Journal-2-2013 by Sibylle Michna

ISSN 1432-4334 JAHRGANG 22 HEFT 2 Mai 2013

FÜR PHARMAKOLOGIE UND THERAPIE

JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND THERAPY

Cineol bei akuter Bronchitis: Eine nicht interventionelle Studie bei Kindern und Erwachsenen Molecular testing guidelines for selection of lung cancer patients for ALK tyrosine kinase inhibitors

Spontane Nebenwirkungsmeldungen zu Analgetika – Relevanz für Risikobewertung? COPD: Weniger Symptome und mehr Lebensqualität unter Roflumilast Hormonersatztherapie: Die Renaissance hat begonnen

Wirkstoffkombination mit Zwiebelextrakt verbessert die Narbenheilung

Schmerzen bei Niereninsuffizienz und Dialysepflicht: 7-Tage-Schmerzpflaster als Analgetikum der ersten Wahl Stellenwert von Cathin in der multimodalen Adipositas-Therapie

Naémis® – eine neue fixe sequenzielle Östrogen-Gestagen-Kombination zur Hormonersatztherapie

Metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom: Androgen-Biosynthese-Hemmer Abirateron jetzt auch zur Behandlung Chemotherapie-naiver Patienten zugelassen Dapoxetin – eine bewährte Option zur Behandlung der Ejaculatio praecox

Asthma-Inhalationstherapie: Beclometason und Formoterol erstmals in extrafeiner Formulierung als Trockenpulver-Inhalator

VERLAG

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EDITORIAL

Nachdem es lange so ausgesehen hat, als würden wir dieses Jahr den Winter gar nicht mehr los, sind die Frühlingsdetektoren eines beträchtlichen Teils der Deutschen jetzt auf Anschlag. Gut funktionieren sie, diese Detektoren, wenig anfällig für plumpe Placebos. In meiner näheren Umgebung gibt es z.B. wandelnde Spezial-Detektoren für Birke, Erle, Haselnuss, Gräser und vieles mehr. So erfahre ich zuverlässig, ohne selbst in Wald und Flur nach dem Rechten sehen zu müssen, was der Frühling so treibt – oder besser, was im Frühling so treibt. Rhinitis perennialis heißt diese besondere Fähigkeit, und sie macht sichtbar, was wir sonst oft nur zu leicht übersehen: dass der menschliche Körper eben kein Objekt mit definierten Konstruktionseigenschaften ist, sondern ein komplexes System, das auf jeden äußeren Impuls mit einer Neujustierung reagiert. Als ich letzte Woche die Sommerreifen aufziehen lassen wollte, hätte ich mir sehr gewünscht, mein Auto verfügte über ähnliche Eigenschaften. Dann wären die Reifen nämlich nicht abgefahren, sondern die Lauffläche von einer dicken Hornhaut geschützt. Die kleine Beule nach der kleinen Auseinandersetzung mit einem Betonzaun wäre längst ausgeheilt und ich hätte mir niemals Gedanken wegen des E10Supers machen müssen, da sich der Motor schnell daran gewöhnt hätte, ebenso wie an immer kleinere Rationen beim Tanken ... Während das mit dem Auto eine geniale Sache wäre, haben wir heute oft unsere liebe

Evolution und Frühjahrskur Müh mit diesen „Marotten“ unseres Körpers, mit denen wir (Auto-affin wie wir sind) kaum jemals rechnen, wenn nicht gerade die Nase läuft. Bestes Beispiel und praktischerweise ebenfalls in enger Beziehung zur aktuellen Jahreszeit: die Frühjahrskur. Dass die Idee des Entschlackens (frei nach Platon) bei uns Menschen wohl Teil der genetisch festgelegten Basisprogrammierung ist, liegt allein schon deshalb nahe, weil alle großen Kulturen über Jahrtausende elaborierte Techniken entwickelt haben, „üble Säfte“ auszuleiten. Bei der Frühjahrskur geht’s aber noch um mehr: Weg mit den Pfunden, die unser Körper ungefragt und an den wirklich denkbar blödesten Stellen abgelagert hat. Und jedes Jahr machen wir uns auf die Suche nach noch einem anderen Wunderprogramm, denn schließlich hat das Programm vom vergangenen Jahr am Ende wieder mal nicht viel gebracht: Jo-Jo-Effekt. In der Hoffnung, dass es noch nicht zu spät ist, hier ein paar Gedanken (zum Teil Evidence-basiert, zum Teil Common-sense-basiert). Dass wir ein inneres Programm mit uns herumschleppen, das jede nicht gebrauchte Kalorie „auf die hohe Kante“ legt, ist klar ein Vermächtnis der Evolution. Zeitgenossen, die damit weniger gesegnet waren, sind längst ausgestorben, weil sie in entscheidenden Phasen

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Prof. Dr. med. K.-L. Resch, Bad Elster

weniger zuzusetzen hatten. Jeder moderne FDH-Versuch ist deshalb automatisch auch eine Trainingseinheit für unser inneres System, mit noch weniger auszukommen. Damit konditionieren wir uns unvermeidlich auf noch mehr „auf die hohe Kante legen“, sobald wir uns wieder „normal ernähren“. Auch unser inneres Programm selbst wird modifiziert. Die Erfahrung „es kann durchaus vorkommen, dass weniger reinkommt als für die Erhaltung nötig ist“ nimmt im Unterbewusstsein Einfluss auf die Entscheidung, welche Nahrung wir aufnehmen bzw. in welcher Reihenfolge. Fettes hat eben wesentlich mehr überlebenswichtige Kalorien pro Bissen als Kopfsalat. Diese intrinsisch-analytische Vorgehensweise bekommen wir aber nur als „Lust auf“ mit. © VERLAG PERFUSION GMBH

EDITORIAL

Was also tun? Nun, grundsätzlich kann’s nur nach der Gleichung „Input < Verbrauch“ funktionieren. Drehen wir die Gleichung um, ohne sie zu verändern, resultiert „Verbrauch > Input“. Und das ist der wohl einzig wirkliche und nachhaltige Schlüssel zum Erfolg. Mehr Bewegung signalisiert unserem inneren System: Mehr Muskulatur wird gebraucht. Die wird (um der Optimierung der individuellen Überlebenschancen willen) bereitwillig aufgebaut – was zu einem Mehrverbrauch an Kalorien führt. Das können, mit etwas mehr und regelmäßiger körperlicher Aktivität, locker 200–300 Kalorien am Tag sein. 100 Kalorien am Tag sind ca. 3,5 kg „auf der hohen Kante“ im Jahr. Damit lässt sich rechnen. Und damit lässt sich leben. Regelmäßige körperliche Bewegung trainiert noch eine andere innere Produktionsschiene – die der Endorphine. Jetzt fehlt nur noch ein Trick fürs „regelmäßig“. Genetisch funktioniert zuverlässig das Unterprogramm „Competition“ aus dem Programmpaket „Fortpflanzung“ (Erfolg durch Imponieren), modern verpackt als „social event“ mit Freunden und Bekannten. Sollte das aus irgendwelchen Gründen nicht „operationalisierbar“ sein, greifen Sie zum Rezeptblock und – verordnen Sie sich einen Hund! Karl-Ludwig Resch, Bad Elster

INHALT

OrginalARBEIT Cineol bei akuter Bronchitis: Eine nicht interventionelle Studie bei Kindern und Erwachsenen M. Schmidt

REVIEW Molecular testing guidelines for selection of lung cancer patients for ALK tyrosine kinase inhibitors C. Lenz, J. A. Steffen, A. Engelsberg

INTERVIEW Spontane Nebenwirkungsmeldungen zu Analgetika – Relevanz für Risikobewertung? Gespräch mit Professor Jürgen Borlak, Hannover

aktuelle therapiekonzepte für die praxis COPD: Weniger Symptome und mehr Lebensqualität unter Roflumilast

Wirkstoffkombination mit Zwiebelextrakt verbessert die Narbenheilung

Hormonersatztherapie: Die Renaissance hat begonnen 53

Schmerzen bei Niereninsuffizienz und Dialysepflicht: 57 7-Tage-Schmerzpflaster als Analgetikum der ersten Wahl

NEUE UND BEWÄHRTE ARZNEIMITTEL Stellenwert von Cathin in der multimodalen Adipositas-Therapie

Naémis® – eine neue fixe sequenzielle Östrogen- Gestagen-Kombination zur Hormonersatztherapie

Dapoxetin – eine bewährte Option zur Behandlung der Ejaculatio praecox

Metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom: 64 Androgen-Biosynthese-Hemmer Abirateron jetzt auch zur Behandlung Chemotherapie-naiver Patienten zugelassen

Asthma-Inhalationstherapie: Beclometason und Formoterol erstmals in extrafeiner Formulierung als Trockenpulver-Inhalator

Rubriken Wissenswertes 48, 61, 75 Kongresse 72 JOURNAL PHARMAKOL. U. THER. 2/2013 · 22. JAHRGANG

ORIGINALARBEIT

ZUSAMMENFASSUNG Hintergrund: Ziel der nicht interventionellen Studie war der Beleg der Anwendbarkeit und Sicherheit von Cineol (Soledum® Kapseln) in der Behandlung akuter Bronchitiden unter den Bedingungen der Routinepraxis. Patienten und Methoden: 893 Patienten im Alter von 4–90 Jahren mit akut aufgetretener Bronchitis erhielten Soledum® Kapseln zum Einnehmen. Kinder unter 10 Jahren wurden 8 Tage lang mit 3 × täglich 1 Kapsel mit jeweils 100 mg 1,8-Cineol behandelt, Erwachsene nahmen 8 Tage lang 3 × täglich 2 Kapseln ein. Kinder ab 4 Jahren wurden in die Studie eingeschlossen. Die Altersgruppe 4–20 Jahre umfasste 89 Patienten (51 weibliche, 38 männliche). Bewertet wurde neben der Verträglichkeit und Compliance die Ausprägung der Symptome auf einer fünfstufigen Skala. Ergebnisse: Es wurde eine Verbesserung des Gesamtbeschwerdescores von 7,7 Punkten vor Behandlung auf 1,4 Punkte nach Therapie beobachtet. Husten als Leitsymptom wurde um 95,6 % gebessert. Die Verträglichkeit war ausgezeichnet, milde unerwünschte Ereignisse wurden bei lediglich 0,4 % der Patienten, nur in der Gruppe der Erwachsenen, festgestellt. 81,4 % der Patienten gaben eine deutliche Besserung der Beschwerden nach 3–4 Tagen an. Schlussfolgerung: Die Ergebnisse sprechen für eine sichere und wirksame Anwendung von 1,8-Cineol bei akuten Bronchitiden, unabhängig vom Alter der Patienten. Cineol ist sowohl für die Anwendung bei Kindern als auch im fortgeschrittenen Lebensalter geeignet. Schlüsselwörter: 1,8-Cineol, akute Bronchitis, Husten, Kinderheilkunde

Cineol bei akuter Bronchitis: Eine nicht interventionelle Studie bei Kindern und Erwachsenen Mathias Schmidt Tussenhausen

Cineol – auch als „Eucalyptol“ bekannt, ist ein Naturstoff aus Eukalyptusöl, der wegen seiner auswurffördernden [1], entzündungshemmenden [2, 3], spasmolytischen [4] und antibakteriellen [5, 6] Eigenschaften insbesondere zur Behandlung entzündlicher Atemwegserkrankungen eingesetzt wird. Cineol setzt in der Lunge die Oberflächenspannung in der Grenzphase zwischen Luft und Wasser im Sinne eines Surfactants herab, was zur Verbesserung der Lungenfunktion beitragen kann [7]. Es verbessert den Abtransport von Schleim aus Lunge [8, 9] und Nebenhöhlen [10] und führt zu einem signifikanten Anstieg der Ziliarfrequenz im Vergleich zu Ambroxol und Placebo [9]. So wurde in einer placebokontrollierten Doppelblindstudie an 152 Patienten mit akuter Sinusitis nachgewiesen, dass die Einnahme von 3 × täglich 200 mg Cineol (Prüfpräparat: Soledum® Kapseln) zu einer Verflüssigung zähen Schleims und zu einem schnelleren Sekretabfluss führt [10]. In einer weiteren klinischen Doppelblindstudie an Asthmapatienten konnten die Studienteilnehmer unter dem Einfluss von Cineol die Dosis der Kortiko

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steroid-Basismedikation schrittweise unter ärztlicher Kontrolle um im Mittel 36 % verringern [11]. In den klinischen Untersuchungen erwies sich die Verträglichkeit stets als ausgezeichnet, und in dem üblichen Dosisbereich von 600 mg Cineol pro Tag sind – mit Ausnahme von Magen-Darm-Beschwerden in seltenen Fällen – keine relevanten unerwünschten Effekte zu erwarten. Wegen der begrenzten Teilnehmerzahl und der gezielten Selektion der Studienteilnehmer gestatten Doppelblindstudien aber nur eingeschränkt Schlussfolgerungen zur Anwendungssicherheit unter Praxisbedingungen, insbesondere hinsichtlich der Anwendbarkeit bei Kindern und Jugendlichen sowie im fortgeschrittenen Lebensalter. Die hier vorgestellte, breit angelegte, nicht interventio nelle Studie diente dazu, diesen Aspekt näher zu beleuchten. Studiendesign

In 184 Praxen niedergelassener Ärzte wurden zwischen dem 4. Januar und dem 10. April 2007 insgesamt 893 Patienten mit akuten, maximal seit 48 Stunden be© VERLAG PERFUSION GMBH

ORIGINALARBEIT

stehenden Bronchitissymptomen untersucht und nach Einnahme der Studienmedikation über einen Zeitraum von 7–9 Tagen beobachtet. Eingeschlossen werden konnten Bronchitispatienten ab dem Alter von 4 Jahren, bei denen keine allergischen, chronischen oder obstruktiven Atemwegsbeschwerden vorlagen. Die Leitsymptome Husten, Sputum, Rasselgeräusche, Brustschmerz und Atemnot wurden dabei auf einer 5-stufigen Skala von 0 = „nicht vorhanden“ bis 4 = „sehr stark“ eingestuft. Für die Bewertung der Effekte wurden die Scores für die Einzelsymptome sowie der Summenscore aller abgefragten Symptome herangezogen. Compliance und Zufriedenheit der Patienten wurden mit einem Fragebogen erfasst. Explizit abgefragt und bewertet wurden auch unerwünschte Effekte und die Verträglichkeit sowie die Körpertemperatur und die Verwendung von Begleitmedikation. Als Studienmedikation kamen Soledum® Kapseln zum Einsatz. Eine Kapsel enthält 100 mg 1,8-Cineol. Die empfohlene Dosis betrug für Erwachsene und Kinder im Alter über 10 Jahre 3 × täglich 2 Kapseln, für jüngere Kinder 3 × täglich eine Kapsel. Die Auswertung der Daten erfolgte deskriptiv im Sinne einer Intention-to-treat-Analyse. Die statistische Bewertung erfolgte mittels des Software-Paketes SPSS v.12.0 für Windows. Ergebnisse

Insgesamt wurden in dieser Studie 893 Therapieverläufe von 184 Ärzten dokumentiert. 41,2 % der Patienten waren männlich, 58,1 % weiblich (Abb. 1). Für 0,7 % fehl-

te die Geschlechtsangabe. Die Altersverteilung der Patienten ist in Abbildung 1 dargestellt (18 fehlende Angaben). Bei 37,5 % der Patienten lagen Begleiterkrankungen vor, darunter bei 18,1 % der Patienten Bluthochdruck, bei 4,0 % Diabetes mellitus und bei 2,0 % Asthma bronchiale. Entsprechend nahmen 8,2 % der Patienten Antihypertensiva und 1,6 % Metformin als orales Antidiabetikum ein. Die Behandlungsdauer betrug im Mittel 8,0 Tage (Median). Für 418 Patienten (46,8 %) lagen Ergebnisse einer Zwischenuntersuchung vor, die im Durchschnitt nach 3 Tagen stattfand. 94,7 % der Ärzte bewerteten die Wirksamkeit von Soledum® Kapseln als gut bzw. sehr gut. Die Besserungsraten für die Leitsymptome der akuten Bronchitis (Husten, Sputum, Rasselgeräusche, Brustschmerz, Atemnot) lagen zwischen 48,4 % (Atemnot) und 95,6 % (Husten) (Abb. 2). Der Summen score der Leitsymptome betrug zu Beginn der Therapie durchschnittlich 7,7 Punkte und fiel im Verlauf der Therapie auf 1,4 Punkte ab. Eine deutliche Besserung der Beschwerden wurde von 81,4 % der Patienten nach 3–4 Tagen angegeben. Schweregrad des Hustens Für den Parameter Schweregrad des Hustens wurde zu Beginn der Untersuchung ein mittlerer Scorewert von 2,6 Punkten ermittelt. Im Durchschnitt lagen die Beschwerden somit im Bereich mäßig bis stark. Nach einer Woche Behandlung war der mittlere Score auf 0,7 Punkte abgefallen, entsprechend einem Beschwerdegrad zwischen „nicht vorhanden“ und „leicht“. Dies spiegelt sich auch

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SUMMARY Background: The aim of this non-interventional study was the demonstration of applicability and safety of cineole (Soledum® capsules) in the treatment of acute bronchitis under the conditions of routine practise. Patients and methods: 893 patients aged 4–90 years with acute bronchitis were treated with Soledum® capsules (100 mg 1,8-cineole/capsule) for the duration of 8 days. The dosage for children under 10 years of age was 1 capsule three times daily, children 10 years of age and older as well as adults took 2 capsules t.i.d. Children at the age of 4 and older were included in the study. The age group 4 to 20 years comprised 89 patients (51 female, 38 male). Next to tolerability and compliance the severity of symptoms was assessed on a five-point rating scale. Results: A reduction of the total symptom score from 7.7 points at baseline to 1.4 points after treatment was observed. Cough as a lead symptom was improved by 95.6 %. Tolerability was excellent. In only 0.4 % of patients mild adverse events were observed; no adverse effects were reported in the children’s group. 81.4 % of patients indicated a distinct improvement of complaints after 3–4 days. Conclusion: The results speak in favour of a safe and efficacious use of 1,8-cineole in acute bronchitis, independent of the patient’s age. Cineole can be used for the treatment of children as well as the elderly. Keywords: 1,8-Cineole, acute bronchitis, cough, paediatrics

ORIGINALARBEIT

140 122 120

Anzahl Patienten

100

80 70

weiblich männlich

60 46

44 40

31 21

20 7

0 4 bis 10 Jahre

11 bis 20 Jahre

21 bis 30 Jahre

31 bis 40 Jahre

41 bis 50 Jahre

51 bis 60 Jahre

61 bis 70 Jahre

71 bis 80 Jahre

81 bis 90 Jahre

Abbildung 1: Altersverteilung der Patienten (n=875).

Atemnot

48,40 %

Brustschmerz

74,30 %

71,70 %

Rasselgeräusche

78,40 %

Sputum

Husten

0,00 %

95,60 %

10,00 %

20,00 %

30,00 %

40,00 %

50,00 %

60,00 %

70,00 %

80,00 %

90,00 %

100,00 %

Abbildung 2: Besserungsraten der Einzelbeschwerden.

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ORIGINALARBEIT

in der prozentualen Verteilung des Schweregrades des Hustens wider. Während zu Beginn der Studie 84,7 % der Patienten unter mäßigem bis sehr starkem Husten litten, war dieser Anteil am Ende der Studie auf 7,9 % zurückgegangen. Im Gegenzug stieg der Anteil symptomfreier Patienten von 0,6 % auf 41,7 % an. Insgesamt entspricht dies einer Besserungsrate von 95,6 %. Sputumbildung Das Symptom Sputumbildung war zu Beginn der Studie mit einem Scorewert von 1,7 Punkten weniger deutlich ausgeprägt, entsprechend einem „leichten“ bis „mäßigen“ Beschwerdebild. Trotz dieses geringen Beschwerdebildes zeigten sich aber auch hier sehr deutliche Verbesserungen: Nach einer Woche Behandlung lag der Beschwerdescore bei 0,4 Punkten (zwischen „nicht vorhandenen“ und „leichten“ Beschwerden). Unter mäßiger bis sehr starker Sputumbildung in der Nacht litten zu Beginn der Untersuchung 59,1 % der Patienten. Bei der Abschlussuntersuchung waren es nur noch 5,9 % und der Anteil der Patienten, die zu diesem Zeitpunkt gar nicht unter einer Sputumbildung litten, war von 12,7 % auf 64,7 % angestiegen. Die Besserungsrate betrug für diesen Parameter 78,4 %. Rasselgeräusche Auch das Auftreten von Rasselgeräuschen lag zu Beginn der Therapie mit 1,3 Punkten im leicht bis mäßig ausgeprägten Bereich. Dieser Wert ging auf 0,1 Punkte zurück, entsprechend einer nahezu vollständigen Besserung.

Ein mäßiges bis sehr starkes Auftreten von Rasselgeräuschen wiesen zu Beginn der Untersuchung 39,3 % der Patienten auf. Am Ende der Behandlung waren es nur noch 1,4 %. Der Anteil der Patienten, bei denen bei Abschluss der Untersuchung keine Rasselgeräusche mehr auftraten, war von 26,1 % bei der ersten Visite auf 90,5 % zum Abschluss der Therapie angestiegen. Auch hier ergab sich eine deutliche Besserungsrate von 71,7 %. Brustschmerz beim Husten Für den Parameter Brustschmerz beim Husten wurde zu Beginn der Untersuchung ein mittlerer Scorewert von 1,4 Punkten ermittelt. Im Durchschnitt lagen die Beschwerden somit auch hier im Bereich leicht bis mäßig. Nach einer Woche Behandlung war der mittlere Score auf 0,1 Punkte abgefallen, entsprechend einem nahezu vollständigen Beschwerderückgang. Während zu Beginn der Studie 39,6 % der Patienten unter mäßigen bis sehr starken Brustschmerzen litten, war dieser Anteil am Ende der Studie auf 0,7 % zurückgegangen. Im Gegenzug stieg der Anteil symptomfreier Patienten entsprechend einer Besserungsrate von 74,3 % von 22,7 % auf 89,8 % an.

entsprechend einem nahezu vollständigen Beschwerderückgang. Zu Beginn der Studie litten nur 18,2 % der Patienten unter mäßiger bis sehr starker Atemnot. Dieser Anteil ging am Ende der Studie auf 0,6 % zurück. Im Gegenzug stieg der Anteil symptomfreier Patienten von 50,7 % auf 95,8 % an. Aufgrund der insgesamt sehr geringen Ausprägung betrug die Besserungsrate für dieses Symptom lediglich 48,4 %. Verträglichkeit

Insgesamt wurde die Verträglichkeit von 98,3 % der behandelnden Ärzte als sehr gut bzw. gut bewertet. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten nicht auf. Bei 4 Patienten (0,4 % der Gesamtstudiengruppe) wurden insgesamt 8 unerwünschte Einzelereignisse beobachtet, darunter jeweils zweimal Übelkeit und Schwindel sowie je einmal Diarrhö, Bauchschmerzen, Teerstuhl und Hautausschlag. Die Kausalität dieser beobachteten Beschwerden ist unklar. Allerdings sind gastrointestinale Beschwerden und Überempfindlichkeitsreaktionen als gelegentlich auftretende Nebenwirkung von Cineol gelistet. Compliance

Atemnot Für den Parameter Atemnot beim Husten wurde zu Beginn der Untersuchung ein mittlerer Scorewert von 0,7 Punkten ermittelt, das heißt, die Beschwerden waren mehrheitlich nicht vorhanden bzw. nur leicht ausgeprägt. Nach einer Woche Behandlung war der mittlere Score auf 0,1 Punkte abgefallen,

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Die Dosierung von 3 × 2 Kapseln (Erwachsene) bzw. 3 × 1 Kapsel (Kinder 4–10 Jahre) wurde bei 98,7 % der Patienten verordnet und auch beibehalten. Die Compliance wurde von 98,3 % der Ärzte als gut bzw. sehr gut bewertet. Entsprechend ihren eigenen Angaben wurde die vorgegebene Dosierung von 83,8 % der Patienten eingehalten. © VERLAG PERFUSION GMBH

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Diskussion

Fazit für die Praxis

Die Ergebnisse dieser nicht interventionellen Studie belegen die sehr gute Verträglichkeit von Soledum® Kapseln bei Patienten mit akuter Bronchitis. Zwar waren die Patientenzahlen für die Subgruppen im Alter von bis zu 10 Jahren (n=12) bzw. über 80 Jahren (n=11) relativ gering, dennoch lässt die insgesamt sehr gute Bewertung der Compliance den Schluss zu, dass das Präparat über ein sehr breites Altersspektrum eingesetzt werden kann. Unter der Therapie mit diesem Arzneimittel kam es innerhalb von 7 Tagen bei sehr guter Verträglichkeit zu einer ausgeprägten Besserung aller relevanten Symptome, insbesondere beim Symptom Husten. Die ärztliche Beurteilung der Verträglichkeit und Wirksamkeit dieser Therapie fällt in über 95 % als gut bzw. sehr gut aus. Auch im Patiententagebuch spiegelt sich diese sehr gute Einschätzung wider: Über 80 % der Patienten gaben eine deutliche Besserung der Beschwerden nach 3–4 Tagen an.

Die Ergebnisse dieser nicht interventionellen Studie zeigen deutlich die rasche Linderung der Beschwerden und die sehr gute Verträglichkeit von Soledum® Kapseln bei Patienten mit akuter Bronchitis. Das Präparat kann über einen breiten Altersbereich (Kindesalter bis Senium) angewandt werden und wird von den Patienten außerordentlich gut akzeptiert. Literatur 1 Boyd EM, Sheppard EP. An autumn-enhanced mucotropic action of inhaled terpenes and related volatile agents. Pharmacology 1971;6(2):65-80 2 Jürgens UR, Stöber M, Schmidt-Schilling L, Kleuver T, Vetter H. Antiinflammatory effects of eucalyptol (1.8-cineole) in bronchial asthma: inhibition of arachidonic acid metabolism in human blood monocytes ex vivo. Eur J Med Res 1998; 3(9):407-412 3 Zhou JY, Wang XF, Tang FD, Zhou JY, Lu GH, Wang Y et al. Inhibitory effect of 1,8-cineol (eucalyptol) on Egr-1 expression in lipopolysaccharide-stimulated THP-1 cells. Acta Pharmacol Sin 2007; 28(6):908-912 4 Coelho-de-Souza LN, Leal-Cardoso JH, Abreu Matos FJ, Lahlou S, Magalhaes PJ. Relaxant effects of the essential oil of Eucalyptus tereticornis and its main constituent 1,8-cineole on guinea-pig tracheal

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smooth muscle. Planta Med 2005;71(12): 1173-1175 5 Pattnaik S, Subramanyam VR, Bapaji M, Kole CR. Antibacterial and antifungal activity of aromatic constituents of essential oils. Microbios 1997;89(358):39-46 6 Sonboli A, Babakhani B, Mehrabian AR. Antimicrobial activity of six constituents of essential oil from Salvia. Z Naturforsch [C] 2006;61(3-4):160-164 7 Zänker KS, Tölle W, Blümel G, Probst J. Evaluation of surfactant-like effects of commonly used remedies for colds. Respiration 1980;39(3):150-157 8 Wittmann M, Petro W, Kaspar P, Repges R, Dethlefsen U. Therapy with expectorants in COPD patients: a double-blind randomised study comparing Ambroxol and cineole. Atemwegs Lungenkrankheiten 1998;12:67-74 9 Kaspar P, Repges R, Dethlefsen U, Petro W. Sekretolytika im Vergleich. Änderung der Ziliarfrequenz und Lungenfunktion nach Therapie mit Cineol und Ambroxol. Atemwegs Lungenkrankheiten 1994;20 (11):605-614 10 Kehrl W, Sonnemann U, Dethlefsen U. Therapy for acute nonpurulent rhinosinusitis with cineole: results of a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Laryngoscope 2004;114(4):738-742 11 Jürgens UR, Dethlefsen U, Steinkamp G, Gillissen A, Repges R, Vetter H. Anti-inflammatory activity of 1.8-cineol (eucalyptol) in bronchial asthma: a double-blind placebo-controlled trial. Respir Med 2003; 97(3):250-256

Anschrift des Verfassers: Dr. rer. nat. Mathias Schmidt Wartberg 1ß0 86874 Tussenhausen E-Mail: schmidt@herbresearch.de

REVIEW

SUMMARY Molecular testing is essential in order to identify patients with ALK rearrangements or EGFR mutations who are candidates for ALKor EGFR-targeted tyrosine kinase inhibitor therapy, respectively. Whereas EGFR mutation analysis is largely established in the management of NSCLC, testing for translocations of the ALK gene has become a new requirement since the introduction of ALK inhibitors in the clinic. Representatives of three professional organizations involved in the diagnosis and management of lung cancer – the College of American Pathologists (CAP), the International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC), and the Association for Molecular Pathology (AMP) – systematically reviewed available data to develop evidence-based recommendations for molecular testing of lung cancers in clinical practice. The new guideline for molecular testing in lung cancer was published in April 2013. This overview focuses on the most important recommendations for ALK testing in the guideline, providing clear recommendations for the molecular analyses of lung cancer tissue including which patients and samples should be tested, and when and how ALK testing should be performed. Keywords: lung cancer, non-small cell lung cancer, anaplastic lymphoma kinase, ALK tyrosine kinase inhibitors, molecular testing, molecular testing guideline

Molecular testing guidelines for selection of lung cancer patients for ALK tyrosine kinase inhibitors Christian Lenz1, Julius Alexander Steffen2, Arne Engelsberg3 1 Global Health Economics and Outcomes Research, Pfizer Oncology, Berlin 2 Imperial College London 3 European Medical Affairs, Pfizer Oncology, Berlin

ung cancer is the leading cause of cancer-related mortality in the world, with over one million deaths each year [1]. Recently major advances in our understanding of the pathogenesis of lung cancers, particularly non-small cell lung cancer (NSCLC), have led to the identification of many of the key molecular pathways that drive tumor growth. The prevalence of key oncogenic driver mutations in patients with NSCLC ranges from approximately 20 % harboring KRAS (V-Kiras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog) mutations, and approximately 15 % harboring EGFR (epidermal growth factor receptor) mutations, to approximately 3 % to 5 % expressing an ALK (anaplastic lymphoma kinase) fusion gene, and approximately 2 % harboring HER2 (human epidermal growth factor receptor 2) mutations [2, 3, 4]. Anaplastic lymphoma kinase rearrangement in NSCLC

Anaplastic lymphoma kinase (ALK) is a 1,620 amino acid transmemJOURNAL PHARMAKOL. U. THER. 2/2013 · 22. JAHRGANG

brane protein and is a member of the insulin receptor superfamily of receptors. ALK was first described in 1994 in the context of a form of non-Hodgkin’s lymphoma where it was shown to acquire transforming capability when truncated and fused to another protein, nucleo phosmin (NPM), as a consequence of a chromosomal rearrangement [5]. In 2007, Soda and coworkers identified an EML4-ALK gene fusion in samples from five lung cancer patients and demonstrated the role of the resulting ALK fusion protein as important oncogenic driver in a subset of NSCLC [6]. The N-terminal portion of the echinoderm microtubule-associated protein-like 4 (EML4) gene product was demonstrated to be fused to the intracellular signaling portion of the ALK kinase domain. These fusions are the result of inversions within the short arm of chromosome 2 (involving 2p21 and 2p23, approximately 12 Mb apart) that juxtapose the 5′ end of the EML4 gene to the 3′ end of the ALK gene [6]. Those results suggested that targeting ALK fusions with specific inhibitors could be equally effective as targeting the © VERLAG PERFUSION GMBH

REVIEW

EGF receptor in patients whose tumors are driven by activating EGFR [6]. The discovery of EML4-ALK in lung cancer has resulted in the rapid clinical development of a novel specific ALK-targeted tyrosine kinase inhibitor that showed an overall response rate of 57 % in ALK rearrangement-positive lung cancer patients, with 72 % having a PFS of 6 months or greater [7]. The promise of specific ALK inhibitors brings us one step closer to personalized lung cancer therapy, in which patients are no longer treated empirically with cytotoxic chemotherapy but with targeted agents according to the genetic makeup of their tumors [8]. Tumor genotyping via molecular testing in order to identify patients with ALK rearrangements is therefore essential to identify candidates for ALK-targeted tyrosine kinase inhibitors. Implementing molecular testing of ALK rearrangement in clinical practice

Routine molecular testing of tumor tissue to inform treatment decisions in the management of NSCLC requires a streamlined and standardized approach to specimen acquisition and processing [9]. Medical oncologists, pulmonologists, or other clinicians treating NSCLC patients are often challenged with the difficulty to acquire sufficient tissue for molecular testing which might delay or even prevent a proper characterization of a patient’s lung cancer [10, 11, 12]. Depending on local processes and infrastructure (e.g. the need to send samples into another institution) molecular testing can take from a few days up to several weeks.

Common factors that influence or interfere with efficient molecular testing include tissue sufficiency, sample flow processes, and uncertainties around reimbursement. Molecular testing guideline for selection of lung cancer patients for ALK tyrosine kinase inhibitors

Given the rapid advances in the molecular characterization of NSCLC and the therapeutic consequences, representatives of three professional organizations involved in the diagnosis and management of lung cancer – the College of American Pathologists (CAP), the International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC), and the Association for Molecular Pathology (AMP) – recently developed evidence-based recommendations for the molecular testing of lung cancers in clinical practice. Three unbiased literature searches of electronic databases were performed to capture articles published from January 2004 through February 2012, yielding 1533 articles. Abstracts of these articles were screened to identify 521 articles that were reviewed in detail. Evidence levels were used to classify each recommendation. This guideline for molecular testing in lung cancer was published in the Journal of Thoracic Oncology, the Journal of Molecular Diagnostics and the Archives of Pathology & Laboratory Medicine in April 2013 [13]. The published guideline emphasizes the importance of ALK and EGFR testing and provides very clear recommendations for the molecular analyses of lung cancer tissue including which patients and samples should be tested, and when and how testing should be

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performed. Whereas EGFR mutation analysis is largely established in the management of NSCLC, testing for translocations of the ALK gene has become a new requirement since the introduction of ALK inhibitors in the clinic. In the box on page 47, the most important ALK testing aspects in this guideline are shown. Conclusions

Experience with molecular testing in NSCLC has revealed that a major prerequisite for a successful implementation of molecular testing is the education and collaboration of all involved disciplines, including pulmonologists, thoracic surgeons, pathologists, interventional radiologists, medical oncologists and specialist nurses. All stakeholders need to be aware of the requirement for biomarker testing such as ALK gene rearrangements and of consequences that the results of such analyses have for the individual patient. Implementation of local protocols and collaboration in multidisciplinary teams may need revision or adjustment to be able to meet the requirements outlined in the CAP/IALSC/AMP guidelines [14]. The need for early testing to identify patients who are eligible for EGFR- or ALK-directed therapies might be particularly crucial for those with poor performance status and advanced disease. As it is likely that personalized treatments will become more common in the future, the role of the pathologist will become more important when establishing new testing practices. Molecular testing of NSCLC is a rapidly evolving field with powerful technologies like multiplex testing and whole-genome sequencing poised © VERLAG PERFUSION GMBH

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ALK molecular testing guideline – the most important recommendations Whom and when to test • ALK molecular testing should be used to select patients for ALK-targeted TKI therapy. • Patients should not be excluded from testing on the basis of clinical characteristics – clinical characteristics are insufficiently sensitive to be used as prerequisites for testing an individual patient for EGFR mutation or ALK fusion. • In the setting of lung cancer resection specimens, EGFR and ALK testing is recommended for adenocarcinomas and mixed lung cancers with an adenocarcinoma component, regardless of histologic grade. In the setting of fully excised lung cancer specimens, EGFR and ALK testing is not recom mended in lung cancers that lack any adenocarcinoma component. • In the setting of more limited lung cancer specimens (biopsies, cytology) where an adenocarcinoma component cannot be completely excluded, EGFR and ALK testing may be performed in cases showing squamous or small cell histology, but clinical criteria (e.g., young age, lack of smoking history) may be useful in selecting a subset of these samples for testing. • ALK rearrangement testing should be ordered at the time of diagnosis for patients presenting with advanced-stage disease who are suitable for therapy, or at time of recurrence or progression in pa tients who originally presented with lower-stage disease but were not previously tested. • ALK testing of tumors at diagnosis from patients presenting with stage I, II, or III disease is encour aged. Prioritization of tissue for EGFR and ALK testing • If specimens are insufficient for molecular testing, patients may need to undergo another invasive diagnostic procedure before they can be treated. • It is critical to retain sufficient material for molecular analysis and to be judicious in the use of sections for IHC studies, histochemical stains, or deeper levels that may not be essential. • Consideration should be given to cutting multiple additional unstained sections “up front” when the sample is first processed in histology. • Testing for EGFR should be prioritized over other molecular markers in lung adenocarcinoma. After EGFR testing, testing for ALK should be prioritized over other proposed molecular markers. Advice for laboratories • EGFR and ALK results should be available within two weeks (10 working days) of receiving the specimen in the testing laboratory. • Laboratories with average turnaround times beyond two weeks need to make available a more rapid test – either in-house or through a reference laboratory – in instances of clinical urgency. • Depending on the available resources, laboratories may implement testing algorithms to enhance the efficiency of molecular testing of lung adenocarcinomas, provided the overall turnaround time requirements are met. How to test • Laboratories should use an ALK FISH assay with dual-labeled break-apart probes for selecting patients for ALK TKI therapy. • ALK immunohistochemistry, if carefully validated, may be considered as a screening methodology to select specimens for ALK FISH testing. • Tumors that are positive for ALK IHC, either weakly or strongly, should still be referred to FISH for confirmation of a rearrangement. • RT-PCR is currently not recommended. • A pathologist should be involved in the selection of sections and the interpretation of ALK FISH slides.

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to be implemented into clinical routine. Systematic uptake of currently recommended testing methods, will help establish a robust diagnostic infrastructure [15]. While future innovations lie just beyond the horizon, the current standard of care in the era of personalized medical oncology is already here and ready to be adopted. References 1 Ferlay J, Shin HR, Bray F et al. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008. Int J Cancer 2010; 127:2893-2917 2 Cheng H, Xu X, Cost DB et al. Molecular testing in lung cancer: the time is now. Curr Oncol Rep 2010;12:335-348 3 Horn L, Pao W. EML4-ALK: honing in on a new target in non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2009;27;4232-4235 4 Pao W, Iafrate AJ, Su Z. Genetically in formed lung cancer medicine. J Pathol 2011; 223:230-240

5 Morris SW, Kirstein MN, Valentine MB et al. Fusion of a kinase gene, ALK, to a nucleolar protein gene, NPM, in nonHodgkin’s lymphoma. Science 1994;263: 1281-1284 6 Soda M, Choi YL, Enomoto M et al. Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer. Nature 2007;448:561-566 7 Kwak EL, Bang YJ, Camidge DR et al. Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2010;363:1693-1703 8 Casaluce F, Sgambato A, Maione P et al. ALK inhibitors: a new targeted therapy in the treatment of advanced NSCLC. Target Oncol 2013;8:55-67 9 Tanner NT, Pastis NJ, Sherman C et al. The role of molecular analyses in the era of personalized therapy for advanced NSCLC. Lung Cancer 2012;76:131-137 10 Hirsch FR, WynesMW, GandaraDR et al. The tissue is the issue: personalized medicine for non-small cell lung cancer. ClinCancer Res 2010;16:4909-4911 11 Ilie M, Hofman P. Pitfalls in lung cancer molecular pathology: how to limit them in routine practice? Curr Med Chem 2012; 19:2638-2651 12 Thunnissen E, Kerr KM, Herth FJ et al. The challenge of NSCLC diagnosis and predictive analysis on small samples.

ROTE LISTE® 2013 – fundierte Arzneimittelinformationen druckfrisch! Die ROTE LISTE® 2013 ist seit April verfügbar. Die aktualisierte Buchausgabe des Arzneimittelverzeichnisses umfasst rund 24.000 Medikamente. Diese sind in 6.482 Präparateeinträgen mit 7.887 Darreichungsformen und 23.848 Preisangaben von 457 pharmazeutischen Unternehmen sowie von Vertreibern/Herstellern bestimmter Medizinprodukte zusammengefasst. Nach einer 2012 durchgeführten Umfrage unter den Nutzern des Buchs wollen rund 90 % der Teilnehmer nicht darauf verzichten*.

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Practical approach of a working group. Lung Cancer 2012;76:1-18 13 Lindeman NI, Cagle PT, Beasley MB et al. Molecular testing guideline for selection of lung cancer patients for EGFR and ALK tyrosine kinase inhibitors: guideline from the College of American Pathologists, International Association for the Study of Lung Cancer, and Association for Molecular Pathology. J Thorac Oncol 2013 April 2 (in press) / J Mol Diagn 2013 April 4 (in press) / Arch Pathol Labor Med 2013 April 3 (in press) 14 Blackhall F, Thatcher N, Booton R et al. The impact on the multidisciplinary team of molecular profiling for personalized therapy in non-small cell lung cancer. Lung Cancer 2013;79:101-103 15 Steffen JA, Lenz C: Technological evolu tion of diagnostic testing in oncology. Personalized Medicine 2013;10 ( in press)

Address for correspondence: Dr. med. Christian Lenz, MSc (Pharm Med) Global Health Economics and Outcomes Research Pfizer Oncology Linkstraße 10 10785 Berlin e-mail: christian.lenz@pfizer.com

Die ROTE LISTE® bietet: • Prägnante, kurz gefasste Produktinformationen • Orientierung an Indikationen • Zusammenfassende Signaturen für die Übersicht von Gegenanzeigen, Anwendungsbeschränkungen, Nebenwirkungen, Wechselwirkungen, Intoxikationen, Warnhinweisen und Hinweisen von Wirkstoffgruppen • Hintergrundinformationen für die Praxis in den Sonderkapiteln Die ROTE LISTE® richtet sich an Anwender (Heilberufe), Entscheider im Gesundheitswesen sowie pharmazeutische Unternehmer. S.M. * Mit dem Versand der ROTE LISTE® 2012 durchgeführte Umfrage unter den Nutzern.

interview

Spontane Nebenwirkungs meldungen zu Analgetika – Relevanz für Risiko bewertung? Interview mit Professor Jürgen Borlak

Prof. Dr. med. Jürgen Borlak, Fraunhofer-Institut für Toxikologie und Experimentelle Medizin ITEM, Hannover

Die Therapie chronischer Schmerzen erfordert häufig lange Therapiezeiten, um den Schmerz, der bereits zu neuroplastischen Veränderungen geführt hat, zu lindern und im besten Fall zu beseitigen. Lange Therapien stellen besonders hohe Ansprüche an die Verträglichkeit der eingesetzten Analgetika, die jedoch nicht vom verabreichten Wirkstoff allein bestimmt, sondern auch von Vorerkrankungen sowie Begleittherapien des Patienten beeinflusst wird. Wir sprachen mit Herrn Univ.Prof. Dr. med. Jürgen Borlak, Abteilungsdirektor des Instituts für Pharmako- und Toxikogenomikforschung am Zentrum für Pharmakologie und Toxikologie der Medizinischen Hochschule Hannover, der sich seit Jahren mit den Ursachen unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAW) und der Fragestellung beschäftigt, warum Patienten unterschiedlich auf die Anwendungen des gleichen Medikamentes reagieren. Dies war auch ein Thema seines Vortrages auf dem Deutschen Schmerz- und Palliativkongresses (6.3. – 9.3.2013, Frankfurt am Main, vgl. Bericht auf S. 72f.).

Herr Professor Borlak, die Verträglichkeit von Analgetika ist ein wichtiges Thema auf dem Deutschen Schmerz- und Palliativtag. Wie schätzen Sie die Verträglichkeit der medikamentösen Schmerztherapie ein? Prof. Borlak: Es gibt große Analgetikagruppen, die seit vielen Jahren breit eingesetzt werden und deren Risiken stoffgruppenspezifisch und in den Produktunterlagen gut beschrieben sind. Opioidanalgetika induzieren bei den Patienten häufig Übelkeit, Erbrechen und Obstipation. Deshalb werden diese Wirkstoffe zu Beginn der Therapie titriert und die Patienten erhalten im Allgemeinen eine Begleittherapie gegen die gastrointestinale Symptomatik. Durch die Verwendung von lang wirksamen und retardierten Formulierungen kann eine Suchtentwicklung gedämpft werden. Und wie ist die Situation bei nicht steroidalen Antirheumatika, die häufig von Hausärzten eingesetzt werden? Prof. Borlak: Traditionelle nicht steroidale Antirheumatika (tNSAR) gelten als Goldstandard bei

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der Behandlung entzündlicher Gelenkerkrankungen und sind weltweit die am meisten verschriebenen Medikamente, obwohl sie mit einem gastrointestinalen Risiko verbunden sind. Schätzungen zufolge sterben in Deutschland jährlich rund 2200 Menschen an den Folgen schwerer Komplikationen wie Magen-Darm-Perforationen oder Blutungen. NSAR sollten deshalb nur eingesetzt werden, wenn wirklich eine Entzündung diagnostiziert wurde. Dann sollte entsprechend den EMA-Empfehlungen so gering dosiert und so kurz wie möglich therapiert werden. Welche Bedeutung besitzt in diesem Zusammenhang das UAW-Spontanmeldesystem in Deutschland, in dessen Rahmen UAW-Verdachtsfälle gemeldet und registriert werden? Prof. Borlak: Die Spontanerfassung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen ist in der Bundesrepublik seit 1978 als Aufgabe der Arzneimittelkommissionen gesetzlich verankert. Ärzte sind über ihre Berufsordnung zur Meldung von Verdachtsfällen von unerwünsch© VERLAG PERFUSION GMBH

interview

ten Arzneimittelwirkungen verpflichtet. Das Spontanmeldesystem sollte ein geeignetes System sein, um erste Hinweise und Informationen zu möglichen UAW von Arzneimitteln in der breiten Anwendung zu erhalten. Leider sind für eine Ursachenanalyse die Daten der Fälle häufig unvollständig. Oft fehlen Informationen zu Vorund Begleiterkrankungen oder zur Begleitmedikation. Spontanmeldungen basieren häufig nicht auf Kausalitätsbewertungen, sondern beschreiben lediglich UAW, bei denen das benannte Arzneimittel zugegen war. Damit erlauben Spontanmeldungen keine eindeutige Risikoabschätzung von Arzneimitteln? Prof. Borlak: Eigentlich nicht. Werden Medikamente, die in der Monotherapie als gut verträglich gelten, bei Patienten oft erst in einer späteren Therapiephase eingesetzt, nachdem der Patient sich bereits selbst in der Apotheke mit freiverkäuflichen Analgetika wie z.B. Paracetamol versorgt und zusätzlich NSAR-Verordnungen, z.B. Diclofenac, erhalten hat, kann die Therapie mit diesen Medikamenten häufiger Nebenwirkungen hervorrufen und somit sind auch häufigere Spontanmeldungen zu erwarten, obwohl die Ursache der UAW möglicherweise viel früher gelegt wurde. Somit können Substanzen mit gutem Nutzen-RisikoProfil schnell in Verruf geraten. Können sie das mit einem Beispiel belegen? Prof. Borlak: Eine retrospektive Analyse von Spontanmeldungen wurde zum Beispiel für Flupirtin durchgeführt. Im Februar 2009 lagen in der UAW-Datenbank des BfArM 226 Spontanmeldungen zu Lebernebenwirkungen im Zu-

sammenhang mit Flupirtin vor. Ausgehend von 155 Mio. Tagesdosen (DDD), die von 1992 bis 2008 verordnet wurden, und einer auf der Basis der Daten mittleren Anwendungsdauer von 56 Tagen wird die Inzidenz der Spontanmeldungen von Lebernebenwirkungen unter Flupirtin von 0,8 bei 10.000 Patienten (0,008 %) angenommen. Hier muss ich aber einschränkend sagen, dass die genaue Patientenzahl anhand der DDD und mittlerer Anwendungsdauer nicht exakt bestimmt werden kann. Folgerichtig kann sich die Inzidenz der Spontanmeldung ändern. Eine von unserem Institut nachträglich durchgeführte Ursachenanalyse der Spontanmeldungen ergab, dass nur für etwa 20 % der Spontanmeldungen eine Verursachung durch Flupirtin als hochwahrscheinlich oder wahrscheinlich angesehen werden kann. Gemäß den WHO-Kriterien muss deshalb von einer sehr seltenen Häufigkeit der Hepatitiden unter Flupiritin-Anwendungen ausgegangen werden. Diese 2011 publizierte Analyse zeigt Grenzen des Spotanmeldesystems für die Nutzen-Risiko-Bewertung von Arzneistoffen. Natürlich verfolgt die Pharmakovigilanz das Ziel, möglichst frühzeitig Signale einer UAW zu erfassen. Ansätze zur Inzidenzschätzung sollten aber eine Kausalitätsprüfung beinhalten. Welche Konsequenzen ziehen Sie aus solchen Daten? Prof. Borlak: Für die Bewertung von Verträglichkeit und Sicherheit von Medikamenten ist ein Kausalitätsbezug von Spontanmeldungen unabdingbar. Zusätzlich sollte jedoch untersucht werden, warum Patienten unterschiedlich auf ein und denselben Wirkstoff reagieren.

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Herr Professor Borlak, da die Auswertung fallbasierter Pharmakovigilanzdaten in der Regel retro spektiv erfolgt, bitte ich Sie, kurz zu erläutern, welche experimentellen und klinisch relevanten Ansätze Sie verfolgen, um frühzeitig Patienten zu identifizieren, die bei einer Arzneimitteltherapie wahrscheinlich zu einer Typ-B-Reaktion neigen? Prof. Borlak: Lassen Sie mich zunächst erläutern, dass es sich bei den Typ-B-Reaktionen um UAWs handelt, die sich aus den bekannten pharmakologischen Eigenschaften des Präparates nicht ableiten lassen, also etwa einer übersteigerten pharmakodynamischen Wirkung. Sie sind deshalb unerwartet und in der Regel dosisunabhängig. Häufig werden Typ-B-Reaktionen auch als idiosynkratische im Gegensatz zu iatrogenen Reaktionen bezeichnet. Mithilfe pharmakogenetischer Untersuchungen – hierbei handelt sich um Genanalysen – werden nach Veränderungen einzelner Gene gesucht („Tippfehler in der DNA“), die zu UAWs führen können. Zunächst haben sich zahlreiche Wissenschaftler, so auch unser Institut, mit den Polymorphismen Arzneistoff abbauender Enzyme beschäftigt, d.h. jenen Genen, die für Proteine kodieren, die wesentlich an der Aufnahme, Verteilung, dem Metabolismus und der Ausscheidung von Medikamenten beteiligt sind. Als Beispiel möchte ich die Cytochrom-P450-abhängigen Monooxygenasen sowie die zahlreichen Transporter anführen. Da Medikamente auch häufig im Rahmen des Arzneistoffmetabolismus glukuronidiert werden, wurde von uns ein Testverfahren entwickelt, um innerhalb von 60 Minuten die Diagnose eines Morbus Meulengracht stellen zu können, der bekanntlich zu höheren Bilirubinse© VERLAG PERFUSION GMBH

interview

rumspiegeln führt, diese aber nicht auf eine bestehende Leberschädigung, sondern auf einen Enzymdefekt zurückzuführen sind. Die Aktivität des Enzyms entspricht etwa 30 % des Normwertes. Patienten, die Medikamente erhalten, bei denen eine Glukuronidierung für die Entgiftung zwingend erforderlich ist, müssen deshalb hinsichtlich der Dosis angepasst bzw. auf therapeutische Alternativen umgestellt werden. So ist bei diesen Patienten eine Schmerztherapie mit Paracetamol nicht empfohlen. Immerhin erwarten wir für die Bundesrepublik eine Inzidenz des Morbus Meulengracht von etwa 10 %; je nach Ethnie gibt es jedoch erhebliche Unterschiede. Etwaige Therapieempfehlungen betreffen aber auch Onkologika sowie Medikamente mit einem geringen therapeutischen Fenster wie etwa bei den Neuroleptika, bei denen die Glukuronidierung wesentlich zur Entgiftung beiträgt.

Neue Broschüren informieren über Adipositas Adipositas hat sich in Europa längst zu einer Volkskrankheit entwickelt und bildet einen Risikofaktor für viele Folge-Erkrankungen. Etwa jeder zweite Bürger in der EU leidet bereits an Fettleibigkeit. Doch viele Patienten sind sich der adipösen Ausmaße ihres Gewichtes nicht bewusst. Und den Ärzten fehlt im Praxisalltag oftmals die Zeit, ihre Patienten auf das Übergewicht hinzuweisen und über Möglichkeiten zur Gewichtsreduktion aufzuklären. In der neuen Patientenbroschüre „Abnehmen beginnt im Kopf“ wird

Heute wissen wir, dass individuelle Unterschiede des Wirkortes von Medikamenten (z.B. Rezeptoren, Ionenkanäle), aber auch verschiedene Enzyme und das Immunsystem beim Auftreten von Nebenwirkungen beteiligt sind. Ihre Untersuchungen sind ja von hoher Relvanz für die Pharmakotherapie. Demnach könnten Risikopatienten für Nebenwirkungen vorab identifiziert und während der Therapie intensiver kontrolliert werden? Prof. Borlak: Ja, so ist es. Lassen Sie mich abschließend auf eine Studie eingehen, die wir gerade abgeschlossen haben. Es wurden 36 gesunde Probanden mit der maximal zulässigen Dosis an Paracetamol über 7 Tage behandelt. Bei etwa 30 % der Probanden führte diese Behandlung zu einem etwa 4-fachen Anstieg der Transaminasen (AST, ALT). Mithilfe komplexer

dem Patienten ein Diätleitfaden an die Hand gegeben, der allgemeinverständlich über die Entstehung von Adipositas aufklärt und Tipps zum gesunden Abnehmen gibt.

Methoden wurden Serumproteine vor, während und nach der Therapie in den verschiedenen Studiengruppen untersucht (Placebo, Verum). Auffällig waren bei Patienten mit einem Risiko für eine Paracetamol-induzierte Leberschädigung Veränderungen in den verschiedenen Akutphase-Proteinen, die auf eine unspezifische Immun antwort schließen lassen. Derzeit untersuchen wir verschiedene Proteine, die als einfacher und kostengünstiger Sputum-Streifentest zur Risikominderung einer arzneimittelinduzierten Leberschädigung genutzt werden können. Somit könnten im Vorfeld Risikopatienten, aber auch Patienten während der Therapie frühzeitig erkannt werden mit dem Ziel, iatrogene Schädigungen zu verhindern. Herr Professor Borlak, wir danken Ihnen für das informative Gespräch.

zung des Arztes bei der Wahl seiner Maßnahmen.

Leichter leicht werden.

Adipositas Gemeinsam behandeln mit dem multimodalen Therapiekonzept

Abnehmen beginnt im Kopf Patientenratgeber: Adipositas

Adipositas gemeinsam behandeln mit dem multimodalen Therapiekonzept nzept

In der Ärztebroschüre „Adipositas – Gemeinsam behandeln mit dem multimodalen Therapiekonzept“ liegt der Fokus hingegen bei der Erläuterung komplexer therapeutischer Ansätze und der Unterstüt-

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Das Adipositas-Informationsmaterial kann kostenlos angefordert werden unter: adipositas@riemser. de oder unter 038351/76-789. S. M. © VERLAG PERFUSION GMBH

Aktuelle Therapiekonzepte Für die Praxis

COPD: Weniger Symptome und mehr Lebensqualität unter Roflumilast

n der nicht interventionellen Studie DACOTA (Daxas® in der COPD Therapie) zum Gesundheitszustand und zur Lebensqualität von Patienten unter der Therapie mit Roflumilast konnte gezeigt werden, dass sich unter der Addon-Therapie mit Roflumilast der Gesundheitszustand der Patienten innerhalb eines halben Jahres signifikant um 21,6 % und die Lebensqualität um 23,0 % besserte [1, 2]. Bereits nach 3 Monaten zeigten sich erste positive gesundheitliche Veränderungen, die bis zum Abschluss der Beobachtungen weiter zunahmen. Patienten mit häufigen Exazerbationen in der Vergangenheit profitierten besonders. Diese Daten wurde im Rahmen des 54. Kongresses der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin (DGP) in Hannover vorgestellt. Ziel der Studie war es, über die klinischen Zulassungsstudien hinausgehende Informationen zum Einsatz des Phosphodiesterase-4-Hemmers im klinischen Alltag zu generieren. Lebensqualität und Gesundheitszustand im Fokus

Bei den 3.597 Studienteilnehmern handelte es sich um Patienten mit schwerer COPD (ab GOLD-Stadium III, FEV1 >50 % vom Soll)

und chronischer Bronchitis sowie häufigen Exazerbationen in der Vergangenheit. Die Standardtherapie mit Bronchodilatatoren wurde durch die dauerhafte Gabe von Roflumilast ergänzt. Mit dem Einsatz von zwei standardisierten Fragebögen zum Gesundheitszustand (CCQ) und zur Lebensqualität (CAT) konnte ein Vorher-Nachher-Vergleich der Ausgangswerte mit den Ergebnissen nach 3 und 6 Monaten erfolgen. Die DACOTAStudie lief über einen Zeitraum von 3 Jahren an 739 deutschen Studienzentren. Der CCQ (Clinical COPD Questionnaire) zur Bewertung des aktuellen Gesundheitszustands umfasst 10 Fragen. Auf einer Skala von 0–10 können Parameter wie Kurzatmigkeit, Husten/Verschleimung und der Grad der körperlichen Belastung eingeschätzt werden. Je hö-

her der Gesamtscore, desto stärker sind Patienten durch die COPD beeinträchtigt. Die Ergebnisse geben einen aussagekräftigen Überblick zu Symptomen sowie dem funktionalen und mentalen Status der Patienten. Der direkte Vergleich einzelner Antworten innerhalb des vorgegebenen Zeitfensters ergab, dass eine deutliche Verbesserung des Gesundheitszustands, insbesondere bei den Häufig-Exazerbierern, stattgefunden hat [1]. Zur Evaluation der Lebensqualität von COPD-Patienten wurde ergänzend zum CCQ der CAT (COPD Assessment Test) verwendet. Auf einer Skala von 0–5 werden dabei 8 Fragen zum Allgemeinbefinden beantwortet. Die Höhe der Gesamtsumme spiegelt den individuellen Grad der Belastung durch die COPD-Erkrankung wider: Die möglichen 40 Punkte verteilen sich

Roflumilast Seit Juli 2010 steht mit dem Wirkstoff Roflumilast (Daxas®) eine speziell für die schwere COPD zugelassene Dauertherapie zur Verfügung. Der Wirkstoff ist gemäß den Kriterien der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft (DPhG) eine Sprunginnovation und wird eingesetzt bei COPD in den Stadien III/IV bzw. GOLD C/D. Aufgrund der antiinflammatorischen Wirkung besitzt der Wirkstoff einen potenziell hohen Stellenwert über die Lunge hinaus, wie beispielsweise erste Untersuchungen zu den extrapulmonalen Effekten bei kardiovaskulären Erkrankungen und Typ-2-Diabetes gezeigt haben [4, 5].

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Aktuelle Therapiekonzepte Für die Praxis

Hormonersatztherapie: Die Renaissance hat begonnen

auf die 4 Belastungsgrade gering, mittel, hoch und sehr hoch. Unter Roflumilast als Add-on-Therapie konnte die Belastung der Teilnehmer klinisch und statistisch signifikant von 25,4 um 5,98 auf 19,65 Punkte gesenkt werden, was einer Verbesserung des Belastungsgrads von hoch nach mittel entspricht. Roflumilast als Add-on zur Standardtherapie empfohlen

Mit Roflumilast konnte bei COPDPatienten der Gesundheitszustand und die Lebensqualität signifikant verbessert werden. Beide Parameter spielen auch im aktuellen Update der GOLD-Leitlinie eine wichtige Rolle [3]. Die neue Version stärkt den Einsatz des PDE4Hemmers als antiinflammatorische Substanz bei Patienten der Kategorien C und D. Roflumilast wird in Kombination mit einem langwirksamen Beta-2-Agonisten (LABA) oder langwirksamen Muskarinrezeptor-Antagonisten (LAMA) gleichwertig zur LABA/LAMAKombination empfohlen. Fabian Sandner, Nürnberg

Literatur 1 Kardos P et al. Deutsche Gesellschaft für Pneumologie 2013, #P359 2 Kardos P et al. Deutsche Gesellschaft für Pneumologie 2013, #P407 3 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management and prevention of COPD. Updated 2013 4 White W et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:A3092 5 Wouters EFM et al. Am J Respir Crit Care Med 2010;181:A4471

ie Hormonersatztherapie (HRT, engl. hormone replacement therapy) für Frauen in den Wechseljahren kann auf eine turbulente Geschichte zurückblicken. Bereits seit den sechziger Jahren wird sie zur Behandlung klimakterischer Beschwerden erfolgreich eingesetzt – zunächst in Form einer Östrogen-Monotherapie, dann in Kombination mit einem Gestagen, um kein Endometriumkarzinom zu riskieren. Über einige Jahrzehnte erhielten viele Frauen während der Wechseljahre eine Hormonersatztherapie gegen vasomotorische Beschwerden, aber auch um die Psyche zu stabilisieren und dem Osteoporoserisiko vorzubeugen. Gleichzeitig wurde auf Basis von Beobachtungsstudien ein Nutzen im kardiovaskulären Bereich vermutet [1]. Drastisch geändert hat sich die Situation im Jahr 2002 mit Veröffentlichung der Daten aus der „Women’s Health Initiative (WHI)“-Studie und anderen Studien (HERS I und II, MWS), die einen Anstieg des Mammakarzinomrisikos unter einer HRT zu Tage förderten. Auch der vermutete günstige Effekt auf das kardiovaskuläre Risiko ließ sich nicht bestätigen. Die Konsequenzen waren dramatisch: Häufig wurde die HRT überstürzt abgesetzt, nur selten neu begonnen. Zu Lasten der stark ver-

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unsicherten Patientinnen, denn zur Behandlung schwerer Hitzewallungen und vaginaler Atrophie ist die HRT die beste therapeutische Option. Erst nach einiger Zeit wurden die Mängel dieser Studien erkannt, altersadaptierte Auswertungen vorgenommen und die Ergebnisse großer Kohortenstudien und einschlägiger Fall-KontrollStudien für die Bewertung mit herangezogen. Dabei zeigt sich: Die HRT war zu Unrecht derart in Verruf geraten. Inzwischen haben sich die Wogen längst geglättet, die Diskussion hat sich versachlicht. Unter Berücksichtigung der aktuellen Erkenntnisse und einer individualisierten Nutzen-RisikoAnalyse hat sich die HRT als erfolgreiche Option in der Therapie klimakterischer Beschwerden bei richtiger Indikation unter Einhaltung von Sicherheitsaspekten rehabilitiert [2, 3]. Interdisziplinäre S3-Leitlinie als Orientierungshilfe

Zur Orientierung wurde unter Federführung von Professor Dr. Olaf Ortmann, Regensburg, mit Beteiligung zahlreicher Fachgesellschaften eine interdisziplinäre S3-Leitlinie zur Hormontherapie in der Peri- und Postmenopause entwickelt, die die aktuellen Stu© VERLAG PERFUSION GMBH

Aktuelle Therapiekonzepte Für die Praxis

diendaten berücksichtigt [4]. Sie wird ergänzt durch aktualisierte Anwendungsempfehlungen für die gynäkologische Praxis [5], die von verschiedenen Fachgesellschaften herausgegeben werden. Fakt ist, dass die HRT nach heutiger Einschätzung positive wie negative Effekte hat, sodass ein Nutzen-Risiko-Profil sehr sorgfältig abgewogen und eine Entscheidung individuell getroffen werden muss. Hauptindikationen: vasomotorische Beschwerden und Vaginalatrophie

Eine Hormonsubstitution im Klimakterium und in der Postmenopause soll nur dann eingesetzt werden, wenn eine Indikation besteht. Aktuell zugelassene Indikationen sind klimakterische und urogenitale Beschwerden. Sie werden durch Östrogene deutlich reduziert oder sistieren vollständig. Die HRT gilt als die wirksamste Behandlungsform vasomotorischer Beschwerden. Ist die vaginale Atrophie die einzige Indikation für die HRT, sollte das Östrogen vaginal appliziert werden. Eindeutig positiv ist auch der Effekt der Östrogene auf den Knochenstoffwechsel: Eine längerfristig durchgeführte HRT reduziert signifikant die Frakturrate und die Häufigkeit Osteoporoseassoziierter Brüche. Sie ist deshalb grundsätzlich für die Primärprävention der Osteoporose geeignet. In Deutschland ist sie dafür aber nur zugelassen bei hohem Frakturrisiko sowie Unverträglichkeit oder Kontraindikation gegenüber den primär zur Osteoporoseprävention zugelassenen Arzneimitteln. Zusätzlich kann eine HRT weitere klimakterische Beschwerden wie Schlafstörungen, depressive Verstimmungen, Knochen- und

Gelenkschmerzen, oft auch eine sexuelle Dysfunktion günstig beeinflussen. Gestagen schützt vor Endometriumkarzinom

Eine Östrogenmonotherapie erhöht bei Frauen mit Uterus das Risiko für endometriale Hyperplasie und Endometriumkarzinom. Das relative Risiko für ein Endometriumkarzinom steigt nach 5–10 Jahren auf das 6-Fache, nach mehr als 10 Jahren auf das 9,5-Fache. Auch 5 Jahre nach Absetzen der Behandlung ist das Risiko noch immer um das 2,3-Fache erhöht. Um dies zu verhindern, ist – außer bei hysterektomierten Frauen – eine Kombination mit einem Gestagen zwingend erforderlich. Dabei kann das Gestagen kontinuierlich oder sequenziell über eine Dauer von 10 Tagen, besser über 12–14 Tage gegeben werden. Das Endometriumkarzinomrisiko steigt dadurch nicht nur nicht an, sondern scheint sogar eher zu sinken (RR 0,8) [2]. Keine Frage: Das Brustkrebsrisiko ist unter einer langfristigen kombinierten HRT geringfügig erhöht, in Abhängigkeit von der Dauer der Anwendung. Dies belegen mehrere Studien, darunter eine Meta-Analyse prospektiver Kohorten- und Fall-Kontroll-Studien, die Beobachtungsstudie „Million Women Study“ und die randomisierte, kontrollierte WHI-Studie zur Primärprävention [6]. So lag das relative Risiko unter der in WHI untersuchten Kombination von konjugierten equinen Östrogene und Medroxyprogesteronacetat im Vergleich zu Placebo bei 1,26. Das bedeutet 8 zusätzliche Brustkrebsfälle pro 10.000 Frauen pro Jahr. Entscheidend dabei ist die Dauer der Anwendung: In

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der WHI-Studie erhöhte die kombinierte HRT das Brustkrebsrisiko erst ab einer Anwendungsdauer von 5 oder mehr Jahren. Bei einer Behandlungsdauer bis zu 5 Jahren änderte es sich auch unter einer Kombinationstherapie nicht signifikant. Nach Absetzen der HRT sinkt das Brustkrebsrisiko wieder und erreicht nach wenigen Jahren das Grundrisiko von NichtAnwenderinnen. Unter einer HRT diagnostizierte Mammakarzinome sind zudem seltener metastasiert. Hinweise auf eine Tumorinduktion durch die HRT gibt es nicht [2, 3]. Günstiger Effekt auf das kolorektale Karzinom

Die kombinierte HRT senkt das Risiko für ein Kolonkarzinom, der zweithäufigsten Krebserkrankung bei Frauen, signifikant [3], laut WHI-Studie um 37 % (RR 0,63) [6]. Dazu genügt bereits eine kurzfristige 3–5-jährige HRT. Therapiebeginn beeinflusst kardiovaskuläres Risiko

Der kardiovaskuläre Effekt einer HRT hängt entscheidend vom Therapiebeginn ab. Eine in der frühen Postmenopause eingeleitete HRT gilt bei herzgesunden Frauen als bedenkenlos. Es gibt zudem Hinweise, dass eine HRT das Risiko für einen Herzinfarkt senkt, wenn sie vor dem 60. Lebensjahr begonnen wird. Eine primäre Indikation lässt sich daraus aber nicht ableiten, da die Risikoreduktion für diese Subpopulation in der WHI-Studie nicht signifikant war. Bei älteren bzw. kardiovaskulär vorbelasteten Frauen kann sich das Risiko dagegen initial erhöhen. Deshalb sollte bei bestehender koronarer Herz© VERLAG PERFUSION GMBH

Aktuelle Therapiekonzepte Für die Praxis

krankheit keine systemische HRT durchgeführt werden, bei Frauen über 60 Jahren nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abschätzung. Erhöht wird das Risiko für Schlaganfälle, vermutlich aber nur bei prädisponierten Patientinnen, etwa mit einer Hypertonie. Auch das Risiko für venöse Thrombosen und Lungenembolien steigt, insbesondere bei Frauen mit Thrombophilie. Welche Hormone?

Während in Kontrazeptiva als Östrogenkomponente nahezu ausschließlich synthetisches Äthinylöstradiol verwendet wird, sind es bei der HRT „natürliche“ Östrogene, allen voran 17β-Estradiol und dessen Estradiolvalerat oder auch konjugierte equine Östrogene. Für die lokale Therapie im Genitalbereich wird vorwiegend Estriol verwendet. Umfangreicher ist die Palette der Gestagene: • moderne 19-Norgestagene, wie Dienogest oder das in Naemis enthaltene Nomegestrolacetat • ältere 19-Nortestosterinderivate, wie NETA oder Desogestrel • Progesteronderivate wie Dydrogesteron oder Medroxyprogesteronacetat Sie unterscheiden sich in ihren Partialwirkungen, etwa in ihrer androgenen, antiandrogenen oder antimineralokortikoiden Wirkung. Applikationsschemata der HRT: bluten oder nicht bluten

Eine HRT kann nach verschiedenen Schemata durchgeführt werden, entsprechend den Bedürfnissen der Frau: • Östrogenmonotherapie mit kontinuierlicher Gabe des Öst-

rogens über 28 Tage; nur nach Hysterektomie • Kontinuierlich kombiniertes Schema mit einem Kombinationspräparat: Östrogen und Gestagen werden ohne Pause eingenommen. Abbruchblutungen treten nicht auf. Blutungsstörungen können auftreten. • Zyklisches sequenzielles Schema: In der ersten Phase über 10 Tage wird ausschließlich Östrogen zugeführt, in einer zweiten Phase zusätzlich ein Gestagen. Dann folgen einige hormonfreie Tage (21/7- oder 24/4-Schema). Alternativ wird das Östrogen kontinuierlich gegeben mit Episoden von Gestagen über 10–14 Tage. Dadurch kommt es zu Abbruchblutungen. • Kontinuierlich sequenzielle HRT: Das Östrogen kann aber auch kontinuierlich gegeben werden und das Gestagen zusätzlich über 10–14 Tage pro Zyklus. Die Abbruchblutung tritt nach der Gestagenphase auf. Auf die sequenzielle HRT fällt die Wahl vor allem zu Beginn einer HRT bei der jüngeren Frau und bei Frauen, die weiterhin bluten wollen. Eine kontinuierliche HRT führt in dieser Phase oft zu unregelmäßigen Blutungen. Die kontinuierliche HRT wird dagegen postmenopausal, ab 1–3 Jahre nach der Menopause, eingesetzt. Kontraindikationen einer HRT

Nicht angewendet werden sollte die HRT bei: • Nicht abgeklärten Blutungen unklarer Ursache • Brustkrebs • Östrogenabhängigen malignen Tumoren

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• Unbehandelter Endometriumhyperplasie • Venösen oder arteriellen thromboembolischen Erkrankungen • Akuten oder anamnestisch bekannten Lebererkrankungen ohne Normalisierung der Leberwerte • Porphyrie • Akutem Nierenversagen oder schwerer Niereninsuffizienz • Bekannter Überempfindlichkeit gegenüber arzneilich wirksamen oder sonstigen Bestandteilen Phytoöstrogene, andere pflanzliche und nicht hormonale Therapien können nicht als Alternative zur HT empfohlen werden [4]. Elisabeth Wilhelmi, München

Literatur 1 Rosano G et al. Cardiovascular health in the menopausal woman: impact oft the timing of hormonal replacement therapy. Climacteric 2012;15:299-305 2 Santen RJ et al. Postmenopausal hormone therapy: an Endocrine Society scientific statement. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95(Suppl 1):S1-S66 3 Schmidt P. The 2012 hormone therapy position statement of the North American Menopause Society. Menopause 2012;19: 257-271 4 S3-Leitlinie zur Hormontherapie in der Peri- und Postmenopause (HT). www. awmf.org/leitlinien/detail/ll/015-062.html 5 Mueck A et al. Anwendungsempfehlungen für die gynäkologische Praxis zur Hormonsubstitution im Klimakterium und der Postmenopause. Frauenarzt 2012;53:916918 6 Writing Group for Women’s Health Initiative Investigations. Risk and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. J Am Med Ass 2002; 288:321-333

Aktuelle Therapiekonzepte Für die Praxis

arben bilden sich im Zuge der Wundheilung nach Zerstörung des kollagenen Netzwerks der Haut und können auf unbestimmte Zeit nicht nur eine physiologische, sondern auch eine psychologische Belastung darstellen – vor allem wenn sie pathologisch verheilen. Zur Unterstützung der Narbenheilung und Vorbeugung pathologischer Narbenbildung bietet sich z.B. die Wirkstoffkombination mit Zwiebelextrakt (Extractum Cepae), Heparin und Allantoin (Contractubex®) an. Das Narbentopikum reduziert die Expression von Wachstumsfaktoren, vermindert die Fibroblastenproliferation und Kollagensynthese und kann so die Bildung von übermäßigem Narbengewebe verhindern [1]. Pathologische Narben: Ausdruck veränderter Wundheilung

Verletzungen der Haut werden grundsätzlich nach dem gleichen komplexen, kaskadenartig ablaufenden Wundheilungsprozess geschlossen. Dieser Reparaturvorgang ist zeitlich in 3 Phasen – eine entzündliche, eine proliferative und eine regenerative Phase – gegliedert. Während kleinere, oberflächliche Wunden in der Regel unsichtbar heilen, entsteht bei großflächigen und tieferen Verletzungen eine vorrangig aus Bindegewebe bestehende Narbe. Dabei sorgt die Balance zwischen Kollagenauf- und -abbau für ein mechanisch belastbares Narbengewebe. Komplexer ist es bei pathologischen Narben. Abhängig von Veranlagung, Lokalisation und weiteren Faktoren können hypertrophe Narben oder Keloide entstehen. Sie sind Zeichen einer veränderten Wundheilung mit verlängerter

Wirkstoffkombination mit Zwiebelextrakt verbessert die Narbenheilung

Abbildung 1: Beispiel für die effektive Narbenprophylaxe mit Contractubex®: a) Patientin mit großflächiger Wunde, b) Zustand nach Abheilung unter der Behandlung mit dem Narbengel.

Entzündungsphase, vermehrter Bildung von Narbengewebe und reduziertem Abbau von Kollagen. Während hypertrophe Narben auf das ursprüngliche Verletzungs areal begrenzt sind, überschreiten Keloide diesen Bereich und können über Jahre weiterwachsen. Sie sind nicht nur kosmetisch unschön, sondern können die Lebensqualität zudem durch Schmerzen, Juckreiz und Kontrakturen psychisch und physisch stark einschränken. Da überschießende Narben trotz intensiver Forschung bislang nicht kausal behandelbar sind, hat die Prävention einen hohen Stellenwert. Das Risiko für eine pathologische Narbenbildung kann z.B. bei Operationen schon mit einer an Hautspannungslinien angepassten Schnittführung, geeigneten (spannungsfreien) Nahttechniken, Verbänden und sorgfältiger Nachsorge vermindert werden. Nach dem

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Wundverschluss empfiehlt sich der Einsatz von Narbengelen. Zwiebelextrakthaltiges Narbengel zur Prophylaxe und Therapie hypertropher Narben von der DDG empfohlen

In der Leitlinie „Therapie pathologischer Narben” vom April 2012 der Deutschen Gesellschaft für Dermatologie (DDG) wird für zwiebelextrakthaltige Kombinationspräparate eine offene Empfehlung sowohl für die postoperative Narbenprophylaxe als auch für die Zusatztherapie bei der Behandlung von aktiven hypertrophen Narben ausgesprochen [2]. Begründung: Durch die postoperative Prophylaxe kann sowohl das Entstehen von Keloiden und hypertrophen Narben als auch das Auftreten von Rezidiven verhindert werden (Abb. 1a und b). © VERLAG PERFUSION GMBH

Aktuelle Therapiekonzepte Für die Praxis

Anwendung von Contractubex® Wann? • postoperativ nach 15–19 Tagen bzw. wenn die Fäden gezogen sind • ohne vorausgegangene OP: sobald der Schorf abgefallen ist Wie lange? • 3–6 Monate, abhängig vom Verlauf der Narbenbildung Wie oft? • 2 x täglich sanft in das Narbengewebe einmassieren

Die im Narbengel Contractubex® enthaltenen Wirkstoffe Zwiebel extrakt, Heparin und Allantoin verstärken und ergänzen sich gegenseitig. Zwiebelextrakt wirkt antiproliferativ und entzündungshemmend, bakterizid und regenerationsfördernd, Heparin hemmt ebenfalls Entzündungen und lockert zudem die Kollagenstruktur auf. Allantoin fördert die Wundheilung, wirkt keratolytisch und mildert den Juckreiz. In einer tierexperimentellen Studie konnte gezeigt werden, dass das zwiebelextrakthaltige Narbengel eine erhöhte Kollagensynthese verhindert, indem es die vermehrte Bildung von Wachstumsfaktoren wie TGF-β1 und -2 sowie die Bildung von Laminin und Fibronektin vermindert [1]. Fabian Sandner, Nürnberg Literatur 1 Sahin MT et al. Comparison of the effects of Contractubex® gel in an experimental model of scar formation in rats: an immunohistochemical and ultrastructural study. J Drugs Dermatol 2012;11:74-81 2 Nast A et al. German S2k guidelines for the therapy of pathological scars (hypertrophic scars and keloids). J Dtsch Dermatol Ges 2012;10:747-762

Schmerzen bei Niereninsuffizienz und Dialysepflicht: 7-Tage-Schmerzpflaster als Analgetikum der ersten Wahl

iele betagte und hochbetagte Menschen leiden unter chronischen Erkrankungen, die oft mit Schmerzzuständen assoziiert sind. Mit zunehmendem Alter steigt deshalb auch die Zahl der eingenommenen Medikamente und damit das Risiko für Arzneimittelinteraktionen und -nebenwirkungen. Zugleich ist das Flüssigkeitsvolumen vermindert und die Creatinin-Clearance sinkt. In der Folge reagieren ältere Patienten empfindlicher auf Arzneimittel, was die Schmerztherapie betagter und hochbetagter Patienten erschwert. Insbesondere die abnehmende Nierenfunktionsleistung, die bis zur Niereninsuffizienz und Dialysepflicht führen kann, stellt in der Schmerztherapie dieser Patientengruppe eine große Herausforderung dar. Arzneistoffe, die vollständig oder zu einem sehr hohen Anteil über die Niere ausgeschieden werden, sind oft kontraindiziert oder müssen in der Dosis angepasst werden. Eine Ausnahme bildet das Buprenorphin-haltige 7-Tage-Schmerzpflaster (Norspan®). Buprenorphin wird hauptsächlich unverändert über den Stuhl ausgeschieden oder über die Leber verstoffwechselt [1]. Die Substanz kann so bei Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion ohne Dosisanpassung eingesetzt werden [2, 3].

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Chronische Niereninsuffizienz: Welche Schmerztherapie ist geeignet?

Mehr als 25 % der betagten und hochbetagten Menschen leiden unter chronischen Schmerzen, die behandlungsbedürftig sind [4]. Zugleich nimmt mit dem Alter die Funktionsleistung der Niere ab. Erkrankungen wie beispielsweise eine arterielle Hypertonie oder ein Diabetes mellitus, die im Alter ebenfalls vermehrt auftreten, können zu einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktionsleistung führen. Experten schätzen die Zahl der von einem Nierenschaden betroffenen Personen in Deutschland auf bis zu 6 Millionen, mehr als 60.000 Menschen werden dauerhaft dialysiert. Seit 1995 ist die Zahl der Dialysepatienten um 53 % und die der Nierentransplantierten um 78 % gestiegen – ein Anstieg, der ausschließlich in der Altersklasse der über 65-Jährigen erfolgt ist. Liegt die glomeruläre Filtrationsrate unter 30 ml/min, sind NSAR in der Schmerztherapie kontraindiziert. Die renalen Nebenwirkungen von NSAR: Sie können die renale Prostanoidsynthese hemmen, den renalen Blutfluss und die glomeruläre Filtrationsrate reduzieren. Akutes Nierenversagen, eine Natrium- und Wasserretention sowie © VERLAG PERFUSION GMBH

Aktuelle Therapiekonzepte Für die Praxis

eine Hyperkaliämie können die Folge sein. Opioide sind im Gegensatz zu NSAR wie Ibuprofen und Diclo fenac nicht nephrotoxisch. Allerdings werden nahezu alle klassischen Opioide überwiegend über die Niere ausgeschieden. Ist die Nierenfunktionsleistung eingeschränkt, können diese Substanzen kumulieren. Dadurch steigt das Risiko für unerwünschte Arzneimittelwirkungen. Die Kumulation aktiver Metaboliten (z.B. bei Morphin, Tramadol), verlängerte Halbwertzeiten (z.B. bei Oxycodon, Tramadol) oder eine Akkumulation bei kontinuierlicher Gabe von Fentanyl erschweren deswegen den Einsatz dieser Substanzen. Bei Opioiden wie z.B. Tramadol oder Fentanyl ist in der Regel bei einer Einschränkung der Nierenfunktion eine Do sisanpassung erforderlich [5, 6]. Vorteile des Buprenorphinhaltigen Schmerzpflasters

Meist wird unterschätzt, dass viele der dauerhaft dialysierten Patienten unter muskuloskelettalen, peripher-vaskulär/ischämischen oder Dialyse-assoziierten Schmerzen und Polyneuropathien leiden. Schmerzen sind bei mehr als der Hälfte der Hämodialysepatienten ein signifikantes Problem und werden nicht ausreichend behandelt. Als Analgetikum der ersten Wahl bei Patienten mit Niereninsuffizienz und Dialysepflicht gilt das Buprenorphin-haltige 7-TageSchmerzpflaster Norspan®. Buprenorphin hat eine besondere Indikationsstellung, weil zum einen keine pharmakologisch aktiven Metaboliten entstehen und zum anderen der Hauptmetabolit Norbuprenorphin biliär ausgeschieden wird. Buprenorphin

Wirkstoff Buprenorphin – die Substanz macht den Unterschied Buprenorphin, der Wirkstoff von Norspan®, ist ein klassisches Opioid. Die Substanz hat agonistische Aktivität am μ-Opioidrezeptor und antagonistische Aktivität am κ-Opioidrezeptor. Im Gegensatz zum ebenfalls transdermal zu applizierenden Opioid Fentanyl verfügt Buprenorphin über eine Reihe von Substanzvorteilen, die insbesondere vorteilhaft für die Anwendung bei älteren Patienten mit chronischen Schmerzen sind, z. B.: Einsetzbar bei eingeschränkter Nierenfunktion ohne Dosisanpassung: Opioide sind im Gegensatz zu NSAR wie Ibuprofen und Diclofenac nicht nephrotoxisch. Allerdings werden nahezu alle klassischen Opioide überwiegend über die Niere ausgeschieden. Ist die Nierenfunktionsleistung eingeschränkt, können diese Substanzen kumulieren. Dadurch steigt das Risiko für unerwünschte Arzneimittelwirkungen. Bei Opioiden wie z.B. Tramadol oder Fentanyl ist daher in der Regel bei einer Einschränkung der Nierenfunktion eine Dosisanpassung erforderlich. Buprenorphin dagegen wird primär über die Leber metabolisiert und dann hauptsächlich mit dem Stuhl ausgeschieden. Die Substanz kann so bei Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion ohne Do sisanpassung eingesetzt werden. Weniger Wechselwirkungen durch Bindung an Globulin statt Albumin: Der Transport vieler wichtiger Arzneistoffe erfolgt im Körper gebunden an Plasmaproteine. Eine wichtige Ursache für die Wechselwirkung von Medikamenten ist dabei die Konkurrenz um Bindungsstellen am Plasmaprotein Albumin. Verdrängt eine Sub stanz einen Arzneistoff aus der Albuminbindung, so steigt die Konzentration dieses Arzneistoffs im Blut an. Da nur dieser freie, nicht gebundene Anteil wirksam ist, kann es somit zu einer Zunahme der Wirkung und zum Auftreten von Nebenwirkungen kommen. Buprenorphin bindet zu 96 % an α- und β-Globuline.23 Die Substanz konkurriert damit nicht, wie verschiedene andere Opioide, mit Arzneistoffen um die Bindung an Albumin. Zu Arzneistoffen mit starker Albuminbindung gehören z.B. auch Furosemid, Propranolol, Simvastatin, Glibenclamid oder ASS, die bei altersbedingten Begleiterkrankungen häufig eingesetzt werden. Das buprenorphinhaltige Norspan®-Pflaster ist somit besonders gut geeignet für Patienten mit einer entsprechenden Polymedikation.

wird überwiegend hepatisch metabolisiert und zu einem großen Teil über die Fäzes eliminiert [1]. Die Substanz kann daher bei Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion ohne Dosisanpassung eingesetzt werden [2,

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3]. Selbst bei terminaler Niereninsuffizienz sind keine erhöhten Plasmakonzentrationen von Buprenorphin und Norbuprenorphin nachweisbar [7]. Die transdermale 7-Tage-Applikation ermöglicht eine gleichmä© VERLAG PERFUSION GMBH

Aktuelle Therapiekonzepte Für die Praxis

Vortherapie

Einleitung der Therapie*

NSAR

Norspan® 5 µg/h

Tramadol-Tagesdosis: bis 100 mg bis 200 mg mehr als 200 mg

Norspan® 5 µg/h Norspan® 10 µg/h Norspan® 20 µg/h

Dosissteigerung möglich bis Norspan® 2 x 20 µg/h * Die tatsächliche Dosis kann nur unter Berücksichtigung der individuellen Patientenbedürfnisse (Opioidbedarf, Dosisentwicklung unter Vortherapie, Verträglichkeit usw.) ermittelt werden. Tabelle 1: Empfehlungen für die Einleitung einer Norspan®-Therapie in Abhängigkeit von der Vortherapie [1].

ßige Analgesie über eine gesamte Woche und trägt so dazu bei, schmerzbedingte Beeinträchtigun gen alltagsrelevanter Parameter wie z.B. der Schlafqualität und der Beweglichkeit zu reduzieren. Darüber hinaus sind neben der guten Compliance auch die Reduktion der täglichen Tablettenbelastung sowie die einfache Anwendung durch Patienten, pflegende Angehörige und Pflegepersonal weitere Vorteile des 7-Tage-Pflasters. Einfache Einleitung der Therapie

Ein wichtiger Grundsatz in der Opioidtherapie älterer Menschen lautet: „start low – go slow“: Die Therapieeinleitung sollte mit einer niedrigen Dosis begonnen und diese, wenn erforderlich, langsam gesteigert werden [8]. Aufgrund seiner niedrigen Dosierung eignet sich Norspan® insbesondere für den Einstieg in eine transdermale Opioidtherapie chronischer opioidsensibler Schmerzen. Als Orientierungshilfe für den Start einer individuellen Titration mit Norspan® können folgende Dosisempfehlungen dienen:

• Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Behandlung mit NSAR oder einer unzureichenden NSAR-Vortherapie kann die Behandlung mit einem Norspan® 5 μg/h Pflaster eingeleitet werden. • Bei Patienten mit einer unzureichenden Tramadol- oder Tilidin/Naloxon-Therapie erfolgt die Wahl der Startdosis in Abhängigkeit von der Opioidvor therapie: Bei einer Tagesdosis von 200 mg Tramadol kann die Therapie z.B. mit einem Norspan® 10 μg/h Pflaster begonnen werden (Tab. 1). Bei der Umstellung der Therapie sollte berücksichtigt werden, dass transdermale therapeutische Systeme etwas Zeit benötigen, ehe wirksame Serumkonzentrationen erreicht werden. Eine orale Vor therapie sollte deshalb zunächst 12–24 Stunden beibehalten werden. Eine erste Bewertung der Analgesie sollte frühestens nach 24 Stunden erfolgen. Bei einer unzureichenden Schmerzlinderung sollte die Norspan®-Dosis allerdings nicht vor Ablauf von 3 Tagen erhöht werden, da erst dann

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die mit dem applizierten Pflaster zu erreichende Analgesie beurteilt werden kann. Ist zur weiteren Schmerzlinderung eine Dosissteigerung erforderlich, kann das gegenwärtig applizierte Pflaster durch ein höher dosiertes Pflaster ersetzt werden oder es kann ein zusätzliches Pflaster geklebt werden, da die Anwendung von bis zu 2 Pflastern gleichzeitig möglich ist [3]. Im schmerztherapeutischen Bereich bewirken Dosiserhöhungen von Buprenorphin eine adäquate Zunahme der Schmerzlinderung (Voraussetzung: opioidsensibler Schmerz). Ein Ceiling-Effekt spielt bei Dosierungen einer analgetischen Buprenorphintherapie keine Rolle. Fabian Sandner, Nürnberg

Literatur 1 Likar R. Ther Clin Risk Manage 2006;2: 115-125 2 Tegeder I et al. Schmerz 1999;13:183-195 3 Norspan® Fachinformation (03/2009) 4 Schweizerische Gesundheitsbefragung (2002), zitiert nach Dr. Not-Rupprecht Siegel, Norspan-Symposium „Was bedeutet Altern für die Schmerztherapie?“, DGS 2011 SMAT Fachinformation 5 Durogesic® (Stand 09/2012) 6 Tramal® Fachinformation (Stand 11/2011) 7 Filitz J et al. Eur J Pain. 2006;10:743-748 8 Basler HD et al. Schmerz 2005;19:65-73

Neue und bewährte arzneimittel

dipositas ist heute die häufigste lebensstilassoziierte Stoffwechselstörung und gleichzeitig ein entscheidender Promotor für viele Folgeerkrankungen wie z.B. Typ 2 Diabetes mellitus, Hypertonie, bestimmte Krebserkrankungen, orthopädische Probleme und Demenz. Knapp 60 % der erwachsenen Deutschen sind inzwischen übergewichtig, 66 % der Männer und 50,6 % der Frauen, fast ein Viertel ist mit einem BMI ≥30 kg/m² adipös [1, 2]. Besonders erschreckend ist die Zunahme der Adipositas bei Kindern und Jugendlichen: Bereits 18 % der Jungen und 14 % der Mädchen im Alter von 14–17 Jahren sind zu dick [3]. Diäten und Appelle bleiben bei Übergewicht und Adipositas meist erfolglos, obwohl ca. 40 % der Deutschen angeben, abnehmen zu wollen, da sie sich des Risikos für Folgeerkrankungen bewusst sind. Unter ärztlicher Leitung und mit Unterstützung eines interdiszipli nären Teams können motivierte Patienten jedoch lernen, ein gesundheitsförderliches Ess- und Bewegungsverhalten in ihren Alltag zu integrieren und damit nicht nur Gewicht zu reduzieren, sondern es auch langfristig zu halten. Eingebettet in ein multimodales Therapiekonzept kann der kurzfristige Einsatz von zentral wirksamen Antiadiposita wie Cathin (Alvalin®) sinnvoll sein, um Patienten bei der Ernährungsumstellung zu unterstützen. Das Risiko steigt mit dem Bauchumfang

Zur Beurteilung der gesundheitlichen Risiken, die mit Übergewicht und Adipositas einhergehen, spielt neben der Höhe des BMI (Tab. 1)

Stellenwert von Cathin in der multimodalen Adipositas-Therapie das Fettverteilungsmuster und damit der Taillenumfang eine bedeutende Rolle (Tab. 2). Die Mortalität steigt mit zunehmendem Bauchumfang: Nach den Daten der HOPE-Studie [4] erhöht sich sowohl bei Männern als auch bei Frauen nicht nur das korrelierte relative Risiko für das Auftreten eines akuten Myokardinfarkts, sondern auch das Risiko, an einer kardiovaskulärer Erkrankung zu versterben, sowie die Gesamtmortalität mit steigendem Taillenumfang. Weitere Studien belegen zudem, dass sich die Schwere der Adipositas proportional zum Risiko für Komorbiditäten wie Hypertonie, Insulinresistenz und Fettstoffwechselstörungen verhält [5]. Besonders dramatisch ist der

Anstieg bei bösartigen Erkrankungen. Wie Pischon et al. in ihrer Studie zeigen konnten, kam es mit steigendem BMI zur Zunahme maligner Tumoren, so vor allem von Endometrium-, Ösophagus-, Pankreas- und Mammakarzinomen [6]. Therapieregime unter ärztlicher Leitung

Adipositas ist eine chronische Erkrankung, die nach entsprechender Diagnostik (Tab. 3) eine Langzeittherapie mit einem multimodalen Ansatz benötigt. Durchgeführt werden sollte diese von einem interdisziplinären kompetenten Team, in dem der Arzt eine zentrale Schaltstelle einnimmt.

Klassifikation

BMI

Risiko für Begleitkrankheiten

Untergewicht Normalgewicht Übergewicht Präadipositas Adipositas Grad I Adipositas Grad II Adipositas Grad III

<18,5 18,5–24,9 ≥25 25–29,9 30–34,9 35–39,9 ≥40

niedrig durchschnittlich gering erhöht erhöht hoch sehr hoch

Tabelle 1: BMI-Klassifikation für Erwachsene [7]. Taille-Hüft-Verhältnis

Frauen

Männer

Abdominale Adipositas Periphere Adipositas

>0,85 <0,85

>1,00 <1,00

Taillenumfang (cm)

Frauen

Männer

Risiko mäßig erhöht Risiko deutlich erhöht

>80 >88

>94 >102

Tabelle 2: Risikowerte bei Umfangmessungen [8].

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Neue und bewährte arzneimittel

Im Vorfeld der multimodalen Behandlung der Adipositas sollten folgende Untersuchungen durchgeführt werden: • Körpergröße und -gewicht, Taillenumfang, Blutdruck, Bioimpedanzanalyse • Klinische Untersuchung • Nüchternblutzucker, oraler Glukosetoleranztest • Gesamt-, HDL- und LDL-Cholesterin, Triglyzeride • Harnsäure • Kreatinin, Elektrolyte • TSH, andere endokrinologische Parameter (z.B. Dexamethason-Hemmtest zum Ausschluss eines Cushing-Syndroms) • Mikroalbuminurie bzw. Albumin/Kreatinin-Ratio im Urin • EKG, Ergometrie, Herzecho, 24-h-Blutdruck-Messung, Schlafapnoe-Screening • Oberbauchsonographie, Doppler-Sonographie Außerhalb von Studien ist es gegenwärtig nicht indiziert, Leptin, Ghrelin, Adiponektin etc. zu messen. Tabelle 3 Diagnostische Maßnahmen bei adipösen Patienten, um Komorbiditäten zu erfassen und Kontraindikationen für Therapiemaßnahmen zu erkennen [7].

Die dauerhafte Veränderung des Essverhaltens und der Ernährungsgewohnheiten steht am Anfang der Therapie. Auf der Grundlage einer Verhaltenstherapie wird zunächst die Ernährungsumstellung hin zu einer kalorienreduzierten Mischkost angestrebt. Einen weiteren Bestandteil der multimodalen Therapie stellt die Veränderung des Bewegungsverhaltens dar: hin zu Sport und mehr Bewegung. Erfahrungsgemäß sind die Ansätze zu einer lebensstilbasierten Therapie der Adipositas nur begrenzt erfolgreich. Mit den vorhandenen, multidisziplinären Gewichtsreduktionsprogrammen ist eine mittlere Gewichtsabnahme von 5–6 kg im Verlauf eines Jahres zu erwarten. Bereits im 2. Jahr ist selbst unter Fortsetzung der Therapiebemühungen ein geringer Gewichtsanstieg um 1–2 kg unvermeidlich. Mit einem langfristigen Gewichtserfolg ist nur bei 10–20 % der Teilnehmer an solchen Programmen zu rechnen. Wenn Ernährungsumstellung und mehr Bewegung nicht den gewünschten Erfolg zeigen, kann zusätzlich der Einsatz des zentral wirksamen Antiadipositums Cathin (Alvalin®) in Erwägung gezogen werden, bevor an operative Maßnahmen gedacht wird.

Medikamentöse Unterstützung mit Cathin

Alvalin® ist ein verschreibungspflichtiger, zentral wirksamer Appetitzügler. Der in Alvalin® enthaltene Wirkstoff Cathin gehört zur Gruppe der indirekten Sympathomimetika. Durch die Erhöhung der Neurotransmitterkonzentration im synaptischen Spalt der Nervenzellen im Sympathikus wird das Hungergefühl reduziert, das Schlafbedürfnis gesenkt und die Leistungsfähigkeit erhöht. Da von dem Wirkstoff ein Gewöhnungsund Suchtpotenzial bekannt ist, sollte das Medikament nur im Rahmen einer multimodalen Therapie und unter ärztlicher Kontrolle nicht länger als 4–6 Wochen eingesetzt werden. Die Indikation für eine adjuvante medikamentöse Adipositas-Therapie kann gestellt werden • bei Patienten mit einem BMI ≥30 kg/m2, die mit der Basistherapie keinen ausreichenden Erfolg hatten, d.h. keine Gewichtsabnahme >5 % innerhalb von 3–6 Monaten oder Wiederzunahme des Gewichts in dieser Zeit • bei Patienten mit einem BMI ≥27 kg/m2, bei denen neben

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einer erfolglosen Basistherapie gravierende Risikofaktoren und/oder Komorbiditäten bestehen [7]. Der zentrale Wirkansatz von Cathin erfordert eine besonders sorgfältige Abwägung des individuellen Nutzen-Risiko-Profils für jeden einzelnen Fall. Bei Beachtung dieses Profils und unter ärztlicher Kontrolle kann Alvalin® ein sinnvoller Baustein in einem multimodalen Therapiekonzept sein, dem Patienten den Ein- bzw. Wiedereinstieg in eine ganzheitliche Adipositas-Therapie erleichtern und damit zum Motivationsaufbau beitragen. Brigitte Söllner, Erlangen

Literatur 1 Nationale Verzehrstudie II (2005–2009), Bundesministerium für Ernährung, Landwirtschaft und Verbraucherschutz 2 Studie zur Gesundheit Erwachsener in Deutschland, 2012. http://www.diabsite. de/aktuelles/nachrichten/index.html 3 Kurth BM, Schaffrath Rosario A. The prevalence of overweight and obese children and adolescents in Germany. Results of the German Health Interview and Examination Survey for Children and Adolescents (KiGGS). Bundesgesundheitsblatt Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz 2007;50:736-743 4 Dagenais GR, Yi Q, Mann JF et al. Prognostic impact of body weight and abdominal obesity in women and men with cardiovascular disease. Am Heart J 2005;149: 54-60 5 Lenz M, Richter T, Mühlhauser I. The morbidity and mortality associated with overweight and obesity in adulthood: a systematic review. Dtsch Arztebl Int 2009; 106:641-648 6 Pischon T, Schulz M, Boeing H. Primärprävention maligner Tumoren durch die Ernährung: Epidemiologische Evidenz. Akt Ernähr Med 2007;32:31-40 7 Hauner H et al. Evidenzbasierte Leitlinie: Prävention und Therapie der Adipositas, Version 2007. www.adipositas-gesellschaft.de/fileadmin/PDF/Leitlinien/Adipositas-Leitlinie-2007.pdf 8 Wirth A. Adipositas. 2. überarbeitete und erweiterte Auflage. Heidelberg: Springer; 2000

it dem Hormonpräparat Naémis® steht in Deutschland erstmals eine sequenzielle Hormonersatztherapie (HRT) mit einer neuartigen Kombination zur Verfügung. Die Kombination aus einem körperidentischen Östrogen und dem neuen Gestagen NOMAC (Nomegestrol acetat) wird bei klimakterischen Beschwerden eingesetzt [1]. In den Studien konnten vasomotorische Symptome, wie z.B. Hitzewallungen, effektiv reduziert werden, darüber hinaus wird mit der Kombination eine optimale Blutungskontrolle erreicht [2]. Hitzewallungen und vaginale Atrophie stehen im Vordergrund

In der Regel durchleben Frauen die Wechseljahre zwischen dem 45. und dem 55. Lebensjahr, sie sind der Zeitabschnitt, in dem die Fruchtbarkeit allmählich erlischt. Bereits in der Prämenopause, die 5–10 Jahre vor der Menopause beginnt, fallen die Progesteronspiegel drastisch ab. Das Gleichgewicht zwischen den Hormonen wird gestört. Zwei Drittel aller Frauen leidet unter klimakterischen Beschwerden. Am häufigsten sind Hitzewallungen, Schweißausbrüche, Libidomangel und eine Atrophie der Scheidenhaut, die aufgrund der vaginalen Trockenheit zu Schmerzen beim Geschlechtsverkehr und zu Scheidenentzündungen führen kann. Manche Frauen klagen auch über Schlafstörungen, Leistungsabfall, Gelenkbeschwerden, Nervosität, Depression und Reizbarkeit – eine Symptompalette, die oft als klimakterisches Syndrom bezeichnet wird. Mit einer HRT können die klimakterischen Beschwerden effektiv behandelt werden. Nachdem das

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Naémis®– eine neue fixe sequenzielle ÖstrogenGestagen-Kombination zur Hormonersatztherapie Konzept der HRT in den letzten Jahren in Frage gestellt worden war – was auch zu einem ziemlichen Vertrauensverlust auf Patientenseite geführt hat –, sind sich die Fachgesellschaften inzwischen einig, dass die HRT bei vasomotorischen Beschwerden eine wichtige Therapieoption ist. In jedem Fall sollte aber das Nutzen-RisikoVerhältnis individuell betrachtet werden. Neue effektive Kombination mit optimalem Einnahmeschema

Mit Naémis® steht nun auch in Deutschland eine HRT-Kombination zur Verfügung, die den Ansprüchen hinsichtlich Wirksamkeit, Verträglichkeit und auch Sicherheit voll entspricht. Es handelt sich um eine fixierte orale sequenzielle Therapie: In den ersten

10 Tagen nehmen die Patientinnen 17-β-Estradiol ein. Dann folgt eine zweiwöchige Phase, in der dem Östrogen noch das NOMAC-Gestagen (Nomegestrolacetat) beigefügt wird. In der viertägigen Einnahmepause erfolgt dann eine Blutung [1]. Das 24/4-Einnahmeschema ahmt den physiologischen Zyklus nahezu perfekt nach (Abb. 1), besser als Sequenzpräparate, die nach einem 21/7-Schema eingenommen werden. Da den Hitzewallungen hauptsächlich der Östrogenmangel zugrunde liegt, ist eine hormonfreie Zeit von nur 4 Tagen besonders hilfreich. Signifikante Reduktion der vasomotorischen Beschwerden

In klinischen Studien konnten die vasomotorischen Symptome wie Hitzewallungen und Stimmungs-

Abbildung 1: Das 24/4-Therapieregime von Naémis® ist dem weiblichen Zyklus nachempfunden. Dank des auf nur 4 Tage verkürzten hormonfreien Intervalls kommt es zu weniger klimakterischen Beschwerden.

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Naémis® Naémis® ist eine nicht kontrazeptive zyklische Östrogen-GestagenKombination, die Estradiol und Nomegestrolacetat (NOMAC) enthält. Es ist zugelassen als Hormonersatztherapie zur Behandlung von Östrogen-Gestagen-Mangelsyndromen bei menopausalen Frauen. Die aktive Substanz 17-β-Estradiol ist chemisch und biologisch identisch mit endogenem humanem Estradiol. Es ergänzt bei menopausalen Frauen die nachlassende körpereigene Östrogenproduktion und lindert so menopausale Symptome. Die Tagesdosis beträgt 1,5 mg und liegt damit in einem mittleren Bereich, um möglichst effektiv zu sein, dabei jedoch das Risiko für Nebenwirkungen, wie etwa Thrombosen, möglichst klein zu halten. NOMAC ist ein innovatives, durch spezielle chemische Modifika tionen verändertes Gestagen (19-Nor-Progesteron) mit einer hohen Progesteronrezeptorbindung und einer langen Halbwertszeit (> 36 Stunden), das oral resorbierbar ist und ein hohes Sicherheitsprofil aufweist. Es zeichnet sich durch antiöstrogene und sehr schwache antiandrogene Eigenschaften aus, ohne östrogene, androgene oder mineralokortikoide Effekte [2].

schwankungen effektiv gelindert werden. Die gepoolten Daten von 2 doppelblinden, placebokontrollierten randomisierten Phase-IIStudien mit insgesamt 137 Patientinnen zeigten unter Verum einen signifikanten Rückgang vasomotorischer Beschwerden pro 24 Stunden von 8,7 Hitzewallungen auf 1,3 gegenüber 7,6 auf 5,5 unter Placebo nach 2 bzw. 3 Zyklen [3]. Die Wirksamkeit der Hormonersatztherapie setzte bereits im ersten Behandlungszyklus ein. Gleichzeitig kam es auch zu einem schnellen Rückgang des Schweregrads der Hitzewallungen mit einer signifikanten Besserung auf der visuellen Analogskala (VAS) (p<0,05). Naémis® wurde außerdem in 4 randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studien mit dem Sequenzpräparat Trisequens® verglichen, das nach einem 28/0-Schema eingenommen wird (Estradiol 2 mg über 12 Tage, Estradiol 2 mg plus Norethisteron 1 mg über 10 Tage, Estradiol 1 mg über 6 Tage). Insgesamt wurden 521 postmenopau-

sale Frauen eingeschlossen, von denen 268 mit Naémis®, 253 mit Trisequens® behandelt wurden. In beiden Armen beendeten 80 % der Teilnehmerinnen die Studie. Damit erwies sich die Compliance bei beiden Schemata als vergleichbar gut. Auch hinsichtlich der Wirksamkeit waren die beiden Therapieregimes äquieffektiv mit einer Reduktion vasomotorischer Beschwerden von knapp 95 % auf etwa 20 % [2]. Interessant auch der Blick auf weitere klimakterische Beschwerden: Vaginale Trockenheit, depressive Stimmung und Schlaflosigkeit wurden von Naemis® und Trisequens® gleichermaßen günstig beeinflusst [2]. Hohe endometriale Sicherheit und hohe Blutungsstabilität

Die Kombination zeichnet sich zudem durch eine hohe endometriale Sicherheit aus. Diese wurde im Rahmen der Vergleichsstudien per Biopsie vor und nach einjäh-

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riger Therapie ermittelt. Unter Naémis® hatte die Endometriumdicke lediglich um 1,8 mm zugenommen, unter Trisequens® um 2,8 mm [2]. Das Blutungsmuster, analysiert bei 2.059 Zyklen, war stabil. 93 % der Frauen hatten unter Naemis® eine Abbruchblutung, und zwar über 5 Tage und im Mittel nach 27 Tagen, sprich 4 Tage nach Stopp der Einnahme. Durchbruchblutungen und Spottings traten bei 12,7 % in den ersten 3 Monaten und bei 10,6 % in den letzten 3 Monaten auf, mit einer mittleren Dauer pro Jahr von 4,7 Tagen [4]. Dieses Muster ist charakteristisch für zyklische Sequenzpräparate. Das Nebenwirkungsprofil war typisch für Östrogen-GestagenKombinationen: Am häufigsten traten Brustspannen (22 %) auf, gefolgt von Menorrhagien. Der günstige Effekt von 17-β-Estradiol auf die Knochenumbauparameter und das Lipidprofil blieben auch in Kombination mit Nomegestrol erhalten. Blutdruck und BMI wurden nicht beeinflusst. Insgesamt konnte in den Studien eine hohe Compliance beobachtet werden: 82 % der Frauen stimmten nach einem Jahr einer weiteren Behandlung mit Naémis® zu. Elisabeth Wilhelmi, München

Literatur 1 Fachinformation Naémis. Stand: Juni 2012 2 Lello S. Nomegestrol acetate. Pharmacology, safety profile and therapeutic efficacy. Drugs 2010;70:541-559 3 Klinische Dokumentation Naémis®. Export report on the clinical documentation part IC3. Written Summary on Efficacy and Safety. Interne Daten Teva GmbH 4 Gottlieb I. Dossier d’AMM, vol IV (13), 2001. Interne Daten Teva GmbH © VERLAG PERFUSION GMBH

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Metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom:

Androgen-BiosyntheseHemmer Abirateron jetzt auch zur Behandlung Chemotherapie-naiver Patienten zugelassen

eim metastasierten Prostatakarzinom ist eine konventio nelle antihormonelle, meist aus LHRH-Analoga und/oder Antiandrogenen bestehende Therapie heute Standard, verliert jedoch in der Regel mit der Zeit ihre Wirksamkeit [1]. Da die Tumorzellen in diesem – vermeintlich hormonrefaktären – Stadium hormonabhängig bleiben können, wird es heute nicht mehr hormonrefraktäres (HRPC), sondern metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom (mCRPC) genannt [2]. Nach aktuellen Erkenntnissen tragen beim mCRPC mehrere Mechanismen dazu bei, dass der Androgenrezeptor trotz eines Testosteron-Serumspiegels unter der Kastrationsgrenze von <20–50 ng/ dl aktiviert wird und der Tumor daher weiterhin androgenabhängig wächst [3, 4]. Zudem persistiert die Androgenproduktion unter der konventionellen antihormonellen Therapie, weil diese nur auf die Hoden abzielt, die Androgensynthese aber auch in den Nebennieren und den Tumorzellen stattfinden kann [5, 6]. Im Gegensatz dazu unterdrückt der AndrogenBiosynthese-Hemmer Abirateronacetat (Zytiga®) die Androgenpro-

duktion sowohl in den Hoden als auch in den Nebennieren und im Tumorgewebe [7]. Abirateron nach Doxetacel-Versagen

Therapie der Wahl für symptomatische Patienten mit mCRPC, bei denen die konventionelle antihormonelle Therapie ihre Wirksamkeit verloren hat, ist eine Chemotherapie mit Docetaxel in einer Dosierung von 75 mg/m2 KO alle 3 Wochen in Kombination mit Prednisolon 5 mg 2× täglich. Nach Doxetacel-Versagen besteht seit 2011 die Möglichkeit einer Zweitlinientherapie mit Abirateronacetat (Zytiga®) oder dem Zytostatikum Cabazitaxel – jeweils in Kombination mit Prednison oder Prednisolon. Gemäß S3-Leitlinie sollen Patienten mit progredienter Erkrankung nach/unter Chemotherapie bei einem ECOG-Status (Eastern Cooperative Oncology Group) 0–2 über die Möglichkeit einer Zweitlinientherapie mit Abirateronacetat sowie bei einem ECOG-Status 0–1 über die Möglichkeit einer Zweitlinientherapie mit Cabazitaxel informiert werden [8].

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Erstlinientherapie mit Abirateron bei asymptomatischen Patienten

Die meisten Patienten mit mCRPC sind unter der üblichen antihormonellen Therapie jedoch beschwerdefrei. Ihnen wird die Chemotherapie in der Regel nicht empfohlen, weil dabei z.T. schwerwiegende therapiebedingte Symptome auftreten können. Andererseits sollte auch bei diesen asymptomatischen Patienten möglichst frühzeitig in das Fortschreiten der Erkrankung eingegriffen werden. Einen Ausweg aus diesem Dilemma stellt die im Dezember 2012 erteilte Indikationserweiterung für Abirateron acetat dar. Seitdem können asymptomatische mCRPC-Patienten eine Erstlinientherapie mit Abirateron plus Prednison/Prednisolon erhalten und damit bereits in einem früheren Stadium von dieser Therapie profitieren. Nach der von der Europäischen Kommission erteilten Zulassungserweiterung umfasst die Indikation für den Androgen-BiosyntheseHemmer Zytiga® nun auch – in Kombination mit Prednison oder Prednisolon – die Behandlung des mCRPC bei erwachsenen Männern mit asymptomatischem oder © VERLAG PERFUSION GMBH

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100

Progressionsfrei (%)

0 0 3 6 9 12 15 18 Zeit bis zur Progression oder bis zum Tod (Monate) medianes rPFS (Monate)

HR (95% CI)

p-Wert

Abirateron*

0,43

<0,0001

Placebo*

8,3 * plus Prednison

Abbildung 1: Wichtigstes Ergebnis der Phase-III-Studie COU-AA-302: Überlegenheit der Therapie mit Abirateron gegenüber der Placebo-Behandlung bezüglich des progressionsfreien Überlebens [10].

mild symptomatischem Verlauf der Erkrankung nach Versagen der Androgenentzugstherapie, bei denen eine Chemotherapie noch nicht klinisch indiziert ist [9]. Klinische Vorteile in allen primären und sekundären Endpunkten

Die Entscheidung der Europäischen Kommission basiert auf den Ergebnissen der Phase-III-Studie COU-AA-302 [10]. Hierbei handelt es sich um die erste randomisierte Studie, die bei Chemothera pie-naiven, asymptomatischen oder mild symptomatischen mCRPCPatienten einen signifikanten Vorteil beim radiologischen progressionsfreien Überleben und einen starken Trend für einen Vorteil beim Gesamtüberleben zeigte. In der Phase-III-Studie COUAA-302 wurden 1088 asymptomatische oder mild symptomatische

mCRPC-Patienten vor Chemotherapie im Verhältnis 1:1 mit Abirateronacetat (1× täglich 1000 mg) plus Prednison (2× täglich 5 mg) oder Placebo plus Prednison behandelt. Primäre Endpunkte waren das radiologische progressionsfreie Überleben (rPFS) und das Gesamtüberleben (OS). Die Krankheitsprogression wurde alle 3 Monate anhand des Auftretens von Knochen- und Weichteilmetastasen (Szintigrafie bzw. CT und MRT) sowie von Todesfällen ermittelt. In einer vorab geplanten Interims analyse [10] zeigte sich bei über der Hälfte der mit Abirateronace tat plus Prednison/Prednisolon behandelten Patienten noch keine Progression, während im Placebo-Arm das mediane rPFS bei 8,3 Monaten lag (Abb. 1). Damit konnte Abirateron das Risiko für eine Progression signifikant um 57 % reduzieren (p<0,0001). Bezüglich des Gesamtüberlebens er-

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gab sich ein starker Trend für die Überlegenheit von Abirateron (das mediane OS wurde im Zytiga®Arm zum Zeitpunkt dieser Analyse noch nicht erreicht, für Placebo ergab sich ein OS von 27,2 Monaten; p=0,0097, HR=0,75). Aktuelle Daten aus der jüngsten Zwischenanalyse der Studie COUAA-302, die auf dem jährlichen Symposium der American Society of Clinical Oncology Genitourinary Cancers (ASCO GU) präsentiert wurden [11], bestätigen die Vorteile der Therapie mit Zytiga®: Die Analyse ergab eine statistisch signifikante Verringerung des Risikos der Krankheitsprogression um 47 %, gemessen als radiografisch belegte progressionsfreie Überlebenszeit im Zytiga®-Arm im Vergleich zum Kontroll-Arm. Der mediane rPFS-Wert lag unter Abi rateron bei 16,5 Monaten gegenüber 8,3 Monaten unter Placebo (HR 0,53; p<0,0001). Die Behandlung mit Zytiga® resultierte ferner in einer 21%igen Reduktion des Mortalitätsrisikos (p=0,0151). Die mediane Gesamtüberlebenszeit im Zytiga®-Arm lag bei 35,3 Monaten und im Kontroll-Arm bei 30,1 Monaten. Zum Zeitpunkt der Durchführung dieser Zwischenanalyse, als rund 55 % der Gesamtüberlebensereignisse (Todesfälle) auftraten, war der vorgegebene p-Wert für statistische Signifikanz noch nicht erreicht. Bei allen sekundären Endpunkten schnitt der Zytiga®-Arm im Vergleich zum Kontroll-Arm signifikant besser ab. Insbesondere konnte die Zeit bis zur Einleitung einer zytotoxischen Chemotherapie verlängert (26,5 vs. 16,8 Monate; HR=0,61, p<0,0001) und der Einsatz von Opiaten zur Behandlung der krebsbedingten Schmerzen hinausgezögert werden (Medianwert im Zytiga®-Arm war noch nicht er© VERLAG PERFUSION GMBH

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Abirateronacetat Abirateronacetat (Zytiga®) ist der erste zugelassene steroidale Inhibitor der Androgen-Biosynthese. Sein aktiver Metabolit, Abirateron, unterdrückt die Androgenproduktion, indem er selektiv das Enzym CYP17 (17α-Hydroxylase/C17,20-lyase) hemmt, das 2 wesentliche Schritte bei der Androgen-Biosynthese katalysiert. Testosteron fördert die Entwicklung und das Fortschreiten von Prostatakrebs. Bislang verfügbare Androgenentzugstherapien hemmen über die Blockierung des LHRH-Signalweges die Testosteronproduktion im Hoden, nicht aber diejenige in den Nebennieren und im Tumorgewebe, die weiterhin Androgene freisetzen und somit die Krankheitsprogression fördern. Dagegen führt die spezifische Hemmung des Enzyms CYP17 durch Abirateron auch in den Nebennieren und den Tumorzellen zu einer Senkung des Serum-Testosteron-Spiegels und zu einer Verringerung der Konzentrationen von anderen Androgenen. Dadurch senkt Abirateron die Androgenspiegel auf Konzentrationen ab, die geringer sind als die, die durch eine alleinige Gabe von LHRH-Agonisten oder eine Orchiektomie erreicht werden. Das Tumorwachstum wird entsprechend effektiv verzögert. Zytiga® wird oral verabreicht; die empfohlene Dosis beträgt 1000 mg (4 Tbl. à 250 mg) als tägliche Einmalgabe. Das Präparat wird zusammen mit niedrig dosiertem Prednison oder Prednisolon (10 mg/d) eingenommen; eine medizinische Kastration mit einem LHRH-Analogon sollte fortgeführt werden.

reicht, im Kontroll-Arm 23,7 Monate; HR=0,71; p=0,0002). Fazit

Bereits nach der zweiten Interims analyse bei Vorliegen von 43 % der Gesamtüberlebensereignisse empfahl das Independent Data Monitoring Committee (IDMC) im Februar 2012 einstimmig, die Studie aufgrund des Ausmaßes der klinischen Vorteile zu entblinden. Zudem riet das IDMC, den Patienten aus dem Kontroll-Arm ebenfalls eine Therapie mit Abirateron anzubieten. Wie die langfristigen Beobachtungen zeigen, bleiben die klinischen Vorteile des früheren Einsatzes von Abirateron bei vielen mCRPR-Patienten erhalten, sodass die Erweiterung der Zulassung auf die Situation vor Chemotherapie erfolgte. Damit wird eine Behandlungslücke für Patienten geschlossen, für die es bisher kaum Therapiealternativen gab und die nun auf ein besseres Outcome hoffen können: Gegenüber einem abwartenden Vorgehen ohne medizinische Eingriffe kann der An-

drogen-Biosynthese-Inhibitor die Krankheitsprogresssion und die Notwendigkeit einer zytotoxischen Chemotherapie hinauszögern, die den Patienten durch Nebenwirkungen stark belastet. Von Vorteil ist dabei neben der oralen Darreichungsform auch die relativ gute Verträglichkeit von Zytiga® – die aus dem Wirkungsmechanismus resultierenden mineralkortikoiden Nebenwirkungen (vor allem Flüssigkeitsretention, Hypokaliämie und Hypertonie) lassen sich in der Regel gut beherrschen. Brigitte Söllner, Erlangen

Literatur 1 Heidenreich A et al. Guidelines on prostate cancer. EAU 2012: www.uroweb.org/gls/ pdf/08%20Prostate%20Cancer_LR%20 March%2013th%202012.pdf 2 Miller K. Kastrationsresistentes Prostatakarzinom 2011. Akt Urol 2011;42:95-102 3 Sharifi N et al. “Getting from here to there” – mechanisms and limitations to the activation of the androgen receptor in castration-resistant prostate cancer. J Investig Med 2010;8:938-944

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4 Dutt SS et al. Molecular mechanisms of castration-resistant prostate cancer progression. Future Oncol 2009;5:1403-1413 5 Attard G et al. Phase I clinical trial of a selective inhibitor of CYP17, abiraterone acetate, confirms that castration-resistant prostate cancer commonly remains hormone driven. J Clin Oncol 2008;26:4563-4571 6 Attard G et al. Selective inhibition of CYP17 with abiraterone acetate is highly active in the treatment of castration-resistant prostate cancer. J Clin Oncol 2009;27: 3742-3748 7 Fachinformation Zytiga®, Stand Januar 2013 8 S3-Leitlinie zur Früherkennung, Diagnose und Therapie der verschiedenen Stadien des Prostatakarzinoms. AWMF-RegisterNummer (043-022OL), Version 2.0 – 1. Aktualisierung 2011, Stand 30.9.2011: www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/043022OL.html 9 ZYTIGA® Approved in the EU for use in the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer before chemotherapy. 11.1.2013. http://www.jnj.com/connect/news/all/zytiga-approved-in-the-eufor-use-in-the-treatment-of-metastatic-castration-resistant-prostate-cancer-beforechemotherapy, Zugriff am 23.1.2013 10 Ryan CJ et al. Interim analysis results of COU-AA-302, a randomized, phase 3 stu dy of abiraterone acetate (AA) in chemotherapy-naïve patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). J Clin Oncol 2012;30(Suppl): Abstract LBA4518 (oral presentation) 11 Rathkopf DE et al. Updated interim analysis of COU-AA-302, a randomized phase III study of abiraterone acetate in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) without prior chemotherapy. J Clin Oncol 2013;31(Suppl 6): Abstract 5

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er vorzeitige Samenerguss (Ejaculatio praecox) ist die häufigste sexuelle Funktionsstörung bei Männern unter 60 Jahren [1]. Trotz der hohen Prävalenz von weltweit 20–30 % [2] stellt die Ejaculatio praecox weiterhin ein Tabu dar. Betroffene leiden in vielen Fällen stark unter der Dysfunktion und verlieren das Vertrauen in die eigenen sexuellen Fähigkeiten. Ihre sexuelle Lebensqualität ist gering, was oftmals auch der Partnerschaft schadet, denn auch die Partnerin oder der Partner erfahren weniger Befriedigung beim Sex. Eine weitere Folge der Tabuisierung: Auf Seiten der Betroffenen herrscht mangelnde Kenntnis über die Hintergründe des vorzeitigen Samenergusses. So wissen viele Betroffene nicht, dass ein Arzt helfen kann und mit dem selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer Dapoxetin (Priligy®) eine medikamentöse Therapie zur Verfügung steht, mit der sich der vorzeitige Samenerguss behandeln lässt. Serotonin ist ein Schlüsselfaktor beim Ejakulationsreflex

Der Ejakulationsreflex des Mannes unterliegt einer neuronalen Steuerung sowohl durch spinale als auch durch zerebrale Strukturen. Ein wichtiger, an der Ejakulation beteiligte Neurotransmitter ist das Serotonin (5-Hydroxytryptamin, 5-HT), das den Ejakulationsreflex verzögern kann [3]. Serotonin beeinflusst sowohl präsynaptische 5-HT1A-Rezeptoren, die ejakulationsstimulierend wirken, als auch postsynaptische 5-HT2C-Rezeptoren, die eine ejakulationshemmende Eigenschaft besitzen. Wissenschaftliche Daten zeigen, dass eine Fehlfunktion dieser Rezeptoren

Dapoxetin – eine bewährte Option zur Behandlung der Ejaculatio praecox die Serotoninhomöostase stören kann. So scheint eine Hyposensitivität der 5-HT2C- und/oder Hypersensitivität der 5-HT1A-Rezeptoren den vorzeitigen Samenerguss zu induzieren [4]. Besonders der lebenslangen (primären) Form der Ejaculatio praecox scheint dieser Mechanismus zu Grunde zu liegen. Eine weitere Form des vorzeitigen Samenergusses, die erworbene (sekundäre) Ejaculatio praecox, tritt für gewöhnlich in Verbindung mit einer Begleiterkrankung auf. Dabei handelt es sich z.B. um eine erektile Dysfunktion. Sie veranlasst die Betroffenen möglicherweise dazu, früher als gewünscht zu ejakulieren, da die Erektion nur für kurze Zeit besteht. Auch andere Erkrankungen wie eine Schilddrüsenüberfunktion können eine sekundäre Ejaculatio praecox bedingen. Charakteristisch für diese Form ist, dass die Betroffenen in der ersten Periode ihres Sexuallebens für sich völlig normal ejakulieren, dann im Laufe der Zeit feststellen, dass sich die Zeit bis zum Samenerguss verkürzt hat [5]. Medikamentöse Therapie mit umfassender klinischer Datenlage

Die Ejaculatio praecox kann heute wirksam mit einem Medikament therapiert werden. Dapoxetin ist bisher der einzige Wirkstoff, der zur Behandlung des vorzeitigen Samenergusses entwickelt und zugelassen wurde. Der kurzwirk-

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same Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI) erhöht die Wirkung des Neurotransmitters auf die prä- und postsynaptischen Rezeptoren. Man vermutet, dass Dapoxetin auf Basis dieses Mechanismus beim vorzeitigen Samenerguss wirkt. Im Vergleich zu gängigen langwirksamen SSRI zeigt Dapoxetin ein für die Behandlung der Ejaculatio praecox deutlich günstigeres pharmakokinetisches Profil: Der Wirkstoff wird nach oraler Einnahme schnell absorbiert und erreicht innerhalb von 60–80 Minuten seinen höchsten Plasmaspiegel. Dapoxetin hat eine kurze initiale Halbwertszeit von etwa 90 Minuten (Abb. 1) und wird rasch vom Körper eliminiert, d.h., es kommt im Gegensatz zu herkömmlichen SSRI nicht zu einer Akkumulation von Dapoxetin [6]. Aufgrund der schnellen Resorption und Elimination eignet sich Dapoxetin als Bedarfsmedikation (max. 1 Tablette/24 Stunden). Für die Behandlung der Ejaculatio praecox mit Dapoxetin liegen umfangreiche klinische Daten vor. In 5 Phase-III-Studien mit über 6000 Teilnehmern hat der kurzwirksame SSRI seine Wirksamkeit und Sicherheit unter Beweis gestellt [7–10]. Darüber hinaus liegen aktuelle, bislang nicht schriftlich publizierte Daten zur Wirksamkeit von Dapoxetin in der Therapie des vorzeitigen Samenergusses von der kürzlich beendeten PASSIONStudie vor [11]. © VERLAG PERFUSION GMBH

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100 90

(% der maximalen Konzentration)

Spitzenkonzentration der Wirkstoffe im Plasma

80 70 60

Fluoxetin

Sertralin Paroxetin

40 30 20 10

Dapoxetin

0 3 h

6 h

9 h

12 h

15 h

18 h

21 h

24 h

Stunden nach der Dosierung (Einmalgabe) Paroxetin (40 mg)

Dapoxetin (60 mg)

Sertralin (100 mg)

Fluoxetin (20 mg)

Abbildung 1: Plasmaspiegel von Dapoxetin im Vergleich zu dem herkömmlicher SSRI. Dapoxetin erreicht deutlich schneller die maximalen Plasmakonzentrationen und wird rascher eliminiert (mod. nach [6]).

Signifikante Verbesserung der intravaginalen Ejakulationslatenzzeit

Alle Phase-III-Studien wurden randomisiert und placebokontrolliert durchgeführt. Eingeschlossen waren ≥ 18-jährige Männer, die unter primärer (lebenslanger) oder sekundärer (erworbener) Ejaculatio praecox litten und seit mindestens 6 Monaten in einer monogamen heterosexuellen Partnerschaft lebten. Über einen Zeitraum von 9–24 Wochen erhielten die Studienteilnehmer im Verumarm entweder 30 mg oder 60 mg Dapoxetin bei Bedarf bzw. 60 mg täglich. Weitere Einschlusskriterien waren eine intravaginale Ejakulationslatenzzeit (IELT) ≤2 Minuten in 75 % der mindestens 4 letzten Geschlechtsakte zu Studienbeginn. Eine Ejaculatio praecox wurde nach den Kriterien des Diagnostic and Statistical Manual of Mental

Disorders (DSM-IV-TR) bestimmt [12]. Um die Therapiewirksamkeit von Dapoxetin zu evaluieren, wurde in den Phase-III-Studien die IELT – die Zeit von der Penetration bis zum Samenerguss – von den Partnerinnen der Betroffenen mittels Stoppuhr erfasst. Die zusammenfassende Analyse der klinischen Studien [10] zeigt, dass die durchschnittliche IELT der Betroffenen zu Beginn der Studien bei 0,9 Minuten lag. Bereits nach der ersten Einnahme von Dapoxetin verlängerte sich die mittlere IELT signifikant. Im weiteren Therapieverlauf erhöhte sich dieser Wert noch und betrug nach 12 Wochen mehr als das Dreifache des Ausgangswertes (Abb. 2). Auch Betroffene, die unter einer schweren Form des vorzeitigen Samenergusses litten (IELT zu Studienbeginn ≤ 1 min bzw. ≤ 0,5 min), profitierten von Dapoxetin.

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Höhere sexuelle Lebensqualität und weniger Leidensdruck

Die Studienteilnehmer beurteilten auch subjektiv empfundene Therapieeffekte mithilfe des Premature Ejaculation Profile (PEP). Dieser Fragebogen beinhaltet 4 Evaluationskriterien: die Ejakulationskontrolle, den ejakulationsbedingten persönlichen Leidensdruck, die ejakulationsbedingten zwischenmenschlichen Schwierigkeiten sowie die Zufriedenheit mit dem Geschlechtsverkehr. Unter Dapoxetin-Therapie verbesserten sich alle PEP-Kriterien im Vergleich zu Placebo (Tab. 1) [10]. Der Anteil der Studienteilnehmer, die ihre Ejakulationskontrolle anfangs als gut bis sehr gut beschrieben, betrug weniger als 1 %. Nach 12-wöchiger Dapoxetin-Gabe bei Bedarf erhöhte sich deren Anteil in Abhängigkeit von der Dosis auf 26,2 % (30 mg) bzw. 30,2 % © VERLAG PERFUSION GMBH

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Mittlere IELT in Minuten (SD)

(3,58)

3,1*

3 2,3*

2,0

1,9

1,7

1,5

3,1*

(3,91)

(3,80)

(4,88)

(3,25)

(3,70)

1,9

(2,52)

(2,34)

(2,89)

(2,34)

(1,83)

(1,96)

3,5*

3,1*

(3,97)

(3,67)

2,6*

(3,74)

3,6*

(3,85)

3,2*

3,0*

(3,36)

2,7*

3,8*

(3,91)

3,5*

0,9 0,9 0,9

(0,48) (0,49) (0,49)

0 zu Studienbeginn Placebo (n=1468)

1. Dosis

Woche 4

Dapoxetin (30 mg) (n=1447)

Woche 8

Woche 12

Woche 12 (LPOCF)

Woche 24 (LPOCF)

Dapoxetin (60 mg) (n=1449) * p <0,001 vs. Placebo

LPOCF = Last post-baseline observation carried forward

Abbildung 2: Einfluss der Dapoxetin-Therapie auf die IELT (mod. nach [10]).

(60 mg; p<0,001). Unter Placebo stieg der Anteil auf 11,2 %. Einen vergleichbaren Effekt erzielte Dapoxetin auch hinsichtlich der Zufriedenheit mit dem Geschlechtsverkehr. Unter der Dapoxetin-Therapie stieg sie von ca. 15 % zu Studienbeginn auf 37,9 % bzw. 42,8 % (30 mg bzw. 60 mg Dapoxetin bei Bedarf; p<0,001). Unter Placebo nahm sie auf 24,4 % zu. Der persönliche Leidensdruck und die partnerschaftlichen Schwierigkeiten, die mit dem vorzeitigen Samenerguss einhergehen können, verbesserten sich ebenfalls unter der Dapoxetin-Therapie im Vergleich zu Placebo. Aus der zusammenfassenden Analyse der PhaseIII-Studien von McMahon et al. geht hervor, dass zu Studienbeginn ca. 70 % der Teilnehmer ihren Leidensdruck als ziemlich bis schwerwiegend empfanden. Ihr Anteil sank nach der 12-wöchigen Dapoxetin-Behandlung auf 28,2 % bzw. 22,2 % (30 mg bzw. 60 mg Dapo-

Gute/sehr gute Ejakulationskontrolle (%) – zu Studienbeginn: – zu Studienende (LPOCF) Hohe/sehr hohe Zufriedenheit mit dem Geschlechtsverkehr (%) – zu Studienbeginn – zu Studienende (LPOCF) Deutlicher/extremer ejakulationsbedingter persönlicher Leidensdruck (%) – zu Studienbeginn – zu Studienende (LPOCF) Deutliche/extreme ejakulationsbedingte zwischenmenschliche Schwierigkeiten (%) – zu Studienbeginn – zu Studienende (LPOCF)

Placebo

Dapoxetin 30 mg bei Bedarf

Dapoxetin 60 mg bei Bedarf

0,3 11,2

0,6 26,2*

0,5 30,2*

15,5 24,4

14,7 37,9*

15,5 42,8*

73,5 41,9

71,3 28,2*

69,7 22,2*

38,5 23,8

38,8 16,0*

36,1 12,3*

* p<0,001; LPOCF = last post-baseline observation carried forward Tabelle 1: Ergebnisse der zusammenfassenden Analyse der 5 Phase-III-Studien zu Dapoxetin nach 12-wöchiger Therapie (mod. nach [10]).

xetin bei Bedarf; p<0,001). Ein ähnlicher Effekt zeigte sich auch hinsichtlich der zwischenmenschlichen Schwierigkeiten in der Partnerschaft. Hierbei sank der Anteil der Betroffenen, die diesbezüglich

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ziemliche bis extreme Probleme beschrieben, auf 16,0 % bzw. 12,3 % (30 mg bzw. 60 mg Dapoxetin bei Bedarf vs. 23,8 % unter Placebo; p<0,001). Zu Beginn hatte ihr Anteil etwa 38 % betragen. © VERLAG PERFUSION GMBH

Die in den klinischen Phase-IIIStudien beobachteten Nebenwirkungen von Dapoxetin waren dosisabhängig. Übelkeit, Schwindel und Kopfschmerz zählten zu den häufigsten Nebenwirkungen [10]. Fabian Sandner, Nürnberg Literatur 1 Laumann EO, Paik A, Rosen RC. Sexual dysfunction in the United States: prevalence and predictors. J Am Med Ass 1999;281:537-544 2 Porst H, Montorsi F, Rosen R et al. The Premature Ejaculation Prevalence and Attitudes (PEPA) survey: prevalence, comorbidities, and professional helpseeking. Eur Urol 2007;51:816-823 3 Giuliano F, Clément P. Serotonin and premature ejaculation: from physiology to patient Management. Eur Urol 2006;50:454466 4 Waldinger MD. The neurobiological approach to premature ejaculation. J Urol 2002;168:2359-2367 5 Waldinger MD. Premature ejaculation: definition and drug treatment. Drugs 2007; 67:547-568 6 Andersson KE, Mulhall JP, Wyllie MG. Pharmacokinetic and pharmacodynamic features of dapoxetine, a novel drug for ‚on-demand‘ treatment of premature ejaculation. BJU Int 2006;97:311-315 7 Pryor J, Althof S, Steidle C et al.; Dapoxetine Study Group. Efficacy and tolerability of dapoxetine in treat-ment of premature ejaculation: an integrated analysis of two double-blind, randomised controlled trials. Lancet 2006;368:929-937 8 Kaufman J, Rosen R, Mudumbi R et al. Treatment benefit of dapoxetine for premature ejaculation: results from a placebocontrolled phase III trial. BJU Int 2008; 103:651-658 9 Buvat J, Tesfaye F, Rothman M et al. Dapoxetine for the treatment of premature ejaculation: results from a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial in 22 countries. Eur Urol 2009; 55:957-967 10 McMahon C, Kim S, Park N et al.; Dapoxetine 3003 Study Investigators. Treatment of premature ejaculation in the Asia-Pacific region: results from a phase III double-blind, parallel-group study of dapoxetine. J Sex Med 2010;7:256-268 11 Symposium “Premature ejaculation: new clinical perspectives’’, am 8.12.2012 im Rahmen des 15. Kongresses der European Society for Sexual Medicine (ESSM) in Amsterdam 12 Althof SE, Abdo CH, Dean J et al.; International Society for Sexual Medicine. International Society for Sexual Medicine‘s guidelines for the diagnosis and treatment of premature ejaculation. J Sex Med 2010; 7:2947-2969

Neue und bewährte arzneimittel

Asthma-Inhalationstherapie: Beclometason und Formoterol erstmals in extrafeiner Formulierung als Trockenpulver-Inhalator

iel der modernen Asthmatherapie ist die möglichst vollständige Asthmakontrolle. Voraussetzung hierfür ist eine effektive Inhalationstherapie. Diese sollte nach Möglichkeit auch die kleinen Atemwege erreichen, da die asthmatypische Entzündung nicht auf das zentrale Bronchialsystem beschränkt ist, sondern sich in gleicher Weise auch in der Peripherie findet. Gute Voraussetzung für eine Therapie bis in die kleinen Atemwege bieten extrafeine Wirkstoffformulierungen, wie sie bislang in Form eines LösungsDosieraerosols (Foster®) verfügbar waren. Mit dem neuen Foster® Nexthaler® wurde die extrafeine Formulierung einer Fixkombination aus Beclometason und Formoterol nun erstmals in Form eines Trockenpulver-Inhalators realisiert. Damit können jetzt auch die Patienten von der Therapie mit extrafeinen Teilchen profitieren, bei denen die Verordnung eines Dosieraerosols nicht sinnvoll erscheint, das heißt, die per se einen Trockenpulver-Inhalator bevorzugen oder mit einem Dosieraerosol weniger gut zurechtkommen.

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Intuitive und einfache Bedienung

Das neue extrafeine Inhalationssystem ist intuitiv zu bedienen, leicht zu handhaben und funktioniert nach dem einfachen 3-Schritte-Prinzip „Öffnen – Inhalieren – Schließen“. Die einfache Handhabung wurde durch eine Cross-over-Studie an 66 Asthmapatienten ohne Vorerfahrungen mit Trockenpulver-Inhalatoren im Vergleich zum Diskus® und zum Turbohaler® getestet [1]. Die Teilnehmer erhielten lediglich einen Auszug aus der Gebrauchsinformation des jeweiligen Devices und wurden gebeten, 2 Inhalationen durchzuführen. Bei beiden Anwendungen war der Anteil der Patienten, die ohne Fehler inhalierten, beim Foster® Nexthaler® signifikant höher als unter den Vergleichssystemen (p<0,001). Den neuen Pulverinhalator bezeichneten mehr Patienten als besonders einfach zu handhaben (74 % vs. 17 % bzw. 9 % bei den Vergleichssystemen, p<0,001). Außerdem erklärten eindeutig mehr Patienten, diesem System in der täglichen Anwendung den Vorzug zu geben (75 % vs. 17 % bzw. 8 %, p<0,001). © VERLAG PERFUSION GMBH

Neue und bewährte arzneimittel

Foster® Nexthaler® Foster® Nexthaler® wird 2×-mal täglich inhaliert. Der Trockenpulver-Inhalator enthält 120 Wirkstoffdosen. Jede Einzeldosis besteht aus 100 µg des inhalativen Kortikosteroids Beclometasondipropionat und 6 µg des langwirksamen Beta-2-Antagonisten Formoterolfuma ratdihydrat. Indiziert ist der Foster® Nexthaler® zur regelmäßigen Behandlung von Asthmapatienten, bei denen das Asthma mit inhalativen Kortikosteroiden und kurzwirksamen Bronchodilatatoren zur bedarfsweisen Inhalation nicht ausreichend beherrscht werden kann oder das Asthma gut auf die Behandlung mit Kortikosteroiden und langwirksamen Bronchodilatatoren anspricht.

Auch die multizentrische, offene PIF-Studie (Peak Inspiratory Flow) belegt die einfache Handhabung des innovativen Pulverinhalators [2]. An dieser Studie nahmen 68 Patienten teil. Das Ergebnis bestätigte, dass alle Patienten unabhängig vom Alter und von der Schwere ihrer Grunderkrankung in der Lage waren, die Freisetzung der Dosis auszulösen. Die Patienten erreichten dem Schweregrad entsprechende PIF-Werte, die alle über dem Schwellenwert von 40 l/ min lagen.

Inhaliert wird atemzuggesteuert, die Wirkstofffreigabe erfolgt nach dem Alles-oder-Nichts-Prinzip ab dem Schwellenwert von 40 l/min, wobei dann immer eine vollständige Wirkstoffdosis zur Inhalation kommt (hohe Dosiskonstanz). Wenn der Patient nicht oder nicht ausreichend kräftig inhaliert, wird die Dosis auch nicht freigesetzt. Wird in diesen Fällen die Abdeckung wieder geschlossen, wird die bereitgestellte Wirkstoffdosis automatisch ins Reservoir zurückgeführt und steht für eine spätere Inhalation bereit. Der Dosiszähler bleibt unverändert.

Sicher in der Anwendung

Das Laden einer Dosis erfolgt anders als bei herkömmlichen Pulverinhalatoren für den Patienten praktisch unbemerkt mit dem vollständigen Öffnen des Inhalators. Dabei wird eine abgemessene Wirkstoffdosis ohne einen weiteren Bedienungsschritt direkt für die Inhalation vorbereitet. Die Wirkstoffe sind jedoch durch die spezielle Konstruktion des Inhalators mittels eines Dosisschutzes bis zur Inhalation im System geschützt.

Dreifach-Feedback gibt zusätzliche Sicherheit

Für zusätzliche Sicherheit, richtig inhaliert zu haben, sorgt das Dreifach-Feedback-System „Hören – Schmecken – Sehen“. Die Freisetzung der vollen Dosis erfolgt atemzuggesteuert. Ein „Klicken” signalisiert, dass ein ausreichender Inspirationsfluss erreicht und der Wirkstoff freigesetzt wurde. Der Laktose-Geschmack der Formu-

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lierung bestätigt dem Patienten, dass die Dosis inhaliert wurde. Gleichzeitig zählt ein Dosiszähler rückwärts, aber nur dann, wenn die Dosis freigesetzt und die Kappe wieder geschlossen wurde. So kann der Patient sehen, wie viele Inhalationsvorgänge noch mit dem System möglich sind. Hohe Lungendeposition

In einer offenen Single-DoseStudie wurde nachgewiesen, dass durch die Inhalation von Beclometason/Formoterol mit dem extrafeinen Pulverinhalator eine effektive Lungendeposition im gesamten Bronchialsystem erreicht werden kann [3]. Dazu wurde die Lungendeposition nach radioaktiver Markierung der Wirkstoffe mittels Szintigrafie dokumentiert. Asthma-Patienten können somit in absehbarer Zukunft entsprechend ihrer Device-Vorlieben behandelt werden und gleichzeitig von der Therapie mit extrafeinen Teilchen profitieren. Damit vollzieht sich in der Asthmatherapie ein weiterer Schritt hin zu einer personalisierten Therapie. Eine solche auf die persönliche Situation und die Wünsche des jeweiligen Patienten zugeschnittene Behandlung ist in besonderem Maße bei der Therapie mit Inhalativa anzustreben. Denn nur wenn der Patient mit dem verordneten Device gut zurechtkommt, wird die Behandlung erfolgreich sein und zu einer effektiven Asthmakontrolle führen. Fabian Sandner, Nürnberg Literatur

1 Linnane PG et al. ERS Congress 2012, P1797 2 Sergio F et al. ERS Congress 2011, Abstract p813 3 Mariotti F et al. ERS Congress 2011, Poster 830

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Flupirtin retard – empfohlen von der DGS-PraxisLeitlinie Kreuzschmerz Die DGS-PraxisLeitlinien sollen die Versorgung von Patienten mit akuten und chronischen Schmerzen verbessern. Für die Indikation Kreuzschmerz empfehlen die Leitlinien den Einsatz von Flupirtin retard (Katadolon® S long). Das Analgetikum erhielt die bestmögliche Bewertung. Grundlage dafür ist die starke Effektivität von Flupirtin retard bei muskulären Schmerzen in Verbindung mit einer Muskeltonus-normalisierenden Wirkung und guter Verträglichkeit, berichtete DGS-Vizepräsident Privatdozent Dr. Michael A. Überall, Nürnberg, auf einem Symposium im Rahmen des 24. Deutschen interdisziplinären Schmerz- und Palliativtages.

Evidenz) auch die Erfahrungen der Ärzte (interne Evidenz) und die Erwartungen der Patienten. „Die DGS-PraxisLeitlinien sind transparent, fortschrittlich und praxis orientiert“, konstatierte Überall. Somit repräsentieren sie den aktuellen Status quo in der Schmerzmedizin und ermöglichen mit ihren Empfehlungen eine umfassende und patientenorientierte Schmerztherapie auf höchstem Niveau. Etwa 90 % der Patienten leiden an Rückenschmerzen, deren Ursache muskulär bedingt ist. Diese lassen sich durch die gründliche körperliche Untersuchung des Patienten eindeutig nachweisen, erläuterte Dr. Frank Bartel, Leiter des regionalen Schmerzzentrums DGS – Rostock. „Medikamentöse Maßnahmen zielen in erster Linie darauf, Patienten durch eine ausreichend starke Schmerzlinderung in die Lage zu versetzen, an nicht medikamentösen Therapien teilzunehmen“, so Bartel. Durch eine

Kombination von medikamentöser Therapie und Trainingsprogramm soll die Aktivität des Patienten wiederhergestellt werden. Mittel der Wahl bei muskulär bedingten Rückenschmerzen

Flupirtin retard ist Mittel der Wahl für die Therapie muskulärer Rückenschmerzen. Für alle 5 Bewertungskriterien der DGSPraxisLeitlinie Kreuzschmerz – Zulassungsstatus, externe und interne Evidenz, Patientenerfahrungen, Sicherheit und Verträglichkeit – hat retardiertes Flupirtin die maximal mögliche Bewertung „A“ erhalten. „Flupirtin ist der einzige analgetische Wirkstoff mit zusätzlicher Muskeltonus-normalisierender Wirkung“, erläuterte Bartel, ein ausgewiesener Experte für Diagnostik und Therapie muskulärer Schmerzen. „Flupirtin reduziert signifikant muskulär be-

Flupirtin Patientenorientierte Schmerztherapie

Ziel der Therapie von Schmerzen im Bewegungssystem ist die Reduktion der Schmerzen und gleichzeitig die Mobilisierung der Patienten. „Leitlinien können dem Arzt eine wichtige Orientierungshilfe bei der Therapieentscheidung geben“, hob Überall hervor. Bisherige Leitlinien weisen deutliche Schwächen auf. Vor allem Daten aus der Praxis wie Ergebnisse aus Beobachtungsstudien und Erfahrungen von Ärzten sind in Leilinien bisher unterrepräsentiert. Demgegenüber zeichnen sich die neuen PraxisLeitlinien der DGS durch ein hohes Maß an Praxisnähe aus und berücksichtigen neben den verfügbaren Studiendaten (externe

Flupirtin (Katadolon® S long) ist der Prototyp der Substanzklasse SNEPCO (Selective Neuronal Potassium Channel Opener). Es ist ein zentral wirkendes nicht opioides Analgetikum. Flupirtin aktiviert G-Protein gekoppelte einwärts gleichrichtende K+-Kanäle der Nervenzelle. Durch den Ausstrom von K+ kommt es zur Stabilisierung des Ruhemembranpotenzials, eine Aktivierung der Nervenzellmembran wird herabgesetzt. Dadurch wird indirekt die Aktivierung von NMDA-Rezeptoren gehemmt, da der Mg2+Block des NMDA-Rezeptors erst bei Depolarisation der Zellmembran aufgehoben wird. Dieser indirekte NMDA-Antagonismus von Flupirtin schützt die Neurone vor einem Einstrom von Ca2+. Die sensibilisierende Wirkung des intrazellulären Ca2+-Anstieges wird so abgepuffert und bei neuronaler Erregung somit die Weiterleitung aufsteigender nozizeptiver Impulse gehemmt. Neben dieser analgetischen Wirkung kommt es durch die Hemmung der Erregungsüberleitung an Motoneuronen und entsprechende Wirkungen an Interneuronen zu einer muskelrelaxierenden, verspannungslösenden Wirkung. Durch die indirekte Blockade der NMDARezeptoren werden außerdem auch die Prozesse unterdrückt, die zur Chronifizierung des Schmerzes führen [3].

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dingte Schmerzen und ist auch in der Langzweitanwendung sicher und gut verträglich.“ Die Ergebnisse der randomisierten, kontrollierten, doppelblinden SUPREME-Studie belegen seine Therapieerfahrungen [1]. Insgesamt 326 Patienten, die seit durchschnittlich 6 Jahren an Kreuzschmerzen mittlerer bis starker Intensität litten, erhielten über 4 Wochen retardiertes Flupirtin (Katadolon® S long, 400 mg, 1 × täglich), retardiertes Tramadol (200 mg, 1 × täglich) oder Placebo. Flupirtin retard reduzierte die mittlere 24-Stunden-Schmerzintensität signifikant im Vergleich zu Placebo (p=0,003), während in der Tramadol-Gruppe kein statistisch signifikanter analgetischer Effekt im Vergleich zu Placebo registriert wurde. Bei über einem Drittel der mit Flupirtin retard behandelten Patienten (37,6 %) wurde die Schmerzintensität um 50 % verringert (p=0,049 vs. Placebo); 59,6 % erlebten eine mindestens 30%ige Schmerzreduktion (p=0,037 vs. Placebo). Neben der ausgeprägten analgetischen Wirksamkeit war Flupirtin retard in der SUPREMEStudie sehr gut verträglich. Das Ausmaß der unerwünschten Arzneimittelwirkungen unterschied sich kaum von der Placebo-Gruppe. Für Tramadol retard wurde das bekannte signifikant höhere Nebenwirkungspotenzial erfasst. Nebenwirkungsmeldungen sollten Kausalität berücksichtigen

kardiovaskuläre und renale Nebenwirkungspotenzial der NSAR und Cox-2-Hemmer. Im Gegensatz zu Opioiden induziere Flupirtin keine Übelkeit, Obstipation, Atemdepression und Abhängigkeit, so der Experte. Flupirtin wird in der Leber metabolisiert. Veränderungen der Leberenzyme aufgrund einer Flupirtin-Anwendung werden jedoch nur sehr selten berichtet. Wie Borlak erklärte, sei es wichtig, bei unerwünschten Arzneimittelwirkungen neben der Dokumentation zusätzlich eine Ursachenanalyse und Bewertung der Medikamentenhistorie durchzuführen. So zeigte eine retrospektive Ursachenanalyse der Meldungen von Lebernebenwirkungen im Zusammenhang mit einer Flupirtin-Therapie für den Zeitraum von 1992 und 2008 an das BfArM, dass nur für 20 % der Fälle eine Verursachung durch Flupirtin als hochwahrscheinlich oder wahrscheinlich ist. Daraus ergibt sich eine Inzidenz von 1:100.000 (0,001 %) [2]. „Weder die tägliche noch eine kumulative Flupirtin-Dosis korrelieren mit dem Auftreten von Lebernebenwirkungen unter Flupirtin“, resümierte Borlak. Dagegen hätten NSAR wie Diclofenac ein hohes Risiko für Leberschädigungen – vor allem dann, wenn zwei oder mehrere NSAR gleichzeitig eingenommen werden“, sagte Borlak mit Bezug auf die häufige Selbstmedikation von Schmerzpatienten. Elisabeth Wilhelmi, München

Die gute Verträglichkeit von Flupirtin retard bestätigte auch Prof. Dr. med. Jürgen Borlak vom Zentrum für Pharmakoloige und Toxikologie der Medizinischen Universität Hannover. Der Wirkstoff Flupirtin besitze nicht das gastrointestinale,

Quellen 1 Überall MA et al. Curr Med Res Opin 2012;28:1617-1634 2 Anderson N, Borlak J. Plos one 2011;11: e25221 3 Fachinformation Katadolon® S long, Stand 10/2012

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Hyperhidrose: behandlungsbedürftig und therapierbar Ratlosigkeit, Angst, Depression, Isolation – damit haben Menschen zu kämpfen, die an krankhafter übermäßiger Schweißproduktion (Hyperhidrose) leiden. Viele Betroffene scheuen aus Scham sogar den Besuch beim Arzt und versäumen dadurch die Aufklärung über individuelle Therapieoptionen. Systemische Therapie von DDG-Leitlinie empfohlen

Hyperhidrose ist behandlungsbedürftig und therapierbar, erklärte Professor Thomas Dirschka, Düsseldorf. Während bei leichter fokaler Hyperhidrose, die auf wenige Körperregionen wie Axillen oder Hände und Füße begrenzt ist, eine nichtinvasive topische Behandlung mit aluminiumchloridhaltigen Antitranspiranzien für die Linderung der Symptome ausreichen kann, erfordert die generalisierte Hyperhidrose, die mehr als 3 Regionen oder den ganzen Körper betrifft, eine systemische Therapie mit Methantheliniumbromid (Vagantin®). Der anticholinerge Wirkstoff wird in der aktuellen Leitlinie der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft (DDG, S1-Leitlinie Definition und Therapie der primären Hyperhidrose, Stand 15.01.2012) als First-Line-Therapie der generalisierten Hyperhidrose empfohlen. Die Behandlung kann sowohl dauerhaft als auch zur Bedarfstherapie eingesetzt werden. Schwere Fälle der fokal-axillären Hyperhidrose können invasiv durch subkutane Injektionen von Botulinumtoxin behandelt werden – ein Verfahren, das nach etwa 2–6 Monaten wiederholt werden muss. © VERLAG PERFUSION GMBH

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Alternativ kann mit Methantheliniumbromid 50 mg 3× täglich die Schweißmenge im Vergleich zu Placebo signifikant gesenkt werden. Gleichzeitig verbessert sich die Lebensqualität signifikant. In der Bedarfstherapie, die den Circulus vitiosus aus Angst vor dem Schwitzen, emotionalem Stress und verstärkter Schweißdrüsenproduktion durchbrechen kann, setzt die Wirkung nach etwa 30–60 Minuten ein und hält bis zu 6 Stunden an, erläuterte Professor Uwe Reinhold, Bonn. Dagmar Jäger-Becker, Rodgau

Der berufstätige Depressionspatient: Effiziente Wiedereingliederung mit Escitalopram Im Zuge der steigenden Anzahl psychisch erkrankter Arbeitnehmer wird immer häufiger das Thema Rückkehr in den Job diskutiert. Mit der richtigen Therapie und einem passenden Wiedereingliederungsmanagement kann sowohl der Erkrankte wie auch der Arbeitgeber unterstützt werden. Wie die Schwierigkeiten und Chancen einer Wiedereingliederung aussehen und welche Herausforderungen die medikamentöse Therapie mit sich bringt, wurde auf dem Pressegespräch „Wiedereingliederung berufstätiger Depressionspatienten“ der Firma Lundbeck thematisiert. Schwierigkeiten und Chancen der Wiedereingliederung

Die Anzahl psychischer Erkrankungen und deren Auswirkungen auf die Wirtschaft wächst. Etwa ein Drittel aller Krankheitstage

Abbildung 1: Überragendes Gesamtprofil von Escitalopram (mod. nach Cipriani A et al. Lancet 2009;373:746-758).

Escitalopram Escitalopram (Cipralex®) ist ein SSRI der zweiten Generation und bietet mit seinem dual serotonergen Wirkmechanismus die bestmögliche Kombination von Wirksamkeit und Akzeptanz für die Depressionstherapie. Cipralex® ist zur Behandlung von Depression, Panikstörung, generalisierter Angststörung, Zwangsstörung und sozialer Phobie zugelassen.

wird durch eine psychische Störung verursacht – die Folgen für die Produktivität vieler Firmen und die sozialen sowie beruflichen Konsequenzen für die betroffenen Arbeitnehmer scheinen enorm zu sein. Aus diesem Grund kann der raschen Genesung und der effizienten und schnellen Wiedereingliederung in den Job eine besondere Bedeutung zugesprochen werden. „Die Schwierigkeiten bei der Wiedereingliederung von depressiven Erkrankten am Arbeitsplatz liegen vor allem darin, dass die Depression die Leistungsfähigkeit reduziert und die sozialen Beziehungen ungünstig beeinflusst“, so PD Dr. Karin Siegrist, Düsseldorf. Die Wiederaufnahme der Arbeit fördert jedoch einen regelmäßigen Alltag und kann die Genesung positiv beeinflussen. Laut Siegrist „erholen

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sich auch die sozialen Beziehungen, wenn man am Arbeitsplatz offen über das Thema spricht“. Die berufliche und medizinische Rehabilitation sollte auf der Basis eines Konzeptes aufbauen. Ein Beispiel hierfür ist die stufenweise Wiedereingliederung nach dem „Hamburger Modell“. Es sieht vor, dass der Arbeitnehmer mit seinem Arzt einen Eingliederungsplan abstimmt, der dem Genesungsfortschritt des Patienten entspricht. Der Wiedereingliederungsplan beinhaltet z.B., wie viele Arbeitsstunden am Tag gearbeitet werden kann, und es wird eine Prognose über den Zeitpunkt der Wiedererlangung der vollständigen Arbeitsfähigkeit angegeben. Die Berufstätigkeit kann so stufenweise bis zur vollen Arbeitszeit gesteigert werden. Die Dauer der Maßnahme © VERLAG PERFUSION GMBH

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liegt zwischen wenigen Wochen und mehreren Monaten. Während der Wiedereingliederung erhält der Arbeitnehmer weiterhin Krankengeld, da er während der Maßnahme als arbeitsunfähig erkrankt gilt. Herausforderungen der medikamentösen Therapie

Die Anforderungen an die medikamentöse Depressionstherapie während einer Wiedereingliederung, erläuterte Professor Jens Kuhn, Köln: „Das Antidepressivum muss gut verträglich sein, sodass etwaige Nebenwirkungen die Arbeitsfähigkeit nicht zusätzlich beeinträchtigen. Außerdem sollte es schnell und effektiv wirken, damit ein Fortschritt in der Behandlung erkennbar ist.“ Escitalopram (Cipralex®) mit seiner schnellen und starken Wirkung ist daher für berufstätige Depressionspatienten eine adäquate Therapie option. Der Wirkstoff zeichnet sich durch einen schnellen Wirkeintritt und die bestmögliche Kombination aus Wirksamkeit und Akzeptanz aus (Abb. 1). Der Depressionspatient verspürt bei der Behandlung mit Escitalopram schon nach sehr kurzer Zeit eine merkliche Verbesserung seines Zustandes. Die Wiederaufnahme und stetige Steigerung der Arbeitsleistung ist daher möglich und soziale Beziehungen am Arbeitsplatz bleiben erhalten. Zusätzlich bietet Escitalopram einen effektiven und langfristigen Rezidivschutz (nach 12 Monaten signifikant weniger Rezidive im Vergleich zu Placebo: 27 % vs. 65 %; p<0,0001). Dies bedeutet für den Arbeitnehmer, dass eine effektive Behandlung der Depression erfolgt. Elisabeth Wilhelmi, München

Aufklärungskampagne „Rote Karte dem Schlaganfall“ – 2013 geht’s weiter Die bundesweite Aufklärungskampagne „Rote Karte dem Schlaganfall“ feiert Jubiläum: Seit einem Jahr vermittelt die von Bayer HealthCare ins Leben gerufene Initiative gemeinsam mit den Kooperationspartnern Deutsche Sporthochschule Köln und Stiftung Deutsche Schlaganfall-Hilfe Hintergrundwissen zum Schlaganfall und bietet praktische Tipps, um das Risiko zu reduzieren, einen Schlaganfall zu erleiden. Viele Betroffene, Angehörige und Interessierte nutzten seitdem das umfangreiche Angebot: Mit einem breitgefächerten Portfolio an Informationsmaterial, Veranstaltungen und einem eigens eingerichteten Online-Portal klärt die Kampagne über Risikofaktoren auf.

Die neue Broschüre gibt Informationen rund um die Entstehung und Vorbeugung eines Schlaganfalls, beantwortet für Patienten wichtige Fragen zu Fahrtüchtigkeit, Ernährung, Sport oder Liebesleben und will vor allem den Betroffenen Mut machen.

die einem Schlaganfall vorbeugen wollen, auch Schlaganfall-Patienten nach ihren Möglichkeiten bei dem Bewegungsprogramm mitgemacht haben. Denn gerade Betroffene haben ein erhöhtes Risiko, einen erneuten Schlaganfall zu erleiden“, so Professor HansGeorg Predel, Leiter des Instituts für Kreislaufforschung und Sportmedizin von der Deutschen Sporthochschule Köln.

Bundesweit im Gespräch Hilfreiche Informationen

Im Laufe des Jahres 2012 wurden deutschlandweit insgesamt 5 Informationsveranstaltungen durchgeführt. Als Moderatorin konnte die Journalistin und Sportwissenschaftlerin Anke Feller gewonnen werden. Fachärzte aus Neurologie und Kardiologie informierten die Teilnehmer über den Schlaganfall und den Zusammenhang von Herz und Gehirn. Xenia von Holtey, Diplom-Sportwissenschaftlerin, Sporthochschule Köln, motivierte jeweils zu leichten Übungen und zeigte, wieviel Spaß Bewegung machen kann. „Es hat uns sehr gefreut zu sehen, dass neben den vielen Besuchern,

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Von der Sporthochschule Köln wurde ein spezielles leichtes Bewegungsprogramm entwickelt, das dabei unterstützt, einem Schlaganfall vorzubeugen. Schirmherr Michael Ballack stellt das Bewegungsprogramm „Rote Karte dem Schlaganfall“ selbst aktiv auf DVD und Postern vor. 2012 sind 4 Broschüren zur Kampagne erschienen. Das Informationsmaterial stößt auf großes Interesse: Neben Krankenkassen, Ärzten, Apotheken und Rehazentren fordern seit dem Kampagnenstart auch viele private Haushalte Broschüren und DVDs an. © VERLAG PERFUSION GMBH

WISSENSWERTES

Die erste neue Broschüre „Rund um den Schlaganfall – Antworten auf wichtige Fragen“ ist pünktlich zur Jubiläumsfeier der Kampagne erhältlich und beantwortet die häufigsten Fragen, die im vergangenen Jahr an das „Rote Karte dem Schlaganfall“-Team gestellt wurden. Darüber hinaus wird die Webseite weiterhin mit interessanten Informationen einen wichtigen Beitrag zur Aufklärung leisten. Auch sind weitere Maßnahmen in Vorbereitung, die der direkten Ansprache der Menschen dienen. Diese Materialien können kostenfrei bestellt werden unter: infomaterial@rote-Karte-dem-Schlaganfall.de oder „Rote Karte dem Schlaganfall“, Postfach 10 03 61, 47703 Krefeld. F. S.

Seebri® Breezhaler® – vorteilhaft für die Therapieadhärenz von COPD-Patienten Eine gute Therapietreue – in den meisten Studien definiert als die Einnahme von mindestens 80 % der verordneten Dosierungen – ist bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) besonders schwierig zu erreichen. Hohe Therapieadhärenzraten von 70–90 %, die in klinischen Studien bei COPD-Patienten berichtet werden, sinken in der Praxis häufig auf Werte von nur noch 10–40 %. Dabei ist die Einnahmetreue umso schlechter, je häufiger ein Medikament eingenommen werden muss: In einer US-Studie mit Daten von rund 55.000 COPDPatienten betrug die Therapieadhärenz im Verlauf von 12 Monaten nach Therapiebeginn 43 % bei einmal täglicher Therapie mit einem langwirkenden Anticholinergikum

(LAMA), 37 % bei zweimal täglicher Therapie (langwirkendes Betamimetikum plus inhalatives Kortikosteroid) und nur noch 30 % und 23 % bei dreimal bzw. viermal täglicher Therapie (mit kurzwirksamen Anticholinergika ± Betamimetika). Folgen einer ungenügenden Therapietreue bei COPD-Patienten sind deutlich verschlechterte Symptomkontrolle und Lebensqualität, mehr Exazerbationen, Notfallbehandlungen und Klinikeinweisungen sowie höhere Behandlungskosten. In einer Studie bei 4880 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer COPD wurde ein Einfluss der Therapieadhärenz auch auf die Gesamtmortalität belegt. Bei den 80 % der Studienteilnehmer mit guter Therapieadhärenz war die 3-Jahres-Mortalität unabhängig von der Studienmedikation (Salmeterol, Fluticason, Kombination beider Substanzen) um 60 % geringer als bei Patienten mit schlechter Therapieadhärenz (11,3 % vs. 26,4 %, p<0,001). Schneller Wirkeintritt begünstigt Therapieadhärenz

Glycopyrronium, der Wirkstoff im Seebri® Breezhaler®, ist nicht nur wegen der günstigen Einmalgabe, sondern auch wegen der von den Patienten sehr rasch zu spürenden bronchodilatatorischen Wirkung vorteilhaft für die Therapieadhärenz. Studien bei COPD- und Asthma-Patienten belegen, dass die Adhärenz bei einer Therapie mit unmittelbarem Effekt besser ist als bei präventiv wirkenden Medikamenten ohne direkten Einfluss auf die Symptomatik. In den Zulassungsstudien des neuen Anticholinergikums betrug die Zunahme der Einsekundenkapazität

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(FEV1-Wert) bereits 5 Minuten nach Inhalation von Glycopyrronium im Durchschnitt 93 ml und 144 ml nach 15 Minuten. Die Wirkung der neuen Substanz trat im Vergleich mit unverblindet verabreichtem Tiotropium damit signifikant schneller ein. Breezhaler® fördert Adhärenz durch dreifaches Feedback

Auch das Inhalationsgerät hat bei einer inhalativen Therapie großen Einfluss auf die Patientenadhärenz. Günstig ist ein einfach anzuwendendes, patientenfreundliches System wie der Einzeldosis-Trockenpulverinhalator (DPI) Breezhaler®. Über ein dreifaches Feedback bekommen die Patienten eine zuverlässige Rückmeldung über eine vollständig erfolgte Inhalation: Hören (surrendes Geräusch beim Rotieren der Kapsel), Schmecken (Laktosegeschmack) und Sehen (geleerte transparente orange Kapsel). Der DPI hat einen niedrigen Strömungswiderstand und erzeugt bei der Wirkstofffreisetzung einen hohen Anteil ultrafeiner Partikel (Durchmesser < 5 μm), die auch in kleinste Bronchiolen und Lungenalveolen vordringen. So ist auch bei Patienten mit schwerer COPD und geringen inspiratorischen Atemwegsflüssen eine zuverlässige Wirkstoffdeposition gewährleistet. In einer Cross-overStudie mit 82 COPD-Patienten wurde der Breezhaler® (angewendet mit Indacaterol) im Vergleich zum Handihaler® von der Mehrheit als einfacher anzuwenden und die korrekte Anwendung als zuverlässiger zu beurteilen bewertet. 61 % der Studienteilnehmer präferierten den Breezhaler®, nur 31 % das Vergleichs-DPI. F. S. © VERLAG PERFUSION GMBH

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Etoricoxib bringt Bewegung in die Gelenkschmerztherapie Mit Etoricoxib (Exinef®) steht seit April ein selektiver COX-2-Hemmer vom Schmerzexperten Grünenthal zur Verfügung. Exinef® ist indiziert zur Therapie von Symptomen bei Reizzuständen degenerativer und entzündlicher Gelenkerkrankungen (Arthrose und rheumatoide Arthritis) sowie Spondylitis ankylosans, zur Behandlung von Schmerzen und Entzündungszeichen bei akuter Gichtarthritis und zur Kurzzeitbehandlung mäßig starker Schmerzen nach Zahnoperationen. Damit

besteht die Möglichkeit, insbesondere die Versorgung von Patienten mit Gelenkschmerzen weiter zu verbessern. Benötigen Gelenkschmerzpatienten nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR), sollte deren individuelles gastrointestinales und kardiovaskuläres Risiko berücksichtigt werden. Dies erfordert eine auf den einzelnen Patienten angepasste Versorgung. Mit Exinef® steht dafür bei einmal täglicher Gabe eine über 24 Stunden wirksame Therapieoption zur Verfügung. Empfohlen werden Maximaldosen pro Tag von 60 mg Etoricoxib bei Arthrose, 90 mg bei rheumatoider Arthritis, ankylosierender Spondylitis und

1200 mg bei akuter Gichtarthritis. Im MEDAL-Studienprogramm erwies sich Etoricoxib als gut verträglich. Bei den mit Exinef® behandelten Patienten waren Ereignisse im oberen GI-Trakt signifikant seltener als unter Diclofenac. In 2 dopelblinden Endoskopiestudien war die kumulative Häufigkeit gastrointestinaler Ulzerationen unter Etoricoxib 120 mg 1× täglich signifikant geringer als bei Patienten unter Naproxen 500 mg 2× täglich oder Ibuprofen 800 mg 3× täglich. Das kardiovaskuläre Risikoprofil von Etoricoxib war vergleichbar mit dem der traditionellen NSAR (außer Naproxen). F. S.

Titelbild: Der Resolute Integrity ist ein Stent der neuesten Generation von Medtronic. Er vereint die Vorteile des Zotarolimus freisetzenden Stents Resolute mit der hochmodernen Konstruktion des Bare-MetalStents Integrity (© Medtronic GmbH, Meerbusch).

Herausgeber: Prof. Dr. med. Karl-Ludwig Resch, FBK Deutsches Institut für Gesundheitsforschung gGmbH, Kirchstraße 8, 08645 Bad Elster Univ.-Prof. Dr. med. Hermann Eichstädt, Medizinische Klinik m. S. Kardiologie der Charité, Campus Virchow-Klinikum, Augustenburger Platz 1, 13353 Berlin Wissenschaftlicher Beirat: Prof. Dr. M. Alexander, Infektiologie, Berlin Prof. Dr. L. Beck, Gynäkologie, Düsseldorf Prof. Dr. Berndt, Innere Medizin, Berlin Prof. Dr. H.-K. Breddin, Innere Medizin, Frankfurt/Main Prof. Dr. K. M. Einhäupl, Neurologie, Berlin Prof. Dr. E. Erdmann, Kardiologie, Köln Prof. Dr. Dr. med. E. Ernst, University of Exeter, UK Prof. Dr. K. Falke, Anästhesiologie, Berlin Prof. Dr. K. Federlin, Innere Medizin, Gießen Prof. Dr. E. Gerlach, Physiologie, München Prof. Dr. H. Helge, Kinderheilkunde, Berlin Prof. Dr. R. Herrmann, Onkologie, Basel Prof. Dr. W. Jonat, Gynäkologie, Hamburg Prof. Dr. H. Kewitz, Klin. Pharmakol. Berlin Prof. Dr. B. Lemmer, Pharmakologie, Mannheim/Heidelberg

Prof. Dr. med. R. Lorenz, Neurochirurgie, Frankfurt Prof Dr. J. Mann, Nephrologie, München Dr. med. Veselin Mitrovic, Kardiologie, Klinische Pharmakologie, Bad Nauheim Prof. Dr. R. Nagel, Urologie, Berlin Prof. Dr. E.-A. Noack, Pharmakologie, Düsseldorf Prof. Dr. P. Ostendorf, Hämatologie, Hamburg Prof. Dr. Th. Philipp, Innere Medizin, Essen Priv.-Doz. Dr. med. B. Richter, Ernährung – Stoffwechsel, Düsseldorf Prof. Dr. H. Rieger, Angiologie, Aachen Prof. Dr. H. Roskamm, Kardiologie, Bad Krozingen Prof. Dr. E. Rüther, Psychiatrie, Göttingen Prof. Dr. med. A. Schrey, Pharmakologie, Düsseldorf Dr. Dr. med. C. Sieger, Gesundheitspolitik u. Gesundheitsökonomie, München Prof. Dr. E. Standl, Innere Medizin, München Prof. Dr. W. T. Ulmer, Pulmologie, Bochum Schriftleitung: Prof. Dr. med. Karl-Ludwig Resch, FBK Deutsches Institut für Gesundheitsforschung gGmbH, Kirchstraße 8, 08645 Bad Elster Telefon: 037437 557-0 Bibliothek: 037437 2214 [Library] E-Mail DIG: info@d-i-g.org E-Mail persönlich: k.l.resch@d-i-g.org

JOURNAL PHARMAKOL. U. THER. 2/2013 · 22. JAHRGANG

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