Dapagliflozin e rischio cardiovascolare: lo studio DECLARE-TIMI 58

cardioinfo Ist ant anee di cardiologia

Dapagliflozin

e rischio cardiovascolare: lo studio DECLARE-TIMI 58

cardioinfo Nel mondo, circa 415 milioni di adulti sono affetti da diabete mellito, gruppo di disturbi metabolici caratterizzati da un incremento patologico della concentrazione di glucosio nel sangue. Una prevalenza, questa, in continuo aumento: se nel 1964 si riteneva che il numero di pazienti affetti da questa classe di disturbi a livello globale si aggirasse intorno ai 30 milioni,1 ora si stima che raggiungerà i 640 milioni nel 2040.2 In Italia, secondo i dati riportati dalla Società Italiana di Diabetologia, i soggetti affetti da questa patologia sono circa 3 milioni, anche se si ritiene che un ulteriore mezzo milione di persone lo sia in modo inconsapevole.3

Diabete e rischio cardiovascolare Il diabete mellito, e in particolare quello di tipo 2, costituisce un fattore di rischio maggiore per lo sviluppo di patologie cardiovascolari come ictus, fibrillazione atriale e scompenso cardiaco, le quali rappresentano la prima causa di morte tra i soggetti diabetici.4,5 Alla luce di questa stretta correlazione, quindi, è fondamentale sviluppare terapie per il diabete che siano anche efficaci nel ridurre il rischio cardiovascolare. Infatti, se da un lato decenni di ricerche hanno dimostrato che gli interventi terapeutici finalizzati a far diminuire i livelli di glucosio nel sangue sono in grado di ridurre, nell’ambito del diabete di tipo 2, il rischio di andare incontro a eventi microvascolari, dall’altro c’è invece grande incertezza per quanto riguarda l’effetto su quelli macrovascolari quali infarto miocardico e ictus.6,7 Infatti, i vari trial clinici attualmente in corso sembrano suggerire che la scelta del trattamento specifico può avere un impatto maggiore sugli outcome cardiovascolari dell’entità stessa della riduzione della glicemia.8 Inoltre, alcune preoccupazioni relative alla sicurezza cardiovascolare legate a diversi agenti anti-diabete hanno spinto la Food and Drug Administration a introdurre, nel 2008, la valutazione di eventi di sicurezza cardiovascolare negli studi dedicati.9 Da questo momento c’è stato un aumento rilevante del numero di trial clinici che hanno indagato gli aspetti relativi alla sicurezza cardiovascolare dei trattamenti per la riduzione dei livelli di glucosio nel sangue.10-12 Ad esempio, gli inibitori della dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4), valutati su più di 35.000 individui con diabete mellito di tipo 2 con evidenza o rischio elevato di patologie aterosclerotiche, hanno di-

2

mostrato non inferiorità rispetto a un placebo nell’incidenza di eventi cardiovascolari.13,14

Il ruolo degli inibitori del SGLT2 Vanno a inserirsi in questo contesto gli inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2), classe di farmaci sviluppati per il trattamento dell’iperglicemia nei pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2.15,16 Questi agiscono attraverso l’inibizione selettiva del cotrasportatore SGLT2 presente a livello del primo segmento del tubulo renale prossimale, il quale è in grado di riassorbire l’80-90% del glucosio filtrato dai glomeruli accoppiando l’energia elettrochimica prodotta dal trasporto attivo del sodio al co-trasporto del glucosio.17 Di conseguenza, la somministrazione di inibitori del SGLT2 produce glicosuria e comporta una riduzione dei livelli di glucosio nel sangue. Inoltre, il trattamento con questa classe di farmaci determina anche una perdita di peso media di 2-3 kg, dovuta principalmente alla glicosuria e alla conseguente perdita di calorie, e una significativa seppur lieve (2-3 mmHg) riduzione della pressione arteriosa sistolica.18,19

I trial EMPA-REG OUTCOME e CANVAS Prima dello studio DECLARE-TIMI 58, la sicurezza cardiovascolare degli inibitori del SGLT2 in pazienti diabetici era stata valutata in due trial clinici: l’EMPA-REG OUTCOME e il CANVAS program. Lo studio EMPA-REG OUTCOME aveva indagato il profilo di safety cardiovascolare di empagliflozin in 7020 pazienti con diabete di tipo 2, tutti con pregressa malattia aterosclerotica, risultato non solo non inferiore rispetto al placebo ma persino superiore: il trattamento con l’inibitore del SGLT2 si era infatti dimostrato in grado di ridurre l’endpoint primario composito di morte cardiovascolare, infarto del miocardio, ictus e gli endpoint relativi a mortalità totale e cardiovascolare, ospedalizzazioni per scompenso cardiaco e complicanze renali gravi.20,21 In modo simile lo studio CANVAS, il quale aveva indagato il profilo di sicurezza dell’inibitore del SGLT2 canagliflozin in una popolazione di pazienti diabetici, di cui solo una minima parte in prevenzione primaria, aveva dimostrato una riduzione dell’endpoint cardiovascolare composito 22 (Figura 1).

Recentemente, la questione della sicurezza cardiovascolare di questa classe di farmaci è stata approfondita anche nell’ambito dello studio DECLARE-TIMI 58 sull’impiego

cardioinfo Figura 1. Inibitori del SGLT2 e diabete di tipo 2 29

Prevenzione primaria Prevenzione secondaria

Diabete e malattia cardiovascolare accertata

Eventi cardiovascolari avversi maggiori (MACE)

Ospedalizzazioni per scompenso cardiaco

Protezione renale

Diabete e plurimi fattori di rischio cardiovascolare

di dapagliflozin, un inibitore del SGLT2 già dimostratosi efficace nel ridurre i livelli di glucosio e di emoglobina glicata (HbA1c) in diversi contesti clinici e approvato dalle agenzie regolatorie di tutto il mondo per il trattamento del diabete di tipo 2.23-25

Lo studio

DECLARE-TIMI 58 Lo studio DECLARE-TIMI 58 è un trial clinico di fase 3b, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo e multinazionale in cui sono state analizzate l’efficacia e la sicurezza cardiovascolare di dapagliflozin in pazienti con diabete di tipo 2 e malattia ischemica nota (prevenzione secondaria) o con plurimi fattori di rischio cardiovascolare (prevenzione primaria) (Figura 2). I risultati sono stati presentati di recente in occasione delle Scientific Sessions 2018 dell’American Heart Association, evento tenutosi a Chicago dal 10 al 12 novembre, e pubblicati contemporaneamente sul New England Journal of Medicine.26

La popolazione Sono stati reclutati più di 25.000 soggetti provenienti da 882 centri distribuiti in 33 paesi, 17.190 dei quali sono stati sottoposti a procedura di randomizzazione. I criteri di inclusione prevedevano: età >40 anni, clearance della creatinina ≥60 mL/min con diabete di tipo 2 documentato, livelli di HbA1C compresi tra 6,5% e 12%, presenza di malattia ischemica nota o plurimi fattori di rischio cardiovascolare (definiti come età >55 anni per gli uomini e >60 anni per le donne e almeno un fattore di rischio cardiovascolare tradizionale, come dislipidemia, ipertensione o fumo) in assenza di malattia ischemica accertata.

Figura 2. DECLARE-TIMI 58: disegno e razionale dello studio 30 DIAGNOSI DI DIABETE DI TIPO 2 Malattia cardiovascolare accertata o plurimi fattori di rischio

DAPAGLIFLOZIN

Randomizzazione 1:1

PLACEBO

FOLLOW-UP Visita ogni 6 mesi / Visita+contatto telefonico ogni 3 mesi Endpoint primario di sicurezza: MACE Endopoint co-primari di efficacia: 1. MACE 2. Mortalità CV/ospedalizzazioni per scompenso cardiaco

I criteri di esclusione erano invece rappresentati da: occorrenza di evento cardiovascolare o cerebrovascolare acuto nelle 8 settimane precedenti la randomizzazione, storia di carcinoma della vescica o di infezioni genitali, diagnosi di qualsiasi tipo di neoplasia maligna nel corso dei 5 anni precedenti e trattamento con un inibitore SGLT2 open-label, pioglitazone o rosiglitazone. In totale, sono stati inclusi nello studio 17.160 pazienti, di cui 6974 (40,6%) con storia pregressa di patologia ischemica (prevenzione secondaria) e 10.186 (59,4%) pazienti senza storia pregressa di patologia ischemica ma con plurimi fattori di rischio cardiovascolare (prevenzione primaria). Solo il 10% dei soggetti reclutati, invece, aveva una storia di scompenso cardiaco. In media, i partecipanti erano caratterizzati al basale da livelli di HbA1c di 8,3±1,2%, una durata del diabete di 11,0 anni e una velocità di filtrazione glomerulare stimata

3

cardioinfo (eGFR) di 85,2 mL/min/1,73 m2 (con il 45% dei soggetti con eGFR compresa tra 60 e 90 mL/min/1,73 m2).30 Il follow-up mediano è stato di 4,2 anni.

Protocollo di studio e follow-up Tutti i soggetti reclutati sono stati sottoposti a un periodo di 4-8 settimane in cui veniva loro somministrato un placebo. Al termine di questa fase, i pazienti potevano essere esclusi nel caso in cui dalle analisi del sangue e delle urine fossero emersi elementi sovrapponibili con uno o più criteri di esclusione e nel caso in cui avessero manifestato una scarsa aderenza alla terapia o la volontà di non prendere più parte allo studio. I soggetti sono stati quindi assegnati a ricevere 10 mg di dapagliflozin o placebo. Dopo la randomizzazione i pazienti sono stati visitati di persona ogni 6 mesi per l’analisi degli eventi avversi e dell’aderenza alla terapia, la valutazione clinica e i test di laboratorio, e contattati telefonicamente ogni 3 mesi per la valutazione clinica e della compliance e per raccogliere informazioni circa gli eventi avversi e l’aderenza alla terapia. Inoltre, sulla base dei risultati ottenuti in precedenza dagli altri trial sugli inibitori del SGLT2, si è deciso di raccogliere informazioni relative alla presenza o meno di scompenso cardiaco (status al basale, frazione di eiezione, classe funzionale NYHA e altri parametri cardiaci), così come si è valutata la presenza di fratture e arteriopatie periferiche, chetoacidosi diabetica e amputazioni. La conclusione dello studio è stata fissata al momento del raggiungimento di almeno 1390 eventi cardiovascolari avversi maggiori (MACE), numero necessario ai fini di ottenere la potenza statistica necessaria per dimostrare la superiorità di dapagliflozin rispetto al placebo.

Endpoint primari e secondari In accordo con le raccomandazioni espresse dalla Food and Drug Administration,9 il trial è stato sviluppato con un outcome primario di sicurezza rappresentato dalla non inferiorità del trattamento con dapagliflozin rispetto a una misura composita di MACE, rappresentata dall’insieme di morte cardiovascolare, infarto del miocardio e ictus. Sono stati poi presi in considerazione due endpoint co-primari di efficacia: i MACE e un outcome composito di morte cardiovascolare o ospedalizzazioni per scompenso cardiaco (Figura 3).

Inoltre, sono stati valutati anche due endpoint secondari di efficacia. Il primo era rappresentato da un outcome composito di parametri renali, costituito da una riduzione sostenuta dell’eGFR ≥40% e per valori <60 mL/

4

Figura 3. DECLARE-TIMI 58: endpoint primari e secondari 30 Endpoint primario di sicurezza: MACE Non inferiorità Se non inferiore...

Endpoint co-primari di efficacia: MACE o mortalità CV/ospedalizzazioni per scompenso cardiaco Se entrambi significativi...

Endpoint composito renale Se significativo...

Mortalità per tutte le cause

min/1,73 m2 e/o l’emergere di patologie renale in fase terminale (dialisi per un periodo di tempo ≥90 giorni o trapianto di rene o eGFR <15 mL/min/1,73 m2) e/o morte renale o cardiovascolare. Il secondo, invece, era costituito dalla mortalità per tutte le cause.

Effetto sui fattori di rischio cardiovascolare Il trattamento con dapagliflozin vs. placebo è risultato associato a livelli più bassi di HbA1c durante tutta la durata del trial. In generale, il 9,5% dei soggetti del gruppo dapagliflozin vs. l’11,4% del gruppo placebo, era in trattamento con agonisti del recettore del glucagonlike peptide 1 mentre il 3,4% vs. il 6,1% del gruppo placebo era in trattamento con un inibitore del SGLT2. Le differenze tra i due gruppi in termini di perdita di peso, riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica (tutti a favore di dapagliflozin) sono risultate rispettivamente di 1,8 kg (IC 95% 1,7–2,0), 2,7 mmHg (IC 95% 2,4– 3,0) e 0,7 mmHg (IC 95% 0,6–0,9).

Effetto sugli outcome cardiovascolari e renali Il trattamento con dapagliflozin ha raggiunto l’endpoint di sicurezza relativo alla non inferiorità, in termini di MACE, rispetto al placebo (P<0,001). Per quanto riguarda l’efficacia, invece, dapagliflozin è risultato associato a un tasso significativamente minore di morte cardiovascolare o ospedalizzazioni per scompenso cardiaco rispetto al placebo (4,9% vs. 5,8%; P=0,005), prevalentemente determinato dalla differenza tra i due gruppi in termini di ospedalizzazioni per scompenso cardiaco. Infatti, non sono emerse differenze significative tra i due

cardioinfo Figura 4. DECLARE-TIMI 58: outcome cardiovascolari e renali 26 MACE o ospedalizzazioni per scompenso cardiaco 100

5

80 70

4

60

3

50

Placebo

Dapagliflozin

2

40

1

30

0

20 10 0

6

90

0

180

180 360 540 720 900 1080 1260 1440 360

540

720

900

1080 1260 1440

Incidenza cumulativa (%)

Incidenza cumulativa (%)

100

6

90

0

Endpoint composito renale

5

80 70

4

60

3

50

Dapagliflozin

2

40

1

30

0

20 10 0

Placebo

0

0

180

180 360 540 720 900 1080 1260 1440 360

540

Giorni

gruppi per quanto riguarda la mortalità cardiovascolare. È importante sottolineare che la riduzione dell’endpoint composito di ospedalizzazioni per scompenso cardiaco o morte cardiovascolare si è verificata in modo simile sia nel gruppo di soggetti con malattia ischemica nota (7,8% vs 9,3% del gruppo placebo) che in quelli in prevenzione primaria (2,8% vs. 3,4% del gruppo placebo). Infine, dapagliflozin è risultato superiore al placebo anche in merito all’endpoint composito di outcome renale, verificatosi nel 4,3% dei pazienti del gruppo in trattamento attivo e nel 5,6% di quelli del gruppo di controllo. Non sono emerse differenze significative, invece, per quanto riguarda la mortalità per tutte le cause (6,2% vs. 6,6%) (Figura 4).

Effetto sulle misure aggiuntive di sicurezza Il numero di pazienti che ha dovuto interrompere il trattamento nel corso del trial è risultato minore nel gruppo dapagliflozin rispetto al gruppo placebo, così come il numero di quelli che hanno riportato eventi avversi gravi quali ipoglicemia severa, danno renale acuto o carcinoma della vescica. I tassi relativi a amputazioni, fratture, ipovolemia e ipersensibilità sono invece risultati bilanciati tra i due gruppi. La probabilità di andare incontro a una chetoacidosi diabetica è risultata più elevata nel gruppo trattato con dapagliflozin (0,3% vs. 0,1%; P=0,02). Infine, le infezioni genitali sono risultate più frequenti nel gruppo dapagliflozin rispetto al gruppo placebo (0,9% vs.

0,1%; P<0,001), anche se quelle effettivamente considerabili come eventi avversi gravi erano solo due per ogni gruppo (Figura 5).

720

900

1080 1260 1440

Giorni

Figura 5. DECLARE-TIMI 58: eventi avversi 26 Dapagliflozin Placebo Hazard Ratio (N = 8574) (N = 8569) (95% CI)

P

Eventi avversi gravi

2925 (34,1%)

3100 (36,2%)

0,91 <0,001 (0,87-0,96)

Eventi avversi che hanno causato l’interruzione del trattamento

693 (8,1%)

592 (6,9%)

1,15 (1,03-1,28)

0,01

Evento ipoglicemico maggiore

58 (0,7%)

83 (1,0%)

0,68 (0,49-0,95)

0,02

Chetoacidosi diabetica

27 (0,3%)

12 (0,1%)

2,18 (1,10-4,30)

0,02

Amputazioni

123 (1,4%)

113 (1,3%)

1,09 (0,84-1,40)

0,53

Fratture

457 (5,3%)

440 (5,1%)

1,04 (0,91-1,18)

0,59

Sintomi da ipovolemia

213 (2,5%)

207 (2,4%)

1,00 (0,83-1,21)

0,99

Danno renale acuto

125 (1,5%)

175 (2,0%)

0,69 0,002 (0,55-0,87)

Infezioni genitali

76 (0,9%)

9 (0,1%)

8,36 <0,001 (4,19-16,68)

Infezioni del tratto urinario

127 (1,5%)

133 (1,6%)

0,93 (0,73-1,18)

0,54

Cancro

481 (5,6%)

486 (5,7%)

0,99 (0,87-1,12)

0,83

Carcinoma della vescica

26 (0,3%)

45 (0,5%)

0,57 (0,35-0,93)

0,02

Carcinoma della mammella

36 (0,4%)

35 (0,4%)

1,02 (0,64-1,63)

0,92

Ipersensibilità

32 (0,4%)

36 (0,4%)

0,87 (0,54-1,40)

0,57

Evento epatico

82 (1,0%)

87 (1,0%)

0,92 (0,68-1,25)

0,60

5

cardioinfo

Diabete e rischio cardiovascolare: dapagliflozin in prevenzione primaria?

Rispetto ai precedenti trial clinici sull’impiego degli inibitori del SGLT2 nell’ambito del diabete di tipo 2, lo studio DECLARE-TIMI 58 si caratterizza per la presenza di più di 10.000 pazienti senza storia pregressa di malattie cardiovascolari di origine aterosclerotica, una popolazione in cui l’utilizzo di questa classe di farmaci era fino a questo momento poco studiato. In generale, dapagliflozin è risultato non inferiore rispetto al placebo per quanto riguarda l’outcome di sicurezza, un composito di morte cardiovascolare, infarto del miocardio e ictus ischemico. Il trattamento con l’inibitore del SGLT2 è risultato associato a un beneficio significativo per quarto riguarda l’endpoint co-primario di efficacia, caratterizzato da una misura composita di morte cardiovascolare o ospedalizzazioni per scompenso cardiaco: un dato, questo, valido per tutti i sottogruppi considerati.

“Il numero delle ospedalizzazioni per scompenso cardiaco è risultato ridotto di quasi il 30% nei pazienti trattati con dapagliflozin, sia in prevenzione primaria che secondaria”, ha sottolineato Pasquale Perrone Filardi, direttore della Scuola di specializzazione in Malattie dell’Apparato Cardiovascolare dell’Università Federico II di Napoli, a commento dei dati presentati al Meeting dell’American Heart Association di Chicago. “Inoltre, il 90% dei pazienti arruolati non aveva evidenze di scompenso cardiaco all’arruolamento, quindi si tratta di una prevenzione di nuovi casi”.

Inoltre, il trattamento con dapagliflozin è risultato associato a una minore progressione del danno renale, come dimostrato dai dati emersi in merito agli outcome renali considerati. Non si sono registrate differenze tra il gruppo in trattamento attivo e quello di controllo in termini di ictus, amputazioni e fratture. Al contrario, l’incidenza di carcinomi della vescica è risultata inferiore nei pazienti che ricevevano dapagliflozin, un dato in controtendenza rispetto agli studi precedenti – di dimensioni minori – su questa molecola. Il numero di pazienti che hanno riportato chetoacidosi diabetica o infezioni genitali è invece risultato più elevato nel gruppo dapagliflozin

6

rispetto al placebo, anche se il numero di quelle gravi era bilanciato tra i due gruppi. “Dal punto di vista della safety è emerso che il farmaco ha un profilo di sicurezza particolarmente buono”, ha concluso Perrone Filardi. “Quella di intercettare la malattia diabetica in una fase pre-clinica rispetto agli eventi cardiovascolari è un’ipotesi di lavoro che apre un nuovo scenario per la prevenzione in questi pazienti”.

Bibliografia 1. Entmacher PS, Marks HH. Diabetes in 1964; a world survey.

Diabetes 1965; 14: 212-223.

2. Ogurtsova K, da Rocha Fernandes JD, Huang Y, et al. IDF diabetes atlas: global estimates for the prevalence of diabetes for 2015 and 2040. Diabetes Res Clin Pract 2017; 128: 40-50.

3. Società Italiana di Diabetologia. Conoscere il diabete. http://www.siditalia.it/divulgazione/conoscere-il-diabete.

4. Benjamin EJ, Virani SS, Callaway CV, et al. Heart Disease and Stroke Statistics—2018 Update. Circulation 2018;137: e67-e492.

5. Go AS, Mozaffarian D, Roger VL, et al.; American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Executive summary: heart disease and stroke statistics–2013 update: a report from the American Heart Association. Circulation 2013; 127: 143-152.

6. Handelsman Y, Bloomgarden ZT, Grunberg G, et al. American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology – clinical practice guidelines for developing a diabetes mellitus comprehensive care plan-2015. Endocr Pract 2015; 21(Suppl 1): 1-87.

7. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes – 2016: a summary of revisions. Diabetes Care 216; 39(Suppl 1): S4-S5.

8. Udell JA. Cavender MA, Bhatt DL, et al. Glucose-lowering drugs or strategies and cardiovascular outcomes in patients with or at risk for type 2 diabetes: a meta-analysis of randomized controlled trials. Lancet Diabetes Endocrinol 2015; 3: 356-366.

9. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drugs Administration. Guidance for industry diabetes mellitus – evaluating cardiovascular risk in new antidiabetic therapies to treat type 2 diabetes. https://www.fda.gov/ downloads/Drugs/Guidances/ucm071627.pdf [accessed November 29, 2018].

10. White WB, Cannon CP, Heller SR, et al.; EXAMINE Investigators. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2013; 369: 1327-1335.

cardioinfo 11. Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, et al.; TECOS Study Group. Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015; 373: 232-242.

12. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et al.; SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2013; 369: 1317-1326.

13. Scirica BM. The safety of dipeptidyl peptidase 4 inhibitors and the risk for heart failure. JAMA Cardiol 2016; 1: 123-125.

14. United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS). 13: Relative efficacy of randomly allocated diet, sulphonylurea, insulin, or metformin in patients with newly diagnosed non-insulin dependent diabetes followed for three years.

BMJ 1995; 310: 83-88.

15. Dandona P, Mathieu C, Phillip M, et al. Efficacy and safety of dapagliflozin in patients with inadequately controlled type 1 diabetes (DEPICT-1): 24 week result from a multicentre.

Double-blind, phase3, randomized trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2017; 5: 864-876.

26. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, et al; DECLARE-TIMI 58 Investigators. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2018 Nov 10. doi: 10.1056/ NEJMoa1812389 [Epub ahead of print].

27. Raz I, Mosenzon O, Bonaca MP, et al. DECLARE-TIMI 58: participants’ baseline characteristics. Diabetes Obes Metab 2018; 20: 1102-1110.

28. Zelniker E, Braunwald E. Cardiac and renal effects of sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors in diabetes: JACC state-of-the art- review. J Am Coll Cardiol 2018;72:1845-1855.

29. Subodh V, Jünib P, Mazer CD. Pump, pipes, and filter: do SGLT2 inhibitors cover it all? Lancet 2018 Nov 9. doi: 10.1016/ S0140-6736(18)32824-1 [Epub ahead of print].

30. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, et al. The design and rationale for the Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events (DECLARE)-TIMI 58 trial. Am Heart J 2018; 200: 83-89.

16. Adbul-Ghani Ma, Norton L, DeFronzo RA, et al. Role of sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT 2) inhibitors in the treatment of type 2 diabetes. Endocr Rev 2011; 32: 515-531.

17. Wright EM, Loo DD, Hirayama BA. Biology of human sodium glucose transporters. Physiol Rev 2011; 91: 733-794.

18. Bolinder J, Ljunggren O, Kullberg J, et al. Effects of dapagliflozin on body weight, total fat mass, and regional adipose tissue distribution in patients with type 2 diabetes mellitus with inadequate glycemic control on metformin. J ClinEndocrinol Metab 2012; 97: 1020-1031.

19. Weber MA, Mansfield TA, Cain VA, et al. Blood pressure and glycaemic effects of dapagliflozin versus placebo in patients with type 2 diabetes on combination antihypertensive therapy: a randomised, double‑blind, placebo‑controlled, phase 3 study. Lancet Diabetes Endocrinol 2016; 4: 211-220.

20. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015; 373: 2117-2128.

21. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, et al; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin and progression of kidney disease in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016; 375: 323-334.

22. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al; CANVAS Program Collaborative Group. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017; 377: 644-657.

23. List JF, Woo V, Morales E, et al. Sodium-glucose cotransport inhibition with dapagliflozin in type 2 diabetes. Diabetes Care 2009; 32: 650-657.

24. Komoroski B, Vachharajani N, Feng Y, et al. Dapagliflozin, a novel, selective SGLT2 inhibitor, improved glycemic control over 2 weeks in patients with type 2 diabetes mellitus. Clin Pharmacol Ther 2009; 85: 513-519.

25. Sun YN, Zhou Y, Chen X, et al. The efficacy of dapagliflozin combined with hypoglycaemic drugs in treating type 2 diabetes mellitus: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ Open 2014; 4: e004619.

Leggi lo Speciale AHA 2018 su Cardioinfo.it

7

Realizzato con un contributo non condizionante di

Registrazione al Tribunale di Roma n. 285/2015