CON EL RADAR ACTIVO DESDE EL PRIMER MOMENTO: DETECCIÓN OPORTUNA DE LOS PACIENTES CON CLN2
Yo sospecho, sospecho siempre. Umberto Eco
CLN2: lo que la epilepsia nos hace perder de vista En su obra El libro de oro, el filósofo y escritor romano Lucio Anneo Séneca afirma lo siguiente: “No puede el médico curar bien sin tener presente al enfermo”.1 Esta premisa, tangencial para el ejercicio de la medicina, cobra mayor valor cuando de enfermedades neurológicas se trata, como las encefalopatías epilépticas o enfermedades neurodegenerativas, entre las que destaca la lipofuscinosis neuronal ceroide tipo 2 (CLN2; también conocida como lipofuscinosis ceroide neuronal infantil tardía, enfermedad de Batten o enfermedad de Jansky-Bielschowsky).2 Esta es una enfermedad rara, consistente en un trastorno neurodegenerativo por depósito lisosomal, autosómico recesivo, que inicia desde el nacimiento, se manifiesta en los primeros años de vida y es causado por la actividad deficiente de la enzima tripeptidil-peptidasa 1 (TPP1).3-5 La CLN2 de presentación clásica cursa con inicio de convulsiones entre los 2 y los 4 años, seguido de deterioro
cognitivo (retraso o involución del lenguaje), pérdida visual y atrofia cerebral, o una combinación de ellos, que generalmente resultan en la muerte del paciente a una edad temprana, entre los 8 y los 15 años.4 Por lo tanto, es imperativo que el médico de consulta general y el pediatra tengan el “radar activo” en todo momento para la detección oportuna de pacientes con CLN2 (figura 1).6
FIGURA 1: CURSO CLÍNICO DE UN PACIENTE CON CLN2 (CASO NOAH). 2 años
Primeras manifestaciones de retraso o involución del lenguaje.
3 años y 8 meses
4 años y 6 meses
5 años
11 años
Historia de retraso o involución del lenguaje y crisis epilépticas tónico-clónicas generalizadas.
Ataxia. Involución del lenguaje y regresión de la coordinación motora fina. Anomalías en la resonancia magnética cerebral. Crisis epilépticas cada vez más refractarias: tónico-clónicas, mioclónicas y de ausencia.
Diagnosticado con CLN2 mediante prueba enzimática (actividad de la enzima TPP1). Diagnóstico definitivo logrado después de 16 meses de presentación de los síntomas iniciales.
Atrofia cerebral que resulta en estado vegetativo y, ulteriormente, muerte.
Fuente: adaptada de BioMarin.6
El fenotipo CLN2 es la forma más común de las lipofuscinosis neuronales ceroides (CLN),3 una familia de trastornos neurodegenerativos de rápida evolución.7 Las CLN son la principal causa de demencia en niños y adolescentes y se caracterizan por la acumulación de lipopigmento autofluorescente (lipofuscina ceroide) en las neuronas, la retina y otros órganos.7 Su presentación varía según la edad, los síntomas y la evolución de la enfermedad, y tradicionalmente han sido identificadas por una tríada de síntomas incapacitantes, que incluyen crisis epilépticas, demencia y pérdida de la visión.7 Inicialmente, las CLN fueron clasificadas de acuerdo con la edad de aparición de los síntomas. Gracias a la creciente identificación de los defectos genéticos subyacentes, se han desarrollado nuevas nomenclaturas y esquemas de clasificación.8
Infortunadamente, debido a que la CLN2 presenta una evolución clínica similar a la de otros trastornos convulsivos y neurodegenerativos, su detección solo tiene lugar después de varias sospechas diferentes al diagnóstico definitivo, cuando la enfermedad ya se encuentra en un estado avanzado.3 Es cierto que la epilepsia en la población pediátrica es común y tiene un amplio espectro de manifestaciones clínicas y de diferentes causas,9 aunque solo la minoría de estas tiene un tratamiento dirigido a evitar la causa subyacente, razón suficiente para que la CLN2 siempre sea una de las primeras sospechas diagnósticas que deba descartarse en todo paciente pediátrico que presente convulsiones no provocadas de inicio reciente o que empeoran. Esta conducta se hace obligatoria cuando, además de las convulsiones, el paciente exhibe un cuadro clínico de ataxia (incoordinación
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FIGURA 2. ALGORITMO DIAGNÓSTICO MEDIANTE TAMIZAJE BIOQUÍMICO Y ANÁLISIS MOLECULAR DE LOS PACIENTES CON CLN2
del movimiento voluntario), retraso o involución del lenguaje o pérdida de la visión, síntomas que pueden aparecer simultánea o progresivamente en el curso de la enfermedad.3 Para evitar los retrasos en la detección oportuna de la CLN2 y, por tanto, el avance de la enfermedad hacia un punto de no retorno donde el daño sea irreversible,5 los expertos recomiendan la remisión inmediata al diagnóstico de laboratorio de todo paciente pediátrico con sospecha de CLN2 en la primera consulta,3 incluso si este no muestra todo el cuadro clínico característico de este trastorno. A continuación, se describe el algoritmo diagnóstico que los médicos de consulta general y pediatras deben seguir en estos casos.
Presentación clínica: convulsiones de reciente inicio acompañadas de uno o más de los siguientes hallazgos: retraso o involución del lenguaje, ataxia, alteración de la marcha, disfunción cognitiva y alteración progresiva de la visión
Con el radar activo para que la CLN2 no dé un paso más
Descarte CLN2
¿No se puede ordenar el tamizaje?
Tamizaje bioquímico: actividad de la enzima TPP1
Solicitar interconsulta inmediata con neuropediatría para orden de tamizaje
Pruebas de apoyo diagnóstico: - EEG con FEI de baja frecuencia (1-2 Hz) - RM - PVE - ERG - Estudio patológico de la piel
La prueba de referencia para el diagnóstico de laboratorio de la CLN2 es el tamizaje bioquímico y, en caso de dar positivo, la confirmación mediante análisis molecular, con los que se busca demostrar la actividad deficiente de la enzima TPP1, que es medida, generalmente, en papel filtro (gotas de sangre seca) y también es posible en leucocitos o fibroblastos (siendo esta muestra biológica confirmatoria), y la identificación de las mutaciones patogénicas en cada alelo del gen TPP1/CLN2, respectivamente (figura 2).3 En Colombia, el Laboratorio Clínico Biolab, como parte del proyecto Epilepsia y Genética, se encarga de la recolección y el procesamiento de la muestra, de forma gratuita, para el diagnóstico temprano de la CLN2. Para más información al respecto, puede contactarse llamando al número 301 679 9960 o escribiendo al correo electrónico info@laboratorioclinicobiolab.com.
Si tiene deficiencia enzimática de TPP1: Ordene medición enzimática de TPP1 en leucocitos o Mutaciones patogénicas en cada alelo del gen TPP1/CLN2
Prueba diagnóstica confirmatoria Tamizaje molecular: gen TPP1/CLN2 Diagnóstico confirmado de CLN2 Solicitar interconsulta con neuropediatría para concertar el tratamiento
La enzima TPP1 es una exopeptidasa serina, con óptima actividad in vitro en pH ácido.3 Otra opción válida para el diagnóstico temprano es el tamizaje molecular mediante un panel de epilepsia. Existen diferentes paneles ofrecidos en Colombia y varían dependiendo de la cantidad de genes incluidos. Las ventajas del tamizaje molecular son que permite ampliar el potencial de investigación de la etiología genética de las crisis epilépticas y determina las posibles implicaciones para el cuidado de los pacientes.7 Con una sola prueba de tamizaje se puede confirmar la presencia de 40 genes o más relacionados con otros trastornos neurodegenerativos, incluida la CLN2.7
CLN2: lipofuscinosis neuronal ceroide tipo 2; EEG: electroencefalograma; ERG: electrorretinografía; FEI: fotoestimulación intermitente; PVE: potenciales visuales evocados; RM: resonancia magnética; TPP1: tripeptidil-peptidasa 1.
Fuente: adaptada de Fietz et al.3
Otros signos clínicos que aumentan la sospecha de CLN2: que el radar continúe activo Uno de los grandes problemas de los protocolos de EEG en los diferentes centros en Colombia para llegar a un diagnóstico temprano de CLN2 es la no utilización de fotoestimulación que inicie con bajas frecuencias (1-2 Hz). El EEG con fotoestimulación intermitente (FEI), realizado en una frecuencia de 1 a 2 Hz, es un procedimiento de activación de la actividad epileptiforme. En gran parte de los EEG de los pacientes diagnosticados con CLN2 se ha reportado una respuesta positiva con los destellos de baja frecuencia. Cabe mencionar que, si la FEI es llevada a cabo en frecuencias mayores de 2 Hz, hay riesgo de que no se genere una respuesta positiva, el enfoque diagnóstico cambie y el paciente pierda meses que pueden redundar en un deterioro considerable de sus habilidades, como caminar o del lenguaje.
Electroencefalograma con fotoestimulación intermitente de baja frecuencia A menudo, el electroencefalograma (EEG) constituye una de las primeras pruebas diagnósticas complementarias que se realizan en casi todos los pacientes pediátricos que consultan por convulsiones, independientemente del nivel de sospecha. En el caso de la CLN2, el EEG puede detectar actividad irritativa, ralentización de la actividad de fondo y alteraciones epileptiformes en las regiones posteriores.3
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Pronóstico de la CLN2: razones para no bajar la guardia
En la fase temprana de la enfermedad, puede no darse una respuesta positiva a la fotoestimulación; sin embargo, esto no descarta que el paciente presente CLN2.3,4
La CLN2 es una enfermedad rara y, a la fecha, no se cuenta con una incidencia estimada para Colombia, por lo que se toman datos provenientes de otros países. Por ejemplo, en Alemania Occidental presenta una incidencia de 0,46 por cada 100.000 nacimientos vivos y, en el norte de Europa, registra una prevalencia estimada de 0,6 a 0,7 por cada 100.000 nacimientos vivos.4 Como se ha informado en otros reportes, el período de latencia para el diagnóstico es significativo. La CLN2 es diagnosticada después de una duración promedio de 22,7 meses (1,8 años) desde el inicio de los síntomas y después de haberse producido un deterioro funcional importante.10 La demora entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico representa, por tanto, una carga considerable para los pacientes con CLN2 y sus familias, debido a que retrasa el asesoramiento genético, aumenta el riesgo de tener hermanos que puedan verse afectados por la enfermedad y retarda el inicio de las estrategias de manejo clínico y psicosocial.11 En consecuencia, en vista de que los pacientes con CLN2 presentan un rápido deterioro en la función clínica (durante un período de 2 a 3 años), desde la aparición de los primeros síntomas hasta las etapas finales de la enfermedad, donde se observa un deterioro funcional casi total, el pronóstico de la CLN2 es devastador (figura 4 y tabla 1).6,7,11,12
Resonancia magnética Los hallazgos mostrados por los métodos imagenológicos, como la resonancia magnética (RM) cerebral, incluyen atrofia cerebelar y cortical, disminución en el volumen de la sustancia gris e hiperintensidades periventriculares en la sustancia blanca (figura 3),3,7 que constituyen datos diagnósticos importantes que no deben interpretarse como leucodistrofia.3 FIGURA 3. RESONANCIA MAGNÉTICA DE UN PACIENTE CON CLN2 QUE MUESTRA: A.
C.
B.
A. Secuencia T1. Atrofia cerebelar.
FIGURA 4. ESCALA DE EVALUACIÓN CLÍNICA DE LA CLN2 EN LOS DOMINIOS MOTOR Y LENGUAJE, DONDE SE MUESTRA EL RÁPIDO Y DEVASTADOR DETERIORO EN LA SUMA DE LOS PUNTAJES DE LOS DOMINIOS MOTOR Y LENGUAJE DESDE EL NORMAL (PUNTAJE IGUAL A 6) HASTA NO FUNCIONAL (PUNTAJE IGUAL A 0), LO QUE OCURRE, APROXIMADAMENTE, EN UN LAPSO DE 30 MESES (2,5 AÑOS).
B. Secuencia FLAIR. Hiperintensidades periventriculares en la sustancia blanca. C. Secuencia T2. Atrofia cortical. Imágenes cedidas por el Dr. Nicola Specchio.
Diagnóstico visual Suma de los puntajes en los dominios motor y lenguaje
En pacientes con CLN2, la pérdida de la visión tiene una presentación tardía en el curso de la enfermedad,2 es decir, después de los 4 o 5 años, cuando los pacientes quedan en silla de ruedas, antes de morir (entre los 8 y 12 años).10
IC 95% del muestreo Media estimada Percentil 10 Percentil 25 Percentil 75 Percentil 90
La pérdida de la visión en la CLN2 ocurre secundaria a una degeneración progresiva de la retina de fisiopatología incierta.2 Las manifestaciones oftalmológicas de la CLN2 están íntimamente relacionadas con el grado de función neurológica y la edad del paciente e incluyen maculopatía en ojo de buey, atrofia del epitelio pigmentario de la retina, anomalías en la autofluorescencia del fondo ocular, trastornos de la pigmentación periférica y una electrorretinografía reducida o nula.2
Edad (meses)
Fuente: tomada de Nickel M et al. Lancet. 2018;2(8):582-90.
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TABLA 1. LIPOFUSCINOSIS NEURONAL CEROIDE: FENOTIPOS, GENES MUTADOS, EDAD DE INICIO DE LA ENFERMEDAD Y CUADRO CLÍNICO Fenotipo (enfermedad)
Edad de inicio estimada
Gen mutado
Manifestaciones clínicas (deterioro)
CLN1
6 - 18 meses
CLN1 (PPT1)
Presentación entre los 6 y 18 meses de vida. Inicialmente hay disminución del tono muscular y de la interacción social, seguida por progresión rápida de la regresión psicomotora, mioclonía, convulsiones y deterioro visual. A los 2 años hay ceguera con atrofia óptica y cambios en la mácula y la retina.
CLN2
3,85 años
CLN2 (TPP1)
Inicio de convulsiones entre los 2 y los 4 años, seguido de deterioro cognitivo (involución del lenguaje), pérdida visual y atrofia cerebral, que generalmente resultan en la muerte del paciente a una edad temprana, entre los 8 y los 15 años.
CLN3
4,91 años
CLN3
Se presenta entre los 4 y los 7 años, con inicio gradual de la ceguera, causado por la degeneración de la retina, al que le sigue deterioro cognitivo progresivo y problemas conductuales (arranques de ira, violencia física y ansiedad con características de depresión).
CLN5
5,6 años
CLN5
También conocida como variante finlandesa, su media de edad de inicio es de 5,6 años. Se caracteriza por regresión psicomotora, ataxia, epilepsia mioclónica y deterioro visual o ceguera.
CLN6
18 meses8 años
CLN6
Su edad de inicio varía de los 18 meses a los 8 años. Sus características clínicas incluyen retraso motor, disartria, ataxia, ceguera y convulsiones.
CLN7
2 - 7 años
CLN6
También conocida como variante turca, su edad de inicio está entre los 2 y los 7 años. El síntoma inicial tradicionalmente es las convulsiones, seguido por deterioro motor, mioclonía, cambios cognitivos y ceguera.
Fuente: adaptada de Aungaroon G, et al.8
En Latinoamérica, aunque se creía que el fenotipo más común de CLN es la CLN2 infantil tardía, también denominada clásica, caracterizada por una edad de inicio temprana (de 2 a 4,5 años), encefalopatía progresiva y pérdida de la visión,7,13 recientemente se han identificado fenotipos atípicos que son más frecuentes en la población latinoamericana, con respecto a otras poblaciones en el
mundo, y que se diferencian de la forma clásica en que se presentan en edades de inicio tardías (de 2,5 a 10 años) y en un curso de la enfermedad prolongado.13 En la tabla 2 se muestran otras diferencias clave para la diferenciación e identificación oportunas de las formas clásica y atípica de la CLN2.
TABLA 2. CUADRO COMPARATIVO ENTRE LAS FORMAS CLÁSICA Y ATÍPICA DE LA CLN2 EN POBLACIÓN LATINOAMERICANA CLN2
Clásica
Atípica
Edad de inicio
3-5 años (promedio: 3,6 años)
2-9 años (promedio: 5,5 años)
Tiempo de evolución
2-12 años (promedio: 6,4 años)
3,5-27 años (promedio: 11,3 años)
Síntomas de presentación
Convulsiones (85%)
Convulsiones (75%)
Síndrome epiléptico
100%
83%
Alteración en RM cerebral
3,5-5 años
7-11 años
Alteración en EEG
3 años en adelante
11-13 años
Pérdida de la visión (PV)
5 años (77%); sin PV (23%)
10 años (66,7%); sin PV (33,3%)
Ataxia (A)
3,5 años (85,7%); sin A (14,3%)
10 años en adelante (100%)
Regresión motora
2,5 años (100%)
7 años en adelante (100%)
Involución del lenguaje (IL)
2,5 años (100%)
11 años en adelante (88,9%); sin IL (11,1%)
Disfunción cognitiva
3 años (100%)
5-11 años (100%)
Actividad residual de la TPP1
No (100%)
Sí (100%)
Fuente: adaptada de de Kohan R et al.13
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Hasta octubre de 2019, año en el que se aprobó la terapia de reemplazo enzimático intraventricular con Cerliponasa Alfa en Colombia, solamente se disponía de tratamiento paliativo para los pacientes con CLN2.11 Con la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de la terapia de reemplazo enzimático intraventricular como primera línea de tratamiento de la CLN2, el retraso en el diagnóstico indica que la evolución de la enfermedad pudo haber sido considerable antes de iniciar el tratamiento. Este retraso resulta en un deterioro casi total de las funciones motoras y del lenguaje normales. Por lo tanto, el diagnóstico temprano es benéfico en todos los pacientes con CLN2 en virtud de que ya existe un tratamiento aprobado, además de las terapias experimentales que están siendo desarrolladas.11
Con el radar activo, las conclusiones siempre serán positivas Por último, a continuación, se exponen las conclusiones más relevantes y que tanto los médicos de consulta general como los pediatras deben tener en cuenta para contrarrestar el impacto devastador de la CLN2 en los pacientes que la padecen: • El fenotipo CLN2 es la forma más común de las lipofuscinosis neuronales ceroides (LCN), una familia de trastornos neurodegenerativos pediátricos de rápida evolución y mal pronóstico. • Los expertos recomiendan la remisión inmediata al diagnóstico de laboratorio (tamizaje bioquímico de la enzima TTP1 y posterior confirmación molecular de las mutaciones en el gen TPP1/CLN2) de todo paciente pediátrico, usualmente
Referencias bibliográficas 1. Séneca LA. El libro de oro. Barcelona, España: Ediciones Brontes L.S.; 2019. 2. Orlin A, Sondhi D, Witmer MT, Wessel MM, Mezey JG, Kaminsky SM, et al. Spectrum of Ocular Manifestations in CLN2Associated Batten (Jansky-Bielschowsky) Disease Correlate with Advancing Age and Deteriorating Neurological Function. Plos ONE. 2013;8(8):e73128. https://doi.org/10.1371/journal. pone.0073128 3. Fietz M, AlSayed M, Burke D, Cohen-Pfeffer J, Cooper JD, et al. Diagnosis of neuronal ceroid lipofuscinosis type 2 (CLN2 disease): Expert recommendations for early detection and laboratory diagnosis. Mol Gen Metab. 2016;119(1-2):160-7. https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2016.07.011 4. Pérez-Poyato M, Pineda-Marfa M, Ferrer-Abizanda I, RodriguezRevenga L, Cusí-Sánchez V, Martínez-González MJ, et al. Late Infantile Neuronal Ceroid Lipofuscinosis: Mutations in the CLN2 Gene and Clinical Course in Spanish Patients. J Child Neurol. 2012;28(4):470-8. https://doi.org/10.1177/0883073812448459 5. Beltrán L, Reyes-Valenzuela G, Loos M, Vargas R, Lizama R, Spinsanti P, et al. Late-onset childhood neuronal ceroid lipofuscinosis: Early clinical and electroencephalographic markers. Epilepsy Res. 2018;144:49-52. https://doi. org/10.1016/j.eplepsyres.2018.05.005 6. BioMarin. A cuál de estos niños usted estudiaría para la enfermedad CLN2 [Internet]. 2017. Disponible en: cln2connection.com.co 7. Espitia OM. CLN2: diagnóstico y tratamiento. Seminario web BioMarin; junio 11 de 2020; Bogotá, Colombia. 8. Aungaroon G, Hallinan B, Jain P, Horn PS, Spaeth C, Arya R. Correlation Among Genotype, Phenotype, and Histology in Neuronal Ceroid Lipofuscinoses: An Individual Patient Data Meta-Analysis. Pediatr Neurol. 2016;60:42-48.e4. https://doi. org/10.1016/j.pediatrneurol.2016.03.018 9. Modalsli K, Surén P, Lund-Søraas C, Bakken IJ, Lossius MI, Stoltenberg C, et al. Seizures, syndromes, and etiologies in childhood epilepsy: The International League Against Epilepsy 1981, 1989, and 2017 classifications used in a populationbased cohort. Epilepsia. 2017;58(11):1880-91. https://doi. org/10.1111/epi.13913 10.Specchio N, Bellusci M, Pietrafusa N, Trivisano M, de Palma L, Vigevano F. Photosensitivity is an early marker of neuronal ceroid lipofuscinosis type 2 disease. Epilepsia. 2017;58(8):13808. https://doi.org/10.1111/epi.13820 11.Nickel M, Simonati A, Jacoby D, Lezius S, Kilian D, Van de Graaf B, et al. Disease characteristics and progression in patients with late-infantile neuronal ceroid lipofuscinosis type 2 (CLN2) disease: an observational cohort study. Lancet. 2018;2(8):58290. https://doi.org/10.1016/S2352-4642(18)30179-2 12.Schulz A, Kohlschütter A, Mink J, Simonati A, Williams R. NCL diseases — clinical perspectives. Biochim Biophys Acta. 2013;1832:1801-6. https://doi.org/10.1016/j. bbadis.2013.04.008 13.Kohan R, Carabelos MN, Xin W, Sims K, Guelbert N, Cismondi IA, et al. Neuronal ceroid lipofuscinosis type CLN2: A new rationale for the construction of phenotypic subgroups based on a survey of 25 cases in South America. Gene. 2013;516(1):114-21. https:// doi.org/10.1016/j.gene.2012.12.058
Este material no tiene carácter promocional y solo busca presentar información científica sobre enfermedades y/o salud a profesionales de la salud MedInfo 0-18009179663 - Email: medinfola@bmrn.com
con inicio entre los 2 y los 9 años para evolución atípica, con el fin de descartar CLN2 desde las primeras consultas. • El retraso en la detección oportuna de la CLN2 conduce al avance de la enfermedad hacia un punto de no retorno, donde el daño es irreversible. • En Colombia, el Laboratorio Clínico Biolab, como parte del proyecto Epilepsia y Genética, se encarga de la recolección y el procesamiento de la muestra, de forma gratuita, para el diagnóstico temprano de la CLN2. Para más información al respecto, puede contactarse llamando al número 301 679 9960 o escribiendo al correo electrónico info@ laboratorioclinicobiolab.com. • La satisfacción de cambiar el curso de una enfermedad devastadora como la CLN2 no tiene precio; por lo tanto, ¡mantenga el radar activo desde el primer momento!
Brineura® Cerliponasa alfa 150mg / 5mL
Indicaciones terapéuticas: Cerliponasa alfa está indicado para el tratamiento de la enfermedad lipofuscinosis neuronal ceroide tipo 2 (neuronal ceroid lipofuscinosis type 2, CLN2) en pacientes de 3 a 15 años, también conocida como deficiencia de tripeptidil peptidasa 1 (TPP1) con diagnóstico confirmado por actividad enzimática TPP1 y análisis de genotipo CLN2 y puntuación de 3-6 en los dominios motor y lenguaje en la escala HAMBURG con al menos un punto en cada uno de estos dos dominios. No hay información disponible sobre la eficacia de este medicamento a largo plazo. Se debe revisar periódicamente la necesidad de continuar con el tratamiento y se debe considerar de forma individualizada en función de las manifestaciones clínicas y de la respuesta al tratamiento del paciente. Contraindicaciones: Pacientes con CLN2 con derivación ventriculoperitoneal. No se debe administrar Brineura si hay signos y síntomas fuga aguda o falla del dispositivo de acceso intracerebroventricular, o infección relacionada con el dispositivo. Reacción anafiláctica potencialmente mortal al principio activo o a cualquiera de los excipientes mencionados en la sección 6.1, si fracasa la re-administración. Advertencias y precauciones: Se debe tener precaución cuando se trata a los siguientes pacientes: Pacientes que tengan enfermedad neurológica concomitante que cause deterioro cognitivo. Pacientes con convulsiones no relacionadas con CLN2. Pacientes que requieran soporte ventilatorio, excepto soporte no invasivo en la noche. Complicaciones relacionadas con el dispositivo: Brineura se debe administrar usando una técnica aséptica para reducir el riesgo de infección. En pacientes tratados con Brineura, se observaron infecciones relacionadas con el dispositivo médico de acceso intracerebroventricular, incluidas infecciones subclínicas y meningitis. Puede haber meningitis con los siguientes síntomas: fiebre, dolor de cabeza, rigidez de la nuca, sensibilidad a la luz, náuseas, vómitos y cambios en el estado mental. En estudios clínicos, se administraron antibióticos, se reemplazó el dispositivo de acceso intracerebroventricular y se continuó el tratamiento con Brineura. Los profesionales de la salud deben inspeccionar el cuero cabelludo para verificar la integridad de la piel y garantizar que no haya un compromiso del dispositivo de acceso intracerebroventricular antes de cada infusión. Los signos comunes de fugas del dispositivo y fallo del dispositivo incluyen inflamación, eritema del cuero cabelludo, extravasación de fluidos o protuberancias en el cuero cabelludo alrededor del dispositivo de acceso intracerebroventricular o sobre el dispositivo. Se debe inspeccionar el sitio de infusión y se debe verificar la permeabilidad para detectar una fuga del dispositivo de acceso intracerebroventricular, una falla o infección antes de iniciar la infusión de Brineura. Es posible que los signos y síntomas de las infecciones relacionadas con el dispositivo no sean evidentes; por lo tanto, se deben enviar rutinariamente muestras de LCR para su análisis a fin de detectar infecciones subclínicas del dispositivo. Es posible que se necesite consultar a un neurocirujano para confirmar la integridad del dispositivo. Es posible que sea necesario interrumpir el tratamiento con Brineura en los casos de complicaciones relacionadas con el dispositivo, y puede ser que sea necesario reemplazar el dispositivo de acceso antes de las infusiones posteriores. La degradación del material del reservorio del dispositivo de acceso intracerebroventricular ocurre después de largos períodos de uso como se confirmó en pruebas de laboratorio y se observó en los ensayos clínicos dentro de aproximadamente 4 años de uso. Se debe considerar el reemplazo del dispositivo de acceso antes de los 4 años de administración regular de Brineura. En caso de complicaciones relacionadas con el dispositivo de acceso intracerebroventricular, consulte la etiqueta del fabricante para ver más instrucciones. Monitoreo clínico y cardiovascular: Los signos vitales se deben monitorizar antes de iniciar la infusión, periódicamente durante la infusión y después de la infusión en un ambiente hospitalario. Tras finalizar la infusión, se debe evaluar clínicamente el estado del paciente, y es posible que se necesite observación durante períodos más prolongados si está clínicamente indicado. Se debe realizar un monitoreo con electrocardiograma (ECG) durante la infusión en pacientes con antecedentes de bradicardia, trastorno de conducción o con enfermedad cardíaca estructural, ya que algunos pacientes con CLN2 pueden desarrollar trastornos de la conducción o enfermedad cardíaca. En pacientes con función cardíaca normal, se deben hacer evaluaciones regulares con ECG de 12 derivaciones cada 6 meses. Reacciones sistémicas agudas de hipersensibilidad: No se ha informado anafilaxia con el uso de Brineura durante los estudios clínicos; sin embargo, debido al potencial de anafilaxia, debe haber soporte médico apropiado disponible en forma inmediata cuando se administra Brineura. Si ocurre anafilaxia, interrumpa de inmediato la infusión e inicie el tratamiento médico adecuado. Observe a los pacientes cuidadosamente durante la infusión y después de esta. Informe a los pacientes/cuidadores cuáles son los signos y síntomas de anafilaxia e indíqueles que busquen atención médica de inmediato si aparecen signos y síntomas. Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacciones: No se han realizado estudios de interacción. Fertilidad, embarazo, lactancia, carcinogénesis y mutagénesis: Fertilidad: No se han realizado estudios de fertilidad con cerliponasa alfa en animales o seres humanos. Embarazo: No hay datos sobre el uso de Brineura en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios de reproducción animal con el uso de Brineura. No hay datos sobre la presencia de cerliponasa alfa en leche humana, los efectos en el niño amamantado o los efectos en la producción de leche. Reacciones adversas: Reacciones adversas informadas en sujetos tratados con BMN 190 en estudios clínicos: Las reacciones adversas descritas en esta sección se evaluaron en 24 pacientes con la enfermedad CLN2 que recibieron al menos una dosis de Brineura en estudios clínicos de hasta 161 semanas. Las reacciones adversas más frecuentes (>20 %) observadas durante los estudios clínicos con Brineura incluyen pirexia, vómitos, hipersensibilidad y problemas con la aguja. Ningún paciente debió interrumpir su tratamiento debido a eventos adversos. Lista tabulada de reacciones adversas: Las reacciones adversas observadas se enumeran a continuación, por aparatos y sistemas, y frecuencia, siguiendo la convención de frecuencia del MedDRA, definida como: muy frecuente (≥1/10), frecuente (≥1/100 a <1/10), poco frecuente (≥1/1000 a <1/100), infrecuente (≥1/10.000 a <1/1000), muy infrecuente (<1/10.000), desconocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. Descripción de reacciones adversas seleccionadas: Complicaciones relacionadas con el dispositivo: Se observaron reacciones adversas relacionadas con el dispositivo en 12 de 24 (50%) pacientes. Reacciones adversas informadas en sujetos tratados con Las reacciones adversas relacionadas con el dispositivo incluyeron infección, complicaciones relBMN 190 en estudios clínicos acionadas con el sistema de administración y pleocitosis. Nueve de esos pacientes (38%) experMedDRA MedDRA imentaron reacciones adversas, que involucraron complicaciones de los accesorios no implantaFrecuencia Aparatos y sistemas Término preferido dos del sistema de administración. Cuatro pacientes (16%) tuvieron reacciones adversas Infección relacionada relacionadas con el dispositivo que requirieron intervención médica, incluidos dos pacientes (8%) Frecuente Infecciones e con el dispositivob con infección del SNC (Sistema Nervioso Central) relacionada con el dispositivo de acceso intrainfestaciones Meningitis Desconocido cerebroventricular y un paciente (4%) cada uno con fuga del dispositivo de acceso intracerebroTrastornos del sistema ventricular y otro con pleocitosis (consulte la sección 4.4). Durante los estudios clínicos en la seHipersensibilidad Muy frecuente inmunológico mana 96, se informaron un total de 3 infecciones sobre 1420 infusiones (0,2%). Convulsiones: Las Trastornos psiquiátricos Irritabilidad Muy frecuente convulsiones son una manifestación común de la enfermedad por CLN2 y se espera que ocurran en esta población. En el estudio clínico, el 5 % de todos los eventos de convulsiones se consideró Trastornos cardíacos Bradicardia Frecuente relacionado con la cerliponasa alfa, y fueron de leves a graves. Las convulsiones fueron controlaMuy frecuente Convulsionesd Trastornos del sistema das con terapias anticonvulsivantes estándar y no llevaron a la interrupción del tratamiento con Cefalea Muy frecuente nervioso Brineura. Hipersensibilidad: Se produjeron reacciones por hipersensibilidad graves (grado 3 Pleocitosis del LCR Muy frecuente según los Criterios de terminología común para eventos adversos [Common Terminology Criteria Trastornos Vómitos Muy frecuente for Adverse Events, CTCAE]) en tres pacientes y ningún paciente suspendió el tratamiento. Las gastrointestinales manifestaciones más frecuentes incluyeron pirexia con vómitos, pleocitosis o irritabilidad, que Trastornos generales y a Muy frecuente Pirexia son incompatibles con la hipersensibilidad clásica mediada por inmunidad. Estas reacciones adalteraciones en el lugar Sensación de agitación Frecuente versas se observaron durante la infusión o el plazo de 24 horas posterior a la finalización de la de administración infusión de Brineura y no interfirieron con el tratamiento. Los síntomas se resolvieron con el tiemFrecuente Problemas con el Fuga del dispositivo po o con la administración de antipiréticos, antihistamínicos y/o glucocorticosteroides. Inmunoproducto Problema con la agujac Muy frecuente a Pirexia incluye los términos preferidos combinados “Pirexia” y genicidad: Se detectaron anticuerpos contra el fármaco (anti-drug antibodies, ADA) tanto en suero como en LCR en 79 % y 33 % respectivamente, de los pacientes tratados con cerliponasa “Aumento de la temperatura corporal”. b Las infecciones relacionadas con el dispositivo incluyeron alfa durante un período de observación de hasta 161 semanas. No se detectaron anticuerpos Propionibacterium acnes, staphylococcus epidermis. neutralizantes (neutralizing antibodies, NAb) específicos contra el fármaco capaces de inhibir la c Separación de la aguja de infusión captación celular mediada por receptores de cerliponasa alfa en el LCR. No se halló una asociad Atónica, generalizada tónico-clónica, focal y ausencia ción entre los títulos de ADA en suero o LCR y la incidencia o la gravedad de la hipersensibilidad. Los pacientes que experimentaron eventos adversos moderados de hipersensibilidad fueron evaluados para detectar IgE específica contra el fármaco y se halló que el resultado fue negativo. No se hallaron correlaciones entre títulos más altos de ADA y reducciones en las mediciones de eficacia. No hubo un efecto evidente de los ADA en suero o LCR sobre la farmacocinética en plasma o LCR, respectivamente. Población pediátrica: Un estudio en curso aporta experiencia con dos pacientes de 2 años de edad tratados con Brineura a 300 mg una vez cada dos semanas (consulte la sección 5.1). Hasta ahora, los resultados de seguridad en pacientes más jóvenes parecen coincidir con el perfil de seguridad observado en niños mayores. Hay una experiencia limitada en estudios clínicos con Brineura en niños menores de 3 años de edad. Sobredosis: No hay información disponible. IP Abreviada Fecha de aprob: Feb2019 versión 2 Registro Sanitario INVIMA 2019MBT-0019324
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MMRCL/CLN2/0223