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Kreislauf- und Stoffwechselerkrankungen in Klinik und Praxis Jahrgang 27, Heft 2 April 2014

VERLAG

PERFUSION Offizielles Organ der Deutschen Gesellschaft für Arterioskleroseforschung Current Contents/ Clinical Medicine

ORIGINALARBEIT

Einfluss eines akuten Ausdauertrainings auf den peripheren und zentral-aortalen Blutdruck in Ruhe sowie während eines Stresstests FOREN

Forum cardiologicum: 1. Deutsche Versorgungsstudie zur Angina pectoris zeigt: Nitrolingual® ist weiterhin die Nummer eins bei der Akuttherapie Forum antihypertensivum: Renale Denervierung auf dem Prüfstand Forum Lungenhochdruck: Pulmonal arterielle Hypertonie: Macitentan – ein neu zugelassener Endothelin-Rezeptor-Antagonist ermöglicht bedeutenden Therapiefortschritt Forum antithromboticum: •D  abigatranetexilat – das einzige direkte orale Antikoagulans mit Langzeiterfahrung in klinischen Studien • Herzinfarkt: Rasche Reperfusion und effektive antithrombotische Therapie bestimmen die Prognose Forum diabeticum: Therapiekonzepte mit Insulin glargin unter Praxisbedingungen bestätigt Forum nephrologicum: Phosphatkontrolle bei chronisch Nierenkranken: Sevelamer besticht durch umfangreichste Datenlage ABSTRACTS Abstracts der wissenschaftlichen Beiträge zum Symposium „Entzündliche Erkrankungen – pathophysiologische, klinische und therapeutische Aspekte”, veranstaltet vom Institut für Physiologie der Universität Tübingen am 4. und 5. April 2014 im Heinrich-Fabri-Institut in Blaubeuren REDAKTIONELLER TEIL

Kongressberichte, Mitteilungen, Buchbesprechungen

ISSN 0935-0020


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EDITORIAL

Psodoscience We probably all feel that we know what pseudoscience is, yet this term is far from easy to define. If we understand science as a set of tools to approximate the truth and create knowledge, pseudoscience might be defined as a poor imitation of such endeavour. Pseudoscience pretends to be just like the real thing but it is driven by different aims. In medicine, pseudoscience is usually motivated not by finding the truth but by the need to confirm assumptions or the wish to promote quackery. Of course, there is no clear dividing line between science and pseudo­ science. On the contrary, there usually is a rather wide grey zone between the white of science and the black of pseudoscience; often it is a matter of interpretation to decide whether a given piece of research is merely ‘poor science’ or pseudoscience. Pseudoscientists aim to confirm assumptions often because they have conflicts of interests which can vary from financial to ideological. For instance, a researcher on the pay-role of a commercial company might put more importance on the profits of that company than on the quality of his research, and someone with a quasi-religious belief in homeopathy might see

Perfusion 02/2014

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Prof. Dr. med. E. Ernst, Exeter, U.K.

his priority in making sure his results promote homeopathy. Sadly, we live in a time where peer-pressure to publish can be such that some researchers become pseudoscientists for no other reason than to enlarge their publication lists in the erroneous belief that this will increase their chances for promotion. Pseudoscientists employ the same tools as scientists, however, they abuse them not for testing their hypotheses but abuse them for confirming them. The better they understand their research methodologies, the more successful pseudoscientists frequently are at this type of abuse. The abuse can take several guises. When conducting clinical trials, for instance, pseudoscientists might design them such that a positive outcome is pre-programmed. Alternatively they might torture their data until the desired result seems to emerge. In other instances, pseudoscientists would use weak study designs which are prone to deliver false-positive results and draw unreasonably definitive conclusions from them. The line between pseudoscience and fraud is usually crossed, if data are prettified or even entirely fabricated.

The skill of pseudoscientists lies in their ability to hide their misconduct such that the reader of the published paper is unable to readily detect it. To achieve this aim, it is necessary to be vague about certain crucial points. And here lies one Achilles heel of pseudoscience: lack of transparency and essential detail in publications can alert us to a potential problem and prompt further investigation. The dangers of pseudoscience are obvious: it misleads us into making wrong decisions which, in extreme cases, can cost many lives. One sad and dramatic case is that of AIDS-denial which, in South Africa alone, must have cost thousands of lives. Less spectacular instances are the promotion of anti-vaccination sentiments or the assumption that homeopathy can cure serious diseases. Pseudoscience is much more than a menace, it is an abuse that tarnishes the reputation of science and delays progress; it is a violation of research ethics that almost inevitably will cause harm to patients. We all should be vigilant to identify pseudoscience where it occurs with a view of stopping it in its tracks. Edzard Ernst, Exeter

© Verlag PERFUSION GmbH


Heft 2 April 2014

62 Forum cardiologicum 63 Forum antihypertensivum 66 Forum Lungenhochdruck 68, 71 Forum antithromboticum 70 Forum diabeticum 74 Forum nephrologicum 69, 76, Mitteilungen 92 80 Kongressberichte 84 Bücher

62 Forum cardiologicum 63 Forum antihypertensivum 66 Forum pulmonary hypertension 68, 71 Forum antithromboticum 70 Forum diabeticum 74 Forum nephrologicum 69, 76, Informations 92 80 Congress reports 84 Books

Offizielles Organ der Deutschen Gesellschaft für Arterioskleroseforschung Current Contents/Clinical Medicine

INHALT EDITORIAL 53 Pseudowissenschaft E. Ernst ORIGINALARBEIT 56 Einfluss eines akuten Ausdauertrainings auf den peripheren und zentral-aortalen Blutdruck in Ruhe sowie während eines Stresstests F. Milatz, S. Ketelhut, R. G. Ketelhut ABSTRACTS 85 Abstracts der wissenschaftlichen Beiträge zum Symposium „Entzündliche Erkrankungen – pathophysiologische, klinische und therapeutische Aspekte“, veranstaltet vom Institut für Physiologie der Universität Tübingen am 4. und 5. April 2014 im Heinrich-Fabri-Institut in Blaubeuren

CONTENTS EDITORIAL 53 Pseudoscience E. Ernst ORIGINAL PAPER 56 Influence of acute endurance exercise on peripheral and central blood pressure at rest and during a cold pressor stress test F. Milatz, S. Ketelhut, R. G. Ketelhut ABSTRACTS 85 Abstracts of the symposium “Inflammatory diseases – pathophysiological, clinical and therapeutic aspects” organized of the Tuebingen Institute of Physiology, April 4–5 2014, Heinrich Fabri Institute, Blaubeuren


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F. Milatz, S. Ketelhut, R. G. Ketelhut: Einfluss eines akuten Ausdauertrainings auf den peripheren und zentral-aortalen Blutdruck in Ruhe sowie während eines Stresstests

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ORIGINALARBEIT

Einfluss eines akuten Ausdauer­ trainings auf den peripheren und zentral-aortalen Blutdruck in Ruhe sowie während eines Stresstests Florian Milatz1, Sascha Ketelhut2, 3, Reinhard G. Ketelhut1, 2, 4 Charité – Universitätsmedizin Berlin 2 Institut für Sportwissenschaft der Humboldt-Universität zu Berlin 3 Institut für Psychosomatische Gesundheit (IPG), Berlin 4 Medical Center Berlin (MCB)

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PERFUSION 2014; 27: 56–60

Die arterielle Hypertonie zählt bekanntermaßen zu den häufigsten chronischen Erkrankungen weltweit und gilt als bedeutender kardiovaskulärer Risikofaktor [1]. Mit ihrer hohen Prävalenz und Inzidenz ist sie hauptverantwortlich für die enorme Morbidität und Mortalität von Herz-Kreislauf-Erkrankungen in der westlichen Welt [2]. Lebensstilmodifikationen in der Therapie der arteriellen Hypertonie sind mit positiven Begleiterscheinungen hinsichtlich weiterer Risikofaktoren verbunden [1]. Hierbei besitzt regelmäßige körperliche Aktivität einen besonderen Stellenwert. Gut dokumentiert ist der günstige Einfluss auf die Regulation des peripheren Blutdrucks (BD). Dabei zeigte sich, dass sich eine Blutdrucksenkung sowohl bei Normo- als auch bei Hypertonikern bereits temporär nach Beendigung einer akuten Ausdauerbelastung über mehrere Stunden einstellen kann. Diese „post-exercise hypotension“ (PEH) ist durch eine Blutdrucksenkung charakterisiert, die unterhalb der Ausgangsmessung vor Belastungsbeginn liegt [5–9]. Bisherige Studien zur Blutdruckreaktion im Anschluss an eine Ausdauerbelastung liefern oftmals Hinweise für das Verhalten des peripheren BD. Hingegen ist die Antwort des zentral-aortalen BD ungleich weniger dokumentiert, obwohl inzwischen gut belegt werden konnte, dass sein prädiktiver Wert hinsichtlich der Vorhersage zuPerfusion 02/2014

27. Jahrgang

Zusammenfassung Zielsetzung: Der günstige Einfluss eines akuten und regelmäßigen Ausdauer­ trainings auf den peripheren Blutdruck (BD) ist allgemein bekannt. In der vorliegenden Studie sollte untersucht werden, welchen Einfluss eine akute Ausdauerbelastung auf die Reaktion des peripheren und insbesondere des zentralen BD in Ruhe und während eines Stresstests hat. Methode: Bei 32 Freizeitsportlern (34,1±8 Jahre, BMI 24,1±2,6) wurden der periphere und zentrale BD in Ruhe vor und nach einem 2-minütigen Cold Pressor Test (CPT) nicht invasiv mittels Mobil-O-Graph® (24 h PWA Moni­ tor, IEM) registriert. Nach einem moderaten 60-minütigen Ausdauertraining wurden Ruhemessungen sowie ein erneuter CPT durchgeführt und die Er­ gebnisse mit denen vor der Ausdauerbelastung verglichen. Ergebnisse: In der Erholungsphase nach der 60-minütigen Ausdauerbe­ lastung zeigte sich noch nach 60 Minuten mit 121±10/79±7 mmHg eine im Vergleich zur Ruhemessung vor der Belastung (129±9/82±8 mmHg) signifi­ kante Blutdrucksenkung in Ruhe (p<0,01). Der zentrale BD war dabei von zuvor 119±10/85±8 auf 112±10/81±7 mmHg reduziert (p<0,01). Die statis­ tischen Analysen ergaben für den CPT nach der Ausdauerbelastung eine signifikante Senkung sowohl für den peripheren (142±13/96±12 mmHg auf 138±12/93±12 mmHg) als auch für den zentralen Blutdruck (130±13/98±12 mmHg auf 125±12/95±11 mmHg). Schlussfolgerung: Die Ergebnisse liefern Hinweise dafür, dass ein akutes Aus­ dauertraining nicht nur den Blutdruck in der nachfolgenden Erholungspha­ se senkt, sondern zugleich auch einen günstigen Einfluss auf die Blutdruckre­ aktion während eines nachfolgenden Stresstests ausübt.

Schlüsselwörter: peripherer Blutdruck, zentraler Blutdruck, Ausdauertraining, Stresstest Summary Purpose: The favorable influence of acute as well as regular exercise on pe­ ripheral blood pressure (BP) regulation is widely known. The present study investigated the influence of acute endurance exercise on peripheral and moreover on central BP at rest and during a cold pressor stress test. Methods: In 32 recreational athletes peripheral and central BP were mea­ sured non-invasively at rest and at the end of a 2 minute cold pressor test © Verlag PERFUSION GmbH


F. Milatz, S. Ketelhut, R. G. Ketelhut: Einfluss eines akuten Ausdauertrainings auf den peripheren und zentral-aortalen Blutdruck in Ruhe sowie während eines Stresstests

(CPT) using Mobil-O-Graph. After 60 minutes of endurance training on a bicycle ergometer peripheral and central BP were controlled again during 60 minutes of recovery and thereafter during a CPT. Results: After 60 minutes of recovery peripheral and central BP were still re­ duced when compared with pre-exercise measurements. In comparison to BP during CPT before exercise, there was a significant reduction in peripheral and central BP during CPT after endurance exercise. Conclusions: The present study provides evidence that moderate acute en­ durance training results not only in a decrease in peripheral BP but more in central BP regulation even after 60 minutes of recovery. Furthermore, the pe­ ripheral as well as central BP response during a subsequent stress test was at­ tenuated due to the previous exercise bout when compared with pre-exercise.

Keywords: endurance exercise, cold pressor test, peripheral blood pressure, central blood pressure

künftiger kardiovaskulärer Ereignisse klassischen Parametern sowohl bei Patienten mit Hypertonie und kardiovaskulären Erkrankungen als auch bei Gesunden deutlich überlegen ist [10, 11]. Weiterhin liefern bisherige Studien zum hypotensiven Effekt einer akuten Ausdauerbelastung ausschließlich Hinweise zum Blutdruckverhalten während einer nachfolgenden Ruhephase. Sowohl Normo- als auch Hypertoniker sind jedoch nicht nur durch erhöhte Ruhedrücke gefährdet, sondern das kardiovaskuläre Risiko ist insbesondere durch erhöhte Werte während körperlicher und psychischer Belastung in Alltagssituationen charakterisiert [12, 13]. Hierbei hat sich gezeigt, dass der Belastungsdruck einen besseren prädiktiven Wert für das kardiovaskuläre Risiko und den Myokardinfarkt besitzt als der ausschließlich in Ruhe gemessene BD [14, 15]. Dies wird außerdem durch Hinweise gestützt, die dem Belastungsdruck eine engere Beziehung zum Endorganschaden zuschreiben als dem Ruhedruck [16]. In der vorliegenden Studie sollte untersucht werden, welchen Einfluss eine akute Ausdauerbelastung auf den peripheren und insbesondere auf den zentral-aortalen BD ausübt. Neben der Dokumentation der Ruhedrücke sollte zudem untersucht werden, ob ein Ausdauertraining zugleich auch einen günstigen Einfluss auf die Blutdruckreaktion während eines nachfolgenden standardisierten Stresstests hat. Perfusion 02/2014

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Methode Probandenkollektiv In die Studie wurden 32 männliche Freizeitsportler (34,1±8  Jahre, BMI 24,1±2,6  kg/m²) eingeschlossen. Neben regelmäßigem Nikotinkonsum und einer antihypertensiven medikamentösen Einstellung galt das Vorliegen einer chronischen oder akuten Erkrankung als zentrales Ausschlusskriterium. Diese wurden im Vorfeld durch Eingangsuntersuchungen ausgeschlossen. Die Probanden waren der deutschen Sprache mächtig und einwilligungsfähig. Sie wurden vor den Untersuchungen ausführlich mündlich sowie schriftlich aufgeklärt und über alle Details des Untersuchungsverlaufs informiert. Jeder Teilnehmer gab seine schriftliche Einverständniserklärung und wurde aufgefordert, 12 Stunden vor den Untersuchungen auf koffein-/alkoholhaltige Nahrungsmittel zu verzichten. Weiterhin sollten ab 24 Stunden vor der Untersuchung körperlich anstrengende Arbeiten vermieden werden. Studiendesign Alle Untersuchungen wurden unter standardisierten Bedingungen und unter Berücksichtigung ergometrischer Standards durchgeführt [17]. Sie fanden bei kontrollierter Raumtemperatur (24±1 °C) in einer ruhigen Umgebung statt. Während der Voruntersuchun-

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gen wurden anthropometrische Daten entsprechend internationaler Empfehlungen [18] jeweils von dem gleichen Untersucher erhoben. Hierzu zählte die Erfassung von Körpergröße und Körpergewicht, aus denen der BodyMass-Index (kg/m²) errechnet wurde. Als Taillenumfang wurde die schmalste Stelle des Bauchumfangs horizontal zwischen dem unteren Rippenbogen und der höchsten Stelle des Darmbeinkammes einmalig in cm erfasst. Der Quotient aus Taillenumfang und Körpergröße bildet den Taille-GrößenIndex (Waist-to-Height Ratio). Zur Objektivierung der individuellen kardiopulmonalen Leistungsfähigkeit und Intensitätsbestimmung für das Hauptprotokoll absolvierte jeder Teilnehmer eine spiroergometrische Untersuchung (MetaLyzer 3B-R2 Cortex) auf einem Radergometer (Custo Med EC3000). Während dieser Belastung wurde die Herzfrequenz über ein 12-Kanal-EKG registriert (Custo Cardio 200, Custo Med, München, Deutschland). Hinsichtlich des Belastungsprotokolls wurde ein Rampentest durchgeführt (Start bei 50 W; kontinuierlicher Anstieg um 50 W/3 min). Das Hauptprotokoll absolvierten die Teilnehmer an einem arbeitsfreien Tag. Um intraindividuelle tageszeitabhängige Leistungsschwankungen zu vermeiden, erfolgte die Untersuchung tageszeitlich vergleichbar mit der durchgeführten Spiroergometrie. Interindividuell wurden hingegen unterschiedliche Tageszeiten gewählt. Jeder Teilnehmer absolvierte eine 10-minütige Ruhephase in sitzender Position. Anschließend erfolgten 2 Ruhemessungen des peripheren und zentralen BD, bevor eine weitere Messung am Ende eines 2-minütigen Cold Pressor Tests durchgeführt wurde. Während des Stresstests waren die Teilnehmer angehalten, die Hand des manschettenfreien Arms in 6 °C kaltes Wasser zu tauchen. Das anschließende Belastungsprotokoll bestand aus einer 60-minütigen Ausdauerbelastung, ebenfalls auf dem Radergometer. Die Belastungsintensität wurde mit 45 % der bei der Spiroergometrie ermittelten VO2max festgelegt. Dies entsprach 65 % der individuellen © Verlag PERFUSION GmbH


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180 170

systolisch diastolisch ** p<0,01 * p<0,05

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140 Zentraler Blutdruck (mmHg)

150 Peripherer Blutdruck (mmHg)

systolisch diastolisch ** p<0,01 * p<0,05

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130 120 110 100 90 80

80 PreExercise

PreExercise

1 15 30 45 60

1 15 30

45 60

Erholungsphase (min)

Erholungsphase (min)

Abbildung 1: Peripherer Blutdruck (n=32) in Ruhe vor sowie in der 1., 15., 30., 45. und 60. Erholungsminute nach einer 60-minütigen Ausdauerbelastung (Mittelwerte ± Standardabweichung)

maximalen Herzfrequenz. Nach Beendigung der Ausdauerbelastung schloss sich eine 60-minütige Ruhephase, wiederum in sitzender Position an. Während dieser Zeit wurden in der 1., 15., 30., 45. und 60. Erholungsminute abermals der periphere und zentrale BD registriert, ehe ein erneuter CPT durchgeführt wurde. Um einen möglicherweise flüssigkeitsbedingten Einfluss auf die Hämodynamik zu kontrollieren, erfolgte sowohl vor als auch nach der Belastung eine Körpergewichtsmessung (Beurer BF 100).

Abbildung 2: Zentraler Blutdruck (n=32) in Ruhe vor sowie in der 1., 15., 30., 45. und 60. Erholungsminute nach einer 60-minütigen Ausdauerbelastung (Mittelwerte ± Standardabweichung)

Statistische Analyse Die statistischen Auswertungen wurden mithilfe von SPSS für Windows, Version 20.0 durchgeführt. Dabei sind die Variablen als Mittelwerte ±1 Standardabweichung dargestellt. Unter Berücksichtigung der statistischen Voraussetzungen dienten zur Prüfung der Unterschiedshypothesen zwischen den in Ruhe vor der Ausdauerbelastung (pre-exercise) und den in der Erholungsphase (post-exercise) registrierten Blutdrücken t-Tests für verbundene Stichproben. Bei allen durchgeführten

Tests erfolgte eine zweiseitige Signifikanzüberprüfung, wobei für alle statistischen Tests ein Niveau von α = 5 % (≤0,05) als statistisch signifikant angenommen wurde. Ergebnisse Die anthropometrischen Daten und die Ergebnisse der physiologischen Messungen sind in Tabelle 1 aufgeführt. Beim Vergleich der Körpergewichtsmessungen vor mit denen nach der Ausdauerbelastung wurde kein

Apparaturen und Verfahren Die Registrierung der Blutdrücke erfolgte oszillometrisch mittels MobilO-Graph® (24 h PWA Monitor, I.E.M). Damit stand eine nicht invasive Methode zur Verfügung, die hinsichtlich des Blutdrucks klinisch validiert ist und eine gute Ergebnisreproduzierbarkeit gewährleistet [19]. Zur Aufbereitung der Daten diente die Auswerteeinheit Hypertonie Management Software – HMS CS Client-Server. Perfusion 02/2014

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Parameter Alter [Jahre] Körpergröße [cm] Körpergewicht [kg] BMI [kg/m2] Taillenumfang [cm] Waist-To-Height Ratio VO2max [ml/kg/min] Intensität bei 65 % HFmax [Schläge/min]

Mittelwert ± Standardabweichung 34,1±5 180,2±7 80,5±10 24,1±2 86,2±7 0,5±0,04 47,2±9 124,0±6

Tabelle 1: Anthropometrische Daten, Leistungsfähigkeit und Intensität in der Untersuchungsgruppe (n=32) © Verlag PERFUSION GmbH


F. Milatz, S. Ketelhut, R. G. Ketelhut: Einfluss eines akuten Ausdauertrainings auf den peripheren und zentral-aortalen Blutdruck in Ruhe sowie während eines Stresstests

Variable

in Ruhe

SBD [mmHg] DBD [mmHg] zSBD [mmHg] zDBD [mmHg]

129,1±9,4 82,6±8,1 118,8±10,3 85,3±8,5

Erholungsphase 1 min 151,2±17** 91,2±8,0** 133,4±14,3* 93,6±8,2**

15 min 124,3±12,2** 82,5±7,1 115,1±12,0** 84,6±7,3

30 min 124,2±9,6** 80,0±6,9** 114,7±9,9** 82,1±6,9**

59

45 min 123,8±11,1** 80,7±7,4* 114,1±10,9** 83,0±7,3*

60 min 120,9±10** 79,6±7,1** 112,1±10,2** 81,2±7,2**

** p<0,01; * p<0,05; SBD = peripherer systolischer Blutdruck; DBD = peripherer diastolischer Blutdruck; zSBO = zentraler systolischer Blutdruck; zDBD = zentraler diastolischer Blutdruck Tabelle 2: Periphere und zentrale Blutdrücke vor bzw. nach der Ausdauerbelastung (n=32; Mittelwerte ± Standardabweichung)

pre-exercise post-exercise ** p<0,01 * p<0,05

160 150

Blutdruck (mmHg)

140 130 120 110 100 90 80

peripherer Blutdruck

zentraler Blutdruck

Abbildung 3: Peripherer und zentraler Blutdruck (n=32) während eines Cold Pressor Tests in Ruhe vor (pre-exercise) sowie nach (post-exercise) einer 60-minütigen Ausdauerbelastung (Mittelwerte ± Standardabweichung)

signifikanter Unterschied festgestellt (–0,35±0,18 kg). Der vor der Belastung registrierte Ruheblutdruck betrug peripher 129±9/83±8 mmHg und zentral 119±10/85±8 mmHg. Wie in Abbildung 1 und 2 dargestellt, war in der 1. Erholungsminute sowohl für den peripheren als auch für den zentralen BD ein signifikanter Anstieg zu verzeichnen (p<0,01). In der 15., 30., 45. sowie 60. Erholungsminute zeigte sich dann jedoch für die systolischen Drücke eine signifikante Senkung (p<0,05). Diese konnten für die diastolischen Drücke 30, 45 und 60 Minuten nach Belastungsende ebenfalls registriert werden (p<0,05). Einzig die 15. ErholungsmiPerfusion 02/2014

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nute zeigte keine signifikante diastolische Senkung (Tab. 2). Bezüglich der Messungen während des CPT (Abb. 3), ergaben die durchgeführten Unterschiedstests für den CPT nach der Ausdauerbelastung einen signifikanten Abfall des peripheren (p<0,05) und zentralen (p<0,01) systolischen Blutdrucks (142±13 mmHg auf 138±12 mmHg bzw. 130±13 mmHg auf 125±12 mmHg). Für die diastolischen Drücke konnte sowohl peripher (p<0,05) als auch zentral (p<0,05) ebenfalls eine signifikante Senkung registriert werden (peripher 96±12 auf 93±12 mmHg; zentral 98±12 auf 95±11 mmHg).

Diskussion In der vorliegenden Studie wurde der Einfluss eines akuten Ausdauertrainings auf den peripheren und zentralen BD in Ruhe sowie während eines standardisierten Stresstests untersucht. Dabei liefert die präsentierte Untersuchung Hinweise, wonach eine moderat durchgeführte Radergometrie nicht nur den peripheren BD, sondern überdies auch den zentralen BD in der nachfolgenden 60-minütigen Erholungsphase senkt. Weiterhin zeigte sich, dass die Ausdauerbelastung zugleich einen günstigen Einfluss auf die periphere und zentrale Blutdruckreaktion während einer nachfolgenden Stresssituation ausübt. Der positive Einfluss einer akuten Ausdauerbelastung auf den peripheren BD ist hinlänglich bekannt [6, 7, 8]. Deutlich weniger Studien dokumentierten hingegen das Verhalten des zentralen BD [20, 21]. Weiterhin beschränkten sich bisherige Arbeitsgruppen ausschließlich auf die Dokumentation der Drücke während einer nachfolgenden Ruhephase. Unserem Wissen nach ist dies die erste Studie zum Einfluss eines akuten Ausdauertrainings auf die Blutdruckreaktion während eines nachfolgenden standardisierten Stresstests. Die höchste durchschnittliche Blutdrucksenkung in der nachfolgenden Ruhephase belief sich sowohl peripher als auch zentral auf –7/–3 mmHg. Damit sind die Ergebnisse der vorliegenden Studie vergleichbar mit bisherigen Untersuchungsergebnissen anderer Arbeitsgruppen [3, 20, 22, 23]. Bezüglich der Messungen während des CPT wurde eine durchschnittliche Senkung um –4/–3 mmHg peripher und –5/–3  mmHg zentral registriert. Berücksichtigt man die Beobachtungen © Verlag PERFUSION GmbH


F. Milatz, S. Ketelhut, R. G. Ketelhut: Einfluss eines akuten Ausdauertrainings auf den peripheren und zentral-aortalen Blutdruck in Ruhe sowie während eines Stresstests

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im Rahmen der Strong-Heart-Studie, scheint hierbei insbesondere die günstige Beeinflussung des zentralen BD klinisch relevant. Demnach wurden kardiovaskuläre Ereignisse durch den zentralen BD deutlich besser prädiziert als durch den peripheren BD [24]. Möglicherweise liegt die Überlegenheit darin begründet, dass er die linksventrikuläre Last relevanter darstellt [25]. Weiterhin geben bisherige Untersuchungen Hinweise, wonach das Risiko kardialer Ereignisse keinesfalls primär mit höheren arteriellen Ruhedrücken assoziiert ist, sondern vielmehr mit größeren Druckanstiegen in Belastungssituationen [12, 13, 26]. Da das Delta zwischen Ruhe-BD und BD beim CPT in der vorliegenden Untersuchung gleich blieb, besteht offenbar kein direkter Einfluss auf den BD während eines Stresstests. Dennoch könnte die beobachtete trainingsinduzierte, akute Blutdruckreaktion während des durchgeführten CPT einen Beitrag leisten, das kardiovaskuläre Risiko zu senken. Als Limitation in der vorliegenden Studie kann die kleine Stichprobengröße und das Fehlen einer Kontrollgruppe betrachtet werden. Hingegen ist es aufgrund oraler Wasseraufnahme während der Belastung unwahrscheinlich, dass der hypotensive Effekt durch einen Gewichtsverlust begünstigt wurde. Ergebnissen einer aktuellen Studie zufolge reduziert eine Wasseraufnahme sogar eher das Ausmaß der temporären Blutdrucksenkung [27]. Die präsentierten Daten zusammenfassend kann festgehalten werden, dass eine akute Ausdauerbelastung, mit der vom American College of Sports Medicine empfohlenen Intensität [28] in einer Senkung des peripheren und zentralen BD resultiert. Ferner wird das Ausmaß des Blutdruckanstiegs während eines nachfolgenden Stresstests reduziert. Da die Aussagen in der vorliegenden Studie auf gesunde Freizeitsportler begrenzt bleiben und ausschließlich die ersten 60 Erholungsminuten dokumentiert wurden, sollten zukünftige Untersuchungen den Einbezug von Risikogruppen und eine Ausweitung des Zeitfensters anstreben. Perfusion 02/2014

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Literatur 1 Mancia G, de Backer G, Dominiczak A et al. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension – The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2007;28:1462-1536 2 Messerli FH, Williams B, Ritz E. Essential hypertension. Lancet 2007;370:591-603 3 Pescatello LS, Kulikowich JM. The after­ effects of dynamic exercise on ambulatory blood pressure. Med Sci Sports Exerc 2001;33:1855-1861 4 Zhang B, Sakai T, Noda K et al. Multivariate analysis of the prognostic determinants of the depressor response to exercise therapy in patients with essential hypertension. Circ J 2003;67:579-584 5 Ketelhut RG, Franz I-W, Scholze J. Reproduzierbarkeit des Blutdrucks während Ergometrie bei Hypertonikern nach intensiver Belastung. J Hypertonie 1999;3:27-33 6 Ketelhut RG. Körperliche Aktivität zur Behandlung des arteriellen Hochdrucks. Dtsch Ärztebl 2004;101:3426-3432 7 Halliwill JR. Mechanisms and clinical implications of post-exercise hypotension in humans. Exerc Sport Sci Rev 2001;29:65-70 8 Kenney MJ, Seals DR. Post-exercise hypotension: Key features, mechanisms and clinical significance. Hypertension 1993;22:653664 9 Ketelhut R, Franz IW. Zur Wirkung einer akuten und chronischen Ausdauerleistung auf das Blutdruckverhalten bei Hochdruckkranken. In: Franz IW, Mellerowicz H, Noack W, Hrsg. Training und Sport zur Prävention und Rehabilitation in der technisierten Umwelt. Berlin, Heidelberg, New York, Tokio: Springer; 1985:704-708 10 Agabiti-Rosei E, Mancia G, O’Rourke MF et al. Central blood pressure measurements and antihypertensive therapy: a consensus document. Hypertension 2007;50:154-160 11 Roman MJ, Devereux RB, Kizer JR et al. Central pressure more strongly relates to vascular disease and outcome than does brachial pressure: the Strong Heart Study. Hypertension 2007;50:197-203 12 Franz IW, ed. Ergometry in hypertensive patients – implications for diagnosis and treatment. Berlin, Heidelberg, New York, Tokio: Springer; 1986 13 Littler WA, Honour AJ, Pugsley DJ et al. Continuous recording of direct arterial pressure in unrestricted patients – its role in the diagnosis and management of high blood pressure. Clin Exp Pharmacol Physiol 1975;2:159-162 14 Filipovsky J, Ducimetiere P, Safar ME. Prognostic significance of exercise blood pressure and heart rate in middle-aged men. Hypertension 1992;20:333-339 15 Mundal R, Kieldsen SE, Sandvik L et al. Exercise blood pressure predicts cardiovascular mortality in middle-aged men. Hypertension 1994;1:56-62 16 Ketelhut RG, Franz IW. Belastungsblutdruck und linksventrikuläre Hypertrophie. In:

Franz IW, Hrsg. Belastungsblutdruck bei Hochdruckkranken. Berlin, Heidelberg, New York, Paris, Tokio, Hong Kong, Barcelona, Budapest: Springer; 1992:151-158 17 Agreement of the research committee of the ICSPE for the international standardization. In: Mellerowicz H, Hansen G, eds. International seminar of ergometry. Berlin: Ergon; 1986:314-321 18 Lau DC, Douketis JD, Morrison KM et al. 2006 Canadian clinical practice guidelines on the management and prevention of obesity in adults and children. CMAJ 2007; 176:S1-S13 19 Franssen PM, Imholz BP. Evaluation of the Mobil-O-Graph new generation ABPM device using the ESH criteria. Blood Press Monit 2010;15:229-231 20 Rossow L, Yan H, Fahs CA et al. Post-exercise hypotension in an endurance-trained population of men and women following high-intensity interval and steady-state cycling. Am J Hypertens 2010;23:358-367 21 Kingwell BA, Berry KL, Cameron JD et al. Arterial compliance increases after moderate-intensity cycling. Am J Physiol 1997; 273:H2186-H2191 22 Hamer M. The anti-hypertensive effects of exercise: integrating acute and chronic mechanisms. Sports Med Rev 2006;36: 109-116 23 Cornelissen VA, Fagard RH. Effects of endurance training on blood pressure, blood pressure-regulating mechanisms, and cardiovascular risk factors. Hypertension 2005; 46:667-675 24 Roman MJ, Devereux RB, Kizer JR et al. High central pulse pressure is independently associated with adverse cardiovascular outcome: the Strong Heart Study. J Am Coll Cardiol 2009;54:1730-1734 25 Nürnberger J. Bedeutung des zentralen und des peripheren Blutdrucks für die Einstellung der arteriellen Hypertonie. Herz 2012;37: 735-741 26 Rowlands DB, Ireland MA, Stallard TJ et al. Assessment of left ventricular mass and its response to antihypertensive treatment. Lancet 1982;319:467-470 27 Endo MY, Kajimoto C, Yamada M et al. Acute effect of oral water intake during exercise on post-exercise hypotension. Eur J Clin Nutr 2012;66:1208-1213 28 Garber CE, Blissmer B, Deschenes MR et al. American College of Sports Medicine position stand. Quantity and quality of exercise for developing and maintaining cardiorespiratory, musculoskeletal, and neuromotor fitness in apparently healthy adults: guidance for prescribing exercise. Med Sci Sports Exerc 2011;43:1334-1359

Für die Verfasser: Florian Milatz M.A. Peetzseestraße 12 12587 Berlin E-Mail: milatzfl@gmail.com © Verlag PERFUSION GmbH


Das Prinzip Sevikar: Eine Therapie, die greift!


FORUM CARDIOLOGICUM

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Die koronare Herzkrankheit (KHK) mit ihrem Leitsymptom Angina pectoris ist die häufigste Todesursache in Deutschland. Trotz dieser hohen medizinischen Relevanz des Krankheitsbildes lagen bisher praktisch keine Versorgungsdaten vor. Die Therapie der KHK kann konservativ, interventionell (PCI) oder auch chirurgisch (Bypass) erfolgen. Zur langfristigen Behandlung und zur Symptomkontrolle werden als wichtigste Maßnahme Medikamente eingesetzt. Die Leistungsdaten der Krankenkassen können hier wertvolle Informationen über die Versorgungssituation der Patienten geben. Als Hersteller des marktführenden Akutnitrats Nitrolingual® akut Spray hat Pohl-Boskamp die erste deutsche Versorgungsstudie zur Angina pectoris initiiert: In seinem Auftrag hat das Zentrum für Sozialpolitik an der Universität Bremen auf Basis der Leistungsdaten der Barmer GEK in einem Statusbericht jetzt die Frage untersucht: Wie gut sind Patienten, die unter Angina pectoris leiden, in Deutschland mit Medikamenten versorgt? Analyse der Leistungsdaten der Barmer GEK Nach Auswertung der Leistungsdaten der Barmer GEK mit rund 9 Millionen Versicherten ist das Zentrum für Sozialpolitik zu folgenden Ergebnissen gekommen [1]: • Im Zeitraum zwischen 2005 und 2009 ist die Häufigkeit der Angina pectoris bei Männern und auch bei Frauen rückläufig. Als Ursache benennen die Autoren die effektive und frühzeitige Arzneimitteltherapie. Dennoch muss derzeit insgesamt von etwa 1,1 Millionen Menschen ausgegangen werden, die an Angina pectoris leiden. • Bei der Prävalenz der Angina pectoris zeigt sich bei Männern und Frauen ein deutliches Ost-West-Gefälle mit höheren altersstandardisierten Werten in den neuen Bundesländern. Perfusion 02/2014

27. Jahrgang

1. Deutsche Versorgungsstudie zur Angina pectoris zeigt:

Nitrolingual® ist weiterhin die Nummer eins bei der Akuttherapie

• In der Langzeittherapie werden Medikamente wie Betablocker und Kalziumantagonisten verstärkt verschrieben. Bei der Behandlung akuter Angina-pectoris-Anfälle haben dagegen kurzwirksame Akutnitrate wie Nitrolingual® (Wirkstoff: Glyceroltrinitrat) eine zentrale Bedeutung. Insgesamt hat die Barmer GEK im Jahr 2012 rund 4,8 Millionen definierte Tagesdosen (DDD) mit Nitroglycerin erstattet. Das am häufigsten verordnete Präparat ist Nitrolingual®. Höchste Empfehlung der ESC für Nitroglycerin Die herausragende Bedeutung des sublingualen Nitroglycerins als Goldstandard zur symptomatischen Therapie der Angina pectoris unterstreicht auch die European Society of Cardiology (ESC). In ihrer aktuellen Leitlinie zum Management der stabilen koronaren Herzkrankheit zeichnete das Expertengremium Nitroglycerin mit der höchsten Empfehlung (Class 1) aus [2]. Die neue Leitlinie reiht sich damit ein in die Vielzahl nationaler und internationaler Leitlinienempfehlungen und zeigt, dass sublinguales Nitroglycerin unverzichtbar für die Therapie der koronaren Herzkrankheit (KHK) ist. Aus Nitraten wie Glyceroltrinitrat wird in der Gefäßmuskulatur Stickstoffmonoxid (NO) gebildet. Über eine NO-vermittelte Vasodilatation von Koronararterien verbessern sie das Sauerstoffangebot des Herzens und senken den myokardialen Sauerstoffverbrauch. Nitrate erhöhen die ischämie- und schmerzfreie Belast-

barkeit und reduzieren die Anzahl der Angina-pectoris-Episoden – dies wurde in vielen klinischen Studien gezeigt. Insbesondere der prophylaktische Einsatz des Nitroglycerins vor Belastung erwies sich als wirkungsvoll. Belastungsintervall wird unter Nitroglycerin größer In einer kürzlich publizierten Arbeit wurden 51 Patienten mit KHK und oftmals vorangegangenem Myokardinfarkt sowie stabiler Angina pectoris in eine randomisierte, doppelt verblindete, placebokontrollierte Studie im Crossover-Design eingeschlossen. Einschlusskriterien waren unter anderem ein um mindestens 50 % reduziertes Lumen mindestens eines großen Koronargefäßes sowie das Auftreten pektanginöser Beschwerden unter Belastung auf dem Laufband. Die Patienten mussten zudem adäquat auf die NitroglycerinGabe (0,4 mg) mit einer mindestens um eine Minute verlängerten Belastungszeit reagieren. Die Patienten wurden in jeweils eine von 5 Interventionsgruppen randomisiert: Vor jeder Trainingseinheit erhielten sie einheitlich entweder 0,2 mg, 0,4 mg, 0,8 mg oder 1,6 mg Nitrolingual® oder ein Placebo-Spray. Jeder Teilnehmer wurde im Verlauf mehrerer Wochen mit allen Dosierungen oder Placebo, verabreicht wenige Minuten vor dem Belastungstest, behandelt. Um Trainingseffekte auszuschließen, war jeweils ein Kontroll-Belastungstest ohne Nitroglycerin-Gabe vorangestellt worden [3]. Im Vergleich zu Placebo war die Zeit, bis moderate pektanginöse Beschwerden auftraten, in allen Nitroglycerin-Grup© Verlag PERFUSION GmbH


FORUM ANTIHYPERSIVUM

pen signifikant verlängert. Dabei ergab sich eine lineare Dosisabhängigkeit des Effekts zwischen 0,4 und 1,6 mg Nitrolingual®. Ähnlich sah es bei der Beobachtung der EKG-Veränderungen unter körperlicher Belastung aus: Die klinisch relevante ST-Strecken-Senkung von mindestens 1 mm trat bei allen Nitroglycerin-Dosierungen später auf als unter Placebo, mit einer Vergrößerung des Zeitintervalls bis zu 1,6 Minuten. Klinische relevante Effekte sichern ein Stück Lebensqualität Diese Resultate bestätigen, dass sublingual verabreichtes Nitroglycerin-Spray rasch und effektiv die Belastungstoleranz von KHK-Patienten signifikant verbessern kann. Dies ist von erheblicher klinischer Relevanz, denn die prophylaktische Nitroglycerin-Applikation gibt damit den Patienten ein Stück weit Vertrauen in ihre körperlichen Fähigkeiten und die Kontrolle über ihren Körper zurück. Jahrzehntelange klinische Erfahrung, Empfehlungen nationaler und internationaler Leitlinien zur Therapie der KHK, klinische Studien sowie jetzt auch die Ergebnisse der Versorgungsstudie spiegeln das gleiche Ergebnis wider: Nitroglycerin ist das Mittel der ersten Wahl bei Angina-pectoris-Beschwerden.  Elisabeth Wilhelmi, München

Renale Denervierung auf dem Prüfstand

Bei Hypertonie verdoppelt sich mit jedem Anstieg des Blutdrucks um 20/10 mmHg das kardiovaskuläre Risiko. Für dementsprechend besonders gefährdete Patienten mit therapieresistenter Hypertonie, also einem systolischen Blutdruck (SBD) über 160 mmHg trotz Behandlung mit mindestens 3 Antihypertensiva, hat sich die renale Denervierung in mehreren kleineren Studien als attraktive und sichere Behandlungsoption zur Blutdrucksenkung erwiesen. Neue Daten wurden jetzt zur katheterbasierten Hochfrequenzablation mit dem EnligHTN™-System vorgestellt. Signifikante Blutdrucksenkung nach Hochfrequenzablation Sehr positive Erfahrungen mit dem System wurden im Rahmen des großen EnligHTN-Studienprogramms bereits in der EnligHTN-I-Studie mit 46 therapieresistenten Hypertonie-Pa-

Literatur

Perfusion 02/2014

27. Jahrgang

0 Senkung des Blutdrucks (mmHg)

1 Glaeske G et al. Sekundärdatenanalyse anhand von Leistungsdaten der GKV zur Versorgung von Patientinnen und Patienten mit Angina pectoris – ein Statusbericht. Stand: 1. Juli 2013. Universität Bremen, Zentrum für Sozialpolitik 2 Montalescot G et al., The Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease. Eur Heart J 2013;34:2949-3003 3 Thadani U, Wittig T. A randomised, double blind, placebo-controlled, crossover, dose-ranging multicenter study to determine the effect of sublingual nitroglycerin spray on exercise capacity in patients with chronic stable angina. Clin Med Insights Cardiol 2012;6:87-95

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Monat 1 (n=46)

-15

Monat 3 (n=46)

Monat 6 (n=45) -10

-10

-10

-5 -10

tienten mit einem mittleren Blutdruck von 176/96 mmHg trotz einer Behandlung mit durchschnittlich mehr als 4 Antihypertensiva gesammelt. Bereits nach einem Monat trat eine signifikante Blutdrucksenkung um 28/10 mmHg auf, die im weiteren Verlauf mit einer Senkung des SBD um 26, 27 und 24 mmHg nach 6, 12 und 18 Monaten ab Therapiebeginn aufrechterhalten wurde (Abb. 1). In 80 % der Fälle zeigte sich ein Ansprechen mit einer Reduktion des ambulanten Blutdrucks um >10 mmHg. Inzwischen wurde eine „zweite Generation“ des Multi-Elektroden EnligHTN™-Systems auf den Markt gebracht, das neben weiteren neuen Features simultane Ablationen erlaubt und dadurch die gesamte Ablationszeit von 24 auf 4 Minuten senken kann. Dieses verbesserte System wird derzeit in der EnligHTN-III-Studie mit 50 Patienten geprüft. Gemäß den ersten 3-Monats-Daten zu 20 Teilnehmern ergibt sich mit einer signifikanten Re-

-26

-27

-28

-20 -25 -30 -35

p<0,0001

-40 -45 -50

SBD

DBD

Abbildung 1: In der EnligHTN-I-Studie führte die renale Denervation zu einer signifikanten Senkung des ambulanten systolischen (SBD) und diastolischen Blutdrucks (DBD) (nach Worthley SG et al. Eur Heart J 2013;34:2132-2140) © Verlag PERFUSION GmbH


FORUM ANTIHYPERTENSIVUM

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EnligHTN™-System für die renale Denervierung

© St. Jude Medical

Der Ablationskatheter gibt Hochfrequenzenergie ab, durch die in den Gefäßwänden der Nierenarterien Läsionen im Nervengeflecht erzeugt werden. Die Unterbrechung der Nerventätigkeit trägt zu einer Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks bei. Das neue EnligHTN™-System verfügt über einen technisch hochentwickelten Generator, der über einen Multielektroden-Katheter mit 4 Kontakten simultane Ablationen ermöglicht, Diese dauern üblicherweise 60 Sekunden und erfolgen zweimal in jeder Nierenarterie. Dadurch reduziert sich die Gesamtdauer einer Ablation im Vergleich zum ersten System dieser Art um mehr als 80 %, d.h. von ca. 24 Minuten auf 4 Minuten. Das nicht okkludierende Korb-Design hält den Blutstrom zur Niere während des gesamten Eingriffs aufrecht. Der Generator verfügt über eine Touchscreen-Schnittstelle mit Symbolsteuerung, über die der Arzt Informationen zur laufenden Prozedur einsehen und speichern kann.

duktion des SBD um 26 mmHg eine ähnlich gute Effektivität wie in der EnligHTN-I-Studie. Studie zum Nachweis der kardiovaskulären Risikoreduktion Noch steht jedoch der Nachweis aus, dass durch die mit der renalen Denervierung erreichte Blutdrucksenkung auch eine Reduktion des kardiovaskulären Risikos einhergeht. Geklärt werden soll dieser offene Punkt durch die randomisierte, kontrollierte EnligHTNment-Studie mit ca. 4.000 Patienten mit

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therapieresistenter Hypertonie und zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktoren, in der die renale Denervierung mit dem EnligHTN™-System über 5 Jahre „on top“ einer optimalen medikamentösen Therapie gegen eine alleinige Pharmakotherapie getestet wird. Der primäre kombinierte Endpunkt beinhaltet Myokardinfarkt, Schlaganfall, Herzinsuffizienz mit Hospitalisierung und kardiovaskulären Tod. Wichtige sekundäre Endpunkte sind Blutdrucksenkung, Nierenfunktion, neu auftretender Typ-2-Diabetes und Vorhofflimmern. Diese Meilenstein-Studie soll noch im Lauf dieses Jahres anlaufen.

Weitere mögliche Indikationen Durch die mit der renalen Denervierung verbundene Modulation der neurohumoralen Aktivierung könnte das Verfahren künftig auch in anderen Indikationen eine wichtige Rolle spielen. So geht aus einer ersten Pilotstudie hervor, dass bei therapieresistenten Hypertonie-Patienten mit refraktärem Vorhofflimmern (VHF) die renale Denervierung zusätzlich zu einer Katheterablation gegenüber deren alleiniger Anwendung in der Reduktion von VHF-Episoden überlegen war. Diese Befunde sollen jetzt prospektiv in der auf 2 Jahre angelegten RD+AF-Studie mit 100 Patienten weiter abgeklärt werden. Neben dem Vorhofflimmern ist auch die Herzinsuffizienz eine häufige Komorbidität der Hypertonie, die potenziell mit der renalen Denervierung adressiert werden könnte. Erste Anhaltspunkte ergeben sich aus einer EnligHTN-I-Substudie mit 30 Patienten mit linksventrikulärer Hypertrophie (LVH). Nach deren Ergebnissen könnten auch Patienten mit diastolischer Dysfunktion, LVH und Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion von der renalen Denervierung profitieren. In Anbetracht einer positiven Wirkung auf die Insulinresistenz könnte sich das Einsatzgebiet des Verfahrens künftig auch auf Patienten mit metabolischem Syndrom und begleitender therapieresistenter Hypertonie erweitern, was derzeit in einer Studie mit 60 Patienten untersucht wird. Elisabeth Wilhelmi, München

Quelle: Satellitensymposium von St. Jude Medical, Resistant Hypertension Course, Berlin, 20. Februar 2014

© Verlag PERFUSION GmbH


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FORUM LUNGENHOCHDRUCK

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Pulmonal arterielle Hypertonie:

Macitentan – ein neu zugelassener Endothelin-Rezeptor-Antagonist ermöglicht bedeutenden Therapiefortschritt

Der neuartige orale, duale EndothelinRezeptor-Antagonist (ERA) Macitentan (Opsumit®) ist seit dem 20.12.2013 durch die EMA (European Medicines Agency) zugelassen – als Monotherapie und in Kombination zur Langzeitbehandlung von erwachsenen Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie (PAH) in den WHO-/NYHA-Klassen II und III – und seit dem 1. Februar 2014 in Deutschland erhältlich. Es ist das erste PAH-Medikament, das die Morbidität/Mortalität bei PAH-Patienten im Vergleich zu Placebo signifikant reduziert, wie die zulassungsrelevante SERAPHIN-Studie zeigte [1]. Macitentan zeichnet sich durch optimierte physikalisch-chemische Eigenschaften wie eine länger anhaltende Rezeptorbindungsfähigkeit [2] und eine verbesserte Gewebedurchdringung [3] im Vergleich zu bisher verfügbaren ERAs aus. Erstmals Morbidität und Mortalität als harte Zielparameter Die Wirksamkeit und die Verträglichkeit von Macitentan wurden in der bisher größten und längsten klinischen Studie in der Indikation PAH, der SERAPHIN-Studie (Study with an Endothelin Receptor Antagonist in Pulmonary arterial Hypertension to Improve cliNical outcome [1]) geprüft (Tab. 1). Die ereignisgesteuerte, placebokontrollierte, doppelblinde Multicenter-Studie lief über 3,5 Jahre und umfasste 742 Erwachsene mit idiopathischer oder Perfusion 02/2014

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erblich bedingter PAH, PAH in Assoziation mit Bindegewebserkrankungen und PAH aufgrund von einfachen korrigierten angeborenen Herzfehlern. Die Patienten erhielten im Mittel 115 Wochen lang randomisiert einmal täglich entweder 3 mg (n=250) oder 10 mg Macitentan (n=242) oder Placebo (n=250). Die Wirksamkeit wurde anhand verschiedener Indikatoren zur Erkrankungsprogression ermittelt. Als kombinierter primärer Endpunkt wurde die Zeit bis zum Auftreten des ersten Morbiditäts-/Mortalitäts-Ereignisses

Medikament Ambrisentan

Studie

definiert (Abb. 1). Etwa 2 Drittel der teilnehmenden Patienten nahmen bei Studieneintritt PDE-5-Inhibitoren wie z.B. Sildenafil ein. Besseres Therapie-Outcome – bessere Prognose Macitentan 10 mg reduzierte das relative Risiko eines PAH-assoziierten Morbiditäts- oder Mortalitäts-Ereignisses signifikant um 45 % (p<0,001) – sowohl bei den therapienaiven Patienten

Dauer

Primärer Endpunkt

Anzahl der Patienten

ARIES-1

12 Wochen

Δ6MWD

202

ARIES-2

12 Wochen

Δ6MWD

192

Study-351

12 Wochen

Δ6MWD

32

BREATHE-1

16 Wochen

Δ6MWD

213

EARLY

24 Wochen

PVR, Δ6MWD

185

Riociguat

PATENT 1

12 Wochen

Δ6MWD

445

Sildenafil

SUPER-1

12 Wochen

Δ6MWD

277

Tadalafil

PHIRST

16 Wochen

Δ6MWD

405

Macitentan

SERAPHIN

115 Wochen*

Zeit bis zum ersten Morbiditäts-/ Mortalitäts­ereignis

742

Bosentan

* Mediane Studiensubstanzexposition; Δ6MWD = Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke; PVR = pulmonaler Gefäßwiderstand Tabelle 1: Die Zulassung des Endothelin-Rezeptor-Antagonisten Macitentan erfolgte nicht, wie bislang üblich, auf Basis von Kurzzeitstudien mit dem Kriterium Verbesserung der 6-MinutenGehstrecke, sondern durch die Langzeitstudie SERAPHIN, in der der Nachweis eines positiven Effektes auf den in den Leitlinien geforderten, klar definierten kombinierten Endpunkt aus Mortalität und Morbidität erbracht werden konnte © Verlag PERFUSION GmbH


FORUM LUNGENHOCHDRUCK

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Placebo. Darüber hinaus stieg in der Macitentan-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe die Chance auf eine Verbesserung der funktionellen WHO-/ NYHA-Klasse um 74 % (p=0,006). Zudem verbesserte die Therapie mit dem ERA die Lebensqualität der Patienten, die anhand des SF-36-Fragebogens evaluiert wurde. Gute Verträglichkeit

Abbildung 1: Definition des primären Endpunkts in der SERAPHIN-Studie [1]. 6MWD = 6-Minuten-Gehstrecke; ERA = Endothelin-Rezeptor-Antagonist; PDE-5 = Phosphodiesterase Typ 5

Patienten ohne Ereignis (%)

100 Relative Risikoreduktion vs. Placebo

80

Macitentan 10 mg: 45 %

60 40

Aus der Substanzklasse der ERAs bekannte Nebenwirkungen wie Erhöhungen der Leberwerte und Ödeme waren unter Macitentan nicht häufiger als unter Placebo. Demgegenüber traten bei den mit Macitentan behandelten Patienten Nasopharyngitis (14,0 %), Kopfschmerzen (13,6 %) und Anämie (13,2 %) häufiger auf. Dies führte jedoch nicht zu einer erhöhten Abbruchrate in den Verum-Gruppen. Elisabeth Wilhelmi, München

Behandlungsunterschiede 10 mg

20

Hazard ratio (HR)

Macitentan 10 mg Placebo

0

6

p-Wert (Log-Rank-Test)

0,55 <0,001

12 18 24 30 36 Zeit seit Behandlungsbeginn (Monate)

Patienten unter Risiko 242 250

208 188

187 160

171 135

155 122

91 64

41 23

Macitentan 10 mg Placebo

Abbildung 2: Durch die Behandlung mit Macitentan 10 mg sank das relative Risiko für den kombinierten Endpunkt aus Morbidität und Mortalität gegenüber der Placebo-Behandlung um 45 % [1]

als auch bei denen, die bereits stabil auf eine PAH-spezifische Therapie eingestellt waren. Der primäre Endpunkt trat unter Placebo bei 46,4 % der Patienten, unter Macitentan 3 mg bei 38 % und unter Macitentan 10 mg nur noch bei 31,4 % der Patienten ein. Die Krankheitsprogression der PAH konnte somit erstmalig über einen längeren Zeitraum nachweislich verzögert werden.

Perfusion 02/2014

27. Jahrgang

Weniger Hospitalisierung und Todesfälle Die Behandlung mit Macitentan 10 mg wirkt sich auch positiv auf die Hospitalisierungsrate aus: In der SERAPHIN-Studie sank das relative Risiko für PAH-assoziierte Hospitalisierungs- und Todesfälle signifikant um über 50 % (p<0,001) gegenüber

Literatur 1 Pulido T, Adzerikho I, Channick RN et al. Macitentan and morbidity and mortality in pulmonary arterial Hypertension. N Engl J Med 2013;369:809-818 2 Gatfield J, Mueller Grandjean C, Sasse T et al. Slow receptor dissociation kinetics differentiate macitentan from other endothelin receptor antagonists in pulmonary arterial smooth muscle cells. PLOS ONE 2012;7: e47662. doi:10.1371/journal.pone. 0047662 3 Iglarz M, Binkert C, Morrison K et al. Pharmacology of macitentan, an orally active tissue targeting dual endothelin receptor antagonist. J Pharmacol Exp Ther 2008;327:736-745

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Dabigatranetexilat – das einzige direkte orale Antikoagulans mit Langzeiterfahrung in klinischen Studien

Der direkte Thrombininhibitor Dabigatranetexilat (Pradaxa®) war der erste Vertreter einer neuen Generation direkter oraler Antikoagulanzien. Im Gegensatz zu Vitamin-K-Antagonisten, die variabel über verschiedene Gerinnungsfaktoren wirken, führt Dabigatranetexilat zu einer effektiven, vorhersagbaren und zuverlässigen Gerinnungshemmung. Der Wirkstoff weist nur ein geringes Potenzial für Interaktionen mit anderen Arzneimitteln auf und zeigt keine Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln. Dabigatranetexilat erfordert weder ein routinemäßiges Gerinnungsmonitoring noch Dosisanpassungen. Heute ist Pradaxa® in mehr als 100 Ländern weltweit zur Prävention von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern sowie zur Primärprävention von venösen thromboembolischen Ereignissen nach elektivem Hüft- oder Kniegelenksersatz zugelassen. Über 6 Jahre Erfahrung in der Schlaganfallprävention bei Vorhofflimmern Pradaxa® 150 mg ist der einzige direkte orale Gerinnungshemmer, der in seiner Zulassungsstudie vs. Warfarin (RE-LY) eine signifikante Reduktion von sowohl ischämischen als auch hämorrhagischen Schlaganfällen im Vergleich zu Warfarin gezeigt hat. Pradaxa® 110 mg, das für bestimmte Patientengruppen indiziert ist, war mit Warfarin insoweit vergleichbar [1, 2]. Wie eine kombinierte Analyse der Phase-III-Zulassungsstudie RE-LY und dePerfusion 02/2014

27. Jahrgang

ren Verlängerung RELY-ABLE [3] ergab, deckt sich das Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil von Pradaxa® auch in der Langzeitanwendung von bis zu 6,7 Jahren mit den Daten der mehr als 18.000 Patienten umfassenden Studie RE-LY. Dies trifft für beide zur Schlaganfallprävention bei Vorhofflimmern zugelassenen Dosierungen (150  mg und 110 mg) zu [4]. Die kombinierte Analyse umfasst alle Patienten aus RE-LY und RELY-ABLE, die Pradaxa® 150 mg oder 110 mg erhielten. Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug 4,6 Jahre. Die maximale Nachbeobachtung, die bei mehreren hundert Patienten erreicht wurde, lag bei 6,7 Jahren. Die auf der AHA Jahrestagung 2013 vorgestellten Langzeitdaten [4] zeigen: • Die Häufigkeit von Schlaganfällen oder systemischen Embolien betrug unter Dabigatranetexilat 150  mg bzw. 110 mg 1,25 % bzw. 1,54 % jährlich. – Die Raten ischämischer Schlaganfälle beliefen sich unter Dabigatranetexilat 150  mg bzw. 110 mg auf 1,03 % bzw. 1,29 % jährlich. –  Die Raten hämorrhagischer Schlaganfälle lagen für Dabigatranetexilat 150 mg bzw. 110 mg bei 0,11 % bzw. 0,13 % jährlich. • Die Häufigkeit schwerer Blutungen belief sich unter Dabigatranetexilat 150  mg bzw. 110  mg auf 3,34  % bzw. 2,76 % pro Jahr. • Auch in der Langzeitbehandlung war das positive Sicherheitsprofil mit den Ergebnissen aus RE-LY konsistent. Es wurden keine zusätz-

lichen unerwünschten Ereignisse beobachtet. Nur Dabigatran bietet höheren Schutz vor ischämischen Schlaganfällen als Warfarin Auf der Jahrestagung 2013 der AHA wurden darüber hinaus Phase-III-Daten zu Edoxaban, einem weiteren Vertreter der direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK), vorgestellt. Sie belegen eine Nicht-Unterlegenheit des Wirkstoffs gegenüber gut kontrolliertem Warfarin in der Schlaganfallprävention bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern [5]. Damit liegen nun für alle 4 DOAK Phase-III-Daten aus den jeweiligen Studien RE-LY (Dabigatranetexilat) [1, 2], ROCKET-AF (Rivaroxaban) [6], ARISTOTLE (Apixaban) [7] und ENGAGE-AF-TIMI 48 (Edoxaban) [5] in dieser Indikation vor. Aus diesen Ergebnissen geht hervor, dass Dabigatranetexilat 150 mg der einzige Gerinnungshemmer bleibt, der in seiner Studie vs. Warfarin eine statistisch signifikante Reduktion ischämischer Schlaganfälle gegenüber gut kontrolliertem Warfarin zeigen konnte. Ischämische Schlaganfälle machen 92 % aller Schlaganfälle bei Vorhofflimmern aus und führen häufig zu schweren Behinderungen. Die Dabigatran-Dosis von 110 mg, indiziert für bestimmte Patienten, war hinsichtlich der Reduktion von Schlaganfällen und systemischen Embolien sowie ischämischer Schlaganfälle Warfarin ebenbürtig. Gleichzeitig war das Risiko für schwere Blutungen signifikant reduziert [1, 2]. © Verlag PERFUSION GmbH


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Das klinische Studienprogramm zu Dabigatranetexilat Seit seiner Entdeckung wurde Dabigatranetexilat im Rahmen des umfassenden klinischen Studienprogramms RE-VOLUTION geprüft. Dieses schließt 10 klinische Studien mit über 55.000 Patienten in mehr als 100 Ländern weltweit in den folgenden Indikationen ein: • Schlaganfallprävention bei Vorhofflimmern • Primärprävention der venösen Thromboembolie bei Patienten mit Operationen zum Hüftgelenkersatz • Primärprävention der venösen Thromboembolie bei Patienten mit Operationen zum Kniegelenkersatz • Akutbehandlung der tiefen Venenthrombose oder Lungenembolie • Sekundärprävention der tiefen Venenthrombose oder Lungenembolie Zwei neue klinische Studien sollen die Möglichkeiten einer Therapie mit dem direkten Thrombininhibitor bei weiteren wichtigen Patientengruppen prüfen: Die RE-SPECT ESUS-Studie untersucht die Wirksamkeit und Sicherheit der Substanz bei Patienten nach einem ersten embolischen Schlaganfall mit ungeklärtem Ursprungsort (ESUS = embolic stroke of undetermined source). Für die zweite Studie mit dem Akronym RE-DUAL PCI werden Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern randomisiert, bei denen eine perkutane Koronarintervention (PCI) mit Stenteinlage erfolgte. Der Start der weltweiten Rekrutierung von Patienten ist für Mitte 2014 bzw. Anfang 2015 vorgesehen.

Günstiges Sicherheitsprofil mehrfach bestätigt Sicherheitsanalysen, die von Zulassungsbehörden wie beispielsweise der Europäischen Arzneimittelbehörde EMA sowie der US-Zulassungsbehörde FDA durchgeführt wurden, stützen das günstige Nutzen-Risikoprofil von Pradaxa® [8, 9]. Zudem wächst die klinische Erfahrung mit Pradaxa® kontinuierlich und umfasst inzwischen über 2 Millionen Patientenjahre in allen zugelassenen Indikationen [10]. Fabian Sandner, Nürnberg

Literatur 1 Connolly SJ, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139-1151 2 Connolly SJ, et al. Newly identified events in the RE-LY trial. N Engl J Med 2010;363:1875-1876 3 Connolly SJ et al. The long-term multicenter observational study of dabigatran Perfusion 02/2014

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treatment in patients with atrial fibrillation (RELY-ABLE) study. Circulation 2013; 128:237-243 4 Ezekowitz M, et al. RE-LY and RELYABLE: Long-term follow-up of patients with non-valvular atrial fibrillation receiv­ ing dabigatran etexilate for up to 6.7 years. Oral presentation #10684 on monday 18th November 2013 at the American Heart Association’s Scientific Sessions, Dallas, Texas, USA 5 Giugliano R.P. ENGAGE AF-TIMI 48 primary results. Late breaker within session LBCT.05 – new strategies for atrial fibrillation patients: rhythm and thrombosis. Presented on tuesday 19th november at the American Heart Association’s Scientific Sessions, Dallas, USA 6 Patel M.R. et al. Rivaroxaban versus warfarin in non-valvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:883-891 7 Granger C.B. et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:981-392 8 FDA Drug Safety Communication. Update on the risk for serious bleeding events with the anticoagulant Pradaxa (dabigatran) – 2 November 2012 http://www. fda.gov/Drugs/drugsafety/ucm326580.htm 9 European Medicines Agency Press release – 25 May 2012. EMA/337406/2012. European Medicines Agency updates patient and prescriber information for Pradaxa. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp? curl=pages/news_and_events/news/2012/ 05/news_detail_001518.jsp&mid=WC0b 01ac058004d5c1 10 Boehringer Ingelheim data on file

MITTEILUNGEN

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Jetzt bewerben! Einreichungen für den TherapieTreuePreis 2014 Bereits 6 Wochen nach dem ersten Aufruf haben schon fast 30 Allgemeinarztpraxen ihre Bewerbung um den TherapieTreuePreis 2014 eingereicht. Die Teilnahme ist noch bis zum 22. Mai 2014 möglich. Ausgelobt wird der TherapieTreuePreis von der Novartis Pharma GmbH, die auch das Fixkombinationspräparat Exforge®/ExforgeHCT® zur Behandlung von Hypertonie anbietet. Prämierung der besten Compliance-Maßnahmen Gerade bei Hypertonie-Patienten steht es mit der Compliance nicht immer zum Besten: Besonders aufgrund der hohen Tablettenlast fällt es Patienten häufig schwer, die notwendige Therapie konsequent durchzuführen. Daher zeichnet eine unabhängige Jury um Professor Rainer Düsing vom Hypertoniezentrum Bonn innovative Strategien aus, um Hochdruckpatienten bei der Einhaltung der Therapietreue zu unterstützen. Aus den eingereichten Vorschlägen werden die 3 Praxen mit den besten Ideen nominiert. Die Preisverleihung findet am 4. Juli im Rahmen der Novartis-Highlights in Berlin statt. Dort stellen die Finalisten ihre Compliance-Maßnahmen vor. Der Sieger wird von der Jury gekürt und mit einem Pokal aus gezeichnet. Eine anschließende Presseberichterstattung ist geplant, um der Ärzteschaft kreative und praxisnahe Ideen vorzustellen. Die Bewerbung ist ganz einfach: Skizzieren Sie, welche Maßnahmen bei Ihnen in der Praxis umgesetzt werden, um die Compliance Ihrer HypertoniePatienten zu steigern, und senden Sie Ihre Bewebung an: Novartis Pharma GmbH, Bewerbungsbüro TherapieTreuePreis, 90429 Nürnberg, Tel.: 0911/273-13583, Fax.: 0911/27317583; E-Mail: therapietreue.preis@ novartis.com S. M. © Verlag PERFUSION GmbH


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Therapiekonzepte mit Insulin glargin unter Praxisbedingungen bestätigt

Therapieempfehlungen, die auf Ergebnissen randomisierter Studien beruhen, sollten sich in der Praxis bewähren. Das weltweit erste langwirksame und meist untersuchte Basalinsulin Insulin glargin (Lantus®) hat in 13 Jahren Anwendung in Klinik und Praxis die Diabetestherapie revolutioniert. Aktuelle Daten zeigen, dass der Stellenwert von Insulin glargin unverändert hoch ist und Patienten tagtäglich von der Therapie mit Insulin glargin profitieren.

[2]: Patienten in einer frühen Phase des Typ-2-Diabetes, die bisher Metformin erhalten hatten und damit unzureichend eingestellt waren, erhielten einmal täglich Insulin glargin. Im Rahmen der basal-unterstützten oralen Therapie (BOT) sank der HbA1c-Wert in 6 Monaten signifikant durchschnittlich von 8,7 % auf 7,4 %. Der Nüchternblutzuckerwert wurde von durchschnittlich 182 mg/dl auf 130,5 mg/dl reduziert. Zu beobachten waren zudem eine signifikante Gewichtsabnahme um ein

Kilogramm und eine niedrige Rate an symptomatischen, nächtlichen und schweren Hypoglykämien. Konsistente Sicherheit Die ORIGIN-Studie [3] bestätigte eindrucksvoll die Sicherheit von Insulin glargin: Bei mehr als 12.500 Teilnehmern wurde gezeigt, dass Insulin glargin versus Standardtherapie über 7 Jahre weder das kardiovaskuläre noch das

Patienten profitieren in mehrfacher Hinsicht

Einstieg in die Insulintherapie: Flexibel starten mit „bot leben“

Effektive Blutzuckersenkung

Die basal unterstützte orale Therapie (BOT) hat sich als idealer Einstieg in die Insulintherapie durchgesetzt. Der Beginn einer Insulintherapie ist für den Patienten und den Therapeuten eine Herausforderung. Es sind nicht nur entsprechende theoretische und praktische Kenntnisse notwendig, viele Patienten haben außerdem Bedenken und Barrieren dieser Therapie gegenüber und fühlen sich für ihren Alltag nicht vorbereitet. Eine sofortige strukturierte Schulung ist deshalb notwendig. Den Start in eine Insulintherapie erleichtern soll das neue Schulungsprogramm der Initiative „bot leben“. Das BOT-Schulungsprogramm besteht aus 4 je einstündigen Modulen und ist sektorübergreifend einsetzbar. Es beginnt immer mit Modul 1 und einem Arztgespräch von ca. 15 Minuten. Dabei wird dem Patienten auf der Basis gemessener Blutzuckerwerte erklärt, warum eine BOT für ihn die empfohlene Therapie ist. Im Anschluss werden die wichtigsten Grundlagen, die praktische Insulininjektion, Blutzuckermessung und die Grundkompetenz zur Hypoglykämie im Rahmen einer Einzelschulung von 45 Minuten durch das Schulungsteam vermittelt. Die Module 2 bis 4 sind in sich geschlossene Unterrichtseinheiten, die in der Reihenfolge variabel als Gruppenschulung konzipiert sind. Ziel ist neben der Vermittlung der praktischen Grundfertigkeiten, den Patienten emotional abzuholen und sein Selbstbewusstsein zu stärken. Am Ende der Schulung erhalten die Teilnehmer einen Insulinführerschein, in dem die Teilnahme, aber auch Anliegen, Wünsche und offene Fragen dokumentiert werden. Weitere Informationen im Internet unter: www.bot-leben.de.

In der RESOLUTE-Studie [1] wurden 511 Typ-2-Diabetiker, die mit oralen Antidiabetika (OAD) und ein- bis zweimal täglich Insulindetemir nicht gut kontrolliert waren, auf einmal täglich Insulin glargin plus OAD umgestellt. Mit Insulin glargin wurde der HbA1c-Wert als primäres Studienziel in 6 Monaten von 8,4 % auf 7,3 % gesenkt (p<0,0001). Auch bei sekundären Endpunkten wie dem Nüchternblutzuckerwert zeigte Insulin glargin deutliche Vorteile. Den größten Nutzen hatten die Patienten, die zuvor zweimal täglich Insulindetemir appliziert hatten. Frühzeitiger Insulineinstieg Von einem frühzeitigen Therapieeinstieg mit Insulin glargin profitierten die Patienten in der EARLY-Studie Perfusion 02/2014

27. Jahrgang

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Krebs-Risiko erhöht. Inzwischen wurde die Subgruppe der Patienten ausgewertet, die von Anfang an einen Typ 2-Diabetes hatten. Ihr HbA1c-Wert sank von durchschnittlich 6,6 % auf 6,3 %, während der HbA1c-Wert in der Kontrollgruppe bei 6,6 % konstant blieb.

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Herzinfarkt: Rasche Reperfusion und effektive antithrombotische Therapie bestimmen die Prognose

Postprandiale Kontrolle: Individualisierte Therapie mit BOTplus Um Blutzuckerspitzen nach dem Essen zu vermeiden, wird Insulin glargin häufig durch die Gabe von Insulinglulisin (Apidra®) zu einer Mahlzeit (basal-unterstützte orale Therapie plus, BOTplus) ergänzt. Dabei spielt es keine Rolle, ob ein Patient Insulinglulisin immer zum Frühstück oder immer zur Hauptmahlzeit einplant [5]. Das ermöglicht eine individualisierte Therapie je nach Lebensrhythmus. Zusätzliche Vorteile ergeben sich bei der Insulinglulisin-Gabe durch ein minimales Hypoglykämierisiko, einen positiven Effekt auf die Lebensqualität und das psychische Befinden. Fabian Sandner, Nürnberg

Literatur 1 Lieverse L et al. Diabetologia 2012;55 (Suppl. 1):S389, Abstract 947 2 Hahnefeld M et al. Diabetes Stoffw Herz 2012;21:91-97 3 The ORIGIN Trial Investigators. Diabetes Care 2013, published online May 8, 2013 4 Aschner P et al. Lancet 2012;379:22622269 5 Lankisch MR et al. Diabetes Obes Metab 2008;10:1178-1185

Quelle: Pressekonferenz „Bewährte Therapieoptionen und neue Erkenntnisse: Die Highlights des Diabetesmanagements 2013”, 6. Dezember 2013, Berlin, Veranstalter: SanofiAventis Deutschland GmbH Perfusion 02/2014

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Beim Herzinfarkt spielt der Faktor Zeit – vom Auftreten der Symptome bis zur Intervention in einem Herzkatheterlabor – eine entscheidende Rolle für die Prognose des Patienten. Um eine optimale Versorgung von Patienten mit akutem Koronarsyndrom (ACS) zu gewährleisten, müssen alle beteiligten medizinischen Strukturen sehr gut und standardisiert zusammenarbeiten. Ist der ACS-Patient im Interventionszentrum angelangt, erfolgt im Herzkatheterlabor meist eine perkutane Koronarintervention (PCI) zur Reperfusion der verschlossenen Koronararterie. Da ACS-PCI-Patienten mit ST-Hebungsinfarkt (STEMI) oder Nicht-ST-Hebungsinfarkt (NSTEMI)/ instabiler Angina pectoris (UA) ein hohes Mortalitätsrisiko haben, ist für sie eine potente und schnell nach Gabe einsetzende duale ThrombozytenAggregationshemmung von großer Bedeutung. Hierbei können moderne Plättchenhemmer wie Prasugrel (Efient®) gegenüber dem älteren Clopidogrel Vorteile aufweisen. Leitlinien fordern schnellstmögliche Reperfusionstherapie Erleidet ein Patient einen Herzinfarkt, muss von diesem Zeitpunkt an alles sehr rasch gehen: Zwischen Notruf, Eintreffen des Rettungsdienstes und/ oder Notarztes, Transport in die Klinik, Ankunft im Herzkatheterlabor und Beginn der Reperfusionstherapie sollte so wenig Zeit wie möglich liegen. Aus diesem Grund fordern die Leitlinien

der Europaen Society of Cardiology (ESC) bei Verdacht auf STEMI, dass vom ersten Kontakt des Patienten mit der medizinischen Versorgung (first medical contact, FMC) bis zur Durchführung eines 12-Kanal-EKGs zur Diagnosestellung möglichst nicht mehr als 10 Minuten vergehen. Die „Contact-toBalloon“-Zeit, das heißt die Zeit zwischen FMC und erster Balloninsufflation im Katheterlabor, sollte unter 90 Minuten liegen [1]. Um diese kurzen Zeitspannen einzuhalten oder gar zu unterschreiten, muss die medizinische Notfallversorgung sehr gut strukturiert sein. Alle Beteiligten – prähospital und innerhalb des Interventionszentrums – müssen dabei perfekt aufeinander abgestimmt und routiniert zusammenarbeiten. Die aktuellen Daten des Deutschen Herzinfarktregisters [2] zeigen, dass die Akutversorgung von ACS-Patienten in Deutschland inzwischen sehr gut ist. Etwa 3 Viertel der ACS-Patienten mit STEMI werden primär in einem Krankenhaus aufgenommen, das über ein Herzkatheterlabor verfügt, sodass möglichst rasch eine PCI durchgeführt werden kann. Bei 88 % der STEMIPatienten ist die PCI die bevorzugte Reperfusionstherapie [2]. Effektive ThrombozytenAggregationshemmung für ACSPCI-Patienten besonders wichtig ACS-Patienten mit PCI haben ein sehr hohes Risiko, innerhalb eines Jahres nach PCI zu versterben: Bei STEMI © Verlag PERFUSION GmbH


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Perfusion 02/2014

27. Jahrgang

Gesamtkohorte n=13.608 15

Endpunkt (%)

liegt die Mortalitätsrate bei 13,7 %, bei NSTEMI bei 12,0 %. Daher benötigen diese Patienten zum Schutz vor Reinfarkt und Schlaganfall eine effektive antithrombotische Begleittherapie. Für Prasugrel wurden in der Studie TRITON-TIMI 38 Vorteile bei der dualen Thrombozyten-Aggregationshemmung (TAH) gegenüber dem älteren Clopidogrel gezeigt [4]: Der primäre kombinierte Endpunkt (kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt, nicht tödlicher Schlaganfall) trat in der Gesamtgruppe der mit Prasugrel behandelten ACS-PCI-Patienten signifikant seltener ein als in der Clopidogrel-Gruppe (9,9 % vs. 12,1 %). Dies entspricht einer relativen Risikoreduktion (RRR) von 19 % (p<0,001) unter der Prasugrel-Behandlung. Das Risiko schwerer nicht bypassbedingter (NonCABG) Blutungen, einschließlich tödlicher Blutungen, war in der Gesamtpopulation der Studie unter Prasugrel im Vergleich zu Clopidogrel allerdings signifikant erhöht (Inzidenz 2,4 % vs. 1,8 %) (Abb. 1) [4]. Die signifikant effektivere TAH mit Prasugrel versus Clopidogrel bestätigte sich auch für die Subgruppe der ACS-PCI-Patienten mit Nicht-STHebungsinfarkt/instabiler Angina pectoris (RRR 18 %; primärer Endpunkt bei 9,9 % vs. 12,1 %; p=0,002) sowie für die Subgruppe der Patienten mit ST-Hebungsinfarkt (RRR 21 %; primärer Endpunkt bei 10,0 % vs. 12,4 %; p=0,0221) (Abb. 2) [4, 5]. Die Sicherheit bezüglich schwerer Non-CABGBlutungen nach TIMI war vergleichbar mit der von Clopidogrel [5]. Ein weiterer Vorteil für ACS-PCIPatienten zeigte sich bei der präspezifizierten Subgruppenanalyse der Stentthrombosen [6]: Prasugrel führte im Vergleich zu Clopidogrel zu einer deutlichen Reduktion der Stentthromboserate – unabhängig von Stenttyp und zeitlichem Verlauf, das heißt, die frühe wie auch späte Stentthromboserate wurde signifikant gesenkt. Für die mit Prasugrel behandelten STEMI-Patienten betrug die RRR für das Auftreten einer Stentthrombose 42 %

Clopidogrel 12,1 %

CV Tod/MI/ Schlaganfall 10

Prasugrel 9,9 %

5

Prasugrel 2,4 % TIMI-Major-Blutungen Clopidogrel 1,8 %

0

0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 390 420 450

CV Tod/MI/Schlaganfall p<0,001: NNT 46 TIMI-Major-Blutungen p=0,03: NNH 167 NNH/NNT = 3,6

HR 0,81 [0,73-0,90] HR 1,32 [1,03-1,68]

Abbildung 1: Ergebnis der TRITON-TIMI-38-Studie: Die duale Thrombozyten-Aggregationshemmung mit Prasugrel senkte das relative Risiko für den primären Endpunkt signifikant um 19 %. Prasugrel + ASS führte jedoch zu einem signifikant erhöhten Risiko für schwere Blutungen (Non-CABG und CABG) im Vergleich zu Clopidigrel + ASS [4]

NSTEMI/UA Primärer Endpunkt (%)

72

12

Clopidogrel

STEMI 12,1 9,9

10 8 6

Clopidogrel

10,0

Prasugrel

Prasugrel

4

18 % RRR 2,2 % ARR p=0,002

2

12,4

21 % RRR 2,4 % ARR p=0,02

0 0 90 180

450

0 90 180

450

Tage nach Randomisierung Abbildung 2: In der TRITON-TIMI-38-Studie profitierten sowohl die ACS-PCI-Patienten mit Nicht-ST-Hebungsinfarkt (NSTEMI)/instabiler Angina pectoris (UA) als auch diejenigen mit ST-Hebungsinfarkt (STEMI) von der dualen Thrombozyten-Aggregationshemmung mit Prasugrel: Der primäre kombinierte Endpunkt (kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt, nicht tödlicher Schlaganfall) trat im Prasugrel-Arm signifikant seltener auf als unter der Behandlung mit Clopidogrel [5] © Verlag PERFUSION GmbH


FORUM ANTITHROMBOTICUM

Subgruppe Diabetiker 18

Clopidogrel

Endpunkt (in %)

16

Prasugrel

kardiovaskulär bedingter Tod, Myokardinfarkte, Schlaganfälle

17,0

73

ACS-PCI-Patienten mit dem höchsten Risiko auch den größten Benefit durch eine Thrombozyten-Aggregationshemmung mit Prasugrel. Brigitte Söllner, Erlangen

14

12,2

12

HR 0,70 p < 0,001 NNT = 21

8

nicht CABG-assoziierte schwere Blutungen nach TIMI

4

2,6 2,5

0

30

90

180

270

360

450

Tage Abbildung 3: Auch für Diabetiker ist Prasugrel eine gute Therapieoption: In der TRITON-TIMI38-Studie sank das relative Risiko gegenüber der Behandlung mit Clopidogrel um 30 % [7]

Hoher Stellenwert von Prasugrel in internationalen Leitlinien In den Leitlinien der European Society of Cardiology (ESC) zur Behandlung von ACS-Patienten wird Prasugrel mit dem Empfehlungsgrad IB für die Behandlung von ACS-PCI-Patienten mit STEMI bewertet. Dies gilt für Clopidogrel-naive Patienten unter 75 Jahren ohne Schlaganfall/TIA in der Anamnese, bei denen keine Kontraindikationen bestehen [1]. Bei ACS-PCI-Patienten mit NSTEMI/instabiler Angina pectoris lautet der Empfehlungsgrad ebenfalls IB. Dabei wird Prasugrel (initial 60 mg, danach 10 mg täglich) empfohlen für P2Y12-Inhibitor-naive Patienten (insbesondere solche mit Diabetes mellitus) mit bekannter Koronaranatomie und geplanter PCI, sofern sie kein erhöhtes Risiko für lebensbedrohliche Blutungen oder andere Kontraindikationen aufweisen [8]. Clopidogrel ist nur noch dann indiziert, wenn modernere P2Y12-Inhibitoren wie Prasugrel nicht verfügbar bzw. kontraindiziert sind oder nicht vertragen werden [1, 8].

gegenüber der Clopidogrel-Gruppe (Prasugrel 1,6 %, Clopidogrel 2,8 %; p=0,0232). Bei NSTEMI-/UA-Patienten ergab sich eine signifikante RRR von 57 % (1,0 % vs. 2,2 %). Auch Diabetiker mit ACS-PCI können von Prasugrel profitieren Wie eine präspezifizierte Subgruppenanalyse von TRITON-TIMI-38 zeigte, kann auch die Hochrisikogruppe der Perfusion 02/2014

27. Jahrgang

Diabetiker einen Nutzen aus der Therapie mit Prasugrel ziehen: Der primäre Endpunkt wurde unter Prasugrel signifikant gegenüber Clopidogrel gesenkt (RRR 30 %, p<0,001). Das Risiko für schwere Non-CABG-Blutungen war in dieser Subgruppe vergleichbar mit Clopidogrel (Prasugrel 2,5 %, Clopidogrel 2,6 %) [7]. Bei mit Insulin behandelten ACS-PCI-Diabetikern kam es unter Prasugrel zu einer beeindruckenden absoluten Risikoreduktion von 7,9 % [7]. Insgesamt haben demnach

Literatur 1 Steg G et al.; Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC). ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur Heart J 2012; 33:2569-2619 2 Zeymer U et al. Therapie des akuten STStreckenhebungs-Myokardinfarkts in Krankenhäusern mit und ohne Herzkatheterlabor. Ergebnisse des Deutschen Herzinfarkt-Registers (DHR). Dtsch Med Wschr 2013;138:1935-1940 3 Ndrepepa G. et al. Patterns of presentation and outcomes of patients with acute coronary syndromes. Cardiology 2009;113: 198-206 4 Wiviott SD et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2007;357:20012015 5 Montalescot G et al. Prasugrel compared with clopidogrel in patients undergoing percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction (TRITON-TIMI 38): double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2009;373:723-731 6 Wiviott SD et al. Intensive oral antiplatelet therapy for reduction of ischaemic events including stent thrombosis in patients with acute coronary syndromes treated with percutaneous coronary intervention and stenting in the TRITON-TIMI 38 trial: a subanalysis of a randomised trial. Lancet 2008;371:1353-1363 7 Wiviott SD et al. Greater clinical benefit of more intensive oral antiplatelet therapy with prasugrel in patients with diabetes mellitus in the trial to assess improvement in therapeutic outcomes by optimizing platelet inhibition with prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction 38. Circulation 2008;118:1626-1636 8 Hamm W et al. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2011;32:2999-3054 © Verlag PERFUSION GmbH


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Die Hyperphosphatämie ist bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) ein etablierter kardiovaskulärer Risikofaktor, Phosphatbinder gehören daher seit Langem zur Basistherapie dieser Patientengruppe. Unter den modernen Möglichkeiten der Phosphatkontrolle bietet Sevelamer (Renvela®) derzeit quantitativ wie qualitativ die umfangreichste Datenlage. Wie eine im Lancet publizierte Meta-Analyse [1] und aktuelle Daten von Di Iorio et al. [2] zeigen, bietet Sevelamer einen signifikanten Vorteil im Hinblick auf das Überleben von inzidenten Hämodialysepatienten. Dieser positive Effekt auf das Outcome ist nicht nur Resultat der „Kalziumfreiheit“ von Sevelamer, sondern kann durch zahlreiche pleiotrope Effekte verstärkt werden: So vermindert Sevelamer das LDL-Cholesterin [3], reduziert die Entstehung von AGEs [4, 5], hebt die Fetuin-AKonzentration im Serum an und senkt Inflammationsmarker wie das CrP [6] – allesamt Faktoren, die den intrazellulären oxidativen Stress reduzieren. Zu anderen kalziumfreien Phosphatbinderpräparaten gibt es hingegen weder Kalzifizierungs- und Outcomestudien noch Langzeitdaten zur Sicherheit. Kalziumfreie Phosphatbinder­ therapie: weniger Verkalkung und geringeres Mortalitätsrisiko Die akzelerierte Gefäßverkalkung ist eines der größten Probleme bei CKD-Patienten. Zugeführtes Kalzium wird nicht in die Knochen eingebaut, sondern lagert sich in Gewebe und Gefäßen ab und katalysiert die Mediasklerose. Dabei werden die weichen Gefäßmuskelzellen in knochenähnliche Substanz umgebaut. Schon vor Jahren kam der Verdacht auf, dass auch die Kalziumbeladung durch die Phosphatbindertherapie zu diesem Prozess beiträgt und die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität der Patienten erhöht. Chertow et al. [3] hatten bereits 2002 nachweisen können, dass die kalziumfreie Therapie mit SevePerfusion 02/2014

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Phosphatkontrolle bei chronisch Nierenkranken: Sevelamer besticht durch umfangreichste Datenlage

lamer im Vergleich zur kalziumhaltigen Phosphatbindertherapie mit einer signifikant geringeren Gefäßverkalkung einhergeht. Dass sich das auch im Outcome der Patienten niederschlägt, zeigte die 2013 im „Lancet“ publizierte Meta-Analyse [1]. Jamal et al. hatten ein systematisches Review der Literatur bis einschließlich Oktober 2012 entsprechend der PRISMA („Preferred Reporting Items for Systematic Reviewers and MetaAnalysis“)-Leitlinien [7] durchgeführt und den Effekt von kalziumhaltigen versus kalziumfreien Phosphatbindern auf die Mortalität ausgewertet. Insgesamt flossen 11 randomisierte und 3 nicht randomisierte Studien in die Auswertung ein, von denen bis auf eine einzige alle den kalzium- und metallfreien Phosphatbinder Sevelamer als Medikation für den kalziumfreien Studienarm verwendet hatten. Wie sich im Ergebnis zeigte, war die kalziumfreie Behandlung mit einer 13%gen Risikoreduktion assoziiert; betrachtete man nur die randomisierten Studien, betrug die Risikoreduktion sogar 22 % und war damit hochsignifikant. Dabei war in die Meta-Analyse noch gar nicht die jüngste Studie von Di Iorio et al [2] mit eingeflossen, die einen signifikanten Vorteil von Sevelamer auf das Überleben von inzidenten Hämodialysepatienten zeigte. In dieser zweiarmigen, randomisierten, multizentrischen, nicht verblindeten Studie wurden 466 Patienten, die nicht länger als ein halbes Jahr dialysepflichtig waren, eingeschlossen und erhielten

entweder Sevelamer oder kalziumcarbonathaltige Phosphatbinder zur Senkung der Serumphosphatspiegel in den Zielbereich von 2,7–5,5 mg/ dl. Der primäre Endpunkt, die kardiovaskuläre Mortalität aufgrund von Herzrhythmusstörungen, wurde durch die kalziumfreie Therapie signifikant – nach Adjustierung um den Faktor 10 – reduziert. Auch die kardiovaskuläre Mortalität (alle Ursachen) war in der Studiengruppe, die Sevelamer erhalten hatte, signifikant niedriger. Die Wahl des Phosphatbinders beeinflusste hingegen nicht die nicht kardiovaskulär bedingte Mortalität. Wenige Daten zu neuen Therapieoptionen Zur Therapie der Hyperphosphatämie wird auch Niacin (= Vitamin B3) eingesetzt. Niacin ist kein Phosphatbinder, sondern hemmt den intestinalen Phosphattransport. Es wird seit Längerem zur Therapie von Schizophrenie, Psoriasis, als Radiosensitizer sowie aktuell auch gegen die Hypercholesterinämie verwendet. Wie Sevelamer kann es die Serumphosphatspiegel effektiv senken und gleichzeitig das Lipidprofil günstig beeinflussen [8]. Problematisch sind aber die Nebenwirkungen. Neben gastrointestinalen Problemen, können Hyperglykämie, Hyperurikämie, Hepatotoxizität und Thrombozytopenie auftreten, Letztere wurde bei Dialysepatienten bereits bei einer Dosis von unter 1 g/Tag beobach© Verlag PERFUSION GmbH


FORUM NEPHROLOGICUM

Sevelamer Sevelamercarbonat (Renvela®) ist ein nicht resorbierbares, phosphatbindendes vernetztes Polymer, das als einziger Phosphatbinder weder Metall noch Kalzium enthält. Sevelamer enthält zahlreiche Aminogruppen, die jeweils durch ein Kohlenstoffatom vom Polymer-Rückgrat getrennt sind, und im Magen protoniert werden. Diese protonierten Amine binden negativ geladene Ionen wie z.B. im Darm befindliches Phosphat aus der Nahrung. Über die Bindung von Phosphat im Magen-Darm-Trakt und die Senkung der Resorption reduziert Sevelamer den Serumphosphorspiegel. Im Gegensatz zu Sevelamerhydrochlorid (dem Vorgänger von Renvela®) wirkt das Carbonat auch als Carbonatpuffer, durch den der Säure-Basen-Haushalt des Körpers einfacher im Zielbereich gehalten werden kann. Dieser sorgt außerdem für eine bessere gastrointestinale Verträglichkeit [17].

tet. Häufig kommt es auch zu einem Flush-Syndrom. Ein neuer Phosphatbinder auf Basis von Eisencitrat ist Zerenex®. Die Substanz wird resorbiert und dadurch nachweislich die Ferritinspiegel erhöht, sodass sich der Einsatz von i.v. Eisen-III und EPO reduzieren lässt [9]. Das erscheint zwar unter dem Gesichtspunkt der Anämietherapie attraktiv, es muss aber eine Eisenüberladung vermieden werden. Ein anderes Phosphatbinderpräparat auf Eisenbasis, die Substanz PA21, wird hingegen nicht resorbiert. In einer Phase-III-Studie zeigte das in Form einer Kautablette verabreichte Präparat eine gute Wirksamkeit [10]. Jedoch ist die derzeitige Studienlage noch sehr schwach, insbesondere gibt es weder einen Zusatznutzen noch Kalzifizierungs- oder Outcomestudien. Weitere mortalitätsrelevante Parameter: sHPT und metabolische Azidose Ein wesentlicher Risikofaktor für Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei dialysepflichtigen Patienten ist der sekundäre Hyperparathyreoidismus (sHPT), der durch abnorm hohe Parathormon-, Kalzium- und Phosphatwerte gekennzeichnet ist. Um den sHPT unter Kontrolle zu halten, werden die Patienten mit dem Kalzimimetikum Cinacalcet behandelt. Dieses bindet an den kalziPerfusion 02/2014

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umsensitiven Rezeptor und senkt über eine Reaktionskaskade den Parathormonspiegel. Entsprechend fallen auch das Serumkalzium und -phosphat. In der EVOLVE-Studie [11] wurde untersucht, ob Cinacalcet das Outcome von sHPT-Patienten verbessern kann. Die Studie verfehlte formal ihren primären Endpunkt. Nach Altersadjustierung – die Patienten der Cincalcetgruppe waren im Durchschnitt ein Jahr älter – zeigte sich dann aber ein signifikanter kardiovaskulärer Benefit in der Interventionsgruppe. Dieser Effekt könnte der FGF23 (Fibroblast Growth Factor 23) senkenden Wirkung von Cinacalcet zugeschrieben werden. In der EVOLVE-Studie reduzierten sich unter Cinacalcet die durchschnittlichen FGF23Spiegel um mehr als die Hälfte. Wie eine Subanalyse nun zeigte, traten bei den Patienten, bei denen die FGF23Reduktion mehr als 50 % betrug, weniger Endpunkte auf, insbesondere signifikant weniger Herzinsuffizienzen. Möglicherweise könnte also zwischen der Risikoreduktion und FGF23-Senkung ein kausaler Zusammenhang bestehen, was allerdings noch das durch Studien belegt werden muss. Weitere Risikofaktoren sind hohe Bicarbonatkonzentrationen im Dialysat und niedrige Serumbicarbonatspiegel. Beides führt zu einer erhöhten Mortalität, wobei starke und schnelle Schwankungen des Serumbicarbonatspiegels sowie intradialytische Azidosen oder Alkalosen als Ursachen vermutet wer-

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den. Eine kontinuierliche Supplementierung von Bicarbonat vermindert diese Schwankungen [12]. Auch die Phosphatbindertherapie mit Sevelamercarbonat kann den Bicarbonatspiegel anheben [13]. Neue Erkenntnisse zu Harnstoff und Lipiden Einen weiteren Risikofaktor, den Sevelamer günstig beeinflussen kann, ist der Harnstoffspiegel. Wie Garg et al. [14] bereits 2005 gezeigt hatten, war die Reduktion der mittleren Harnstoffkonzentrationen unter Sevelamer deutlich höher als unter kalziumhaltigen Phosphatbindern. Dass die Harnstoffkonzentration als Risikofaktor durchaus relevant ist, zeigt u.a. eine australischneuseeländische retrospektive Studie [15], in der die Hyperurikämie mit kardiovaskulären Erkrankungen und einer erhöhten Sterblichkeit verbunden war. Neue Daten gibt es auch zum Lipidstoffwechsel bei Dialysepatienten: Das als Risikofaktor bekannte LDLCholesterin wird ebenfalls durch die Phosphatbindertherapie mit Sevelamer günstig beeinflusst. Überraschend ist jedoch die Erkenntnis, dass das durch die Phosphatbindertherapie nicht beeinflussbare HDL-Cholesterin offensichtlich durch urämische Toxine so verändert wird, dass es bei CKD-Patienten seine protektiven Eigenschaften verliert [16]. Somit besteht hier ein inverses Risiko im Vergleich zur Normalbevölkerung. Elisabeth Wilhelmi, München Literatur 1 Jamal SA et al. Effect of calcium-based versus non-calcium-based phosphate binders on mortality in patients with chronic kidney disease: an updated systematic review and meta-analysis. Lancet 2013; 382:1268-1277 2 Di Iorio B et al. Sevelamer versus calcium carbonate in incident hemodialysis patients: results of an open-label 24-month randomized clinical trial. Am J Kidney Dis 2013;62:771-778 © Verlag PERFUSION GmbH


MITTEILUNGEN

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3 Chertow GM et al. Sevelamer attenuates the progression of coronary and aortic calcification in hemodialysis patients. Kidney Int 2002;62:245-252 4 Vlassara H et al. Managing chronic inflammation in the aging diabetic patient with CKD by diet or sevelamer carbonate: a modern paradigm shift. J Gerontol 2012;67:1410-1416 5 Kakuta T et al. Effect of sevelamer and calcium-based phosphate binders on coronary artery calcification and accumulation of circulating advanced glycation end products in hemodialysis patients. Am J Kid Dis 2011;57:422-431 6 Caglar K et al. Short-term treatment with sevelamer increases serum fetuin-a concentration and improves endothelial dysfunction in chronic kidney disease stage 4 patients. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3:61-68 7 http://www.prisma-statement.org 8 Lenglet A et al. Use of nicotinamide to treat hyperphosphatemia in dialysis patients. Drugs R D 2013;13:165-173 9 Yokoyama K et al. Effect of oral JTT-751 (ferric citrate) on hyperphosphatemia in hemodialysis patients: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Am J Nephrol 2012;36:478-487 10 Geisser P et al. PA21: a novel phosphate binder for the treatment of hyperphosphatemia in chronic kidney disease. Clin Nephrol 2010;74:4-11 11 EVOLVE Trial Investigators, Chertow GM al. Effect of cinacalcet on cardiovascular disease in patients undergoing dialysis.N Engl J Med 2012;367:24822494 12 de Brito-Ashurst I et al. Bicarbonate supplementation slows progression of CKD and improves nutritional status. J Am Soc Nephrol 2009;20:2075-2084 13 Delmez J et al. A randomized, doubleblind, crossover design study of sevelamer hydrochloride and sevelamer carbonate in patients on hemodialysis. Clin Nephrol 2007;68:386-391 14 Garg JP et al. Effects of sevelamer and calcium-based phosphate binders on uric acid concentrations in patients undergoing hemodialysis: a randomized clinical trial. Arthritis Rheum 2005;52:290-295 15 Thornley S et al. Is serum urate causally associated with incident cardiovascular disease? Rheumatology 2013;52:135-142 16 Speer T et al. Abnormal high-density lipoprotein induces endothelial dysfunction via activation of Toll-like receptor-2. Immunity 2013;38:754-768 17 Fachinformation Renvela®, Stand 12/2011

Quelle: Hot Topics der Nephrologie – 9. Interaktive Nephrologischen Experten-Forum, 7.–8. März 2014, Frankfurt, Veranstalter: Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Perfusion 02/2014

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Kampagne „Rote Karte dem Schlaganfall“ startet ins 3. Jahr Time is brain: „In einer Minute sind es etwa 2 Millionen, in einer Stunde 120 Millionen Nervenzellen, die bei einem Schlaganfall zerstört werden (Abb. 1)“, erläutert Prof. Matthias Endres, Direktor der Klinik und Hochschulambulanz für Neurologie der Charité Berlin. „Nervenzellen, die einmal abgestorben sind, kann man nicht mehr wiederbeleben.“ Zwar kann das Gehirn die Funktionen der ausgefallenen Zellen durch andere ersetzen, aber nur in limitiertem Umfang. Daher ist es sehr wichtig, dass die Bevölkerung über das schmale Zeitfenster, das zwischen Leben und Leben mit Behinderung oder gar Tod entscheiden kann, informiert ist. Und deshalb muss die Hemmschwelle, die 112 zu wählen, bei typischen Symptomen herabgesetzt werden. „Leben retten durch Prävention, das ist die Kernaussage unserer bundesweiten Kampagne Rote Karte dem Schlaganfall“, so Olaf Gerber, Leiter Business Unit General Medicine Bayer Vital GmbH, der mit diesen Worten die Pressekonferenz zum zweiten Geburtstag der bislang äußerst erfolgreichen Initiative eröffnete. Gemeinsam mit den Kooperationspartnern Deutsche Sporthochschule Köln und Stiftung Deutsche Schlaganfall-Hilfe vermittelt Bayer HealthCare Deutschland Informationen, die jeder bei einem Schlaganfall parat haben sollte. Typische Schlaganfallsymptome • Plötzlich eintretende Sehstörungen (Einschränkung des Gesichtsfeldes, gestörte räumliche Wahrnehmung oder Doppelbilder) • Sprachverständnisstörung (stockende, abgehackte Sprache, Vertauschen von Silben, falsche Buchstaben, Sprache im Telegrammstil, verwaschene, lallende Sprache oder Sprachblockade)

• Plötzliche Lähmung, Taubheitsgefühl (Lähmung tritt einseitig auf; meist auch gestörtes Berührungsempfinden; herunterhängender Mundwinkel) • Schwindel mit Gangunsicherheit (Gefühl des Karussellfahrens oder Gefühl wie bei einer Schifffahrt mit Wellengang) • Plötzlich auftretender sehr starker Kopfschmerz (häufig mit Übelkeit und Erbrechen verbunden, zeitverzögert kann es auch zu Lähmungserscheinung, Bewusstseinsstörung und Verwirrtheit kommen) Gezielte Informationen nützen und schützen Wie die Informationen für Betroffene und Interessierte aussehen sollten und wo Bedarf besteht, damit beschäftigten sich zwei Erhebungen. Zum einen gab es eine Forsa-Umfrage von Bayer HealthCare Deutschland im März 2014 zum Thema „Was wissen Sie über Risikofaktoren und Symptome eines Schlaganfalls?“ Befragt wurden 1.002 Personen, wobei auffiel, dass bei den unter 30-Jährigen deutlich weniger Schlaganfallwissen vorhanden ist als bei älteren Menschen. Doch auch bei den über 60-Jährigen – einer Personengruppe mit erhöhtem Schlaganfallrisiko – waren der Befragung zufolge die Kenntnisse im Vergleich zur Gesamtbevölkerung geringer. Eine Untersuchung des Max-PlanckInstituts für Bildungsforschung in Zusammenarbeit mit der Gesellschaft für Konsumforschung, die 2014 publiziert wurde, ergab, dass das Wissen über die Anzeichen eines Schlaganfalls europaweit überraschend gering ist – und das, obwohl Schlaganfall eine der häufigsten Todesursachen ist und die Überlebenden oft für den Rest ihres Lebens irreversible Schäden ertragen müssen. Insgesamt wurden 10.228 Personen aus Deutschland, Österreich, Niederlande, Spanien, Frankreich, Italien, Russland und Polen befragt. Dr. Markus Feufel, Charité Berlin, räumte bei der Vorstel© Verlag PERFUSION GmbH


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Mitteilungen

Zugrunde gegangene Neuronen

Zugrunde gegangene Synapsen

Zugrunde gegangene beschleunigte Myelinfasern Alterung

pro Schlaganfall

1,2 Milliarden

8,3 Billionen

7.140 km

36 Jahre

pro Stunde

120 Millionen

830 Milliarden

714 km

3,6 Jahre

pro Minute

1,9 Millionen

14 Milliarden

12 km

3,1 Wochen

32.000

230 Millionen

200 m

8,7 Stunden

pro Sekunde

Abbildung 1: 1,2 Milliarden Nervenzellen sterben mit einem Schlaganfall im Gehirn (Quelle: Saver JL. Time is brain – quantified. Stroke 2006;37:263-266)

lung der Studie ein, dass der Umfrage zufolge die Deutschen zwar über die Symptome im europäischen Vergleich relativ gut informiert seien (sie kannten die meisten Schlaganfallsymptome), gab aber zu bedenken, dass bei Auftreten von Schlaganfallsymptomen nur 33 % der Deutschen und damit ein deutlich geringerer Anteil der Bevölkerung den Krankenwagen rufen würde als in anderen Ländern. „Doch darauf kommt es letztendlich an“, so Feufel. Hier sei die Verknüpfung „typisches Symptom – sofort handeln“ noch nicht in ausreichendem Maße präsent. Eine App für den Notfall Eine Schlaganfall-App soll nun für mehr Handlungssicherheit sorgen. Angeboten wird hier unter anderem der FAST-Test: • Face: Bitten Sie die Person zu lächeln. Ist das Gesicht einseitig verzogen? Das deutet auf eine Halbseitenlähmung hin. • Arms: Bitten Sie die Person, die Arme nach vorne zu strecken und dabei die Handflächen nach oben zu drehen. Perfusion 02/2014

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Bei einer Lähmung können nicht beide Arme gehoben werden, sinken oder sich drehen. • Speech: Lassen Sie die Person einen einfachen Satz nachsprechen. Ist sie dazu nicht in der Lage oder klingt die Stimme verwaschen, liegt vermutlich eine Sprachstörung vor. • Time: Wählen Sie unverzüglich die 112 und schildern Sie die Symptome. Der Test gehört mittlerweile auch in Deutschland zur Grundausbildung von Rettungspersonal. Die meisten Schlaganfälle lassen sich so innerhalb weniger Sekunden mutmaßen. Wie viel Bewegung senkt das Schlaganfallrisiko? Dieser Frage ging Professor Hans-Georg Predel nach, Leiter des Instituts für Kreislaufforschung und Sportmedizin, Deutsche Sporthochschule Köln. Einer Studie bei älteren Menschen mit erhöhtem Schlaganfallrisiko zufolge reichen 1–2 Stunden pro Tag zügiges Spazie­ rengehen, um das Schlaganfallrisiko um 35 % zu senken. In der Gruppe der ehrgeizigen Probanden, die täglich 3 Stunden spazieren gingen, konnte das

Schlaganfallrisiko sogar um 65 % gesenkt werden. Besonders körperliche Aktivitäten in freier Natur und bei jeder Witterung sind eine der besten Maßnahmen zur Gesundheitsprävention, wobei es nicht nur auf Ausdauer-, sondern auch auf Krafttraining ankommt. Ideen dazu bietet das gemeinsam mit der Deutschen Sporthochschule Köln entwickelte Bewegungskonzept „Auswärts-Spiel – Bewegen in der Natur“. Weitere Informationen finden Sie unter http://www.rote-karte-dem-schlaganfall.de. S. M.

Volkskrankheit Diabetes: Nachhaltige Aufklärung motiviert zu mehr Selbstverantwortung Die bundesweite Aufklärungsaktion „Wissen was bei Diabetes zählt: Gesünder unter 7“ setzt im Jahr 2014 weiter auf nachhaltige und unermüdliche Aufklärung über die Volkskrankheit Diabetes. Diabetes geht uns alle an – das zeigen aktuelle Erkrankungszahlen: Mit mehr als 270.000 Neuerkrankungen im Jahr liegt Deutschland im europaweiten Vergleich mit an vorderster Stelle. Diese Entwicklung bestätigen die Besucherzahlen und erfassten Daten der von Sanofi im Jahr 2005 initiierten Aktion „Wissen was bei Diabetes zählt: Gesünder unter 7“. Bis heute haben mehr als eine halbe Million Menschen die Aktion besucht, 30.000 Risikocheckbogen wurden analysiert. Immer mehr Menschen mit Diabetes infeormieren sich auf den Aktionstagen in deutschen Städten, das Diabetesrisiko ist unverändert hoch. „Das große Interesse in der Bevölkerung motiviert uns zum Weitermachen“, so Botschafter der Aktion Daniel Schnelting, dreifacher Deutscher Meister im 200-m-Sprint und selbst Diabetiker. „Nur wer sein Diabetesrisiko kennt, kann mit einem aktiven Lebenstil gegensteuern“, so Schnelting weiter. © Verlag PERFUSION GmbH


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Mitteilungen

Werte im Blick: für Menschen mit Diabetes entscheidend

Zielwerte für Menschen mit Diabetes Nüchternblutzucker

100–125 mg/dl (5,6–6,9 mmol/l)

Diabetes macht keinen Urlaub, regelmäßiges Blutzuckermessen gehört zum Alltag eines jeden Diabetikers. Nur wer seine Werte im Blick hat, kann auf Blutzuckerschwankungen reagieren, seine Lebensgewohnheiten ändern oder die Therapie anpassen. Dieses Jahr können die Besucher am Aktionsstand von „Wissen was bei Diabetes zählt: Gesünder unter 7“ das neue Blutzuckermessgerät MyStar Extra® von Sanofi kennenlernen. Mit neuartigen Funktionen und einer intuitiven 1-2-3-Klick-Bedienung unterstützt das Gerät im täglichen Diabetesmanagement. Neben der regelmäßigen Blutzuckermessung ist der HbA1c-Wert ein wichtiger Marker. Gemäß dem Motto von „Wissen was bei Diabetes zählt: Gesünder unter 7“ sollte dieser Langzeitblutzuckerwert bei Menschen mit Diabetes unter 7 % liegen, um das Risiko für Folgeerkrankungen zu reduzieren. Der HbA1c-Wert sollte einmal im Quartal beim Arzt kontrolliert werden. Zwischen den Arztbesuchen kann das neue Blutzuckermessgerät MyStar Extra® eine Orientierungshilfe sein: Das Gerät berechnet einen HbA1c-Schätzwert und zeigt mit einem Trendpfeil die Entwicklung des Wertes an. So wird der Zusammenhang zwischen Ernährung, Bewegung, Therapie, den Blutzuckerwerten und dem Einfluss auf den Langzeitblutzuckerwert für Menschen mit Diabetes besser nachvollziehbar. F. S.

Vor den Mahlzeiten

100–125 mg/dl (5,0–6,9 mmol/l)

2 Stunden nach dem Essen (Mahlzeitenblutzucker):

140–199 mg/dl (7,8–11,0 mmol/l)

Langzeitblutzucker HbA1c (durchschnittlicher Wert über 2–3 Monate):

6,5–7,5 % (Zielkorridor)

Gemeinsame Vermarktung des Antidiabetikums Invokana® von Janssen und Sanofi Sanofi-Aventis Deutschland GmbH gibt die Kooperation mit JanssenCilag Deutschland GmbH in der Vermarktung des neuen oralen Antidiabetikums Invokana® (Wirkstoff Canagliflozin) für den deutschen Markt bekannt. Die von Janssen klinisch Perfusion 02/2014

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entwickelte Substanz zählt zur Klasse der SGLT2-Inhibitoren und wird zur Blutzuckerkontrolle bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes mellitus eingesetzt. Die Substanz zeichnet sich durch einen Insulin-unabhängigen Wirkmechanismus aus. Ziel der Vereinbarung ist es, Menschen mit Typ-2-Diabetes schneller den Zugang zu dieser neuen Therapieoption zu ermöglichen. Innovatives Wirkprinzip Canagliflozin bietet einen Insulinunabhängigen Wirkmechanismus der Blutzuckerkontrolle in der Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2. Die Hemmung des Natrium-Glukose-Cotransporters 2 (SGLT2) an der Niere führt zu einer vermehrten Ausscheidung von überschüssiger Glukose aus dem Blut mit dem Urin. Dies hat neben der Blutzuckersenkung auch einen Verlust von Kalorien und eine osmotische Diurese zur Folge. Als Sekundäreffekt der SGLT2-Inhibition wurden daher eine Reduktion des Gewichts und des Blutdrucks beobachtet. Canagliflozin erwies sich als gut verträglich und zeigt in der Monotherapie und in der Kombinationstherapie mit Metformin ein geringes Risiko für Hypoglykämien. Canagliflozin ist für Patienten zugelassen, bei denen Diät und Bewegung allein den Blutzucker nicht ausreichend kontrollieren und eine Anwendung von Metformin aufgrund von Unverträglichkeit oder Gegenanzeigen als ungeeignet erachtet wird. Weiterhin kann Canagliflozin in der Kombinationstherapie mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln einschließlich Insulin eingesetzt werden, wenn diese den Blutzucker zusammen mit Diät und Bewegung nicht ausreichend kontrollieren. E. W.

Neues TAVI-System von Edwards Lifesciences Der Marktführer in den Bereichen Herzklappen und hämodynamische Überwachung hat ein neues System zur Transkatheter-Aortenklappenimplantation (TAVI) entwickelt. Die FORTIS™Transkatheter-Mitralklappe wurde kürzlich erstmals erfolgreich bei 3 Patienten implantiert. Wie Vinayak Bapat vom Herz-Team des St Thomas’ Hospital in London berichtet, litten diese Patienten unter schweren Mitralklappenerkrankungen und hatten viele Risikofaktoren, sodass sie keiner Operation unterzogen werden konnten. Den minimal-invasiven Eingriff hätten sie gut überstanden und das Team sei sehr zufrieden mit den ersten Etappen der Genesung.

FORTIS™-Transkatheter-Mitralklappe (© Edwards Lifesciences Corporation)

Die FORTIS Transkatheter-Mitralklappe verfügt über das fortschrittlichste vorbehandelte Rinderperikard von Edwards und einen textilbeschichteten selbstexpandierenden Rahmen zur Minimierung der paravalvulären Lecks sowie über ein einzigartiges Verankerungssystem. Die Implantation erfolgt über einen transapikalen Zugang, um einen direkten chirurgischen Zugang zum Mitralklappenkomplex zu ermöglichen. E. W. © Verlag PERFUSION GmbH


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Mitteilungen

PHILOS Förderpreis verliehen Zum zweiten Mal zeichnete Bayer HealthCare Deutschland Wegbegleiter in der Hämophilie-Behandlung mit dem PHILOS Förderpreis aus. Preisträger sind Initiativen und Projekte, die dazu beitragen, das Leben von Menschen mit Hämophilie zu erleichtern. Am Rande der 58. Jahrestagung der Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung (GTH) ehrte die sechsköpfige Jury vor rund 100 geladenen Gästen in Wien die 5 Gewinner des mit insgesamt 22.500 Euro dotierten Preises. Jury vergibt vier Hauptpreise Zu ihrem eindeutigen Favoriten kürte die Jury in diesem Jahr die DHGJugendfreizeit am Edersee. Der mit 10.000 Euro dotierte erste Platz geht damit an das deutschlandweit einzige Freizeitcamp, das speziell auf die Bedürfnisse von Jugendlichen mit Hämophilie ausgerichtet ist und ihnen in der schwierigen Phase der Pubertät eine wichtige Anlaufstelle bietet. In einem Alter, in dem Verantwortung für die eigene Gesundheit oft als lästig empfunden wird und andere Themen im Vordergrund stehen, erfahren die Kids am Edersee Unterstützung, Halt und ein offenes Ohr für ihre Probleme. Ein wichtiges Ziel des ehrenamtlichen Ärzte- und Betreuerteams der DHG-Jugendfreizeit ist es, die Jugendlichen zu motivieren, ihre Hämophilie-Therapie regelmäßig weiterzuverfolgen. Aber auch sensible Themen wie Sexualität, Zukunftsangst und Karriereplanung werden offen angesprochen. Seit 2010 begleitet das Projekt jedes Jahr für 2 Wochen 12 junge Menschen zwischen 15 und 17 Jahren auf ihrem Weg in ein verantwortliches Erwachsenenleben mit Hämophilie. Platz zwei beim PHILOS 2013 und ein Fördergeld in Höhe von 5.000 Euro erhält „Hämophilie vertikal“, ein therapeutisches Kletterprojekt für junge Erwachsene unter maßgeschneiderter Prophylaxe. Das innovative Pilotprojekt der Ludwig-Maximilians-UniPerfusion 02/2014

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versität München soll Patienten mit schwerer Hämophilie zum regelmäßigen Sport animieren. Gestärkt durch die Gemeinschaft und ein neu gewonnenes Selbstbewusstsein zeigten die Teilnehmer zwischen 16 und 35 Jahren beim vorbereitenden Hallen-Klettertraining mit Ausdauerprogramm und beim Klettercamp im Wettersteingebirge, was in ihnen steckt. Außerdem hat sich das Team um Projektleiterin Dr. Michaela Stemberger eine höhere Motivation zur konsequenten Anwendung einer individualisierten Prophylaxe zum Ziel gemacht – und den Erfolg mit einer begleitenden Studie belegt. Therapeutisches Klettern eignet sich wegen des niedrigen Verletzungsrisikos und der stärkenden Wirkung auf Muskulatur und Gelenke besonders gut als Sport für Menschen mit Hämophilie. Zwei Projekte haben die Jury in diesem Jahr gleichermaßen überzeugt, sodass sie den mit 2.500 Euro dotieren dritten Preis doppelt vergibt: Die Eltern-Kind-Wochenenden der Bluter Betreuung Bayern (BBB e.V.) bieten jungen Familien mit hämophilen Kindern halbjährlich die Möglichkeit zum intensiven Erfahrungs- und Informationsaustausch mit anderen Betroffenen und Ärzten. Vor allem der ungezwungene, freundschaftli-

che Kontakt zu „erfahrenen“ Eltern und Hämophilie-Experten sowie das praktische Erlernen der Heimselbstbehandlung geben den jeweils rund 15 teilnehmenden Familien Sicherheit und Orientierung. Das zweite, ebenfalls auf den dritten Platz gewählte Projekt ist den Müttern als Überträgerinnen der HämophilieErkrankung gewidmet: Bei den vierteljährlichen Treffen der Konduktorinnengruppe Frankfurt am Main finden vor allem Mütter von Kindern mit Hämophilie Unterstützung, deren Alltag häufig von Schuldgefühlen, Ängsten und einer hohen Verantwortung geprägt ist. Doch nicht nur intensive, einfühlsame Gespräche und der gegenseitige Erfahrungsaustausch bereichern die Treffen, sondern auch die Möglichkeit, sich über neueste medizinsche Entwicklungen zu informieren oder an einem Konduktorinnen-Wochenende im geschützten Rahmen der Gruppe abzuschalten und Entspannungstechniken zu lernen. Community wählt „DHG Aktivwochenenden“ zum Publikumsfavoriten Erstmals war beim PHILOS 2013 neben dem Urteil der Jury auch die Meinung der Öffentlichkeit gefragt. Per Online-Voting wählten die Besucher der PHILOS-Website im Oktober den Publikumspreis. Die meisten Herzen der Community eroberte das Projekt „Aktivwochenende für Hämophile“ der DHG Regionalgruppe Sachsen. Die jährlichen Treffen motivieren Hämophile aller Altersgruppen zu mehr Bewegung. Das vielseitige Angebot reicht vom Paddeln und Radfahren für die mobileren Teilnehmer bis hin zu Spaziergängen, Sauna- und Thermenbesuchen für weniger Bewegliche. Seit inzwischen 10 Jahren treffen sich rund 40 Betroffene und ihre Angehörigen in Burg/Spreewald, um Spaß zu haben, sich gegenseitig Mut zu machen und bei einem aktiven Leben mit der Hämophilie zu unterstützen. Der PHILOS Publikumspreis ist mit 2.500 Euro dotiert. S. M. © Verlag PERFUSION GmbH


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Kongresse

KONGRESSE Orale Antikoagulation 2014: Wohin führt der Weg? Die direkten oralen Antikoagulanzien (DOAC) vereinfachen die orale Antikoagulation, denn die Therapie erfordert kein Monitoring der Blutgerinnung und ist dabei mindestens ebenso wirksam, aber sicherer als die Standardtherapie mit Vitamin-K-Anta­ gonisten (VKA). Dies untermauern auch die Ergebnisse großer klinischer Phase-III-Studien wie ENGAGE AFTIMI 481 und HOKUSAI-VTE2, in denen der orale einmal täglich einzunehmende direkte Faktor-Xa-Inhibitor Edoxaban untersucht wurde. In beiden Studien erreichte Edoxaban den primären Wirksamkeitsendpunkt, zeigte dabei aber ein signifikant besseres Sicherheitsprofil als die VKA-Standardtherapie. Die neuen Perspektiven der oralen Antikoagulation mit DOAC diskutierten Experten auf einem Symposium von Daiichi Sankyo unter dem Vorsitz von Professor Paul Alexander Kyrle, Wien, und Professor Rupert Bauersachs, Darmstadt, das im Rahmen der 58. Jahrestagung der Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung (GTH) vom 12.–15. Februar 2014 in Wien stattfand. Wirkprinzip der direkten oralen Antikoagulanzien DOAC erfüllen viele Anforderungen, die an moderne Gerinnungshemmer gestellt werden: Sie sind wirksam, gut verträglich, einfach zu dosieren und Interaktionen mit häufig verwendeten Arzneimitteln sind selten. Im Vergleich dazu wird der Einsatz von VKA durch ein enges therapeutisches Fenster und zahlreiche Interaktionen mit Medikamenten und Nahrungsmitteln limitiert. Außerdem ist bei der Behandlung mit VKA ein regelmäßiges Gerinnungsmonitoring mit individueller Dosisadaption notwendig. Die orale AntikoagulaPerfusion 02/2014

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tion mit DOAC erfordert dagegen kein Monitoring, was ihre Handhabung im klinischen Alltag erleichtert. Hintergrund hierfür ist der unterschiedliche Wirkansatz. Wie Professor Wolfgang Korte, St. Gallen, ausführte, beruht die gerinnungshemmende Wirkung der DOAC auf der direkten Inhibition von Faktor Xa bzw. IIa. Damit beeinflussen DOAC alle Testsysteme, die auf der Aktivierung der Faktoren X oder II basieren. Die Ergebnisse hängen von der Zeit ab, die seit der Einnahme des DOAC vergangen ist, sowie von der Clearance der Substanz, die im Wesentlichen von der Nierenfunktion bestimmt wird, sodass in bestimmten klinischen Situationen nicht ein „DOAC-Monitoring“, sondern ein Monitoring der Nierenfunktion angezeigt sein könnte. Zerebrale Blutungen sind signifikant seltener unter DOAC als unter VKA Eine große klinische Bedeutung hat das seltenere Auftreten intrakranieller Blutungen unter DOAC verglichen mit VKA. Professor Edelgard Lindhoff-Last, Frankfurt am Main, erinnerte daran, dass VKA für etwa 2–3 % aller Hirnblutungen verantwortlich sind – mit einer Sterblichkeitsrate von 51–61 %. Aktuellen Daten zufolge treten 57 % der Blutungen im therapeutischen INR-Bereich <3,0 auf. Das Gerinnungsselbstmanagement kann zwar das Thromboserisiko signifikant um 58 % senken, bewirkt jedoch keine signifikante Reduktion schwerwiegender Blutungskomplikationen. Nach Daten aus den USA ist eine orale Antikoagulation mit Warfarin für etwa 33 % aller stationären Notfallaufnahmen aufgrund unerwünschter Medikamentenwirkungen verantwortlich. In einer in Deutschland durchgeführten Studie mit 290 konsekutiven VKA-Patienten, die wegen einer Blutung in die Notaufnahme kamen, lag die Rate an intrakraniellen Blutungen bei 14 % mit einer 90-Tage-Mortalität von 36,6 %.

Hokusai-VTE zeigt Wirksamkeit und Sicherheit von Edoxaban bei VTE Die nach dem japanischen Künstler Katsushika Hokusai benannte PhaseIII-Studie Hokusai-VTE untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Edoxaban in der Therapie und Sekundärprophylaxe venöser Thromboembolien (VTE) bei 8.292 Patienten mit akuter, symptomatischer tiefer Venenthrombose (TVT) und/oder Lungenembolie (LE). Wie Professor Sebastian Schellong, Dresden, ausführte, wurden die Patienten nach initialer Heparinbehandlung je nach klinischem Bild für 3–12 Monate oral antikoaguliert. Die Auswertung der Wirksamkeitsparameter erfolgte unabhängig von der tatsächlichen Behandlungsdauer nach 12 Monaten. Die Studie erreichte ihren primären Wirksamkeitsendpunkt, den Nachweis der Nicht-Unterlegenheit von Edoxaban (60 mg einmal täglich) gegenüber Warfarin (Hazard Ratio [HR]: 0,89; 95%-Konfidenzintervall [KI]: 0,70– 1,13; p<0,001 für Nicht-Unterlegenheit). Dies galt sowohl für Patienten mit TVT als auch für LE-Patienten. Klinisch relevante Blutungen (primärer Sicherheitsendpunkt) traten unter Edoxaban seltener auf als unter der Vergleichstherapie (8,5 % vs. 10,3 %; HR: 0,81; 95%-KI: 0,71–0,94; p=0,004 für Überlegenheit). Domäne der oralen Antikoagula­ tion: Schlaganfallprävention bei Vorhofflimmern Die Phase-III-Studie ENGAGE AFTIMI 48 (Effective aNticoaGulation with Factor XA Next GEneration in Atrial Fibrillation) untersuchte bei 21.105 Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern (VHF) Edoxaban in 2 unterschiedlichen Dosierungen (einmal täglich 30 mg oder 60 mg) im Vergleich zu Warfarin (Ziel-INR 2–3). Wie Professor Kurt Huber, Wien, darlegte, erreichte Edoxaban in beiden untersuchten Dosierungen den primären Wirksamkeitsendpunkt, die NichtUnterlegenheit gegenüber Warfarin © Verlag PERFUSION GmbH


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in der Prävention von Schlaganfällen und systemischen embolischen Ereignissen (1,18 % unter 60 mg Edoxaban versus 1,50  % unter Warfarin; HR: 0,79; 97,5%-KI: 0,63–0,99; p<0,001 für Nicht-Unterlegenheit). Gleichzeitig wies Edoxaban ein günstigeres Sicherheitsprofil bezogen auf die Inzidenz klinisch relevanter Blutungen auf (2,75 % versus 3,43 % pro Jahr; HR: 0,80; 95%-KI: 0,71–0,91; p<0,001 für Überlegenheit). Elisabeth Wilhelmi, München

Weniger ist mehr: Fixkombinationen in der antihypertensiven Therapie Der Blutdruck vieler Hypertoniker ist auch heute noch – trotz zahlreicher potenter Therapiemöglichkeiten – nicht ausreichend kontrolliert. Dies äußerten besorgte Hypertonie-Experten auf den beiden von Daiichi Sankyo Deutschland unterstützten Fortbildungen für Ärzte „Druck lass nach …!“ in Bremen und „3rd Alpine Summit on Arterial Hypertension“ in München. Wie wichtig es ist, das Erreichen der Zielblutdruckwerte bei Hypertonie zu verbessern, stellten sie daher in den Fokus ihrer Vorträge. Eine wirksame Behandlungsoption für viele Hypertoniker sei der Einsatz von Fixkombinationen aus 2 oder 3 Antihypertensiva, denn damit kann eine signifikante Verbesserung der Blutdruckkontrolle sowie auch der Therapieadhärenz erreicht werden. Frühzeitig von Mono- auf Kombinationstherapien umstellen Ist ein Hypertoniker mit einer niedrig dosierten Monotherapie nicht ausreichend eingestellt – das heißt, der Zielblutdruckwert von <140/90  mmHg (Diabetiker <140/85  mmHg) wird nicht erreicht –, empfehlen die neuen ESH/ESC-Hypertonie-Leitlinien zunächst eine Umstellung auf eine Perfusion 02/2014

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niedrig dosierte Zweierkombination. „Der Blutdruck kann damit effektiver gesenkt werden als mit einer Dosissteigerung der Einzelsubstanz oder mit einem Wechsel auf eine andere Monotherapie“, erklärte Dr. Holger Killat, Haßloch. Lässt sich auch mit der Zweierkombination der Blutdruck nicht ausreichend kontrollieren, sollte zusätzlich noch ein dritter Wirkstoff gegeben werden. ACE-Hemmer und Angiotensin-I-Rezeptorblocker (ARB) haben sich als feste Bestandteile der Basistherapie bei arterieller Hypertonie etabliert, wobei ARB aufgrund ihrer besseren Verträglichkeit favorisiert werden, wie Killat betonte. Der ARB Olmesartan wird seit 10 Jahren zur effektiven und gut verträglichen Behandlung der Hypertonie eingesetzt – sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit anderen bekannten antihypertensiven Substanzklassen. Auf diese Weise ist eine hohe Flexibilität in Bezug auf Kombinationen und Dosierungen möglich. Für Sartane konnte eine günstige Beeinflussung der Endorganschäden bei arterieller Hypertonie nachgewiesen werden. Darüber hinaus wurden antiinflammatorische Effekte dokumentiert, bei hypertensiven Typ-2-Diabetikern konnte eine Erhöhung der Anzahl endothelialer Progenitorzellen gezeigt werden und in der VIOS-Studie ergab sich für den ARB Olmesartan eine Normalisierung des Wand-Lumen-Verhältnisses in kleinen Widerstandsgefäßen. Für eine potente antihypertensive Therapie steht Olmesartan beispielsweise in einer fixen Kombination mit Amlodipin (Sevikar®) bzw. mit Amlodipin und Hydrochlorothiazid (Sevikar HCT®) zur Verfügung. Somit kann die Bluthochdrucktherapie mit einer einzelnen Tablette an die individuellen Bedürfnisse des Patienten angepasst werden. Ergebnisse zur Umstellung auf die Fixkombination Olmesartan/ Amlodipin „Die Fixkombination Olmesartan/ Amlodipin (OLM/AML) ist für die Umstellung von Olmesartan oder Am-

lodipin zugelassen, falls eine solche Monotherapie nicht ausreicht“, erläuterte Killat. In der Studie SeviControl2 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit einer solchen Umstellung untersucht. Dabei erfolgte die Umstellung bei Hypertoniepatienten von einer Candesartan-Monotherapie (32 mg), sofern sie damit den Blutdruckzielwert nicht erreichten, zunächst auf eine Olmesartan-Monotherapie und bei Nichterreichen des Zielwerts anschließend auf die Fixkombination OLM/AML 40 mg/10 mg. Primärer Endpunkt der Studie war die Blutdrucksenkung unter der Fixkombination im Vergleich zur Candesartan-Monotherapie, gemessen als systolischer Mittelwert am Tag in der ambulanten 24-Stunden-Blutdruckmessung. Für den primären Endpunkt konnten die Daten von insgesamt 33 Patienten ausgewertet werden. Patienten mit Fixkombination erreichten eine ausgeprägte systolische Blutdrucksenkung von –9,8 mmHg (±15,2 mmHg; p=0,0008) im Vergleich zum Ausgangswert unter Monotherapie. Sowohl der 24-Stunden-Mittelwert als auch der Nachtwert waren diastolisch und systolisch signifikant bzw. deutlich stärker abgefallen. Der Zielwert von <135/85 mmHg (Mittelwert der Tagesabsenkung in der 24-StundenMessung) wurde von 78,4 % der zuvor unter Candesartan-Monotherapie nicht ausreichend kontrollierten Hypertoniker erreicht. Bis auf die erhöhte Ödemrate waren Nebenwirkungen insgesamt selten und unspezifisch. „Insgesamt belegt die SeviControl2-Studie eine effektive und sichere sequenzielle Umstellung auf die Fixkombination von Olmesartan und Amlodipin“, resümierte Killat. ESH/ESC-Leitlinien fordern Verbesserung der Therapieadhärenz Ein wichtiger Punkt für das Erreichen einer guten Blutdruckkontrolle ist die Compliance des Patienten. Wie Killat ausführte, haben Studien gezeigt, dass bei einer hohen Adhärenz einer antihypertensiven Therapie koronare Ereignisse deutlich seltener auftreten als bei niedrigerer Adhärenz. © Verlag PERFUSION GmbH


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Die Bedeutung einer verbesserten Compliance schlägt sich auch in den neuen ESH/ESC-Leitlinien nieder, wie Professor Eva Brand, Münster, ausführte. Sie empfehlen unter anderem den Einsatz von Fixkombinationen, um die Therapieadhärenz zu steigern und auch die Blutdruckkontrolle zu verbessern. Weniger klinischen Ereignisse und höhere Therapietreue dank Fixkombination Interessante Ergebnisse ergaben sich in einer retrospektiven Beobachtungsstudie von Ferrario et al.*, die auf US-Versichertendaten von 24.663 erwachsenen Hypertonikern basiert. Eine Subgruppenanalyse dieser Beobachtungsstudie umfasste Patienten, die entweder mit einer freien Kombination (LDC) aus einem ARB und Amlodipin oder mit der Fixkombination (FDC) OLM/AML behandelt wurden. Untersucht wurden als zusammengesetzter Endpunkt Herzinsuffizienz, Schlaganfall, Myokardinfarkt (MI), akute ischämische Herzerkrankung (IHD) und infarkt- oder IHD-bedingte Operation. Zudem wurden die Therapieadhärenz (Anteil an Tagen mit Medikamenteneinnahme bezogen auf den Beobachtungszeitraum) sowie die Therapietreue (definiert als „gut“, wenn der Anteil an Therapietagen im Beobachtungszeitraum >80 % betrug) ausgewertet. Der Anteil der Patienten, bei denen ein Ereignis auftrat (Herzinsuffizienz, Schlaganfall, MI, IHD, infarkt- oder IHD-bedingte Operation), war in der Fixkombinations-Gruppe signifikant geringer als in der Gruppe mit der freien Kombination (5,94 vs. 16,98 %, p<0,001). Die Therapieadhärenz lag in der FDC-Gruppe signifikant höher als in der LDCGruppe (63 vs. 34 %, p<0,001), ebenso wie eine „gute“ Therapietreue (44,1 vs. 19,5 %, p<0,001). Die Wahrscheinlichkeit für eine als „gut“ definierte Therapietreue war in der LDC-Gruppe relativ um 76 % (p<0,001) niedriger als in der FDC-Gruppe. * Ferrario CM et al. Ther Adv Cardiovasc Dis 2013; 7(1): 27–39 Perfusion 02/2014

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Antihypertensive Therapie auf das Risikoprofil des Patienten abstimmen Brand betonte auch noch einmal die Wichtigkeit einer risikoadaptierten Hypertonietherapie. Für Patienten mit Hypertonie Grad 2 oder 3 bzw. mit hohem oder sehr hohem kardiovaskulärem Risiko sollten laut ESH/ESCLeitlinien Kombinationen aus 2 oder 3 antihypertensiven Substanzen zum Einsatz kommen. „Fixkombinationen, beispielsweise Olmesarten, Amlodipin und Hydrochlorothiazid, stellen hierbei eine geeignete Behandlungsoption dar“, erklärte Brand. Elisabeth Wilhelmi, München

Stabile KHK:

Kurz wirksames Nitroglycerin gehört zur Standardmedikation

Für die Behandlung von Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK) rückt die medikamentöse Behandlung in Relation zu interventionellen Therapien zunehmend in den Vordergrund. Kurz wirksames Nitroglycerin (Nitrolingual®) ist dabei unverzichtbarer Bestandteil der Standardmedikation, so das Resümee der Experten auf einem Internationalen Roundtable in Hamburg. Symptomatische Patienten mit stabiler KHK profitieren trotz signifikanter Koronarstenosen nicht von der Herzkatheter-Intervention und dem Einsetzen von Koronarstents im Vergleich zur optimalen medikamentösen Therapie und Lebensstilveränderungen. Die Annahme, man würde solche Patienten gefährden, wenn sie nicht mit invasiven Maßnahmen revaskularisiert würden, habe sich als falsch erwiesen, betonte Prof. Dr. William E. Boden, New York. Frühe Hinweise auf fehlende Unterschiede in den Sterbeoder Herzinfarktraten zwischen medikamentös und interventionell behandelten KHK-Patienten, etwa aus der RITA-2-Studie, seien lange ignoriert

worden, so Boden, vor allem mit Verweis auf zwischenzeitlich eingetretene medizintechnische Fortschritte. Keine Unterschiede bei harten Studienendpunkten Doch spätestens mit der COURAGEStudie hat ein Umdenken eingesetzt, das sich international inzwischen auch in den Leitlinien kardiologischer Fachgesellschaften widerspiegelt. In dieser Studie mit fast 2300 Teilnehmern mit stabiler und meist symptomatischer KHK betrug die Mortalitätsrate nach 4,5 Jahren bei den Patienten mit optimaler medikamentöser Therapie (OMT) 8,3 % und in der Gruppe mit OMT in Kombination mit perkutaner Koronarintervention (PCI) 7,6 % (p=0,38). „Wir müssen 17 Patienten mit PCI behandeln, damit ein Patient davon mit einer verbesserten AnginaSymptomatik profitiert im Vergleich zur OMT allein“, sagte Boden. In einer 2012 publizierten Metaanalyse (Arch Intern Med 2012;172:312319) war ebenfalls festgestellt worden, dass die zusätzliche PCI im Vergleich zur alleinigen OMT keine statistisch signifikanten Auswirkungen auf die Sterberate, die Zahl nicht tödlicher Herzinfarkte oder ungeplante Revaskularisationen hat. Und Anfang 2014 wurden erneut Ergebnisse einer Metaanalyse bei 5286 stabilen KHKPatienten mit induzierbaren Myokard­ ischämien veröffentlicht, bei denen in 5 randomisierten Studien eine moderne interventionelle Behandlung mit der konservativen Strategie verglichen worden war (JAMA Intern Med 2014;174:232-240). Wiederum gab es keine signifikanten Unterschiede in der Mortalitätsrate (6,5 % vs. 7,3 %) und der Rate nicht tödlicher Myokardinfarkte (9,2  vs. 7,6 %). Nach im Median 5 Jahren litten noch 20,3 % bzw. 23,3 % der Patienten unter Angina pectoris. ESC-Leitlinie empfiehlt kurz wirksame Nitrate Dementsprechend wird etwa in der aktuellen Leitlinie der European Society © Verlag PERFUSION GmbH


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of Cardiology (ESC) für Patienten mit stabiler KHK primär ein medikamentöses Vorgehen empfohlen, und zwar mit kurz wirksamen Nitraten wie Nitrolingual® zur Symptombekämpfung in Kombination mit Betablockern oder Kalziumkanalblockern. Zudem kann Nitroglycerin ausdrücklich prophylaktisch vor Situationen, die typischerweise Angina pectoris auslösen, angewendet werden, zum Beispiel vor körperlicher oder sexueller Aktivität, bei kaltem Wetter oder emotionalem Stress. Mehr als nur hämodynamische Effekte Darüber hinaus hat Nitroglycerin protektive Wirkungen und günstige Effekte bei der trainingsbasierten kardiovaskulären Rehabilitation. Die ESC empfiehlt ein aerobes Training bei KHK. Unmittelbar zuvor verabreichtes kurz wirksames Nitroglycerin verlängert die Zeit bis zum Auftreten von pektanginösen Beschwerden sowie von ST-Streckensenkungen im EKG. „Wir verfügen inzwischen über jahrzehntelange gute Erfahrungen mit Nitraten“, sagte der Internist und klinische Pharmakologe Priv.-Doz. Dr. Christian de Mey, Mainz-Kastel. Er verwies darauf, dass neben den bekannten hämodynamischen Effekten inzwischen verschiedene biologische Wirkungen nachgewiesen wurden, etwa in Bezug auf die präkonditionierenden Wirkungen intermittierender NitroglycerinGaben und die Förderung der Kollateralenbildung am Herzen. Des Weiteren, so de Mey, gebe es Hinweise, wonach sich unerwünschte Wirkungen von Medikamente freisetzenden Stents (DES) wie eine endotheliale Dysfunktion und die paradoxe Vasokonstriktion unter körperlicher Belastung mit kurz wirksamem Nitroglycerin kompensieren lassen. Fabian Sandner, Nürnberg

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NSTEMI-Patienten effektiv behandeln In deutschen Kliniken werden pro Jahr 400.000 Patienten mit akutem Koronarsyndrom (ACS) behandelt. Die Versorgung der größten Gruppe der ACS-Patienten, der Patienten mit NichtST-Hebungsinfarkt (NSTEMI), stellt dabei eine besondere Herausforderung dar, denn ihre Langzeitprognose in Bezug auf die Gesamtmortalität ist mit 4,5 vs. 3,1 % ein Jahr nach dem Akutereignis deutlich schlechter als die der Patienten mit ST-Hebungsinfarkt (STEMI). Mit dem oralen Thrombozytenaggregationshemmer Ticagrelor (Brilique™) steht eine Therapieoption mit gut belegten Behandlungsvorteilen gegenüber Clopidogrel bei NSTEMI-Patienten zur Verfügung. Ticagrelor ist für alle Formen des ACS zugelassen, d.h. bei STEMI, NSTEMI und bei instabiler Angina pectoris (IA), und unterstützt so ein flexibles Notfallmanagement. Bei einer Veranstaltung im Rahmen des 13. Kongresses der DIVI diskutierten führende Experten aus Notfallmedizin und Kardiologie die Anwendung des neuen Plättchenhemmers im Klinikalltag. Überzeugende Vorteile von Ticagrelor „Um die Mortalität bei ACS-Patienten zu senken, müssen die Thrombozyten adäquat gehemmt werden. Die Reduktion ischämischer Ereignisse auf der einen Seite und die Verhinderung schwerer Blutungen auf der anderen Seite sind die zentralen Herausforderungen bei der Wahl des Plättchenhemmers“, erläuterte Professor Helge Möllmann, Bad Nauheim. Mit Ticagrelor ist seit 2011 ein oraler Thrombozytenaggregationshemmer auf dem Markt, dessen Einsatz in der Klinik bereits gut belegt ist. In der Zulassungsstudie PLATO mit mehr als 18.600 Patienten wurde das Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis (Myokardinfarkt, kardiovaskulärer Tod und Schlaganfall) unter Ticagrelor plus ASS signifikant stärker gesenkt als unter Clopidogrel und ASS (9,8 vs. 11,7 %); die relative Risikoreduktion lag bei 16 %. „Unter der Einnahme von

Ticagrelor konnte auch das relative Risiko der kardiovaskulären Mortalität um 21 % reduziert werden. Gleichzeitig war die Gesamtzahl der schweren Blutungen unter Ticagrelor nicht häufiger als unter Clopidogrel“, berichtete Professor Evangelos Giannitsis, Heidelberg. Eine Subgruppenanalyse zeigt, dass Tic­agrelor gegenüber Clopidogrel eine signifikant höhere Wirksamkeit bei Patienten mit NSTEMI/IA aufwies. Das relative Risiko für den kombinierten primären Endpunkt konnte unter Ticagrelor um 17 % gesenkt werden (10,0 vs. 12,3 %). Für diese Patientengruppe hatte der Gemeinsame Bundesauschuss im Rahmen der frühen Nutzenbewertung von Ticagrelor einen beträchtlichen Zusatznutzen attestiert. „Ein genereller Vorteil von Ticagrelor ist neben dem breiten Zulassungsspektrum auch der schnelle Wirkeintritt“, betonte Professor Uwe Zeymer, Ludwigshafen. Bereits 30 Tage nach Beginn der Behandlung wurden die signifikanten Wirksamkeitsvorteile von Ticagrelor gegenüber Clopidogrel sichtbar und nahmen im weiteren Verlauf der Studie zu. Flexibles Notfallmanagement mit dem neuen Plättchenhemmer „Die Entscheidung für einen Plättchenhemmer ordnet sich in der Akutversorgung den stark standardisierten Prozessen unter“, erläuterte Professor Martin Möckel, Berlin, aus der Perspektive der notfallmedizinischen Erstversorgung. Der leitliniengerechte Einsatz von Thrombozytenaggregationshemmern findet dabei Eingang in die Ereignis-Prozess-Ketten. In den ESC-Leitlinien schlagen sich die Ergebnisse der PLATO-Studie nieder: Ticagrelor wird für alle ACS-Patienten – unabhängig von Behandlungsstrategie und Clopidogrel-Vorbehandlung – als Klasse-1B-Empfehlung der Vorzug gegenüber Clopidogrel gegeben. Der Einsatz von Ticagrelor unterstützt zudem ein flexibles Notfallmanagement, da es sowohl bei ACS-Patienten, die rein medikamentös behandelt werden, eingesetzt werden kann, als auch bei Patienten, bei denen eine PCI und/oder eine BypassOperation vorgenommen wird. Elisabeth Wilhelmi, München © Verlag PERFUSION GmbH


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Bücher / Mitteilungen

ROTE LISTE® 2014 – fundierte Arzneimittel­ informationen druckfrisch!

BÜCHER Medizinische Statistik – leicht verdaulich Um wissenschaftliche Aufsätze zu verstehen und beurteilen zu können, sind Statistikkenntnisse heute unentbehrlich. Trotzdem konnten sich bisher viele Internisten und Kardiologen nicht mit der Statistik anfreunden. Das jetzt erschienene Buch von Gaus und Muche ist nicht primär für Statistiker, sondern für Ärzte geschrieben. Die Leser der „Perfusion“ kennen Wilhelm Gaus aus seiner Artikelreihe „Statistik für Ärzte“, die im Band 22 (2009) auf den Seiten 44–50, 80–87, 118–125 und 154–158 erschienen ist. Naturgemäß ist das Buch wesentlich umfangreicher und umfassender. Das Lehrbuch ist systematisch aufgebaut, beinhaltet alle wichtigen Methoden und Verfahren der Biometrie, gibt eine verständnisvolle und leicht zu verstehende Darstellung der statistischen Ideen und Möglichkeiten, hat zahllose Beispiele und 174 Übungsaufgaben samt Lösungen. Das sehr detaillierte Sachwortregister macht das Buch auch bestens geeignet als Nachschlagewerk. Statistikbücher gibt es zuhauf. Warum ein weiteres? Die bisherigen Bücher sind entweder auf den im Medizinstudium verlangten Stoff beschränkt oder sie sind für Ärzte unverdaulich. Das Buch von Gaus und Muche ist umfassend und wissenschaftlich solide, stellt aber die Ideen, Methoden und Verfahren der Statistik in der Sprache der Ärzte dar. Die Übungsaufgaben, mit denen jedes Kapitel abschließt, sind eine elegante und modifizierte Wiederholung des behandelten Stoffes. In jeder Zeile spürt man die jahrzehntelange Erfahrung, die die Autoren in der Zusammenarbeit mit Klinikern und niedergelassenen Ärzten gesammelt haben. Sie stellen den als „trocken“ geltenden Stoff korrekt, aber eben auch verständlich, kurzweilig, bunt und unterhaltsam dar. Mit Seitenhieben auf das eigene Fachgebiet werden die Fallgruben und Grenzen der Statistik dargestellt, z.B. auf Seite 399 in einem Gespräch zwischen Kliniker und Perfusion 02/2014

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Statistiker, bei dem der Oberarzt Dr. Max Fleißig nur denken kann, dass der Statistiker Johann Pingelig meschugge ist. Aber im weiteren Text des Kapitels lernt der Leser auch den Statistiker zu verstehen. Im Kapitel „Medizinische Statistik – Mathematik oder Orakel“ werden überzeugende, aber widersprüchliche Grafiken dargestellt und diskutiert, dann wird der Leser an die Hand genommen und es werden ihm die Haken und Ösen aufgezeigt. Der Text auf der Rückseite des Bucheinbands gilt tatsächlich: In dem Buch von Gaus und Muche ist die medizinische Statistik „so bunt wie das Leben, so vielseitig wie die Medizin und enger mit der Medizin verflochten als man denkt“. Prof. Dr. med. Wolfgang Koenig, Ulm

Gaus W, Muche R. Medizinische Statistik. Angewandte Biometrie für Ärzte und Gesundheitsberufe. Schattauer: Stuttgart; 2014. 640 Seiten, 120 Abbildungen, gebunden. 59,99 €, ISBN: 978-3-7945-2931-5

Die ROTE LISTE® 2014 ist ab sofort verfügbar. Die aktualisierte Buchausgabe des Arzneimittelverzeichnisses umfasst rund 23.000 Medikamente. Diese sind in 6.080 Präparateeinträgen mit 7.448 Darreichungsformen und 22.674 Preisangaben von 447 pharmazeutischen Unternehmen sowie von Vertreibern/Herstellern bestimmter Medizinprodukte zusammengefasst. Als Konsequenz aus den Umfragen mit der Ausgabe 2013 wurde das Kapitel „Verschreiben von Betäubungsmitteln“ um die Tabelle der in der ROTE LISTE® aufgeführten Betäubungsmittel mit den Höchstverschreibungsmengen erweitert. Auf aktuellem Stand finden sich u.a. auch die Impfempfehlungen, Empfehlungen zu Reiseimpfungen, die Packungsgrößenverordnung oder das Kapitel zu Doping. Auch den aktuellen Änderungen im Bereich der Pharmakovigilanz u.a. mit den Hinweisen zu Arzneimitteln, die einer besonderen Überwachung unterliegen, ist Rechnung getragen worden. Die ROTE LISTE® bietet: • Prägnante, kurz gefasste Produktinformationen • Orientierung an Indikationen • Zusammenfassende Signaturen für die Übersicht von Gegenanzeigen, Anwendungsbeschränkungen, Nebenwirkungen, Wechselwirkungen, Intoxikationen, Warnhinweisen und Hinweisen von Wirkstoffgruppen • Hintergrundinformationen für die Praxis in den Sonderkapiteln Neben der jährlich aktualisierten Buchausgabe sind verschiedene elektronische Publikationen und eine Online-Version verfügbar, die zweimal jährlich aktualisiert werden (siehe www.rote-liste.de). B. S.

Buchausgabe: ROTE LISTE 2014, Rote Liste Service GmbH. Frankfurt/Main. ISBN13: 978-3-939192-80-0, Preis: 78,00 € inkl. MwSt., zzgl. Versandkosten. © Verlag PERFUSION GmbH


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Inflammatory diseases – pathophysiological, clinical and therapeutic aspects Symposium on occasion of 30 years of “Blaubeuren Conferences” of the Tuebingen Institute of Physiology with special participation from Danubian countries April 4th–5th, 2014 Heinrich Fabri Institute, Blaubeuren Pathophysiological alterations at the blood-brain barrier in glioblastoma P. Fallier-Becker Institute of Pathology, Eberhard Karls University Tuebingen, Germany Background: At the blood-brain barrier (BBB) of healthy brains, capillary endothelial cells (EC) form tight junctions. On the cerebral side of the BBB, astrocytes express aquaporin-4 water channels (AQP4) which are mainly situated at the astrocytic endfoot membrane contacting the basal lamina of EC. This polarisation of the astrocytes plays a pivotal role in the function of the BBB. Pathological alterations in human brains such as in brain tumors, however, may cause a break-down of the BBB and, as a consequence, may lead to the development of brain edema as an inflammatory response. In glioblastomas (GBM), AQP4 water channels are not only restricted to the endfeet of astrocytes but distributed all over the glioma cells leading to a loss of polarisation. Method and results: We examined AQP4-expression in human GBM tissue and glioma cell cultures and found a correlation to the composition of the extracellular matrix (ECM). The ECM component agrin, a heparan sulfate proteoglycan, and its receptor molecule alpha-dystroglycan play crucial roles in Perfusion 02/2014

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the architecture of AQP4 water channels. Due to the fact that AQP4 molecules exhibit a very specific morphology of orthogonal arrays of particles (OAPs) we were able to make these structures visible using the freeze fracturing electronmicroscopical method. We could show that the formation of OAPs depended on the presence of agrin and alpha-dystroglycan. In cases where, like in brain tumors, agrin was lacking, no typical OAPs could be detected in the membrane of tumor cells even though the cells expressed AQP4 protein. Conclusion: The maintenance of agrin levels in brain ECM of glioblastoma patients could be used as a therapeutic approach to prevent edema formation. 

The role of NCAM positive renal interstitial cells in different forms of glomerulonephritis J. Marković-Lipkovski1, L. Gojkovic-Bukarica1, S. Ćirović1, C. A. Müller2, J. Vještica1, M Životic1, G. A. Müller3 1 Institute of Pathology, Medical Faculty, University of Belgrade, Serbia 2 Section for Transplantation Immunology and Immunohematology, ZMF, University Medical Clinic, Tuebingen, Germany 3 Department of Nephrology and Rheumatology, Center of Internal Medicine, Georg August University, Goettingen, Germany

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Introduction: Normal human renal interstitium contains scarce fibroblast and NCAM+ cells with dendritic shaped morphology. NCAM+ renal interstitial cells seem to be increased in initial phase of interstitial fibrosis, therefore we investigated whether NCAM+ cells could coexpress some relevant molecular markers for interstitial fibrosis such as alpha smooth muscle actin (αSMA), fibroblast growth factor receptor 1 (FGRF1), human epididymis protein-4 (HE4) and α5β1 integrin. Material and methods: We investigated 90 paraffin embedded kidney biopsies with various forms of glomerulonephritis for NCAM expression by immunomorphology using 2 different commercial monoclonal antibodies: NCAM clone 123C3.D5 (LabVision) for paraffin slides and NCAM clone Eric-1 (Ancell Corporation, USA) for cryostat slides. Applying reverse PCR technique we analyzed presence of different NCAM isoforms (140 kDa, 160 kDa and 180 kDa) in 13 tissues of normal and fibrotic kidneys. In addition, on cryostat sections by double immunofluorescence labeling we analyzed coexpression of NCAM with αSMA, HE4, FGFR1, and α5β1 integrin on renal interstititial cells. Results: On paraffin embedded slides NCAM+ renal interstitial cells were detected in only half of the analyzed kidney biopsies, mostly in the incipient interstitial fibrosis associated with no tubular atrophy. It seems that these cells could not be easily recognized on paraffin sections. Expression of NCAM molecules on renal interstitial cells could be easily detected on cryostat sections applying NCAM clone Eric-1, therefore this antibody was used for double immunofluorescence technique. No NCAM+ cells coexpressed αSMA. However, some subpopulations of NCAM+ cells coexpressed HE4, FGFR1 and α5β1 integrin, No differences between normal and fibrotic kidneys were noticed concerning different NCAM isoforms, since in almost all cases all 3 isoforms were detected. Conclusion: NCAM+ renal interstitial cells seem to be involved in the initial © Verlag PERFUSION GmbH


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phase of renal interstitial fibrosis because they are increased only in kidney biopsies associated with slight interstitial fibrosis without tubular atrophy and since NCAM+ renal interstitial cells could coexpress HE4, FGFR1 and α5β1 integrin, molecules known to be involved in the process of kidney fibrosis.

Resveratrol – sources, assessment, biological activities J. Cvejić1, L. Gojković-Bukarica2 1 Department of Pharmacy, Faculty of Medicine, University of Novi Sad, Serbia 2 Department of Pharmacology, Toxicology and Clinical Pharmacology, Faculty of Medicine, University of Belgrade, Serbia It is well known that many plant-derived bioactive non-nutrients called “phytochemicals” may provide significant health benefits if incorporated into diet either naturally as an integral part of food or as a food supplement. Among these compounds, one of the largely investigated is resveratrol (3,5,4’-trihydroksystilbene), a polyphenol that has been used in traditional medicine. Wine, grape and related products are the richest sources of resveratrol (class of phytoestrogens) in the human diet. Together with Polygonum cuspidatum (Japanese knotweed) grape is the most frequently used raw material for production of dietary supplement containing resveratrol. Common suggestion is that resveratrol could be the compound mainly responsible for widely recognized cardio-protective effects of moderate consumption of red wine. Many researches have suggested that compounds present in wine may play a protective role in diseases such as coronary heart disease, inflammation and carcinogenesis. This potential effect could be due to the ability of resveratrol to inhibit the oxidation of human low-density lipoprotein, block platelet aggregation and produce vasodilatation. Further bioPerfusion 02/2014

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logical activities of resveratrol include anti-inflammatory action, anticancer activity as well as estrogenic activity. Different factors, such as grape variety, climatic factors, production technology, could influence resveratrol content in wine. Therefore, control of selected factors related to resveratrol content could result with production of material with directed amount of these biologically active substances, consequently having better health promoting characteristics. Currently, large number of dietary supplements containing resveratrol could be found on the market. The increased consumption of dietary supplements make their quality control and safety monitoring a difficult task, which has to be fulfilled in order to ensure positive benefit-risk ratio for the user. The main objective of better control of the manufacturing of dietary supplements and increased surveillance in this area should certainly be the health care of consumers.

Antiinflammatory polyphenol resveratrol has potential to be used in prevention and treatment of primary dysmenorrhea R. Novakovic1, B. Beleslin-Cokic2, B. Ilic2, N. Radunovic3, H. Heinle4, L. Gojkovic-Bukarica1 1 Institute of Pharmacology, Clinical Pharmacology and Toxicology, Medical Faculty, University of Belgrade, Serbia 2 Clinic of Endocrinology, Diabetes and Metabolic Diseases, Clinical Center of Serbia, Belgrade, Serbia 3 Serbian Academy of Sciences and Arts, Belgrade, Serbia 4 Institute of Physiology, University of Tuebingen, Germany Primary dysmenorrhea is a common inflammatory disease with an uncertain pathogenesis. It is characterized by abdominal or lower back pain that lasts for at least two days during the menstrual cycle and is very common in young women, with a prevalence of 45–95 %. Dysmenorrhea is

categorized as primary dysmenorrhea, which is menstrual pain in the absence of any apparent organic disorder, and secondary dysmenorrhea, which occurs in association with an identifiable illness. Although primary dysmenorrhea is very common, its causes are unclear. Increased levels of proinflammatory cytokines, interleukins, and tumor necrosis factor α (TNF-α), neutrophil hyperfunction, and excessive reactive oxygen species (ROS) production have been reported in patients with primary dysmenorrhea. Further, dysmenorrhea is directly related to elevate prostaglandin F2α (PGF2α) levels and it is a repercussion of decreased uterine blood flow caused by the hypercontractility of the myometrium and local contractions of the uterine vessels. Dysmenorrhea is mainly treated with non-steroidal anti-inflamatory drugs (NSAIDs) which suppress prostaglandins production by inhibition of cyclooxygenase. However, NSAIDs are not successful in all patients and they have remarkable adverse effects involving cardiovascular undesirable events, disorders of kidney and digestive system. Resveratrol is a polyphenol derived from a variety of plant species, including grapes and red wine. During the last decade, resveratrol has been shown to possess a wide spectrum of pharmacologic properties such as antiinflammatory, antioxidant, anticarcinogenic, antiaging, neuroprotective and cardioprotective effect. Different research indicated many potential targets of resveratrol, such as cyclooxigenase, antioxidant enzymes, sirtuin 1, estrogen receptor, inflammatory markers, nitric oxide produced by endothelial NO synthase. Our previous reports indicated that resveratrol relaxes smooth muscle of uterus, different arteries and vein by activation of ATP-, voltage- and big Ca2+- sensitive K+ channels. Furthermore, resveratrol inhibited PGF2αinduced uterine contractions by blocking external Ca2+ influx. Resveratrol, © Verlag PERFUSION GmbH


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hypothetically, may affect dysmenorrhea by reducing COX1, COX2, other inflammatory markers or/and reactive oxygen species production. The biological activities of resveratrol may thus be dependent on its simultaneous activity on multiple molecular targets. Resveratrol likely fulfills the definition of a pharmacological preconditioning compound and gives hope to the therapeutic promise of alternative medicine. Acknowledgements: This work has been supported by scientific research grants No. TR31020 from the Ministry of Science, Republic of Serbia.

Effect of anti-inflamatory polyphenol resveratrol on the isolated renal artery of diabetic rats

sion. The experiments followed a multiple curve design. Results: Resveratrol relaxed RA (8 µM). L-NAME slightly antagonized the relaxation of RA. Glibenclamide, a highly selective blocker of ATP-sensitive K+ channels and 4-aminopyridine, a non-selective blocker of voltage-gated K+ (KV) channels, did not inhibit, but margatoxin, a selective antagonist of KV1.x channels, almost completely antagonized the relaxation of RA. Conclusions: In conclusion, we have shown that resveratrol induces endothelium-dependent relaxation of RA of normal rats, and that margatoxinesensitive K+ channels are involved in this relaxation. Acknowledgements: This work has been supported by scientific research grants No. TR31020 from the Ministry of Science, Republic of Serbia.

J. Rajkovic1, R. Novaković1, J. Cvejić2, M. Atanacković2, V. Kanjuh3, H. Heinle4, L. Gojković-Bukarica1 1 Institute of Pharmacology, Clinical Pharmacology and Toxicology, Medical Faculty, University of Belgrade, Serbia 2 Department of Pharmacy, Faculty of Medicine, Novi Sad, Serbia 3 Serbian Academy of Sciences and Arts, Belgrade, Serbia 4 Institute of Physiology, University of Tuebingen, Germany

V. Jakovljevic1, D. Djordjevic1, V. Zivkovic1, I. Srejovic1, N. Barduzic1, D. Cubrilo1, D. Djuric2 1 Department of Physiology, Faculty of Medicine, University of Kragujevac, Serbia 2 Institute of Physiology “Richard Burian”, School of Medicine, University of Belgrade, Serbia

Background: Resveratrol is a naturally occurring phytoalexin present in many different types of nutrients which we consume on daily basis. Resveratrol has beneficial anti-cancer and anti-inflammatory, cardiovascular and renoprotective effects. It is suggested that chronic treatment of type 2 diabetes mellitus rats with resveratrol attenuates the inflammatory injury of the vascular wall mediated by NF-kappa B signal pathway. The aim of this study was to investigate the mechanisms of resveratrol-induced vasorelaxation of rat renal artery (RA) with endothelium in diabetic rats. Methods: Alloxan was used for the induction of diabetes in a Wistar rats. Samples of RA were mounted in an organ bath for recording isometric ten-

Exercise increases production of reactive oxygen (ROS) and nitrogen species (RONS) via several mechanisms. Inter alia, increased blood flow during exercise exposes endothelial cells to shear stress, resulting in increased nitric oxide (NO) production. On the other hand, increased oxygen consumption or hypoxia during exercise, as well as maximal workload induces increased production of ROS and RONS. Furthermore, dynamics of ROS and RONS production during exercise are not fully explored. This abstract summarizes our recent investigations in this field. We tried to examine the effects of long-term engagement in sports with different energy requirements (aerobic, anaerobic, aerobic/anaerobic) on

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Oxidative stress and inflammation markers in elite athletes

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oxidative stress parameters during progressive exercise test. Concentrations of lactates, nitric oxide (NO) measured through stabile end product – nitrites (NO2–), superoxide anion radical (O2–) and TBARS (thiobarbituric reactive substances) as index of lipid peroxidation were determined in rest, after maximal workload, and at the 4th and 10th minute of recovery in blood plasma of top level competitors in rowing, cycling and teakwondo. Results showed that sportsmen had similar concentrations of lactates and O2– in rest. Nitrite concentrations in rest were the lowest in taekwondo fighters, while rowers had the highest levels among examined groups. The order of magnitude for TBARS level in the rest was: bicycling > taekwondo > rowing. During exercise at maximal intensity the concentration of lactate significantly elevated to similar levels in all tested sportsmen and they were persistently elevated during recovery period of 4 and 10 minutes. There were no significant changes in O2–, nitrite and TBARS levels neither at the maximum intensity of exercise nor during the recovery period comparing to the rest period in examined individuals. Our results showed that long term different training strategies establish different basal nitrite and lipid peroxidation levels in sportsmen. However, progressive exercise does not influence basal nitrite and oxidative stress parameters level neither at maximal load nor during the first 10 minutes of recovery in sportsmen studied. The regression lines of NO2– and O2– crossed at the level of anaerobic threshold, suggesting that anaerobic threshold could be of a crucial importance not only in the anaerobic and aerobic metabolism but in mechanisms of signal transductions as well. Long-term exercise increases NO bioavailability, and there is positive correlation between NO bio­availability and maximal oxygen uptake (VO2 max).

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Effects of DL-homocysteine thiolactone on cardiac contractility, coronary flow, and oxidative stress markers in the isolated rat heart: the role of different gasotransmitters D. Djuric1, V. Zivkovic2, I. Srejovic2, J. Joksimovic2, D. Selakovic2, N. Barudzic2, J. Jakovljevic1, V. Jakovljevic2 1 Institute of Medical Physiology “Richard Burian”, Faculty of Medicine University of Belgrade, Serbia 2 Department of Physiology, Faculty of Medical Sciences, University of Kragujevac, Serbia Aim: Considering the adverse effects of DL-homocysteine thiolactone hydrochloride (DL-Hcy TLHC) on vascular function and the possible role of oxidative stress and inflammatory gasotransmitters in these mechanisms, the aim of this study was to assess the influence of DL-Hcy TLHC alone and in combination with specific inhibitors of gasotransmitters, such as L-NAME, DL-PAG, and PPR IX, on cardiac contractility, coronary flow, and oxidative stress markers in an isolated rat heart. Methods: The hearts were retrogradely perfused according to the Langendorff technique at a pressure of 70 cm H2O and administered 10 µM DL-Hcy TLHC alone or in combination with 30 µM LNAME, 10 µMDL-PAG, or 10 µM PPR IX. The following para­ meters were measured: dp/dt max, dp/ dt min, SLVP, DLVP, MBP, HR, and CF. Oxidative stress markers were measured spectrophotometrically in coronary effluent through TBARS, NO2−, O2−, and H2O2 concentrations. Results: Our findings clearly suggest that acute administration of DL-Hcy TLHC induces significant reduction of CF and partly of heart contractility, which confirms its cardiodepressive effect. The simultaneous application of different inhibitors of important cardiovascular gasotransmitters with DL-Hcy TLHC shows that additional enzyme HO-1 inhibition induces more powerful effects than NOS or CSE inhibition. The inhibition of CO production significantly increases DL-Hcy TLHC-induced effects on cardiodyPerfusion 02/2014

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namic parameters, while enzyme NOS and CSE inhibition only affects CF. The obtained data suggest that negative effects of DL-Hcy TLHC on isolated rat heart do not necessarily involve oxidative stress.

Homocysteine thiolactone – induced seizures in rats are modulated by the inhibition of inducible nitric oxide synthase and exercise O. Stanojlovic1, D. Hrncic1, A. Rasic-Markovic1, V. Susic2, Dj. Macut3, D. Djuric1 1 Institute of Medical Physiology ”Richard Burian”, Faculty of Medicine, University of Belgrade, Serbia 2 Serbian Academy of Sciences and Arts, Belgrade, Serbia 3 Institute of Endocrinology, Diabetes and Metabolic Disease, Clinical Center of Serbia, Faculty of Medicine, University of Belgrade, Serbia Homocysteine and related derivates are common risks factor for many cardiovascular and CNS disorders, including seizures. Highly toxic homocysteinethiolactone induces neuronal damage through excitotoxicity, apoptosis, oxidative stress and probably inflammation, through still not-well-known mechanisms. Our results showed that homocysteine and homocysteine-thio­ lactone significantly affect neuronal circuits with manifestations in EEG activity, as well as in motor behavioral responses, thus enabling establishment of the experimental model of two-type seizures following homocysteine-thio­ lactone administration. However, the involvement of inflammatory gaso­ transmitter NO, produced by family of NO synthases (NOS), has been demonstrated in homocysteine-thiolactone induced seizure activity. Particularly, pronounced aggravation of behavioral parameters in homocysteine-thiolactone induced seizures has been shown upon pharmacological inhibition of inducible NOS. On the contrary, chronic physical exercise training performed on the treadmill (belt speed set on 20 m/ min) in sessions of 30 minutes per day

for 30 consecutive days showed beneficial effects on seizure activity induced by homocysteine-thiolactone in rats, i.e. seizure behavioral parameters were modulated in favorable way. Experimental model of homocysteine-thio­ lactone induced seizures could contribute to better understanding of different mechanisms involved in these effects, as well as to estimate new therapeutic strategies.

Anti-entzündliche und entzündungs­ auflösende Wirkungen von Omega3-Fettsäuren V. Richter Institut für Klinische Chemie, Universität Leipzig Aus langkettigen Omega-3-Fettsäuren (Eicosapentaensäure/EPA und Docosahexaensäure/DHA) endogen synthetisierte Lipid-Mediatoren begrenzen inflammatorische Prozesse auf unterschiedlichen Ebenen. Für verschiedene aus EPA gebildete Eicosanoide sind antientzündliche Wirkungen im Rahmen der Ausbildung von Entzündungen bedeutsam. In den letzten Jahren wurde erkannt, dass ebenso wie die Entwicklung von Entzündungen auch deren Auflösung einen aktiven, kontrollierten Prozess darstellt. EPA und DHA sind Substrate für kürzlich identifizierte Familien von entzündungsauflösenden Lipid-Mediatoren, speziell von Resolvinen, Protektinen und Maresinen, denen eine wesentliche Rolle in der Begrenzung von Entzündungen zukommt. Sie wirken lokal und zeitlich begrenzt am Syntheseort, verbunden mit systemischen Auswirkungen, die prinzipiell zur Homöostase im Organismus beitragen. Die G-Protein-gekoppelte Signalübertragung stellt einen wesentlichen Wirkmechanismus dar; auch wurde in jüngster Zeit eine spezielle Klasse von miRNA mit funktioneller Bedeutung für die Auflösung von Entzündungen charakterisiert, reguliert durch Resolvine. Entzündungsauflösende Lipid-Mediatoren besitzen protektive Funktio© Verlag PERFUSION GmbH


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nen bezüglich verschiedener Erkrankungen mit einer inflammatorischen Komponente, so auch im Rahmen der Ausbildung atherosklerotischer Veränderungen. Des Weiteren wirken sie entzündlichen Prozessen im Fettgewebe und somit Folgeerkrankungen der Adipositas entgegen. Da die Verfügbarkeit von langkettigen Omega-3-Fettsäuren für die Bildung von Mediatoren der Entzündungsauflösung wesentlich ist, ergeben sich Konsequenzen für eine allgemeine gute Versorgungslage auf Bevölkerungsebene und damit für eine anzustrebende Ernährungsweise. Unter diesem Blickpunkt durchgeführte Untersuchungen weisen auf verbesserungswürdige Aspekte hin.

Clinical parameters of endothelial dysfunction in patients with rheumatoid arthritis: the results of an observational study M. Veselinovic , J. Jakovljevic , V. Zivkovic , S. Toncev1, V. Jakovljevic1, D. Djuric2 1 Department of Physiology, Faculty of Medical Sciences, University of Kragujevac, Serbia 2 Institute of Medical Physiology “Richard Burian”, Faculty of Medicine University of Belgrade, Serbia 1

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Aim: Cardiovascular (CV) morbidity and mortality are increased in patients with rheumatoid arthritis (RA). Our study aimed to determine the relationship between carotid artery intima-media wall thickness (IMT), flow mediated endothelium-dependent vasodilatation (FMD) and serum levels of von Willebrand factor (vWf) in a patients with RA, in context with clinical and laboratory parameters. First part: In the first part of study, 52 patients with RA and 30 matched healthy controls without clinically evident CV disease were studied. Brachial and carotid ultrasonography was performed to determine FMD and IMT, respectively. IMT was significantly higher in RA patients (1.00±0.16 mm) than in controls (0.89±0.13 mm) (p=0.001). FMD (%) was significantly lower in RA Perfusion 02/2014

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(9.16±7.03) as compared to controls (12.60±5.49) (p=0.005). RA patients had significant positive correlation between erythrocyte sedimentation rate (ESR) (r=0.395, p=0.021) and IMT and negative correlation between visual analog scale (VAS) (r=–0.311, p=0.025) and IMT. RA patients who used low doses of corticosteroids have, statistically, significantly better FMD, than those who do not use cortico­ steroids. Linear regression analysis revealed that IMT was related to tender joint count (p=0.008), VAS (p<0.001), ESR (p=0.048) and total cholesterol/ high density lipoprotein cholesterol ratio (p=0.039). It has been concluded that in patients with RA, FMD and IMT were impaired, indicating early endothelial dysfunction and accelerated atherosclerosis. Second part: In the second part of study, the follow-up study aimed to evaluate the relationship between serum levels of vWf and IMT in patients with RA. For the initial assessment, 34 female rheumatoid arthritis patients and 30 sex- and age-matched controls were included into the study for the evaluation of the relationship between vWf serum levels, cardiovascular risk factors, and markers of inflammation. The effects of these variables on carotid IMT were also evaluated 5 years later. There were no significant differences between the RA patients and the controls in terms of IMT at the first evaluation. Five years later, the carotid IMT increased more significantly in RA patients if compared to controls (p<0.001). The progression of carotid IMT significantly correlated with erythrocyte sedimentation rate (ESR) (r=0.368, p=0.032) and C reactive protein (r=0.506, p=0.002). The progression of carotid IMT did not significantly correlate with vWf serum levels in the RA patients, although, at initial and repeated measurements, it showed statistically higher values of vWF in the RA patients compared to the control group (p<0.01). The RA patients displayed accelerated development

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of atherosclerosis, as indicated by the increased IMT of carotid artery. Increased serum levels of vWF may suggest its potential role in cardiovascular risk prediction in RA patients. Early treatment of disease may reduce the risk of atherosclerosis in RA. Acknowledgment: This work is supported by the grant No.175043 from the Ministry of Education, Science and Technical Development of the Republic of Serbia, junior project 04/2011 Faculty of Medical Sciences, University of Kragujevac, Republic of Serbia, and COST Action BM1005. 

The effects of cyclooxygenase and nitric oxide synthase inhibition on cardiodynamic parameters and coronary flow in isolated rat heart: in focus meloxicam, acetylsalicylic acid and SC-560 V. Zivkovic1, D. Djuric2, D. Turjacanin-Pantelic2, Z. Marinkovic1, D. Stefanovic1, I. Srejovic1, V. Jakovljevic1 1 Department of Physiology, Faculty of Medical Sciences, University of Kragujevac, Serbia 2 Institute of Medical Physiology “Richard Burian”, Faculty of Medicine, University of Belgrade, Serbia Aim: Regarding dilemma about the potential impact of cyclooxygenase (COX) inhibitors on the cardiovascular system, the aim of this study was to estimate the effects of different COX inhibitors (meloxicam, acetylsalicylic acid (ASA) and SC-560) on cardiac function and coronary flow in isolated rat hearts. Methods: The hearts of male Wistar albino rats were retrogradely perfused according to the Langendorff technique at gradually increased perfusion pressure (40–120 cmH2O). After control experiments, the hearts were perfused with the following drugs: 100 μM ASA, alone or in combination with 30 μM N(ω)-nitro-L-arginine monomethyl ester (L-NAME), 0.3 μM meloxicam with or without 30 μM LNAME, 3 μM meloxicam with or with© Verlag PERFUSION GmbH


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out 30 μM L-NAME, 30 μM L-NAME and 0.25 μM SC-560. In the control and experimental groups, the following parameters of heart function were continuously recorded: maximum rate of left ventricular pressure development, minimum rate of left ventricular pressure development, systolic left ventricular pressure, diastolic left ventricular pressure, heart rate and mean blood pressure. Coronary flow was measured flowmetrically. The amount of released NO2 was determined spectrophotometrically. Results: While meloxicam and SC560 were found to have an adverse influence on cardiac function and coronary perfusion, ASA did not negatively affect the intact model of the heart. It appears that interaction between COX and the L-arginine/nitric oxide system probably exists in coronary circulation and may explain the causes of the observed effects.

From the joint to the brain and back – inflammation as link between depression, rheumatism and irritable bowel syndrome O. Kelber1, K. Merkel2, H. Abdel-Aziz1, D. Weiser1 Scientific Department, Steigerwald Arzneimittelwerk GmbH, Darmstadt, Germany 2 Institute of Physiology, University of Tuebingen, Germany

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Inflammation is a key to a large number of diseases, also far beyond those, which are classically known as inflammatory diseases. While this is known for atherosclerosis since many years, it has got only recently accepted for e.g. functional gastrointestinal diseases and psychic depression, which are both diseases, in which herbal medicines have been shown to be effective in a large number of modern randomized clinical trials. Over the last few years, modern in vitro and in vivo methods have helped to uncover many mechanisms of action of herbal medicines, and the working group of Prof. Helmut Heinle at the InPerfusion 02/2014

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stitute of Physiology of the University of Tuebingen is the origin of a large number of highly relevant contributions. Willow bark, which has been recently shown to have, beside of its anti-rheumatic effects, also anti-depressant properties, is well known due to one of its active constituent, salicine, as this is the mother substance of world’s most famous anti-inflammatory medicine, Aspirin® from Bayer. Studies using the AAPH and XOD reactions with the Willow bark extract STW 33-I (Proaktiv®) and its components have uncovered that it is more than salicine, as the polyphenols play a leading role in its anti-inflammatory action. Likewise, in STW 1 (Phytodolor®), which is a fixed combination medicine used in the same indication, the additive action of its 3 herbal components has been shown in the AAPH reaction and, in contrast, the supraadditive action in a more complex ex vivo model, pointing to a multi-target action of the 3 components. In functional gastrointestinal diseases as e.g. functional dyspepsia and irritable bowel syndrome, inflammatory processes have also turned out to be a key to the etiology. Studies in STW 5 (Iberogast®), a herbal combination medicine used in this indication, have shown the supra-additive effects of its component extracts in prostaglandin F2α and H2O2 induced intestinal contractility. In a newly developed model using intestinal mucosa, the contribution of its components on histamine induced radical production was shown. Together with other recent data from in vivo pharmacology and gene expression profiling, these data show that the multiple components of herbal medicines have multiple targets, which are involved in their anti-inflammatory action. The key to the action of herbal medicines in inflammatory diseases and beyond therefore seems to be their multi target action, as a base of synergisms which are crucial for their success in therapy. 

Oxidative stress in the murine intestine. Protective effects by antioxidants? J. Kelm1, K. Merkel1, H. Abdel Aziz2, D. Weiser2, H. Heinle1 1 Institute of Physiology, University of Tuebingen, Germany 2 Steigerwald Arzneimittel GmbH, Darmstadt, Germany An experimental model of inflammatory reaction in murine small intestine was developed by characterizing the effects of oxidative stress on spontaneous contractions in vitro. The tissue specimen were obtained from wild type mice (C57Bl6) and mounted in an organ bath allowing the registration of contraction forces under isometric conditions. Rhythmic spontaneous contractions were observed under normal perfusion conditions with a frequency (F) of 20±3/min and a mean amplitude (A) of 1.8±0.4 mN. In order to induce oxidative stress, hydrogen peroxide was applied (0.05–0.6 mM/L) and the effects on contractile behaviour were recorded: Besides a longer lasting, yet transient, increase in tonic contraction force (T), a slow reduction of the spontaneous phasic contractions were found leading to decreased values of F and A, depending on concentration and duration of duration of peroxide application. When, within one hour, the perfusion medium of the organ bath was changed again to normal conditions, all the contractile parameters returned to the initial values which lasted approx. 30 minutes. Therefore the parameters of T, A and F can be used to quantify effects related to oxidative stress and vice versa protecting effects by antioxidants applied also to the tissue. We tested the following substances in the given concentrations: Vitamin C [500  µM], rosmarinic acid [50  µM], trolox [400 µM] and a herbal extract from Melissa folium [4 ml/L] all of which were shown to exhibit strong antioxidative properties in different in vitro test systems. However, none of these revealed any significant protec© Verlag PERFUSION GmbH


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tive effects on the changes in contractility, even when applied by preincubation prior to the peroxide. Therefore, these substances were additionally tested to inhibit histamin induced radical production of intestinal preparation, which was characterized by further investigation. Applying the antioxidants in this system, significant concentration dependent inhibiting effects were shown. Vitamin C and rosmarinic acid were effective already in micromolecular concentrations. Conclusion: The results show that application of antioxidants can inhibit ROS production in intestinal tissue but is less active in prevention of consequences of oxidative stress.

The effect of certain steroid hormones on the expression of genes involved in the metabolism of free radicals J. Stark, I. Ádler, I. Marczell, P. Nagy-Répás, S. Várbíró, Z. Magyar, B. Székács, Z. Tulassay, K. Rácz, G. Békési 2nd Dept. of Medicine, 1st and 2nd Dept. of Obstetrics and Gynaecology, Semmelweis University, Budapest, Hungary Aim: Steroid hormones influence the antioxidant processes of cells. However, the molecular mechanism of this effect is not fully clear. Our aim was to examine how steroid hormones affect the expression of certain genes that play a role in antioxidant processes. Method: Blood was obtained from ten healthy volunteers. Neutrophil granulocytes were separated and treated with either 17-β-estradiol, progesterone, testosterone or cortisol. Whole RNA was isolated and reverse transcription was carried out in treated and control groups. Relative quantification was performed with SYBR Green assay and gene-specific oligonucleotides. Results: The expression of Mn-superoxide dismutase was found to be significantly increased by 17-β-estradiol and testosterone, myeloperoxidase expression was significantly elevated by Perfusion 02/2014

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cortisol and progesterone, and the expression of NADPH oxidase was significantly decreased by progesterone. Conclusion: Conclusively, the antioxidant effect of steroid hormones is in part carried out through transcriptional regulation of certain enzymes. Subsequent studies are needed to examine the non-genomic, membrane receptor mediated effect of steroids on antioxidant processes. 

of pathologies including atherosclerosis, breast cancer and many other. In this presentation we aim to give a short summary of what we know today about the early signaling events responsible for the immediate effects of estrogenic compounds.

The nature of estrogen membrane receptor signaling mechanisms I. Marczell, J. Stark, G. Békési 2nd Department of Medicine, Semmelweis University, Budapest, Hungary

J. Fingerle1, S. Grüner1, J. Beauchamp1, D. Schlatter1, A. Hicks1, I. Bot2, E. Biessen2, H. Hilpert1 1 Preclinical Research, Roche, Basel, Switzerland 2 Division of Biopharmaceutics, LACDR, Leiden University, The Netherlands

Although the functions of estrogens are relatively well described, the underlying pathways through which they occur are often unknown. The well described intracellular estrogen receptors function as transcription factors that regulate gene transcription via DNA binding, therefore their effect occurs within hours or days. As early as in the 20th century however, multiple immediate effects of estradiol have been described that could be observed minutes or sometimes seconds after estradiol administration. Behind these phenomena various pathways were described most of which include membrane bound estrogen receptors. These receptors are structurally heterogenous. While some estrogen membrane receptors are the membrane bound forms or splice variants of the same gene product as the nuclear receptors, there are structurally different proteins that also participate in the early signaling events. These non-classical receptors cooperating with other signaling molecules form a signalosome complex bound to the cell membrane. The varying composition of this complex provides the possibility of a cell type specific estrogen answer. The understanding how the structure and properties of this signalosome affect the transmitted signal seem to have utmost importance in a number

Activated mast cells have been identified as relevant in inflammation disorders such as allergy and beyond. One mast cell specific enzyme is chymase, which is involved in the activation of mast cells and also acts as an extracellular protease on other immune cells such as macrophages and proteins like apolipoprotein A1. We considered chymase a promising target for allergy and also wanted to know whether beyond allergy, chymase inhibition shows utility in macrophage dependent inflammation. Particularly, we were interested to see whether inhibition of mast cell chymase by a specific chymase inhibitor has a beneficial effect in atherosclerotic plaque stabilization. First, we demonstrated in a human mast cell line (LAD) that specific small molecule active site chymase inhibitors are able to inhibit mast cell activation, as measured by β-hexosaminidase release. Whereas rats and mice have multiple chymases, humans have only one. In order to be able to test for in vivo effects of chymase inhibitors we cloned guinea pig chymase genes and showed that, like in human, the apparently single functional chymase is from the alpha-clade. We then used a skin test of passive cutaneous anaphylaxis to demonstrate the relevance

Mast cell chymase – a target to modulate mast cell dependent pathologies

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of chymase inhibitors in reducing the extravasation of plasma. We used local injection of guinea pig IgE specific for ovalbumin, triggered the reaction with i.c. ovalbumin injection 16 hours later and determined the difference in wheal size as a function of chymase inhibition. With selected compounds we then went further and tested efficacy in guinea pig airway hypersensitivity, spontaneous dog allergy, and monkey allergy. In all cases we could reduce the allergic symptoms up to 70 %. As we found that our chymase inhibitors were able to inhibit ApoA1 cleavage and prevent chymase induced inhibition of cholesterol efflux, we were interested to see the efficacy of chymase inhibitors in mouse cuff in-

MITTEILUNGEN Riociguat für die Behandlung von 2 lebensbedrohlichen Formen des Lungen­ hochdrucks zugelassen Riociguat (Adempas®), ein Stimulator der löslichen Guanylatzyklase (sGC), erhielt von der Europäischen Kommission die Zulassung zur Behandlung der chronisch-thromboembolischen pulmonalen Hypertonie (CTEPH) und der pulmonal-arteriellen Hypertonie (PAH). Die Zulassung basiert auf den Ergebnissen von 2 randomisierten, doppelblind durchgeführten und placebokontrollierten globalen Phase-III-Studien, CHEST-1 und PATENT-1, sowie auf den zu der Zeit verfügbaren Daten aus den Langzeitstudien CHEST-2 und PATENT-2. In den Studien wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Riociguat in der Behandlung von CTEPH bzw. PAH untersucht. Die Ergebnisse Perfusion 02/2014

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duced atherosclerosis. Atherosclerotic lesions were induced in ApoE–/– mice by perivascular carotid artery collar placement, while mast cells were activated with a DNP sensitization/challenge once weekly during lesion development. Simultaneously, the mice were fed chymase inhibitor (10 mg/kg/day, n=14) or control food mixture (n=12). After 6 weeks, the advanced plaques were analyzed. While plaque size did not differ between the groups, chymase inhibition was accompanied by a significant decrease in the percentage of necrotic core size of the plaques (52±3 % versus controls: 41±4 %, p=0.04) as well as an increase in collagen content of the lesions (1.4±0.5 % versus controls: 0.7±0.2 %).

In a further attempt to verify the result we used the classical model of feeding ApoE–/– mice a western type diet for 14 weeks. Here we could show a 25 % reduction in lipid deposition in the aorta. Moreover in the lesions spontaneously developing in the brachiocephalic artery, the content of lesion macrophages could be reduced by 56 %. In conclusion, our data suggest that chymase inhibition results in a protective effect in allergy but also in enhanced atherosclerotic plaque stability. Therefore, we suggest that mast cells need to be considered relevant in the development of unstable atherosclerotic plaque and chymase inhibition could be a new therapeutic approach in the prevention of acute coronary syndromes.

Riociguat Riociguat (Adempas®) ist ein Stimulator der löslichen Guanylatzyklase (sGC) und der erste Vertreter dieser neuen Medikamentenklasse. Die lösliche Guanylatzyklase katalysiert im Körper mit Stickstoffmonoxid (NO) als Kofaktor die Synthese von zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP). cGMP wiederum spielt eine wichtige Rolle bei der Regulierung zellulärer Funktionen wie Gefäßtonus, Zellvermehrung, Fibrose und Entzündung. Riociguat sensibilisiert sGC für das körpereigene NO, indem es die NO-sGCVerbindung stabilisiert, es stimuliert sGC aber auch direkt über eine andere Bindungsstelle, unabhängig von NO. Als Stimulator der sGC adressiert Riociguat den bei Lungenhochdruck bestehenden NO-Mangel, indem es den NO-sGCcGMP Signalweg wieder herstellt, sodass vermehrt vasodilatierendes cGMP gebildet wird.

beider Studien wurden im Juli 2013 im New England Journal of Medicine publiziert [1, 2]. Hoffnung für CTEPH-Patienten Bei der CTEPH führen fibrotisch umgebaute Blutgerinnsel in den Lungengefäßen zu einer akuten und dann auch chronischen Druckerhöhung in den bislang nicht betroffenen Lungenarterien. Unbehandelt liegt die mittlere Über-

lebensdauer bei 6,8 Jahren. Standard ist derzeit die chirurgische Therapie mittels pulmonaler Endarteriektomie (PEA). Allerdings kann der Eingriff bei etwa 40 % der Patienten nicht durchgeführt werden, bei anderen besteht der Lungenhochdruck auch postoperativ noch weiter oder er tritt erneut auf. Mit Adempas® steht nun erstmals ein Medikament zur Verfügung, das zur Behandlung von Patienten mit CTEPH zugelassen ist – ein bedeutender Fortschritt, wie Pisana Ferrari von der Eu© Verlag PERFUSION GmbH


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Mitteilungen

ropean Pulmonary Hypertension Association betont: „Mit Riociguat können die Patienten wieder aktiver am Leben teilnehmen, statt um jeden Atemzug zu kämpfen. Die Behandlung ermöglicht es ihnen, alltägliche Aktivitäten auszuüben, die für die meisten von uns eine Selbstverständlichkeit sind.“

OFFIZIELLES ORGAN DER DEUTSCHEN GESELLSCHAFT FÜR ARTERIOSKLEROSEFORSCHUNG

Herausgeber: Univ.-Prof. Dr. Dr. Edzard Ernst, Emeritus Professor of Complementary Medicine, University of Exeter, Peninsula Medical School,Salmon Pool Lane, Exeter EX2 4SG, UK Prof. Dr. med. W. Koenig, Abt. Innere Medizin II, Med. Univ.-Klinik, Robert-Koch-Str. 8, 89070 Ulm

Signifikante und dauerhafte Vesserung bei PAH Riociguat ist außerdem das erste Medikament, das in klinischen Phase-IIIStudien bei Patienten mit PAH frühe, signifikante und dauerhafte Verbesserungen bei zahlreichen klinisch relevanten Endpunkten zeigte. Dies gilt sowohl beim Einsatz als Monotherapie als auch in Kombination mit bestimmten anderen Medikamenten, die zur Behandlung der PAH eingesetzt werden, etwa Endothelin-Rezeptorantagonisten (ERA) oder nicht intravenöse Prostacyclin-Analoga (PCA). Bisher konnte dies kein anderes Medikament zeigen, einschließlich der PDE5-Inhibitoren. Die konsistenten und belastbaren Ergebnisse der Phase-III-Studien belegen, dass Riociguat viele der Symptome lindern kann, unter denen Patienten mit CTEPH und PAH leiden [1, 2]. Es verbesserte die körperliche Leistungsfähigkeit (Gehstrecke) signifikant, ebenso die Leistung des Herzens und der Lunge und führte sowohl bei Patienten mit CTEPH als auch mit PAH zu einer Verminderung des Schweregrads der Erkrankung, wobei die Verbesserungen dauerhaft erhalten blieben. B. S.

Quellen 1 Ghofrani HA, D’Armini AM, Grimminger F et al., C;CHEST-1 Study Group. Rioci­ guat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. N Engl J Med 2013;369:319-329 2 Ghofrani HA, Galiè N, Grimminger F et al., PATENT-1 Study Group. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2013;369:330-340 Perfusion 02/2014

27. Jahrgang

PERFUSION

IMPRESSUM

Wissenschaftlicher Beirat: Prof. Dr. med. T. von Arnim (Kardiologie), München Prof. Dr. med. G. V. R. Born (Arterioskleroseforschung), London Prof. Dr. med. C. Diehm (Angiologie), Karlsbad Priv.-Doz. Dr. med. Dr. phil. C. Drosde (Kardiologie), Freiburg Dr. med. J. Dyerberg MD, Ph. D. (Klin. Chemie), Aalborg Sygehus, Dänemark Univ.-Prof. Dr. med. H. W. Eichstädt, (Kardiologie), Berlin Doz. Dr. rer. nat. F.-D. Ernst (Hämorheologie), Dresden Dr. med. J. Gehring (Kardiologie, Rehabilitation), München Prof. Dr. med. J. D. Gruß (Gefäßchirurgie), Kassel Prof. Dr. J. Harenberg (Hämostaseologie), Mannheim Prof. Dr. med. L. Heilmann (Gynäkologie), Rüsselsheim Prof. Dr. med. H. M. Hoffmeister (Kardiologie), Solingen Prof. Dr. med. H. U. Janka (Diabetologie), München Dr. med. J. Janzen MPhil (Pathologie), Bern, Schweiz Prof. Dr. med. L. Kollár M. D., PhD (Gefäßchirurgie), Universität Pécs, Ungarn Prof. Dr. med. M. Marshall (Phlebologie), Rottach Egern Prof Dr. med. J. Matsubara (Chirurgie), Ishikawa, Japan Prof. Dr. med. G. Mchedlishvilli (Mikrozirculation), Tbilisi, Georgien Prof. Dr. med. V. Mitrovic (Kardiologie, Klinische Pharmakologie), Bad Nauheim Prof. Dr. med. H. Mörl (Angiologie), Mannheim Prof. Dr. med. F. J. Neumann (Kardiologie), Bad Krozingen Prof. Dr. med. K. L. Resch (Medizin-Statistik), Bad Elster Prof. Dr. med. G. Rettig (Kardiologie), Homburg Prof. Dr. med. G. Schmid-Schönbein (Biomechanik), La Jolla, USA Prof. Dr. med. H. Schmid-Schönbein (Physiologie), Aachen Prof. Dr. med. A. Schrey (Pharmakologie), Düsseldorf Prof. Dr. med. H. Sinzinger (Nuklearmedizin), Wien, Österreich Prof. Dr. med. T. Störk (Kardiologie, Angiologie), Göppingen Prof. Dr. med. I. Szirmai M. D. (Neurologie), Universität Budapest, Ungarn Prof. Dr. med. G. Trübestein (Angiologie), Bonn Prof. Dr. med. B. Tsinamdzvrishvili (Kardiologie, Hypertonie), Tbilisi, Georgien Prof. Dr. med. W. Vanscheidt (Dermatologie), Freiburg Prof. Dr. med. H. Weidemann (Kardiologie, Sozialmedizin), Bad Krozingen

Schriftleitung: Univ.-Prof. Dr. Dr. Edzard Ernst, Emeritus Professor of Complementary Medicine, University of Exeter, Peninsula Medical School, Salmon Pool Lane, Exeter EX2 4SG, UK E-Mail: Edzard.Ernst@pms.ac.uk Tel: +44 (0) 1392 726029 Fax: +44 (0) 1392 421009 Die Zeitschrift erscheint 6-mal im Jahr; Jahresabonnement 27,–; Einzelheft 5,50, inklusive MwSt., zuzüglich Versandspesen. Der Abonnementpreis ist im voraus zahlbar. Stornierungen sind bis 6 Wochen vor Ablauf eines Kalenderjahres möglich. Abonnementbestellungen direkt beim Verlag.

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Perfusion 2014 -02  

Perfusion, Offizielles Organ der Deutschen Gesellschaft für Arterioskleroseforschung, Jahrgang 2014, Ausgabe 02

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