Leishmaniasis en niños by Sociedad Colombiana de Pediatría

Leishmaniasis en niños L

Juliana Castillo Orozco, MD Residente de Pediatría Universidad Pontificia Bolivariana Medellín

Claudia Beltrán Arroyave, MD Residente de Infectología Pediátrica, Universidad CES Docente de Pediatría, Universidad de Antioquia Medellín

Carlos Garcés Samudio, MD Pediatra Especialista en enfermedades infecciosas, Hospital “Pablo Tobón” Universidad de Antioquia Medellín

Mónica Trujillo Honeysberg, MD Pediatra Especialista en Enfermedades Infecciosas, Hospital “Pablo Tobón” Universidad CES Medellín

Introducción La leishmaniasis es una infección tropical huérfana y constituye un problema de salud pública frecuente en países en desarrollo. Se estiman aproximadamente 2 000 000 de casos nuevos anuales en el mundo. Según su localización, comprende tres entidades clínicas: leishmaniasis cutánea (LC), mucocutánea (LMC) y visceral (LV). En el continente americano, la transmisión se da por medio de la picadura del mosquito hembra del género Lutzomyia. Las manifestaciones clínicas de la enfermedad varían de acuerdo con la respuesta inmune instaurada

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por el hospedero; en el caso de pacientes inmunosuprimidos y niños, se manifestará como una enfermedad diseminada conocida como kala-azar o LV, la cual debe sospecharse cuando se presente un paciente preescolar, con síndrome febril, hepatoesplenomegalia y citopenias. El diagnóstico temprano de la infección exige una alta sospecha clínica en el contexto epidemiológico de la enfermedad y se confirma al visualizar el parásito de manera directa o por medio de pruebas serológicas y moleculares, como la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). La mejor intervención es la prevención evitando la picadura del mosquito, el control de la

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infección en reservorios animales y la inversión permanente en la generación de una vacuna eficaz contra esta infección. Debido a la alta frecuencia de LC y LMC en nuestro medio, a que la LV se presenta principalmente en los niños menores de 5 años de edad y a que sin diagnóstico y tratamiento temprano puede ser fatal en los primeros dos años ulteriores a la infección, además del alto riesgo de recaídas tempranas, los pediatras deben conocerla para así detectar y diagnosticar precozmente esta patología.

Epidemiología El agente causal fue mencionado por primera vez en 1903 por William Leishman. Actualmente es endémica hasta en 98 países, que incluyen los 5 continentes. Cada año hay aproximadamente 2 millones de casos nuevos pero con un alto subregistro. En cuanto al espectro de la enfermedad, es más común la leishmaniasis cutánea (LC) seguida por la forma mucocutánea. Existen 10 países que aportan el 75% de los casos totales de LC en el mundo y Colombia es uno de ellos; de hecho, en Latinoamérica, el 75% de los casos de LC y mucocutánea es reportado por Perú, Colombia y Brasil. La LV es la que se asocia con mayor morbimortalidad; esta última es endémica en India y África Oriental. Se estiman entre 200 000 y 400 000 casos nuevos por año para esta forma de la enfermedad y más del 90% de ellos ocurre en 6 países: Bangladesh, Brasil, Etiopía, India, Sudán y Sudán del Sur. De estos nuevos casos se calculan 20 000 muertes/año. Es una enfermedad de comunidades pobres y de zonas rurales, aunque hay reportes de caso de infecciones periurbanas. Las zonas endémicas para LV en Colombia son la costa Caribe y el valle del Magdalena medio. Hasta la semana epidemiológica 21 del 2016, se habían notificado al SIVIGILA 3714 casos confirmados de leishmaniasis, de los cuales

22 casos correspondían a la forma visceral. El departamento más afectado fue Bolívar con 13 casos, seguido de Córdoba (3), Huila (2), Sucre (2) y Tolima (con 1 caso reportado). Según el Instituto Nacional de Salud (INS), el grupo etario más afectado fueron los menores de 5 años de edad (83%), el género masculino y aquellos pertenecientes al régimen subsidiado. Por otro lado, La LC en Colombia se encuentra en todos los departamentos, siendo Tolima, Norte de Santander, Risaralda, Caldas, Guaviare, Santander y Antioquia los que han tenido mayor notificación hasta la semana 21 de 2016, según el boletín epidemiológico mencionado.

Microbiología La enfermedad es producida por un parásito perteneciente al género Leishmania spp. del subfilo Mastigophora, orden Kinetoplastida, familia Trypanosomatidae. Es intracelular obligado, dimórfico que se localiza en los macrófagos y células dendítricas. Sus principales hospederos son el perro, el zorro, la zarigüeya, los marsupiales y los humanos infectados con la forma visceral de la enfermedad. El parásito de la leishmaniasis varía entre regiones y causa manifestaciones clínicas diferentes. En el caso de LV, el L. infantum es el agente causal en Sudamérica, Centroamérica y el Mediterráneo; el L. donovani, por su parte, en Asia y África, con algunos casos reportados de L. tropica en India e Irán. En el caso de LMC, el L. braziliensis es el causante de la enfermedad en nuestro continente y en LC son L. mexicana, L. braziliensis y L. panamensis las principales especies implicadas.

Formas del parásito • Promastigote: es la forma infectante. Es extracelular, flagelado, se desarrolla y multiplica en el tracto digestivo de los insectos transmisores que pertenecen al género Lutzomyia (en América). Contiene un cinetoplasto que aparece como una banda granular electrodensa dentro de la CCAP  Volumen 15 Número 4 

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mitocondria y que se localiza en el extremo anterior del parásito de donde emerge el flagelo. • Amastigote: es la forma replicativa, intracelular, no flagelada; se localiza y multiplica en el fagolisosoma de los macrófagos hospederos. En esta forma, el cinetoplasto es pequeño. Cuando el parásito es observado en muestras clínicas, se denomina cuerpos de Leishman-Donovan.

Una característica importante de los cuerpos de Leishman-Donovan es el cinetoplasto, que se caracteriza por ser una subestructura de la mitocondria que contiene ADN único y que se observa lejano al núcleo.

Transmisión El principal mecanismo de transmisión es a través de la picadura del flebótomo, Lutzomyia en el nuevo mundo y Phlebotomus en el viejo mundo, que inocula en el hospedero los promastigotes que iniciarán el ciclo reproductivo del parásito. Este insecto es un artrópodo que vive en zonas cálidas y que generalmente produce picadura en el exterior del hogar en horas vespertinas. En Colombia, los principales vectores son: L. longipalpis (centro del país) y L. evansi (costa caribe). En seres humanos se ha descrito infección al tener contacto con material de una lesión, trasplante de órganos, transfusión sanguínea y a través de la placenta.

Ciclo de vida Existen dos ciclos de vida: el doméstico, en el cual el perro es el principal reservorio, y el selvático, donde la infección ocurre entre mamíferos salvajes. El ser humano es el hospedero final si llegara a ser infectado. El proceso inicia cuando los promastigotes son introducidos en la piel del hospedero durante la ingesta de sangre por parte de los mosquitos hembra del género Lutzomyia. Allí

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son fagocitados por macrófagos y células de Langerhans. Después se produce activación del complemento y se inicia la cascada proinflamatoria donde muchos parásitos son destruidos por los neutrófilos, pero otros se convertirán en amastigotes en el interior de las células del sistema fagocítico mononuclear y allí iniciarán división binaria. De acuerdo con la cantidad de parásitos producidos, las células pueden romperse y liberar amastigotes que infectarán nuevas células. Si en alguna fase de esta etapa un mosquito hembra libre de infección se alimenta del hospedero, adquirirá la infección y el amastigote en el tracto digestivo del insecto se convertirá en promastigote e iniciará su multiplicación. En este momento, el parásito está listo para reiniciar el proceso en otro hospedero.

Fisiopatología La respuesta inmune ante la infección por Leishmania inicia con la innata, donde los receptores tipo Toll 2 (TLR2), que están presentes en macrófagos, células dendríticas y células asesinas naturales (natural killer - NK), reconocen moléculas en la superficie del parásito, como el lipofosfoglicano, e inducen una respuesta inflamatoria que estimula la producción y liberación de citocinas proinflamatorias (factor de necrosis tumoral alfa [FNT-α], interferón gamma [IFNγ] e interleucina 12 [IL-12]). Estas moléculas ulteriormente activarán la respuesta celular tipo Th1 (que es controladora de la infección) y Th2. Además, el parásito aprovecha las opsoninas del hospedero para facilitar la fagocitosis de las formas infectantes y perpetuar de esta manera el ciclo infeccioso. El principal tipo de respuesta inmune que se presenta en Leishmania es de tipo celular. El macrófago es crucial en el proceso, pues actúa como célula hospedera, célula efectora y célula presentadora de antígenos que activarán células T específicas.

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El IFN-γ es también una molécula primordial en el proceso de control de la infección, pues estimula la producción de óxido nítrico en los macrófagos activados, lo que llevará a la muerte de los parásitos intracelulares.

de bordes elevados, bien definidos con fondo limpio o costroso. Se deben reconocer los signos de sobreinfección bacteriana para brindar tratamiento antibacteriano inicial. La lesión se puede limitar de modo que quede la placa cicatricial.

Uno de los principales factores de virulencia del parásito es el lipofosfoglicano, que protege al parásito inhibiendo la maduración del fagosoma (por medio del secuestro de radicales de oxígeno) y la actividad de la cinasa C (que se encarga de dar inicio al estallido respiratorio), que evita la muerte del parásito que se encuentra al interior de la células.

En la LMC, la lesión inicial se produce en el tabique nasal, el cual se ulcera, y se extiende hacia la orofaringe e incluso la vía aérea superior. Esta manifestación es infrecuente en niños.

Otro factor de virulencia importante es la leishmanolisina (glicoproteína 63), la cual permite la sobrevida del promastigote inhibiendo la lisis mediada por el complemento y, por tanto, favorece la entrada de la forma infectante al macrófago.

Manifestaciones clínicas Las manifestaciones clínicas de la enfermedad están influenciadas por la capacidad que tenga el hospedero de montar una respuesta inmune adecuada contra el parásito. En LC, la respuesta celular es exitosa, por lo cual la lesión generalmente es localizada. No así en LMC, en donde se presenta una diseminación confinada a las mucosas, que puede ocurrir por vía hematógena o más frecuentemente secundaria a una lesión en piel; los niños o los pacientes inmunosuprimidos (por cualquier causa, aunque principalmente de tipo celular, como en la infección por VIH) tienen alto riesgo de presentar leishmaniasis visceral, incluso a partir de especies del parásito que son causantes de enfermedad cutánea. La LC se presenta como una úlcera única en un área expuesta como la cara o las extremidades. Inicialmente tiene la característica de pápula que luego se torna nodular, pruriginosa e indolora, para evolucionar hacia la forma más reconocida, como una úlcera redondeada

Los pacientes que padecen de LV generalmente son niños menores de 5 años de edad. Sin embargo, por el aumento en el número de adultos inmunosuprimidos, la prevalencia en este grupo etario ha ido aumentado. El período de incubación de la enfermedad es variable, entre 2 a 6 meses. La sintomatología puede manifestarse desde los 10 días del contacto con el parásito, hasta 1 año después. Los síntomas más comunes incluyen: fiebre prolongada, anorexia, pérdida de peso, distensión abdominal y debilidad que puede ir progresando en los días y meses ulteriores a la infección. La diseminación de los parásitos induce una acumulación de células del sistema fagocítico mononuclear dentro de los órganos que están infectados, con una hiperplasia secundaria de las células del sistema reticuloendotelial, lo cual se manifiesta clínicamente con los síntomas clásicos de la LV: esplenomegalia no dolorosa, hepatomegalia y palidez. En algunas series, se ha observado también adenopatías en los niños con infección diseminada. Se presentan citopenias secundarias a la supresión de la médula ósea y el secuestro esplénico. Además, el paciente puede presentar hipergammaglobulinemia, leve elevación de las enzimas hepáticas, edemas (secundario a hipoalbuminemia) y falla cardíaca (secundaria a la anemia). Puede producirse, a su vez, una forma menos ruidosa de la enfermedad con presencia de fiebre baja, diarrea, falla de medro CCAP  Volumen 15 Número 4 

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y hepatoesplenomegalia. Esta forma de la enfermedad se ha atribuido a la infección por L. infantum.

Complicaciones La LC no pone en riesgo la vida del paciente. La forma mucocutánea presenta lesiones deformantes e incluso mutilantes y en raras ocasiones pueden comprometer la vía aérea del paciente. En LV, a pesar de un tratamiento médico adecuado, la recaída puede ocurrir en los siguientes 6 a 12 meses después del tratamiento (10% en pacientes sanos y 45% en pacientes con infección por VIH). Si el paciente no recibe tratamiento, la enfermedad puede progresar a falla orgánica multisistémica, diátesis hemorrágica (secundaria a trombocitopenia), infecciones secundarias y ulteriormente muerte en los siguientes dos a tres años posinfección.

Diagnóstico El diagnóstico parte de una alta sospecha clínica teniendo en cuenta los factores epidemiológicos mencionados. En cuanto a los diagnósticos diferenciales en LC, se encuentra impétigo, lepra, sífilis, entre otros. En los diagnósticos diferenciales de LV están las enfermedades linfoproliferativas (tipo leucemia) y las infecciones sistémicas, como histoplasmosis diseminada, infección por citomegalovirus o por virus Epstein-Barr, VIH, toxoplasmosis en paciente inmunosuprimido y tuberculosis diseminada. Por la presencia de citopenias, en el algoritmo diagnóstico probablemente el médico realizará un aspirado y una biopsia de médula ósea, que son los métodos diagnósticos preferidos, ya que además descartan el principal diagnóstico diferencial (enfermedad linfoproliferativa). También se podría realizar una biopsia esplénica, que cuenta con una alta sensibilidad (98%), aunque conlleva un alto riesgo de sangrado que podría ser fatal, sobre todo en pacientes

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con trombocitopenia graves. El diagnóstico se hace al visualizar los amastigotes. Es importante aclarar que la biopsia de médula ósea es poco sensible (sensibilidad del 60% al 85%), por lo que se cuentan con otras ayudas para incrementar la probabilidad diagnóstica. Es difícil de cultivar, pues es un microorganismo exigente y de crecimiento lento. Ambas biopsias pueden ser realizadas en nuestro medio, generalmente en hospitales de tercer nivel. En el portafolio para el diagnóstico de esta infección se cuenta con la PCR, que buscará secuencias que se conservan en el cinetoplasto de la Leishmania o genes en el ARN del parásito. Esta PCR puede realizarse en médula ósea, ganglios linfáticos, bazo y sangre periférica, con una alta sensibilidad y especificidad. En nuestro medio es de difícil consecución, pero puede llevarse a cabo. También contamos con las pruebas serológicas por el método ELISA. El inmunoensayo o por inmunofluorescencia indirecta (IFI) cuenta con alta sensibilidad (60%-100%) y especificidad (96%-98%), pero no es útil para diferenciar entre infección aguda o pasada, aunque sí es de ayuda en el diagnóstico de recaídas. Hay que tener en cuenta que la IFI puede presentar reacción cruzada con enfermedad de Chagas, lupus eritematoso sistémico (LES), malaria, toxoplasmosis, amebiasis y paracoccidiomicosis. La detección de antígenos es otra herramienta diagnóstica, pero no está disponible en nuestro medio. Se realiza mediante la detección de un antígeno del parásito en orina, con una sensibilidad del 48%-87% y una especificidad del 92%-95%. La prueba intradérmica (Montenegro) determina el grado de exposición y la inmunidad de la población. Cuando el paciente tiene LV activa, el resultado será negativo y hará un viraje a la positividad en los siguientes 2-24 meses después de la recuperación. Es por lo anterior que este método diagnóstico no es útil en la LV.

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Tratamiento Las recomendaciones sobre el tratamiento varían según la presentación clínica, la localización geográfica, la especie de Leishmania implicada y la disponibilidad del medicamento. En nuestro continente, los antimoniales pentavalentes siguen siendo el tratamiento de elección para LC y LMC, con la anfotericina y la miltefosina como alternativas. Sobre las lesiones cutáneas pequeñas puede usarse la termoterapia o la crioterapia asociada o no con antimoniales locales en situaciones especiales cuando el profesional de salud así lo considere, sin mucha evidencia hasta el momento en nuestro medio, pero con buenos resultados. En el Programa de Estudio y Control de Enfermedades Tropicales (PECET), en Medellín, se está realizando un ensayo clínico sobre la aplicación tópica de anfotericina en crema, de la cual se esperan próximas publicaciones. Las sales pentavalentes de amonio fueron el tratamiento de elección para la LV en los años de

1940, pero dada su alta toxicidad y el aumento progresivo de la resistencia en países de Europa, Asia y América Latina en los últimos 20 años, se introdujeron terapias alternativas como la anfotericina B y su derivado liposomal; este último es el único aprobado por la FDA para el tratamiento de LV. La anfotericina B liposomal se considera el medicamento ideal para el tratamiento de la LV, pues acorta la estancia hospitalaria y es menos tóxica que la anfotericina B deoxicolato, lo cual puede ser determinante en pacientes con daño renal previo o en menores de 1 año de edad, en quienes se recomienda más la forma lipídica (tabla 1).

Monitorización La respuesta al tratamiento generalmente se observa luego de 7-10 días cuando disminuyen los episodios febriles, hay ganancia de peso, disminución de la esplenomegalia y mejoría de las citopenias.

Tabla 1. Medicamentos utilizados en el tratamiento de leishmaniasis visceral Medicamento Sales de amonio pentavalentes: - Antimonio de meglumina

Mecanismo de acción Inhibe la glucólisis y la oxidación de ácidos grasos

Eficacia

Dosis, ruta de aplicación, tiempo de aplicación

35%-95%

10-20 mg/kg/día IM/IV 28 días

Anfotericina B decoxilato

>97%

IV 0,75 a 1 mg/kg/dosis

Anfotericina B liposomal

Inhibe la síntesis de la membrana celular por la unión al ergosterol

15 a 20 dosis >95%

IV 10-30 mg/kg/dosis total (# de días: de acuerdo con el esquema utilizado)

Miltefosina

Altera la síntesis de glicosilfosfatidilinositol

94%

VO 2-2,5 mg/kg/día 28 días

Fuente: modificada de: Van Griensven J, Diro E. Visceral leishmaniasis. Infect Dis Clin North Am. 2012;26(2):309-22. Freitas-Junior LH, Chatelain E, Kim HA, et al. Visceral leishmaniasis treatment: What do we have, what do we need and how to deliver it? Int J Parasitol Drugs Drug Resist. 2012;2:11-9. CCAP  Volumen 15 Número 4 

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El signo clínico con más lenta desaparición es la esplenomegalia, que puede demorar incluso meses en resolver.

horas de la noche, por lo que se recomienda evitar actividades en campo abierto en esas horas, y en caso de realizarlas, usar repelentes.

El paciente debe tener seguimiento estrecho en los primeros 6 meses por el alto riesgo de recaídas.

Como se sabe, uno de los principales reservorios es el perro. En caso de que se sospeche infección canina, debe aplicarse eutanasia a la mascota, pues el animal puede tener recaídas asintomáticas y, por tanto, propagar la infección de manera silenciosa en la población humana.

Prevención Las vacunas serían la opción ideal para la prevención de la infección, pues se cree que podría haber inmunidad residual al infectarse con alguna especie de Leishmania. La investigación en el campo es poca y aún se encuentran algunas moléculas bajo estudios clínicos, pero hasta el momento no existen vacunas o quimioprofilaxis que prevenga la infección. Uno de los puntos más importantes en la prevención es evitar la picadura del mosquito, lo cual se puede lograr utilizando toldillos o fumigando el hogar; sin embargo, esta última se ha asociado con resistencia por parte del mosquito al veneno. Debe recordarse que el insecto generalmente produce picaduras en

Conclusión La leishmaniasis es una enfermedad tropical endémica en nuestro continente; de sus manifestaciones, la LV que se presenta principalmente en niños, siempre debe sospecharse si se llega un paciente con síndrome febril asociado con organomegalias. El manejo es médico, con anfotericina B liposomal por la menor resistencia del parásito y por su menor toxicidad. Debe prevenirse la infección evitando la picadura del mosquito. En cuanto al campo experimental, se espera la generación de vacunas para lograr la erradicación de esta parasitosis.

Lecturas recomendadas 1. Dirección de Vigilancia y Análisis de Riesgo en Salud Pública. Boletín Epidemiológico Semanal n.o 21. Instituto Nacional de Salud. Disponible en: http://www.ins.gov.co/ boletinepidemiologico. 2. Garcia L. Leishmaniasis. En: Cherry J, Harrison G, Kaplan S, et al (editores). Feigin and Cherry’s textbook of pediatric infectious diseases. 7.ª edición. Filadelfia: Elsevier; 2014. p. 2947-58. 3. Instituto Nacional de Salud. Guía para la atención clinica integral del paciente con Leishmaniasis. Bogotá; 2010. 4. Organización Panamericana de la Salud.  Leishmaniasis en las Américas: recomendaciones para el tratamiento.

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Washington, D.C.: OPS : 2013. Disponible en: http://www. paho.org/hq/index.php?option=com_docman&task=doc_ view&Itemid=270&gid=22225&lang=es.Van Griensven J, Diro E. Visceral leishmaniasis. Infect Dis Clin North Am. 2012;26(2):309-22. 5. World Health Organization. Leishmaniasis. World Health Organization; 2015 [cited 2015 Sep27]. Disponible en: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs375/es/#. VgiyC04_zGg.mendeley. 6. Zijlstra EE. Visceral leishmaniasis: a forgotten epidemic. Arch Dis Child. 2016;101(6):561-7.

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16. La LV es endémica en los siguientes países, excepto:

a. Bangladesh b. Brasil c. Etiopía d. Colombia e. India

17. Son características del promastigote, excepto:

a. Intracelular b. Forma infectante c. Flagelado d. Se encuentra en el tracto digestivo de los mosquitos e. Cinetoplasto de mayor tamaño

18. Son características de los cuerpos de Leishman-Donovan, excepto:

a. Cinetoplasto pequeño b. Contiene ARN del parásito c. Pertenece a la mitocondria d. Es común es los especímenes clínicos e. Contiene ADN del parásito

19. En cuanto a los signos y síntomas que se pueden encontrar en esta patología, están, excepto:

a. Ganancia de peso b. Esplenomegalia c. Pancitopenia d. Fiebre e. Distensión abdominal

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20. ¿Cuál de las siguientes pruebas diagnósticas no es útil en la LV?:

a. PCR b. Histología c. Prueba intradérmica d. Antígenos urinarios e. ELISA

21. El medicamento más recomendado para el tratamiento de la LV es:

a. Sales de amonio b. Teicoplanina c. Anfotericina B d. Miltefosina e. Trimetoprim-sulfametoxazol

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