Trattamento dell’iperpotassiemia by Il Pensiero Scientifico Editore

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Volume 22 | Suppl. 1 al n. 12 | Dicembre 2021 www.giornaledicardiologia.it

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Pubblicato online nel mese di dicembre 2021

L’iperpotassiemia nello scompenso cardiaco: eziologia, epidemiologia e prognosi Simona Romani1, Gianfranco Sinagra2 1 Centro Cardiologico Monzino, IRCCS, Milano Dipartimento Cardiotoracovascolare, Azienda Sanitaria Universitaria Giuliano Isontina (ASUGI), Università degli Studi di Trieste

Hyperkalemia (HK) is a common condition among heart failure (HF) patients, either due to their comorbidities, such as chronic renal failure, or due to the administration of therapies capable of promoting an increase in serum potassium (K+), such as renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors (RAASi). RAASi are among the most important treatments for HF, especially in patients with reduced ejection fraction. This class of drugs, acting on the neurohormonal mechanisms, that lead to the worsening of hemodynamic compensation, has shown to improve the prognosis of HF patients, both in terms of mortality and HF hospitalizations. HK is a major cause of dose reduction, or even discontinuation, of RAASi, thus, indirectly worsening HF patient’s prognosis. Pharmacological strategies for HK treatment in outpatients have long been based solely on therapies of dubious efficacy, such as sodium polystyrene sulfonate, which are difficult to administer in an extended period of time. Reasonably, the use of the new K+ binders (patiromer and sodium zirconium cyclosilicate) in clinical practice, allowing to reduce serum K+ levels without discontinuing RAASi therapy, will improve the prognosis of patients with HK and HF. Key words. Heart failure; Hyperkalemia; Renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors. G Ital Cardiol 2021;22(12 Suppl 1):e3-e7

IPERPOTASSIEMIA E SCOMPENSO CARDIACO: EZIOLOGIA Il potassio (K+) è un metallo alcalino, che forma sali, facilmente solubili in acqua. Nell’organismo umano, il K+ si trova prevalentemente sotto forma di ione intracellulare, mentre il suo livello plasmatico è normalmente mantenuto entro limiti ristretti (in genere, da 3.5 a 5.0 mmol/l) da molteplici meccanismi omeostatici. Tale stretta regolazione è essenziale per una vasta gamma di processi fisiologici vitali, tra cui il potenziale di membrana cellulare a riposo e la propagazione dei potenziali d’azione nei tessuti neuronali, muscolari e cardiaci, insieme alla secrezione e all’azione ormonale, al tono vascolare, al controllo della pressione arteriosa, della motilità gastrointestinale, dell’omeostasi acido-base, del metabolismo del glucosio e dell’insulina, dell’azione dei mineralocorticoidi e dell’equilibrio di fluidi ed elettroliti1. L’alterazione dei livelli plasmatici di K+ è pertanto una condizione potenzialmente molto pericolosa, che si associa ad un’aumentata mortalità2. Quando i livelli sierici di K+ superano i 5 mmol/l, si parla di iperpotassiemia (HK). In accordo con i valori adottati dalla Società Europea di Cardiologia (ESC), l’HK può essere suddivisa in tre gradi di severità: lieve (K+ <5.5 mmol/l), moderata (K+ 5.5 mmol/l ≤ K+ ≤6.0 mmol/l) e severa (K+ >6.0 mmol/l)3.

© 2021 Il Pensiero Scientifico Editore Realizzato con un contributo non condizionante di AstraZeneca. Gli autori non riportano altri conflitti di interesse. Per la corrispondenza: Prof. Gianfranco Sinagra Dipartimento Cardiotoracovascolare, Azienda Sanitaria Giuliano Isontina, Via Valdoni 7, 34149 Trieste e-mail: gianfranco.sinagra@asugi.sanita.fvg.it

L’HK è una condizione di frequente riscontro nei pazienti affetti da scompenso cardiaco (SC), i quali sovente presentano anche insufficienza renale cronica (IRC) e assumono farmaci che riducono l’eliminazione renale di K+. Il rene è il principale responsabile del mantenimento dell’omeostasi del K+ nell’organismo umano, bilanciandone l’assunzione e l’escrezione4. Un progressivo peggioramento della funzione cardiaca può portare ad un parallelo peggioramento della funzione renale, una condizione chiamata sindrome cardiorenale. I meccanismi alla base di questa sindrome sono molteplici: (a) una ridotta perfusione renale, (b) le anomalie neurormonali, con un’aumentata produzione di mediatori vasocostrittori (adrenalina, angiotensina, endotelina) ed un’alterata sensibilità e/o un alterato rilascio dei mediatori vasodilatatori (peptidi natriuretici, monossido di azoto), (c) le alterazioni microvascolari e macrovascolari5. Lo sviluppo di IRC, portando ad un alterato funzionamento del principale sistema di regolazione del K+ sierico, si associa pertanto frequentemente all’HK. Analogamente, l’utilizzo di farmaci che interferiscono con il complesso sistema omeostatico del K+ può favorire lo sviluppo di HK. Tra questi farmaci troviamo in particolar modo gli inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA), che comprendono gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II (ARB), gli antagonisti dei recettori dei mineralcorticoidi (MRA) e gli inibitori dell’angiotensina e della neprilisina (ARNI). Il SRAA è un complesso sistema ormonale che svolge un ruolo fondamentale nell’omeostasi cardiovascolare. L’attivazione ormonale inizia con la produzione di renina da parte delle cellule iuxtaglomerulari renali e, attraverso una cascata di reazioni che coinvolgono l’enzima ACE e l’ormone angiotensina, porta alla produzione di G ITAL CARDIOL | VOL 22 | SUPPL 1 AL N 12 2021

S Romani, G Sinagra aldosterone. Quest’ultimo è un ormone steroideo, prodotto dalla zona glomerulare della corticale del surrene, che ha un’azione sodio-ritentiva e potassio-espulsiva. Gli ACE-inibitori e gli ARB, diminuendo i livelli sierici di aldosterone, tendono ad incrementare i livelli di K+. Analogamente gli MRA, antagonizzando l’azione dell’aldosterone sui recettori dei mineralcorticoidi, possono portare allo sviluppo di HK. Gli inibitori del SRAA costituiscono uno dei principali trattamenti dello SC, soprattutto nei pazienti che presentano una frazione di eiezione ridotta (HFrEF)3. Infatti, tra i principali meccanismi compensatori che si attivano in seguito alla compromissione della funzione cardiaca, troviamo l’attivazione del sistema nervoso simpatico (adrenergico) e del SRAA, che mantengono la portata cardiaca attraverso una maggiore ritenzione di sale e acqua, la vasocostrizione arteriosa periferica e l’incremento della contrattilità miocardica6. Questi meccanismi, inizialmente benefici, si rivelano deleteri nel lungo termine, portando ad un peggioramento del compenso emodinamico e avendo un effetto dannoso sul sistema cardiovascolare. L’introduzione della terapia con inibitori del SRAA ha permesso di rivoluzionare la prognosi dei pazienti con SC, rallentando la progressione della malattia e riducendo sia le ospedalizzazioni per SC, sia la mortalità7-12. Nel trial CONSENSUS, il primo importante studio sugli ACE-inibitori, condotto su pazienti con SC in classe NYHA IV, vi fu una riduzione della mortalità per tutte le cause del 40% a 6 mesi nei pazienti in enalapril rispetto a quelli che non assumevano il farmaco (26% vs 44%, p=0.002) e del 31% a 12 mesi (36% vs 52%, p=0.001)13. Nel recente trial PARADIGM-HF, condotto su pazienti con SC e frazione di eiezione (FE) ≤40%, si dimostrava una riduzione della mortalità per cause cardiovascolari e delle ospedalizzazioni per SC del 20% nei pazienti che assumevano sacubitril/valsartan rispetto a quelli in enalapril (22% vs 27%, p<0.001)12. Oltre agli inibitori del SRAA, anche altri farmaci impiegati nel trattamento dello SC possono favorire, in misura minore, lo sviluppo di HK, è il caso dei beta-bloccanti, soprattutto quelli non cardioselettivi. Precedenti studi hanno dimostrato un incremento di 0.3 mmol/l del K+ dopo la somministrazione di beta-bloccanti; tale incremento arrivava a 1 mmol/l nei pazienti con IRC severa14,15. Infatti, questi farmaci possono interferire con l’assorbimento cellulare di K+, diminuendo l’attività della pompa sodio-potassio adenosina trifosfatasi. Inoltre, bloccano l’effetto stimolante del sistema nervoso simpatico sul rilascio di renina16. Infine, l’HK si associa ad altre condizioni di frequente riscontro nei pazienti con SC, come l’età avanzata e il diabete mellito17. Il rilascio postprandiale di insulina agisce non solo nel regolare le concentrazioni sieriche di glucosio, ma anche nello spostare il K+ alimentare all’interno delle cellule, fino a quando il rene espelle il carico di K+ introdotto con la dieta, ristabilendo così il normale contenuto totale di K+ del corpo4. I pazienti diabetici, pertanto, presentano spesso alterazioni dei livelli sierici di K+. Per via di tutti i meccanismi sopra elencati, l’HK costitui sce un importante problema nei pazienti con SC ed è uno dei principali ostacoli alla titolazione della terapia anti-neurormonale. Valori di K+ >5.5 mmol/l conducono spesso alla sospensione della terapia con ACE-inibitori/ARB, o a dimezzare la dose di MRA3,18. Inoltre, l’interruzione o l’utilizzo a dosi non ottimali degli inibitori del SRAA portano a un peg-

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gioramento prognostico che si traduce in un aumento della mortalità cardiovascolare19. Le strategie farmacologiche per il trattamento a lungo termine dell’HK nei pazienti ambulatoriali sono state per lungo tempo basate unicamente su terapie di dubbia efficacia, come il sodio polistirene sulfonato. Infatti, l’impiego in cronico di questo farmaco può causare eventi avversi rilevanti, come la necrosi del colon, ed effetti collaterali gastrointestinali, talvolta difficili da tollerare20. Nelle nuove linee guida ESC sullo SC3, riprendendo il concetto anticipato nel documento di consenso ESC 201821, vengono menzionati i nuovi leganti del K+ (patiromer sorbitex calcio e ciclosilicato di sodio e zirconio) come opzione per il trattamento dell’HK, al fine di consentire l’inizio o l’utilizzo quanto più ottimale possibile della terapia con inibitori del SRAA. Le due molecole, infatti, sono efficaci nel trattamento dell’HK, nel mantenimento della normokaliemia nel tempo e nella prevenzione degli episodi ricorrenti di HK, e possono quindi essere prese in considerazione per il trattamento dell’HK. In particolare, nei pazienti con HK cronica o ricorrente in trattamento con inibitori del SRAA, un legante del K+ può essere iniziato non appena il livello di K+ sierico è >5 mmol/l; il trattamento con inibitori del SRAA, quando possibile, deve essere somministrato a dosi ottimali. È raccomandata la riduzione o l’interruzione della terapia con inibitori del SRAA solamente quando il livelli sierici di K+ sono >6.5 mmol/l3 (Tabella 1). La somministrazione dei nuovi leganti del K+ è consigliata nei pazienti con K+ tra 5 e 6.5 mmol/l che assumono dosaggi massimali di inibitori del SRAA (così da non doverne potenzialmente ridurre la dose) e nei pazienti con i medesimi valori di K+ che non assumono inibitori del SRAA alle dosi massimali, in modo da poterne eventualmente incrementare il dosaggio. In caso di valori di K+ compresi tra 4.5 e 5 mmol/l, si consiglia di titolare gli inibitori del SRAA fino alla dose ottimale, monitorando periodicamente i livelli di K+, e di iniziare i nuovi agenti se questi superino i 5 mmol/l22.

DATI EPIDEMIOLOGICI: INCIDENZA E PREVALENZA DELL’IPERPOTASSIEMIA NEI PAZIENTI CON SCOMPENSO CARDIACO L’HK è una condizione di comune riscontro nella pratica clinica23,24, ma dati epidemiologici su prevalenza ed incidenza nei pazienti con SCC sono limitati e discordanti, in parte anche a causa dell’eterogeneità dei cut-off adottati in letteratura. Infatti, studi di registro condotti su pazienti con SC hanno documentato una incidenza molto variabile di HK (tra l’11% e il 39%) considerando un follow-up medio di 2 anni25-27. Tuttavia, questi dati suggeriscono che l’incidenza reale dell’HK sia superiore a quella riportata nei trial22 e che le terapie farmacologiche anti-neurormonali costituiscano delle cause frequenti di disionia, anche severa28. Secondo i dati forniti dai grandi registri amministrativi statunitensi, nella popolazione generale la prevalenza annua di HK, definita come K+ ≥5 mmol/l in due prelievi ematici, oscilla tra l’1.18% e l’1.57%. Tra le principali condizioni che si associano ad una maggior prevalenza di HK troviamo lo SC (3.1%/anno), con rischio incrementale quando questo si associa ad IRC (9.64%/anno). Viceversa, tra i pazienti con HK, SC e IRC sono condizioni di frequente riscontro (48.4%). Altre patologie che si associano ad una incrementata prevalenza di

L’iperpotassiemia nello scompenso cardiaco Tabella 1. Raccomandazioni per il trattamento dell’iperpotassiemia cronica. Pazienti

Raccomandazioni

HK cronica o ricorrente in terapia con inibitori del SRAA

• Iniziare un agente approvato per la riduzione del K+ quando i livelli di K+ sono confermati >5.0 mmol/l. • Monitorare attentamente i livelli di K+. • Proseguire il trattamento a meno che non venga identificata un’eziologia alternativa trattabile.

HK cronica o ricorrente NON in terapia con la dose massima tollerata di inibitori del SRAA come raccomandato dalle linee guida

• Ottimizzare l’inibitore del SRAA e iniziare un agente approvato per la riduzione del K+ quando i livelli di K+ sono confermati >5.0 mmol/l. • Monitorare attentamente i livelli di K+. • Proseguire il trattamento a meno che non venga identificata un’eziologia alternativa trattabile.

K+ 4.5-5.0 mmol/l NON in terapia con la dose massima tollerata di inibitori del SRAA come raccomandato dalle linee guida

• Iniziare/titolare l’inibitore del SRAA e monitorare attentamente i livelli di K+. • Se livelli di K+ >5.0 mmol/l, iniziare un agente approvato per la riduzione del K+.

K+ >5.0-≤6.5 mmol/l NON in terapia con la dose massima tollerata di inibitori del SRAA come raccomandato dalle linee guida

• • • •

Iniziare un agente approvato per la riduzione del K+. Se livelli di K+ <5.0 mmol/l, titolare l’inibitore del SRAA. Monitorare attentamente i livelli di K+. Proseguire il trattamento a meno che non venga identificata un’eziologia alternativa trattabile.

K+ >5.0-≤6.5 mmol/l in terapia con la dose massima • Iniziare un agente per la riduzione del K+. tollerata di inibitori del SRAA come raccomandato • Monitorare attentamente i livelli di K+. dalle linee guida • Proseguire il trattamento a meno che non venga identificata un’eziologia alternativa trattabile. K+ >6.5 mmol/l in terapia con la dose massima tollerata o inferiore alla dose massima tollerata di inibitori del SRAA come raccomandato dalle linee guida

• Interrompere/ridurre l’inibitore del SRAA. • Iniziare un agente approvato per la riduzione del K+ se livelli di K+ >5.0 mmol/l. • Monitorare attentamente i livelli di K+.

HK, iperpotassiemia; K+, potassio; SRAA, sistema renina-angiotensina-aldosterone. Adattata da McDonagh et al.3

HK sono il diabete (3.9%) e l’ipertensione (2.6%). In assenza di queste comorbilità, il rischio di sviluppare HK è molto più basso e la prevalenza annua si attesta sullo 0.48%29. Studi di registro condotti in Europa rilevano, invece, una prevalenza più alta di HK. I dati dell’ESC-HFA EORP (Heart Failure Association EURObservational Research Programme) Heart Failure Long-Term Registry, che arruola pazienti con diagnosi di SC sia acuto che cronico, mostrano una prevalenza di HK del 17%, definita sempre come K+ ≥5 mmol/l. In questi pazienti bisogna, poi, prestare particolare attenzione al diabete, all’età avanzata, al sesso maschile e all’IRC, che si associano ad un ulteriore incremento del rischio di sviluppare HK30. L’HK determina frequentemente l’interruzione o una riduzione del dosaggio della terapia con inibitori del SRAA30. Secondo ulteriori dati di questo registro europeo, meno di un terzo dei pazienti arruolati riceve dosi target di inibitori del SRAA (29.3% per gli ACE-inibitori; 24.1% per gli ARB; 30.5% per gli MRA). L’HK impedisce di incrementare la dose di ACE-inibitore nel 2.6%, di ARB nel 2.2% e di MRA nell’11.9% dei casi, rappresentando una controindicazione all’assunzione dei farmaci per HFrEF in una percentuale non trascurabile di casi (ACE-inibitori/ARB nell’8.5% e MRA nel 35% dei pazienti)31. L’importante ruolo giocato dall’HK nell’ostacolare la titolazione della terapia con inibitori del SRAA è stato confermato da uno studio condotto su un’ampia popolazione statunitense di pazienti (n = 205 108) in trattamento con questi farmaci per diverse condizioni cliniche. Nel 47% dei casi, dopo il riscontro di HK moderata-grave (K+ ≥5.5 mmol/l), i

pazienti in trattamento con una dose massimale di inibitore del SRAA sono andati incontro a una riduzione della terapia, mentre i pazienti in trattamento con dosi non massimali di inibitore del SRAA andavano incontro a una sospensione della terapia nel 27% dei casi19. Pertanto, lo sviluppo di HK, frequente nei pazienti con SC e in trattamento con inibitori del SRAA, ha ragionevolmente un impatto prognostico negativo laddove determini la riduzione della dose o la sospensione della terapia con inibitori del SRAA. Inoltre, un altro dato allarmante evidenziato da uno studio di coorte basato sui dati raccolti in un registro danese, che includeva oltre 1.8 milioni di abitanti tra il 2000 e il 2012, è che spesso l’HK può essere ricorrente. Quasi la metà (43.2%) di tutti i pazienti con un primo evento di HK ha avuto un secondo evento, mentre il rischio di andare incontro ad un terzo o quarto evento era rispettivamente del 54.3% e del 60.1%, con un tempo successivamente più breve tra gli episodi (rispettivamente 6.2 mesi tra il primo e il secondo evento, 5.3 mesi tra il secondo e il terzo e 4.6 mesi tra il terzo e il quarto)26.

CONSEGUENZE DELL’IPERPOTASSIEMIA: PROGNOSI E OUTCOME CLINICI Nei pazienti con SC, i valori di K+ correlano con la mortalità per tutte le cause seguendo una relazione a forma di U, con G ITAL CARDIOL | VOL 22 | SUPPL 1 AL N 12 2021

S Romani, G Sinagra un rischio di eventi avversi aumentato nel caso di valori di K+ sopra o sotto il cut-off di normalità30,32. Pazienti con K+ pari a 4.2 mmol/l presentano la prognosi migliore, mentre al di sopra e al di sotto di questo cut-off gli eventi avversi iniziano ad aumentare proporzionalmente ai valori dello ione33. Precedenti studi di registro hanno evidenziato come i valori sierici di K+ non incrementino il rischio di per sé, ma conducendo ad una riduzione o sospensione della terapia con inibitori del SRAA30,34. Infatti, nei pazienti con HFrEF, una buona aderenza alla terapia con inibitori del SRAA, definita come l’assunzione di almeno il 50% dei dosaggi raccomandati dalle linee guida18, si associa a una migliore prognosi, sia in termini di mortalità che di ospedalizzazioni per SC35. L’HK, l’ipotensione, il peggioramento della funzionalità renale e l’età avanzata sono i principali fattori associati a una riduzione della dose o alla sospensione della terapia per SC35,36. Un recente studio, condotto su una popolazione inglese di pazienti con SC, ha analizzato il ruolo dell’HK sulle modifiche terapeutiche apportate alla terapia con inibitori del SRAA e il conseguente impatto prognostico. All’aumentare dei valori di K+, sempre più pazienti riducevano o sospendevano la terapia con inibitori del SRAA (per valori di K+ ≥5 mmol/l, odds ratio [OR] 1.33, intervallo di confidenza [IC] 95% 1.08-1.62; per valori di K+ ≥6 mmol/l, OR 3.19, IC 95% 1.86-5.47). Tali modifiche terapeutiche si associavano a un impatto prognostico negativo notevole; infatti, i tassi di mortalità erano 141.7 (IC 95% 136.4-147.3) morti per 1000 anni-paziente nei pazienti in terapia con inibitori del SRAA a un dosaggio <50% della dose massimale indicata dalle linee guida18, rispetto a 12.5 (IC 95% 10.9-14.4) nei soggetti che ricevevano dosi di inibitori del SRAA ≥50% della dose target. Analogamente, considerando gli eventi cardiovascolari avversi maggiori (MACE), definiti come l’insorgenza di aritmie, infarto miocardico, SC e ictus cerebrale, i pazienti in trattamento con dosi massimali di inibitori del SRAA presentavano un numero di eventi nettamente più basso rispetto ai soggetti in terapia con dosi subottimali di farmaco (148.5, IC 95% 142.7-154.5 vs 290.4, IC 95% 282.6-298.3 eventi per 1000 anni-paziente)37. Tali dati sono stati confermati anche da uno studio osservazionale retrospettivo condotto su 48 333 pazienti con SC. I pazienti con HK e non in trattamento con inibitori del SRAA presentavano una prognosi nettamente peggiore rispetto ai pazienti senza HK e in terapia con inibitori del SRAA. I MACE, definiti come morte, infarto miocardico, ictus e ospedalizzazione per SC, si verificavano nel 63% della popolazione nel primo gruppo (morte 62%, infarto miocardico <1%, ictus 1% e ospedalizzazioni per SC 5%) e nel 25% della popolazione nel secondo (morte 21%, infarto miocardico <1%, ictus 2%, ospedalizzazioni per SC 6%) durante un follow-up medio di 3 anni. I pazienti senza HK, ma non in trattamento con inibitori del SRAA presentavano un rischio incrementato di MACE rispetto ai pazienti in trattamento con inibitori del SRAA, sia con HK (hazard ratio [HR] 0.67, IC 95% 0.640.70, p<0.001), che senza HK (HR 0.51, IC 95% 0.49-0.54, p<0.001)38. Un recente studio multicentrico italiano, condotto su 8270 pazienti con diagnosi di SC, è giunto a risultati simili. I pazienti con HK avevano un rischio di presentare MACE (definiti come infarto miocardico, ictus o sviluppo di malattia vascolare periferica) maggiore del 37% e morte maggiore del

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70% rispetto ai pazienti senza HK (p<0.001 per entrambi). Una drammatica riduzione dell’aderenza alla terapia con inibitori del SRAA veniva osservata dopo lo sviluppo di HK (K+ ≥5.5 mmol/l), con il 21.7% dei pazienti che sospendeva la terapia e il 36.4% che veniva considerato come non aderente al trattamento (ossia assumeva il farmaco per meno dell’80% del tempo). Nel gruppo dei pazienti con HK, il tasso di incidenza di mortalità per tutte le cause era 12.8/100 anni-persona tra i pazienti aderenti e 35.4/100 anni-persona tra i pazienti non aderenti alla terapia. Dopo l’insorgenza di HK, la mancata aderenza agli inibitori del SRAA è risultata associarsi a un aumento del 39% di rischio di eventi cardiovascolari (p=0.105) e un rischio raddoppiato di mortalità (p<0.001)39. Tali dati confermano il ruolo prognostico della terapia con inibitori del SRAA nello SC e del trattamento puntuale dell’HK. Pertanto, è importante monitorare i livelli sierici di K+ e valutare l’introduzione in terapia dei nuovi chelanti del K+ in presenza di HK, al fine di evitare la sospensione o la riduzione del dosaggio degli inibitori del SRAA. In sintesi, l’HK è una condizione di frequente riscontro nei pazienti con SC, sia in ragione delle loro comorbilità (es. IRC) sia dell’assunzione di terapie in grado di favorire l’incremento del K+ sierico (es. inibitori del SRAA). Lo sviluppo di HK porta ad una riduzione del dosaggio e talvolta alla sospensione della terapia con inibitori del SRAA, comportando di conseguenza un effetto prognostico potenzialmente negativo, sia in termini di mortalità sia di ospedalizzazioni per SC. La disponibilità di nuovi farmaci chelanti del K+, patiromer e ciclosilicato di sodio e zirconio, permette di ridurre i livelli sierici di K+ senza sospendere la terapia con inibitori del SRAA, offrendo una nuova possibilità terapeutica per affrontare un problema a lungo irrisolto. Ragionevolmente, l’impiego di questi nuovi farmaci nella pratica clinica migliorerà la prognosi dei pazienti con HK e SC.

RIASSUNTO L’iperpotassiemia (HK) è una condizione di frequente riscontro nei pazienti affetti da scompenso cardiaco (SC), sia in ragione delle loro comorbilità, come l’insufficienza renale cronica, sia dell’assunzione di terapie in grado di favorire l’incremento di potassio (K+) sierico, come gli inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA). Gli inibitori del SRAA costituiscono uno dei principali trattamenti per lo SC, soprattutto nei pazienti con frazione di eiezione ridotta. Tale classe di farmaci, agendo sui meccanismi neurormonali che portano al peggioramento del compenso emodinamico, ha dimostrato di migliorare la prognosi dei pazienti con SC, sia in termini di mortalità che di ospedalizzazioni per riacutizzazione dello scompenso. L’HK è una delle principali cause della riduzione del dosaggio o, addirittura, della sospensione degli inibitori del SRAA e porta, quindi, indirettamente ad un peggioramento della prognosi. Le strategie farmacologiche per il trattamento dell’HK nei pazienti ambulatoriali sono state per molto tempo basate unicamente su terapie di dubbia efficacia, come il sodio polistirene sulfonato, difficilmente applicabili nel lungo periodo. Ragionevolmente, l’impiego dei nuovi chelanti del K+ (patiromer e ciclosilicato di sodio e zirconio) nella pratica clinica, permettendo di ridurre i livelli sierici di K+ senza sospendere la terapia con inibitori del SRAA, migliorerà la prognosi dei pazienti con HK e SC. Parole chiave. Inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone; Iperpotassiemia; Scompenso cardiaco.

L’iperpotassiemia nello scompenso cardiaco

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Strategie farmacologiche per il trattamento dell’iperpotassiemia Giuseppe M.C. Rosano Centro di Ricerca Clinica e Sperimentale, Dipartimento di Scienze Mediche, IRCCS San Raffaele Pisana, Roma

Acute and chronic hyperkalemia (HK) is a frequent occurrence in patients with heart failure resulting from decreased renal function, dysfunctional homoeostatic mechanisms and the effect of cardiovascular drugs. Drugs such as renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors (RAASi), angiotensin receptor-neprilysin inhibitor and beta-blockers can cause drug-induced HK by interfering with potassium excretion. Up until now therapies for acute and chronic HK have been limited to drugs that can be used in the acute and sub-acute phase. However, new therapeutic options for the acute and chronic therapy of HK have become available in recent years. Patiromer and sodium zirconium cyclosilicate are effective for both the acute and long-term treatment of HK in patients with cardio-renal syndrome and in those with heart failure. These medicines significantly reduce serum potassium in patients with HK on RAASi and enable the use and up-titration of RAASi in patients who are not optimally treated. Key words. Hyperkalemia; Patiromer; Sodium zirconium cyclosilicate. G Ital Cardiol 2021;22(12 Suppl 1):e8-e12

L’iperpotassiemia (HK) severa si associa ad un aumento del rischio di mortalità, potendo determinare alterazioni della depolarizzazione/ripolarizzazione ventricolare e disturbi della contrattilità cardiaca, che favoriscono l’insorgenza di aritmie potenzialmente letali esitando in morte improvvisa1,2. Ne consegue che nei pazienti con HK severa deve essere tempestivamente instaurato il trattamento volto a ridurre i livelli di potassio (K+) al fine di prevenire tali eventi3-6. Recentemente si sono rese disponibili nuove terapie per il trattamento degli episodi recidivanti di HK che consentono di normalizzare i livelli di K+ nei pazienti che più frequentemente tendono a sviluppare HK, quali quelli affetti da scompenso cardiaco, insufficienza renale cronica e diabete. La gestione dell’HK si fonda sull’adozione di un’alimentazione povera di K+ e sulla sospensione dei farmaci che ne innalzano i livelli. In linea generale, per il trattamento dell’HK acuta sono raccomandati: (a) la somministrazione per via endovenosa di calcio gluconato, insulina e glucosio; (b) il salbutamolo nebulizzato; e (c) la correzione dell’acidosi con bicarbonato di sodio per la ridistribuzione del K+ nello spazio intracellulare3. I diuretici dell’ansa ed i farmaci che si legano al K+, come il sodio polistirene sulfonato (SPS) e il calcio polistirene sulfonato (CPS), possono essere impiegati per aumentarne l’escrezione per via, rispettivamente, renale e gastrointestinale. Nei pazienti che presentano condizioni di HK più severa o resistente può essere presa in considerazione l’emodialisi.

© 2021 Il Pensiero Scientifico Editore Realizzato con un contributo non condizionante di AstraZeneca. L’autore non riporta conflitti di interesse, il datore di lavoro riceve funding per tutte le attività con le industrie e nessun valore è trasferito all’autore. Per la corrispondenza: Prof. Giuseppe M.C. Rosano Centro di Ricerca Clinica e Sperimentale, Dipartimento di Scienze Mediche IRCCS San Raffaele Pisana, Via della Pisana 235, 00163 Roma e-mail: giuseppe.rosano@gmail.com

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Ciascuno di questi trattamenti, tuttavia, non è scevro da limiti e nessuno di essi può essere utilizzato per lunghi periodi. L’uso di SPS e CPS si associa spesso a gravi effetti avversi e la loro efficacia resta ancor da provare in maniera definitiva7,8, mentre l’uso di insulina/destrosio e degli agonisti dei recettori beta-adrenergici come il salbutamolo non è ancora approvato e/o raccomandato in alcuni paesi europei. Da sottolineare, inoltre, che il loro effetto è transitorio ed il loro utilizzo è accompagnato da fenomeni di “rebound” iperkaliemico a distanza di alcune ore dal trattamento3. Il trattamento dell’HK cronica è ancora più complesso e problematico. Inoltre, le restrizioni dietetiche devono essere mantenute nel tempo e l’interruzione dei farmaci che determinano un innalzamento dei valori di K+ si ripercuote negativamente sull’outcome cardiovascolare/renale3. Le terapie orali, come SPS e CPS, sono associate ad effetti gastrointestinali gravi che ne controindicano il loro impiego per il trattamento cronico. Nella maggior parte dei casi, oltre all’adozione delle misure dietetiche, è indicato sospendere l’assunzione di quei farmaci che tendono ad indurre HK, cioè betabloccanti, inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA) (es. ACE-inibitori e antialdosteronici) e inibitori del recettore dell’angiotensina e della neprilisina (sacubitril/valsartan). Le linee guida europee 2021 sullo scompenso cardiaco9 riprendono quanti già indicato in un consensus paper pubblicato nel 20183, ovvero il primo approccio in caso di HK deve essere di mantenere comunque la terapia con inibitori del SRAA a dosaggi ottimali finché possibile, ovvero fino a quando il K+ sierico non supera i 6.5 mmol/l, e favorire il decremento del K+ sierico aggiungendo uno dei nuovi agenti leganti del K+ (ciclosilicato di sodio e zirconio [SZC] o patiromer). L’introduzione di questi due nuovi agenti assumibili per via orale (SZC e patiromer) aiuteranno, quindi, a rivoluzionare l’algoritmo di gestione dell’HK cronica, in quanto hanno dimostrato di avere effetti stabili a lungo termine.

Trattamento dell’iperpotassiemia

NUOVI TRATTAMENTI PER L’IPERPOTASSIEMIA: PATIROMER E CICLOSILICATO DI SODIO E ZIRCONIO Patiromer e SZC sono due nuovi agenti che non vengono assorbiti a livello sistemico e che sono stati sviluppati allo scopo di aumentare l’escrezione di K+ attraverso il tratto gastrointestinale. Nella Tabella 1 sono riportate le rispettive proprietà farmacodinamiche e farmacocinetiche10,11. Patiromer Patiromer è un polimero a scambio cationico di calcio a basso peso molecolare con elevata capacità di legare il K+ ed è caratterizzato da un basso assorbimento d’acqua12,13. Inoltre, non viene assorbito a livello sistemico e quindi non presenta biodisponibilità sistemica, è totalmente ionizzato a pH fisiologico del colon, e riduce i livelli sierici di K+ mediante un aumento dell’escrezione fecale. In uno studio di fase 1 che ha incluso 33 soggetti adulti sani, patiromer è risultato efficace nell’aumentare l’escrezione fecale e ridurre l’escrezione urinaria di K+ 12. La sicurezza e l’efficacia di patiromer nel trattamento dell’HK sono state valutate nei trial clinici PEARL-HF14, OPALHK15 e AMETHYST-DN16 e tutti e tre hanno dimostrato una riduzione dei livelli di K+ in pazienti con insufficienza renale, diabete mellito di tipo 2, ipertensione e/o scompenso cardiaco. I dati disponibili depongono quindi per l’efficacia di patiromer nel ridurre i livelli sierici di K+, nel prevenire gli episodi recidivanti di HK e nel ridurre i tassi di sospensione del trattamento con inibitori del SRAA13,17.

Interazioni farmacologiche ed eventi avversi In corso di assunzione di patiromer possono verificarsi interazioni a livello del tratto gastrointestinale che possono ridurre l’assorbimento di agenti orali co-somministrati. Pertanto, è consigliabile distanziare la somministrazione di più farmaci di almeno 3 ore l’una dall’altra17,18, in particolare si raccomanda di distanziare la somministrazione di patiromer da quella di altri farmaci che contengono calcio18. Gli eventi avversi di più frequente riscontro comprendono effetti gastrointestinali (stitichezza e diarrea) e disturbi elettrolitici (ipomagnesiemia) (Tabella 1). Ciclosilicato di sodio e zirconio SZC è approvato ed è indicato per il trattamento dell’HK nei pazienti adulti. Si tratta di una polvere inodore e insapore per sospensione orale da sciogliere in acqua19. È uno scambiatore cationico inorganico che cattura in maniera termodinamicamente favorevole gli ioni K+ 20. Agisce sull’intero tratto gastrointestinale dove si lega al K+ favorendone l’escrezione mediante lo scambio con cationi idrogeno e sodio20. A differenza di altri chelanti del K+, SZC non è una resina ma bensì un cristallo; a questo è dovuta l’elevata selettività per il K+ e l’elevato profilo di sicurezza. SZC è dotato di un reticolo cristallino tridimensionale composto da zirconio, silicio e ossigeno, che forma una struttura microporosa che cattura preferenzialmente ioni K+ in cambio di cationi. Tenuto conto del diametro dei pori (3-Å), ioni di dimensioni più piccole o più grandi (es. magnesio, calcio e sodio) non possono essere assorbiti.

Tabella 1. Proprietà farmacodinamiche e farmacocinetiche di patiromer e ciclosilicato di sodio e zirconio (SZC)10,11. SZC

Patiromer

Meccanismo d’azione

Aumenta l’escrezione fecale di K Agisce legando il K+ già nel primo tratto gastrointestinale

Aumenta l’escrezione fecale di K+ Agisce legando il K+ nel tratto gastrointestinale, principalmente nel colon

Assorbimento

Nessuno

Eliminazione

Fecale

Forma

Polvere per sospensione orale solubile da miscelare con acqua: 5 g/bustina 10 g/bustina

Polvere per sospensione orale: 8.4 g/bustina 16.8 g/ bustina 25.2 g/bustina

Dose

Iniziale: 10 g tid per os per 48 h Mantenimento: 5 o 10 g/die per os La dose giornaliera può essere aggiustata con incrementi o decrementi di 5 g, con una dose minima di 5 g/die e una dose massima di 10 g/die La dose di mantenimento raccomandata è di 5-15 g/die, massimo 15 g/die solo per i pazienti dializzati

Iniziale: 8.4 g/die per os Mantenimento: aumentare o ridurre la dose se necessario ma non superare 25.2 g/die La dose giornaliera può essere aggiustata ad intervalli di 1 settimana o di durata maggiore, con incrementi di 8.4 g Dosaggi superiori a 50.4 g/die non sono stati testati; dosaggi eccessivi possono provocare ipopotassiemia, nel qual caso devono essere ripristinati normali livelli sierici di K+

Effetti avversi

Edema (5.7%)* Ipopotassiemia (4.1%)

Stitichezza (7.2%) Ipomagnesiemia (5.3%) Diarrea (4.8%) Ipopotassiemia (4.7%) Nausea (2.3%) Dolori addominali (2%) Flatulenza (2%)

*Gli eventi sono stati osservati solo durante la fase di mantenimento ed erano più comuni nei pazienti trattati con la dose di 15 g. Fino al 53% degli eventi è stato gestito tramite somministrazione di un diuretico o aggiustamento della dose di un diuretico; i restanti soggetti non hanno richiesto alcun trattamento. G ITAL CARDIOL | VOL 22 | SUPPL 1 AL N 12 2021

GMC Rosano SZC agisce entro 1 h dalla sua somministrazione rimuovendo in maniera permanente il K+ in eccesso nel tratto gastrointestinale, non viene assorbito a livello sistemico e viene eliminato dall’organismo tramite le feci19,20. SZC consente quindi di portare rapidamente il paziente in sicurezza. I trial clinici hanno documento un effetto dose-dipendente di SZC sulla riduzione dei livelli di K+. Nello studio di fase 3 HARMONIZE, l’84% dei pazienti ha conseguito la normalizzazione dei livelli di K+ entro 24 h e il 98% entro 48 h dalla somministrazione di SZC. Dopo 28 giorni, i livelli di K+ erano significativamente più bassi nei pazienti randomizzati ai tre gruppi di differente dosaggio di SZC (5, 10 o 15 g) rispetto al gruppo placebo. È stato inoltre riportato un effetto dose-dipendente, con normalizzazione dei livelli di K+ entro 48 h (Figura 1)21. Analoghi risultati sono stati osservati nel sottogruppo di pazienti con scompenso cardiaco inclusi nello studio22. SZC è stato inizialmente testato in uno studio di fase 3 (ZS-003) per valutare l’effetto dose-dipendente del farmaco23. Lo studio multicentrico, a due fasi, in doppio cieco randomizzato e controllato verso placebo è stato condotto in 753 pazienti con HK (K+ 5.0-6.5 mEq/l). Il 74.5% dei pazienti presentava una velocità di filtrazione glomerulare <60 ml/ min/1.73 m2, il 60% era affetto da diabete mellito e il 40% da scompenso cardiaco. Circa il 67% era in trattamento con inibitori del SRAA. Durante la fase di correzione, i pazienti sono stati randomizzati al trattamento con SZC (1.25 g, 2.5 g, 5 g o 10 g) o placebo, somministrato 3 volte al giorno per le prime 48 h. Durante la fase di correzione è stata documentata una riduzione dose-dipendente dei livelli di K+, con una differenza significativa tra i gruppi randomizzati ai quattro dosaggi di Sodium Zirconium Cyclosilicate and Potassium Lowering SZC e il gruppo placebo. Inoltre, è stata osservata una riduzione statisticamente significativa dei livelli di K+ pari al 14% già 1 h dopo la somministrazione della prima dose23. I pazienti che avevano conseguito normali livelli di K+ (72%) sono stati successivamente assegnati a ricevere la loro dose originale di

SZC o placebo e fra quelli che avevano ricevuto SZC alla dose di 5 g o 10 g i livelli di K+ si sono mantenuti normali nel corso di 3-14 giorni. Lo studio HARMONIZE-Extension24 ha dimostrato l’efficacia di SZC nel mantenere normali livelli di K+ a distanza di 11 mesi, con valori medi ≤5.1 mmol/l documentati in ben l’88% dei pazienti. Tutti i pazienti hanno conseguito livelli sierici di K+ ≤5.5 mmol/l e livelli normali anche nella successiva fase di estensione dello studio (4.6 mmol/l, giorni 8-337). I risultati sono stati altresì confermati nei vari sottogruppi suddivisi in base all’età e alla presenza al basale di insufficienza renale cronica, scompenso cardiaco, diabete e uso di inibitori del SRAA. Alla fine del trattamento, dopo la sospensione di SZC, è stato registrato un aumento significativo dei livelli sierici di K+, stando ad indicare che l’HK tende a recidivare non appena il trattamento con SZC viene interrotto. Lo studio HARMONIZE-Extension ha anche dimostrato che il trattamento a lungo termine con SZC è ben tollerato e dotato di un eccellente profilo di sicurezza. L’efficacia e la sicurezza a lungo termine (52 settimane) di SZC nel mantenere normali livelli di K+ sono state confermate anche dallo studio ZS-005 condotto in 751 pazienti adulti ambulatoriali con valori di K+ ≥5.1 mmol/l. SZC è stato somministrato alla dose di 10 g x 3/die per 2472 h fino al raggiungimento di normali livelli di K+ (3.5-5.0 mmol/l) e successivamente alla dose di 5 g/die durante la fase di mantenimento della durata di ≤12 mesi, con possibile aggiustamento settimanale del dosaggio di 5 g, fino a una dose minima di 5 g a giorni alterni e a una dose massima di 15 g/die, volto a mantenere lo stato di normopotassiemia senza l’implementazione di restrizioni dietetiche o farmacologiche. Gli endpoint primari prespecificati erano costituiti dal ripristino di normali livelli di K+ compresi tra 3.5-5.0 mmol/l durante la fase di correzione e dal mantenimento di livelli di K+ ≤5.1 mmol/l durante la fase successiva. Il 99% (746/751) dei pazienti ha raggiunto livelli di K+ nella

Figure 3. Serum Potassium Levels During the Randomized Phase (Days 8-29) According to Study Group A

Livello di potassio (mEq/l)

5.4 5.2 5.0 4.8 4.6 4.4 4.2 4.0

Placebo

10 g

15 g

SZC

e10

1. Effetti della terapia di mantenimento con ciclosilicato di sodio e zirconio (SZC). No. of patients Figura 82 45 50 Adattata da Kosiborod et al.21 Mean baseline potassium, mEq/L 5.55 5.53 5.58 G ITAL CARDIOL | VOL 22 | SUPPL 1 AL N 12 2021

54 5.55

n= 734 645 620 602 588 559 546 524 508 495 439 646 CP 85 Baseline

n=734

113 141 176 211 239 267 295 330 365 Overall Months 3–12

CP Baseline

Livello di potassio sierico (mmol/l)

Fase di correzione

n=564

n=512

Months 3–12

Months 6–9

Months 9–12

Trattamento dell’iperpotassiemia

Time (days)

n=646

Fase di mantenimento

5.5

5.0

4.5

4.0 0

113

141

176

211

239

267

295

330

365

Giorni 24–72 ore Day Figura 2. Efficacia della somministrazione acuta e cronica di ciclosilicato di sodio e zirconio. 25 Adattata da Spinowitz 1 et al. 8 15 22 29 57 85 113 141 176

211

239

267

295

330

365

559

546

524

508

495

439

597

–0.93

–0.94

–16

–17

734

733

713

705

701

674

Nominal Δ, mmol/L –0.85 –0.79 –0.78 –0.81 –0.83 –0.87

645

620

–0.91 –0.88

–15 –14 mmol/l –14 –14 –15 avviato –15 –16 Percent % fase diΔ,correzione di 3.5-5.5 ed è stato alla

602

588

–0.88 –0.96

–0.90

–15 –15 –17 –16 CONCLUSIONI

–0.87 –0.99 –15

–17

–1.00 –0.63 8

–11

fase di mantenimento. Il 63% (466/746) ha completato lo Gli studi clinici condotti con patiromer e SZC hanno dimostudio a 12 mesi. Tra 3 e 12 mesi, i livelli sierici di K+ erano strato un effetto dose-dipendente di entrambi questi agenti + mmol/l, con medi diwith ≤5.1mean e ≤5.5 mmol/l con- (K Figure 3.4.7 | Proportion of valori participants serum potassium ) values (A)dei £5.1, 3.5–5.5 può (C) rivelarsi utilemmol/L nell’ot- by visit in sulla riduzione livelli(B) di £5.5, K+ cheand seguiti rispettivamente dall’88%(ITT) e 99% dei partecipanti. the maintenance-phase intention-to-treat population; (D) box andtimizzare whisker plots of median, interquartile range, and maximum la terapia con inibitori del SRAA neiminimum, pazienti con +Da sottolineare che, dei 483 pazienti in trattamento con + valutare se questi HK. Studi futuri dovranno ulteriormente serum K values at months 3–12, 6–9, and 9–12 in the maintenance-phase ITT population; and (E) mean serum K over time in the maintenancedel SRAA al basale, l’87% ha mantenuto la terapia nuovi trattamenti per l’HK cyclosilicate possano verosimilmente migliophase ITTinibitori population. The ITT population included all participants who received sodium zirconium (SZC) and had any postbaseline o ha aumentato il dosaggio, mentre solo l’11% ha inter+ rare l’outcome clinico nei pazienti con scompenso cardiaco K values measured during the study phase. Gray bars in A–C represent means of all visits occurring over months 3–12. In D, the median serum rotto la terapia. Lo studio ha dimostrato che SZC è efficao in quelle categorie di pazienti maggiormente a rischio per K+ was 5.5 mmol/L at correction-phase (CP) baseline, 4.7 mmol/L from months 3–12 and months 6–9, and 4.6 mmol/L from months 9–12. For all l’insorgenza di aritmie (es. pazienti con malattia cardiovace nell’ottenere rapidamente la normalizzazione dei livelli bars in E,diP,0.001 CP baseline. Off-drug (OD) values were recorded at 7 preesistente (61) days after the insufficienza last dose of SZC. D indicates 95% CI, scolare o con renale cronica inchange; staK+ e laversus monosomministrazione individualizzata di SZC 27 95% confidence interval. dio avanzato) . si associa al mantenimento della normopotassiemia. SZC può essere quindi considerato un potassio-protettore che, somministrato congiuntamente alla terapia con inibitori del RIASSUNTO SRAA, ne consente l’ottimizzazione come raccomandato dalle linee guida (Figura 2)25. L’iperpotassiemia (HK) acuta e cronica è un evento frequente nei pazienti con insufficienza cardiaca derivante da ridotta funzionaLo studio DIALIZE, randomizzato, in doppio cieco, lità renale, meccanismi omeostatici disfunzionali e dall’effetto dei controllato verso placebo, ha arruolato 196 pazienti con farmaci cardiovascolari. Farmaci come gli inibitori del sistema renimalattia renale allo stadio terminale in dialisi stabile per na-angiotensina-aldosterone (SRAA), l’inibitore della neprilisina del 26 almeno 3 mesi e HK persistente pre-dialisi . I pazienti sono recettore dell’angiotensina e della neprilisina (ARNI) e i betablocstati randomizzati al trattamento con SZC 5 g/die o placecanti possono causare HK farmaco-indotta interferendo con l’ebo nei giorni di non dialisi, con titolazione del dosaggio screzione di potassio. Finora le terapie per l’HK acuta e cronica volto al mantenimento di normali livelli di K+ per 4 settimasono state limitate a farmaci utilizzabili nella fase acuta e sub-acuta. Tuttavia, negli ultimi anni sono diventate disponibili nuove opne, mediante incrementi della dose di 5 g fino a 15 g. Alla zioni terapeutiche per la terapia acuta e cronica dell’HK. Patiromer fine del periodo di aggiustamento del dosaggio, il 37%, e ciclosilicato di sodio e zirconio sono efficaci sia per il trattamento 43% e 19% dei pazienti assumevano SZC alla dose rispetacuto che a lungo termine dell’HK nei pazienti con sindrome cartivamente di 5 g, 10 g e 15 g. La percentuale di responder, dio-renale e in quelli con insufficienza cardiaca. Questi medicinali definita come quei soggetti che hanno mantenuto un livelriducono significativamente il potassio sierico nei pazienti con HK lo di K+ sierico pre-dialisi tra 4.0 e 5.0 mmol/l è stata del trattati con inibitori del SRAA e consentono l’uso e la titolazione 41.2% nel gruppo SZC e dell’1.0% nel gruppo placebo degli inibitori del SRAA in pazienti che non sono trattati in modo ottimale. (p<0.001). Alla fine del trattamento, il livello medio di K+ sierico post-dialisi è stato 3.6 mmol/l nel gruppo SZC e 3.9 Parole chiave. Ciclosilicato di sodio e zirconio; Iperpotassiemia; Patiromer. mmol/l nel gruppo placebo. G ITAL CARDIOL | VOL 22 | SUPPL 1 AL N 12 2021

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GMC Rosano

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