Hipotiroidismo congénito: detección precoz, evaluación clínica y tratamiento oportuno en pediatría
Carlota Valentina Ovalle Villadiego, MD1
Katherine Natalie Escorica Osorio, MD2
Valeria Vásquez Amell, MD3
Lilian Alexandra Lara López, MD4
INTRODUCCIÓN
El hipotiroidismo congénito (HC) puede definirse como una disfunción variable o un funcionamiento anormal de algún componente del eje hipotálamo-hipófisis-tiroideo, presente desde el nacimiento, que da lugar a una producción insuficiente de hormona tiroidea. La incidencia de HC primario se encuentra entre 1 en 2000 a 3000 habitantes, con una mayor afectación del sexo femenino.
Antes del inicio de la síntesis de la hormona tiroidea, el feto dependE completamente de la tiroxina materna (T4), que cruza la placenta en cantidades limitadas durante la gestación. El control hipotalámico e hipofisario de la tiroides se afirma alrededor de la mitad de la gestación y se desarrolla durante el tercer trimestre, alcanzando la madurez alrededor del término.
En los fetos que no pueden sintetizar T4, las concentraciones de T4 en la sangre del cordón umbilical son aproximadamente de un tercio a la mitad de lo normal debido a la transferencia de T4 materna que, junto con el aumento de la conversión de T4 a la triyodotironina (T3) más bioactiva, es parcialmente protectora contra las consecuencias adversas del desarrollo del hipotiroidismo fetal, siempre que la función tiroidea materna sea normal.
La detección y el tratamiento temprano del HC a través del cribado neonatal previenen un retraso irreversible del desarrollo neurológico y funcionamiento corporal. Sin embargo, algunos países del mundo aún no han establecido el hipotiroidismo dentro de sus programas de cribado; de hecho, el 70% de los neonatos en todo el mundo no se someten a cribado neonatal.
1. Residente de Pediatría, Universidad del Norte. ORCID: https://orcid.org/0009-0000-2179-6034
2. Residente de Pediatría, Universidad del Norte.
3. Médico general, Universidad del Norte. ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5067-3236
4. Médico pediatra, Universidad del Norte.
CRIBADO NEONATAL
El cribado neonatal universal es una herramienta valiosa, aunque imperfecta, para el diagnóstico del HC. Incluso en zonas con programas de cribado activos, hasta el 10% de los casos de HC pueden no detectarse mediante el cribado en los primeros días de vida; por tanto, el criterio clínico y la repetición del cribado son importantes en los lactantes de alto riesgo.
La edad recomendada para la recolección de la muestra del cribado neonatal para detectar HC es de 48 a 72 horas de vida, debido a que este momento refleja el valor normal en la concentración de hormona estimulante de la tiroides (TSH) (a 60-80 mIU/L) y las muestras recolectadas en las primeras 24 a 48 horas de vida pueden conducir a elevaciones de TSH falsamente positivas cuando se utiliza cualquier enfoque de prueba de detección.
Sin embargo, obtener una muestra según las recomendaciones mencionadas puede ser un desafío dada la tendencia actual hacia el alta posnatal temprana: hasta el 90% de los recién nacidos a término sanos en Estados Unidos y Europa pueden ser dados de alta del hospital de parto antes de las 48 horas de vida.
Por su parte, algunos grupos de niños pueden tener un resultado falso negativo en el cribado neonatal o tener un alto riesgo de HC leve no detectado mediante el cribado (como pacientes prematuros, de bajo peso al nacer o con enfermedad aguda), por lo que se puede considerar una estrategia de cribado con recolección de una segunda muestra entre los 10 y 14 días de edad. En pacientes con síndrome de Down se debe medir la TSH al final del período neonatal. Ante la sospecha clínica de hipotiroidismo, o en el caso particular en niños con antecedentes familiares, a pesar de una TSH normal, se debe realizar una evaluación adicional. Los familiares de los probandos afectados tienen un riesgo nueve veces mayor de desarrollar HC en comparación con la población general.
Si la concentración sérica de TSH es >20 mU/L en la prueba de confirmación, se debe iniciar el tratamiento incluso si la T4 es normal. Si el valor de TSH es de 6 a 20 mU/L en un neonato sano con una concentración de T4 dentro del intervalo de referencia específico de la edad, se deberán realizar otras pruebas una a dos semanas después y reevaluar la necesidad de tratamiento. En países o regiones donde las pruebas de función tiroidea no están fácilmente disponibles, se debe iniciar el tratamiento si la concentración de TSH en papel de filtro es >40 mU/L en el momento del cribado neonatal. Si el T4 sérico es bajo y la TSH es baja, normal o ligeramente elevada se debe considerar el diagnóstico de HC central, iniciándose el tratamiento solo después de la evidencia de función suprarrenal intacta; si no se puede descartar una insuficiencia suprarrenal central coexistente, el tratamiento con LT4 debe ser precedido por un tratamiento con glucocorticoides para prevenir la posible inducción de una crisis suprarrenal.
Todos los neonatos con una alta concentración de TSH deben ser examinados cuidadosamente para detectar características dismórficas sugestivas de HC sindrómico y malformaciones congénitas, particularmente cardíacas.
El tratamiento inicial del HC es la levotiroxina, de 10 a 15 µg/kg por día. Los objetivos del tratamiento son mantener un eutiroidismo constante con niveles normales de TSH y tiroxina libre. Los malos resultados son consecuencia de un tratamiento excesivo o insuficiente.
Iniciar un tratamiento oportuno es vital debido a que la señalización de la hormona tiroidea desempeña un papel importante en diversos procesos fisiológicos. Además de ser fundamental para el crecimiento y el desarrollo neurológico normal, la hormona tiroidea aumenta la tasa metabólica basal y la temperatura corporal; aumenta la frecuencia cardíaca, disminuye la resistencia vascular sistémica y aumenta el gasto
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cardíaco; promueve la motilidad gastrointestinal y aumenta la depuración renal de sal y agua.
SINTOMATOLOGÍA DEL HIPOTIROIDISMO CONGÉNITO
Tomando en consideración que el HC constituye la principal causa de déficit cognitivo prevenible, el tratamiento oportuno previene déficits neurocognitivos graves en varios dominios, tales como el desarrollo motor, las habilidades verbales, la atención y la memoria, el procesamiento visoespacial y la función sensoriomotora. Durante la infancia se deben realizar visitas de seguimiento en la clínica o en el hogar para reevaluar cualquier inquietud relacionada con el desarrollo neuromotor que sugiera patologías como el hipotiroidismo, ya que los beneficios de un tratamiento y una detección temprana se pueden observar en la edad escolar e, incluso, en la edad adulta.
A su vez, el cretinismo es un término clínico utilizado para describir el amplio espectro clínico de secuelas físicas y neurológicas en pacientes con un tratamiento gravemente retrasado e incluso con hipotiroidismo no tratado, independientemente de la presencia o no de bocio, que puede ser congénito (HC permanente y primario) o adquirido; por tanto, secundario a factores ambientales, deficiencia de yodo fetal o cretinismo endémico. La displasia tiroidea, el trastorno de la síntesis y secreción de tiroxina o metabolismo de la tiroxina (dishormonogénesis), el trastorno del transporte de tiroxina, la resistencia a la tirotropina/tiroxina y el hipotiroidismo central son causas típicas de cretinismo. Por su parte, el retraso en la maduración ósea es casi constante e intenso en estos pacientes. Así mismo, se han relacionado algunas mutaciones genéticas con el desarrollo de esta patología. Cabe destacar que la gran mayoría de los casos de hipoplasia tiroidea son incidentes aislados.
EPIDEMIOLOGÍA
En el 2015, se estimó que hay 2 millones de niños afectados con cretinismo a nivel mundial cada año. Alrededor de 2000 millones de personas en 130 países de todo el mundo tienen una ingesta insuficiente de yodo: Europa (57%), el Mediterráneo oriental (54%), África (43%), el
Los signos y síntomas del HC varían según la causa, la gravedad y la duración de la deficiencia de la hormona tiroidea durante el período prenatal. Los lactantes, en particular en las primeras semanas de vida, pueden manifestar pocos o ningún síntoma incluso con hipotiroidismo significativo, lo que dificulta el diagnóstico clínico en este grupo etario. Por tanto, es necesario un alto índice de sospecha de hipotiroidismo en cualquier lactante con crecimiento deficiente, retraso del desarrollo, hiperbilirrubinemia indirecta prolongada, macroglosia con dificultad en la alimentación, constipación, hipotermia, bradicardia, edema, fontanelas amplias, hernia umbilical u otros hallazgos sugestivos. Los síntomas de hipotiroidismo en niños mayores suelen ser sutiles e inespecíficos como talla baja, fatiga, intolerancia al frío, bradicardia, edema, aumento de peso o estreñimiento, reflejos tendinosos profundos retardados, piel seca e irregularidades menstruales. La evaluación del hipotiroidismo primario suele ser motivada por el hallazgo de agrandamiento de la tiroides (bocio) o crecimiento lineal alterado. El hipotiroidismo puede causar retraso de la pubertad, pero raramente los casos graves pueden causar pubertad pseudo precoz con desarrollo mamario o menarquia prematura en niñas, o agrandamiento testicular en niños. La prevalencia de hipotiroidismo en niños y adolescentes puede ser tan alta como 1,7%9,5%. De hecho, basándose únicamente en datos clínicos, el síndrome se reconoce en solo el 10% de los lactantes en el primer mes, el 35% en los primeros tres meses, el 70% en el primer año y el 100% a la edad de 3 a 4 años. En etapas avanzadas, la queja más frecuente es el retraso psicomotor.
Sudeste Asiático (40%), el Pacífico occidental (24%) y las Américas (10%) son los países más afectados. El cretinismo ha sido eliminado casi por completo en los países desarrollados gracias al diagnóstico temprano mediante programas de detección precoz en recién nacidos y programas de suplementación con yodo; sin embargo, todavía existe en zonas rurales remotas.
CLÍNICA Y GENÉTICA
En 1908, McCarrison propuso la clasificación del cretinismo en dos tipos clínicos: el tipo neurológico y el tipo mixedematoso. A medida que la enfermedad ha progresado, también se ha documentado la presencia de cretinismo mixto en los pacientes.
Los tres rasgos característicos del cretinismo neurológico endémico en su forma plenamente desarrollada son una deficiencia mental extremadamente grave junto con estrabismo, sordomudez y espasticidad motora; por lo general, presentan bocio. La base neuropatológica del cuadro clínico incluye el subdesarrollo de la cóclea en el caso de la sordera, el desarrollo deficiente del neocórtex cerebral en el contexto del retraso mental y el desarrollo deficiente del cuerpo estriado (especialmente el putamen y el globo pálido) en el caso del trastorno motor. El cerebelo, el hipotálamo, el sistema visual y el hipocampo están relativamente intactos. En la actualidad, se cree que el cretinismo neurológico está causado predominantemente por hipotiroidismo materno debido a la deficiencia de yodo en las etapas tempranas de la gestación, pero con un estado eutiroideo posnatal debido a la ingesta adecuada de yodo en el recién nacido. También puede tener una predisposición autosómica recesiva.
El cretinismo mixedematoso puede distinguirse de otras formas de cretinismo por una deficiencia persistente de hormonas tiroideas posparto, y puede presentarse con retraso grave del crecimiento, maduración incompleta
de los rasgos faciales, incluida la configuración nasoorbitaria, atrofia de las mandíbulas, rasgos hinchados, piel mixedematosa, engrosada y seca, cuello corto y grueso, frente estrecha, nariz respingada, piernas cortas, abdomen distendido, pestañas con cabello y cejas secos y disminuidos, y maduración sexual muy retrasada. El bocio suele estar ausente y la tiroides a menudo no es palpable, lo que sugiere atrofia tiroidea. La captación tiroidea de yodo radiactivo es mucho menor que en la población general. Los niveles séricos de T4 y T3 son extremadamente bajos, a menudo indetectables, y la TSH es dramáticamente alta. Se ha demostrado una silla turca marcadamente agrandada y se cree que es resultado de una deficiencia de yodo y lesión tiroidea en etapas tardías del embarazo que se continúa después del nacimiento.
Por su parte, las anormalidades cromosómicas y las mutaciones en un único gen son las causas genéticas para resaltar como causales de cretinismo; de hecho, diversas mutaciones genéticas han sido relacionadas con algunos casos descritos en la literatura. Si bien los mecanismos patogénicos subyacentes siguen sin ser identificados, dentro de los genes con variantes patogénicas referidos en otras publicaciones con relación al hipotiroidismo, destacan NKX2.1, PAX8, NKX2-5, FOXEl, TSHR, TPO, DUOX2, DUOXA2, SLC5A5, SLC26A4, IGSF, TBL1X, el receptor de insulina IRS4, entre otros. Estos genes participan principalmente en la diferenciación de la tiroides, organificación del yoduro, síntesis de tiroglobulina, transporte del yoduro y la desyodación de yodotirosina. Cabe resaltar que, de los genes mencionados anteriormente, los más implicados en la disgenesia tiroidea y que son la causa principal de HC (85%) corresponden a TSHR, FOXE1, NKX2-1, PAX8 y NKX2-5.
PARACLÍNICOS
Las imágenes pueden ayudar a establecer la etiología del HC e informar el pronóstico si
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identifican una glándula tiroides ectópica o disgénica; sin embargo, en la mayoría de los casos, las imágenes no alteran el manejo clínico del paciente antes de los tres años. La ecografía tiroidea puede identificar la presencia y la ubicación del tejido tiroideo sin exposición a la radiación. La gammagrafía tiroidea permite localizar el tejido tiroideo funcional en función de su captación de yodo-123 (123I) o tecnecio99m (99mTc). El 123 I puede proporcionar una captación e imágenes más precisas, pero es posible que no esté disponible en todos los centros de diagnóstico por imágenes; por su parte, el 99mTc es menos costoso y está ampliamente disponible. El 131I no se utiliza en lactantes debido a la mayor exposición a la radiación ionizante. Una concentración de TSH inferior a 30 mIU/L o la realización de la gammagrafía más de 20 días después de iniciar la terapia puede dar como resultado una captación falsamente baja. Al nacer, la maduración ósea se retrasa en la mayoría de los pacientes con HC grave y se considera un parámetro de gravedad de la enfermedad. Aunque la gravedad de la enfermedad se puede derivar de las primeras concentraciones diagnósticas de FT4 y TSH, es posible realizar una radiografía de rodilla como un parámetro adicional que refleje la gravedad del hipotiroidismo intrauterino. A su vez, el carpograma puede evidenciar en pacientes con cretinismo maduración esquelética retrasada (la edad ósea se puede evaluar mediante el método de Greulich y Pyle con una radiografía postero anterior [PA] de la mano izquierda), con epífisis óseas/centros de osificación ausentes o pequeños. Con apariencia de epífisis punteada y engrosamiento cortical.
Se recomienda un control frecuente (cada dos a tres semanas durante los primeros meses de vida) hasta lograr la normalización completa de la TSH sérica; posteriormente, la frecuencia de la evaluación puede reducirse a una vez cada una a tres meses hasta los 12 meses de edad. Entre los 12 meses y los tres años la frecuencia de evaluación puede disminuirse a cada dos a cuatro meses y, posteriormente, se realizarán cada tres a seis meses hasta completar el crecimiento.
Cuando no se realizó un diagnóstico definitivo de HC permanente en las primeras semanas o meses de vida, está indicada la reevaluación del eje hipotálamo-hipófisis-tiroideo después de los dos a tres años de edad, donde para un diagnóstico preciso, el tratamiento con levotiroxina debe eliminarse gradualmente en un período de cuatro a seis semanas o directamente suspenderse, realizando una reevaluación completa después de cuatro semanas, que consista en al menos la medición de tiroxina total o libre y TSH. Se confirma hipotiroidismo primario con TSH ≥10 mU/L. Si la TSH está por encima del límite superior del intervalo de referencia, pero <10 mU/L (primario) o T4 justo por encima del límite inferior del intervalo de referencia (HC central), se deberá continuar con la abstinencia y se volverá a realizar la prueba en otras tres a cuatro semanas. Si un niño sin diagnóstico de HC permanente y con glándula in situ requiere una dosis de LT4 inferior a 3 µg/kg por día a la edad de seis meses, se podrá realizar una reevaluación en ese momento.
TRATAMIENTO
El tratamiento debe iniciarse lo más pronto posible una vez realizado el diagnóstico, y es ideal la administración de tiroxina en forma de tabletas, incluso a los recién nacidos, debido a que no es posible obtener una dosificación confiable a partir de las suspensiones orales líquidas y las formas compuestas. Cuando no sea posible realizar una administración enteral, se podrá recurrir a LT4 intravenosa. El objetivo principal será la obtención de un desarrollo neurocognitivo y crecimiento normales, el cual a su vez dependerá fundamentalmente del inicio temprano y adecuado del tratamiento.
EDUCACIÓN
La educación médica sobre HC debe mejorarse en todos los niveles con actualizaciones periódicas. La educación de los padres desde
el momento del diagnóstico y, posteriormente, del paciente, por lo que es fundamental no solo durante la infancia, sino también durante la transición a la atención adulta y en las mujeres durante la gestación. Dado que la adherencia al tratamiento puede influir en los resultados, se debe promover durante toda la vida. Los objetivos principales son la continuidad de la atención y, con ello, resultados clínicos y calidad de vida óptimos, lo que aumenta la comprensión de la HC y promueve el autocuidado. El asesoramiento debe incluir una explicación de la herencia y el riesgo de recurrencia de la forma primaria o central de HC del paciente, según el subtipo de HC, los antecedentes familiares y, si se conoce, la causa genética.
CONCLUSIONES
La detección y el tratamiento temprano del HC a través del cribado neonatal debe generalizarse, ya que su aplicación, unido a la identificación de manifestaciones clínicas propias de esta patología en el paciente en los diferentes grupos etarios, permite la instauración de un plan de tratamiento oportuno en esta enfermedad. El HC, y su consecuencia el cretinismo, constituyen una causa importante de déficit cognitivo y funcionamiento corporal prevenible, con repercusiones socioeconómicas en el sistema de salud, gran impacto familiar y afectación a nivel de salud pública en la productividad de un país.
LECTURAS RECOMENDADAS
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