FOKUS

Immer mehr Impfstoffkandidaten werden klinisch untersucht. Swissmedic überprüft bereits Zulassungsgesuche.

Das Erste vorweg: Ob überhaupt – geschweige denn wann – ein sicherer und wirksamer Covid-19-Impfstoff auf den Markt kommt, weiss niemand. Vielleicht ist einer schon unterwegs, wenn diese Zeilen gedruckt werden, wer weiss? Sicher ist nur, dass seit Monaten an Impfstoffen weltweit geforscht wird. Inwiefern ein möglicher Impfstoff die gegenwärtige Situation ändern würde, lässt sich nicht ohne Spekulationen vorhersagen. So oder so: Ein potenzielles Vakzin muss auf Herz und Nieren geprüft werden.

Roger Bieri

Laut der Weltgesundheitsorganisation (WHO) befinden sich derzeit 48 Impfstoffkandidaten in einer klinischen Studienphase (Bild 2). Das heisst, die Präparate werden bereits an Menschen getestet. 164 potenzielle Vakzine werden noch in vorklinischen Studien untersucht (Stand: 12.11.2020).

Eine Minderheit lässt sich sofort impfen Gemäss einer repräsentativen Umfrage von Sotomo im Auftrag der Schweizerischen Radio- und Fernsehgesellschaft (SRG) liessen sich in der Schweiz gerade einmal 16 Prozent bedingungslos und sofort mit einem neuen Covid-19-Impfstoff impfen. 28 Prozent würden eine Covid-19-Impfung konsequent ablehnen. 29 Prozent würden sich nur impfen lassen, «wenn belegt ist, dass es keine Nebenwirkungen haben kann.» Etwa 18 Prozent der Befragten würden erst einmal abwarten, bevor sie eine Entscheidung treffen. Auch wenn diese Zahlen Eindruck schinden: Ob es tatsächlich zu einem sicheren und wirksamen Impfstoff kommen wird, der dann auch bei der Bevölkerung sinnvoll zum Einsatz kommt, wissen nur die Sterne hoch am Himmelszelt. Die Pharmafirmen und Biotechunternehmen führen unzählige Studien durch. Sobald die vorklinischen Studien «in vitro» sowie «in vivo» (an Versuchstieren) abgeschlossen sind, beginnen die klinischen Studien an Menschen. Diese lassen sich grob in drei Phasen unterteilen.

In der ersten Phase soll zuerst geprüft werden, wie gesunde Menschen auf den verabreichten Impfstoff reagieren. Erste Nebenwirkungen können erfasst werden und es wird geklärt, mit welcher Dosierung geimpft werden soll. An einer Studie in dieser Phase nehmen nur wenige Probanden teil. Je nachdem wie die Resultate der Phase I waren, geht es zu einer grösseren Teilnehmerzahl über. Mehrere hundert Testpersonen lassen sich hierzu freiwillig impfen. Schweregrade und Häufigkeit von möglichen Nebenwirkungen werden besser ersichtlich. Auch lassen sich nun genauere Vorhersagen bezüglich der Wirkung je nach Dosierung des Präparats machen. Eine der wichtigsten Hürden vor einer möglichen Vermarktung ist die dritte und letzte Studienphase. Während dieser Phase zeigt sich deutlich, ob seltene, schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten, da nun mehrere Tausend Personen an der Studie teilnehmen. Des Weiteren wird die tatsächliche Wirkung, die der Impfstoff haben könnte, erst bei einer grossen Teilnehmerzahl offenbart. Während der gesamten Entwicklung – von der vorklinischen Phase bis zur Vermarktung – vergehen bei einem Impfstoff oft über zehn Jahre (siehe Bild 3). Nur im absoluten Notfall sollten die Studienphasen zeitlich gestaucht werden. Vor allem die zeitliche Verkürzung der dritten klinischen Studienphase ist kritisch zu betrachten. Doch mindestens ein bis eineinhalb Jahre dauert eine Prüfung aller Phasen bis zur Zulassung immer. Dies betont auch die Expertengruppe der Informationsplattform für Impffragen (Infovac), die von der Universität Genf mit Unterstützung vom Bun-

desamt für Gesundheit (BAG) bereits vor zwanzig Jahren gegründet wurde.

Die Arzneimittelbehörde Swissmedic prüft die Resultate aller klinischen Studien der potenziellen Vakzine, die für die Schweiz in Frage kommen. Sie kann dann in enger Zusammenarbeit mit der Eidgenössischen Kommission für Impffragen (Ekif), die administrativ dem BAG angegliedert ist, Impfempfehlungen aussprechen. Besonders wichtig dabei ist, dass die Mitglieder der Ekif unabhängig sind und nicht nach bestimmten Interessen – speziell von Pharmafirmen – entscheiden. Die unerwünschten Folgen der zu bekämpfenden Krankheit müssen dabei die möglichen unerwünschten Folgen eines Impfstoffs bei weitem übertreffen. Dies könnte beispielsweise für bestimmte Personengruppen – wie Schwangere oder Kinder – nicht gewähr-

Bild 1: 164 potenzielle Vakzine werden noch in vorklinischen Studien untersucht (Stand: 12.11.2020).

leistet sein. Ein trauriges Beispiel hierzu liefert bereits die jüngere Vergangenheit.

2009 brach die Schweinegrippe aus: Die WHO verkündete eine Pandemie. Die Behörden und Pharmafirmen bereiteten sich auf das Schlimmste vor. Es kam innert kürzester Zeit zu mehreren Impfstoffkandidaten gegen das H1N1-Virus. Unter den zugelassenen Impfstoffen gehörte auch Pandemrix aus dem Hause der britischen Firma GlaxoSmithKline (GSK). Das aus

Bild 2: Entwickler und Produzenten mit den fortgeschrittensten Impfstoffkandidaten. Hier aufgelistet nach Phase der klinischen Studien: zwischen Phase I und II (blau), Phase II (grün), Phase III (gelb) (Stand: 12.11.2020).

Minderjährigen mit Pandemrix. In einem Schlussbericht von Ernst & Young, der im Auftrag des Departements des Inder schweizerischen Arzneimittelbehörde, Gewicht für bestimmte Bevölkerungsgruppen ganz klar auf die falsche Waagschale gelegt worden.

Neben den drei klinischen Phasen vor der Zulassung eines Arzneimittels ist daher auch die vierte Phase, die nach der ZuGrafik: Roger Bieri lassung während des Impfstoff-Einsatzes erfolgt, von grosser Aussagekraft. In dieser Phase wird weiterhin beobachtet und unerwünschte Nebenwirkungen, die zuvor nicht erkannt worden sind, registriert.

Bild 3: Die vorklinischen Studien dauern normalerweise zwei bis fünf Jahre und die klinischen So geschah es dann auch, dass just ein vier bis sieben Jahre. Für die Produktion und Vertrieb verstreichen dann gemäss Interpharma Jahr nach der Kritik an der Behörde Swissnoch mindestens sieben Monate. medic im Schlussbericht von Ernst & Young

Hühnereiern hergestellte Vakzin wurde da- den Impfstoff für Schwangere und Minder- des H1N1-Vakzins für Personen unter mals von der Schweiz neben zwei weite- jährige zu verbieten, richtig war. Die Schwei- zwanzig Jahren aufhob. Die Daten zeigten ren Novartis-Impfstoffen gekauft. negrippe hat sich als eine eher harmlose bereits früh den Verdacht, dass der Impf-

Die Regierung war aufgrund eines älteren Erkrankung entpuppt. Leider wissen wir stoff in manchen Fällen, gerade bei jungen

Impfstoff-Vertrags gegen die Vogelgrippe heute auch, dass der Impfstoff Pandemrix Menschen, die Schlafkrankheit auslöste. (H5N1-Virus) bereits rechtlich an den Impf- gerade bei jungen Menschen eine zwar selstoffhersteller GSK gebunden. Obschon GSK bei Vertragsabschluss die Wirksamkeit des Impfstoffes noch nicht garantieren tene aber äusserst schwerwiegende Nebenwirkung verursacht hat. Ende 2009 und Anfangs 2010 erkrankten überdurchschnittDie Schweiz kauft mögliche Covid-19-Impfstoffe ein konnte, beschloss der Bund, 8 Millionen lich viele Kinder und Jugendliche an der Auch im Falle von Covid-19 fährt der Bund

Impfstoffdosen nun neu für das Schweine- Schlafkrankheit (Narkolepsie) in Schweden mehrgleisig. Er ist darum bemüht, frühzeigrippe-Virus zu erwerben. Aus taktischen und Finnland. Sie entwickelten nach einer tig Millionen Dosen unterschiedlicher Vak-

Gründen bezog er aber auch zwei Präpara- Immunisierung mit dem besagten Impfstoff zine im Voraus zu erwerben, so dass beite von Novartis. Dies war unter anderem diese Erkrankung. Das Risiko, nach dieser zeiten genügend Präparate zur Auswahl auch eine Vorsichtsmassnahme. Impfung an Narkolepsie zu erkranken, war stünden, auch wenn Lieferengpässe oder

Tatsächlich stufte dann die schweizerische in diesen Ländern um sechs- bis dreizehn- andere Probleme auftauchten. Noch im

Arzneimittelbehörde Swissmedic den fach erhöht. Das heisst, dass damals drei Sommer 2020 kaufte der Bund 4,5 Millio-

Impfstoff Pandemrix hinsichtlich der Si- bis sieben Menschen der 100 000 geimpf- nen Dosen des Impfstoffkandidaten der cherheit anders ein als die anderen beiden ten Personen zusätzlich an Narkolepsie lit- Firma Moderna ein. Damit könnten erworbenen Vakzine: Pandemrix erhielt ten. Ein Zusammenhang mit dem Impfstoff 2,25 Millionen Menschen geimpft werden, keine Zulassung für Schwangere und Per- in diesen Ländern war in Studien mehrfach da für dieses Präparat voraussichtlich zwei sonen unter 18 Jahren. Ganz anders be- gezeigt worden. Impfdosen pro Person nötig wären. Im wertete die Europäische Arzneimittel- Jeder Impfstoff birgt sowohl Risiken als Oktober machte das BAG einen weiteren

Agentur (EMA) die Sachlage. Sie empfahl auch ein grosses Potenzial, den Menschen Kauf des Bundes publik. Er sicherte sich auch die Impfung von Schwangeren und zu helfen. Im Falle von Pandemrix war das 5,3 Millionen Impfdosen des Konkurren-

nern im April 2010 veröffentlicht wurde, Kein Pardon für Fehler bei der Impfstoffproduktionkritisierten die Autorinnen und Autoren Leider können auch während der Produktion eines klinisch einwandfreien Impfstoffs allerdings das Vorgehen von Swissmedic. Fehler auftauchen. Genau dies geschah 1955 bei der Herstellung des eigentlich sicheren

So hielten sie fest, dass im Falle einer Pan- Polio-Impfstoffs gegen Kinderlähmung. Dem US-amerikanischen Familienunternehmen demiekrise Swissmedic in der Lage sein Cutter Laboratories unterlief ein Produktionsfehler, der von den Inspektoren unbemerkt solle, die EMA-Zulassung zu übernehmen, blieb. 200 000 Kinder wurden geimpft, 40 000 (20 %) davon infizierten sich nachweiswenn das BAG entschieden habe, Impfun- lich mit dem Poliovirus, 200 entwickelten eine typische Lähmung und 10 Kinder starben. gen anzubieten. Das Vertrauen der Bevölkerung nach solch einem gravierenden Unglück wieder für sich

Heute wissen wir aber, dass der Entscheid zu gewinnen war ein äusserst schwieriges Unterfangen für die Behörden. auch die EMA die Zulassungsempfehlung

ten AstraZeneca (siehe Tabelle 1). Zusätzlich beteiligt sich die Regierung an der Covid-19-Vaccine-Global-Access-FacilityInitiative (kurz: Covax-Initiative). Diese Initiative ist ein «global angelegtes Einkaufsprogramm» für Covid-19-Impfstoffe. Damit sollen bis Ende 2021 weltweit etwa zwei Milliarden Impfstoffdosen von unterschiedlichen Herstellern beschaffen werden. Alle Nationalstaaten der Covax-Initiative erhalten dann eine bestimmte Anzahl Impfdosen. Die Schweiz beteiligt sich an dieser Idee mit 20 Millionen Franken. Insgesamt stehen der Eidgenossenschaft 400 Millionen Franken für die Beschaffung eines Impfstoffs zur Verfügung (Stand: 13.11.2020).

Unabhängig von den Einkäufen des Bundes erhält die Heilmittelbehörde Swissmedic bereits Anträge zur Prüfung bestimmter Vakzine: Dossiers der Impfstoffkandidaten der Firmen AstraZeneca (06.10.2020), Moderna (13.11.2020) und BioNTech (19.10.2020) liegen bereits auf dem Tisch der Behörde. Diese Prüfungen laufen ausnahmsweise parallel zu den klinischen Studien. In diesem sogenannten «rollenden Verfahren» evaluiert die Behörde zuerst die vorklinischen Studien zu den Impfstoffkandidaten, während sich die Pharmaunternehmen noch mit den klinischen Studien beschäftigen. Ziel ist es, die Wartezeit zu verkürzen: Sobald die Daten zu den klinischen Studien vorliegen, sollten diese sofort kontrolliert werden können, da die Überprüfung der vorklinischen Ergebnisse bereits abgeschlossen ist. Ein Zulassungsentscheid könne aber erst gefällt werden, wenn «alle notwendigen Daten zur Prüfung der Sicherheit, Qualität und Wirksamkeit eines Impfstoffs» vorlägen, schreibt Swissmedic in einem Communiqué. Die Unterlagen müssten aufzeigen, wie sicher und wirksam der Impfstoff die Menschen vor dem neuen Coronavirus SarsCoV-2 schütze, betont die Heilmittelbehörde. Auch wird sie die Dossiers nach eigenen Angaben unabhängig begutachten – tauscht sich aber für die wissenschaftliche Evaluation eng mit ausländischen Partnerbehörden aus. Die Beurteilung der wissenschaftlichen Daten treffe sie «trotz der hohen Entwickler

University of Oxford/AstraZeneca

BioNTech/Pfizer

Moderna Impfstoff

ChAdOx1-S

BNT162b2

mRNA1273 Technologie

VektorImpfstoff mRNAImpfstoff mRNAImpfstoff Vertrag mit Bund

5,3 Millionen Dosen Gesuch an Swissmedic

06.10.2020

19.10.2020

4,5 Millionen Dosen 13.11.2020

Tabelle 1: Diese Unternehmen haben zurzeit einen Vertrag mit dem Bund oder haben ein Zulassungsgesuch bei Swissmedic eingereicht (Stand: 13.11.2020).

Dringlichkeit» gemäss den üblichen Standards: Die Arzneimittelsicherheit und die Sicherheit der Empfängerinnen und Empfänger hätten höchste Priorität, so Swissmedic weiter. Wie aus der Tabelle 1 hervorgeht, sind alle zur Prüfung stehenden Kandidaten entweder Vektor- oder mRNA-Impfstoffe. Solche Impfstoffklassen sind ziemlich neu. VektorImpfstoffe wurden beispielsweise experimentell gegen die Ebola-Krankheit eingesetzt. Messenger-RNA-Impfstoffe zur Vorbeugung von Infektionskrankheiten haben bis jetzt noch nie eine Zulassung erhalten. Erfahrungswerte vor allem über mögliche negative Spätfolgen oder ihre Schutzwirkung über längere Zeit sind faktisch nicht vorhanden. Angesichts dieser Tatsache stellt sich die Frage: Muss es denn wirklich so schnell wie möglich zu einem Impfstoff kommen?

Ein Impfstoff soll in kürzester Zeit auf den Markt, aber er sollte maximal sicher und wirksam sein: gezwungenermassen ein Widerspruch. Die Mehrheit der Schweizerinnen und Schweizer steht einem solchen Vorgehen wohl eher kritisch gegenüber, denn nur eine Minderheit (16 %) liesse sich sofort impfen. (siehe Kasten «Eine Minderheit lässt sich sofort impfen»). Auch der politische Druck auf die Behörden und Forschenden ist gross. Oft erhält man den Eindruck, die Schweiz setze alles auf eine Karte: «Covid-19-Impfstoff». Aber auch andere wirksame Therapien zur Behandlung der Covid-19-Erkrankung könnten nach Ansicht der Covid-19-Taskforce die Situation verbessern. So schreibt diese Forschungsgruppe, die die Behörden hierzulande berät: «Es gibt eine klare Strategie, um die Sars-CoV-2-Epidemie zu kontrollieren und Schäden an Gesundheit und Wirtschaft minimal zu halten. Wir müssen eine Strategie finden […], die über längere Zeit aufrechterhalten werden kann, bis eine Impfung oder effektive Behandlungsmöglichkeiten vorliegen.» Zudem hat der Bund bereits einen Vertrag für ein Covid-19-Medikament des Zürcher Unternehmens Molecular Partners unterzeichnet. Damit sichert er sich die ersten 200 000 Dosen eines Medikaments zur Behandlung von Covid-19, welches aber auch als Prophylaktikum dienen könnte. Der Staat hat Anspruch auf bis zu drei Millionen Dosen. Ende Oktober 2020 hat Novartis eine Lizenzvereinbarung mit Molecular Partners bekannt gegeben: Der Pharmariese kann die Medikamente von Molecular Partners mitentwickeln. Sie haben Rechte in der Entwicklung, Vermarktung und Produktion erhalten. Es gibt keinen Königsweg für die Bewältigung der Coronakrise. Die Behörden und auch die Taskforce müssen ihre Strategien immer wieder von neuem überdenken und diese neuen Erkenntnissen anpassen. Für die Taskforce kommt aber eine Durchseuchungsstrategie aufgrund der «ungesicherten Grundlagen» über das Virus und die Erkrankung nicht in Frage. Eine solche Taktik würde «Wirtschaft und Gesellschaft sowie dem Gesundheitswesen massive Kosten verursachen», schreibt sie nach einer Analyse Mitte September 2020. Die breite Bevölkerung mit einem neuartigen Vakzin im Schnellverfahren impfen zu wollen, wäre allerdings auch ethisch fragwürdig. Denn eine Kürzung der dritten klinischen Phase führt de facto zu einer Verlagerung der fehlenden Beobachtungszeit in die vierte Phase. In diesem Artikel konnten relevante Ereignisse nach dem 13.11.2020 nicht mehr berücksichtigt werden.