Ischemia Trial

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Ischemia Trial

Una sintesi dei risultati delle sottoanalisi presentate nel corso di ACC.20 relativamente a differenze di genere, qualitĂ di vita e sintomatologia anginosa Maria Chiara Meucci Giampaolo Niccoli

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Ischemia Trial

Una sintesi dei risultati delle sottoanalisi presentate nel corso di ACC.20 relativamente a differenze di genere, qualità di vita e sintomatologia anginosa Maria Chiara Meucci MD

Dipartimento di Scienze Cardiovascolari e Pneumologiche, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma

Giampaolo Niccoli MD, PhD

Dipartimento di Malattie Cardiovascolari, Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS, Roma Dipartimento di Scienze Cardiovascolari e Pneumologiche, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma

La ricerca della migliore strategia terapeutica per il paziente con sindrome coronarica cronica (CCS) è una sfida che divide la comunità scientifica cardiologica da molti anni. Due sono le strategie perseguibili, la strategia conservativa con terapia medica ottimizzata (OMT ) e la strategia invasiva con coronarografia ed eventuale rivascolarizzazione miocardica, percutanea o chirurgica.

Oltre 10 anni fa, lo studio COURAGE,1 condotto in pazienti con ischemia miocardica documentata al test ergometrico e lo studio BARI 2D,2 condotto in pazienti diabetici con CCS, avevano dimostrato che la rivascolarizzazione coronarica non determinasse un vantaggio prognostico rispetto alla OMT. Recentemente lo studio FAME 2,3 in cui la presenza di una malattia coronarica significativa veniva documentata con la riserva frazionale di flusso, ha confermato tali risultati. D’altra parte, uno studio monocentrico condotto su oltre 10.000 pazienti 4 e due successive metanalisi 5,6 suggerivano che nei pazienti con ischemia miocardica estesa la strategia interventista fosse superiore rispetto a quella conservativa.

Il trial ISCHEMIA è stato disegnato per dare una risposta definitiva a tale quesito attraverso un ampio studio che prevedeva l’arruolamento di pazienti con evidenza d’ischemia miocardica di grado moderato o severo a

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un test di imaging e coronaropatia ostruttiva documentata alla tomografia computerizzata (TC). Purtroppo questo studio ha avuto una storia travagliata e controversa a causa della lenta progressione dell’arruolamento, che ha condotto gli investigatori a includere anche pazienti con ischemia diagnostica al test ergometrico e della bassa incidenza di eventi avversi, che ha spinto a modificare la definizione dell’endpoint primario includendo, oltre alla mortalità cardiovascolare, l’infarto miocardico (IM) e l’arresto cardiaco resuscitato, anche l’ospedalizzazione per scompenso cardiaco o angina instabile.

Il trial, presentato al congresso dell’American Heart Association (AHA) nel novembre 2019 e pubblicato sul New England Journal of Medicine il 7 aprile 2020 7 ha arruolato 5.179 pazienti con ischemia miocardica moderato-severa documentata nel 75% dei casi con un test di imaging e nel 25% con test ergometrico, in cui la TC coronarica avesse escluso la presenza di una malattia del tronco comune o l’assenza di stenosi coronariche significative (definite come stenosi > 50% nei pazienti studiati con test di imaging e stenosi > 70% nei pazienti sottoposti a test ergometrico).

Dopo un follow-up medio di 3,2 anni, nel gruppo randomizzato a strategia invasiva il 96% dei pazienti è stato sottoposto a coronarografia e il 79% a rivascolarizzazione, che a nel 74% dei casi è stata effettuata con angioplastica coronarica e nel 26% dei casi con bypass aortocoronarico. Tra i pazienti randomizzati a strategia conservativa, il 26% ha eseguito una coronarografia per fallimento dell’OMT e il 21% è stato rivascolarizzato, evidenziando dunque, in un quinto circa dei casi, un cross-over verso la strategia invasiva (Figura 1).

Una rilevante differenza tra l’ISCHEMIA e gli studi precedenti, il COURAGE e il BARI 2D, risiede nel timing della randomizzazione, che nel caso dell’ISCHEMIA è stata effettuata prima della coronarografia, eliminando così un importante bias di selezione, per il quale i ricercatori potrebbero aver escluso i pazienti con evidenza di malattia coronarica più severa alla coronarografia.8 L’endpoint composito primario è risultato sovrapponibile nei due gruppi, con un’incidenza del 16,4% nel gruppo della strategia invasiva e 18,2% nel gruppo della strategia conservativa (Figura 2).7 In particolare, nel gruppo trattato con strategia invasiva è stata riscontrata una frequenza di eventi più elevata durante i primi 2 anni, dovuta principalmente a un maggior numero di IM periprocedurali, mentre negli ultimi 2 anni è il gruppo in terapia

cardioinfo Figura 1. Reclutamento e procedura di randomizzazione del trial ISCHEMIA (Modificato da Maron et al. N Eng J Med 2020).

8518 Pazienti reclutati

3339 Screen failure

Figura 2. A – Incidenza cumulativa dell’endpoint primario composito di morte per cause cardiovascolari, infarto del miocardio o ospedalizzazione per angina instabile, scompenso cardiaco o arresto cardiaco resuscitato nei pazienti sottoposti a strategia conservativa e invasiva; B – Incidenza cumulativa della mortalità per tutte le cause nei pazienti sottoposti a strategia conservativa e invasiva (Modificato da Maron et al.

N Eng J Med 2020).

A Sottoposti alla randomizzazione

3783 (73%) Sottoposti a Coronaro-TC 1396 (27%) Non sottoposti a Coronaro-TC 575

Basso eGFR

700

Anatomia coronarica conosciuta

121

Altre ragioni

Endpoint primario composito 25

100

Strategia conservativa Strategia invasiva

20

90 Incidenza cumulativa (%)

5179

80

15

70 60

10

50

5

40 30

0

20

0

1

2

3

4

5

10

2588 Assegnati alla strategia invasiva

2591 Assegnati alla strategia conservativa

0

0

1

2 3 4 Anni dalla randomizzazione

5

Strategia conservativa

2591

2431

1907

1300

733

293

1908

1291

730

271

Strategia invasiva

2588

Le evidenze presentate ad ACC.20 Un’analisi secondaria del trial ISCHEMIA, mirata a indagare la relazione esistente tra le caratteristiche dell’anatomia coronarica e dell’ischemia miocardica e l’inciden-

B

Mortalità per tutte le cause 25

100 90 Incidenza cumulativa (%)

medica ad avere una frequenza di eventi più elevata, correlata a un più alto tasso di MI spontanei, tanto che gli investigatori stessi rimpiangono di non avere avuto a disposizione un follow-up più lungo.

Inoltre, lo studio dimostra che la qualità della vita migliora con la rivascolarizzazione solo nei soggetti sintomatici per angina, grazie alla riduzione dei sintomi, mentre risulta invariata negli asintomatici, che costituivano il 35% della popolazione arruolata nello studio.9

2364

Strategia conservativa Strategia invasiva

20

80 15

70 60

10

50 5

40 30

0

20

0

1

2

3

4

5

10 0

0

1

2 3 4 Anni dalla randomizzazione

5

Strategia conservativa

2591

2548

2065

1445

844

349

2061

1431

827

317

Strategia invasiva

2588

2518

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cardioinfo za di eventi avversi, è stata presentata in occasione dell’ultimo congresso dell’American College of Cardiology (ACC), tenutosi a marzo 2020.10 Non vi era associazione tra la mortalità per tutte le cause e la severità dell’ischemia, ma una debole associazione tra l’incidenza di IM e la gravità dell’ischemia (p = 0,04). D’altra parte, è stata riscontrata una forte correlazione tra l’estensione e la severità della malattia coronarica e il rischio sia di IM (p < 0,001) che di mortalità per tutte le cause (p < 0,001). Ciò nonostante, né la gravità della coronaropatia né quella dell’ischemia miocardica identificano pazienti in cui la strategia interventistica risulti vantaggiosa rispetto all’incidenza di eventi avversi in confronto all’OMT, suggerendo che non sono questi i parametri che dovrebbero condizionare la scelta di un approccio invasivo.

Un ulteriore sotto-analisi dello studio, pubblicata su JAMA Cardiology a giugno 2020, si è focalizzata sul confronto tra la popolazione femminile e quella maschile. Le donne, che costituivano una minoranza della popolazione arruolata (23%), erano più sintomatiche per angina rispetto agli uomini, nonostante la malattia coronarica meno estesa e l’ischemia miocardica meno severa.11 Tale evidenza è verosimilmente da correlare alla maggiore “sensibilità” del sesso femminile al sintomo ischemico, a parità di estensione dell’ischemia.11,12 È possibile, inoltre, che la frequente coesistenza di una malattia del microcircolo coronarico, tipica della popolazione femminile, possa contribuire al maggiore burden anginoso riscontrato nelle donne.

Nel trial parallelo ISCHEMIA-CKD, anch’esso pubblicato sul New England Journal of Medicine ad aprile 2020 13 sono stati arruolati 777 pazienti con gli stessi criteri dello studio principale ma con velocità di filtrazione glomerulare (GFR) <30 ml/min o in dialisi. In tale popolazione la strategia interventistica non solo non ha determinato un vantaggio sulla prognosi, come nello studio centrale, ma neanche sulla qualità della vita o sui sintomi anginosi.14 Inoltre, nell’ISCHEMIA-CKD la strategia invasiva si associa a un aumentato rischio di ictus ischemico e di iniziare la terapia dialitica a breve termine in seguito allo studio angiografico, rischiando dunque di essere addirittura dannosa per il paziente.13

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Dalle sottoanalisi allo studio generale Nel complesso lo studio ISCHEMIA dimostra che in una popolazione con ischemia miocardica moderato-severa e presenza di coronaropatia significativa confermata alla TC coronarica la rivascolarizzazione non migliora la prognosi rispetto alla OMT. È fondamentale sottolineare che tali risultati sono stati ottenuti quando la strategia conservativa è supportata da un rigoroso controllo dei fattori di rischio e dall’aderenza alla terapia farmacologica, difficilmente riproducibili nella pratica clinica. D’altra parte, tale strategia conservativa si è avvalsa degli straordinari progressi compiuti dalla terapia medica negli ultimi decenni, che hanno portato sia alla scoperta di molecole innovative, quali gli antiaggreganti di ultima generazione, gli anticorpi anti-PCSK9 e nuovi antidiabetici orali, che all’adozione sempre più diffusa di un approccio di medicina personalizzata, in base al quale la terapia farmacologica viene finemente calibrata in relazione ai sintomi, alla fisiopatologia e alle caratteristiche demografiche e cliniche del paziente stesso.15 Inoltre, occorre ricordare che i risultati dell’ISCHEMIA non possono essere estesi ai pazienti che sono stati esclusi dallo studio, ovvero quelli con stenosi significativa del tronco comune, recente sindrome coronarica acuta, frazione di eiezione ≤35%, classe NYHA III-IV o angina refrattaria malgrado OMT.7 In conclusione, è possibile affermare che, alla luce dei risultati dello studio ISCHEMIA, la strategia conservativa dovrebbe essere sempre la prima scelta, almeno nella fase iniziale, nel paziente con CCS.16 La rivascolarizzazione, pur non avendo significativo impatto prognostico, può migliorare i sintomi nei pazienti con angina frequente. Tuttavia, prima di decidere a favore di una strategia invasiva, è necessario effettuare un’attenta analisi di rischio e benefici, in particolare considerando il rischio di complicanze peri-procedurali e il rischio emorragico connesso con la necessità di una duplice terapia antitrombotica dopo l’impianto di uno stent coronarico (Figura 3). Le due strategie vanno pertanto considerate come complementari e non mutuamente esclusive, e come in tutti i campi della medicina, personalizzare il tipo di approccio, che sia con una strategia singola o con entrambe le strategie sin dall’inizio o nel corso del tempo, è il percorso ideale da seguire.

cardioinfo Figura 3. Gestione della Sindrome coronarica cronica.

STRATEGIA INVASIVA

� Angina frequente o refrattaria all’OMT � Malattia critica del tronco comune � Disfunzione contrattile del VS � Recente sindrome coronarica acuta � Indicazione a DAPT (arteriopatia periferica) � Preferenza del paziente

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� Assenza di sintomi � Età avanzata o ridotta aspettativa di vita � Insufficienza renale (GFR<30 ml/min) � Elevato rischio emorragico � Ischemia miocardica di lieve entità � Sospetta patologia del microcircolo

STRATEGIA CONSERVATIVA

10. Maron D. Relationships of ischemia severity and coronary artery disease extent with clinical outcomes in the ISCHEMIA Trial. Presented at ACC.20/WCC. 11. Reynolds HR, Shaw LJ, Min JK, et al. Association of Sex With Severity of Coronary Artery Disease, Ischemia, and Symptom Burden in Patients With Moderate or Severe Ischemia: Secondary Analysis of the ISCHEMIA Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol 2020;5:773-786.

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15. Ferrari R, Camici PG, Crea F, et al. Expert consensus document: A ‘diamond’ approach to personalized treatment of angina.

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7. Maron DJ, Hochman JS, Reynolds HR, et al. ISCHEMIA Research Group. Initial invasive or conservative strategy for stable coronary disease. N Engl J Med 2020;382:1395-407.

8. Hochman JS, Reynolds HR, Bangalore S, et al. Baseline characteristics and risk profiles of participants in the ISCHEMIA randomized clinical trial. JAMA Cardiol 2019;4:273-286.

9. Spertus JA, Jones PG, Maron DJ, et al. ISCHEMIA Research Group. Health-status outcomes with invasive or conservative care in coronary disease. N Engl J Med 2020;382:1408-1419.

Corrispondenza: Giampaolo Niccoli, MD, PhD Dipartimento di Malattie Cardiovascolari Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS 00168 Roma, Italia Email: gniccoli73@hotmail.it

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