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ISSN 1432-4334 JAHRGANG 20 HEFT 4 Dezember 2012

FÜR PHARMAKOLOGIE UND THERAPIE

JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND THERAPY

 Topischer Beinwellextrakt: Studie bestätigt rasche Wirksamkeit bei Myalgien durch Überlastung oder akute stumpfe Traumen

 Chronische Hepatitis B: Leberschäden effektiv durch Virussuppression begegnen  Sturzprävention durch optimierte Schmerztherapie

 Hochdosierte Laktobazillen sind effektiv beim Reizdarmsyndrom

 Angina pectoris und KHK: Nitro-Spray ist ein essenzieller Bestandteil der kardialen Rehabilitation

 Multiple Sklerose: Sinn und Nutzen einer rechtzeitigen Eskalationstherapie  Effiziente Hyperhidrose-Therapie mit Methantheliniumbromid

 Dapagliflozin – ein neues Antidiabetikum mit insulinunabhängigem Wirkansatz  Ruxolitinib – erstes Medikament zur Behandlung der Myelofibrose  Innovative Systeme zur Thoraxdrainage

 Hepatitis C: Bessere Behandlungsergebnisse dank direkter antiviraler Therapie

 Tianeptin – ein bewährtes Antidepressivum mit innovativem Wirkprinzip

VERLAG

PERFUSION


Reduziert Gesamtmortalität* Idealer Kombinationspartner zum Betablocker* Procoralan® Pflichtinformation. Procoralan® 5 mg Filmtabletten. Procoralan® 7,5 mg Filmtabletten. Wirkstoff: Ivabradin. Zusammensetzung: Procoralan® 5 mg: 1 Filmtablette enthält 5 mg Ivabradin (entsprechend 5,390 mg Ivabradin als Hydrochlorid). Procoralan® 7,5 mg: 1 Filmtablette enthält 7,5 mg Ivabradin (entsprechend 8,085 mg Ivabradin als Hydrochlorid). Sonstige Bestandteile: Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat (E 470 B), Maisstärke, Maltodextrin, hochdisperses Siliziumdioxid (E 551), Hypromellose (E 464), Titandioxid (E 171), Macrogol 6000, Glycerol (E 422), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172), Eisen(III)-oxid (E 172). Anwendungsgebiete: Behandlung der koronaren Herzkrankheit Symptomatische Behandlung der chronischen stabilen Angina pectoris bei Erwachsenen mit koronarer Herzkrankheit und normalem Sinusrhythmus. Ivabradin ist indiziert: bei Erwachsenen mit einer Unverträglichkeit für Betablocker oder bei denen Betablocker kontraindiziert sind; oder in Kombination mit Betablockern bei Patienten, die mit einer optimalen Betablockerdosis unzureichend eingestellt sind und deren Herzfrequenz > 60 Schläge pro Minute (bpm) ist. Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz Ivabradin ist indiziert bei chronischer Herzinsuffizienz der NYHA Klasse II bis IV mit systolischer Dysfunktion, bei Patienten im Sinusrhythmus mit einer Herzfrequenz ≥ 75 Schläge pro Minute (bpm), in Kombination mit Standardtherapie einschließlich Betablocker oder wenn Betablocker kontraindiziert sind oder eine Unverträglichkeit vorliegt. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile, Herz frequenz im Ruhezustand unter 60 Schlägen pro Minute vor der Behandlung, kardiogener Schock, akuter Myokardinfarkt, schwere Hypotonie (<90/50 mmHg), schwere Leberinsuffizienz, Sick-Sinus-Syndrom, SA-Block, instabile oder akute Herzinsuffizienz, Herzschrittmacher-Abhängigkeit (Herzfrequenz wird ausschließlich durch den Schrittmacher erzeugt), instabile Angina pectoris, AV-Block 3. Grades, Anwendung von starken Cytochrom P450 3A4-Hemmern wie Antimykotika vom Azoltyp (Ketoconazol, Itraconazol), Makrolidantibiotika (Clarithromycin, Erythromycin per os, Josamycin, Telithromycin), HIV Proteaseinhibitoren (Nelfinavir, Ritonavir) und Nefazodon, Schwangerschaft, Stillzeit. Nebenwirkungen: Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: gelegentlich: Eosinophilie; Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: gelegentlich: Hyperurikämie; Erkrankungen des Nervensystems: häufig: Kopfschmerz, im Allg. während des ersten Behandlungsmonats, Schwindel, möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie; gelegentlich: Synkope, möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie; Augenerkrankungen: sehr häufig: lichtbedingte visuelle Symptome (Phosphene); häufig: verschwommenes Sehen; Erkrankungen des Ohres und des Labyrinths: gelegentlich: Vertigo; Herzerkrankungen: häufig: Bradykardie (bei 3,3% der Patienten in den ersten 2–3 Monaten, bei 0,5% der Patienten schwere Bradykardie ≤ 40 Herzschläge pro Minute); AV-Block 1. Grades (Verlängerung des PQ-Intervalls im EKG); ventrikuläre Extrasystolen; gelegentlich: Palpitationen, supraventrikuläre Extrasystolen; sehr selten: Vorhofflimmern, AV-Block 2. Grades, AV-Block 3. Grades, Sick-Sinus-Syndrom; Gefäßerkrankungen: häufig: unkontrollierter Blutdruck; gelegentlich: Hypotonie, möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie; Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums: gelegentlich: Dyspnoe; Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: gelegentlich: Übelkeit, Verstopfung, Diarrhoe; Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: gelegentlich: Angioödem, Ausschlag; selten: Erythem, Pruritus, Urtikaria; Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: gelegentlich: Muskelkrämpfe; Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: gelegentlich: Asthenie, möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie, Erschöpfung, möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie; selten: Unwohlsein, möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie; Untersuchungen: gelegentlich: erhöhte Kreatininwerte im Blut, Verlängerung des QT-Intervalls im EKG. Warnhinweise: Enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit den seltenen hereditären Krankheiten Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen. Weitere Hinweise siehe Fachinformation. Verschreibungspflichtig. Pharmazeutischer Unternehmer: Les Laboratoires Servier; 50, rue Carnot, 92284 Suresnes cedex, Frankreich. Örtlicher Vertreter: Servier Deutschland GmbH, Elsenheimerstraße 53, D-80687 München, Telefon +49 (0)89 57095 01. Stand: Oktober 2012 *Swedberg et al., Lancet (2010); 376: 875– 885 – Fachinformation, Stand: Oktober 2012 www.servier.de

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EDITORIAL

Was geschah am 1. Dezember 1955? Kleine Hilfe: Rosa Louise Parks. Falls Ihnen auch der Name nicht wirklich weiterhilft: Das war eine Dame afroamerikanischer Herkunft, die sich an diesem Tage weigerte, in einem Linienbus in Montgomery (Alabama) ihren Sitzplatz für einen weißen Fahrgast zur räumen, wie es das Gesetz vorsah, und die damit der Legende zufolge zur „Mutter der Bürgerrechtsbewegung“ in den USA avancierte. Fast nicht vorstellbar, dass es noch nicht einmal 60 Jahre her ist, dass in exakt diesem Land, das sich, so lange ich denken kann, als Hort der Freiheit darstellt, die Diskriminierung von Menschen amtlich sanktioniert war. Auch anderswo tat man sich lange schwer. Im Nachbarland Schweiz wurde den Frauen das Stimm- und Wahlrecht erst durch eine eidgenössische Abstimmung im Jahr 1971 zugebilligt, und bis zur landesweiten Umsetzung vergingen beinahe noch einmal 20 Jahre. Da fällt mir spontan die Metapher vom Glashaussitzer ein, der bekanntlich nicht mit Steinen werfen sollte. Tue ich denn wohl am besten auch nicht, wenn ich daran denke, dass meine Mutter gesetzlich geregelt bis 1957 die Zustimmung ihres Ehemannes brauchte, um ein Konto eröffnen zu können, und bis 1977, wenn sie eine Arbeit aufnehmen wollte. Und dies, obwohl die Gründerväter der Bundesrepublik Deutschland schon 1948 den §3 des Grundgesetzes („Gleichheit vor dem Gesetz“) mehr als unmissverständlich formuliert und so zur Grundlage des Zusammenlebens aller seiner Bürger gemacht hatten: (1) Alle Menschen sind vor dem Gesetz gleich. (2) Männer und Frauen sind gleichberechtigt. Der Staat för-

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Quotenunrecht dert die tatsächliche Durchsetzung der Gleichberechtigung von Frauen und Männern und wirkt auf die Beseitigung bestehender Nachteile hin. (3) Niemand darf wegen seines Geschlechtes, seiner Abstammung, seiner Rasse, seiner Sprache, seiner Heimat und Herkunft, seines Glaubens, seiner religiösen oder politischen Anschauungen benachteiligt oder bevorzugt werden. Niemand darf wegen seiner Behinderung benachteiligt werden. Der darin zum Ausdruck gebrachte Grundkonsens ist mittlerweile so tief verwurzelt, dass meine oben angeführten Beispiele wohl einen unmittelbaren innerlichen Widerspruch provoziert haben. Dass es allerdings immer noch „Optimierungspotenziale“ gibt, ist auch heutzutage offensichtlich. So greift mittlerweile der Gedanke Raum, dass in durchaus wohlgemeinter Fürsorge Behinderte in „beschützenden“ Ghettos de facto ausgegrenzt wurden – weshalb man sich erst um Integration (Beispiel: Sonderschulklassen unter einem Dach mit „normalen“ Schulklassen) und neuerdings verstärkt um Inklusion (Beispiel: „Integration“ behinderter Kinder in „normale“ Schulklassen) bemüht. Insofern ist auch aus dem Begriffsmonster „Menschen mit Migrationshintergrund“ zumindest das Bemühen ableitbar, Menschen zuerst einmal als Menschen wahrzunehmen und erst dann besondere Eigenschaften zu beschreiben und damit den gedanklichen Ansatz diskriminierender Pauschalierungen („Ausländer“) zu überwinden.

JOURNAL PHARMAKOL. U. THER. 4/2012 · 21. JAHRGANG

Prof. Dr. med. K.-L. Resch, Bad Elster

Soweit so gut. Beim näheren Hinsehen kommen mir allerdings Zweifel, ob die Politik in ihren aktuellen Bemühungen sich sorgfältig genug am Grundgesetz orientiert. Dabei will ich einmal außen vor lassen, dass von gleichgeschlechtlichen Lebenspartnerschaften schon längst alle „ehelichen Pflichten“ verlangt werden, z.B. die besondere gegenseitige Unterhaltsverantwortung (die von der Gemeinschaft erhebliche Lasten abwendet), dass man die fiskalischen Privilegien von Lebenspartnerschaften aber immer noch gegen Buchstaben und Sinn des Grundgesetzes am Zeugen von Nachwuchs festmacht. Was mich derzeit auf die Palme bringt, sind die medien- und wählerwirksamen, aber schlampigen bis grundgesetzwidrigen Versuche des Staates, auf „die Beseitigung bestehender Nachteile“ hinzuwirken, um „die tatsächliche Durchsetzung der Gleichberechtigung von Frauen © VERLAG PERFUSION GMBH


110

EDITORIAL

und Männern“ zu fördern, um in der Diktion des Grundgesetzes zu bleiben. So implizieren etwa die aktuell diskutierten Quoten für Führungspositionen in Unternehmen, dass über viele Jahre junge Männer in ihrer persönlichen beruflichen Entwicklung massiv benachteiligt werden. Und das ist nur die Spitze des Eisbergs. Schon lange werden Frauen „besonders aufgefordert, sich zu bewerben“, wird von Bewerbungs- und Berufungskommissionen erwartet, bei gleicher Qualifikation einer Bewerberin den Vorzug zu geben, um möglichst schnell eine Quote zu erreichen. Dabei wäre die Lösung so einfach! Sie lässt sich unmittelbar aus dem Grundgesetz ableiten: „Männer und Frauen sind gleichberechtigt“. Warum nicht einfach in Zukunft jungen Menschen unabhängig von ihrem Geschlecht ganz einfach, schlicht und ergreifend die gleichen Chancen einräumen? Wenn ab sofort freiwerdende Positionen ohne Geschlechter-Diskriminierung „fifty-fifty“ mit Männern und Frauen besetzt werden müssten, wäre ab morgen die Geschlechtergerechtigkeit Realität, dem Grundgesetz Genüge getan. Auch wenn die Statistik noch für eine Arbeits-Generation etwas anderes suggeriert ... Das scheint mir wesentlich gerechter zu sein als die derzeitige Strategie, eine Ungerechtigkeit durch eine andere zu ersetzen. Schließlich hat sich kein Mensch sein Geschlecht aussuchen können!

INHALT

ORIGINALARBEIT Topischer Beinwellextrakt: Studie bestätigt rasche Wirksamkeit bei Myalgien durch Überlastung oder akute stumpfe Traumen M. Kučera, M. Hladíkova

112

AKTUELLE THERAPIEKONZEPTE FÜR DIE PRAXIS Chronische Hepatitis B: Leberschäden effektiv durch Virussuppression begegnen

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Sturzprävention durch optimierte Schmerztherapie

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Hochdosierte Laktobazillen sind effektiv beim Reizdarmsyndrom

121

Angina pectoris und KHK: Nitro-Spray ist ein essenzieller Bestandteil der kardialen Rehabilitation

122

Multiple Sklerose: Sinn und Nutzen einer rechtzeitigen Eskalationstherapie

123

Effiziente Hyperhidrose-Therapie mit Methantheliniumbromid

125

NEUE UND BEWÄHRTE ARZNEIMITTEL Dapagliflozin – ein neues Antidiabetikum mit insulinunabhängigem Wirkansatz

127

Ruxolitinib – erstes Medikament zur Behandlung der Myelofibrose

128

Innovative Systeme zur Thoraxdrainage

130

Hepatitis C: Bessere Behandlungsergebnisse dank direkter antiviraler Therapie

131

Tianeptin – ein bewährtes Antidepressivum mit innovativem Wirkprinzip

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Karl-Ludwig Resch, Bad Elster

RUBRIKEN Wissenswertes Kongresse

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126, 129, 140 136

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JPT-01/13F


ORIGINALARBEIT

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ZUSAMMENFASSUNG Hintergrund: Die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer topisch applizierten Zubereitung mit einem Wirkstoffkonzentrat aus den oberirdischen Teilen von medizinischem Beinwell (Symphytum × uplandicum Nyman) wurde bei 215 Patienten getestet, die unter akuten oder chronischen Muskelschmerzen im oberen und unteren Rückenbereich litten (Verum n=104, Referenz n=111) (Kucera et al. 2005). Als Referenz diente eine niedrig dosierte, aber ansonsten identische Zubereitung (1 % vs. 10 % des Wirkstoffs). Mit der hohen Wirkstoffkonzentration ergab sich im Vergleich zur Referenzzubereitung ein signifikant besserer und klinisch hochrelevanter Rückgang von Bewegungs- und Ruheschmerz nach 4–5 Tagen. Methode: In einer Subgruppenanalyse wurde der Frage nachgegangen, ob es unter topischer Beinwelltherapie Unterschiede im Ansprechen bei Muskelschmerzen unterschiedlicher Genese gibt. Differenziert wurde nach Schmerzen durch chronische Muskelüberlastung (n=135; davon n=56 mit Verum) und Muskelschmerzen aufgrund akuter stumpfer Traumen (n=75; davon n=47 mit Verum). 5 Patienten mit Schmerzen anderer Genese wurden nicht in die Analyse aufgenommen. Wie bereits in der Hauptstudie war der primäre Parameter für den Nachweis der Wirksamkeit der Rückgang von Bewegungsschmerzen an Tag 4–5 nach Studienbeginn, gemessen mittels visueller Analogskala. Ergebnisse: Sowohl bei Muskelschmerzen infolge chronischer Überlastung als auch infolge akuter stumpfer Traumen im oberen und unteren Rückenbereich zeigte

Topischer Beinwellextrakt: Studie bestätigt rasche Wirksamkeit bei Myalgien durch Überlastung oder akute stumpfe Traumen Miroslav Kučera1, Marie Hladíkova2 Abt. für Sportmedizin und Rehabilitation, 2. Medizinische Fakultät der Karls-Universität Prag 2 Abt. für Medizinische Informatik, 2. Medizinische Fakultät der Karls-Universität Prag 1

E

ine topische Zubereitung aus den frischen, oberirdischen Bestandteilen von Symphytum × uplandicum Nyman wurde in randomisierten Doppelblindstudien hinsichtlich ihrer Wirksamkeit bei stumpfen Traumen [1], des Effektes auf die Wundheilung [2, 3] und bei Muskelschmerzen [4] untersucht. In allen Studien wurde die Überlegenheit des Prüfpräparates mit 10 % einer Beinwellzubereitung (DEV 2,5:1) gegenüber einem Referenzprodukt mit 1 % Wirkstoffkonzentration nachgewiesen. In der hier vorgestellten Subgruppenanalyse wurden die Ergebnisse der Doppelblindstudie zur Wirksamkeit bei Muskelschmerzen [4] einer näheren Betrachtung hinsichtlich der Schmerzursache unterzogen. Die klinische Studie, auf die sich diese Auswertung bezieht, wurde als prospektive, randomisierte, kontrollierte doppelblinde Multicenter-Parallelgruppenstudie in einer Gruppe von 215 Patienten (18–70 Jahre) durchgeführt. Die

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Studienmedikation mit 10 % Extrakt (entsprechend der in Deutschland zugelassenen Handelszubereitung Traumaplant®; Harras Pharma Curarina, München) wurde gegen ein niedrig dosiertes, 1%iges, aber ansonsten identisches Referenzpräparat getestet. Wegen der Selbstheilungstendenzen der Beschwerden erfolgte die Prüfung im Parallelgruppendesign. Primärparameter für den Nachweis der Wirksamkeit war in der Doppelblindstudie der Rückgang von Schmerzen bei Bewegung zum Zeitpunkt der ersten Visite, 4–5 Tage nach Studienbeginn. Die Schmerzausprägung wurde anhand einer visuellen Analogskala (VAS) erfasst, die von 0 (entsprechend „schmerzfrei“) bis 100 („unerträgliche Schmerzen“) reichte. Als Sekundärparameter wurden Ruheschmerz, die globale Einschätzung der Wirksamkeit, die Schnelligkeit des Eintretens des Effektes und die Verträglichkeit jeweils auf verbalen Ratingskalen erfasst. Es wurden Werte für die Visite nach 4–5 © VERLAG PERFUSION GMBH


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ORIGINALARBEIT

sich am Tag 4–5 ein statistisch hochsignifikanter Vorteil von Verum gegenüber Referenz (t-Test, p = 2 x 10–5 für Schmerzen aufgrund chronischer Überlastung, und p = 1 x 10–5 für Schmerzen aufgrund stumpfer Traumen) bei gleichzeitig signifikant schnellerem Eintritt des schmerzlindernden Effektes (Mann-Whitney-Test, p = 2 x 10–5 für Schmerzen aufgrund chronischer Überlastung, und p = 4 x 10–3 für Schmerzen aufgrund akuter stumpfer Traumen). Die Überlegenheit von Verum gegenüber Referenz war in beiden Subgruppen klinisch relevant. Schlussfolgerungen: Topischer Beinwellextrakt wirkt sowohl bei Muskelschmerzen im Rückenbereich infolge chronischer Überlastung als auch infolge akuter stumpfer Verletzungen rasch schmerzlindernd. Schlüsselwörter: Rückenschmerzen, Beinwell, Überlastungsschmerz, stumpfe Traumen

n

Alle Patienten*

Muskelschmerzen infolge chronischer Überlastung

Muskelschmerzen infolge akuter stumpfer Traumen

Verum

104

56

47

Referenz

111

79

28

Gesamt

215

135

75

* Daten aus [4] Tabelle 1: Patientenverteilung auf die Subgruppen.

Tagen sowie für den Abschluss der Behandlung nach 8–10 Tagen ermittelt. Studiendesign

Die Subgruppenanalyse orientierte sich in der Wahl der statistischen Methoden und Parameter an der Doppelblindstudie [4]. Auch hier wurde als Primärparameter der Schmerz bei Bewegung nach 4–5 Tagen Studiendauer herangezogen. Die Daten von Patienten mit Myalgien im oberen und unteren Rückenbereich wurden dazu aufgrund der im Prüfbogen erfassten anamnestischen Information in 2 Subgruppen aufgeteilt: eine Gruppe mit Muskelschmerzen aufgrund chronischer Überlastung und eine Gruppe mit Muskelschmerzen aufgrund akuter stumpfer Traumen. Als Statistiksoftware kam SPSS zum Einsatz. Die statistischen Unterschiede zwischen Verum und Referenz wurden für die verschiedenen Schmerzparameter jeweils für die Differenz zum Ausgangswert mittels zweiseitigen t-Tests berechnet. Für die Berechnung der Responderrate kam der Fisher’s Exact Test zum Einsatz, für die Berechnungen im Zusammenhang mit der globalen Einschätzung der Wirksamkeit und der Geschwindigkeit des Einsetzen des Effektes durch den Arzt der Mann-Whitney-Test.

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Ergebnisse

Die Verteilung der Patienten auf die Subgruppen ist Tabelle 1 zu entnehmen. 5 Patienten wurden nicht in die Auswertung aufgenommen, weil bei ihnen eine andere Schmerzursache als chronische Überlastung oder akute stumpfe Traumen dokumentiert war. 98 % der Patienten litten an Schmerzen im oberen (26 %), unteren (65 %) bzw. oberen und unteren Rücken (7 %; Extremitäten: 2 %). Primärer Wirksamkeitsparameter: Bewegungsschmerz Der in der Gesamtstudie dokumentierte, hochsignifikante und klinisch relevante Effekt auf den Schmerz bei Bewegung war auch in der Subgruppenanalyse für den Zeitpunkt 4–5 Tage nach Behandlungsbeginn in beiden Subgruppen festzustellen (Abb. 1a, b). Die Schmerzeinschätzung auf der VAS reduzierte sich bei den Patienten mit Schmerzen aufgrund chronischer Überlastung in der Verum-Gruppe von eingangs 53,4±27,8 mm auf 20,0±19,7 mm nach 4–5 Tagen und in der Referenzgruppe von 57,7±29,1 mm auf 46,2±26,6 mm (Gruppenunterschied: p = 2 × 10–5). Bei den Patienten mit Muskelschmerzen aufgrund akuter stumpfer Traumen zeigte sich in der Verumgruppe ein © VERLAG PERFUSION GMBH


ORIGINALARBEIT

114

Veränderung gegenüber den Ausgangswerten sowie die statistischen Kennzahlen sind Tabelle 2 zu entnehmen.

Muskelschmerz   infolge   chronischer   Überlastung  bei in  BBewegung ewegung   Muskelschmerz infolge chronischer Überlastung 100   90   80  

mm  VAS  

70   60   57,7   50  

Studienbeginn  

53,4  

Tag  4-­‐5  

46,2  

40   30  

Tag  8-­‐10   30,4  

20  

20,0  

10   6,3  

0   Verum  

Referenz  

a)

Muskelschmerz   infolge   akuter   stumpfer   Traumen   Bewegung   Muskelschmerz infolge akuter stumpfer Traumen beiin   Bewegung 100   90   80   75,4  

mm  VAS  

70   60  

61,2  

Studienbeginn  

54,5  

50  

Tag  4-­‐5   Tag  8-­‐10  

40   30   20  

23,4  

23,5  

10   4,9  

0   Verum  

Referenz  

b) Abbildung 1: Einfluss der Studienmedikation auf den Muskelschmerz bei Bewegung.

Rückgang von 61,2±24,8 mm VAS auf 23,4±19,2 mm an Studientag 4–5. In der Referenzgruppe wurde ein Rückgang von 75,4±20,9 mm auf 54,5±21,1 mm verzeichnet (Gruppenunterschied: p = 1 x 10–5). Unterschiede in der festgestellten Größenordnung von ca. 17–22 mm sind klinisch relevant, da Veränderungen der visuellen Analogskala ab einer Größenordnung von 6–10 mm von Patienten eindeutig wahrgenommen werden können [5–8].

Nach 8–10 Tagen war bei Schmerzen aufgrund akuter stumpfer Traumen kein statistisch signifikanter Unterschied mehr festzustellen, dies war allerdings aufgrund der Selbstheilungstendenzen bei stumpfen Traumen auch nicht erwartet worden. Demgegenüber war bei Schmerzen aufgrund von chronischer Überlastung auch nach 8–10 Tagen noch immer ein klinisch relevanter und statistisch signifikanter Vorteil für das Verum zu erkennen. Die

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Sekundärer Wirksamkeitsparameter: Ruheschmerz Die Auswertung von Ruheschmerz ergab für Muskelschmerzen aufgrund chronischer Überlastung eine hochsignifikante und mit 10–13 mm Überlegenheit von Verum auch klinisch relevante Verbesserung (Abb. 2a, b, Tab. 2). Bei Schmerzen aufgrund von akuten stumpfen Traumen war die direkte Auswertung mittels t-Test wegen der zu großen Unterschiede in den Ausgangswerten der Verum- und der Referenzgruppe nicht geeignet. Hier kam zusätzlich die Kovarianz-Analyse mit Adjustierung der Ausgangswerte zum Einsatz. Dies führte zu einem signifikanten Ergebnis mit einem Gruppenunterschied von 6 mm und einem p-Wert von 0,04 für Tag 4–5 sowie einem Gruppenunterschied von 5 mm und einem p-Wert von 0,028 für Tag 8–10. Statistische Signifikanz wurde damit in beiden Fällen erreicht, obwohl dies zum Zeitpunkt 8–10 Tage nicht mehr erwartet worden war. Beurteilung der globalen Wirksamkeit durch den Arzt Die globale Wirksamkeit wurde durch den Arzt an beiden Untersuchungsterminen anhand einer vierstufigen Likert-Skala bewertet (Tab. 3). Das Verum war dem Referenzprodukt in der Doppelblindstudie an beiden Tagen signifikant überlegen [4]. Diese Signifikanz bestätigte sich auch in den Subgruppen für Muskelschmerzen © VERLAG PERFUSION GMBH


115

ORIGINALARBEIT

Muskelschmerzen infolge chronischer Überlastung Reduktion [mm VAS]

95% CI

p-Wert*

Muskelschmerzen infolge akuter stumpfer Traumen Reduktion [mm VAS]

95% CI

p-Wert*

37,9 (61,8 %)

32,1–43,6

1 × 10–5

20,9 (27,7 %)

16,4–25,4

Bewegungsschmerz am Tag 4–5 Verum

33,4 (62,5 %)

27,8–39,1

Referenz

11,5 (19,9 %)

7,4–15,6

2 × 10–5

Bewegungsschmerz am Tag 8–10 Verum

47,1 (88,2 %)

40,2–54,1

Referenz

27,3 (47,3 %)

21,7–33,0

Verum

24,1 (67,9 %)

19,1–29,1

Referenz

10,9 (26,9 %)

6,7–15,2

Verum

32,1 (90,4 %)

25,9–38,4

Referenz

22,2 (54,3 %)

16,4–27,9

1,9 × 10–5

56,3 (92,0 %)

49,6–63,1

51,9 (68,8 %)

44,7–59,0

18,4 (66,1 %)

14,0–22,9

19,4 (41,1 %)

14,5–24,4

26,1 (93,2 %)

19,8–32,4

36,5 (77,1 %)

28,7–44,2

0,36

Ruheschmerz an Tag 4–5 1 × 10–8

0,77 0,04**

Ruheschmerz an Tag 8–10 1 × 10–4

0,04 0,028**

* p-Werte auf der Basis eines zweiseitigen t-Tests ** Kovarianzanalyse aufgrund stark unterschiedlicher Ausgangswerte Tabelle 2: Statistische Kennzahlen für die Schmerzreduktion. Die Prozentwerte für die Schmerzreduktion beziehen sich auf die Verbesserung im Vergleich zum Ausgangswert.

Doppelblindstudie

Muskelschmerzen infolge chronischer Überlastung

Verum Tag 4–5

Verum

59,4 %

91,1 %

93,3 %

p-Wert* Tag 8–10

Referenz

Referenz

Verum

58,3 %

95,7 %

5 × 10–6

1 × 10–8 95,2 %

p-Wert*

Muskelschmerzen infolge akuter stumpfer Traumen

65,7 %

60,7 %

95,7 %

1,7 × 10

1,6 × 10

67,9 % 1 × 10–3

94,6 %

–10

Referenz

85,7 % 5 × 10

–7

–3

* p-Werte auf der Basis eines Mann-Whitney-Tests Tabelle 3: Globale Bewertung der Wirksamkeit durch den Arzt: Anteil „guter“ bis „sehr guter“ Beurteilungen. Doppelblindstudie

Muskelschmerzen infolge chronischer Überlastung

Verum Tag 4–5

p-Wert*

Verum

40,5 %

75,0 %

76,0 %

p-Wert* Tag 8–10

Referenz

Referenz

Verum

40,5 %

76,6 %

2 × 10

4,3 × 10

–7

86,6 %

Muskelschmerzen infolge akuter stumpfer Traumen

1,6 × 10

–8

82,1 %

–3

44,3 % 2,7 × 10

–7

42,8 % 4 × 10

–5

48,6 %

Referenz

91,5 %

67,9 % 3 × 10

–3

* p-Werte auf der Basis eines Mann-Whitney-Tests Tabelle 4: Einschätzung der Geschwindigkeit des Eintretens des Effektes als „schnell“ bis „sehr schnell“ (oberste Kategorien auf einer fünfstufigen Likert-Skala).

JOURNAL PHARMAKOL. U. THER. 4/2012 · 21. JAHRGANG

© VERLAG PERFUSION GMBH


ORIGINALARBEIT

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aufgrund chronischer Überlastung bzw. akuter stumpfer Traumen, wobei die Ergebnisse in den Subgruppen sehr gut mit denen der Gesamtgruppe übereinstimmen.

Muskelschmerz  infolge  chronischer  Überlastung  in  Ruhe     100   90   80  

Geschwindigkeit des Einsetzens des Effektes Auch die Befunde für die Gesamtpopulation der Doppelblindstudie [4] hinsichtlich der Geschwindigkeit des Eintretens des Effektes sind gut mit denen der Subgruppenanalyse in Einklang zu bringen (Tab. 4). Die Unterschiede zwischen den Gruppen waren in allen Fällen signifikant und klinisch relevant im Sinne einer früheren Mobilisierung des Patienten durch eine rasche schmerzlindernde Wirkung.

mm  VAS  

70   60   Studienbeginn  

50  

Tag  4-­‐5  

40   30  

Tag  8-­‐10  

40,9   35,5  

29,9  

20   18,7  

10  

11,4   3,4  

0   Verum  

Referenz  

a)

Muskelschmerz  infolge  akuter  stumpfer  Traumen  in  Ruhe   100   90   80  

Verträglichkeit Mit Ausnahme eines Patienten der Subgruppe mit Muskelschmerzen aufgrund chronischer Überlastung, der das Referenzpräparat erhalten hatte, bezeichneten alle Studienteilnehmer die Verträglichkeit der Studienmedikation als „gut“ oder „sehr gut“. Statistische Unterschiede zwischen den Schmerzauslösern und den Behandlungsgruppen bestanden nicht. Diskussion

Das Anwendungsgebiet von Beinwell sind in erster Linie stumpfe Verletzungen wie Prellungen, Zerrungen oder Verstauchungen. Die Wirksamkeit einer hochkonzentrierten Beinwellzubereitung in der Behandlung von Rückenschmerzen wurde in einer Doppelblindstudie eindrucksvoll belegt [4].

mm  VAS  

70   60   Studienbeginn  

50   47,2  

40   30   20   10  

Tag  4-­‐5   Tag  8-­‐10  

27,8  

28,0  

9,5  

10,8  

1,9  

0   Verum  

Referenz  

b) Abbildung 2: Einfluss der Studienmedikation auf den Ruheschmerz.

Da in der Auswertung der Studie zunächst nicht explizit nach der genauen Ursache der Schmerzen differenziert worden war, wurde nachträglich eine Subgruppenanalyse durchgeführt. Die Subgruppenanalyse dieser klinischen Doppelblinduntersuchung belegt die analgetische Wirksamkeit der topischen Beinwellzubereitung aus den oberirdischen Pflanzenteilen des medizinischen Beinwells Symphytum × uplandicum NymaN. Sie erreichte unab-

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hängig von der Schmerzursache (Muskelschmerz aufgrund akuter stumpfer Traumen oder aufgrund chronischer Überlastung) ein klinisch hochrelevantes und statistisch signifikantes Ausmaß. Dass medizinischer Beinwell bei topischer Anwendung über analgetische Effekte verfügt, war bereits zuvor in einer Doppelblindstudie an 203 Patienten mit akuter Sprunggelenksdistorsion mit der identischen Zubereitung bzw. Referenz nachgewiesen worden [1]. © VERLAG PERFUSION GMBH


ORIGINALARBEIT

Auch in dieser Studie diente die Bewertung von Schmerzen bei Bewegung, gemessen mittels 100 mm VAS, als primärer Wirksamkeitsparameter. Der Unterschied zwischen den Gruppen war statistisch hochsignifikant und klinisch relevant (31,0±17,0 mm VAS an Studientag 3–4 mit Verum versus 19,3±14,0 mm unter Referenzbehandlung; p = 2,2 × 10–7). Die Ergebnisse der hier vorgestellten Subgruppenanalyse stehen mit den früheren Ergebnissen in Einklang und liefern zusätzlich neue Erkenntnisse: Die schmerzlindernden Effekte auf Muskelschmerzen im Rückenbereich unterschiedlicher Schmerzgenese waren bisher nicht in dieser statistischen und klinischen Eindeutigkeit beschrieben. Muskelschmerzen aufgrund chronischer Überlastung, zum Beispiel durch Fehlhaltung oder ungewohnte körperliche Tätigkeit, werden unter anderem durch Mikrotraumen verursacht [9], die im Muskel auf pathophysiologischer Ebene den Effekten von Makrotraumen entsprechen, wie sie zum Beispiel bei stumpfen Verletzungen wie Zerrungen entstehen. Muskelschmerzen aufgrund von Überlastung werden auch als Muskelzerrung vom Typ I kategorisiert [10]. Vor diesem Hintergrund ähnlicher

pathophysiologischer Vorgänge waren analgetische Beinwelleffekte auf Muskelschmerzen sowohl durch akute stumpfe Traumen als auch durch chronische Überlastung a priori durchaus zu erwarten. Sie bildeten auch die Rationale für den Einschluss einer gemischten, nicht artifiziell selektierten Patientenpopulation in der referierten klinischen Studie. Die Ergebnisse rechtfertigen die Anwendung der Creme mit der Zubereitung aus den oberirdischen Pflanzenteilen von Symphytum × uplandicum Nyman in der Therapie von Muskelschmerzen im oberen und unteren Rückenbereich sowohl infolge chronischer Überlastung, als auch infolge akuter stumpfer Traumen. Die Verträglichkeit der hochkonzentrierten Beinwell-Zubereitung hatte sich bislang in allen Studien als ausgezeichnet erwiesen. Literatur 1 Kucera M, Barna M, Horacek O, Kovarikova J, Kucera A. Efficacy and safety of topically applied Symphytum herb extract cream in the treatment of ankle distortion: results of a randomized controlled clinical double blind study. Wien Med Wschr 2004;154(21–22):498-507 2 Barna M, Kucera A, Hladicova M, Kucera M. Der wundheilende Effekt einer Symphytum-Herbaextraktcreme (Symphytum x uplandicum Nyman): Ergebnisse einer randomisierten, kontrollierten Doppelblindstu-

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die. Wien Med Wschr 2007;157(21– 22):569-574 3 Barna M, Kucera A, Hladikova M, Kuce­ra M. Randomized double-blind study: wound-healing effects of a Symphytum herb extract cream (Symphytum x uplandicum Nyman) in children. Arzneimittelforsch Drug Res 2012;62(6):285-289 4 Kucera M, Barna M, Horacek O, Kalal J, Kucera A, Hladikova M. Topical symphytum herb concentrate cream against myalgia: a randomized controlled double-blind clinical study. Adv Ther 2005;22(6):681692 5 Wells GA, Tugwell P, Kraag GR, Baker PR, Groh J, Redelmeier DA. Minimum important difference between patients with rheumatoid arthritis: the patient’s perspective. J Rheumatol 1993;20(3):557-560 6 Kelly AM. Does the clinically significant difference in visual analog scale pain scores vary with gender, age, or cause of pain? Acad Emerg Med 1998;5(11):1086-1090 7 Eberle E, Ottillinger B. Clinically relevant change and clinically relevant difference in knee osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage 1999;7(5):502-503 8 Ehrich EW, Davies GM, Watson DJ, Bolognese JA, Seidenberg BC, Bellamy N. Minimal perceptible clinical improvement with the Western Ontario and McMaster Universities osteoarthritis index questionnaire and global assessments in patients with osteoarthritis. J Rheumatol 2000;27 (11):2635-2641 9 Lewis PB, Ruby D, Bush-Joseph CA. Muscle soreness and delayed-onset muscle soreness. Clin Sports Med 2012;31(2):255262 10 Safran MR, Seaber AV, Garrett WE jr. Warm-up and muscular injury prevention. An update. Sports Med 1989;8(4):239-249

Für die Verfasser: Prof. Dr. med. Miroslav Kučera Abt. für Sportmedizin und Rehabilitation 2. Medizinische Fakultät der Karls-Universität Prag V Úvalu 85, CZ-15006 Prag 5 miroslav.kucera@lfmotol.cuni.cz

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Aktuelle Therapiekonzepte Für die Praxis

Chronische Hepatitis B: Leberschäden effektiv durch Virussuppression begegnen

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twa 350 Millionen Menschen weltweit sind chronisch mit Hepatitis B infiziert, in Deutschland etwa 400.000 Menschen (0,5% der Bevölkerung), weltweit hatten etwa 2–3 Milliarden Menschen Kontakt mit Hepatitis-B-Viren. Damit gehört die Hepatitis B neben der Malaria und der Tuberkulose zu den 3 häufigsten Infektionserkrankungen weltweit. Bis zu 40 % der chronisch infizierten Patienten entwickeln unbehandelt eine Leberzirrhose, eine Dekompensation der Leberfunktion oder ein hepatozelluläres Karzinom (HCC), weltweit gehen bis zu 53 % aller Fälle von Leberzirrhose und Leberkrebs auf das Konto der Virusinfektion [1]. Hepatitis-B-Viren lassen sich ähnlich wie HIV-Viren nicht komplett eradizieren und im Gegensatz zu Hepatitis C muss eine CHB-Therapie für die große Mehrheit der Patienten als Dauertherapie ausgerichtet werden. Therapieziel ist eine dauerhafte Suppression der HBV-DNA unter die Nachweisgrenze, langfristig wird eine Serokonversion von HBs-Antigen zu Anti-HBs-Antikörpern angestrebt. Für die Behandlung zugelassen sind Nukleosid- und Nukleotid­ analoga sowie pegyliertes Interferon (Tab. 1).

• • •

Nukleosidanaloga: – Lamivudin (Zeffix®) – Entecavir (Baraclude®) – Telbivudin (Sebivo®) Nukleotidanaloga: – Adefovir (Hepsera®) – Tenofovir (Viread®) Pegyliertes Interferon (Pegasys®)

Tabelle 1: Zur Behandlung der chronischen Hepatitis B zugelassene Medikamente [3].

Konsequente Therapie indiziert

Aktuelle Studien konnten zeigen, dass eine Verbesserung der Leberhistologie unter einer erfolgreichen CHB-Therapie möglich ist und diese mit der Höhe der viralen Suppression korreliert [2]. Die aktuellen deutschen [3] und europäischen [4] Leitlinien empfehlen daher eine konsequente Therapie der Hepatitis B schon bei Vorliegen von wiederholt erhöhten Entzündungsparametern, Hinweisen auf einen Leberschaden und direktem Virusnachweis. Bei Patienten mit einem fortgeschrittenen Leberschaden im Sinne einer Leberzirrhose ist schon bei der geringsten Virämie eine Behandlung angezeigt. Liegt keine Virämie vor, sollten Kontrollen der HBVDNA und der Transaminasen alle 3–6 Monate erfolgen. Bei Patienten ohne fortgeschrittenen Leberschaden hängt die Therapieindikation im Wesentlichen von der Virusmenge ab: Liegt sie unter

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2000 IU/ml, werden Kontrollen der HBV-DNA und der Transaminasen alle 6–12 Monate empfohlen. Über diesem Grenzwert sind erhöhte Leberwerte, histologische Befunde oder Risikofaktoren für ein Leberzellkarzinom Anlass zur Behandlung. Problem der Resistenzentwicklung

Die zur Therapie der chronischen Hepatitis-B-Infektion eingesetzten Nukleosid- oder Nukleotidanaloga (NAs) verbessern zwar die Leberhistologie, können aber die infizierten Hepatozyten nicht beseitigen. Durch den jahrelangen Einsatz einiger NAs und die Ungenauigkeit der HBV-Reversen Transkriptase, einem für die Vermehrung des Virus erforderlichen Enzym, kann die dadurch bedingte Variabilität des HBV-Genoms zur Selektion von Mutationen im viralen Polymerase-Gen und damit zur Resistenzentwicklung führen. Tenofovir: hohe antivirale Potenz und Resistenzbarriere

Bei der Wirkstoffwahl zeichnet sich ein deutlicher Trend hin zur Monotherapie mit modernen Nukleos(t)idanaloga ab. Wirkstoffkombinationen sind nur noch © VERLAG PERFUSION GMBH


AKTUELLE THERAPIEKONZEPTE FÜR DIE PRAxIS

Abbildung 1: Antivirale Effektivität der zur Behandlung der chronischen Hepatitis B eingesetzten Medikamente; Daten nach 48–52 Wochen Therapie (Quellen: Lai CL et al. Hepatology 2005;42:748A [AASLD Abstract LB01]; Lau G et al. NEJM 2005;352:2882-2695; Chang TT et al. NEJM 2006;354:1000-1010; Marcellin P et al. NEJM 2003;348:808–816; Marcellin et al. AASLD 2007; Heathcote et al. AASLD 2007).

Spezialsituationen oder einer Behandlung im Rahmen von Studien vorbehalten. Nur eine kleine Zahl Betroffener mit deutlich erhöhten Transaminase-Werten und geringer Viruslast profitiert nach wie vor von einer Therapie mit pegyliertem Interferon alpha [3]. Unter den NAs zeichnet sich insbesondere Tenofovir (Viread®) durch eine hohe antivirale Wirksamkeit aus (Abb. 1). In Langzeit-Studien bewirkte der HBV-Polymerasehemmer eine über 5 Jahre anhaltende virale Suppression, ohne dass es zu einer Resistenzentwicklung kam. Dass eine effektive Therapie mit Tenofovir Leberschäden verhindern, ihren Progress stoppen und sogar Zirrhosen zurückbilden kann, belegt eine große prospektive doppelblinden Studie mit 348 Patienten [5]. Die histologische Überprüfung der Leberveränderungen zu Beginn, nach 1 und nach 5 Jahren zeigte eine deutliche

Verbesserung oder zumindest keine Verschlechterung der Fibrose bei 96 % der Patienten. 74 % der initial zirrhotischen Lebern wiesen unter Therapie nach 5 Jahren keine Zirrhose mehr auf. Bei 98 % der behandelten Patienten war zum Schluss keine Hepatitis-B-DNA mehr nachweisbar. Die Therapie wurde bei fast allen Patienten gut toleriert und führte nur in Einzelfällen (<1,5%) zu deutlichen Nebenwirkungen. Wann kann die Therapie mit Nukleos(t)id-Analoga beendet werden?

Nukleos(t)id-Analoga werden in der Regel zunächst auf Dauer verabreicht. Allerdings können HBeAg-positive Patienten die Therapie beenden, wenn eine Serokonversion von HBeAg- nach Anti-HBe+ über mindestens 12 Monate Be-

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stand hat und der HBV-DNANachweis negativ ist. Unabhängig vom HBe-Status kann die Therapie beendet werden, wenn eine Serokonversion von HBsAg zu AntiHBs erfolgt ist [3]. In der aktuell laufenden GEMINISStudie wird untersucht, inwieweit sich derartige Ergebnisse mit Tenofovir unter Praxisbedingungen erzielen lassen [6]. Eingeschlossen sind 400 HBV-infizierte Patienten aus 35 deutschen Zentren, die erstmalig mit Tenofovir behandelt werden. Die Ein-Jahres-Daten zeigen, dass Tenofovir die HBV-Replikation innerhalb eines Jahres je nach HBe-Status und Vorbehandlung bei 75–96 % der Patienten auf unter 169 IU/ml senkte. Eine HBeAg-Serokonversion wurde bei 17 % erreicht, ein HBsAg-Verlust bei 6,7 % der HBeAg-positiven Patienten bzw. bei 2/205 der 205 HBeAg-negativen Patienten. Elisabeth Wilhelmi, München

Literatur 1 Perz JF et al. J Hepatol 45:529-538 2 Chen CJ et al. J Am Med Ass 2006;295: 65-73 3 Cornberg M et al. Aktualisierung der S3Leitlinie zur Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Hepatitis-B-Virusinfektion. AWMF-Register-Nr. 021/011. Z Gastroenterol 2011;49:871-930 4 Papatheodoridis G et al. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2012;57:167-185 5 Marcellin P et al. AASLD 2011; Poster #1375 6 Petersen J et al. DGVS-Jahrestagung 2012, Abstract K049

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Aktuelle Therapiekonzepte Für die Praxis

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in Großteil der betagten und hochbetagten Menschen leidet unter behandlungsbedürftigen Schmerzen. Gerade bei dieser Patientengruppe, die darüber hinaus häufig von zunehmendem Muskel- und Knochenabbau sowie von koordinativen und kognitiven Störungen betroffen ist, sind Schmerzen mit einem hohen Risiko für Stürze assoziiert – einer amerikanischen Studie zufolge ist bei Patienten mit chronischen Schmerzen das Sturzrisiko doppelt so hoch wie für Personen gleichen Alters ohne Schmerzen [1]. Nicht selten ergeben sich nach einem Sturz Frakturen, die zu weiteren Schmerzen bis hin zur Schmerzchronifizierung führen und in einen Teufelskreis münden können. Zugleich verstärken die altersbedingte Einschränkung der Nierenfunktion, die Multimorbidität und Polymedikation die Problemsituation. Dem muss bei der Therapie von älteren Schmerzpatienten Rechnung getragen werden, indem Schmerzmittel mit möglichst geringem Sturzrisiko eingesetzt werden. Verstärkte ZNS-Nebenwirkungen bei eingeschränkter Nierenfunktion

Viele Analgetika (Antidepressiva, Antiepileptika und Opioide), die in der Schmerztherapie eingesetzt werden, verursachen Schlaflosigkeit, Schwindel, Müdigkeit oder Bewusstseinsstörungen und führen somit zu einem erhöhten Sturzund Frakturrisiko. Selbst die in der Schmerztherapie eingesetzten Antirheumatika (NSAR) können das Frakturrisiko erhöhen [2]. Umso wichtiger ist es, sturzbegünstigende Medikamente auf ihre Notwendigkeit zu überprüfen. Besonders

Sturzprävention durch optimierte Schmerztherapie

zentral wirksame Medikamente sind ein sehr hoher Risikofaktor für Frakturen: Da die renale Clearance bei zwei Drittel der Menschen im Alter abnimmt, kommt es infolge der Substanz- oder Metabolitenanreicherung häufig zu verstärkten ZNS-Nebenwirkungen [3, 4]. Buprenorphin-haltiges 7-Tage-Pflaster punktet bei Sturzprävention

Für betagte und hochbetagte Schmerzpatienten bietet das transdermale 7-Tage-Schmerzpflaster Norspan® deutliche Vorteile, denn der darin enthaltene Wirkstoff Buprenorphin führt – anders als eine Vielzahl von Analgetika – bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht zu einer Substanzakkumulation, die das Auftreten von ZNS-Nebenwirkungen verstärkt. Dies wirkt sich auch positiv auf das Frakturrisiko aus, wie eine Modell-KostenNutzen-Berechnung der Krankenkassendaten (Erfassungszeitraum 6 Jah­re) zur Frakturhäufigkeit nach Opioidtherapie hinsichtlich von Frakturen der Hüfte, Wirbelsäule und Unterarm zeigt. Sie kommt zu dem Ergebnis, dass transdermales Buprenorphin (z.B. als Norspan®7-Tage-Pflaster) weniger Frakturen verursacht und effektiver ist

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als Morphin, Fentanyl und orales Oxycodon [5]. Das 7-Tage-Pflaster ermöglicht zudem einen niedrig dosierten Therapiestart, z.B. mit transdermalem Buprenorphin 5 µg/h bei NSARVortherapie bzw. 10 µg/h bei Tramadol-/Tilidin-Vortherapie. Die Bindung an Globulin macht die Substanz gut kombinierbar mit Arzneistoffen, die eine hohe Proteinbindung haben, und ist damit besonders geeignet für ältere Patienten mit entsprechender Polymedikation [6]. Dank der langen Wirkdauer von Buprenorphin verbessert sich auch die Compliance, selbst bei beginnender Demenz. Außerdem wirken sich die gleichmäßigen Blutspiegel positiv auf die Koordination und Vigilanz aus. Elisabeth Wilhelmi, München

Literatur 1 Leveille SG. JAMA 2009;302:2214-2221 2 Burkhardt H. Pharmakotherapie und geriatrische Syndrome, Sturzneigung und Pharmakotherapie. In: Wehling M, Burkhardt H, Hrsg. Arzneitherapie für Ältere, 2. Aufl. Berlin, Heidelberg: Springer; 2011: S. 220-224 3 Likar R. Ther Clin Risk Manage 2006;2: 115-125 4 Johnson J. Pain Symptome Manage 2005;2 9:297-326 5 Hass B et al. Eur J Health Econ 2009;10: 309-321 6 Heel RC et al: Drugs 1979;17:81-110

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Aktuelle Therapiekonzepte Für die Praxis

Hochdosierte Laktobazillen sind effektiv beim Reizdarmsyndrom

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acteol® mit hochdosierten, gefriergetrockneten Milchsäurebakterien, inaktiviert in ihrem Kulturmedium, hat sich schon lange in der Therapie akuter Diarrhöen bewährt. Jetzt zeigte eine aktuelle Pilotstudie an 22 Patienten, dass das Probiotikum auch signifikant die Symptomatik bei funktioneller Diarrhö und beim Reizdarmsyndrom reduziert. Nach vierwöchiger Behandlung nahmen die tägliche Stuhlfrequenz und der imperative Stuhldrang signifikant ab und die Stuhlkonsistenz verbesserte sich [1]. Bisher nur symptomatische Therapieoptionen

Obstipation, Diarrhö oder ein Wechsel aus beidem charakterisieren das Krankheitsbild funktioneller Darmerkrankungen. Bestehen zusätzlich Bauchschmerzen, sprechen Experten vom Reizdarmsyndrom. Für beide Erkrankungen lassen sich mit herkömmlichen diagnostischen Methoden keine organischen Ursachen finden. Vielmehr scheinen Störungen der gastrointestinalen Motilität, Sensitivität und Sekretion die Ursache zu sein [2]. Die Therapie funktioneller Darmerkrankungen war bisher symptomatisch orientiert. Inzwi-

schen setzt sich allerdings die Erkenntnis durch, dass das intestinale Milieu bei diesen Erkrankungen eine wichtige Rolle spielt. Deshalb rücken kausal modulierende, probiotische Therapieansätze zunehmend in den Mittelpunkt des wissenschaftlichen Interesses [3]. Vielversprechende Pilotstudie

In einer prospektiven, offenen Studie nahmen 22 Patienten mit funktioneller Diarrhö – darunter 12 Probanden mit einem Reizdarmsyndrom – 4 Wochen lang morgens und abends eine Kapsel Lacteol® ein. Das Präparat enthält 10×109 Laktobazillen (Lactobacillus delbrueckii und fermentum), die auf der Darmmukosa einen Biofilm bilden und die Adhäsion pathogener Keime verhindern. Zusätzlich hat Lacteol® eine antimikrobielle Wirkung gegen klassische Durchfallerreger, es stimuliert die IgA-Synthese und die säurebildende Darmflora. Eine therapiefreie Vorphase von einer Woche (Basiswoche) diente in dieser Studie als Kontrollperiode. Während des gesamten Studienzeitraums wurden Stuhlbeschaffenheit, -frequenz und der subjektive Therapieerfolg im „Bristol Stool Form Scale“ abgefragt.

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Im Vergleich zur Basiswoche konnte bei 43 % der Patienten eine Reduktion der Stuhlfrequenz um 25 % erzielt werden. Bei 33 % der Studienteilnehmer sank die Stuhlfrequenz um 30 %. Und bereits in der ersten Therapiewoche nahm im Vergleich zur therapiefreien Vorphase die mittlere Anzahl von Tagen mit imperativem Stuhldrang signifikant ab [1]. Das Fazit der Autoren: „Die Ergebnisse der Studie lassen vermuten, dass hochdosierte Laktobazillen in ihrem Kulturmedium (Lacteol®) die Symptomatik der funktionellen Diarrhö und des Reizdarmsyndroms lindern können.“ Elisabeth Wilhelmi, München

Literatur 1 Andresen V, Layer P, Menge D et al. Wirksamkeit eines Lactobazillen-Lyophilisats bei funktioneller Diarrhoe: eine Pilotstudie. Dtsch Med Wochenschr 2012; 137:1792-1796 2 Buhner S, Li Q, Vignali S, et al., Activation of human enteric neurons by supernatants of colonic biopsy specimens from patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2009;137:1425-1434 3 Layer P, Andresen V, Pehl C et al. S3Leitlinie Reizdarmsyndrom: Definition, Pathophysiologie, Diagnostik und Therapie. Gemeinsame Leitlinie DGVS und DGNM. AWMF-Registriernummer: 021/ 016. Z Gastroenterol 2011;49:237-293

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Aktuelle Therapiekonzepte Für die Praxis

Angina pectoris und KHK: Nitro-Spray ist ein essenzieller Bestandteil der kardialen Rehabilitation

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atienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK) wieder körperlich zu aktivieren, sollte eine zentrale Komponente der kardiologischen Rehabilitation sein. Dabei können schnell- und kurzwirksame Nitrate effektiv genutzt werden, um pektanginösen Beschwerden bei körperlichen Aktivitäten vorzubeugen [1]. Insgesamt lassen sich so in der Sekundärprävention deutliche Verbesserungen der Morbidität, Mortalität und Lebensqualität erreichen. Sinkende Mortalitätsraten unter trainingsbasierter Rehabilitation

Patienten mit Angina pectoris neigen dazu, sich körperlich zu schonen, um pektanginöse Beschwerden zu vermeiden. Dabei wurde nachgewiesen, dass eine trainingsbasierte kardiale Rehabilitation unter optimaler medikamentöser Therapie (OMT) die Gesamtmortalität signifikant um 20 % und die kardial bedingte Mortalität um 26 % senkt. Auch die Häufigkeit notwendiger Revaskularisationen geht zurück [2]. Im Unterschied dazu finden sich keine prognostischen Unterschiede beim direkten Vergleich einer OMT und der perkutanen korona-

ren Intervention (PCI) plus OMT bei Patienten mit stabiler Angina pectoris. So hatte in der COURAGE-Studie (Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Drug Evaluation) mit 2287 Teilnehmern 5 Jahre nach Beginn der Untersuchung jeweils etwa ein Drittel der Patienten in beiden Studiengruppen noch pektanginöse Beschwerden. Im Nachbeobachtungszeitraum von 2,5–7 Jahren gab es keine Unterschiede in der Häufigkeit nicht tödlicher Herzinfarkte und dem Sterberisiko [3]. Bestätigt werden diese Daten durch Erkenntnisse bei Diabetikern mit Angina pectoris in der BARI-2D-Studie (Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 Diabetes). Auch bei ihnen unterschieden sich nach 5 Jahren die Überlebensraten in den beiden Gruppen nicht [4]. Positive Effekte von Nitro-Spray

Fachgesellschaften empfehlen daher für KHK-Patienten mit stabiler Angina pectoris primär die optimierte medikamentöse Therapie sowie Lebensstiländerungen inklusive eines angepassten körperlichen Trainings. 30–60 Minuten moderater aerober Aktivität an 5 Tagen der Woche sollten es

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mindestens sein. Nitroglycerin (Nitrolingual® akut Spray) hat in diesem Zusammenhang multiple positive Effekte auf das kardiovaskuläre System: Die Koronargefäße werden weit gestellt, der Gefäßwiderstand sinkt und der koronare Blutfluss in Kollateralgefäßen nimmt zu. Die Wahrscheinlichkeit eines koronaren Steal-Phänomens (Blutentzug zuungunsten eines bestimmten Gefäßabschnitts) wird vermindert und die kardiale Vorlast reduziert [1]. Kurzwirksame Nitrate, die oft zur Linderung pektanginöser Schmerzen verordnet werden, sollten zudem prophylaktisch eingesetzt werden, um die Belastungstoleranz der Patienten zu erhöhen und um aktivitätsinduzierten Ischämien vorzubeugen. Nitroglycerin-Spray verlängert dosisabhängig die Zeit bis zum Auftreten einer Angina pectoris und einer ST-Streckensenkung im Elektrokardiogramm. Es ermöglicht außerdem vergleichsweise längere Belastungszeiten. Dies geht aus mehreren randomisierten und placebokontrollierten Doppelblindstudien hervor [5, 6, 7]. So wurden in einer Untersuchung mit 51 Patienten die Zeitintervalle bis zum Auftreten einer moderaten Angina pectoris unter Belastung mit ansteigenden Nitrolingual® Spray-Dosen zwischen 0,2 mg und 1,6 mg linear größer © VERLAG PERFUSION GMBH


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Aktuelle Therapiekonzepte Für die Praxis

und unterschieden sich in allen Dosierungen signifikant von Placebo [5]. Fazit für die Praxis

Die vorliegenden Daten legen nahe, dass die prophylaktische Anwendung von Nitro-Spray als Bestandteil der Rehabilitation von Angina-pectoris-Patienten eine verbesserte körperliche Funktionalität und Lebensqualität gewährleistet. Daher sollten die Patienten unbedingt über den Nutzen von Nitraten und der kardialen Rehabilitation als Sekundärprävention bei KHK aufgeklärt werden. Elisabeth Wilhelmi, München

Literatur 1 Boden WE et al. Nitrates as an integral part of optimal medical therapy and cardiac rehabilitation for stable angina: review of current concepts and therapeutics. Clin Cardiol 2012;35:263-271 2 Talyor RS et al. Exercise-based rehabilitation for patients with coronary heart disease: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Med 2004;116:682-692 3 Boden WE et al. Optimal medical therapy with or without PCI for stable coronary disease. N Engl J Med 2007;356:15031516 4 Frye RI et al., BARI 2D Study Group. A randomized trial of therapies for type 2 diabetes and coronary artery disease. N Engl J Med 2009;360:2503-2515 5 Wittig T, Beuscher N. Erhöhte körperliche Belastbarkeit nach Gabe von Glyceroltrinitrat in Sprayform. Fortschr Med 1999;117: 109-113 6 Kimchi A et al. Increased exercise tolerance after nitroglycerin oral spray: a new and effective therapeutic modality in angina pectoris. Circulation 1983;67:124-127 7 Parker JO et al. Nitroglycerin lingual spray: clinical efficacy and dose-response relation. Am J Cardiol 1986;57:1-5

Multiple Sklerose: Sinn und Nutzen einer rechtzeitigen Eskalationstherapie

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ntensive Forschung und die Entwicklung neuer Therapieoptionen bei Multipler Sklerose (MS) ermöglichen Fachärzten eine individualisierte Behandlung ihrer MS-Patienten. Dabei steht im Fokus, die Krankheitsaktivität zu stoppen und die Lebensqualität der Erkrankten bestmöglich zu erhalten. Heute, in Zeiten hochwirksamer, moderner Behandlungsoptionen, werden vor allem Therapieziele wie Freiheit von Krankheitsaktivität und Verbesserung des EDSS angestrebt. Um Patienten, die trotz einer Basistherapie Krankheitsaktivität aufweisen, das Erreichen dieser Ziele zu ermöglichen, ist eine rechtzeitige Eskalation beispielsweise mit Natalizumab (Tysabri®) entscheidend, denn diese zeigt vor allem in einem frühen therapeutischen Zeitfenster den größten Nutzen. Aufgrund seiner guten Wirksamkeit erzielt Natalizumab eine konstant niedrige Schubrate und einen langfristig stabilen EDSS-Verlauf [1]. Progression bei einem EDSS von 3 stoppen

Trotz Basistherapie erleiden etwa 25 % der MS-Patienten weiterhin Schübe und zeigen Krankheitszeichen im MRT. Damit erfüllt jeder 4. Patient unter Basistherapie die Kriterien für eine Eskalation [2].

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Um diese Patienten langfristig auf einem möglichst niedrigen Behinderungsniveau zu stabilisieren und somit ihre Berufsfähigkeit und Lebensqualität zu erhalten, ist es wichtig, frühzeitig therapeutisch einzugreifen. In einer aktuellen Publikation wird daher von einer Expertengruppe empfohlen, dass die Behinderungsprogression spätestens bei einem EDSS von 3 gestoppt werden sollte, bevor neue Behinderungen hinzukommen [3] Denn insbesondere in der Frühphase der MS, dem Zeitraum der klinischen Manifestation bis zum Erreichen eines EDSS-Wertes von 3, hat die rechtzeitige Eskalation großen Einfluss auf den Krankheitsverlauf. Stabiler EDSS-Verlauf mit Natalizumab

Unter der Therapie mit Natalizumab können aufgrund der guten Wirksamkeit eine konstant niedrige Schubrate und ein langfristig stabiler EDSS-Verlauf erzielt werden [1]. Damit wird bei über einem Drittel der behandelten Patienten das Therapieziel „Freiheit von Krankheitsaktivität“ erreicht. Das zeigen Post-hoc-Analysen der Zulassungsstudie AFFIRM (Natalizumab Safety and Efficacy in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis) [4]: 37 % der mit © VERLAG PERFUSION GMBH


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Aktuelle Therapiekonzepte Für die Praxis

Natalizumab behandelten Patienten waren über einen Zeitraum von 2 Jahren frei von jeglicher Krankheitsaktivität (klinisch und paraklinisch). Unter Placebo lag der Wert mit 7 % der Patienten signifikant niedriger (p<0,0001). Auch hinsichtlich der Verbesserung des EDSS-Wertes konnten positive Ergebnisse erzielt werden: Bei circa 30 % der mit Natalizumab behandelten Patienten mit einem Initialen EDSS-Wert ≥2,0 wurde eine 12 Wochen anhaltende Verbesserung von mindestens einem EDSS-Punkt beobachtet (vs. 19 % unter Placebo; p=0,006) [5]. TOP-Daten stützen Konzept der rechtzeitigen Eskalation

Aktuelle Zwischenanalysen der Observationsstudie TOP (TysabriObservationsprogramm), die auf der diesjährigen Jahrestagung der American Academy of Neurology (AAN) vorgestellt wurden, unterstützen das Konzept der rechtzeitigen Eskalation auf Natalizumab [2, 6]. Eine Interims­analyse zeigte, dass Patienten unter Natalizumab insgesamt sehr wenige Schübe aufwiesen [6]. Die mittlere jährliche Schubrate betrug vor Therapiebeginn mit Natalizumab 1,99 und ging nach einem Jahr auf 0,28 Schübe pro Jahr zurück (p>0,0001). Auf diesem Wert blieb die jährliche Schubrate über einen Zeitraum von 4 Jahren nach Therapiebeginn stabil. Zudem konnte diese Schubrate abhängig von der Anzahl der Vortherapien noch weiter gesenkt werden. Patienten, die nach nur einer Vorbehandlung auf Natalizumab umgestellt wurden, hatten mit 0,2 Schüben pro Jahr (alleinige Interferon-Vorbehandlung) bzw. 0,24 Schüben pro Jahr (alleinige Glatirameracetat-

Natalizumab Natalizumab (Tysabri®) ist ein rekombinanter humanisierter Antiα4-Integrin-Antikörper, hergestellt in einer murinen Zelllinie. Er bindet an humane Integrine, die auf der Oberfläche aller Leukozyten (mit Ausnahme der Neutrophilen) exprimiert werden, und blockiert die Wechselwirkung des α4β7-Integrins mit dem Adhäsionsmolekül MadCAM-1. Dadurch werden molekulare Interaktionen unterbunden, die die pathologische Entzündung im Gehirn unterhalten, und die transendotheliale Migration von mononukleären Leukozyten in entzündliches Parenchymgewebe wird verhindert. Insgesamt wird somit durch die Behandlung mit Natalizumab die Bildung oder Vergrößerung von MS-Läsionen eingeschränkt.

Vorbehandlung) eine geringere Schubrate als Patienten, die vor der Eskalationstherapie noch innerhalb der Basistherapie von Glatiramer­ acetat auf Interferon und umgekehrt wechselten (0,26 Schübe pro Jahr) oder mit Immunsuppressiva vorbehandelt wurden (0,34 Schübe pro Jahr). Diese Daten zeigen, dass bei Patienten, die unter Basistherapie Krankheitsaktivität zeigen, ein Wechsel innerhalb der Basistherapie Zeit und Wirkung kosten kann. Eine rechtzeitige Eskalation kann die Krankheitsaktivität dagegen stoppen und die Behinderungsprogression aufhalten. Um das Therapieziel „Freiheit von Schüben“ zu erreichen, lohnt es sich daher, krankheitsaktive Basistherapiepatienten bei Versagen der Ersttherapie rechtzeitig zu eskalieren. Individuelles Sicherheitsprofil bestimmen

Mit der Einführung des einfachen Bluttests STRATIFY JCVTM kann das individuelle Sicherheitsprofil der Patienten bestimmt werden, die trotz Basistherapie krankheitsaktiv sind. Das Testergebnis „JCV-seronegativ“ schließt eine Infektion mit dem JC-Virus (John Cunningham Virus) mit großer

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Wahrscheinlichkeit aus; die Sensitivität des Test liegt bei 98 % [7]. Der Status „seronegativ“ gibt somit größtmögliche Sicherheit und erleichtert dadurch den rechtzeitigen Therapiestart mit Natalizumab. Ebenfalls abgesichert ist hierdurch die Fortführung der Therapie über 24 Monate hinaus. Fabian Sandner, Nürnberg Literatur 1 O’Connor P et al. Poster P483 presented at ECTRIMNS, October 13–16, Gothenburg 2 Mäurer M, Dachsel R, Domke S et al. TYPIC Study Investigators. Health care situation of patients with relapsing-remitting multiple sclerosis receiving immunomodulatory therapy: a retrospective survey of more than 9000 German patients with MS. Eur J Neurol 2011;18:1036-1045 3 Gold R, Hartung HP, Stangel M, et al. Therapieziele von Basis- und Eskalations­ therapien zur Behandlung der schubförmig-remittierenden Multiplen Sklerose. Akt Neurol 2012;39:342-350 4 Havrdova E, Galetta S, Hutchinson M et al. Effect of natalizumab on clinical and radiological disease activity in multiple sclerosis: a retrospective analysis of the Natalizumab Safety and Efficacy in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis (AFFIRM) study. Lancet Neurol 2009;8:254260 5 Phillips JT, Giovannoni G, Lublin FD et al. Sustained improvement in Expanded Disability Status Scale as a new efficacy measure of neurological change in multiple sclerosis: treatment effects with natalizumab in patients with relapsing multiple sclerosis. Mult Scler 2011;17:970-979 6 Kappos L et al. Poster P04.134 presented at AAN 2012 7 Lee P et al. Poster P467 presented at ENS 2012

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Aktuelle Therapiekonzepte Für die Praxis

Effiziente HyperhidroseTherapie mit Methan­ theliniumbromid

Ü

bermäßiges, willentlich nicht kontrollierbares Schwitzen infolge einer Überaktivität der Schweißdrüsen ist keineswegs nur eine Befindlichkeitsstörung, sondern für die Betroffenen eine erhebliche psychische Belastung, denn es geht in der Regel mit sozialen sowie beruflichen Beeinträchtigungen einher. Primäres Ziel der symptomatischen Behandlung ist es daher, die übermäßige Schweißbildung zu kontrollieren und dadurch die Lebensqualität wieder auf ein Normalmaß zu heben. Da der primären Hyperhidrose wahrscheinlich eine genetisch determinierte Dysfunktion des autonomen Nervensystems zugrunde liegt, bei der die cholinerge Transmission in der Peripherie gesteigert ist, gehören Anticholinergika zu den wirkungsvollsten Instrumenten, um die Schweißausbrüche zu stoppen. Für Methantheliniumbromid (Vagantin®) liegen jetzt überzeugende Daten aus einer großen Phase-IIIStudie vor, die die Wirksamkeit und Sicherheit dieses oralen Anticholinergikums in dieser Indikation bestätigen [1]. Rund 80 % Responder

An der multizentrischen placebokontrollierten Studie nahmen 339 Patienten mit klinisch manifester axillärer Hyperhidrose teil. Sie erhielten 3 × täglich 50 mg Methantheliniumbromid (Vagantin®) oder

Placebo. Nach 4-wöchiger Therapie hatte sich die axilläre Schweißmenge in der Verumgruppe signifikant verringert: 99 mg/5 min versus 130 mg/5 min (p=0,0013). 77,3 % der Patienten waren Responder im Sinne einer Reduktion der Schweißmenge um mindestens 40 %. Zwei Drittel dieser Responder zeigten dabei eine Schweißreduktion von 64 %, ein Drittel sogar von 83 %.

beurteilten die Patienten ihre Symptome (sekundärer Endpunkt). Dabei erreichte die Verumgruppe bereits in der 2. Woche signifikant bessere Werte, die sich bis zum Studien­ende nach 4 Wochen noch steigerten (p=0,02 bzw. p=0,002). Entsprechend wurde dann auch die Lebensqualität anhand des „Dermatology Life Quality Index“ (DLQI) sowohl in der 2. als auch der 4. Woche signifikant besser unter Methantheliniumbromid bewertet (p=0,006 bzw. p=0,003).

Signifikant verbesserte Lebensqualität

Die effektive Schweißreduktion korrelierte direkt mit der Lebensqualität der Patienten. Anhand der krankheitsspezifischen Schweregrad-Skala „Hyperhidrosis Disease Severity Scale“ (HDSS)

Gute Verträglichkeit und hoher individueller Nutzen

Da Methantheliniumbromid nicht ZNS-gängig ist, traten auch keine zentralnervös bedingten Nebenerscheinungen wie Schwindel,

Methantheliniumbromid Methantheliniumbromid (Vagantin®) ist ein quaternäres Ammoniumderivat, das durch eine Blockade postsynaptischer Muskarin-M3Rezeptoren die stimulierende Wirkung von Acetylcholin an den vorwiegend cholinerg innervierten Schweißdrüsen unterbindet und somit die Schweißsekretion reduziert. Wegen seiner Polarität penetriert das Anticholinergikum kaum die Blut-Hirn-Schranke und ist daher nicht ZNS-wirksam. Im Vergleich zu anderen Anticholinergika sind damit keine zentralnervös bedingten Nebenwirkungen wie Schwindel, Übelkeit oder Schlafstörungen zu erwarten, wie auch eine einschleichende Dosierung nicht erforderlich ist. Bei dauerhafter Therapie erfolgt die Einnahme 3 × täglich. Methantheliniumbromid kann aber auch situativ, z.B. bei externen Stressoren wie Prüfungen, eingesetzt werden. Die Wirkung tritt innerhalb von 30 Minuten ein und hält bis zu 6 Stunden an [4].

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Aktuelle Therapiekonzepte Für die Praxis

Übelkeit oder Schlafstörungen auf. Häufigste Nebenwirkung in der Studie war erwartungsgemäß eine leichte Mundtrockenheit. Die Verträglichkeit der Substanz wurde von 87 % der Studienteilnehmer als sehr gut oder gut eingestuft. Die gute Verträglichkeit von Vagantin® spiegelt sich auch in der Bewertung des individuellen Benefits wider. Im Rahmen einer Pilotstudie zur Versorgungssituation in Deutschland konnten Hyperhidrose-Patienten den Nutzen ihrer Pharmakotherapie bewerten [2]. Eine besonders gute Beurteilung erhielt die Therapie mit Methantheliniumbromid: Der mittlere Patient-Benefit-Index (PBI) der damit behandelten Patienten war signifikant höher als der ermittelte PBI anderer Therapeutika (p=0,0013).

Modafinil – bewährt zur Behandlung der Narkolepsie In Deutschland gibt es zirka 40.000–50.000 diagnostizierte Narkolepsie-Patienten, wobei man von einer hohen Dunkelziffer ausgeht. Erklärt wird diese durch die Schwierigkeit der Diagnose, da sich die Symptomatik nicht immer eindeutig zuordnen lässt. Mit Modafinil (Vigil®) steht eine bewährte Therapie zur Verfügung, die den Patienten hilft, ihre Schwierigkeit, wach zu bleiben, zu bekämpfen. Durch die Verlängerung der Schlaflatenz können sie ihren Alltag besser beherrschen, was zu einer gesamten Verbesserung der Lebensqualität führt. Inzwischen steht den Patienten neben der 100mg- auch eine 200-mg-Tablette zur Verfügung. Durch die höhere

Fazit für die Praxis

Bislang empfehlen die aktuellen Leitlinien der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft Methantheliniumbromid wegen seiner anticholinergen systemischen Wirkung insbesondere als FirstLine-Therapie der generalisierten Hyperhidrose [3]. Aus den Ergebnissen der großen kontrollierten Phase-III-Studie [1] bei Patienten mit fokaler Hyperhidrose lässt sich ableiten, dass Vagantin® auch bei dieser Indikation zur Kontrolle der übermäßigen Schweißproduktion eingesetzt werden kann. Von Vorteil ist, dass die anticholinerge Wirkung bereits nach 30 Minuten eintritt, sodass Vagantin® auch situativ, d.h. kurzfristig vor belastenden Situationen, eingenommen werden kann. Für die meisten Dosierung muss der Betroffene nur noch 1–2 Tabletten pro Tag einnehmen. In der Praxis hat dies zu einer beträchtlichen Erhöhung der Compliance geführt. Darüber hinaus profitiert der Patient von einer geringeren Zuzahlung. Die ersten Symptome einer Narkolepsie sind in der Regel eine exzessive Tagesschläfrigkeit, Durchschlaf- und Konzentrationsstörungen sowie eine erhöhte Einschlafneigung in unangemessenen Situationen. Die Schwierigkeit in der Diagnose besteht darin, dass diese Symptome auch bei anderen Krankheiten auftreten. Somit ergibt sich ein langer Zeitraum bis zur Diagnosestellung. Auch die Kataplexien, unter denen viele Narkolepsie-Patienten leiden, werden oft missgedeutet und mit einer Epilepsie in Verbindung gebracht. Bei einer Kataplexie, die oft weniger als eine Minute dauert, kommt es zum totalen Tonusverlust der

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Patienten ist die Gewissheit, stets ein wirksames Medikament dabei zu haben, eine große Beruhigung und trägt dazu bei, die Angst, im falschen Moment zu schwitzen, abzubauen. Brigitte Söllner, Erlangen Literatur 1 Müller C, Berensmeier A, Hamm H, et al. Efficacy and safety of methantheline bromide (Vagantin®) in axillary and palmar hyperhidrosis: results from a multicenter, randomized, placebo-controlled trial. J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Sep 25. doi: 10.1111/j.1468-3083.2012.04708.x. (Epub ahead of print) 2 Müller C. Deutscher Kongress für Versorgungsforschung, P6/5; 2011. www.egms. de/static/en/meetings/dkvf2011/11 dkvf118.shtml 3 Deutsche Dermatologische Gesellschaft, DDG: S1-Leitlinie „Definition und Therapie der primären Hyperhidrose“. Stand: 15.01.12 4 Fachinformation Vagantin®, Stand Dezember 2009

quergestreiften Muskulatur – jedoch ohne die für eine Epilepsie typischen Krampfanfälle. Die Folge sind Stürze und andere Verletzungen. Ausgelöst werden diese Kataplexie-Episoden durch Emotionen wie Lachen oder Ärger. Bisher gibt es nur symptomatische Therapieansätze. Mit Vigil®, das zur Behandlung der Narkolepsie mit und ohne Kataplexie bei Erwachsenen zugelassen ist, steht eine bewährte Behandlungsoption zur Verfügung. Der große Vorteil in der Praxis: Modafinil unterliegt nicht dem Betäubungsmittelgesetz und kann somit in der ärztlichen Routine unkompliziert eingesetzt werden. Das zentral wirkende Sympathomimetikum verbessert dosisabhängig die Wachheit und die Aufmerksamkeit über den Tag, indem es zwar nicht die Bindungsstellen des Sympathikus (Alpha-Rezeptoren) im Gehirn besetzt, aber dennoch dessen Aktivität fördert. © VERLAG PERFUSION GMBH


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Neue und bewährte arzneimittel

Dapagliflozin – ein neues Antidiabetikum mit insulin­ unabhängigem Wirkansatz

I

m November 2012 hat die Europäische Kommission Dapagliflozin (Forxiga®) in der EU zur Behandlung des Typ-2-Diabetes zugelassen. Dapagliflozin ist ein selektiver und reversibler Inhibitor des Natrium-Glukose-Cotransporters 2 (Sodium-Glucose-Cotransporter-2, SGLT-2) [1]. Dieser Transporter ist am proximalen Tubulus des Nephrons für die Reabsorption von Glukose verantwortlich. Die Nieren transportieren pro Tag etwa 180 Gramm Glukose in das Blut zurück, sodass der Urin bei Gesunden normalerweise keinen Zucker enthält. Die Inhibition des SGLT-2 durch Dapagliflozin führt zu einer verstärkten Ausscheidung von Glukose über den Harn und damit zu einer Senkung der Blutzuckerkonzentration. Der Wirkmechanismus ist im Gegensatz zu anderen Antidiabetika von Insulin unabhängig und damit ein völlig neuer Ansatz in der Therapie des Typ-2-Diabetes. Dapagliflozin ist als einmal täglich einzunehmende Tablette zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei erwachsenen Patienten mit Typ-2-Diabetes zugelassen – als Monotherapie bei Patienten mit Metformin-Unverträglichkeit oder als Kombinationstherapie mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln einschließlich Insulin [2].

Signifikante und lang anhaltende HbA1c-Senkung

Wirksamkeit und Sicherheit des neuen Antidiabetikums wurden im Rahmen der klinischen Entwicklung in 11 doppelblinden, randomisierten, kontrollierten PhaseIII-Studien mit insgesamt 5693 Typ-2-Diabetikern überprüft, von denen 3939 Patienten mit Dapagliflozin behandelt wurden. In Kombination mit Metformin führte Dapagliflozin zu einer signifikanten Senkung des HbA1c-Wertes im Vergleich zum Ausgangswert. In der Studie von Bailey et al. [3] konnte Dapagliflozin den Wert nach 24 Wochen um 0,84 Prozentpunkte reduzieren (vs. –0,30 Prozentpunkte unter Metformin und Placebo; p<0,0001). Diese deutliche Senkung des HbA1c wurde über 2 Jahre konstant aufrechterhalten [4]. Als positive Zusatzeffekte wurden in den Studien eine Gewichtsabnahme und eine Senkung des Blutdrucks beobachtet. Gutes Sicherheitsprofil

Dapagliflozin zeichnet sich durch ein niedriges Hypoglykämie-Risiko aus. Die Häufigkeit von Hypoglykämien hing von der Art der in der jeweiligen Studie angewendeten Hintergrundtherapie ab. Bei einer Monotherapie oder in Kombination mit Metformin wurden Hypoglykämien selten beobach-

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tet und waren dann vergleichbar häufig wie in der Placebogruppe (<4 %), aber signifikant seltener als z.B. unter der Kombination aus Dapagliflozin plus Metformin (3,5 % vs. 40,8 %; p<0,0001) [5]. Zu den am häufigsten auftretenden unerwünschten Wirkungen gehören Harnwegsinfektionen, Infektionen des Genitaltrakts, Störungen des Lipidstoffwechsels, eine verstärkte Urinausscheidung und Beschwerden bei der Harnentleerung. Diese Nebenwirkungen beruhen größtenteils auf der erhöhten Glukosekonzentration im Urin. Die meisten Episoden waren meist leicht bis moderat, sprachen auf eine Erstbehandlung mit einer Standardtherapie an und führten nur selten zu einem Abbruch der Behandlung mit Dapagliflozin [2].  Brigitte Söllner, Erlangen Literatur 1 Chao E.C. A paradigm shift in diabetes therapy – dapagliflozin and other SGLT2 inhibitors. Discov Med 2011;11:255-263 2 Fachinformation Forxiga®; Stand November 2012 3 Bailey CJ, Gross JL, Pieters A et al. Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with metformin: a randomised, dou­ ble-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2010;375:2223-2233 4 Bailey C et al. Poster # 988-P, präsentiert auf den 71. Scientific Sessions der American Diabetes Association, San Diego/ USA, 24.–28. Juni 2011 5 Nauck MA, Del Prato S, Meier JJ et al. Dapagliflozin versus glipizide as add-on therapy in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycemic control with metformin. Diabetes Care 2011;34: 2015-2022

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Neue und bewährte arzneimittel

D

ie Myelofibrose ist eine seltene, lebensbedrohliche Blut­erkrankung mit schlechter Prognose, die auf eine Fehlfunktion der hämatopoetischen Stammzellen im Knochenmark zurückgeht [1]. Ihre Inzidenz beträgt in Europa ca. 0,75 : 100.000 pro Jahr, in Deutschland treten demnach jährlich etwa 600 Neuerkrankungen auf. Risikofaktoren für die Krankheitsentstehung sind bislang nicht bekannt. Charakteristisch für die Myelofibrose sind Blutbildveränderungen und eine ausgeprägte Splenomegalie. Ursache dieser Symptome ist die fortschreitende Verfaserung des Knochenmarks. Da das blutbildende Gewebe dabei schrittweise durch Bindegewebe ersetzt wird, wird die Blutbildung in Milz und Leber verlagert, was zu deren Vergrößerung führt. Die Patienten leiden an Anämie, fühlen sich schwach und müde, verlieren Gewicht und sind einem erhöhten Infektionsrisiko ausgesetzt. Die Lebenserwartung nach Diagnosestellung liegt zwischen 2 und 11 Jahren [2]. Die Myelofibrose gehört wie die Polycythaemia vera und die essenzielle Thrombozythämie zu den myeloproliferativen Neoplasien. Der einzige kurative Therapieansatz war bislang eine allogene Stammzelltransplantation, die allerdings mit einer hohen Sterberate von bis zu 20 % [3] und einem

Ruxolitinib – erstes Medikament zur Behandlung der Myelofibrose 5-Jahres-Überleben von lediglich 50 % [4] assoziiert ist. Splenektomie und Bestrahlung der Milz führen nur zu einer kurzfristigen Symp­tomverbesserung [3]. Normalisierung der gestörten Januskinase-Signalkette

Der Durchbruch für Entwicklung geeigneter Medikamente war die Erkenntnis, dass bei der Myelofi­ brose die Janus-assoziierten Kinasen JAK1 und JAK2 in den Stammzellen überaktiv sind. Diese Tyrosinkinasen leiten in den Zellen die Signale einer Reihe von Zytokinen und Wachstumsfaktoren weiter, die für die Hämatopoese und Immunfunktion wichtig sind. Folgen des überaktiven Signalweges sind eine erhöhte Zytokinproduktion sowie eine vermehrte Proliferation und Differenzierung hämatopetischer Vorläuferzellen [5, 6]. Zielsetzung war es daher, mit einer an den überaktivierten Januskinasen angreifenden Substanz eine zielgerichtete medikamentöse Therapie zu entwickeln.

COMFORT-I

Mit Ruxolitinib weniger Symp­ tome und mehr Lebensqualität

Basis für die Zulassung des JAK1/2-Inhibitors Ruxolitinib (Jakavi®) zur Behandlung der krankheitsbedingten Splenomegalie und der Symptome bei Erwachsenen mit primärer Myelofibrose sind die Ergebnisse der Phase-III-Studien COMFORT-I und -II [7, 8]. In beiden Studien wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Ruxolitinib im Vergleich zu Placebo bzw. versus BAT (Best Available Thera-

COMFORT-II

Ruxolitinib (n=155) Zeitpunkt Anzahl (%) der Patienten mit einer Reduktion des Milzvolumens um ≥ 35 % 95%-Konfidenz-Intervall p-Wert

Mit Ruxolitinib steht nun erstmals eine solche Substanz zur Verfügung. Es greift in den dysregulierten Signalweg ein, indem es selektiv die Januskinasen 1 und 2 hemmt. Dadurch wird einerseits die übermäßige Zytokinproduktion verringert, sodass sich die konstitutionellen Symptome verbessern. Andererseits kommt es zu einer Reduktion der extramedullären Hämatopoese und klonalen Myeloproliferation, was die Splenomegalie günstig beeinflusst [6].

Placebo (n=153)

Ruxolitinib (n=144)

1 (0,7)

41 (28,5)

0; 3,6

21,3; 36,6

Woche 24 65 (41,9)

34,1; 50,1 <0,0001

Beste verfügbare Therapie (n=72) Woche 48 0

0,0; 5,0 <0,0001

Tabelle 1: Anteil der Patienten mit einer auf den Ausgangswert bezogenen Reduktion des Milzvolumens von ≥35 % in Woche 24 in COMFORTI und in Woche 48 in COMFORT-II [7, 8]. JOURNAL PHARMAKOL. U. THER. 4/2012 · 21. JAHRGANG

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py, u.a. antineoplastische Mittel, Hy­ droxyurea sowie Glukokortikoide) bei Patienten mit primärer sowie sekundärer Myelofibrose nachgewiesen. Primärer Endpunkt von COMFORT-I und -II war der Anteil von Patienten, die zum Stu­ dienende eine Milzvolumenreduktion von mindestens 35 % aufwiesen. Dieses Ziel wurde unter Ruxolitinib sowohl in der COMFORTI-Studie (41,9 versus 0,7  %, p<0,0001) als auch in der COMFORT-II-Studie (28 versus 0 %, p<0,0001) signifikant häufiger erreicht als in der jeweiligen Kon­ trollgruppe (Tab. 1). Außerdem profitieren die Patienten unter Ruxolitinib von einem signifikanten Rückgang der kon­ stitutionellen Symptome und einer damit einhergehenden spürbaren Verbesserung der Lebensqualität.

Gute Verträglichkeit

Durch die antiproliferative Therapie mit Ruxolitinib bedingte hämatologische Nebenwirkungen wie Anämien und Thrombozytopenien waren durch Dosisanpassungen gut handhabbar und führten in beiden zulassungsrelevanten Studien nur selten zu Therapieabbrüchen. Die Mehrzahl der nicht hämatologischen Nebenwirkungen waren Grad 1 und 2. Dabei traten in der COMFORT-II-Studie unter Ruxolitinib Diarrhö, periphere Ödeme und Schwäche (Grad 1–4) am häufigsten auf, wobei unter BAT öfter schwerwiegende Nebenwirkungen zu beobachten waren [8]. Brigitte Söllner, Erlangen

30 Prozent weniger periphere Neuropathien

Bortezomib beim multiplen Myelom: Bessere Verträglichkeit bei subkutaner Gabe Der Proteasom-Inhibitor Bortezomib (Velcade®) erhielt von der European Medicines Agency (EMA) mit Wirkung zum 20.September 2012 die Zulassung für die subkutane Anwendung beim multiplen Myelom. Das positive Votum beruht auf Ergebnissen der Studie von Moreau et al.*, die zeigte, dass die subkutane Gabe besser verträglich und dabei genauso wirksam ist wie die intravenöse Gabe von Bortezomib. * Moreau P et al. Subcutaneous versus intravenous administration of bortezomib in patients with relapsed multiple myeloma: a randomised, phase 3, non-inferiority study. Lancet Oncol 2011;12:431-440

Die Nicht-Unterlegenheitsstudie mit 222 Teilnehmern mit rezidiviertem multiplen Myelom ergab eine bessere Verträglichkeit der subkutanen gegenüber der intravenösen Gabe bei bewährter Wirksamkeit. Die Rate aller peripheren Neuropathien sank durch die subkutane Verabreichung von 53 % bei intravenöser auf 38 % bei subkutaner Gabe. Dies entspricht einer Reduktion von fast 30 %. 62 % der Patienten hatten keinerlei Anzeichen einer peripheren Neuropathie und nur bei 6 % der Patienten wurden ≥ Grad 3 periphere Neuropathien beobachtet. Einbußen bei der Wirksamkeit müssen durch die subkutane Gabe nicht hingenommen werden. Das Gesamtansprechen war in beiden Gruppen gleich (42 % nach

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Literatur 1 Levine RL, Gilliland DG. ASH 50th anniversary review: Myeloproliferative disorders. Blood 2008;112:2190-2198 2 Leukemia & Lymphoma Society’s (LLS). http://www.lls.org/#/diseaseinformation/ myeloproliferativediseases/incidence/ 3 Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie e. V (DGHO). Leitlinie „Primäre Myelofibrose (PMF)“. http:// www.dgho-onkopedia.de/onkopedia/leitlinien/primaere-myelofibrose-pmf 4 Tefferi A. Allogeneic hematopoietic cell transplantation versus drugs in myelofibrosis: the risk-benefit balancing act. Bone Marrow Transplant 2010;45:419-421 5 Abdel-Wahab OI, Levine RL. Primary myelofibrosis: update on definition, patho­ genesis, and treatment. Annu Rev Med 2009; 60:233-245 6 Quintás-Cardama A et al. Myeloproliferative neoplasms: INCB018424: therapeutic implications for the treatment of preclinical characterization of the selective JAK1/2 inhibitor. Blood 2010;115:3109-3117 7 Verstovsek S et al. A double-blind, placebo-controlled trial of ruxolitinib for myelofibrosis. N Engl J Med 2012;366:799-807 8 Harrison C et al. JAK inhibition with ru­ xolitinib versus best available therapy for myelofibrosis. N Engl J Med 2012; 366: 787-798

4 Zyklen sowie 52 % nach 8 Zyklen). Ebenso die mediane Zeit bis zum Ansprechen, die in beiden Gruppen 1,4 Monate betrug. Die 1-Jahres-Überlebensrate ergab mit 72,6 % bei subkutaner und 76,7 % bei der intravenösen Anwendung keinen signifikanten Unterschied. Gleichzeitig sanken der Anteil der Therapieabbrüche aufgrund schwerer Nebenwirkungen von 27 % auf 22 % und der Anteil der Patienten, bei denen aufgrund von Nebenwirkungen die Dosis reduziert werden musste, von 43 % auf 31 %. Ein weiterer Vorteil ergibt sich aus der vereinfachten Applikationsform. Denn die subkutane Verabreichung von Bortezomib ist auch eine vielversprechende Alternative speziell für Patienten mit schlechtem Venenzugang, so die Autoren der Studie. E. W.

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N

ach operativen Eingriffen am Thorax müssen Luft, Blut und Flüssigkeiten aus der Brustkorbhöhle abgeleitet werden, damit sich die Lunge wieder vollständig ausdehnen und der Thoraxwand anlegen kann, sodass sich der physiologische intrathorakale Unterdruck wieder einstellt. Die Dauer des stationären Aufenthalts ist in der Regel eng an die Liegezeit der Thoraxdrainagen bzw. an die Mobilisationsfähigkeit des Patienten gebunden. Für den Umgang mit Drainagen gibt es beinahe so viele Richtlinien wie thoraxchirurgische Zentren. Allen gemeinsam ist das Ziel, den Patienten zum frühestmöglichen Zeitpunkt nachhaltig von den Drainagen zu befreien. Das ist mit mobilen, digitalen Systemen einfacher und sicherer zu erreichen. Deutliche Vorteile mobiler Systeme

Stationäre Drainage-Systeme sind häufig unhandlich, benötigen einen Wandsoganschluss, sind nur vage in der Lage, objektive Informationen über Ausmaß bzw. Verlauf

Innovative Systeme zur Thoraxdrainage

der Luftleckagen zu liefern und können den Patienten in der Mobilisation einschränken. Während die Flüssigkeitsfördermenge in der Summe als objektives Kriterium gut messbar ist, hinterlässt insbesondere die mangelnde Verlaufsdokumentation von Luftleckagen beim Anwender Unsicherheit, inwieweit die Momentaufnahme des Ablesens beim Patienten tatsächlich der längerfristigen Realität entspricht. Mobile Drainage-Systeme wie Thopaz™ (Abb. 1) bieten durch ihre Unabhängigkeit von Wandsogvorrichtungen einen höheren Patientenkomfort und volle Mobilität bei kontinuierlicher Saugleistung. Das kompakte Drainage-System Thopaz™ erzeugt im Gegensatz zu den herkömmlichen

Systemen einen kontrollierten Unterdruck nahe am Patienten. Die akkubetriebene Saugpumpe ist klein und leicht. Der aktive Sog ist abhängig von der Luftleckage und wird automatisch an den eingestellten Unterdruck angepasst. Das Gerät besitzt eine Digitalanzeige, an der sich der Therapieverlauf verfolgen lässt. Thopaz™ zeigt die objektiven Daten zur Luftleckage entweder in Echtzeit oder in Form eines Verlaufsdiagramms der letzten 24 Stunden an. Ein USB-Anschluss sorgt für den Datentransfer. Interne, elektrisch gesteuerte Algorithmen prüfen ständig auf Funktionalität, Diskonnektionen, Schlauchverstopfung und Reservoirüberlauf, sodass aktive Kon­ trollen seitens des Pflegepersonals nicht notwendig sind.

Abbildung 1: Das digitale, mobile Thoraxdrainage-System Thopaz™ liefert objektive Daten, die eine zuverlässige Entscheidungshilfe bei der Drainage-Therapie ermöglichen, erstellt digitale Echtzeitmessdaten und bildet einen 24-Stunden-Verlauf der Messungen ab. Die gesammelten Druck- und Flow-Daten können per USB-Schnittstelle auf einen PC übertragen werden und von dort aus in die Patientenakte fließen.

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Hepatitis C: Bessere Behandlungs­ ergebnisse dank direkter antiviraler Therapie

Überzeugende ökonomische Aspekte

Verschiedene internationale Studien an Patienten mit elektiver Lungenchirurgie dokumentieren die Vorteile der digitalen Thoraxdrainage. Um deren Wirksamkeit zu evaluieren, wurden in einer spanischen Studie [1] Patienten nach elektiver Lungenresektion entweder mit traditioneller Thoraxdrainage oder mit Thopaz™ behandelt. Patienten mit einem herkömmlichen System erhielten die Thoraxdrainage für 4,5 Tage, Patienten mit Thopaz™ nur für 2,4 Tage. Ein ähnliches Ergebnis zeigt eine Studie mit 98 Patienten, die sich ebenfalls einer elektiven Lungenresektion unterziehen mussten: Die Thoraxdrainage dauerte bei den Patienten, die an ein herkömmliches System angeschlossen worden waren, 4,4 Tage, bei Patienten mit Thopaz™ 3 Tage. Auch die Gesamtdauer des Krankenhausaufenthaltes war bei Thopaz™ mit durchschnittlich 3,9 Tagen im Vergleich zu 4,6 Tagen kürzer [2]. Dank der kürzeren Liegezeit kann die Mobilisierung der Patienten frühzeitig erfolgen und damit der Gesundungsprozess beschleunigt werden. Insgesamt resultiert eine Reduktion der direkten Behandlungskosten. Weitere positive Effekte des digitalen Drainage-Systems sind ein geringerer Pflegebedarf, eine höhere Patientenzufriedenheit und Therapiesicherheit. Elisabeth Wilhelmi, München Literatur 1 Mier JM, Molins L, Fibla JJ. The benefits of digital air leak assessment after pulmonary resection: prospective and comparative study. Cirugia Española 2010:87(6): 385-389 2 Cerfolio RJ, Bryant AS. Multimedia Manual of Cardiothoracic Surgery. 2009, DOI:10.1510/mmcts.2007.003129

D

ie Hepatitis C ist eine Virus­ infektion der Leber, die durch das Hepatitis-C-Virus (HCV) verursacht wird. Weltweit sind ca. 150 Millionen Menschen betroffen, jährlich kommen zwischen 3 und 4 Millionen Neuinfektionen hinzu [1]. Eine HCV-Infektion beginnt mit einer akuten Phase und geht in bis zu 85 % der Fälle in eine chronische Verlaufsform über. Die akute HCV-Infektion dauert bis zu 6 Monate und kann ohne irreversible Leberschädigung spontan ausheilen. Die chronische HCV-Infektion hingegen besteht lebenslang und heilt ohne Therapie nicht aus [2]. Sie verursacht schwere Entzündungen der Leber mit teilweise langfristigen Folgen und ist die häufigste Ursache für chronische Lebererkrankungen, Lebertransplantationen und Leberversagen [3]. Der Krankheitsverlauf ist schleichend und oft symptomarm, weshalb etwa 80 % der Hepatitis-CPatienten nicht wissen, dass sie infiziert sind, und die Erkrankung über viele Jahre unbemerkt bestehen kann [4]. Auch die Therapie gestaltet sich problematisch, da viele Patienten nicht auf die Standardbehandlung mit pegyliertem Interferon und Ribavirin (PegIFN/ RBV) ansprechen. Für diese Pati-

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enten stellen neue direkt wirksame Inhibitoren essenzieller viraler Enzyme eine vielversprechende Option dar. Limitationen der bisherigen HCV-Therapie

Das Therapieziel bei der chronischen Hepatitis C ist die Viruseli­ mination und damit die Senkung der Morbidität und Mortalität der Infektion. Zur Therapie erhält der Patient bislang einmal wöchentlich pegyliertes Interferon alpha subkutan injiziert sowie täglich einzunehmende Ribavirin-Tabletten (PegIFN/RBV). Diese Kombination ist jedoch nur bei etwa der Hälfte der Patienten mit chronischer HCV-Infektion wirksam. PegIFN/RBV ist nicht nur wegen der suboptimalen Ansprechraten problematisch, sondern auch wegen häufiger Kontraindikationen, der langen Therapiedauer (in der Regel 48 Wochen) und Nebenwirkungen wie Depression, gastrointestinale und dermatologische Erkrankungen, Blutbildveränderungen sowie in seltenen Fällen Herzinsuffizienz, Sepsis und Verlust des Sehvermögens, die einen negativen Einfluss auf die Therapieadhärenz haben [5]. © VERLAG PERFUSION GMBH


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Nebenwirkungen Müdigkeit Schlafstörungen Kopfschmerzen Fieber Übelkeit Diarrhö Haarausfall Depression Anämie Neutropenie

PegIFN / RBV

PegIFN / RBV / BOC

PegIFN / RBV / TVR

50% – 57% 31%2,3 39%3 – 43%2 24%3 – 31%2 31%3 – 40%2 17%1 – 18%2 25%2 20%2 17%1 – 29%2

57% 32%2 44%2 31%2 45%2 23%2 26%2 20%2

56%1 32%3 41% – 43%3 26% – 30%3 40% – 43%3 26%1 Kein Unterschied3

49%2

36%1 10%1

1

2

2

23%2

18%2,4

Geschmacksstörung

3% – 15%

Rash

17% – 34%

37% 16%2

Juckreiz

23%2 – 28%1

21%2

Analer Juckreiz

1

1%

n.a.

Hämorrhoiden

3%

1,2

4%

1 2 3 4

1

2

2

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2

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23%4 56%1 47%1 6%1

12%1

 ertex Pharmaceuticals Incorporated. Prescribing Information Incivek (telaprevir). www.accessdata.fda.gov. 2011 V Manns, Felizarta, Schiff et al. Overall safety profile of boceprevir plus PEG-interferon alfa-2b/ribavirin. J Hepatol 2011;54:S183-S183 Jacobson, McHutchison, Dusheiko et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2011;364:24052416 Zeuzem, Andreone, Pol et al. Telaprevir for retreatment of HCV infection. N Engl J Med 2011;364:2417-2428

Tabelle 1: Neue bzw. verstärkte Nebenwirkungen bei kombinierter Gabe von pegyliertem Interferon/Ribavirin (PegIFN/RBV) plus Boceprevir (BOC) bzw. Telaprevir (TVR).

Der Behandlungserfolg hängt neben patientenbezogenen Faktoren, wie z.B. genetische Konstellation (IL28b-Polymorphismus), Vorgeschichte und Krankheitsstadium, vor allem vom Genotyp des Virus ab. Es gibt mehrere HCV-Genotypen (1, 2, 3, 4, 5 und 6), wobei der häufigste Genotyp in Europa GT1 ist. Bei Patienten mit HCVInfektion vom Genotyp 1 ist die Therapie am schwierigsten und erfordert häufig eine besonders lange Behandlung. Auf PegIFN/RBV spricht nur etwa die Hälfte der Betroffenen an. Dagegen können Patienten mit dem Genotyp 2 oder 3 relativ erfolgreich mit PegIFN/ RBV allein behandelt werden [6]. Direkt antiviral wirkende Substanzen

Für Patienten mit einer chronischen Hepatitis-C-Infektion vom Genotyp 1 stehen seit 2011 ers-

te HCV-Protease-Inhibitoren zur Verfügung. Die von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) sowie der European Medicine Authority (EMA) zugelassenen neuen Substanzen Telaprevir und Boceprevir greifen im Gegensatz zu den bisher verfügbaren Therapien direkt in den Lebenszyklus des Virus ein. Diese HCV NS3/4A-Protease-Inhibitoren werden in Kombination mit PegIFN/RBV verabreicht und führen zu signifikant höheren Heilungsraten [6], verstärken aber auch die Nebenwirkungen (Tab. 1). In klinischer Prüfung befindet sich Faldaprevir, ein weiterer HCV NS3/4A-Protease-Inhibitor, der in bisherigen Studien nicht nur das Potenzial gezeigt hat, die Heilungsraten gegenüber der alleinigen Therapie mit pegyliertem Interferon plus Ribavirin zu erhöhen, sondern dank der nur einmal täglichen Gabe auch zu einer höheren Therapieadhärenz und Compli-

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ance beiträgt als die mehrmals täglich einzunehmenden Substanzen (Abb. 1) [7, 8]. Faldaprevir hat das klinische Entwicklungsprogramm bis einschließlich Phase IIb durchlaufen (SILEN-C-Studien). Ein aus mehreren Studien bestehendes Phase-III-Programm wird derzeit durchgeführt, um Faldaprevir in Kombination mit PegIFN/RBV bei therapienaiven und vorbehandelten sowie HIV koinfizierten Patienten mit einer chronischen Infektion mit HCV-GT1 zu prüfen. Ziel ist die interferonfreie Therapie

In klinischer Prüfung befindet sich auch BI 207127, ein oral verabreichbarer Inhibitor der NS5BRNA-Polymerase, dem Schlüsselenzym der viralen Replikation des HC. In Phase-II-Studien (SOUNDC-Studienprogramm) wird derzeit © VERLAG PERFUSION GMBH


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Neue und bewährte arzneimittel

1 2

Incivo EU SmPC 2011 Victrelis EU SmPC 2011

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 oordad F et al. N Engl J Med 2011;364:1195-1206 P Sulkowski MS et al. Manuskript in Vorbereitung

Abbildung 1: Wirksamkeit der HCV-Protease-Inhibitoren im Vergleich (Ergebnisse separater Studien für jeden Wirkstoff, kein Head-to-Head-Vergleich). Die therapienaiven Patienten erhielten ebenfalls PegIFN/RBV. QD = einmal täglich; TID = dreimal täglich; RGT = responsegesteuerte Therapie; SVR = sustained virological response [9].

die Therapie der chronischen HCV-Infektion mit BI 207127 plus Faldaprevir mit und ohne zusätzliche Gabe von Ribavirin in interferonfreien Therapieregimen untersucht [10, 11]. Erste Daten bei zirrhotischen Patienten mit Genotyp GT1a bzw. GT1b zeigen das Potenzial, das diese Kombination bei diesen schwer behandelbaren Patienten hat: Bis zu 71 % erreichten nach nur 28 Wochen Behandlung eine virale Heilung ohne Interferontherapie [12]. Dieses Ergebnis stützt die Hypothese, dass auf Interferon verzichtet werden

kann, wenn die Behandlung mit Kombinationstherapien erfolgt, die das Hepatitisvirus C an 2 Punkten des viralen Replikationszyklus gleichzeitig direkt angreifen. Fabian Sandner, Nürnberg Literatur 1 World Health Organisation. Hepatitis C Fact Sheet. Update Juli 2012. http://www. who.int/mediacentre/factsheets/fs164/en/ index.html 2 Seeff LB. Natural history of chronic hepatitis C. Hepatology 2002;36:35-46 3 World Health Organisation. Hepatitis C Fact Sheet. Update Juli 2012. http://www.

who.int/mediacentre/factsheets/fs164/en/ index.html 4 Chen SL et al. The natural history of hepatitis C virus (HCV) Infection. Int J Med Sci 2006;3:47-52 5 Sarrazin C et al. Update der S3-Leitlinie Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Hepatitis-C-Virus(HCV)-Infektion. Z Gastroenterol 2010;48:289 6 Ghany M et al. An update on treatment of genotype 1 chronic hepatitis C virus infection: 2011 Practice Guidelines by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2011;54:14331444 7 Sulkowski M et al. Treatment with the 2nd generation HCV protease inhibitor BI 201335 results in high and consistent SVR rates – results from SILEN-C1 in treatment-naive patients across different baseline factors. J Hepatol 2011;54(Suppl 1) 8 Dieterich D et al. SILEN-C3: Treatment for 12 or 24 weeks with BI 201335 combined with peginterferon alfa-2a and ribavirin (P/R) in treatment-naive patients with chronic genotype-1 HCV infection. J Hepatol 2011;54(Suppl 1) 9 Niederau C. Patient im Fokus: Aktuelle Herausforderungen der HCV-Behandlung. Pressegespräch anlässlich des DGVS, 20.09.2012 10 Zeuzem S et al. High sustained virologic response following interferon-free treatment of chronic HCV GT1 infection for 4 weeks with HCV protease inhibitor BI 201335, polymerase inhibitor BI 207127 and ribavirin, followed by BI 201335 and PegIFN/ribavirin – the SOUND-C1 study. J Hepatol 2011;54(Suppl 1) 11 Zeuzem S et al. Virologic response to an interferon-free regimen of BI 201335 and BI 207127, with and without ribavirin, in treatment-naive patients with chronic genotype-1 HCV infection: Week 12 interim results of the SOUND-C2 study. J Hepatol 2011;54(Suppl. 1) 12 Soriano V et al. SOUND-C2 interim analysis: The efficacy and safety of the interferon-free combination of BI 201335 and BI 207127 in genotype-1 HCV patients with cirrhosis. 47. Jahrestagung der Europäischen Gesellschaft für Studien der Leber (EASL), 21. April 2012, Barcelona. Poster 1420

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ur Behandlung der Depression gibt es zwar schon zahlreiche verschiedene Wirkstoffe, nach wie vor besteht jedoch ein Bedarf an effektiven und vor allem an verträglichen Behandlungsoptionen. Mit dem Serotonin-Wiederaufnahmeverstärker Tianeptin steht seit November 2012 auch in Deutschland ein Antidepressivum zur Verfügung, dessen Wirkmechanismus sich von dem anderer Substanzen wie z.B. den Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) unterscheidet. Die vorherrschende Theorie zur neurobiologischen Ursache der Depression ging bislang davon aus, dass der wichtigste ätiologische Faktor in einer Dysbalance der serotonergen, noradrenergen und evtl. dopaminergen Neurotransmission besteht (sog. Monoaminmangelhypothese). Die genannten Neurotransmitter sind zwar fraglos an der Genese der Störung beteiligt, in den letzten Jahren häufen sich jedoch Hinweise darauf, dass die Depression nicht nur mit der Imbalanz von Neurotransmittern zu erklären ist, sondern auch eine gestörte Neuroplastizität und zelluläre Resilienz eine wichtige Rolle zu spielen scheinen [1]. Diese Erkenntnis hat zu einem besseren Verständnis der Pathophysiologie der Depression geführt: Depressionen können das Ergebnis einer Veränderung der Neuroplastizität von Hirnstrukturen sein, die an der Regulierung von Stimmungen und Emotionen beteiligt sind. Auch die Anfälligkeit depressiver Patienten gegenüber dem Risiko eines depressiven Rückfalls lässt sich damit erklären, da diese Anfälligkeit im Zusammenhang mit Veränderungen der Neuroplastizität steht. Heute besteht eines der Ziele der antidepressiven Behandlung darin, die Neuroplastizität im Hippokam-

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Tianeptin – ein bewährtes Antidepressivum mit innovativem Wirkprinzip pus, im Kortex und in der Amygdala wieder herzustellen. Damit sollen einerseits die Symptome der Depression kurzfristig wirksam behandelt und andererseits langfristig die Anfälligkeit depressiver Patienten verringert sowie Rezidive und erneute depressive Episoden verhindert werden. Wirkung auf Neuroplastizität und ZNS-Funktionen

Tianeptin gehört aufgrund seiner chemischen Struktur zu den trizyklischen Antidepressiva. Im Gegensatz zu anderen Trizyklika verstärkt es jedoch die Wiederaufnahme von Serotonin in den Neuronen und reduziert somit dessen Konzentration im synaptischen Spalt, speziell im Kortex und Hippokampus [1]. Die Wirkung als Serotonin-Reuptake-Enhancer (SRE) ist jedoch nicht ausschlaggebend für die antidepressive Wirksamkeit von Tianeptin. Diese scheint vielmehr auf dem modulierenden Einfluss zu beruhen, den Tianeptin auf das glutamaterge System ausübt [1]. Glutamat ist der wichtigste exzitatorische Neurotransmitter im ZNS und spielt eine Rolle bei der Genese der Depression sowie der Neuroneogenese. Tianeptin normalisiert die gestörte glutamaterge Neurotransmission. Es kann stressbedingte strukturelle und zelluläre Veränderungen im Gehirn verhindern bzw. diese sogar rückgängig

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machen und schützt so den Hippokampus und den präfrontalen Kortex vor den nachteiligen Folgen des mit der Depression verbundenen Stresses [2, 3, 4]. Durch die Normalisierung der glutamatergen Funktion und der damit einhergehenden Verbesserung der Neuroneogenese kommt es unter Therapie mit Tianeptin auch zu einer kurzfristig verbesserten kognitiven Leistungsfähigkeit [5]. Effektiv in klinischen Studien

Die Wirksamkeit von Tianeptin wurde in 2 placebokontrollierten Studien überprüft [6, 7]. Primärer Studienendpunkt war eine Abnahme der Score-Werte in der Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS). In beiden Studien war Tianeptin signifikant wirksamer als Placebo (Score-Reduktion um 54 % und 44 % unter Tianeptin bzw. 38 % und 28 % unter Placebo; p<0,05). Außerdem wurden mehrere Vergleichsstudien mit anderen Antidepressiva durchgeführt. Dabei erwies sich Tianeptin (25–50 mg/d) versus Amitriptylin (50–100 mg/d), Clomipramin (100–200 mg/d), Dothiepin (150–225 mg/d), Imipramin (100–200 mg/d), Mapro­ tilin (75 mg/d) und Mianserin (30–80 mg/d) hinsichtlich der antidepressiven und anxiolytischen Wirkung als ebenbürtig (Übersicht bei Wagstaff [8] und Volz [9]). © VERLAG PERFUSION GMBH


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Neue und bewährte arzneimittel

Nebenwirkung

Vergleichssubstanz

Nebenwirkungen, die unter Tianeptin signifikant seltener vorkommen als unter der Vergleichssubstanz Autonome Nebenwirkungen Amitriptylin, Clomipramin, Imipramin, (trockener Mund,Hitzewallungen) Maprotilin Amitriptylin, Maprotilin, Mianserin ZNS-Nebenwirkungen (Somnolenz, Schwindel, verminderte Vigilanz) Gastrointestinale Störungen Clomipramin, Imipramin Körpergewichtszunahme Amitriptylin, Maprotilin Herzfrequenzzunahme Amitriptylin Tremor Dothiepin Nebenwirkungen, die unter Tianeptin signifikant häufiger vorkommen als unter der Vergleichssubstanz Schlafstörungen (Insomnie, Albträume) Amitriptylin Tabelle 1: Nebenwirkungsprofil von Tianeptin im Vergleich zu anderen Trizyklika. Angegeben sind die unerwünschten Wirkungen, die statistisch signifikant (p<0,05) häufiger bzw. seltener unter den jeweiligen Vergleichssubstanzen als unter Tianeptin in randomisierten, kontrollierten, doppelblinden Studien registriert wurden [8].

In eine Metaanalyse wurden 5 Studien eingeschlossen, die die Wirksamkeit von Tianeptin mit derjenigen der SSRI Fluoxetin, Paroxetin und Sertralin verglichen hatten [10]. Auch hier wurde die Wirksamkeit anhand des Einflusses auf den MADRS-Score ermittelt. Hierbei zeigte sich, dass Tianeptin bei allen eingeschlossenen Patienten, insbesondere auch bei der Gruppe der schwer depressiven Studienteilnehmer (AusgangsMADRS ≥28), ebenso effektiv war wie die Vergleichs-SSRIs. Mit Tianeptin wurden Reduktionen des MADRS-Scores im Vergleich zur Baseline von 50–60 % erreicht. Zudem gibt es Studien, die auf eine anxiolytische Wirksamkeit von Tianeptin hinweisen [11]. Besonders gute Verträglichkeit

Ein großer Vorteil von Tianeptin ist seine gute Verträglichkeit. In einer Vergleichsstudie mit Trizyklia kam es bei den mit Tianeptin behandelten Patienten signifikant weniger häufig zu autonomen und ZNS-Nebenwirkungen (insbesondere Müdigkeit, kognitive Beein-

trächtigungen). Auch gastrointestinale Störungen, eine Zunahme von Gewicht und Herzfrequenz und Tremor wurden signifikant seltener beobachtet (Tab. 1) [8]. Auch gegenüber Paroxetin erwies sich Tianeptin als statistisch signifikant besser verträglich (p=0,02) [11]. Fazit

Tianeptin wurde bereits 1988 in Frankreich zugelassen, in der Folge auch in einer Reihe anderer europäischer Länder (Warenzeichen Stablon®). Daher liegen bereits breite klinische Erfahrungen mit diesem Antidepressivum vor. Bei ebenbürtiger Wirksamkeit bei Depressionen unterschiedlicher Schweregrade besticht Tianeptin (Tianeurax®) im Vergleich zu anderen Antidepressiva durch seine gute Verträglichkeit. Insbesondere ältere, meist multimorbide Patienten profitieren vom geringen Interaktionspotenzial dieser Substanz [12]. Auch der unterschiedliche Wirkmechanismus ist von Vorteil, da bei Nichtansprechen auf ein SSRI oder Trizyklika mit Tianep­

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tin möglicherweise noch ein Therapieerfolg erreicht werden kann. Fabian Sandner, Nürnberg

Literatur 1 McEwen BS, Chattarji S, Diamond DM et al. The neurobiological properties of tianeptine (Stablon): from monoamine hypothesis to glutamatergic modulation. Mol Psychiatry 2010;15:237-249 2 Diamond DM, Campbell A, Park CR et al. Preclinical research on stress, memory, and the brain in the development of pharmacotherapy for depression. Eur Neuropsychopharmacol 2004;14 (Suppl 5): S491-S495 3 Rocher C, Spedding M, Munoz C et al. Acute stress-induced changes in hippocampal/prefrontal circuits in rats: effects of antidepressants. Cereb Cortex 2004;14: 224-229 4 Shakesby AC, Anwyl R, Rowan MJ. Overcoming the effects of stress on synaptic plasticity in the intact hippocampus: rapid actions of serotonergic and antidepressant agents. J Neurosci 2002;22:3638-3644 5 Campbell AM, Park CR, Zoldaz RR et al. Pre-training administration of tianeptine, but not propranolol, protects hippocampusdependent memory from being impaired by predator stress. Eur Neuropsychopharmacol 2008;18:87-98 6 Costa e Silva JA, Ruschel SI, Caetano D et al. Placebo-controlled study of tianeptine in major depressive episodes. Neuropsychobiology1997;35:24-29 7 Cassano GB, Heinze G. Loo H et al. A double-blind comparison of tianeptine, imipramine and placebo in the treatment of major depressive episodes. Eur Psychiatry 1996;11:254-259 8 Wagstaff AJ, Ormrod D, Spencer CM. Tianeptine. A review of ist use in depressive disorders. CNS Drugs 2001;15:231-259 9 Volz HP. Tianeptin, ein Antidepressivum mit einem „untypischen“ Wirkmechanismus. Psychopharmakotherapie 2012;19: 253-259 10 Olié JP, Baylé F, Kasper S. A meta-analysis of randomized controlled trials of tianeptine versus SSRI in the short-term treatment of depression. Encephale 2003;29: 322-328 11 Lepine JP, Altamura C, Ansseau M et al. Tianeptine and paroxetine in major depressive disorder, with a special focus on the anxious component in depression: an international, 6-week double-blind study dagger. Hum Psychopharmacol 2001;16:21927 12 Chapuy P, Cuny G, Delomier Y et al. Depression in elderly patients. Value of tianeptine in 140 patients treated for 1 year [in French]. Presse Med 1991;20:144-152

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KONGRESSE

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CASIMAS-Studie: Ergebnisse festigen den Stellenwert von Catumaxomab bei malignem Aszites Auf dem Kongress der European Society for Medical Oncology (ESMO) in Wien wurden neue Daten zur Therapie des malignen Aszites mit Catumaxomab (Revo­ mab®) präsentiert. Die Ergebnisse der Phase-IIIb-Studie CASIMAS festigen den Stellenwert von Catumaxomab als etabliertem Standard in der Therapie dieser belastenden Folgeerkrankung von Tumoren. „Mit zwei Phase-III-Studien haben wir nun eine valide Evidenz bezüglich des punktionsfreien Überlebens und des punktionsfreien Intervalls. Diese Daten sind klinisch besonders relevant, da sie mit einer Verbesserung der Lebensqualität einhergehen“, resümierte der Studienleiter Professor Florian Lordick, Leipzig. Prednisolon-Prämedikation bringt keinen Vorteil

In der CASIMAS-Studie wurde geprüft, ob die Prämedikation von 25 mg Prednisolon die Verträglichkeit und die Wirksamkeit von Catumaxomab beeinflussen kann. Insgesamt wurden in die Studie 219 Patienten mit malignem Aszites eingeschlossen, die in 2 Behandlungsarme randomisiert wurden (111 Patienten: Catumaxomab plus Prednisolon; 108 Patienten: Catumaxomab ohne Prednisolon). Die Studie war multizentrisch und wurde in 10 europäischen Ländern durchgeführt. Im Ergebnis zeigte die Prämedikation mit Predniso-

lon keinen signifikanten Vorteil. Insgesamt bestätigten jedoch die Werte der untersuchten Endpunkte die Wirksamkeits- und Verträglichkeitsdaten des CatumaxomabArms der Zulassungsstudie. Die Gesamtanalyse der CASIMASStudie (beide Behandlungsarme gepoolt) ergab ein punktionsfreies Überleben von 35 Tagen im Median (95 % CI 26–59 Tage). Die punktionsfreie Zeit betrug im Median 97 Tage, also über 3 Monate (95 % CI 67–155 Tage). Die Patienten erreichten ein medianes Gesamtüberleben von 103 Tagen (95 % CI 82–133 Tage). Sicherheitsprofil der 3-StundenInfusion i.p. bestätigt

Das Verträglichkeitsprofil der intraperitonealen (i.p.) 3-StundenInfusion des Antikörpers war in der CASIMAS-Studie sowohl mit als auch ohne Prednisolon ähnlich

wie in der Zulassungsstudie, in der das Medikament als 6-Stunden-Infusion verabreicht wurde. Die häufigsten Nebenwirkungen – Fieber, Bauchschmerzen, Übelkeit und Erbrechen – sind durch den immunologischen Wirkmechanismus der Substanz bestimmt. Die Mehrheit der Patienten (75,8 %) bekam alle 4 Infusionen. Verbesserte Lebensqualität nach Catumaxomab-Behandlung

Die gute Wirksamkeit spiegelte sich auch in der Lebensqualität der behandelten Patienten wider, die mit dem validierten Patientenfragebogen EQ-5D VAS sowie dem FACIT-A1 Questionnaire erfasst wurde. Die Auswertung zeigte eine unveränderte Lebensqualität während der Behandlung und eine Verbesserung nach der Behandlung mit Catumaxomab für den einzelnen Patienten. Das kann darauf zu-

Catumaxomab Catumaxomab (Removab®) ist mit seinem trifunktionalen Wirkprinzip der erste Antikörper einer neuen Generation. Ziel der Therapie mit Removab® ist es, eine verstärkte Immunreaktion gegen Krebszellen zu erreichen, welche die Hauptursache der Aszitesbildung sind. Das Wirkprinzip von Removab® beruht auf der gleichzeitigen Bindung an 3 unterschiedliche Zelltypen: 1. an EpCAM (epitheliales Zelladhäsionsmolekül) auf Karzinomzellen, 2. an CD3 auf T-Zellen und 3.  bindet die intakte Fc-Region des Antikörpers an Fcγ -Rezeptoren auf akzessorischen Zellen (Makrophagen, Monozyten, dendritische Zellen, natürliche Killerzellen). Resultierend aus dieser simultanen Bindung erfolgt die gegenseitige Stimulierung und Aktivierung von T-Zellen und akzessorischen Zellen. Damit werden eine verstärkte Immunantwort und eine Zerstörung der Krebszellen ermöglicht. Removab® ist seit April 2009 für die intraperitoneale Behandlung des malignen Aszites bei Patienten mit EpCAM-positiven Karzinomen zugelassen, für die keine Standardtherapie zur Verfügung steht oder bei denen diese nicht mehr anwendbar ist.

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rückgeführt werden, dass sich nach Catumaxomab-Behandlung die Aszitessymptomatik der Patienten verbesserte und die Mehrzahl der Patienten bis zum Tod nicht punktiert werden mussten. Daten der Zulassungsstudie bestätigt

Die CASIMAS-Studie untermauert die guten Wirksamkeits- und Verträglichkeitsdaten der Zulassungsstudie an weiteren 219 Patienten, die mit Catumaxomab behandelt wurden. Bereits in der pivotalen Studie hatte sich die i.p. Behandlung mit Catumaxomab als effektive Therapie des malignen Aszites erwiesen. Mit einer punktionsfreien Zeit von 77 Tagen im Median profitierten die Patienten signifikant von der Therapie mit Catumaxomab i.p., während die Patienten mit alleiniger Parazentese nur 13 Tage erreichten (p<0,0001). Das punktionsfreie Überleben betrug im Catumaxomab-Arm 46 Tage gegenüber 11 Tagen in der Kon­ trollgruppe (p<0,0001). Beim Gesamtüberleben zeichnete sich für die Gesamtpopulation mit Catumaxomab ebenfalls ein positiver Effekt ab. In der Subgruppe der Magenkarzinom-Patienten war dieser Vorteil signifikant (Median: 71 vs. 44 Tage, p=0,0313). Auch in der Zulassungsstudie war bereits eine signifikante Verbesserung der Aszitessymptome, assoziiert mit einer Stabilisierung der Lebensqualität beobachtet worden. Hinsichtlich der Patientenkollektive waren die CASIMAS- und die Zulassungsstudie vergleichbar. Es handelte sich um Patienten mit malignem Aszites aufgrund unterschiedlicher Primärtumoren, wobei Ovarialkarzinome mit jeweils 50 % die größte Gruppe darstellten.

Fazit: Breite Evidenz für den Einsatz von Catumaxomab

Die CASIMAS-Studie liefert einen wichtigen Beitrag zur Evidenz für die Therapie mit Catumaxomab. Weit über 400 Patienten wurden bereits in klinischen Studien mit Catumaxomab behandelt. Damit ist Catumaxomab das am besten untersuchte Medikament bei malignem Aszites. Die Therapie mit dem Antikörper erspart den Patienten belastende Parazentesen und lindert nachhaltig Aszites-bedingte Symptome. Dies führt zu einer deutlich stabileren Lebensqualität, einem wichtigen Therapieziel bei fortgeschrittenen Krebserkrankungen. „Die konsistenten Ergebnisse der beiden Phase-III-Studien bestätigen die Robustheit der Daten in einem heterogenen Patientenkollektiv und unterstreichen den Nutzen von Catumaxomab bei malignem Aszites“, so das Fazit von Prof. Jalid Sehouli, Berlin.  Fabian Sandner, Nürnberg

Rheumatoide Arthritis:

Über ein Drittel Dosis­ reduktion bei Kortikoiden unter Prednison MR Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA), die von einem konventionellen Kortikoidpräparat zu Prednison MR (modified-release) wechseln, profitieren in mehrfacher Hinsicht: Die verordnete Kortikoiddosis reduziert sich um 36,1 %, gleichzeitig sinkt die verschriebene Dosis an Diclofenac, dem am häufigsten rezeptierten Schmerzmittel der RA-Therapie, um 26,1 %. Diese und weitere hochsignifikante Ergebnisse einer

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Analyse eingereichter Rezepte über einen Zeitraum von 12 Monaten wurden auf dem diesjährigen Jahreskongress der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie in Bochum vorgestellt. Deutlich weniger NSAR

Insgesamt wurden in die Untersuchung die Verordnungszahlen von 1.875 Patienten eingeschlossen, die mindestens 6 Monate lang mit konventionellen Glukokortikoiden behandelt wurden, anschließend mindestens 6 Monate lang Prednison MR (Lodotra®) erhielten und denen im gesamten Beobachtungszeitraum keine Biologika verordnet wurden. „Diese Reduktion sehen wir sowohl bei der kumulativen Kortikoiddosis als auch bei anderen RA-spezifischen Medikamenten wie NSAR. Besonders auffällig ist dieser Rückgang bei Diclofenac und dem verordneten Kortison selbst – das ist ein deutlicher Hinweis auf die hohe Effizienz von Prednison MR“, so Dr. Fabian Peissker, einer der Mitautoren. Da der Wirkstoff im Gegensatz zu konventionellen Kortikoiden bereits zu Beginn der nächtlichen Entzündungskaskade eingreife, könne man von einer hocheffizienten antiinflammatorischen Wirkung ausgehen, einhergehend mit weniger Schmerzen, folgerte Peissker. Signifikante Ergebnisse einer retrospektiven Analyse

Grundlage der Analyse sind die dem Marktforschungsinstitut IMS Health übermittelten, anonymisierten Verordnungsdaten; hier werden 85 % aller in Deutschland eingereichten Rezepte registriert. © VERLAG PERFUSION GMBH


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Für die Rezepte von RA-Patienten wurde ein „Index-Datum“ definiert: Das ist der Zeitpunkt, an dem die Patienten von konventionellen Kortikoiden auf Prednison MR wechselten. In die Analyse floss dann jeweils die Gesamtmedikation 6 Monate vor und nach diesem Zeitpunkt ein. Bei den Patienten, denen nach dem Index-Datum nur Prednison MR ohne zusätzliche konventionelle Kortikoide verordnet wurde (n=1316), ergab sich eine Reduktion der kumulativen Kortikoiddosis von durchschnittlich 1049 mg auf 671 mg (–36,1 %, p<0,001). In der Gesamtgruppe (n=1875), in der auch Patienten eingeschlossen waren, die neben Prednison MR weiterhin konventionelle Kortikoide erhielten, sank die Dosis von 1116 mg auf 773 mg (–30,7 %, p<0,001). Professor Martin Fleck, Universitätsklinik Regensburg, verwies auf den Gesamtkontext der medikamentösen RA-Therapie, in den diese Ergebnisse einzuordnen sind. Im Verlaufe der häufig jahrzehntelangen Behandlung, in denen die Patienten sich einer Vielzahl unterschiedlicher Substanzen in Rezidiv und Remission gegenübersehen, sei jede Reduktion in hohem Maße wünschenswert und trage zur Sicherheit bei. Die Wirksamkeit einer Low-Dose-Kortikoidtherapie hinsichtlich einer signifikanten Verminderung der Gelenkdestruktion haben Wassenberg et al. bereits 2005 beschrieben. „Jetzt liegen starke Indizien vor, dass durch die Gabe von Prednison MR die Patienten weniger Schmerzen haben und gleichzeitig noch weniger Kortison benötigen“, so das Fazit von Fabian Peissker. Fabian Sandner, Nürnberg

Juvenile idiopathische Arthritis: Zulassungserweiterungen für Etanercept Das humane lösliche TNF-αRezeptorfusionsprotein Etanercept (Enbrel®) steht nun auch für Kinder und Jugendliche mit erweiterter (extended) Oligoarthritis ab einem Alter von 2 Jahren sowie für Jugendliche mit Enthesitis-assoziierter Arthritis und PsoriasisArthritis ab 12 Jahren zur Verfügung, wenn die Betroffenen zuvor auf eine andere Therapie nicht ausreichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. Damit kann eine weitere Lücke in der kinderrheumatologischen Versorgung geschlossen werden. Experten diskutierten anlässlich eines Pressegesprächs die Bedeutung der aktuellen Zulassungserweiterungen für Patient und Arzt. Neu ist auch, dass nun eine einmal wöchentliche Gabe mit dem TNF-α-Rezeptor möglich ist. JIA-Subtypen und ihre Bedeutung

„Die juvenile idiopathische Arthritis (JIA) ist nicht nur die häufigste chronische systemische Autoimmunerkrankung im Kindesalter, sondern sie ist auch eine Erkrankung mit vielen Gesichtern“, erläuterte Dr. Betina Rogalski, Bensheim. Die ILAR-Klassifikation (International League of Associations for Rheumatology) kennt insgesamt 7 JIA-Subtypen, die nach Ablauf der ersten 6 Erkrankungsmonate anhand von klinischen Kriterien sowie genetischen und laborchemischen Parametern unterschieden werden. Laut Registerdaten leiden 20 % der über vierjährigen Patienten unter dem Subtyp der erweiterten Oligoarthritis

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(extended Oligoarthritis, eOA). Weitere 15 % macht die Enthesitisassoziierte Arthritis (enthesitis-related Arthritis, EAA) aus, 8 % sind von einer Psoriasis-Arthritis (PsA) betroffen. Der Bedarf an weiteren Therapieoptionen für diese Subtypen kann nun gedeckt werden. „Bei allen Formen der JIA sind eine möglichst frühe Diagnosestellung und der Beginn einer effektiven, möglichst nebenwirkungsarmen Therapie von entscheidender Bedeutung für den Patienten. Denn nur so lassen sich Komplikationen wie die dauerhafte Gelenkdestruktion und Organschäden vermeiden“, betonte Rogalski. „Die Biologika haben einen hohen Stellenwert in der Kinderrheumatologie. Therapieziel ist heute die vollständige Remission mit normalem Wachstum, normaler Entwicklung und höchster Lebensqualität.“ Etanercept ist das erste Biologikum, das vor über 12 Jahren eine Zulassung für die Therapie von Kindern mit polyartikulärer JIA (pJIA) ab 4 Jahren erhalten hat. „Seit dem letzten Jahr dürfen Kinder mit pJIA bereits ab 2 Jahren mit Etanercept behandelt werden. Zwischenzeitlich haben wir auch die Dosierungen an die Bedürfnisse von Kindern und Jugendlichen angepasst. So eignet sich z.B. die Enbrel® 10-mg-Durchstechflasche zum einmaligen Gebrauch insbesondere für Patienten mit einem Körpergewicht bis zu 25 kg. Die Zulassungserweiterungen für 3 JIA-Subtypen sind nun ein weiterer Meilenstein“, erklärte PD Dr. Peter-Andreas Löschmann, Pfizer. Überdies darf Etanercept seit Kurzem neben der zweimal wöchentlichen Anwendung (0,4 mg/kg bis zu einer Höchstdosis von 25 mg pro Anwendung) auch als wöchentliche Einmalgabe (0,8 mg/kg, bis zu einer Höchstdosis von 50 mg pro © VERLAG PERFUSION GMBH


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Anwendung) verabreicht werden, was den praktischen Umgang mit der Medikation erleichtert. Rationale für die Zulassungs­ erweiterung: die CLIPPER-Studie

Professor Dr. Gerd Horneff, St. Augustin, stellte die Ergebnisse der CLIPPER-Studie vor, die die Grundlage für die Zulassungserweiterung lieferten: „An der Multicenter-Phase-III-Studie nahmen über 120 Kinder und Jugendliche im Alter von 2–17 Jahren teil. Kinder ab 2 Jahren mit einer erweiterten Oligoarthritis und Kinder von 12–17 Jahren mit einer Enthesitis-assoziierten Arthritis oder Psoriasis-Arthritis wurden für mindestens 12 Wochen mit Etanercept 0,8 mg/kg KG einmal wöchentlich behandelt. Alle Kinder hatten zuvor nur unzureichend auf eine Standardtherapie angesprochen oder sie zeigten eine Unverträglichkeit.“ Primärer Endpunkt war der Anteil der Patienten, der den Ped ACR30 in der 12. Woche erreichte. Um die klinische Wirksamkeit zu evaluieren, verglichen die Autoren der Studie die Ped ACR30-Ansprechraten mit historischen Daten durch eine logistische Regressionsanalyse. Sekundäre Endpunkte waren die Ansprechraten auf Ped ACR50/70/90/100. Während des gesamten Studienverlaufs wurden Daten zur Sicherheit registriert. Insgesamt erzielten in der 12. Woche insgesamt 88,6 % (95 %-CI: 81,6–93,6) der Kinder einen Ped ACR30. Dabei erwies sich Etanercept in Bezug auf den Ped ACR30 bei allen Subtypen gegenüber den historischen, placebokontrollierten Daten als signifikant überlegen. Ebenfalls in Woche 12 erreichte ein überwiegender Teil der Patien-

ten auch die anderen Endpunkte: Ped ACR50 81,1 % (73,1–87,7), Ped ACR70 61,5 % (52,2–70,1), Ped ACR90 29,8 % (21,8–38,7) und Ped ACR100 23,0 % (15,8– 31,4). „In der einmal wöchentlichen Dosierung erwies sich Etanercept bei den Kindern als gut verträglich: Es kam zu keinen unerwarteten Ereignissen in Bezug auf die Sicherheit. Die guten Ped ACR-Ansprechraten in der CLIPPER-Studie bestätigen die Wirksamkeit von Etanercept in den JIA-Subformen erweiterte Oligoarthritis, Enthesitis-assoziierte Arthritis und Psoriasis-Arthritis. Die nun für diese Subtypen erfolgten Zulassungserweiterungen ergänzen unsere therapeutischen Möglichkeiten bei der JIA“, erklärte Horneff. Erfahrungen aus dem Praxisalltag

Seit 2001 werden von der Gesellschaft für Kinder-und Jugendrheumatologie Real-Life-Daten zur Behandlung der JIA und ihrer Subtypen in einem Register erhoben. Das JIA-Etanercept-Register wurde nach Zulassung von weiteren Biologika ausgeweitet und in BiKeR-Register (Biologika in der Kinderrheumatologie) umbenannt. Von 2000 bis 2010 wurden 1335 mit Etanercept behandelte Patienten dokumentiert. „Die Registerdaten zeigen, dass Etanercept in dieser vulnerablen Patientengruppe wirksam und sicher ist – auch in der Langzeitanwendung“, erläuterte Dr. Ivan Foeldvari, Hamburg. Eine Zwischenauswertung aus dem Jahr 2008 dokumentiert, dass nach 16 Monaten 50 % der Patienten und nach 29 Monaten 75 % der Patienten in Remission waren. Das Register verzeichnet eine hohe Therapietreue, was sowohl

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die gute Wirksamkeit als auch die hohe Zufriedenheit der Patienten mit der Behandlung widerspiegelt. 3 von 4 Mädchen und jeder 4. Junge erreichten innerhalb von 4 Jahren die normale Körperhöhe. Fabian Sandner, Nürnberg

Bei Schmerztherapie nicht nur an Magenschutz denken Im Vergleich zur Schmerztherapie mit traditionellen nichtsteroidalen Antirheumatika (tNSAR) halbiert der Einsatz COX-2-selektiver Analgetika (Coxibe) das Risiko unerwünschter Ereignisse im oberen Gastrointestinaltrakt. „Der gleiche Effekt wird auch durch die Zugabe von Protonenpumpeninhibitoren zu den tNSAR erzielt“, räumte Prof. Dr. med. Rainer Wigand, Frankfurt/Main, bei einer von Pfizer unterstützten Pressekonferenz ein. „Aber PPI sind nicht für die Langzeittherapie gedacht, dies scheitert schon an der Compliance der Patienten: Nach der dritten Verordnung setzen 62 % ihre PPI ab.“ Außerdem gab Wigand zu bedenken, dass etwa 50 % aller NSAR-induzierten Schäden „unterhalb des Treitz’schen Bandes auftreten, dort, wo PPI ohnehin nicht schützend wirken können.“ CONDOR-Studie: Weniger gastrointestinale Ereignisse unter Celecoxib

Der Rheumatologe rief die Ergebnisse der multizentrischen, doppelblinden, randomisierten, aktiv kontrollierten Studie CONDOR (Celecoxib vs. Omeprazol und Diclofenac für Risiko-Patienten mit Osteoarthrose und rheumatoi© VERLAG PERFUSION GMBH


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der Arthritis) in Erinnerung. In dieser Studie mit 4448 Teilnehmern wurden retardiertes Diclofenac (75 mg bid) und der COX-2-Hemmer Celecoxib (Celebrex®, 200 mg bid) miteinander verglichen, wobei die Patienten der Diclofenacgruppe zusätzlich Omeprazol (20 mg od) erhielten. „Klinisch signifikante unerwünschte Ereignisse im oberen oder unteren GI-Trakt (CSULGIEs) waren der primäre Studienendpunkt“, erläuterte Wigand. „Sie traten in 6 Monaten unter Diclofenac viermal so häufig auf wie unter Celecoxib: bei 81 vs. 20 Patienten bzw. 3,8 % vs. 0,9 %.“ Der Unterschied war signifikant (p<0,0001). Die meisten dieser Ereignisse waren klinisch relevante Anämien infolge okkulter oder eindeutig lokalisierbarer GI-Blutungen. Unterschied bei Senioren noch deutlicher ausgeprägt

Wigand machte auf eine aktuelle Subgruppenanalyse der CONDOR-Studie zu den 2446 über 65-jährigen Teilnehmern aufmerksam: „52 von ihnen erlitten unter Diclofenac/Omeprazol und 8 unter Celecoxib den primären Endpunkt“, berichtete er. „Das Risiko war also mit Diclofenac hier sogar um den Faktor 6,5 erhöht.“ Unter Diclofenac traten mehr als dreimal so häufig wie unter Celecoxib klinisch signifikante Hämoglobin- oder Hämatokrit-Abfälle auf. „Anämien sind die mit Abstand häufigste und klinisch bedeutsamste Komplikation unter tNSAR-Therapie“, warnte Wigand und ergänzte: „Sie reduzieren die Leistungsfähigkeit und erhöhen die Sturzgefahr der Senioren.“ Simone Reisdorf, Erfurt

KONGRESSE / WISSENSWERTES

Adalimumab erhält Zulassung für pädiatrischen Morbus Crohn Die Europäische Kommission hat Adalimumab (Humira®) am 10. Dezember 2012 zur Behandlung des pädiatrischen Morbus Crohn zugelassen. Der TNF-α-Inhibitor ist indiziert zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen zwischen 6 und 17 Jahren mit schwerem, aktivem Morbus Crohn, die nur unzureichend auf konventio­ nelle Therapien angesprochen haben, die eine Unverträglichkeit gegenüber einer solchen Therapie haben oder bei denen eine solche Therapie kontraindiziert ist. Mit dieser Zulassung ist Adalimumab nach mehr als 5 Jahren das erste neue zugelassene Biologikum in dieser Indikation und außerdem das erste Biologikum, das zu Hause – entweder vom Patienten selbst oder einem Angehörigen – subkutan verabreicht werden kann. IMAgINE: Basis für die Zulassung

Grundlage für die Entscheidung der Europäischen Kommission bilden die Daten der 52-wöchigen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden klinischen Phase-III-Studie IMAgINE*. Sie untersuchte körpergewichtsbasiert 2 Dosierungen von Adalimumab * Hyams JS, Griffiths A, Markowitz J et al. Safety and efficacy of adalimumab for moderate to severe Crohn’s disease in children. Gastroenterology. 2012;143:365-374

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hinsichtlich der Remissionsinduktion und -erhaltung bei 192 pädiatrischen Patienten mit mittelschwerem bis schwerem, aktivem Morbus Crohn, bei denen die konventionelle Behandlung nicht erfolgreich war. Die Patienten waren zwischen 6 und 17 Jahren alt und wiesen einen Pediatric Crohn’s Disease Activity Index (PCDAI) Score >30 auf. Alle Studienteilnehmer erhielten als Induktionstherapie offen Adalimumab s.c. in den Wochen 0 und 2 (160 mg/80 mg oder 80 mg/40 mg, je nach Körpergewicht ≥40 kg oder <40 kg). In Woche 4 wurden 188 Patienten auf Basis ihres klinischen Ansprechens (PCDAI-Reduktion ≥15 Punkte zur Woche 0) und vorheriger Therapie mit Infliximab (82/188; 43,6 %) randomisiert 2 Behandlungsgruppen zugeordnet. Die Gruppen erhielten doppelblind eine Erhaltungstherapie mit Adalimumab, entweder hochdosiert (40 mg bei ≥40 kg KG oder 20 mg bei <40 kg KG; n=93) oder niedrigdosiert (20 mg bei ≥40 kg KG oder 10 mg bei <40 kg KG; n=95), 14-tägig über 48 Wochen. Primärer Endpunkt war der Anteil der Patienten in klinischer Remission (PCDAI ≤10) zur Woche 26. Zusätzliche Endpunkte umfassten den Anteil der Patienten in klinischer Remission zur Woche 52 nach PCDAI. Zur Woche 26 erreichten 39 % der Patienten mit der Standard-Erhaltungsdosis (40 mg bzw. 20 mg) eine klinische Remission, zur Woche 52 waren es 33 % der Patienten mit der Standard-Erhaltungsdosis. Die Sicherheitsdaten der Studie entsprachen dem bekannten Sicherheitsprofil aus anderen Indikationen. E. W.

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WISSENSWERTES

Patientenratgeber zur Schmerztherapie – jetzt auch in Russisch und Türkisch

Mundipharma hat den Ratgeber „Schmerzen lindern – Lebensfreude zurückgewinnen“ für Patienten und Angehörige jetzt auch in den

Sprachen Russisch und Türkisch herausgegeben. Die Broschüre thematisiert die Behandlung von starken Schmerzen des Bewegungsapparates infolge von Arthrose, Arthritis, Osteoporose sowie Verschleißerkrankungen der Wirbelsäule. Auch auf chronische Nerven- und Tumorschmerzen sowie auf Schmerzen nach Operationen wird eingegangen. Der Leser erhält Antworten auf häufig gestellte Fragen, wie z.B.: Was kann eine Schmerztherapie erreichen und wie sieht diese konkret aus? Welche Schmerzmittel gibt es? Welchen Stellenwert und Vorteile haben Opioide bei der Behandlung starker chronischer Schmerzen und wie verträglich sind diese?

Dass der Patient den Erfolg seiner Behandlung aktiv beeinflussen kann, verdeutlichen die Erklärungen zu den „Hilfsmitteln“ der Schmerztherapie in Form von Schmerzskala und Schmerztagebuch. Der Ratgeber enthält zusätzlich einen Opioid-Ausweis sowie eine Bescheinigung für das Mitführen von Betäubungsmitteln zum Heraustrennen. Die kostenlose Broschüre „Schmerzen lindern – Lebensfreude zurückgewinnen“ kann in den Sprachen Deutsch, Russisch und Türkisch über die Website www.mundipharma.de (Rubrik „Schmerztherapie/Service“) angefordert werden und steht dort auch zum Download bereit. F. S.

Titelbild: Der Hauptbronchus sowie die Lappen- und Segmentbronchien sind mit einem hochprismatischen Flimmerepithel ausgekleidet. Zwischen den mit Zilien ausgestatteten Zellen finden sich die Becherzellen. Die einzelligen Drüsen sezernieren Schleim, der die eingeatmete Luft feucht hält, zum Auffangen von kleinen Partikeln in der Atemluft dient und so die Luftwege reinigt (© Lilly Deutschland GmbH).

Herausgeber: Prof. Dr. med. Karl-Ludwig Resch, FBK Deutsches Institut für Gesundheitsforschung gGmbH, Lindenstraße 5, 08645 Bad Elster Univ.-Prof. Dr. med. Hermann Eichstädt, Medizinische Klinik m. S. Kardiologie der Charité, Campus Virchow-Klinikum, Augustenburger Platz 1, 13353 Berlin Wissenschaftlicher Beirat: Prof. Dr. M. Alexander, Infektiologie, Berlin Prof. Dr. L. Beck, Gynäkologie, Düsseldorf Prof. Dr. Berndt, Innere Medizin, Berlin Prof. Dr. H.-K. Breddin, Innere Medizin, Frankfurt/Main Prof. Dr. K. M. Einhäupl, Neurologie, Berlin Prof. Dr. E. Erdmann, Kardiologie, Köln Prof. Dr. Dr. med. E. Ernst, University of Exeter, UK Prof. Dr. K. Falke, Anästhesiologie, Berlin Prof. Dr. K. Federlin, Innere Medizin, Gießen Prof. Dr. E. Gerlach, Physiologie, München Prof. Dr. H. Helge, Kinderheilkunde, Berlin Prof. Dr. R. Herrmann, Onkologie, Basel Prof. Dr. W. Jonat, Gynäkologie, Hamburg Prof. Dr. H. Kewitz, Klin. Pharmakol. Berlin Prof. Dr. B. Lemmer, Pharmakologie, Mannheim/Heidelberg

Prof. Dr. med. R. Lorenz, Neurochirurgie, Frankfurt Prof Dr. J. Mann, Nephrologie, München Dr. med. Veselin Mitrovic, Kardiologie, Klinische Pharmakologie, Bad Nauheim Prof. Dr. R. Nagel, Urologie, Berlin Prof. Dr. E.-A. Noack, Pharmakologie, Düsseldorf Prof. Dr. P. Ostendorf, Hämatologie, Hamburg Prof. Dr. Th. Philipp, Innere Medizin, Essen Priv.-Doz. Dr. med. B. Richter, Ernährung – Stoffwechsel, Düsseldorf Prof. Dr. H. Rieger, Angiologie, Aachen Prof. Dr. H. Roskamm, Kardiologie, Bad Krozingen Prof. Dr. E. Rüther, Psychiatrie, Göttingen Prof. Dr. med. A. Schrey, Pharmakologie, Düsseldorf Dr. Dr. med. C. Sieger, Gesundheitspolitik u. Gesundheitsökonomie, München Prof. Dr. E. Standl, Innere Medizin, München Prof. Dr. W. T. Ulmer, Pulmologie, Bochum Schriftleitung: Prof. Dr. med. Karl-Ludwig Resch, FBK Deutsches Institut für Gesundheitsforschung gGmbH, Lindenstraße 5, 08645 Bad Elster Telefon: 037437 557-0 Bibliothek: 037437 2214 [Library] E-Mail DIG: info@d-i-g.org E-Mail persönlich: fbk-dig@t-online.de

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