fontana M et al. Presented at XIX International Symposium o Amyloidosis 2024, Rochester, MN 11 Judge DP et al. Long-term efficacy and safety of acoramidis in ATTR-CM: initial report from the open-label extension of the ATTRibute-CM Trial. Circulation 2025;151:601-611. Epub 2024 Nov 18 12 Dungu JM et al. Cardiac transthyretin amyloidosis. Heart 2012;98:1546-1554

Literatur 1 Miller M et al. Enthalpy-driven stabilization of transthyretin by AG10 mimics a naturally occurring genetic variant that protects from transthyretin amyloidosis. J Med Chem 2018;61:7862-7876 2 Judge DP et al. Efficacy of acoramidis on all-cause mortality and cardiovascular hospitalization in transthyretin amyloid cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2025;85:1003-1014 3 Lane T et al. Natural history, quality of life, and outcome in cardiac transthyretin amyloidosis. Circulation 2019;140: 16-26 4 Liz MA et al. A narrative review of the role of transthyretin in health and disease. Neurol Ther 2020;9:395-402

Mit freundlicher Unterstützung der Bayer Vital GmbH.

MITTEILUNGEN Ozempic® in der 1 mgErhaltungsdosis jetzt als 8-Wochen-Pen verfügbar Bisher wurde Ozempic® (Semaglutid) in der 1 mg-Erhaltungsdosis als 4-Wochen-Pen angeboten. Seit dem 1. Juli 2025 steht der GLP-1 Rezeptoragonist Ozempic® in der 1 mgErhaltungsdosis als 8-Wochen-Pen zur Verfügung. Ein Pen beinhaltet nun 8 anstelle der bisherigen 4 Injektionen und eine Packung enthält einen anstelle von 3 Pens. Der Wirkstoff, die Anwendung (1 × wöchentlich) und die Handhabung des Pens bleiben unverändert.

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Mit der Anpassung geht Novo Nordisk einen weiteren wichtigen Schritt in der kontinuierlichen Versorgung von Patienten mit Typ-2Diabetes. Die Umstellung ermöglicht nicht nur eine effizientere Nutzung von Ressourcen durch einen niedrigeren Kunststoffverbrauch, sondern trägt auch zur Stärkung der Versorgungssicherheit bei. Durch die längere Anwendungsdauer mit dem Pen – bei gleichbleibenden Vorteilen für Gefäße, Herz und Nieren – sowie unveränderter wöchentlicher Injektion profitieren die Patienten zudem von einer dauerhaft einfachen und komfortablen Handhabung.

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Die Umstellung hat zudem keine Auswirkungen auf die Verordnungs- oder Erstattungsfähigkeit.

Mit der Anpassung einhergehend erhält der neue 8-Wochen-Pen eine neue PZN (Pharmazentralnummer): 19904158 © Verlag PERFUSION GmbH

PP-BEY-DE-0071-2

spät erkannt, was sich negativ auf die Prognose und Lebensqualität der Patienten auswirkt. Nach Diagnosestellung beträgt das mediane Überleben von Patienten ohne Behandlung nur 3 – 5 Jahre [12]. „Die ATTR-CM erfordert spezifische Therapien, die sich von denen bei anderen Herzerkrankungen deutlich unterscheiden. Ohne Behandlung führt die ATTR-CM zum Tod. Mit der Zulassung von Acoramidis steht eine neue Therapieoption zur Behandlung der ATTR-CM zur Verfügung, die eine Stabilisierung von TTR ermöglicht und so das Fortschreiten der Erkrankung verlangsamen kann“, resümierte PD Dr. med. Teresa Trenkwalder, München, und ergänzte: „Dringender Handlungsbedarf besteht bei der frühen Diagnose der Erkrankung. Vor allem bei älteren Patienten

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FORUM SELTENE ERKRANKUNGEN

Sepiapterin erweitert die Optionen zur Behandlung der Phenylketonurie Die Phenylketonurie (PKU) ist eine autosomal-rezessiv vererbte Störung im Aminosäurenstoffwechsel.

Mit einer Inzidenz von 1:5360– 10000 Neugeborenen gehört sie zu den häufigsten angeborenen Stoffwechselerkrankungen in Deutschland. Hierzulande leben mehr als 6000 Menschen mit einer behandlungsbedürftigen PKU [1].

Ursache ist ein Defekt in dem Gen, das den Bauplan für das Enzym Phenylalaninhydroxylase enthält.

Dadurch kann die Aminosäure Phenylalanin (Phe), die in den meisten Lebensmitteln enthalten ist, nicht zur Aminosäure Tyrosin (Tyr) verstoffwechselt werden und reichert sich im Körper an. Infolge der erhöhten Phe-Konzentration im Blut kommt es auch zu einer Akkumulation der Aminosäure im Gehirn mit irreversiblen Folgen [2]: • Schädigung der weißen Substanz und reduzierte Myelin-Produktion • oxidativer Stress, der das Gewebe schädigt • Beeinträchtigung des Glukosestoffwechsels und des Energiehaushalts • Beeinträchtigung des Tyr-Stoffwechsels, was zu einem Mangel an Neurotransmittern wie z.B. Dopamin führt.

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Diese Mechanismen verursachen die typischen Symptome der PKU: kognitive Einschränkungen sowie neurophysiologische und psychologische Funktionsstörungen (Tab. 1) [2, 3].

Strenge Ernährungskontrolle von Geburt an Die Diagnose der PKU erfolgt in der Regel während des Neugeborenenscreenings. Neugeborene mit PKU haben zunächst keine sichtbaren Symptome, aber die Symptome sind in der Regel fortschreitend, und die durch toxische Phe-Werte in den ersten Lebensjahren verursachten Schäden sind irreversibel. Therapieziel bei PKU ist, die Bei Menschen mit unbehandelter PKU können u.a. folgende Symptome vorliegen: • schwere irreversible geistige Behinderung • verzögerte Entwicklung • Gedächtnisverlust • Krampfanfälle • depressive Stimmung • aggressives Verhalten • Angststörungen • Müdigkeit und Lethargie • Störungen im Sozialverhalten • autistisches Verhalten • Ekzeme • fauliger Geruch von Schweiß und Urin

Tabelle 1 [2, 3].

Phe-Konzentration von Geburt an über das gesamte Leben hinweg im Zielbereich zu halten (Tab. 2). Dies kann durch eine konsequente, strenge Diät erreicht werden, bei der möglichst auf natürliche Proteine verzichtet wird und sich die Ernährung auf spezielle proteinreduzierte Lebensmittel und Aminosäure-Präparate ohne Phe beschränkt.

Hoher ungedeckter medizinischer Bedarf Für die Patienten ist der lebenslange strikte Verzicht auf Phe-haltige Lebensmittel eine enorme Belastung. Sie müssen sich jeden Tag aufs Neue motivieren, ihre Behandlung bestmöglich umzusetzen. Der hohe Leidensdruck ist wahrscheinlich auch der Grund dafür, dass die Therapieadhärenz mit steigendem Alter geringer wird – viele Patienten mit PKU, deren Behandlung ausschließlich aus strikter Ernährungskontrolle besteht, weisen bei den regelmäßigen Kontrolluntersuchungen eine zu hohe Phe-Konzentration im Blut auf. Dies ist bei etwa 2 Drittel aller Erwachsenen mit PKU über 30 Jahre der Fall, bei jüngeren Betroffenen ist der Anteil noch deutlich geringer, er liegt im Alter zwischen 5 und 10 Jahren bei 27 % [4]. © Verlag PERFUSION GmbH

Factsheet Sephience™ (Sepiapterin) Neue Behandlungsoption für Kinder und Erwachsene mit Phenylketonurie aller Altersklassen und Schweregrade FORUM SELTENE ERKRANKUNGEN

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Steckbrief Sephience™1 Zwei medikamentöse TherapieanPKU-Patienten Europäische Leitlinienempfehlung  Wirkstoff: Sepiapterin sätze, die für einen Teil der PKUfür die Phe-Konzentration  Zielstruktur und Wirkweise: Steigerung der Aktivität des Enzyms Patienten geeignet sind, erlauben Neugeborene (≤1 Jahr) und Kinder <12 Jahre 120–360 μmol/l (2–6 mg/dl) zwar Phenylalaninhydroxylase eine gewisse Lockerung der (PAH) durch einen dualen Wirkmechanismus Jugendliche und Erwachsene >18 Jahre 120–600 μmol/l (2–10 mg/dl) strengen Diät, können die strikte  Indikation: Sephience™ angewendet für die Behandlung von μmol/l (2–6 mg/dl) die eine Schwangerschaft planen 120–360 Ernährungskontrolle aber nicht er-wirdFrauen, setzenHyperphenylalaninämie [2, 5]: (HPA) bei erwachsenen Patienten mit Frauen in der Schwangerschaft und pädiatrischen 120–360 μmol/l (2–6 mg/dl) • Das oral verabreichte Sapropte(PKU). rin Phenylketonurie verfolgt den Ansatz, die Tabelle 2: Zielbereiche für die Phe-Konzentration im Blut von PKU-Patienten (mod.

PAH-Aktivität durch den Kofak- nach [3]). laktischen Reaktion, sodass eine tor Tetrahydrobiopterin (BH4) zu die fehlende PAH-Aktivität ersetDualer Beaufsichtigung durch eine weizen. Patienten, die gut auf die erhöhen. Wirkmechanismus Obwohl die Eiweißauftere Person während und nach der Therapie ansprechen, können die nahme unter dieser Behandlung Der Sepiapterin natürlicher Vorläufer von Tetrahydrobiopterin 4), Behandlung erforderlich(BH ist [7].

Diät lockern und die täglietwasWirkstoff gesteigert werden kann, ist strenge Insgesamt ist der Bedarf wirksachePAH-Enzyms, Eiweißaufnahme und bis zusteht ei- in ist jedochkritischen weiterhin eine strikte des einem Kofaktor Sephience™ als anorale men, gut verträglichen medikamenDiät notwendig [6].

1 nem gewissen Maß steigern. Bei zur Verfügung. der Verabreichung von Pegvaliase tösen Therapieoptionen aber immer • Formulierung Das täglich als subkutane InjektinochBlut hoch.und wird rasch in besteht das Risiko einer anaphy-in das on verabreichtegelangt Pegvaliase sollden Gastrointestinal(GI)-Trakt Sepiapterin über

das Zellinnere von Leber-, Nieren- und Gehirnzellen aufgenommen. Dort führt Sepiapterin Sepiapterin über einen dualen Wirkmechanismus zur Erhöhung der PAH-Aktivität Sepiapterin ist ein Vorläufer von Tetrahydrobiopterin (BH4), einem kritischen (Abb. 1),(Sephience™) wodurch es zurnatürlicher Reduktion der Phenylalanin (Phe)-Konzentration imCo-Faktor Blut vonder Phenylalaninhydroxylase (PAH)2,3 und steht in Sephience™ als orale Formulierung zur Verfügung. Sepiapterin gelangt PKU-Patienten kommt.in das Blut und wird rasch in Leber-, Nieren- und Gehirnzellen aufgenommen. Dort verüber den Gastrointestinaltrakt bessert es über einen dualen Wirkmechanismus – Erhöhung der intrazellulären von BH4die und häufig VerbesseSepiapterin verbessert die enzymatische Aktivität auch beiKonzentration PAH-Varianten, rung der Stabilität des fehlgefalteten PAH-Enzyms – die PAH-Aktivität, wodurch schließlich die Phe-Konzentration im bei PKU vorkommen und bekanntermaßen unempfindlich gegenüber BH4 sind.1 Blut der Patienten reduziert wird [10, 11].

Sepiapterin verbessert die enzymatische Aktivität auch bei PAH-Varianten, die häufig bei PKU vorkommen und bekanntermaßen unempfindlich gegenüber BH4 sind.

Sephience™ wird 1 × täglich oral zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen. Die empfohlene Dosis hängt vom Alter und Körpergewicht des Patienten ab [8].

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Sepiapterin überzeugt durch eine signifikante und klinisch relevante Reduktion der Phe-Konzentra­tion Im Juli 2025 wurde mit Sepiapterin (Sephience™) in der EU ein neues Medikament für die Behandlung der Hyperphenylalaninämie bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit PKU zugelassen. Die breite Indikation schließt alle Altersgruppen und PKU-Schweregrade ein [8].

Die Zulassung basiert auf den hoch signifikanten Ergebnissen der doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studie APHENITY [9]. Eingeschlossen wurden 157 Kinder und Erwachsene jeden Alters mit PKU und einem Phe-Spiegel im Blut ≥360 μmol/l (≥6 mg/dl) sowie einer beliebigen genetischen Variante der Phenylalaninhydroxylase (PAH). Die Studie setzte sich aus 2 Teilen zusammen: einer offenen Run-in-Phase und dem placebokontrollierten Hauptteil.

Offene Run-in-Phase: Ziel der offenen Run-in-Phase war es, die Patienten herauszufiltern, die auf die Behandlung mit Sepiapterin (Dosis an Alter und Gewicht angepasst: 7,5–30 mg/kg für Kinder <2 Jahre, 60 mg/kg für Kinder ≥2 Jahre und Erwachsene) einmal täglich oral für 2 Wochen ansprachen. Als Responder wurden die Studienteilnehmer definiert, bei denen sich die Phe-Konzentration im Blut um ≥15 % gegenüber dem Ausgangswert verringert hatte.

73 % der Teilnehmer (n = 114/156) Perfusion 3/2025

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sprachen auf Sepiapterin an. Bei 66 % der Patienten (n = 103/156) war nach der 2-wöchigen Behandlung der Phe-Spiegel um ≥30 % im Vergleich zum Ausgangswert gesunken. Diese Patienten wurden in die primäre Analyse des Hauptteils eingeschlossen [9].

Hauptteil der Studie: 110 Personen, die auf die Therapie angesprochen hatten, nahmen an der randomisierten zweiten Studienphase teil. Davon hatten 17 % die klassische Form der PKU, 26 % waren BH4-Non-Responder. Das Durchschnittsalter lag bei 18 Jahren, das Mindestalter betrug 2 Jahre. Die 110 Kinder und Erwachsene erhielten randomisiert einmal täglich oral entweder Sepiapterin (n = 56; Anfangsdosis 20 mg/kg, Steigerung auf 40 mg/kg bzw. 60 mg/kg nach Woche 2 bzw. Woche 4) oder Placebo (n = 54). Primärer Endpunkt war die mittlere Senkung des Phe-Spiegels im Blut nach 6 Wochen im Vergleich zum Ausgangswert. Wichtige sekundäre Endpunkte waren die Wirksamkeit von Sepiapterin in verschiedenen Subgruppen nach Ausgangs-PheWerten sowie die Sicherheit [9].

Ergebnisse der Primäranalyse: In die Primäranalyse wurden nur diejenigen Teilnehmer eingeschlossen, bei denen in der Run-in-Phase der Phe-Spiegel um ≥30 % gegenüber dem Ausgangswert abgenommen hatte. Dies traf auf jeweils 49 Patienten aus der Sepiapterin- bzw. der Placebo-Gruppe zu. Ihre AusgangsPhenylalaninkonzentration betrug 646 bzw. 654 µmol/l.

Für Sepiapterin zeigte sich ein signifikanter Vorteil: Nach 6 Wochen war die Phe-Konzentration bei den mit Sepiapterin behandelten Patienten im Mittel um 410 µmol/l (63 %) gegenüber dem Ausgangswert gesunken, in der Placebo-Gruppe dagegen nur um 16 µmol/l (1 %) (p < 0,0001) (Abb. 2). Der Effekt war schon schon ab Tag 5 sichtbar und setzte sich in den folgenden Wochen mit steigender Dosierung fort. Gleiches wurde auch für die Teilnehmer beobachtet, bei denen in der Run-in-Phase die Phe-Konzentration um mindestens 15 % gegenüber dem Ausgangswert gesunken war [9].

Die Phe-senkende Wirkung von Sepiapterin war innerhalb der Studienpopulation konsistent und dauerte über den gesamten Beobachtungszeitraum an. Auch Patienten mit klassischer PKU profitierten von der Behandlung mit Sepiapterin: Im Sepiapterin-Arm dieser Subgruppe betrug die mittlere prozentuale Phe-Reduktion nach 6 Wochen 69 % gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu 3 % im Placebo-Arm (p < 0,0001).

Hervorzuheben ist, dass 6 Wochen nach der Behandlung mit Sepiapterin das in der Europäischen Phenylketonurie-Leitlinie [3] empfohlene Therapieziel (eine Phe-Konzentration <360 µmol/l für Patienten <12 Jahre und <600 µmol/l für Patienten ≥12 Jahre) von 89 % bzw. 94 % erreicht wurde. In 22 % der Fälle wurden durch die Behandlung mit Sepiapterin Phe-Konzentrationen innerhalb des Normbereichs (35– 120 µmol/l) erzielt [9].

Die Behandlung mit Sepiapterin wurde von Kindern und Erwachse© Verlag PERFUSION GmbH

bnisse Hauptteil

ärer Endpunkt1 ür Sepiapterin zeigte sich ein signifikanter Vorteil: Unter Sepiapterin ergab sich FORUM SELTENE ERKRANKUNGEN ach 6 Wochen eine mittlere Phe-Reduktion von 63 % gegenüber dem Ausgangsert im Vergleich zu 1 % im Kontrollarm mit Placebo (p < 0,0001) (Abb. 2).

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Sepiapterin außerdem für ein breites Spektrum von PKU-Patienten geeignet ist, hat es durchaus das Potenzial, zum neuen Standard in der Versorgung zu werden.

Eine aktuell durchgeführte Langzeitstudie mit Erwachsenen und Kindern (auch solche unter 2 Jahren) untersucht die Langzeitsicherheit und soll auch Informationen darüber liefern, ob die längerfristige Therapie mit Sepiapterin eine Liberalisierung der strengen Ernährungsrestriktionen erlaubt.

Brigitte Söllner, Erlangen

Literatur

: Primärer Endpunkt, Hauptteil: mittlere Phe-Konzentration im Blut zu Studienbeginn und 6 Wochen der Interessensgemeinschaft Phe1 nach Deutsche Abbildung 2: Ergebnisse für den primären Endpunkt des Hauptteils der APHENITYnylketonurie und verwandte angeboredlung mit Sepiapterin oder Placebo (Primäranalyse der Teilnehmer, die in der Run-in-Phase nach der 2-wöchigen Studie: die mittlere Phe-Konzentration im Blut zu Studienbeginn und 6 Wochen nach ne Stoffwechselstörungen e. V. (DIG dlung mit Sepiapterin eine Reduktion der Phe-Spiegel von ≥oder 30 % gegenüber dem Ausgangswert (mod. der Behandlung mit Sepiapterin (Sephience™) Placebo (Primäranalyse der Teil- aufwiesen) PKU). Phenylketonurie (PKU). www.

1 ). in der Run-in-Phase nach der 2-wöchigen Behandlung mit Sepiapterin Muntau AC etnehmer, al. 2024die digpku.de/wcf/index.php?phenyl keton bZielkonzentration einePKU-Patienten Reduktion der ≥Phe-Spiegel voneuropäischer ≥30 % gegenüber dem2Ausgangswert aufwiesen) nzentration für 12 Jahre nach Leitlinie. für PKU-Patienten urie-pku/ (mod. nachLeitlinie [9]). 2 und für alle Altersgruppen nach US-Leitlinie4. ahre nach europäischer 2 Van Spronsen FJ et al. Nat Rev Dis Primers 2021;7:36 Phenylalanin.

3 Van Wegberg AMJ et al. Mol Genet nen mit PKU im Allgemeinen gut Fazit Metab 2025;145:109125 vertragen. Behandlungsbedingte 4 Jurecki ER et al. Mol Genet Metab 1 2017;120:190-197 sistenz innerhalb der Studienpopulation Nebenwirkungen traten bei 59 % Angesichts der in der Zulassungs5 Lowe TB et al. Orphanet J Rare Dis [9]innerhalb erzielten ef- der 2020;15:266 der die Patienten unter Sepiapterin und studie enerell war Phe-senkende Wirkung von APHENITY Sepiapterin bei 33 % der Patienten unter Place- fektiven Senkung der Phe-Spiegel 6 Fachinformation Kuvan®, aktueller Stand udienpopulation und dauerte über den gesamten Beobachtungsbei PKU-Patienten mit unterschiedbo auf. Diekonsistent meisten behandlungs7 Fachinformation Palynziq®, aktueller bedingten Nebenwirkungen waren lich hoher Krankheitslast könnte Stand eitraum an. leichte gastrointestinale Beschwer- Sepiapterin laut den Autoren der 8 Fachinformation Sephience™, aktueller den (bei 20 % in der Sepiapterin- Studie eine Lockerung der strikt 9 Stand Muntau AC et al. Lancet 2024;404: und bei 19 % in der Placebo-Grup- proteinarmen Diät ermöglichen 1333-1345 pe), die schnell abklangen. Es gab und damit zu einer deutlichen Ver- 10 Smith N et al. Mol Genet Metab 2019; 126:406-412 keine schwerwiegenden Nebenwir- besserung der Lebensqualität der 11 Gao L et al. Clin Pharmacol Drug Dev 2024;13:506-516 betroffenen Patienten beitragen. Da kungen und keine Todesfälle [9].

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Neue Impulse für die Diagnostik und Therapie der Lipodystrophie Lipodystrophie (LD) ist eine seltene, schwere Erkrankung, die durch einen partiellen oder generalisierten Verlust an Unterhautfettgewebe gekennzeichnet ist. Das Fettgewebe kann keine Fettsäuren aufnehmen und speichern, sodass es seine wichtigen Funktionen wie die Speicherung überschüssiger Kalorien und die Pufferung zirku-

lierender Lipide nicht mehr erfüllen kann. Die Lipide gelangen in andere Gewebe – charakteristisch sind ektopische Fettablagerungen in Muskulatur und Organen, z.B. der Leber, dem Herzen und den Nieren [1].

Da das Fettgewebe auch Hormone synthetisiert und sezerniert, die wichtige Prozesse wie Energie-

aufnahme und Insulinsensitivität regulieren, wird bei LD zu wenig Leptin gebildet. Daher leiden die Betroffenen häufig an einem extremen Hungergefühl und Hyperphagie. Die verringerte Leptinsekretion trägt auch wesentlich zur Pathogenese der Lipodystrophie bei, indem sie neben der Appetitkontrolle auch die Glukose- und Lipidhomöosta-

Abbildung 1: Ursachen, klinische Zeichen und Folgeerkrankungen der Lipodystrophie, dargestellt bei einer Patientin mit familiärer partieller Lipodystrophie. CVD = Kardiovaskuläre Erkrankungen; MASLD = Stoffwechsel-bedingte Fettlebererkrankung (metabolic dysfunction-associated statotic liver disease); PCOS = polyzystisches Ovarialsyndrom; TG = Triglyzerid (© Chiesi GmbH).

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se sowie den Stoffwechsel negativ beeinflusst [1]. In fortgeschrittenen Stadien der Erkrankung können schwere Stoffwechselstörungen (z.B. Insulinresistenz, schwer behandelbarer Diabetes und Hypertriglyzeridämie) und Endorgankomplikationen (z.B. nichtalkoholische Steatohepatitis, Nephropathie, Pankreatitis, Herz-Kreislauf-Erkrankungen) auftreten (Abb. 1) [1].

Aufgrund der vielfältigen, unspezifischen Symptome bleibt eine korrekte Diagnose oft über Jahre aus. Mitunter erfolgt die Diagnosestellung mehr als 10 Jahre nach den ersten Symptomen, wodurch die betroffenen Patienten bereits ein erhebliches Spektrum an körperlichen und oft auch psychischen Komorbiditäten aufweisen und es meist zu spät ist, um durch eine geeignete Behandlung schwerwiegende metabolische Komplikationen zu verhindern [2–5]. „Rapid Action Plan“ für eine rasche, frühzeitige Diagnose Die Diagnose basiert auf der Anamnese (Frage nach Veränderungen des Fettgewebes, unstillbarem Hunger, Diabetes, erhöhten Blutfettwerten), der körperlichen Untersuchung (abnorme Fettverteilung, fehlendes Unterhautfettgewebe an Extremitäten und Gesäß, vermehrte Fettansammlungen im Gesicht, Nacken, Bauchbereich), ergänzt durch eine Hautfaltenmessung, Laborwerte (Diabetes, Insulin-Resistenz, Hyperlipidämie, häufig reduzierte Leptinwerte) und eine Messung der Körperzusammensetzung mittels MRT oder DXA-Dual-EnergyPerfusion 3/2025

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Ablauf der Diagnose bei Verdacht auf Lipodystrophie Erheben Sie eine detaillierte medizinische und Familienanamnese.

Beachten Sie, dass die Symptome je nach Ätiologie (vererbt oder erworben) variieren können.

Erbitten Sie Fotos vom Patienten und dessen Familienmitgliedern aus verschiedenen Jahren.

Führen Sie eine umfassende körperliche Untersuchung durch.

Dokumentieren Sie den Verlust an Unterhautfettgewebe.

Messen Sie die Hautfaltendicke, z.B. am vorderen Oberschenkel.

Messen Sie zur Dokumentation des Fettgewebeverlusts ggf. die Körperzusammensetzung mittels MRT oder DXA (bevorzugt).

Achten Sie auf Anzeichen einer Insulinresistenz.

Veranlassen Sie Laboruntersuchungen zur Erkennung von Stoffwechselstörungen und Organanomalien.

Bestimmen Sie den Leptin-Spiegel. Es gibt jedoch keinen Grenzwert, der die Diagnose sichert.

Auf Basis der klinischen Befunde können Sie ggf. einen Gentest veranlassen.

Abbildung 2: „Rapid Action Plan“ zur Diagnose der Lipodystrophie (mod. nach [6]).

Röntgenabsorptiometrie. Bei Verdacht auf eine familiäre LD-Form kann eine molekulargenetische Untersuchung erfolgen.

Da viele Ärzte aufgrund der Seltenheit der Erkrankung eine geringe Erfahrung in der LD-Diagnostik haben, hat ein Panel internationaler Experten praxisnahe, strukturierte Handlungsanweisungen für die Diagnose der LD entwickelt (Abb. 2) [6]. Dieser Rapid Action Plan soll dazu beitragen, dass die Patienten durch eine verbesserte Diagnostik rasch Zugang zu einer geeigneten Behandlung erhalten. Denn ein früher Therapiebeginn mit dem Leptin-Analogon Metreleptin (Myalepta®) kann den langfristigen Krankheitsverlauf und die Prognose insbesondere bei generalisierter LD verbessern [7].

Aufwendige Differentialdiagnostik Die LD kann aufgrund ihrer vielfältigen Symptome leicht mit anderen Erkrankungen verwechselt werden.

Daher ist eine sorgfältige Differentialdiagnostik unabdingbar. Zu den Krankheitsbildern, die klinische Überschneidungen mit LD aufweisen und daher differentialdiagnostisch abgegrenzt werden müssen, zählen das Rabson-MendenhallSyndrom, eine seltene genetische Erkrankung, die mit extremer Insulinresistenz einhergeht, sowie der Hyperkortisolismus, der insbesondere bei unklarer genetischer Ursache diagnostische Herausforderungen birgt. Auch das familiäre Chylomikronämie-Syndrom muss ausgeschlossen werden (Tab. 1). © Verlag PERFUSION GmbH

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Erkrankung

Definition

Überschneidende Symptome mit LD (u.a.)

Rabson-Mendenhall-Syndrom

Seltene genetische Erkrankung, die mit einer ausgeprägten Insulinresistenz einhergeht

Insulinresistenz, Acanthosis nigricans, Hirsutismus, Wachstumsverzögerung

Hyperkortisolismus (Cushing-Syndrom)

Überproduktion von Cortisol, meist durch Nebennieren- oder Hypophysentumoren

Äußerliche Auffälligkeiten wie Vollmondgesicht und Hirsutismus, Stammfettsucht, diabetische Stoffwechsellage, Fettleber

Familiäres Chylomikronämie-Syndrom

Seltene angeborene Fettstoffwechselstörung mit extrem erhöhten Triglyzeridwerten

Hypertriglyzeridämie, Hepatomegalie, Pankreatitis-Risiko

Tabelle 1: Wichtige Differentialdiagnosen der LD im Überblick.

Interdisziplinäre Versorgung – über die medikamentöse Therapie hinaus Metreleptin (Myalepta®) ist als Leptin-Ersatztherapie in Kombination mit einer Diät die bislang einzige spezifische zugelassene Behandlungsoption bei LD [8].

Die damit einhergehenden Komorbiditäten (u.a. Diabetes mellitus, Hypertriglyzeridämie) können ggf. zusätzlich mit entsprechend dafür indizierten Medikamenten behandelt werden.

Der Fokus liegt dabei auf einer individuell auf den Patienten zugeschnittenen Ernährungstherapie, die eine gezielte Anpassung der Fett- und Kohlenhydrataufnahme sowie eine erhöhte Ballaststoffzufuhr vorsehen sollte, um die metabolischen Komplikationen zu reduzieren [9, 10].

Auch die psychosoziale Betreuung des Patienten spielt eine wichtige Rolle. Um die hohe psychische Belastung der Betroffenen zu mindern, wird eine eine strukturierte Begleitung auf Basis der S3-Leitlinie zur unipolaren Depression empfohlen [11].

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Metreleptin Metreleptin (Myalepta®) ist ein rekombinantes Analogon des menschlichen Hormons Leptin, das die physiologischen Wirkungen von Leptin nachahmt, indem es sich an den menschlichen Leptinrezeptor, der zu den Rezeptoren der Zytokinfamilie Klasse I, die den JAK/STAT-Signalweg nutzen, gehört, bindet und diesen aktiviert.

Metreleptin ist seit August 2018 in der EU zugelassen als Leptin-Ersatztherapie in Kombination mit einer Diät zur Behandlung der Folgen eines Leptinmangels bei: • Erwachsenen und Kindern ab 2 Jahren mit bestätigter angeborener generalisierter LD (Berardinelli-Seip-Syndrom) oder erworbener generalisierter LD (Lawrence-Syndrom) • Erwachsenen und Kindern ab 12 Jahren, mit bestätigter familiärer partieller LD oder erworbener partieller LD (Barraquer-Simons-Syndrom), bei denen durch Standardbehandlungen keine angemessene Einstellung des Stoffwechsels erreicht werden konnte.

Die empfohlene tägliche Dosis ist abhängig vom Körpergewicht. Das Medikament wird nach Rekonstitution subkutan in den Bauch, Oberschenkel oder das Oberarmgewebe injiziert. Die Injektion sollte jeden Tag zum gleichen Zeitpunkt erfolgen. Sie kann zu jeder Tageszeit ohne Rücksicht auf Mahlzeiten verabreicht werden.

Studie bestätigt klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Metreleptin Metreleptin wurde unter „Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen. Basis dafür waren die Ergebnisse einer offenen einarmigen Studie (Studie NIH 991265/20010769).

Eingeschlossen wurden Patienten mit angeborener oder erworbener

generalisierter LD (n =66) oder familiärer oder erworbener partieller LD (n =27), die älter als 6 Monate waren, einen Leptinspiegel von <12 ng/ml hatten und mindestens eine der folgenden 3 metabolischen Anomalien aufwiesen: • Diabetes mellitus oder • Nüchtern-Insulin >30 μU/ml oder • Nüchtern‑Triglyzeridkonzentration > 2,26 mmol/l oder post­ © Verlag PERFUSION GmbH

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prandial erhöhte Triglyzeride >5,65 mmol/l.

Die beiden primären Wirksamkeitsendpunkte waren die tatsächliche Änderung von HbA1c gegenüber dem Ausgangswert und die prozentuale Veränderung des Serumtriglyzeridwerts im nüchternen Zustand gegenüber dem Ausgangswert nach 12 Monaten [8].

Nach 12 Wochen Behandlung mit Metreleptin kam es bei den Patienten mit generalisierter LD zu einer durchschnittlichen Abnahme des HbA1c-Werts um –2,2 (p < 0,001) und zu einer durchschnittlichen Senkung der Serumtriglyzeride um –32,1 % (p < 0,001). Außerdem dem waren 41 % der ursprünglich auf In-

sulin angewiesenen Patienten nach der Behandlung insulinfrei, 22 % konnten ihre oralen Antidiabetika und 24 % ihre Lipidsenker absetzen.

Auch in der Gruppe mit partieller LD brachte die Behandlung mit Metreleptin einen Nutzen für die Patienten: Der HbA1c-Wert sank im Durchschnitt um –0,9 (p < 0,001) und der Triglyzeridwert um –37,4 % (p < 0,001) [8].

Die häufigsten Nebenwirkungen waren Hypoglykämie, Gewichtsabnahme, Reaktionen an der Injektionsstelle und Bildung neutralisierender Antikörper [8].

Brigitte Söllner, Erlangen

Literatur 1 Brown RJ et al. J Clin Endocrinol Metab 2016;101:4500-4511 2 Fernández-Pombo A et al. Front Endocrinol 2023;14:1250203 3 Simsir IY et al. Diabetes Obes Metab 2023;25:1950-1963 4 Mosbah H et al. Eur J Endocrinol 2024;190:23-33 5 Demir T et al. Orphanet J Rare Dis 2024;19:10 6 Fourman LT et al. Front Endocrinol 2024;15:1383318 7 Brush M et al. J Endocr Soc 2023; 7(Suppl 1):A511-A512 8 Fachinformation Myalepta® ; Stand: Januar 2025 9 Miehle K et al. medgen 2017;29:374388 10 Hauner H, et al. Aktuel Ernahrungsmed 2019;44:384-419 11 https://register.awmf.org/assets/guidelines/nvl-005l_S3_Unipolare-Depression_2023-07.pdf

MITTEILUNGEN EnalaprilMinischmelztablette Aqumeldi® nun auch in der Dosis 1 mg verfügbar

ACE-Hemmer wie Enalapril werden als Firstline-Therapie bei der pädiatrischen Herzinsuffizienz empfohlen. Die Aqumeldi®-MiniSchmelztablette von Proveca bietet eine innovative kindgerechte Darreichungsform für die Behandlung von Kindern mit Herzinsuffizienz.

Sie löst sich schnell im Mund auf, ohne dass Wasser benötigt wird.

Neben der bisherigen Dosisstärke von 0,25 mg ist Aqumeldi® nun auch in einer höheren Wirkstärke von 1 mg verfügbar und kann daher noch breiter eingesetzt werden.

Davon profitieren vor allem ältere Kinder, da bei ansteigendem KörPerfusion 3/2025

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pergewicht auf die höhere Wirkstärke umgestellt werden kann.

Mit der neuen Dosierung ergeben sich folgende Vorteile: • Komfortable und flexible Dosierung im Kindesalter zusammen mit der 0,25 mg-Mini-Schmelztablette • Kindgerecht – die neue 1 mgSchmelztablette ist auch nur 2 mm klein mit der 4-fachen EnalaprilDosis im Vergleich zur bisherigen 0,25 mg-Schmelz­tablette.

• Gut unterscheidbar: Die neue 1 mg-Mini-Schmelztablette ist gelb, die 0,25 mg-Mini-Schmelztablette ist weiß.

Die Größe der Aqumeldi®-MiniSchmelz­tablette beträgt bei beiden Wirkstärken nur 2 mm (© Proveca Ltd).

Die Ziel- bzw. Erhaltungsdosis von Aqumeldi® beträgt 0,15 – 0,3 mg/kg Körpergewicht pro Tag (maximal 20 mg), verabreicht als Einzeldosis oder aufgeteilt in 2 Dosen. Daraus kann sich folgendes Dosierschema ergeben:

Gewicht

Tagesdosis

Einzeldosen

3 – 7 kg

1 mg

2× 0,25 mg morgens und abends

16 – 27 kg

4 mg

2× 1 mg morgens und abends

8 – 15 kg

2 mg

1× 1 mg morgens und abends

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FORUM DIABETICUM

Mit Insulin glargin 300 E/ml die Therapie bei vulnerablen Gruppen optimieren Die wichtigste Säule im Behandlungsmanagement des Typ-1-Diabetes ist und bleibt die Insulintherapie. Sie ist nicht nur der aktuelle Goldstandard [1], sondern kann in Form von Insulin glargin 300E/ml (Toujeo®) selbst bei vulnerablen Patientengruppen wirksam und gut verträglich eingesetzt werden [2, 3]. Wie aktuelle Studiendaten aus dem Praxisalltag belegen, kann eine Umstellung auf das Basalinsulin der zweiten Generation zu einer deutlichen Verbesserung des HbA1c-Wertes sowie zu einer besseren Time in Range (TIR) führen [2, 3].

Ob eine Insulinsubstitution erforderlich ist, lässt sich anhand des Quotienten aus C-Peptid und Nüchternblutzucker (C-PeptidGlukose-Ratio, CGR) feststellen: Bei einem CGR ≥5 kann von einer vorhandenen endogenen Insulinsekretion ausgegangen werden, sodass eine Insulinsubstitution nicht erforderlich ist. Eine eingeschränkte endogene Insulinsekretion liegt bei CGR-Werten ≥2 bis <5 vor. Hier sollte eine Behandlung mit einem Basalinsulin angedacht werden.

Bei Betroffenen mit einem CGR < 2 besteht hingegen ein Insulinsekretionsdefizit, sodass eine Insulintherapie indiziert ist [4].

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Umstellung auf Basalinsulin der zweiten Generation verbessert HbA1c-Zielwerte Bei der Insulin-Ersatztherapie stehen heute Basalinsuline der zweiten Generation im Fokus, wie beispielsweise Insulin glargin 300 E/ ml, dessen Wirksamkeit und Sicherheit auf einer breiten Datenlage für unterschiedliche Subgruppen nachgewiesen wurde [1, 2, 3].

Gerade bei älteren Patienten mit Typ-2-Diabetes, bei denen eine Insulintherapie angezeigt ist, kann der gezielte Einsatz eines Basalinsulins einen entscheidenden Unterschied machen, wie aktuelle Real-WorldDaten der ELDERLY-T-Studie bestätigten [2].

In dieser Beobachtungsstudie wurden Patienten im Alter ≥75 Jahre mit einem unkontrollierten Typ-2-Diabetes trotz antidiabetischer Therapie auf Insulin glargin 300 E/ml um- oder neu eingestellt und die Wirksamkeit und Sicherheit der Insulinsubstitution mit dem Basalinsulin unter RealWorld-Bedingungen untersucht. Die vulnerable Gruppe wies unter dem bestehenden Diabetesmanagement zu Studienbeginn einen schlecht eingestellten HbA1c-Wert zwischen ≥8,0 und ≤11,0 % auf.

Nach der Neu- bzw. Umstellung auf Insulin glargin 300 E/ml konn-

te der HbA1c-Wert innerhalb von 6 Monaten durchschnittlich um 1,4 % bzw. 1,2 % gesenkt werden. Auch der Nüchternblutzucker-Wert hatte abgenommen und es waren weniger Hypoglykämien aufgetreten. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet [2].

Diese Ergebnisse decken sich mit denen der COMET-T-Studie, einer prospektiven Beobachtungsstudie, die die Wirksamkeit und Sicherheit von Insulin glargin 300 E/ml bei suboptimal kontrollierten Patienten mit Typ-1-Diabetes untersuchte, die ihr Basalinsulin auf Insulin glargin 300 E/ml umgestellt hatten [3]. Primärer Endpunkt war die Änderung der Time in Range (TIR) 12 und 24 Wochen nach der Umstellung. Die Umstellung auf Insulin glargin 300 E/ml konnte die TIR bei allen Studienteilnehmern verbessern. Nach 24 Wochen war außerdem der HbA1cWert signifikant gesunken und sowohl der Schweregrad als auch die Anzahl der Hypoglykämien waren deutlich reduziert [3].

Fazit Wenn ältere Patienten mit Typ1-Diabetes die Blutzucker-Zielwerte nicht erreichen, bietet die Umstellung auf Insulin glargin 300 E/ © Verlag PERFUSION GmbH

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ml eine gute Chance, sowohl den HbA1c-Wert als auch die TIR deutlich zu verbessern, ohne dass sich die Hypoglykämie-Gefahr erhöht.

Fabian Sandner, Nürnberg

Literatur 1 S3-Leitlinie Therapie des Typ-1-Diabetes, Version 5.1, 2023. AWMF-Registernummer: 057-013 2 Rudofsky G. Effectiveness and safety of insulin glargine 300 U/ml in elderly people with type 2 diabetes: an obser-

vational study (ELDERY-T). Poster präsentiert auf dem Advanced Technologies & Treatments for Diabetes Congress 2025 3 Gölz S et al. Diabetes Ther 2025;16: 121-134 4 Fritsche A. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2023;131:500-503

MITTEILUNGEN Netzhaut­verän­derun­ gen liefern frühe Hinweise auf Diabetes, Bluthoch­ druck und Alzheimer Die Netzhaut ist ein einzigartiges Gewebe: Sie besteht aus Millionen von Nervenzellen, ist durch feine Blutgefäße durchzogen und ein vielversprechender Ort für die Früherkennung von Krankheiten, die das Gehirn, das Gefäßsystem oder den Stoffwechsel betreffen. „Im Auge lassen sich mikrovaskuläre und neuronale Veränderungen so direkt, präzise und nichtinvasiv beobachten wie in keinem anderen Organ“, erklärte Professor Frank G. Holz, Vorsitzender der Stiftung Auge der Deutschen Ophthalmologischen Gesellschaft (DOG), anlässlich deren Pressekonferenz am 14. Mai 2025.

Bluthochdruck und Diabetes hinterlassen Spuren im Auge Schon seit längerem ist bekannt, dass chronische Erkrankungen wie Bluthochdruck und Diabetes auch die kleinen Gefäße der Netzhaut betreffen. Studien zeigen, dass sich Perfusion 3/2025

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bei Menschen mit Bluthochdruck Veränderungen in der Größe oder Weite eines Blutgefäßes und kleine Einblutungen erkennen lassen, selbst dann, wenn der Blutdruck klinisch noch unauffällig erscheint. Ähnlich verhält es sich bei Diabetes mellitus: Bereits im Frühstadium treten kleine Gefäßaussackungen, feine Blutungen oder eine Schwellung an der Makula, dem Punkt des schärfsten Sehens, auf, die auf eine diabetische Retinopathie hinweisen können. Die Früherkennung ist entscheidend – denn bei rechtzeitiger Behandlung lässt sich das Sehvermögen meist erhalten.

Frühwarnzeichen für Alzheimer in der Netzhaut?

Besonders dynamisch entwickelt sich derzeit die Forschung zur Rolle der Netzhaut in der Demenzdiagnostik. Studien zeigen, dass Alzheimer-typische Veränderungen wie der Verlust an Nervenzellen oder der Rückgang der Gefäßdichte auch im Auge sichtbar werden.

Diese Auffälligkeiten sind bereits in frühen Stadien messbar, noch bevor die Gedächtnisleistung merklich nachlässt. Forschern gelang es,

mithilfe künstlicher Intelligenz aus Netzhautaufnahmen Risikomarker für kognitive Einschränkungen abzuleiten. Die KI erkannte selbst feine Muster, die auf eine beginnende Alzheimer-Erkrankung hindeuten könnten. Damit könnten NetzhautScans künftig Teil eines einfach zugänglichen und nichtinvasiven Früherkennungstests werden.

KI macht Augenbilder zu Datenquellen Die Kombination moderner bildgebender Verfahren wie der optischen Kohärenztomographie (OCT) oder der digitalen Fundusfotografie mit KI-gestützten Auswertungen erweitert die diagnostischen Möglichkeiten. Algorithmen analysieren Millionen von Bildpunkten, erkennen Muster und Korrelationen, die dem menschlichen Auge entgehen und könnten so Risikopatienten frühzeitig identifizieren. „Die Netzhaut entwickelt sich zu einem spannenden interdisziplinären Diagnosewerkzeug“, so Holz. „Sie bietet die Chance, internistische und neurologische Erkrankungen früh zu erkennen – oft bevor erste Beschwerden auftreten.“ © Verlag PERFUSION GmbH

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Die Blutdrucksenkung ist die effektivste Maßnahme, um das kardiovaskuläre Risiko nachhaltig zu senken. Dabei gilt es oftmals, die Hürde der Non-Adhärenz gegenüber den Blutdruck-Medikamenten zu überwinden. Bei Bluthochdruck bleibt auch keine Zeit zum Abwarten – der Zielwert sollte innerhalb von 3 Monaten erreicht werden, um die Entstehung von hypertoniebedingten Endorganschäden zu verhindern. Die Zielwertdefinition ist in den aktuellen Leitlinien weniger restriktiv und somit praxisfreundlicher geworden. Das gibt den behandelnden Ärzten mehr Spielraum für eine individualisierte und patientenzentrierte Hypertonietherapie.

Die europäische Leitlinie der ESC/ ESH hat einen Blutdruckzielkorridor definiert: Generell sollen alle Betroffene Blutdruckwerte <140/80 mmHg erreichen, Werte <120/70 mmHg sollen dagegen vermieden werden [1]. Bei Patienten mit einem erhöhten kardiovaskulären oder nephrologischen Risiko sollte – sofern gut toleriert – ein Zielblutdruck von <130/80 mmHg angestrebt werden [1]. Die Nationale VersorgungsLeitlinie Hypertonie gibt als Therapieziel für den systolischen Blutdruck eine Obergrenze von 140 mmHg vor [2].

Single-Pill-Kombinationen wird der Vorzug gegeben Bei der medikamentösen Bluthochdrucktherapie sprechen sich ESC/ ESH-Leitlinien eindeutig für die Anwendung von Kombinationstherapien aus [1]. Um die Tablettenlast Perfusion 3/2025

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Single-Pill-Kombinationen punkten mit höherer Adhärenz und geringerer Mortalität

zu verringern und die Adhärenz zu verbessern, sollten auf jeder Stufe des Blutdruckmanagements bevorzugt Single-Pill-Kombinationen eingesetzt werden, also Kombinationen aus zwei oder mehr blutdrucksenkenden Medikamenten in einer einzigen Tablette [1]. Zum Start in die Hochdrucktherapie wird eine Zweifachkombination aus einem ACE-Hemmer oder AT1-Blocker mit einem Kalziumantagonisten oder Diuretikum empfohlen [1].

Wenn das Blutdruckziel damit nicht erreicht werden kann, kommt auf der nächsten Stufe eine Dreifachkombination aus ACE-Hemmer oder AT1-Blocker plus Kalziumantagonist plus Diuretikum zum Einsatz – wiederum bevorzugt als Single-Pill-Kombination [1]. Auch die Nationale VersorgungsLeitlinie empfiehlt, antihypertensive Kombinationstherapien bevorzugt als Fixkombinationen anzubieten [2].

Mit ihren Empfehlungen zugunsten von Single Pills stützen sich die Leitlinien auf die aktuelle Evidenz. Bekanntermaßen steigt mit zunehmender Tablettenzahl auch die Häufigkeit der Non-Adhärenz zur antihypertensiven Therapie

[3]. Studiendaten zeigen: Wenn die Zahl der verschriebenen Antihypertensiva von 2 auf 3 Tabletten pro Tag erhöht wird, verdoppelt sich die Rate der Non-Adhärenz (ermittelt durch urintoxikologische Analysen). Bei 5 Tabletten täglich sind nahezu 50 % der Patienten nicht adhärent [3]. Demgegenüber führt die Single-Pill-Strategie zu einer deutlichen Adhärenzsteigerung, wie die Ergebnisse einer aktuellen retrospektiven Datenbankanalyse belegen [4]. Die Studie verglich zwei Kohorten, die eine antihypertensive Kombinationstherapie mit dem ACE-Hemmer Perindopril, dem thiazidähnlichen Diuretikum Indapamid und dem Kalziumantagonisten Amlodipin erhalten hatten – einmal als Single Pill (z.B. Viacorind®; n = 12.150) und einmal als lose Kombination (n = 6105). Während in der Multi-Pill-Kohorte nur etwa ein Viertel der Patienten adhärent war, konnte dieser Anteil durch die Single-Pill-Kombination mehr als verdoppelt werden (26,9 % vs.

59,9 %; p < 0,001) [4].

Die Steigerung der Adhärenz durch Single-Pill-Kombinationen ist aber nur einer der Vorteile dieses Thera© Verlag PERFUSION GmbH

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piekonzepts. Besonders wichtig ist der direkte medizinische Benefit, der sich damit erreichen lässt. Denn die Datenanalyse zeigte auch, dass sich die Vorteile der antihypertensiven Fixkombination von Perindopril, Indapamid und Amlodipin gegenüber der freien Kombination der drei Wirkstoffe in einer niedrigeren Inzidenzrate kardiovaskulärer Ereignisse (105,8 vs. 139,0 pro 1000 Personen/Jahr; p < 0,001) und einer niedrigen Mortalität (29,9 vs. 33,7 pro 1000 Personen/Jahr; p < 0,05) widerspiegeln [4]. Die bessere Adhärenz und geringere Ereignisrate gingen darüber hinaus auch mit einer eindrucksvollen Reduktion der direkten Gesundheitskosten (2970 € vs. 3642 €) einher [4].

Nur ein Miteinander garantiert den Erfolg In der Praxis werden die Empfehlungen der ESC/ESH-Leitlinie bislang aber noch zu wenig umgesetzt.

Eine Analyse von Verordnungszahlen aus Deutschland ergab, dass im Jahr 2016 lediglich 15 % der Ärzte antihypertensive Fixkombinationen verschrieben, 2020 waren es sogar nur noch 11 % [5]. 89 % der Ärzte halten sich bei der Bluthochdrucktherapie demnach nicht an die evidenzbasierten Leitlinien – hier besteht also noch enormer Handlungsbedarf.

Auch eine partizipative Entscheidungsfindung (Shared Decision Making) ermöglicht eine bessere Adhärenz als eine allein vom Arzt verantwortete Standardbehandlung.

Sie ist der Schlüssel zum Erfolg eiPerfusion 3/2025

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ner patientenzentrierten Bluthochdrucktherapie. Der Patient sollte über das Risiko eines unbehandelten oder unzureichend behandelten Bluthochdrucks sowie über alle zur Verfügung stehenden Behandlungsoptionen informiert und in die Therapieplanung eingebunden werden. Auch die individuellen Therapieziele sollte der Arzt gemeinsam mit seinem Patienten festlegen und dabei persönliche Bedenken und Präferenzen ernstnehmen.

MITTEILUNGEN

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Konect Resilia – ein innovatives Aortenconduit mit klappentragender Gefäßprothese Am 25. Juli 2025 hat Edwards Lifesciences für seinen Konect Resilia Aortenklappenersatz mit klappentragender Gefäßprothese (AVC) die CE-Kennzeichnung und damit die Marktzulassung innerhalb der EU erhalten.

Fazit für die Praxis Das Single Pill-Konzept vereint gleich mehrere Vorteile: Vereinfachung der Therapie, bessere Adhärenz, schnelleres Erreichen des Blutdruckzielkorridors, besserer Schutz vor kardiovaskulären Ereignissen. Um das Potenzial der Single-Pill-Kombinationstherapie maximal auszuschöpfen und die Bluthochdrucktherapie zu optimieren ist es aber auch wichtig, die vorab informierten Patienten in alle medizinischen Entscheidungen einzubinden.

Elisabeth Wilhelmi, München

Literatur 1 Mancia G et al. J Hypertens 2023;41: 1874-2071 2 S3-Leitlinie Nationale VersorgungsLeitlinie Hypertonie 2023; AWMFRegister-Nr. nvl-009 3 Gupta P et al. Hypertension 2017;70: 1042-1048 4 Snyman JR et al. J Hypertension 2024; 42:136-143 5 Mahfoud F et al. Clin Res Cardiol 2023;112:197-202

Das klappentragende Konect Resilia Aortenconduit (© Edwards Lifesciences).

Die implantierfertige Aortenklappenprothese besteht aus einer dreisegeligen Klappe mit Stent, die auf einem gewebten, mit Gelatine imprägnierten Polyesterimplantat vormontiert ist. Die Klappe wird aus Resilia Rinderperikardgewebe gefertigt, das auf einem flexiblen Rahmen befestigt ist und dank seiner langen Haltbarkeit die trockene Lagerung in der Verpackung ermöglicht, was die Handhabung während der Operation deutlich erleichtert.

Als Gefäßprothese wird ein Gelweave-Valsalva-Transplantat ver© Verlag PERFUSION GmbH

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MITTEILUNGEN

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wendet, das es ermöglicht, die Anatomie der Aortenwurzel effizienter zu rekonstruieren. Es besteht aus 3 Teilen: dem Kragen zur Verankerung der Klappe, dem die Valsalva imitierenden Rand, der für Ana­ stomosen mit den Koronararterien geeignet ist, und dem Hauptkörper des Transplantats, der die aufsteigende Aorta ersetzen soll.

Das Konect Resilia Aortenconduit wurde speziell für Bentall-Operationen entwickelt, bei denen aufgrund einer Aortenklappenerkrankung oder einer lebensbedrohlichen Erkrankung wie einem Aortenaneurysma, Dissektionen oder Bindegewebserkrankungen die Aortenklappe, die Aortenwurzel und die Aorta ascendens durch Prothesen ersetzt werden müssen. Bei diesen komplexen, technisch anspruchsvollen Eingriffen, die in etwa 20 % der Fälle in einer Notfallsituation erfolgen, vereinfacht das einsatzbereite klappentragende Aortenconduit das Vorgehen, indem es einzelne Operationsschritte reduziert, die bei herkömmlichen Klappen-Conduiten nötig sind – bislang mussten Chirurgen bei der Verwendung von Herzklappen aus Rindergewebe für Bentall-Eingriffe die Klappe und die Gefäßprothese während der Operation selbst zusammensetzen, da es in Europa keine vorgefertigte biologische Option gab. Der nun zugelassene implantierfertige Konect Resilia Aortenklappenersatz kann dazu beitragen, die chirurgische Effizienz zu verbessern und bessere Patientenergebnisse zu erzielen.

B. S.

Hämophilie B: Erster Patient in Deutschland erhielt die Gentherapie Hemgenix®

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Bei Menschen, die an Hämophilie B leiden, ist die Blutgerinnung infolge eines vererbten Mangels an Gerinnungsfaktor IX gestört. Folge ist eine erhöhte Blutungsneigung mit verlängerter Blutungszeit auch nach leichten Verletzungen. Bei schwerer Hämophilie B kommt es zu spontanen Einblutungen in Gelenke, Muskeln und innere Organe, was zu Schmerzen, Schwellungen, und Gelenkschäden führt. Bei wiederholten, großvolumigen Gelenkergüssen kann sich eine Hämar­ throse entwickeln, die die Patienten erheblich einschränkt [1].

Die derzeitige Behandlung der Hämophilie B besteht im Ersatz des fehlenden Gerinnungsfaktors IX durch gentechnisch hergestellte Faktorkonzentrate. Diese werden dem Patienten entweder nur bei Bedarf (bei akuten Blutungen, vor einem operativen Eingriff oder einer Zahnbehandlung) oder regelmäßig als prophylaktische Dauerbehandlung intravenös verabreicht. Je nach Halbwertszeit des Faktors ist das lebenslänglich ein- bis zweimal wöchentlich erforderlich [1]. Die ständige Konfrontation mit ihrer Krankheit und die Einschränkungen, die sich dadurch ergeben, belasten die Patienten zum Teil erheblich [2]. Ein Schritt hin zu einem besseren und sorgenfreieren Leben ist die Gentherapie.

Ersatz des defekten Faktor-IXGens durch eine gesunde Kopie Die Hämophilie ist bislang nicht heilbar. Eine neue Perspektive, um die klinische Situation und damit die Lebensqualität der Betroffenen zu verbessern, eröffnet die Gentherapie. Diese zielt darauf ab, ein gesundes Faktor-IX-Gen durch eine einmalige intravenöse Infusion in die Leberzellen des Patienten einzubringen, das dann im Körper kontinuierlich funktionstüchtigen Faktor IX produziert, was für einen anhaltenden Schutz vor Blutungen sorgen kann [3].

Hemgenix® (Etranacogen dezaparvovec) ist die erste und derzeit einzige in Europa zugelassene Invivo-Gentherapie zur Behandlung der Hämophilie B. Sie wird bei Erwachsenen eingesetzt, die in der Vergangenheit keine Hemmkörper gegen Faktor-IX entwickelt haben [4].

Als Transportvehikel wird ein nicht replizierendes, rekombinantes Adeno-assoziiertes Virus vom Serotyp 5 (AAV5) verwendet. Es trägt die natürlich vorkommende PaduaGenvariante des Faktor IX [4].

Diese erzeugt Faktor-IX-Proteine, die 5- bis 8-mal aktiver sind als der in der Allgemeinbevölkerung normalerweise vorkommende Wildtyp [5]. Nach erfolgreicher Transdukti© Verlag PERFUSION GmbH

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on in der Zielzelle setzt die endogene Produktion stabiler Mengen von funktionstüchtigem Faktor IX ein [6]. Die genetischen Anweisungen verbleiben in den Zielzellen, werden aber im Allgemeinen nicht Teil der eigenen DNA einer Person [3].

Langfristig gesteigerte FaktorIX-Spiegel mit einer einzigen Infusion Wie die Ergebnisse der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie HOPEB [7] zeigen, kann eine einmalige Infusion von Hemgenix® einen langfristigen Schutz vor Blutungen gewährleisten. 94 % der in die Studie aufgenommenen 54 Patienten mit einer FIX-Aktivität ≤2 % zu Studienbeginn konnten nach der Infusion von Etranacogen dezaparvovec in einer Dosis von 2  1013 Vektorgenome/kg KG die routinemäßige Faktor-IX-Prophylaxe absetzen und waren 4 Jahre nach der Behandlung prophylaxefrei [8].

Etranacogen dezaparvovec wies eine mittlere Faktor-IX-Aktivität von 37,4 % (n = 47) auf, die 4 Jahre nach der Behandlung auf einem nahezu normalen Niveau gehalten wurde. In diesem Zeitraum war auch die mittlere bereinigte annualisierte Blutungsrate (ABR) für alle Blutungen im Vergleich zu dem der Studie vorgeschalteten 6-monatigen Einführungszeitraum mit standardmäßiger Faktor-IX-Prophylaxe signifikant von 4,16 (n = 54) auf 0,40 (n = 51) gesunken (p < 0,0001) [8].

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Etranacogen dezaparvovec wurde im Allgemeinen gut vertragen, mit insgesamt 96 behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen 4 Jahre nach der Infusion, von denen 92 (95,8 %) in den ersten 6 Monaten nach der Behandlung auftraten. Es wurden keine schwerwiegenden behandlungsbedingten unerwünschten Reaktionen gemeldet [8].

Erfolgsbasiertes Erstattungsmodell für die Gentherapie Wie CSL Behring Deutschland, der Hersteller von Hemgenix®, am 1.

Juli 2025 bekannt gab, wurde am 30. Juni 2025 der erste Hämophilie-B-Patient in Deutschland mit der Gentherapie Etranacogen dezaparvovec an der Medizinischen Hochschule Hannover von Professor Andreas Tiede behandelt.

Auch anderen Patienten in Deutschland steht Hemgenix® nun im Rahmen eines innovativen, erfolgsbasierten Erstattungsmodells zur Verfügung, das erstmals in Deutschland Anwendung findet. „Die Behandlung des ersten Patienten in Deutschland mit Hemgenix® markiert einen Meilenstein in der Hämophilie-B-Therapie. Wir sind stolz darauf eine Gentherapie anbieten zu können, die nicht nur eine langfristige Lösung für Patienten bietet, sondern auch neue Maßstäbe für erfolgsbasierte Erstattungsmodelle setzt. Die mit dem GVK-Spitzenverband getroffene Vereinbarung löst wichtige Herausforderungen wie die langfristige

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Wirksamkeit der Einmaltherapie und stellt sicher, dass die Erstattung an den individuellen Behandlungserfolg jedes Patienten gekoppelt ist. Darüber hinaus gewährleistet sie, dass die Behandlungskosten für Hemgenix® für die gesetzliche Krankenversicherung (GKV) kostenneutral bleiben“, erklärte Christian Wieszner, Geschäftsführer CSL Behring Deutschland.

Brigitte Söllner, Erlangen

Literatur 1 Srivastava A et al. WFH Guidelines for the Management of Hemophilia, 3rd edition. Hämophilie 2020;26 Suppl 6:1158 2 Krumb E et al. Leben mit einem „hämophiliefreien Geist“ – das neue Ziel der Hämophilieversorgung? Res Pract Thromb Haemost 2021;5:e12567 3 Pipe SW et al. Gene therapy with Etranacogene Dezaparvovec for hemophilia B. N Engl J Med 2023;388:706-718 4 Fachinformation Hemgenix®; Stand: Dezember 2024 5 Spronck EA et al. Enhanced factor IX activity following administration of AAV5-R338L “”Padua” Factor IX versus AAV5 WT Human Factor IX in NHPs. Mol Ther Methods Clin Dev 2019;15:221-231 6 Leebeek FWG et al. Stable factor IX expression and sustained reductions in factor IX use 8 years after gene therapy with CSL220 (Formerly AMT-060) in adults with hemophilia B. Blood 2024;144:3578-3578 7 Pipe S et al. Blood 2023;142:1055 8 Leebeek FWG et al. The phase 3 HOPE-B trial shows 4-year durability of sustained near-normal FIX activity, bleed protection and favourable safety in adults with severe or moderately severe haemophilia B. EAHAD 2025.

EAHAD25-ABS-1255 © Verlag PERFUSION GmbH

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Kongresse

KONGRESSE PCSK9-Inhibitoren: Experten betonen frühen Einsatz und Nutzen bei Hochrisikopatienten Im Mittelpunkt des Symposiums von Sanofi bei der 91. Jahrestagung der DGK in Mannheim stand die Reduktion des kardiovaskulären Risikos durch leitliniengerechtes Lipidmanagement. Zusammen mit den eingeladenen Experten diskutierten die Vorsitzenden Professor Ioanna Gouni-Berthold, Köln, und Professor Daniel Dürschmied, Mannheim, zusammen mit dem Auditorium über lipidsenkende Therapiestrategien. Dabei kamen auch die Leitlinienempfehlungen und die Herausforderungen in der klinischen Praxis zur Sprache. „Prevent the 1st Event“ durch leitliniengerechte Risikoreduktion Die Prävention kardiovaskulärer Erstereignisse bei Hochrisikopatienten rückt immer mehr in den therapeutischen Fokus. So beschäftigte sich auch Professor Nikolaus Marx, Aachen, in seinem Vortrag mit genau diesem Aspekt bei multimorbiden Patienten. Dazu stellte er die Empfehlungen der aktuellen Leitlinie der European Society of Cardiology (ESC) für das Management kardiovaskulärer Erkrankungen bei Menschen mit Diabetes vor. „In der aktuellen ESC-Leitlinie stehen zwei Themen im Vordergrund: Zum einen ist es entscheidend, Komorbiditäten bei kardiovaskulären Perfusion 3/2025

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Patienten zu identifizieren und daher bei allen ein Diabetes-Screening durchzuführen. Denn wir wissen, dass bei etwa 15 – 20 % von ihnen eine unentdeckte Diabetes-Erkrankung besteht, die die Prognose und das Therapiemanagement erheblich beeinflusst. Zum anderen priorisiert die ESC-Leitlinie Therapiemaßnahmen, für die eine überzeugende Evidenz hinsichtlich der Reduktion des kardiovaskulären Risikos bei Menschen mit Typ-2-Diabetes vorliegt.“ In diesem Kontext wies Marx auf die wichtige Rolle der Risikoevaluation mithilfe des SCORE2-Diabetes-Rechners hin. Menschen mit Diabetes haben für gewöhnlich ein deutlich erhöhtes kardiovaskuläres Risiko. Daher empfiehlt die Leitlinie, bei Menschen mit Diabetes das Vorhandensein von Symptomen zu untersuchen, die auf eine atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung (ASCVD) hindeuten könnten. Bei Patienten bei denen noch keine ASCVD oder Endorganschädigung vorliegt, dient hierzu der SCORE2-Diabetes-Rechner.

Der LDL-C-Zielwert richtet sich nach dem ermittelten Risikograd.

Die ESC-Leitlinie empfiehlt zur Risikoreduktion zunächst eine lipidsenkende Therapie mit Statinen (IA-Empfehlung). Wird der LDLC-Zielwert nicht erreicht, sollte eine Kombination mit Ezetimib erwogen werden (IB-Empfehlung).

Bei Patienten, die trotz maximal tolerierter Statindosis oder Statinintoleranz und Ezetimib den Zielwert nicht erreichen, kann eine zusätzliche Therapie mit PCSK9-Inhibitoren erfolgen (IA-Empfehlung).

Die Initiative „Prevent the 1st Event“ von Sanofi richtet sich ebenfalls an Menschen mit Diabetes, bei

denen bereits eine periphere arterielle Verschlusskrankheit oder eine koronare Herzkrankheit diagnostiziert wurde. Ziel dieses Konzepts ist es, bei diesen Hochrisikopatienten bereits den ersten Herzinfarkt oder Schlaganfall zu verhindern.

Mehr dazu erfahren Interessierte unter: https://pro.campus.sanofi/de/ weitere-themen/wissen/vor-acs.

Von der Empfehlung in die Praxis Wie sich der Einsatz von PCSK9Inhibitoren in der klinischen Praxis seit der Erstzulassung vor rund 10 Jahren entwickelt hat, zeigen neue Real-World-Daten aus Deutschland. So dokumentieren aktuelle Daten der Studie MARS-NIS (2021 bis 2023) einen weiteren Rückgang des LDL-C-Ausgangswertes bei Patienten, die ohne vorherige PCSK9Inhibitor-Einsatz mit der Therapie begonnen haben. Der durchschnittliche LDL-C-Wert vor dem Therapiebeginn mit Alirocumab lag bei 116,0 mg/dl (3,0 mmol/l)1. Damit setzt sich der in vorhergehenden Studien beobachtete Trend niedriger werdender Ausgangswerte nach Einschätzung des Experten fort.

Professor Klaus Parhofer, München, fasste zusammen: „Diese Real-World-Daten aus Deutschland bieten zwei wichtige Erkenntnisse: Einerseits deuten sie darauf hin, dass die Bereitschaft zugenommen hat, Patienten frühzeitiger mit PCSK9Inhibitoren zu behandeln, um den empfohlenen LDL-C-Zielwert zu erreichen. Andererseits bestätigen sie, dass die in klinischen Studien gezeigte starke LDL-C-Absenkung mit PCSK9-Inhibitoren von über 50 % auch in der Versorgungspraxis © Verlag PERFUSION GmbH

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Kongresse

NextGen‘Praluent®Pen Auf der 91. DGK-Jahrestagung 2025 wurde der NextGen‘Praluent®Pen als neuer Autoinjektor für Praluent® erstmals in Deutschland vorgestellt. Damit stehen jetzt alle 3 Dosierungen* des PCSK9-Inhibitors in einem einheitlichen Pen-Design mit identischer Funktionsweise für eine schnelle, vereinfachte Selbstinjektion zur Verfügung. Die Patienten profitieren von der komfortablen, optimierten Anwendung – ohne Aktivierungsknopf und mit besserer Griffigkeit.

Zu Beginn und am Ende der Injektion gibt der Pen ein auditives und visuelles Feddback und bestätigt damit die vollständige Verabreichung.

Die verbesserte ergonomische Form des neuen Pens ermöglicht eine einfache, kontrollierbare Handhabung und verhindert sein Wegrollen. Die Nadel ist nicht sichtbar und vor und nach der Injektion in einer Schutzhülle verborgen.

Auch für die Ärzte bietet der neue Autoinjektor Vorteile: Dank der einheitlichen Funktionsweise können sie zum Beispiel ohne zusätzliche Schulung der Patienten die Dosierung von 2-wöchentlichen auf monatliche Intervalle mit nur noch rund 12 Injektionen pro Jahr umstellen. * 300 mg alle 4 Wochen (monatlich), 150 mg und 75 mg alle 2 Wochen. Die 4-wöchentliche Dosierung 300 mg sowie die 2-wöchentliche Dosierung 150 mg steht Patienten, bei denen eine stärkere LDL-C-Senkung (> 60 %) erforderlich ist, auch als Anfangsdosis zur Verfügung.

erreicht wird. In der Studie MARSNIS nahm unter Alirocumab der durchschnittliche LDL-C-Wert bei den Patienten ohne Vortherapie mit PCSK9-Inhibitoren nach 12 Wochen um 52 % ab.“ Für Patienten, die bereits vor Studienbeginn mit einem PCSK9-Inhibitor behandelt wurden, war der Wechsel von einer 2-wöchentlichen zu einer 4-wöchentlichen Dosierung und/oder der Wechsel des PCSK9-Inhibitors ohne wesentliche Veränderung des LDL-C-Wertes möglich. In diesem Zusammenhang wies Parhofer darauf hin, dass der neue 2-ml-Autoinjektor NextGen‘Praluent®Pen für die Gabe von 300 mg Alirocumab Perfusion 3/2025

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die monatliche Injektion erleichtert, was die Therapietreue der Patienten verbessern kann.

Hohe Therapie-Adhärenz bei PCSK9-Inhibitoren Neben den Daten zur LDL-C-Senkung wurde in der Studie MARSNIS auch die Zufriedenheit der Patienten mit der Alirocumab-Therapie untersucht. 97 % der Teilnehmer waren damit zufrieden oder sehr zufrieden – fast 95 % fanden die Anwendung des Monatspens einfach oder sehr einfach. Dieses Ergebnis ist vor allem auch deshalb

bemerkenswert, da es sich um eine Selbstinjektion durch die Patienten handelt. Es steht im Einklang mit den Daten, die bei Patienten der Lipidambulanz des LMU Klinikums München erhoben wurden: Sie zeigen ebenfalls eine hohe Adhärenz von rund 84 % bei der Therapie mit PCSK9-Inhibitoren nach mindestens einem Jahr Therapie.

Laut Parhofer ist das VersorgungsSetting entscheidend für die Adhärenz. Zum Beispiel sei es wichtig, dass die Patienten Klarheit haben, durch wen die Folgeverordnung des PCSK9-Inhibitors im weiteren Behandlungsverlauf übernommen wird. Außerdem ist vor allem © Verlag PERFUSION GmbH

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bei Patienten mit Polymedikation ein möglichst einfaches Therapiemanagement von Bedeutung.

Diesen Wunsch unterstützt Sanofi aktiv mit dem neuen, optimierten NextGen‘Praluent®Pen für Alirocumab, der als einzige als Monatspen verfügbare PCSK9Antikörpertherapie durch ein verlängertes Injektionsintervall die Therapie für die Patienten vereinfacht. „The lower the better“ In ihrem Fazit waren sich die Experten einig: Eine frühe und intensive LDL-C-Senkung nach dem „The lower the better“-Prinzip ist bei kardiometabolischen Hochrisikopatienten essenziell, um deren Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse zu minimieren. Mit PCSK9Inhibitoren wie Alirocumab steht eine wirksame Therapieoption zur Verfügung, die sowohl in klinischen Studien als auch in der RealWorld-Versorgung ihre Wirksamkeit bewiesen hat und auch einen sehr hohen LDL-C-Spiegel schnell und stark senken kann.

Elisabeth Wilhelmi, München

Frühes versus chronisches SCDRisiko bei Patienten mit Herzinsuffizienz Der signifikante Fortschritt in der medikamentösen Therapie der Herzinsuffizienz führt dazu, dass immer mehr Patienten mit einer Herzinsuffizienz und initial reduzierter linksventrikulärer Ejektionsfraktion wieder eine dauerhafte Perfusion 3/2025

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Abbildung 1: Die LifeVest® Defibrillatorweste schützt Risikopatienten vor dem plötzlichen Herztod (© Zoll).

Verbesserung ihrer Herzleistung erreichen können. Auf lange Sicht können diese effektiven Medikamente sogar zu einer Senkung des Risikos für einen Plötzlichen Herztod (Sudden Cardiac Death, SCD) führen. Viele Patienten benötigen dann keinen implantierbaren Defibrillator (Implantable Cardioverter Defibrillator, ICD) mehr. Doch besonders in der Frühphase, in der laut Leitlinie noch kein ICD indiziert ist, haben die Patienten ein hohes Risiko, am SCD zu versterben. Das belegen die Ergebnisse einer aktuellen, deutschlandweiten Analyse von fast 20.000 Patienten (SCD-PROTECT*), welche die Notwendigkeit eines konsequenten Screenings gepaart mit einem wirksamen Schutz von Patienten in * Duncker D et al. Sudden cardiac arrest in patients with newly diagnosed NICM or MI/CAD – nationwide analysis of more than 19.000 patients with a wearable cardioverter-defibrillator. Präsentiert von Johann Bauersachs als Late-Breaking Clinical Trial, European Society of Cardiology Heart Failure 2025 Congress, 18. Mai 2025. Endgültige Publikation/Ergebnisse noch ausstehend

der Frühphase unterstreichen. Eine tragbare Defibrillatorweste (Wearable Cardioverter Defibrillator/ WCD, z.B. LiveVest®, Abb. 1) kann in dieser vulnerablen Phase einen effektiven Schutz bieten.

Im Rahmen eines Pressegesprächs im Haus der Bundespressekonferenz in Berlin wurden die hochqualitativen Daten der neuen Studie vorgestellt. Dabei diskutierten die Experten neben den neuen Daten auch die Implementierung einer leitliniengerechten medikamentösen Therapie sowie die Auswirkungen einer verlängerten SCDRisikostratifizierung mithilfe der Defibrillatorweste auf die Therapieentscheidung.

Implementierung der leitliniengerechten medikamentösen Therapie in der Praxis Patienten mit reduzierter linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF), bedingt durch eine neu diagnostizierte nicht-ischämische (NICM) oder ischämische Kardiomyopathie © Verlag PERFUSION GmbH

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Kongresse

(ICM), haben ein hohes Risiko, am SCD zu versterben. Die leitliniengerechte medikamentöse Therapie (Guideline Recommended Medical Therapy, GRMT), die aus einer Kombination von Betablockern, ARNI, MRAs und SGLT2-Inhibitoren – den sogenannten „Fantastic Four“ – besteht, kann die Pumpfunktion des Herzens wieder verbessern.

Doch diese Medikamente brauchen Zeit, um ihre vollständige Wirkung am Herzen entfalten zu können. Da die ICD-Implantation laut Leitlinien der European Society of Cardiology (ESC) frühestens nach 90 Tagen unter optimierter GRMT erfolgen sollte, kann eine tragbare Defibrillatorweste diese vulnerable Frühphase während der Auftitration der Medikamente überbrücken, indem sie einen effektiven SCDSchutz bietet und gleichzeitig relevante Daten zur Therapieoptimierung liefert.

Mehrere Studien zeigen die Wirksamkeit der 4 unterschiedlichen Medikamentenklassen und belegen, dass bei einer Kombination aller 4 Medikamente das SCDRisiko erheblich gesenkt werden kann. „Doch in der Praxis stellt die medikamentöse Einstellung oft eine Herausforderung dar, besonders in Hinblick auf die Intensität und Geschwindigkeit der Auftitration. Das hat zur Folge, dass die optimale Dosis oft nicht erreicht wird“, erklärte Professor Joachim Ehrlich, Wiesbaden, und appelliert daher an die Kollegen: „Zur Implementierung der medikamentösen Therapie gehört Überzeugung und das Wissen, dass wir die höheren Dosen erreichen wollen. Telemedizinische Ansätze können dabei unterstützen.“ Perfusion 3/2025

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SCD-PROTECT-Studie: Hohes SCD-Risiko während der Frühphase „Die Daten aus ICD- und Medikamentenzulassungsstudien, die sich auf die chronische Phase beziehen, sollten nicht auf die Frühphase einer Kardiomyopathie übertragen werden“, warnte Professor David Duncker, Hannover. Daten zum frühen SCD-Risiko sind daher bisher rar. Mit den hochqualitativen Daten der multizentrischen SCDPROTECT-Studie, welche die WCD-Daten von 19.598 konsekutiv eingeschlossenen Patienten aus ganz Deutschland auswertete**, wird diese Lücke geschlossen.

Die ersten Ergebnisse der als Latebreaker auf dem ESC Heart Failure Congress 2025 vorgestellten Studie zeigen ein erhebliches SCDRisiko während der Auftitration der GRMT. Die SCA-Inzidenz (Sudden Cardiac Arrest, plötzlicher Herzstillstand) bei Patienten mit NICM betrug 6,53 und bei Patienten mit Myokardinfarkt und koronarer Herzkrankheit (MI/KHK) mit Intervention 9,18 Ereignisse pro 100 Patientenjahre. Die Inzidenzdichte (alle adäquaten Schocks) betrug 9,15 für NICM und 15,93 für MI/ KHK pro 100 Patientenjahre. Inad-

** Die Methodik der SCD-PROTECTStudie basiert auf einem konsekutiven Einschlussverfahren, das eine unselektierte Datenerfassung und -auswertung sicherstellte. Patientendaten wurden von verblindeten Analysten aus routinemäßig erhobenen medizinischen Aufzeichnungen, z.B. Arztbriefen, extrahiert. Die Auswertung der WCDTherapien und die statistische Analyse erfolgten durch jeweils unabhängige Expertenteams. Die umfassende Datenbasis und unabhängige Auswertung gewährleisten eine hohe Datenqualität.

äquate Schocks wurden selten aufgezeichnet (Gesamtrate 0,5 %).

Die mittlere LVEF zu Studienbeginn betrug 26,9 % (±10,3) in der NICM-Gruppe und 28,4 % (±8,0) in der MI/KHK-Gruppe und verbesserte sich in beiden Gruppen auf über 35 %: auf 38,9 % (±10,8) bei NICM bzw. 38,3 % (±9,9) bei MI/ KHK. Der WCD wurde im Median 61 – 62 Tage lang fast 24 Stunden täglich getragen (23,4 bzw. 23,5 Stunden).

Auswirkungen einer verlängerten Risikostratifizierung Da ein ICD in der frühen Phase nicht indiziert ist, empfehlen die medizinischen Leitlinien, 90 Tage unter optimaler GRMT abzuwarten, bevor die Entscheidung für oder gegen einen ICD anhand der aktuellen LVEF getroffen wird. Aktuelle Studiendaten zeigen, dass eine verlängerte Risikostratifizierung über die 90 Tage hinaus dazu führt, dass bei dem Großteil der Patienten auf die Implantation eines ICDs verzichtet werden kann. „Es gibt Patienten, bei denen anfänglich eine ICD-Therapie nötig erscheint. Nach entsprechender Wartezeit stellt sich dann doch eine klinische Verbesserung des Zustands ein. Der wichtigste Parameter zur Beurteilung dieser Verbesserung ist nach wie vor die LVEF“, erläuterte Professor Carsten Jungbauer, Regensburg.

Dies zeigen auch Daten der HFOPT-Studie: An Tag 90 hatten bereits 46 % der Patienten eine Verbesserung der LVEF über 35 % erreicht. Nach 360 Tagen stieg dieser Anteil auf 77 %. Obwohl also © Verlag PERFUSION GmbH

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das frühe SCD-Risiko während der GRMT-Auftitration hoch ist, lohnt es sich, diese Phase unter Schutz zu verlängern. „Der WCD hat dabei einen möglichen Stellenwert als „Bridge to Decision“ während der verlängerten Risikostratifizierung“, fasste Jungbauer zusammen.

Fabian Sandner, Nürnberg

Typ-1-Diabetes: Von der Früh­ erkennung bis zur Immun­ modulation Früherkennung, differenzierte Diagnostik und innovative Therapieansätze markieren einen Paradigmenwechsel in der Versorgung des Typ-1-Diabetes (T1D). Auf dem Diabetes Kongress 2025 der Deutschen Diabetes Gesellschaft (DDG) in Berlin stellte Sanofi im Rahmen eines wissenschaftlichen Symposiums aktuelle Erkenntnisse und Forschungsergebnisse zu Diagnose, Monitoring, Möglichkeiten der Prävention der diabetischen Ketoazidose (DKA) und Behandlung des T1D vor. Drei Experten beleuchteten, wie Früherkennung im Kindesalter gelingt, warum T1D bei Erwachsenen nicht selten fehldiagnostiziert wird und welche Rolle immunmodulatorische Therapien in Zukunft spielen könnten.

Früherkennung im Fokus Professor Olga Kordonouri, Hannover, betonte in ihrem Vortrag, dass T1D heute als Autoimmunerkrankung verstanden wird – mit Perfusion 3/2025

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teils sehr frühem Beginn: 80 % der betroffenen Kinder entwickeln Autoantikörper bereits vor dem 6.

Lebensjahr. Das Vorliegen von 2 oder mehr Autoantikörpern erhöht die Wahrscheinlichkeit erheblich, bis zum 20. Lebensjahr das klinische Stadium zu erreichen. Eine konsequente Früherkennung – etwa durch genetisches Screening und Antikörpernachweis – eröffnet neue Möglichkeiten zur gezielten Prävention.

Primäre und sekundäre Prävention bei Kindern T1D entwickelt sich über Jahre in 3 Stadien. Studien wie POInT oder SINT1A setzen in der primären Prävention auf Veränderungen von Umweltfaktoren bei Kindern mit erhöhtem genetischem Risiko, etwa durch eine orale Insulingabe oder Probiotika, um die Krankheitsentstehung zu vermeiden. Die sekundäre Prävention zielt darauf ab, im Frühstadium vor der Insulin-Pflicht das Fortschreiten zu verlangsamen.

Kinder, die an Studien wie Fr1da und TEDDY teilnehmen, erleben einen besseren Verlauf der Erkrankung und den Beginn der Manifestation milder – mit höherer CPeptid-Konzentration, niedrigerem HbA1c-Wert, weniger diabetischer Ketoazidose (DKA) und relativ geringem Insulinbedarf.

T1D im Erwachsenenalter: Differenzialdiagnose bleibt eine Herausforderung PD Dr. Martin Füchtenbusch, München, machte deutlich, dass T1D keine Kinderkrankheit ist.

In Deutschland entsteht über die Hälfte der Neuerkrankungen im Erwachsenenalter. Hier gestaltet sich die Diagnostik schwieriger als bei Kindern, denn es gibt kein spezifisches Antikörperprofil und keinen isolierten klinischen Marker für T1D im Erwachsenenalter.

Daher nehmen die Fehldiagnosen mit steigendem Alter zu. „Mehr als 40 % der T1D-Betroffenen über 30 Jahren werden initial als Typ-2Diabetiker (T2D) behandelt – mit weitreichenden Folgen“, warnte der Diabetologe und ergänzte: „Fehlbehandlungen ohne Insulin erhöhen das DKA-Risiko deutlich.“ Ein gezielter Antikörpertest bei klinischem Verdacht auf T1D, ergänzt durch die Bestimmung des CPeptid-Spiegels, kann helfen, T1D im Erwachsenenalter zu erkennen.

Ein absoluter Insulinmangel, nachgewiesen über einen Mangel an CPeptid, ist für die Differenzialdiagnose bei klinischer Manifestation eines Diabetes ganz entscheidend.

Auch die C-Peptid-Glukose-Ratio ist ein einfaches Instrument zur Differenzierung zwischen T1D und T2D. Immunmodulation als ergänzender Behandlungsansatz Auch bei nach heutigen Möglichkeiten optimaler Insulintherapie schreitet der Autoimmunprozess mit der Betazellzerstörung weiter voran. „Momentan haben wir nur im Zuge von klinischen Studien die Möglichkeit, diesen Prozess zu beeinflussen“, erklärte Dr. Felix Reschke, Hannover. „Im Verlauf des T1D gibt es möglicherweise ein Fenster, in dem man die Zerstörung © Verlag PERFUSION GmbH

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Kongresse

der Betazellen durch Immunmodulation verlangsamen kann.“ Ergebnisse primärer Präventionsstudien stehen jedoch entweder noch aus oder sind bisher nicht zielführend.

Mit Substanzen wie Teplizumab, Antithymozytenglobulin (ATG) und Abatacept werden erste immunmodulatorische Ansätze im Bereich der sekundären und tertiären Prävention erforscht, um die klinische Manifestation des T1D bzw. den Verlust der Betazellen nach der Diagnose zu verzögern.

Teplizumab, ein anti-CD3-Antikörper, wird derzeit in Stadium 2 und Stadium 3 des T1D untersucht, ist in Deutschland jedoch noch nicht zugelassen.

Studien wie Diagnode-3 (mit dem Wirkstoff GAD-alum) und FABULINUS evaluieren derzeit auch in Deutschland immunmodulatorische Strategien zum Erhalt der Betazellen bei Kindern und jungen Erwachsenen. Der in der FABULINUS-Studie getestete Antikörper Frexalimab hemmt den CD40/ CD40L-Signalweg. Der Wirkstoff ist in Deutschland ebenfalls nicht zugelassen. „Der Weg ‚jenseits des Insulins‘ hat begonnen – mit vielen offenen Fragen, aber auch viel Hoffnung“, fasste Reschke zusammen.

Elisabeth Wilhelmi, München

Perfusion 3/2025

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