4.3 Analiza dziedziczenia więcej niż jednego genu 80
4.4 Analiza rodowodu 83
ROZDZIAŁ 5 Niezgodnie z prawami
Mendla 91
5.1 Kiedy ekspresja genów wydaje się zmieniać proporcje mendlowskie 92
5.2 Geny mitochondrialne 98
5.3 Sprzężenie 102
ROZDZIAŁ 6 Kwestie płci 111
6.1 Nasza tożsamość płciowa 112
6.2 Cechy dziedziczone na chromosomach płci 116
6.3 Cechy ograniczone do płci i zależne od płci 121
6.4 Inaktywacja chromosomu X 122
6.5 Efekty pochodzenia rodzicielskiego 124
ROZDZIAŁ 7 Neighborhood Cechy wieloczynnikowe 130
7.1 Geny i środowisko kształtują cechy 131
7.2 Cechy poligenowe mają zmienność ciągłą 133
7.3 Metody badania cech wieloczynnikowych 136
7.4 Bliższe spojrzenie: masa ciała 144
ROZDZIAŁ 8 Genetyka zachowania 149
8.1 Geny i zachowanie 150
8.2 Sen 151
8.3 Inteligencja i niepełnosprawność intelektualna 152
8.4 Uzależnienie od narkotyków 153
8.5 Zaburzenia nastroju 156
8.6 Schizofrenia 157
8.7 Autyzm 160
CZĘŚĆ 3 DNA i chromosomy 166
ROZDZIAŁ 9
G 5 Struktura DNA i replikacja 166
9.1 Badania umożliwiające identyfikację i opisanie materiału genetycznego 167
9.2 Struktura DNA 171
9.3 Replikacja DNA – utrzymanie informacji genetycznej 175
9.4 Sekwencjonowanie DNA 178
ROZDZIAŁ 10
Działanie genów. Od DNA do RNA i białka 183
10.1 Znaczenie białek 184
10.2 Transkrypcja – proces przepisania informacji z DNA na RNA 185
10.3 Translacja 190
10.4 Modyfikacje białek 196
ROZDZIAŁ 11
Ekspresja genów i epigenetyka 204
11.1 Ekspresja genów w czasie i w różnych tkankach 205
11.2 Kontrola ekspresji genów 209
11.3 Maksymalizacja ilości informacji genetycznej 213
ROZDZIAŁ 12
Mutacje genu 217
12.1 Natura wariantów genów 218
12.2 Choroby alleliczne 223
12.3 Przyczyny mutacji 224
12.4 Rodzaje mutacji 228
12.5 Znaczenie pozycji 233
12.6 Naprawa DNA 234
ROZDZIAŁ 13
Chromosomy 242
13.1 Portret chromosomu 243
13.2 Identyfikacja chromosomów 245
13.3 Nietypowa liczba chromosomów –aberracje liczbowe 248
13.4 Nietypowa struktura chromosomu –aberracje strukturalne 255
13.5 Disomia jednorodzicielska – podwójna dawka od jednego rodzica 261
ROZDZIAŁ 14
Genomy 266
14.1 Od genetyki do genomiki 267
14.2 Ludzki pangenom 273
14.3 Zawartość genomu ludzkiego 274
14.4 Medycyna genomowa 277 CZĘŚĆ 4
Genetyka populacji 283
ROZDZIAŁ 15
Stała częstość
alleli 283
15.1 Genetyka populacji leży u podstaw ewolucji 284
15.2 Stałe częstości alleli 286
15.3 Zastosowanie równowagi Hardy’ego-Weinberga 287
ROZDZIAŁ 16
Zmieniające się częstości alleli 292
16.1 Populacja ma znaczenie: zespół Steela we Wschodnim Harlemie 293
16.2 Nielosowe kojarzenie 294
16.3 Migracja 296
16.4 Dryf genetyczny 298
16.5 Mutacje 301
16.6 Dobór naturalny 302
16.7 Eugenika 307
ROZDZIAŁ 17
Pochodzenie i ewolucja człowieka 314
17.1 Pochodzenie człowieka 315
17.2 Metody badania ewolucji molekularnej 322
17.3 Zaludnienie planety 325
17.4 Co czyni nas ludźmi? 329
ROZDZIAŁ 18
Genetyka tożsamości 337
18.1 Genetyka jako nauka informacyjna 338
18.2 Typowanie DNA w kryminalistyce 338
18.3 Genealogia genetyczna 346
18.4 Połączenie kryminalistycznych STR-ów ze SNP-ami genetyki genealogicznej 350
CZĘŚĆ 5 Odporność i nowotwory 355
ROZDZIAŁ 19
Immunogenetyka 355
19.1 Znaczenie komórkowych antygenów powierzchniowych 356
19.2 Ludzki układ immunologiczny 360
19.3 Zaburzenia odporności 366
19.4 Odpowiedź immunologiczna w okresie ciąży 371
19.5 Modyfikowanie odporności 373
ROZDZIAŁ 20
Genetyka i genomika nowotworów 381
20.1 Nowotwór to nieprawidłowy rozrost, zdolność do inwazji i rozprzestrzeniania się komórek 382
20.2 Nowotwór na poziomie komórkowym 385
20.3 Geny i genomy nowotworów 389
20.4 Diagnostyka i leczenie nowotworów 396
CZĘŚĆ 6 Technologia genetyczna 403
ROZDZIAŁ 21
Technologia DNA i RNA 403
21.1 Patentowanie DNA i RNA 404
21.2 Modyfikowanie DNA 406
21.3 Monitorowanie funkcji genu 412
21.4 Wyciszanie i edycja genu 414
ROZDZIAŁ 22
Testy genetyczne i leczenie 422
22.1 Poradnictwo genetyczne 423
22.2 Badania przesiewowe i testy genetyczne 425
22.3 Leczenie chorób genetycznych 431
22.4 CRISPR-Cas9 w opiece zdrowotnej 438
ROZDZIAŁ 23 Technologie reprodukcyjne 442
23.1 Rodzeństwo ratunkowe i nie tylko 443
23.2 Niepłodność i obniżona płodność 443
23.3 Techniki wspomaganego rozrodu 447
23.4 Nadliczbowe zarodki 454
Odpowiedzi do pytań o zagadnienie kluczowe A-1
Indeks I-1
Aspekty kliniczne 2.2 Dziewczynka z olbrzymimi aksonami
Komórki Hannah Sames nie produkują białka gigaksoniny, które zazwyczaj rozkłada filamenty pośrednie i przetwarza ich składniki. W komórkach włosów Hannah (rycina 2B) filamenty pośrednie zbudowane z białek keratynowych gromadzą się, powodując skręcenie włókien. W jej neuronach różne rodzaje białek filamentów pośrednich gromadzą się, uszkadzając długie wypustki nerwowe (aksony), które przesyłają sygnały do jej mięśni. Hannah jest jedną z kilkudziesięciu osób na świecie, u których zdiagnozowano neuropatię z olbrzymimi aksonami (ang. giant axonal neuropathy, GAN).
Hannah urodziła się 5 marca 2004 roku, rodzice i siostry byli wtedy zachwyceni jej kręconymi włosami, podczas gdy ich były idealnie proste. Wszystko wydawało się w porządku, aż do momentu, gdy Hannah miała 2 lata i 5 miesięcy, a jej babcia zauważyła, że łuk stopy lewej nogi dziewczynki pochylał się do wewnątrz. Lekarze sądzili, że Hannah z tego wyrośnie, ale do trzecich urodzin oba łuki były nieprawidłowe, a chód dziewczynki stał się niezgrabny. Lekarze wciąż nie byli zaniepokojeni. Wtedy ciotka Hannah przedstawiła fizjoterapeucie, z którym pracowała, wideo z telefonu pokazujące chód Hannah. Fizjoterapeuta stwierdził, że przypomina on chód dziecka z dystrofią mięśniową.
Kiedy pediatra zgodził się z diagnozą, że Hannah może mieć formę dystrofii mięśniowej, u dziecka w końcu przeprowadzono testy genetyczne. Objęły one najbardziej powszechne dziedziczne choroby dziecięce z uszkodzeniem nerwów i mięśnie. Uzyskane wyniki były jednak prawidłowe. Następnie, podczas wizyty u neurologa dziecięcego, lekarz spojrzał na Hannah, sięgnął po duży podręcznik z górnej półki, przejrzał go i pokazał Lori i Mattowi, rodzicom dziewczynki, zdjęcie szczupłego chłopca z kręconymi włosami, wysokim czołem i aparatami ortopedycznymi tuż poniżej kolan. Wyglądał zupełnie jak Hannah – cierpiał na GAN.
Test na obecność mutacji w genie gigaksoniny potwierdził diagnozę. Hannah miała dwie identyczne „delecje” – nie miała genu w ogóle. Lori i Matt byli zdruzgotani informacją od genetyka klinicznego, że nie ma żadnych terapii ani badań prowadzonych nad tą niezwykle rzadką chorobą. Rodzice nie mogli się z tym faktem pogodzić i w ciągu kilku dni założyli fundację Hannah’s Hope, która sfinansowała rozwój terapii genowej (patrz podrozdział 22.3), pierwszej wprowadzanej do rdzenia kręgowego. Terapia genowa miała dodawać funkcjonalny gen kodujący białko, którego ciało Hannah nie mogło produkować.
2.3 Podział i śmierć komórki
W ludzkim ciele nowe komórki powstają w miarę obumierania starych. Odbywa się to w różnych tkankach w różnym czasie. Wzrost, rozwój, utrzymanie organizmu w zdrowiu i leczenie chorób lub urazów wymagają skomplikowanej współzależności między tempem mitozy i cytokinezy, które dzielą odpowiednio DNA i resztę komórki, a apoptozą – formą śmierci komórki.
Ciało dorosłego człowieka składa się z około 30 bilionów komórek, a miliardy są wymieniane codziennie. Komórki muszą obumierać jako część normalnego procesu rozwoju. Formując organy, apoptoza tak jak rzeźbiarz, który ostrożnie usuwa glinę, aby uzyskać pożądany kształt, „rzeźbi” na przykład palce
Rycina 2B Hannah Sames ma neuropatię z olbrzymimi aksonami, która wpływa na włókna pośrednie. Jej piękne loki są jednym z objawów choroby, ale ona woli dzisiaj prostować włosy Dzięki uprzejmości Lori Somes. Zdjęcie: Dr Wendy Josephs
Jeśli wszystko poszłoby dobrze, geny trafiłyby do jej neuronów ruchowych. Według najlepszego scenariusza terapia genowa byłaby działaniem typu „jeden raz i koniec”. Hannah otrzymała funkcjonalne geny gigaksoniny tuż po swoich dwunastych urodzinach w 2016 roku. W tym czasie używała już wózka inwalidzkiego i zaczynała mieć trudności z mówieniem i widzeniem. W 2022 roku uczestniczyła w balu maturalnym. Jeśli wszystko pójdzie dobrze, terapia genowa zatrzyma postęp choroby. Tymczasem Hannah intensywnie pracuje nad wzmocnieniem mięśni.
Pytania do dyskusji
1. Czy neurolog dziecięcy postawił diagnozę Hannah na podstawie jej genotypu czy fenotypu?
2. Co jest niezwykłego w filamentach pośrednich w porównaniu z mikrotubulami i mikrofilamentami?
3. Wyjaśnij, czym różni się terapia genowa od konwencjonalnego leku.
u rąk i nóg z pajęczych struktur, wyłaniających się z rozwijającej się formy zarodka (rycina 2.11). Apoptosis to greckie słowo oznaczające „opadające liście z drzewa”. Jest to precyzyjna, genetycznie zaprogramowana sekwencja zdarzeń, która jest normalną częścią rozwoju.
Cykl komórkowy
Wiele podziałów komórkowych umożliwia zapłodnionej komórce jajowej rozwinięcie się w organizm składający się z wielu bilionów komórek. Seria procesów nazywanych cyklem komórkowym opisuje sekwencję zdarzeń, podczas których komórka przygotowuje się do podziału i przez niego przechodzi.
Interfaza
Faza S
Faza G2
Mitoza
ProfazaMetafaza Anafaza
CytokinezaTelofaza
Faza G1
(a) (b)
Rycina 2.11
Mitoza i apoptoza kształtują ciało. (a) Liczba komórek wzrasta w wyniku mitozy i zmniejsza się w wyniku apoptozy. (b) U zarodka apoptoza normalnie warunkuje powstawanie palców dłoni i stóp przez usuwanie komórek z połączonych struktur. W przypadku syndaktylii apoptoza nie zachodzi prawidłowo, a błony między palcami pozostają jak w tych dłoniach Źródło: (b): Alamy Limited/BEW
Tempo cyklu komórkowego jest zróżnicowane w różnych tkankach i w różnych okresach. Komórka wyściełająca wewnętrzną ścianę jelita cienkiego może dzielić się często, przez całe życie, podczas gdy neuron w mózgu może nie podzielić się nigdy. Komórka w najgłębszej warstwie skóry może dzielić się tak długo, jak żyje dana osoba, a nawet podzielić się kilka razy po jej śmierci. Częste podziały mitotyczne umożliwiają zarodkowi i płodowi szybki wzrost. Po urodzeniu tempo mitoz drastycznie maleje. Później podziały mitotyczne utrzymują liczbę i pozycję wyspecjalizowanych komórek w tkankach i organach. Cykl komórkowy jest procesem ciągłym, chociaż opisujemy go jako etapy. Dwa główne to interfaza (bez podziału) i mitoza (podział) (rycina 2.12). W mitozie, zwanej również kariokinezą, komórka duplikuje swoje chromosomy. Następnie podczas cytokinezy rozdziela po jednym z zestawów chromosomów, wraz z organellami do każdej z dwóch powstałych komórek, określanych komórkami potomnymi. Podziały mitotyczne utrzymują charakterystyczny dla ludzkiej komórki zestaw 23 par chromosomów. Mejoza – inna forma podziału – prowadzi do powstania plemników i komórek jajowych, które mają połowę materiału genetycznego w porównaniu z komórkami somatycznymi (23 pojedyncze chromosomy, stanowiące jedną kopię genomu). W rozdziale 3 omawiana jest mejoza w kontekście rozwoju.
Interfaza – czas wielkiej aktywności
Podczas interfazy komórka kontynuuje podstawowe biochemiczne funkcje życia, jednocześnie replikując swój DNA i niektóre organelle. Interfaza jest podzielona na dwie fazy przerwy (faza G1 i faza G 2) i jedną fazę syntezy (faza S). Ponadto
Powrót do cyklu podziałowego
G0
Śmierć komórki
Specjalizacja komórek
Rycina 2.12 Cykl komórkowy. Cykl komórkowy dzieli się na interfazę, kiedy replikowane są składniki komórkowe, oraz mitozę, podczas której komórka rozdziela swoje składniki między dwie komórki potomne. Interfaza dzieli się na fazy G1 i G2, kiedy komórka duplikuje określone cząsteczki i struktury, oraz fazę S, kiedy replikowany jest DNA. Mitoza (kariokineza) dzieli się na cztery etapy plus cytokinezę, podczas której komórki się rozdzielają. Faza G 0 to faza spoczynkowa, „przerwa”, podczas której komórka „decyduje” o dalszej drodze działania
komórka może opuścić cykl komórkowy w fazie G1, aby wejść w fazę spoczynku nazywaną G 0 . Komórka w tej fazie żyje i zachowuje swoją charakterystykę, ale nie replikuje DNA i nie dzieli się. Od fazy G 0 komórka może przejść do mitozy i dzielić się albo obumrzeć. Apoptoza może nastąpić wtedy, gdy DNA komórki jest tak uszkodzony, że może dojść do rozwoju nowotworu. G0 to zatem ten moment, kiedy los komórki jest albo przesądzony, albo decyzja odłożona jest na później. W fazie G1 następującej po mitozie komórka wznawia syntezę białek, lipidów i węglowodanów. Te cząsteczki przyczynią się do budowy dodatkowej błony plazmatycznej, która jest wymagana do otoczenia dwóch nowych komórek powstających z jednej wyjściowej. G1 to faza cyklu komórkowego, której długość jest najbardziej zróżnicowana wśród różnych typów komórek. Powoli dzielące się komórki, takie jak te w wątrobie, mogą opuścić fazę G1 i wejść do fazy G 0, gdzie pozostają przez lata. Natomiast szybko dzielące się komórki w szpiku kostnym przechodzą przez fazę G1 w ciągu 16 do 24 godzin. Komórki wczesnego zarodka mogą całkowicie pominąć G1. W fazie S komórka replikuje cały swój genom. Odbywa się to jednocześnie z kilku punktów początkowych, co umożliwia wykonanie tego ogromnego zadania. Po replikacji DNA każdy chromosom składa się z dwóch kopii genomu połączonych w obszarze zwanym centromerem. W większości komórek ludzkich faza S trwa od 8 do 10 godzin. W tej fazie syntetyzowanych jest również wiele białek, między innymi tworzące się wrzeciono kariokinetyczne, które rozdzieli chromosomy potomne.
Mitoza Apoptoza
Podział komórki
komórki
Faza
zasugerowali operację rozdzielenia ich. Jednak ich rodzice, świadomi innych przypadków, w których tylko jedno dziecko przeżyło rozdzielenie, odmówili operacji. Bliźniaczki Hensel nauczyły się współpracować – od raczkowania w niemowlęctwie, przez jazdę na rowerze, aż po prowadzenie samochodu w dorosłości. Jako nastolatki Abigail i Brittany uwielbiały sport, ale miały odmienne gusta w kwestii ubrań i jedzenia. Ukończyły studia i miały własny „reality show”. Dziś są nauczycielkami w szkole podstawowej.
Bliźnięta jednojajowe rozwijają się w 3–4 ciążach na 1000 urodzeń na całym świecie. W Ameryce Północnej bliźnięta to około 1 na 81 ciąż, co oznacza, że 1 na 40 Amerykanów jest bliźniakiem. Jednak nie wszystkie bliźnięta przeżywają i się rodzą. Jedno z badań dotyczących ciąż bliźniaczych wykrytych na wczesnym etapie wykazało, że aż w 70 % przypadków ostatecznie urodziło się jedno dziecko. To zjawisko określa się mianem „znikającego bliźniaka”.
Rozwój zarodka
W miarę postępu rozwoju prenatalnego różne tempo podziału komórek w różnych częściach zarodka powoduje, że formujące się tkanki układają się w skomplikowane wzory. W procesie zwanym indukcją embrionalną specjalizacja jednej grupy komórek stymuluje do specjalizacji sąsiadujące z nią grupy komórek. Stopniowo te zmiany kształtują narządy i układy narządów z trzech podstawowych listków zarodkowych. Organogeneza to proces przekształcenia trzech prostych warstw zarodka w odrębne narządy. W tych tygodniach zarodek jest wrażliwy na wpływy środowiskowe, takie jak ekspozycja na toksyny i wirusy. W trzecim tygodniu rozwoju prenatalnego wzdłuż grzbietu zarodka tworzy się pas określany jako smuga pierwotna. Niektóre państwa wyznaczają 14. dzień rozwoju prenatalnego
Rycina 3.19 Bliźnięta syjamskie. Abigail i Brittany
Hensel są wynikiem niepełnego rozdzielenia się bliźniąt w ciągu pierwszych 2 tygodni rozwoju prenatalnego
Źródło: Patty Hensel
i formowania się smugi pierwotnej jako granicę, po której zabraniają badań nad ludzkim zarodkiem. Uzasadnieniem jest to, że smuga pierwotna stanowi pierwszy przejaw formowania się układu nerwowego, a 14. dzień zakończenia implantacji zarodka. Smuga pierwotna stopniowo się wydłuża, tworząc oś, wokół której w miarę rozwoju organizują się inne struktury. Ostatecznie daje ona początek komórkom progenitorowym tkanki łącznej oraz strunie grzbietowej, która jest strukturą, tworzącą podstawową konstrukcję szkieletu. Struna grzbietowa indukuje zwinięcie się warstwy ektodermy, która leży nad nią, w pustą w środku cewę nerwową . Z cewy tej rozwinie się mózg i rdzeń kręgowy (ośrodkowy układ nerwowy).
Jeśli cewa nerwowa nie zamknie się całkowicie do 28. dnia, występuje wada cewy nerwowej (ang neural tube defect, NTD). W takich przypadkach części mózgu lub rdzenia kręgowego wysuwają się z otwartej głowy lub kręgosłupa, powodując paraliż części ciała poniżej tego miejsca. Niektóre NTD można skorygować operacyjnie. U zarodków z genetyczną podatnością na NTD ryzyko wystąpienia wady mogą zwiększać niedobór kwasu foliowego oraz witamin z grupy B. Z tego powodu w niektórych krajach witamina jest dodawana do ziaren zbóż, a kobiety w ciąży przyjmują suplementy witaminowe. Jednak różnice w opiece zdrowotnej w wielu częściach świata uniemożliwiają kobietom w ciąży przyjmowanie wystarczającej ilości kwasu foliowego. Na całym świecie co roku rodzi się ponad 300 000 niemowląt z NTD.
Badanie krwi w 15. tygodniu ciąży może wykryć obecność substancji pochodzącej z wątroby płodu, alfa-fetoproteiny (ang alpha fetoprotein ; AFP), która w przypadku wystąpienia NTD zbyt szybko przedostaje się do krwiobiegu kobiety. Korzystając z danych dla ponad 200 genów związanych z NTD u innych kręgowców, badacze przeszukują sekwencje genomu osób z NTD w celu identyfikacji wzorców wariantów genowych, które mogą przyczyniać się do ryzyka lub powodować wystąpienie tych chorób.
Pojawienie się cewy nerwowej oznacza początek rozwoju organów. Niedługo potem formują się czerwonawe wybrzuszenia zawierające komórki, z których rozwinie się serce. Komórki mięśnia sercowego zaczynają bić około 18. dnia, a od 22. dnia jest to już łatwe do stwierdzenia. Wkrótce zaczyna się formować centralny układ nerwowy.
Czwarty tydzień rozwoju embrionalnego to okres spektakularnie szybkiego wzrostu i różnicowania (rycina 3.20). Ramiona i nogi zaczynają wykształcać się z małych zawiązków na tułowiu. Powstają komórki krwi i wypełniają pierwotne naczynia krwionośne. Zaczynają się rozwijać niedojrzałe płuca i nerki.
W piątym i szóstym tygodniu głowa zarodka wydaje się nieproporcjonalnie duża w stosunku do reszty ciała. Kończyny kończą się spłaszczonymi strukturami (płytka ręki/stopy – przyp. tłum.) z drobnymi wypustkami – proces apoptozy stopniowo rzeźbi palce u rąk i nóg. Oczy są otwarte, ale nie mają jeszcze powiek ani tęczówek.
W siódmym i ósmym tygodniu ciąży tworzy się szkielet złożony z chrząstki. Zarodek ma teraz długość i wagę spinacza do papieru. Pod koniec 8. tygodnia ciąży, w 60. dniu, prenatalny człowiek ma maleńkie wersje wszystkich struktur, które będą obecne przy urodzeniu. Jest teraz płodem.
Płód rośnie
W okresie płodowym proporcje ciała zbliżają się do tych u noworodka. Początkowo uszy są osadzone nisko, a oczy szeroko rozstawione. Kość zaczyna zastępować miękką chrząstkę. Funkcje nerwów i mięśni stają się skoordynowane, płód zaczyna się poruszać.
Płeć chromosomalna zostaje określona w momencie poczęcia, gdy plemnik noszący chromosom X lub Y spotyka oocyt,
Rycina 3.20 Ludzkie embriony w wieku (a) 28 dni i (b) 49 dni
Źródło: (a): Petit Format/Science Source; (b): Science History Images/Alamy Limited/BEW
który zawsze niesie chromosom X. Osoba z dwoma chromosomami X jest biologiczną kobietą, a osoba z chromosomami X i Y jest biologicznym mężczyzną.
Gen na chromosomie Y, zwany SRY (od „regionu determinującego płeć Y”, ang. sex-determining region of the Y ), warunkuje rozwój biologicznej płci męskiej.
Anatomiczne różnice między płciami pojawiają się w 6. tygodniu, po rozpoczęciu ekspresji genu SRY u mężczyzn. Męskie hormony stymulują męskie narządy rozrodcze i gruczoły do odróżnicowania się od istniejących, „bipotencjalnych” struktur. U kobiety bipotencjalne struktury wczesnego zarodka rozwijają się w żeńskie narządy i gruczoły, pod kontrolą innych genów. Różnice mogą być zauważalne w badaniu USG między 12. a 15. tygodniem ciąży. Szerzej kwestię określania płci i rozwoju płciowego omówiono w rozdziale 6.
W 12. tygodniu płód ssie kciuk, kopie, zaciska pięści i robi miny, a także ma zaczątki zębów. Wdycha i wydycha płyn owodniowy, oddaje mocz i kał do płynu owodniowego. Pierwszy trymestr (pierwsze 3 miesiące) ciąży dobiega końca.
W czwartym miesiącu płód ma włosy, brwi, rzęsy, sutki i paznokcie (rycina 3.21). W 18. tygodniu uformowane są struny głosowe, ale płód nie wydaje jeszcze żadnych dźwięków, ponieważ nie oddycha powietrzem. Pod koniec piątego miesiąca płód zwija się w pozycję „głowa do kolan”. Waży około 454 gramy (1 funt). W szóstym miesiącu skóra wydaje się pomarszczona, ponieważ nie ma pod nią zbyt wiele tkanki tłuszczowej. Staje się różowa, gdy naczynia włosowate wypełniają się krwią. Pod koniec drugiego trymestru płód kopie i uderza, a nawet może mieć czkawkę. Ma teraz około 23 centymetrów (9 cali) długości.
W ostatnim trymestrze komórki mózgowe płodu gwałtownie łączą się w sieci, podczas gdy organy rozwijają się i rosną. Pod skórą tworzy się warstwa tłuszczu. Układ trawienny i oddechowy dojrzewają jako ostatnie, dlatego niemowlęta urodzone przedwcześnie często mają trudności z trawieniem mleka i oddychaniem z powodu niedoboru substancji zwanej surfaktantem, która umożliwia napompowanie małych płuc. Około 266 dni po tym, jak pojedynczy plemnik wniknął do oocytu, rodzi się dziecko. Narodziny zdrowego dziecka są teoretycznie nieprawdopodobne. Z każdych 100 oocytów II rzędu wystawionych na kontakt z plemnikami, 84 zostają zapłodnione. Z tych 84, tylko 69 implantuje się w macicy, 42 przeżywa 1 tydzień lub dłużej, 37 przeżywa 6 tygodni lub dłużej, a z 31 rodzi się żywe dziecko.
Z zapłodnionych komórek jajowych, które nie przeżywają, u około połowy występują nieprawidłowe chromosomy, które powodują problemy zbyt poważne, aby mógł nastąpić rozwój płodu.
Pytania o zagadnienia kluczowe 3.4
a. W którym momencie rozwoju prenatalnego zarodek staje się płodem?
b. Wymień etapy zapłodnienia.
c. Zdefiniuj zygotę, morulę i blastocystę.
d. Jakie jest znaczenie formowania się węzła zarodkowego?
e. Wyjaśnij, w jaki sposób niektóre geny są wyciszane w miarę postępu rozwoju.
f. Nazwij podstawowe warstwy zarodkowe.
g. Opisz struktury pozaembrionalne, które umożliwiają rozwój zarodka.
h. Wyjaśnij, w jaki sposób powstają bliźnięta.
i. Co potrafi zrobić płód w 12. tygodniu?
Rycina 3.21 Płód w wieku 16 tygodni. Płód na tym etapie rozwoju ma włosy, brwi, rzęsy i inne ludzkie cechy
Źródło: Nestle/Petit Format/Science Source
Po przeczytaniu rozdziału potrafisz
5.1. Kiedy ekspresja genów wydaje się zmieniać proporcje mendlowskie
1. Wyjaśnić wpływ alleli letalnych na proporcje mendlowskie.
2. Określić, w jaki sposób struktura DNA umożliwia wystąpienie wielu wariantów genów.
3. Rozróżnić całkowitą dominację, niepełną dominację i kodominację.
4. Rozróżnić epistazę od interakcji alleli tych samych genów.
5. Opisać, w jaki sposób penetracja, ekspresywność i plejotropia wpływają na ekspresję genów.
6. Wyjaśnić, jak fenokopia może wydawać się cechą dziedziczną.
5.2. Geny mitochondrialne
7. Opisać sposób dziedziczenia cechy lub choroby mitochondrialnej.
8. Wyjaśnić, w jaki sposób DNA mitochondrialny różni się od DNA jądrowego.
5.3. Sprzężenie
9. Wyjaśnić, w jaki sposób dziedziczenie cech sprzężonych różni się od dziedziczenia genów zlokalizowanych na różnych chromosomach.
10. Omówić podłoże sprzężenia w mejozie.
11. Wyjaśnić, w jaki sposób sprzężenia są wykorzystywane do opracowywania map genetycznych.
ROZDZIAŁ 5
Niezgodnie
z prawami
Mendla
Wiele genów wpływa na kolor i teksturę włosów. Meksykańska malarka Frida Kahlo jest znana ze swojej monobrwi, która jest wynikiem wariantu pojedynczego genu.
Z szerszej perspektywy
Prawa dziedziczenia, które Grzegorz Mendel wydedukował na podstawie eksperymentów na grochu, mogą nie być tak klarowne, gdy geny mają wiele wariantów, oddziałują ze sobą lub ze środowiskiem, znajdują się w mitochondriach lub są zlokalizowane na tym samym chromosomie.
Złożone dziedziczenie cech włosów
Grzegorz Mendel w swoich eksperymentach hodowlanych obserwował siedem cech, które były łatwe do rozróżnienia: groch jest zielony lub żółty, pomarszczony lub okrągły, strąk jest obkurczony lub rozdęty, roślina jest wysoka lub niska. Włosy u ludzi były również kiedyś uważane za cechę dziedziczoną w prosty sposób: kręcone lub proste, grube lub cienkie, blond, rude, jasnobrązowe, ciemnobrązowe lub czarne. W ciągu całego życia blond może przyciemnić się do brązowego, a następnie wyblaknąć do siwego, gdy spada poziom hormonów.
Zanim zaczęliśmy farbować i stylizować włosy, aby zmienić to, co dała nam natura, w nasze geny wbudowano zmienność genetyczną. Wiadomo, że około 170 genów warunkuje strukturę ludzkich włosów, co z kolei wpływa na ich wygląd. Warianty niektórych z tych genów całkowicie eliminują tę cechę, powodując łysienie. Cechy włosów zaczęto utożsamiać z pewnymi grupami populacyjnymi, ponieważ występuje tendencja wybierania podobnych do siebie partnerów.
W celu identyfikacji genów odpowiedzialnych za cechy włosów, naukowcy szukali asocjacji pomiędzy zmiennymi regionami genomu a tymi cechami u ponad 6500 osób z Meksyku, Kolumbii, Peru, Chile i Brazylii. Odkryli 10 genów, które wpływają na przerzedzanie włosów i łysienie, kształt mieszków włosowych, skręt włosów i grubość brody. Słynna monobrew meksykańskiej malarki Fridy Kahlo jest spowodowana wariantem pojedynczego genu. Wariant innego genu jest odpowiedzialny za wczesne siwienie obserwowane w niektórych populacjach Ameryki Łacińskiej.
Źródło: Lucas Vallecillos/Alamy Limited/BEW
W tym rozdziale omówiono kilka zjawisk, które mogą wydawać się zaprzeczeniem praw, które Mendel sformułował na podstawie krzyżowania i obserwacji cech roślin grochu, ale zamiast tego odzwierciedlają złożoność genetyczną populacji ludzkich.
5.1 Kiedy ekspresja genów
wydaje się zmieniać proporcje mendlowskie
Pojedyncze geny rzadko całkowicie kontrolują fenotyp w prosty sposób, jak sugerowały eksperymenty Mendla z grochem. Geny oddziałują ze sobą i z czynnikami środowiskowymi. Kiedy sposoby przekazywania danej cechy niedokładnie pasują do dziedziczenia autosomalnego recesywnego lub autosomalnego dominującego, prawa Mendla nadal działają. Podstawowe proporcje genotypowe pozostają niezmienione, ale inne czynniki wpływają na fenotypy. W tym rozdziale omówiono trzy ogólne zjawiska, które wydają się wyjątkami od praw Mendla, ale w rzeczywistości nimi nie są: poziom ekspresji genów, dziedziczenie mitochondrialne i sprzężenie genów. W kilku przypadkach proporcje fenotypowe wydają się sprzeczne z prawami Mendla, ale tak nie jest. Rozdział 11 ponownie omawia ekspresję genów z molekularnego punktu widzenia.
Kombinacje alleli letalnych
Genotyp (kombinacja alleli) powodujący śmierć jest ściśle zdefiniowany jako letalny. Śmierć z powodu choroby genetycznej może nastąpić na każdym etapie rozwoju lub życia. Choroba Taya-Sachsa jest śmiertelna w wieku 3 lub 4 lat, podczas gdy choroba Huntingtona może nie być śmiertelna aż do późnego wieku średniego. W genetyce populacyjnej i w sensie ewolucyjnym genotyp letalny ma bardziej szczególne znaczenie – powoduje śmierć, zanim jednostka osiągnie wiek reprodukcyjny, co zapobiega przeniesieniu mutacji do następnego pokolenia. W organizmach wykorzystywanych w eksperymentach, takich jak muszki owocowe, groch lub myszy, kombinacje alleli letalnych usuwają oczekiwaną klasę potomstwa w określonej krzyżówce. Na przykład w krzyżówce heterozygotycznych much posiadających allele letalne w tym samym genie, homozygotyczne recesywne potomstwo ginie w okresie zarodkowym, pozostawiając jedynie heterozygotyczne i homozygotyczne dominujące osobniki. U ludzi wcześnie działające allele letalne powodują samoistne poronienie, czasami zanim kobieta dowie się, że jest w ciąży. Gdy oboje rodzice noszą recesywny allel letalny dla tego samego genu, każda ciąża ma 25-procentowe ryzyko samoistnego poronienia – to znaczy, że 25 % zarodków jest homozygotami recesywnymi. Zarodki te nie rozwijają się dalej, a zatem genotyp ten nie występuje potem u żadnej osoby. Przykładem genotypu letalnego u ludzi jest karłowatość achondroplastyczna, która charakteryzuje się specyficznym fenotypem z długim tułowiem, krótkimi kończynami i dużą głową z płaską twarzą (rycina 5.1). Jest to cecha autosomalna dominująca, ale najczęściej jest wynikiem spontanicznej (nowej) mutacji, co oznacza, że żadne z rodziców jej nie posiada. Każde dziecko jednego rodzica z achondroplazją ma ryzyko 1/2 odziedziczenia choroby. Jednak każde dziecko dwojga osób z achondroplazją teoretycznie ma ryzyko 1/4 odziedziczenia obu zmutowanych
alleli. Ponieważ takie homozygoty nie są obserwowane, genotyp ten jest uważany za letalny. Każde dziecko w takiej rodzinie ma zatem ryzyko 2/3 posiadania achondroplazji i 1/3 szans posiadania typowego wzrostu, co ilustruje prawdopodobieństwo warunkowe. Homozygoty dla mutacji powodującej achondroplazję u innych gatunków powodują, że osobniki takie nie mogą oddychać – płuca nie mają miejsca na wypełnienie się powietrzem. Homozygoty nie występują u ludzi, więc przypuszczalnie kompresja płuc widoczna u innych gatunków uniemożliwia przeżycie. Przyczyną achondroplazji jest mutacja typu nabycia funkcji w genie (FGFR3), który hamuje wzrost kości długich ramion i nóg.
Allele wielokrotne
Każda osoba ma dwa allele dla dowolnego genu autosomalnego, zlokalizowane na parze chromosomów homologicznych. Jednak dany gen może występować w więcej niż dwóch formach allelicznych w populacji, ponieważ może mutować na wiele sposobów, tak jak literówka może pojawić się w dowolnym miejscu w tekście. Różne kombinacje alleli mogą powodować odmiany fenotypu. Im więcej alleli, tym więcej możliwych jest odmian fenotypowych. Przypomnijmy z rozdziału 4, że osoba z dwoma różnymi zmutowanymi allelami recesywnymi dla tego samego genu jest heterozygotą złożoną W przypadku niektórych chorób dziedzicznych znajomość genotypu umożliwia lekarzowi przewidzenie ogólnego przebiegu choroby lub tego, który z kilku objawów prawdopodobnie się rozwinie. Tak jest w przypadku mukowiscydozy (CF) (patrz ryciny 1.4 i 1.5 oraz Aspekty kliniczne 4.1). Niektóre genotypy CF powodują częste, ciężkie infekcje dróg oddechowych, silnie przekrwione płuca i słaby przyrost masy ciała. Inny genotyp CF zwiększa podatność na zapalenie oskrzeli, zatok i płuc. Jeszcze inny genotyp powoduje niepłodność wyłącznie u mężczyzn.
Różne zależności w dominacji alleli
W przypadku całkowitej dominacji wyrażany jest tylko jeden allel. Oznacza to, że ulega on transkrypcji do RNA, wytwarzane jest odpowiadające mu białko, a cecha jest obserwowalna lub wykrywalna w inny sposób. Drugi allel nie jest wyrażany. W przypadku niepełnej dominacji fenotyp heterozygotyczny jest pośredni w stosunku do fenotypów homozygotycznych. Niedobory enzymów, których poziom progowy jest konieczny dla utrzymania zdrowia, ilustrują zarówno całkowitą, jak i niepełną dominację. Na przykład choroba Taya-Sachsa wykazuje całkowitą dominację, ponieważ heterozygota (nosiciel) jest tak samo zdrowa jak osoba homozygotyczna dominująca. Jednak heterozygota ma pośredni poziom enzymu pomiędzy homozygotą dominującą (pełny poziom enzymu) a homozygotą recesywną (brak enzymu). W przypadku tego stanu połowa normalnej ilości enzymu jest wystarczająca do utrzymania zdrowia. Dlatego na poziomie całego organizmu allel dzikiego typu jest całkowicie dominujący, ale na poziomie molekularnym dominacja jest niepełna.
Rodzinna hipercholesterolemia (ang. familial hypercholesterolemia , FH) jest przykładem niepełnej dominacji, którą można zaobserwować u nosicieli zarówno na poziomie molekularnym, jak i całego organizmu. Osoba z dwoma patogennymi allelami nie ma receptorów na komórkach wątroby, które wychwytują cholesterol LDL (lipoproteina o niskiej gęstości) z krwiobiegu, przez co gromadzi się on w organizmie. Osoba z jednym allelem patogennym ma połowę normalnej liczby receptorów. Osoba z dwoma allelami typu dzikiego ma normalną liczbę receptorów. Rycina 5.2 przedstawia zakres stężenia cholesterolu w osoczu dla trzech genotypów. Fenotypy są zależne
Allele
a = wzrosty typowy (WT)
A = achondroplazja (mutacja)
Krzyżówka 1
achondroplazja
Fenotypy
Genotypy letalny achondroplazja wzrost prawidłowy
achondroplazja
1/4 umiera jako zarodki ( AA ) Z tych, którzy przeżyli: 2/3 = achondroplazja ( Aa ) 1/3 = wzrost prawidłowy ( aa )
wzrost prawidłowy
Krzyżówka 2
wzrost prawidłowy × achondroplazja
Wszyscy przeżywają: 1/2 = achondroplazja 1/2 = wzrost prawidłowy
wzrost prawidłowy (b)
achondroplazja
Rycina 5.1 Allele letalne. (a) Osoba z achondroplazją odziedziczyła zmutowany allel dominujący. Odziedziczenie dwóch takich alleli jest śmiertelne dla zarodków. (b) Jeśli dwie osoby z achondroplazją mają dzieci, każde dziecko ma ryzyko 2/3 odziedziczenia achondroplazji i 1/3 szans posiadania prawidłowego wzrostu. Jest to prawdopodobieństwo warunkowe, ponieważ 1/4 zarodków nie przeżywa
od liczby receptorów – osoby z dwoma zmutowanymi allelami umierają w dzieciństwie na zawał serca, osoby z jednym zmutowanym allelem mogą mieć zawał serca we wczesnej dorosłości, a osoby z dwoma allelami typu dzikiego nie rozwijają tej dziedzicznej postaci choroby serca.
Niepełną dominację można również zauważyć w cechach fizycznych. Wracając do przykładu włosów z początku rozdziału, gen o nazwie EDAR działa w rozwijających się mieszkach włosowych. Allel „G” jest bardzo powszechny wśród osób pochodzenia wschodnioazjatyckiego, ale jest prawie nieobecny wśród osób pochodzenia europejskiego i afrykańskiego, które mają allel „A”. Osoba z genotypem GG ma grube włosy z okrągłymi mieszkami włosowymi, natomiast osoba z genotypem AA ma znacznie cieńsze włosy. Włosy osób, które mają genotyp AG, mają włosy o średnicy, która mieści się pomiędzy wartościami dwóch pozostałych genotypów. Dane allele są częstsze w niektórych populacjach, ponieważ ludzie zazwyczaj mają dzieci z osobami o tym samym pochodzeniu.
Różne allele, które są wyrażane u heterozygoty, są kodominujące. Układ grup krwi AB0 opiera się na ekspresji alleli kodominujących.
Grupy krwi są określane przez typy cząsteczek na powierzchniach czerwonych krwinek. Większość z tych cząsteczek to białka osadzone w błonie komórkowej z dołączonymi cukrami, które wystają na powierzchni komórki. Cukier jest antygenem, czyli cząsteczką, którą układ odpornościowy rozpoznaje, i na którą reaguje. Osoby z grupą krwi A mają allel kodujący enzym, który dodaje cząstkę do pewnego cukru przyłączonego do błony komórkowej, produkując antygen A. U osób z grupą krwi B allel i kodowany przez niego enzym są nieznacznie inne, co dołącza inną cząstkę do cukru, produkując antygen B. Osoby z grupą krwi AB mają oba typy antygenów. Grupa krwi 0 wynika z jeszcze innego, trzeciego allela tego genu. Brakuje mu
tylko jednego nukleotydu DNA, ale zmienia to kodowany enzym w sposób, który usuwa łańcuch cukrowy z powierzchni komórki (rycina 5.3). W rezultacie czerwone krwinki typu 0 nie mają ani antygenów A, ani B.
Cholesterol w osoczu (miligramy/decylitr)
Heterozygoty dla FH
Homozygoty dla FH
Populacja ogólna
Rycina 5.2 Niepełna dominacja. Heterozygota z rodzinną hipercholesterolemią (FH) ma około połowę typowej liczby receptorów powierzchniowych na komórkach wątroby dla cholesterolu LDL. Osoba z dwoma zmutowanymi allelami ma ciężką postać FH; komórki wątroby nie mają receptorów LDL. W rezultacie poziom cholesterolu w surowicy jest bardzo wysoki. Cholesterol odkłada się również w stawach i wielu innych częściach ciała
Krwinka czerwona
Grupa krwi
Antygeny
Grupa krwi
Grupa krwi A (I AI A lub I Ai )(I BI B lub I Bi ) (I AI B)(ii )
Grupa krwi 0
Rycina 5.3 Grupy krwi AB0 ilustrują kodominację. Grupy krwi AB0 wynikają z istnienia antygenów na powierzchni czerwonych krwinek. Ta ilustracja znacznie wyolbrzymia rozmiar antygenów A i B. Genotypy umieszczono w nawiasach
Allele A i B są kodominujące i obydwa są całkowicie dominujące dla allela 0. Analiza genotypów ujawnia, w jaki sposób następują te interakcje. W przeszłości grupy krwi AB0 były opisywane jako warianty genu o nazwie „ I ”, co oznacza izoaglutyninę. Trzy allele tego genu to IA , IB oraz i. Osoby z grupą krwi A mają antygen A na powierzchni czerwonych krwinek i mogą mieć genotyp I A I A lub I Ai. Osoby z grupą krwi B mają antygen B na powierzchni czerwonych krwinek i mogą mieć genotyp IBIB lub IBi. Osoby z rzadką grupą krwi AB mają zarówno antygeny A, jak i B na powierzchni komórek i mają genotyp I A IB . Osoby z grupą krwi 0 nie mają żadnego antygenu i mają genotyp ii W fabułach fikcyjnych często błędnie używa się terminologii dotyczącej grup krwi AB0, zakładając, że grupa krwi dziecka musi odpowiadać grupie krwi jednego rodzica. Nie jest to prawdą, ponieważ osoba z grupą krwi A lub B może być heterozygotyczna. Osoba o genotypie I Ai i osoba o genotypie IB i mogą mieć razem potomstwo o dowolnym genotypie lub fenotypie AB0, co ilustruje rycina 5.4 Do niedawna oznaczanie grupy krwi do transfuzji wykonywano poprzez wykrywanie wiązania przeciwciał w surowicy krwi biorcy z antygenami na czerwonych krwinkach dawcy. Jeśli zaszła precypitacja, dopasowanie było niezgodne. Obecnie oznaczanie grupy krwi do transfuzji polega na identyfikacji genów, które kodują antygeny grup krwi. Badanie DNA jest dokładniejsze i mniej kosztowne.
Epistaza
Może się wydawać, że prawa Mendla nie działają, gdy jeden gen maskuje lub w inny sposób wpływa na fenotyp innego. Zjawisko to nazywane jest epistazą . Odnosi się ono do interakcji między różnymi genami, a nie między allelami tego samego genu. Gen, który wpływa na ekspresję innego genu, nazywany jest genem modyfikatorem. Gen modyfikator jest epistatyczny wobec genu, na którego ekspresję wpływa.
Rycina 5.4 Kodominacja. Allele I A oraz I B genu I są kodominujące, ale podlegają prawu segregacji Mendla. Kwadraty Punnetta ukazują genotypy, które mogą powstać, gdy osoba z grupą krwi A ma dzieci z osobą z grupą krwi B
W epistazie zablokowany gen normalnie ulega ekspresji, ale produkt białkowy modyfikatora go inaktywuje, usuwa strukturę potrzebną do wyrażenia fenotypu lub w inny sposób przeciwdziała jego efektom.
Grupa krwi zwana fenotypem bombajskim ilustruje epistazę. Wynika ona z interakcji między genem zwanym H a genem I, który odpowiada za układ grupowy krwi AB0. Gen H kontroluje umiejscowienie cząsteczki, do której antygeny A i B przyłączają się na powierzchni czerwonych krwinek. Osoba o genotypie hh nie może wytworzyć tej cząsteczki, przez co antygeny A i B nie mogą przyłączyć się do powierzchni czerwonych krwinek. Antygeny A i B odpadają, a osoba ta ma grupę 0, przy czym może mieć dowolny genotyp AB0. Gen H jest epistatyczny dla genu I Zjawisko epistazy może wyjaśnić, dlaczego rodzeństwo dziedziczące tę samą chorobę może mieć różnie nasilone objawy. W jednym z badań analizowano rodzeństwo, które odziedziczyło rdzeniowy zanik mięśni (ang. spinal muscular atrophy, SMA) typu 1, w którym nerwy nie mogą wysyłać sygnałów do mięśni. Mięśnie słabną i zanikają, co zwykle skutkuje śmiercią we wczesnym dzieciństwie. Zmutowany gen koduje nieprawidłowe białko skracające aksony, które są wypustkami komórek nerwowych wysyłających impulsy. Jednak niektórzy z rodzeństwa, mimo odziedziczenia genotypu SMA, nigdy nie rozwinęli objawów. Mogą być wdzięczni wariantowi innego genu – plastyny 3 – który jest epistatyczny dla zmutowanego genu wywołującego SMA poprzez zwiększenie produkcji białka cytoszkieletu – aktyny – która wydłuża aksony. Ponieważ zdrowe rodzeństwo odziedziczyło zdolność do tworzenia bardzo długich aksonów, skutki skracania aksonów wynikające z SMA nie były szkodliwe.
Penetracja i ekspresywność
Ten sam genotyp może powodować różne stopnie nasilenia fenotypu u różnych osób z powodu wpływu innych genów, a także czynników środowiskowych, takich jak odżywianie, narażenie na toksyny i stres. Na przykład z dwóch osób, które mają ten sam genotyp CF, jedna może być znacznie bardziej chora, ponieważ odziedziczyła również warianty genów predysponujące ją do rozwoju astmy i alergii oddechowych.
Dwa terminy opisują stopień ekspresji pojedynczego genu. Penetracja odnosi się do odsetka osób, które mają określony
genotyp i powiązany z nim fenotyp. Ekspresywność odnosi się do zmienności nasilenia fenotypu lub stopnia, w jakim gen ulega ekspresji. Oznacza to, że penetracja opisuje gen, podczas gdy ekspresywność opisuje organizm.
Kombinacja alleli (genotyp), który wytwarza fenotyp u każdego, kto go dziedziczy, ma pełną penetrację. Choroba Huntingtona (patrz wstęp do rozdziału 4) cechuje się prawie całkowitą penetracją. Prawie wszystkie osoby, które odziedziczą zmutowany allel, rozwiną objawy, jeśli przeżyją wystarczająco długo. Całkowita penetracja jest rzadka.
Genotyp ma niepełną penetrację, jeśli niektóre osoby nie wyrażają fenotypu (nie mają objawów). Polidaktylia (patrz rycina 1.7a) ma niepełną penetrację. Niektórzy ludzie, którzy dziedziczą dominujący zmutowany allel, mają więcej niż pięć palców u dłoni lub stóp. Jeszcze inni, którzy musieli odziedziczyć allel, ponieważ mają dotkniętego chorobą rodzica i dziecko, mają 10 palców u rąk i nóg. Penetracja jest opisywana liczbowo. Jeśli 80 na 100 osób, które odziedziczą dominujący zmutowany allel polidaktylii, ma dodatkowe palce, genotyp ma 80-procentową penetrację. Fenotyp ma zmienną ekspresywność, jeśli objawy różnią się intensywnością u poszczególnych osób. Jedna osoba z polidaktylią może mieć dodatkowy palec na obu dłoniach i stopie, ale inna może mieć tylko jeden dodatkowy czubek palca. Polidaktylia ma zarówno niepełną penetrację, jak i zmienną ekspresywność.
Plejotropia
Choroba monogenowa z wieloma objawami lub gen, który kontroluje kilka funkcji albo ma więcej niż jeden efekt, są określane jako plejotropowe. Takie sytuacje mogą być trudne do prześledzenia w rodzinach, ponieważ może się wydawać, że osoby z różnymi grupami objawów mają różne choroby.
Na poziomie molekularnym plejotropia występuje, gdy pojedyncze białko wpływa na różne części ciała, uczestniczy w więcej niż jednej reakcji biochemicznej lub ma różne skutki w różnych dawkach. Rozważmy zespół Marfana. Najczęstszą postacią tej autosomalnej dominującej choroby jest defekt białka tkanki łącznej zwanego fibryliną. Białko to występuje obficie w soczewce oka, aorcie (największej tętnicy w ciele, wychodzącej z serca) oraz kościach kończyn, palców i żeber. Objawami są: dyslokacja soczewki, długie kończyny, chude palce i zapadnięta klatka piersiowa. Najpoważniejszym objawem jest osłabienie aorty, która może nagle pęknąć. Jeśli wada ta zostanie wykryta wcześnie, przeszczep syntetycznej tkanki może zastąpić osłabiony odcinek ściany tętnicy i uratować życie.
Heterogenność genetyczna
Mutacje w różnych genach, które wywołują ten sam fenotyp, powodują heterogenność genetyczną . Może się to zdarzyć, gdy geny kodują enzymy lub inne białka, które są częścią tej samej ścieżki biochemicznej lub gdy białka wpływają na tę samą część ciała. Heterogenność genetyczna może sprawiać wrażenie, że prawa Mendla nie działają, chociaż tak nie jest. Na przykład mutacje w ponad 270 genach powodują dystrofie siatkówki, zaburzając funkcjonowanie pręcików i czopków, komórek zapewniających widzenie lub ich komórek podporowych. Rycina 5.5 przedstawia tylko kilka z tych genów. Jeśli mężczyzna, który jest homozygotą recesywną pod względem mutacji w jednym z genów powodujących tę chorobę, ma dziecko z kobietą, która jest homozygotą recesywną pod względem innego genu, to dziecko nie odziedziczyłoby żadnej z form ślepoty, ponieważ dla obydwu genów byłoby heterozygotą.
Identyfikacja kolejnych genów, których mutacje mogą powodować znaną chorobę, zdarza się coraz częściej, ponieważ a nalizuje się miliony ludzkich genomów. Takie odkrycia mogą mieć skutki praktyczne. Rozważmy wrodzoną łamliwość kości (łac. osteogenesis imperfecta), w której nieprawidłowy kolagen powoduje kruchość kości. Zanim odkryto drugi gen sprawczy, niektórzy rodzice dzieci, które trafiały do szpitala z częstymi złamaniami i nie miały mutacji w jednym znanym genie, byli oskarżani o znęcanie się nad dziećmi. Obecnie opisywanych jest 18 genetycznie odrębnych form tej choroby. Rozdział 12.2 szczegółowo omawia zaburzenia kolagenu.
W Aspektach klinicznych 5.1 opisano powszechną chorobę, której rodzinne postaci są heterogenne genetycznie – chorobę Alzheimera.
Fenokopie
Cecha spowodowana przez czynniki środowiskowe, która wydaje się dziedziczna, to fenokopia . Może ona wykazywać objawy podobne do objawów znanej choroby monogenowej albo imitować wzorce dziedziczenia, wpływając na osoby spokrewnione w określony sposób. Na przykład wrodzone wady kończyn spowodowane lekiem o nazwie talidomid (omówione w rozdziale 3) są fenokopią rzadkiej dziedzicznej choroby fokomelii. Lekarze rozpoznali, że mają do czynienia z bardzo szkodliwym czynnikiem środowiskowym, gdy zaobserwowali wiele dzieci urodzonych z wadami, które wyglądały jak fokomelia. Wrodzone zaburzenie spowodowane narażeniem na powszechnie stosowany teratogen było bardziej prawdopodobne niż nagły wzrost częstości występowania rzadkiej choroby dziedzicznej.
Choroba zakaźna może być fenokopią, jeśli dotyka więcej niż jednego członka rodziny zgodnie ze wzorcem, który może wyjaśniać pierwsze prawo Mendla. Dzieci chore na AIDS mogą mieć rodziców, którzy również chorują, ale dzieci te nabyły AIDS przez infekcję wirusową, a nie przez odziedziczenie mutacji, która powoduje niedobór odporności.
Typowe objawy fenokopii mogą przypominać objawy choroby dziedzicznej, ale mogą być spowodowane czynnikami środowiskowymi. Na przykład dziecko z niedowagą, które często się przeziębia, może wykazywać pewne objawy mukowiscydozy, ale objawy te mogą wynikać z niedożywienia. Opóźnienie rozwoju i demencja to inne choroby, które mogą mieć wiele przyczyn.
Nabłonek barwnikowy siatkówki
RPE65
LRAT
AIPL1
CEP290
TULP1
CRX
Pręciki
MERTK (b) (a)
Czopki
Rycina 5.5 Heterogenność genetyczna. Mutacje w ponad 270 genach, których produkty białkowe utrzymują prawidłowe funkcje siatkówki, powodują ślepotę. Siatkówka, wielowarstwowa struktura z tyłu oka, zawiera pręciki i czopki, które są komórkami przekazującymi sygnał świetlny do mózgu (fotoreceptory). Mutacje w genach przedstawionych tutaj (kursywą) zakłócają funkcjonowanie pręcików, które zapewniają widzenie czarno-białe, lub nabłonka barwnikowego siatkówki, który usuwa zanieczyszczenia
Aspekty kliniczne 5.1
Korzenie rodzinnej choroby Alzheimera
„Co to jest na tym małym ekranie?” – zapytała 82-letnia
Ginny po raz piąty w ciągu pół godziny, gdy jej syn spojrzał na swój telefon.
„Mamo, nie wiesz, że pytałaś mnie o to kilka razy, odkąd tu przyszedłem? To moja tapeta, wiesz, mój kot Trouser” –powiedział, pokazując jej zdjęcie pomarańczowego kota na swoim telefonie komórkowym i starając się nie tracić cierpliwości.
„Nie, nigdy wcześniej cię o to nie pytałam” – odparła, wyglądając na zdezorientowaną. „Mówiłeś, że jak on się nazywa? ” W ciągu kilku miesięcy po tej rozmowie pamięć krótkotrwała Ginny uległa dalszemu pogorszeniu. Rzadko potrafiła się skoncentrować na tyle długo, by dokończyć czytanie artykułu lub podtrzymać konwersację. W sklepie spożywczym nie mogła znaleźć produktów, które kupowała od dziesięcioleci. Świadoma swoich narastających deficytów, popadła w depresję. W końcu jej syn zasugerował, aby poddała się pełnemu badaniu neurologicznemu. W oczekiwaniu na wizytę u lekarza pojawiły się inne objawy. Ginny nie potrafiła sobie przypomnieć swojego kodu pocztowego ani nazwy miasteczka, w którym dorastała. Czasami nie potrafiła sobie przypomnieć, gdzie przechowuje się pewne rzeczy – wkładała melona do wanny.
Ginny miała łagodne zaburzenia poznawcze (ang. mild cognitive impairment, MCI). Mogły one być początkiem choroby Alzheimera, formy demencji dotykającej 44 miliony ludzi na całym świecie. Po wykluczeniu niedoborów witamin, infekcji dróg moczowych oraz niedotlenienia mózgu jako przyczyn jej problemów z pamięcią, neurolog przepisał lek spowalniający rozkład acetylocholiny w mózgu, co mogło pomóc w poprawie pamięci i myślenia. Dodatkowo lekarz przepisał antydepresant, który na tyle poprawił stan Ginny, że była bardziej skłonna wychodzić z mieszkania.
Jeśli MCI przekształciłoby się w chorobę Alzheimera, Ginny nadal traciłaby zdolność myślenia, rozumowania, uczenia się i komunikowania, czyli podstawowe funkcje poznawcze, których utrata jest objawem demencji. W końcu potrzebowałaby całodobowej opieki, by nie oddalić się samej z domu. Pewnego dnia przestałaby rozpoznawać swoich bliskich. W końcowym stadium nie byłaby już w stanie mówić, uśmiechać się ani chodzić, ponieważ zapomniałaby, jak to się robi. Jednak czasami mgła demencji jakby się rozwiewała, a dawna Ginny powracała na krótką, cenną chwilę. W chorobie Alzheimera pewne części mózgu – ciało migdałowate (siedziba emocji) i hipokamp (ośrodek pamięci) –zostają uszkodzone przez dwa rodzaje białka. Białko prekursorowe amyloidu normalnie przekształca żelazo w bezpieczną formę. W tej chorobie białko jest cięte na nietypowo duże peptydy, zwane beta-amyloidem, które agregują, tworząc „blaszki” poza neuronami, ponieważ komórki nie są w stanie usunąć tych złogów wystarczająco szybko. W tym samym czasie niebezpieczne żelazo gromadzi się w mózgu wewnątrz neuronów, a cynk w blaszkach poza nimi. Badanie obrazowe mózgu Ginny wykazało akumulację blaszek. Drugi rodzaj
Blaszka amyloidowa
Neuron ze splątkami neurofibrylarnymi
Rycina 5A W chorobie Alzheimera blaszki amyloidowe tworzą się na zewnątrz neuronów, a splątki neurofibrylarne tworzą się wewnątrz komórek
białka, zwanego białkiem tau, również się gromadził, tworząc splątki wewnątrz neuronów mózgu (rycina 5A). Charakterystyczne blaszki i splątki, obecne w mniejszym stopniu u każdego, mogą powodować objawy choroby Alzheimera lub być ich wynikiem. Niemniej jednak ich duża liczba w badaniu płynu mózgowo-rdzeniowego, w połączeniu z problemami poznawczymi Ginny i badaniami obrazowymi mózgu, zdecydowanie sugerowały chorobę Alzheimera. Opracowanie terapii dla choroby Alzheimera jest wyzwaniem, ponieważ muszą one nie tylko obniżać poziom amyloidu beta lub tau, lecz także wpływać na objawy lub spowalniać przebieg choroby.
Mniej niż 1 % przypadków choroby Alzheimera jest dziedzicznych (rodzinnych), spowodowanych mutacjami w którymś z kilku genów (tabela 5A). Geny te wpływają na wielkość białek amyloidu, ich akumulację lub usuwanie. Na przykład około jedna czwarta członków pewnej wielkiej rodziny liczącej 5000 osób mieszkającej w Antioquii w Kolumbii ma chorobę Alzheimera, zachorowali na nią, mając zaledwie czterdzieści lat z powodu wspólnej mutacji w genie preseniliny 1, która powoduje akumulację amyloidu beta.
Niektóre geny wpływają na ryzyko zachorowania na chorobę Alzheimera. Gen o nazwie apolipoproteina E ( APOE ) ma trzy warianty: APOE-e2, APOE-e3 i APOE-e4. Osoby, które odziedziczą jedną kopię APOE-e4, mają zwiększone ryzyko zachorowania na chorobę Alzheimera. Osoby, które odziedziczą dwie kopie, mają bardzo wysokie ryzyko, nawet 15-krotnie większe niż osoby, które nie mają alleli APOE-e4. Początek choroby Alzheimera u osób z jednym lub dwoma allelami APOE-e4 zazwyczaj następuje wcześniej niż w większości przypadków, w których nie występuje element dziedziczny.
Presenilina 1 (PSEN1)14Stanowi część sekretazy (enzymu), która przecina APP.
Presenilina 2 (PSEN2)
Gen ryzyka
1Stanowi część sekretazy (enzymu), która przecina APP.
Apolipoproteina E4 ( APOE4)19Nietypowa forma białka zwiększa fosforylację białka tau, powodując jego akumulację i upośledzając wiązanie mikrotubul.
Receptor wyzwalający ulegający ekspresji na komórkach mieloidalnych (TREM )
6Promuje stan zapalny mózgu.
Sekwencja ludzkiego genomu zmienia perspektywę
W miarę jak naukowcy opisują kolejne geny z sekwencjonowania ludzkich genomów, odkrywają, że niektóre z omawianych tutaj zjawisk nie są tak rzadkie, jak kiedyś sądzono. Terminy, takie jak „epistaza” i „heterogenność genetyczna”, zaczynają się nakładać i zacierać. Na przykład większość osób z zespołem Marfana ma mutację w genie fibryliny. Jednak niektóre osoby z tym zespołem mają mutację w genie, który koduje receptor transformującego czynnika wzrostu beta (ang. transforming growth factor beta receptor, TGF R). Fibrylina i TGF R są częścią tej samej ścieżki biochemicznej. Dlatego zespół Marfana pasuje do definicji heterogenności genetycznej, ponieważ mutacje w różnych genach powodują identyczne objawy. Jednak formy zespołu są również epistatyczne, ponieważ wariant TGF R blokuje aktywność fibryliny.
Interakcje genów leżą również u podstaw penetracji i ekspresywności, ponieważ nawet geny, które nie oddziałują bezpośrednio, w przestrzeni lub czasie, mogą wpływać na swoją ekspresję. Tak jest w przypadku choroby Huntingtona, w której komórki w określonej części mózgu obumierają. Rodzeństwo, które odziedziczy tę samą mutację HD, może różnić się liczbą komórek w dotkniętym obszarze mózgu, z powodu wariantów innych genów, które wpłynęły na szybkość podziału komórek macierzystych nerwów w mózgu podczas rozwoju embrionalnego. W rezultacie osoba, która odziedziczy HD, ale ma dodatkowe komórki mózgowe, może rozwinąć objawy znacznie
później niż brat lub siostra, którzy nie mają takiego zapasu. Jeśli opóźnienie jest wystarczająco długie, aby śmierć nastąpiła z innej przyczyny, mutacja HD zostałaby uznana za niepenetrującą. Technologie umożliwiające analizę ekspresji genów w różnych tkankach tworzą szczegółowy obraz plejotropii, pokazując, że choroby dziedziczne mogą wpływać na więcej tkanek lub narządów, niż wynikałoby to z samych objawów. Ponadto odkrywa się coraz więcej przypadków genetycznej heterogenności, ponieważ naukowcy identyfikują geny o takich samych lub nakładających się funkcjach.
Tabela 5.1 podsumowuje zjawiska, które wydają się zmieniać pojmowanie dziedziczenia monogenowego. Nasze definicje i pojęcia zmieniają się, ponieważ udoskonalona technologia pozwala nam opisywać i różnicować choroby bardziej szczegółowo. Na przykład sekwencjonowanie RNA pojedynczej komórki ujawnia różnice między cechami lub chorobami, których nie moglibyśmy inaczej zaobserwować. Zjawiska, takie jak zmienna ekspresywność, niepełna penetracja, epistaza, plejotropia i genetyczna heterogenność, kiedyś uważane za niezwykłe cechy pojedynczych genów, mogą okazać się powszechne. Grzegorz Mendel sformułował dwa prawa dziedziczenia, obserwując cechy nadane przez geny zlokalizowane na różnych chromosomach. Jednak gdy geny znajdują się na tych samych chromosomach, powiązane cechy mogą nie pojawiać się w proporcjach mendlowskich. Reszta tego rozdziału rozważa dwa typy dziedziczenia niemendlowskiego – dziedziczenie mitochondrialne i zjawisko sprzężenia genów.
Allele letalneOsoby z danej klasy fenotypowej nie dożywają wieku rozrodczego.Achondroplazja
Allele wielokrotneMożliwe są liczne warianty lub nasilenie fenotypu.Mukowiscydoza
Niepełna dominacja Fenotyp heterozygoty jest pośredni między fenotypem dwóch homozygot. Rodzinna hipercholesterolemia
KodominacjaFenotyp heterozygoty jest odrębny i nie jest pośredni między fenotypem dwóch homozygot (oba alle danego genu przejawiają się niezależnie i są widoczne w fenotypie – przyp. tłum.).
Grupy krwi AB0
EpistazaJeden gen maskuje lub w inny sposób wpływa na fenotyp innego.Fenotyp bombajski
PenetracjaNiektóre osoby o określonym genotypie nie prezentują powiązanego z nim fenotypu.
Polidaktylia
EkspresywnośćGenotyp jest związany z fenotypem o różnym nasileniu.Polidaktylia
PlejotropiaFenotyp obejmuje wiele objawów, z różnymi ich kombinacjami u różnych osób.
FenokopiaChoroba wywołana przez środowisko ma objawy i częstość występowania podobne do znanej cechy dziedzicznej.
Heterogenność genetyczna
Zespół Marfana
Zakażenia
Mutacje różnych genów powodują ten sam fenotyp.Wrodzona łamliwość kości
Pytania o zagadnienia kluczowe 5.1
a. Zdefiniuj genotyp letalny.
b. Wyjaśnij molekularne podstawy alleli wielokrotnych.
c. Omów różnice pomiędzy całkowitą dominacją, niepełną dominacją i kodominacją.
d. Co to jest epistaza?
e. Omów różnice pomiędzy penetracją i ekspresywnością.
f. Co jest podstawą plejotropii?
g. W jaki sposób heterogenność genetyczna może wpływać na wzorce dziedziczenia?
h. Co to jest fenokopia?
5.2 Geny mitochondrialne
Mitochondria to organella komórkowe, w których zachodzą reakcje przetwarzania energii pochodzącej ze składników odżywczych (patrz rycina 2.6). Każde z setek do tysięcy mitochondriów w każdej komórce człowieka zawiera kilka kopii „minichromosomu”, który przenosi zaledwie 37 genów. Geny kodowane w mitochondrialnym DNA (mtDNA) działają w mitochondrium, ale organellum to wymaga również aktywności niektórych genów jądrowych.
Wzory dziedziczenia i tempo mutacji genów mitochondrialnych różnią się od tych dla genów jądrowych. Geny mitochondrialne nie są przekazywane po równo od obojga rodziców, są dziedziczone w sposób odmatczyny. Oznacza to, że są przekazywane tylko przez matkę danej osoby. Dzieje się tak, ponieważ główka plemnika, która wchodzi do oocytu podczas zapłodnienia, nie zawiera mitochondriów, które znajdują się w środkowej
części plemnika, gdzie dostarczają energii do poruszania witką (patrz rycina 3.10). Dlatego mówi się, że mtDNA jest dziedziczony po matce. W rzadkich przypadkach, gdy mitochondria z plemników wchodzą do oocytu, są one zwykle selektywnie niszczone na wczesnym etapie rozwoju. Rodowody dziedziczenia mitochondrialnego pokazują, że kobieta przekazuje cechę swoim dzieciom, podczas gdy mężczyzna nie. (rycina 5.6 ). DNA mitochondrialny jest strukturalnie taki sam jak DNA jądrowy, ale różni się od niego kilkoma cechami (rycina 5.7 ): mtDNA nie ulega crossing-over; mutuje szybciej niż DNA jądrowy, ponieważ dostępnych jest mniej typów naprawy DNA, a reakcje energetyczne w mitochondriach wytwarzają uszkadzające DNA substancje chemiczne zwane wolnymi rodnikami tlenowymi; geny mitochondrialne nie są owinięte na białkach; geny mitochondrialne nie są „przerwane” przez sekwencje DNA (introny), które nie kodują białka; komórka ma wiele mitochondriów, a każde mitochondrium zawiera kilka kopii genomu mitochondrialnego; mitochondria z różnymi allelami dla tego samego genu mogą znajdować się w tej samej komórce.
Choroby mitochondrialne
Geny mitochondrialne kodują białka, które uczestniczą w syntezie białek i produkcji energii. Spośród 37 genów 24 kodują cząsteczki RNA: 22 geny kodują transferowy RNA (tRNA) i 2 kodują rybosomalny RNA (rRNA), które pomagają w składaniu białek (rozdział 10 wyjaśnia działanie tych RNA). Pozostałe 13 mitochondrialnych genów koduje białka uczestniczące w oddychaniu komórkowym, które jest procesem wykorzystującym energię z trawionych składników odżywczych do syntezy ATP, biologicznej cząsteczki energetycznej.
Rycina 5.6 Dziedziczenie genów mitochondrialnych. Matki przekazują geny mitochondrialne wszystkim dzieciom. Ojcowie nie przekazują genów mitochondrialnych, ponieważ plemniki rzadko dostarczają mitochondria do zapładnianych komórek jajowych. Jeśli mitochondria pochodzące od mężczyzny dostaną się do środka, są one prawie zawsze niszczone
Część chorób wynika z mutacji w genach mitochondrialnych. Nazywane są miopatiami mitochondrialnymi i mają określone nazwy, ale doniesienia prasowe często łączą je razem jako „choroby mitochondrialne”. Objawy tych chorób manifestują tkanki, które mają wiele mitochondriów, jak na przykład mięśnie szkieletowe. Objawy obejmują dużą męczliwość, słabe i wiotkie mięśnie oraz nietolerancję wysiłku fizycznego. U osób chorych włókna mięśni szkieletowych wydają się „czerwone i poszarpane” po zabarwieniu i obejrzeniu pod mikroskopem świetlnym, ponieważ ich liczne nieprawidłowe mitochondria są widoczne pod błoną komórkową. Choroby mitochondrialne mogą również wynikać z mutacji w genach jądrowych, kodujących białka niezbędne do funkcjonowania mitochondriów (nie dziedziczą sią jednak jak cechy mitochondrialne, ale jako mendlowskie – przyp. tłum.).
Mutacja w genie mitochondrialnym, który koduje tRNA lub rRNA może być wyniszczająca, ponieważ upośledza ogólną zdolność organellum do wytwarzania białek, co prowadzi do wielu objawów. Rozważmy przypadek niegdyś aktywnej i elokwentnej higienistki stomatologicznej. Po czterdziestce zaczęła pracować wolniej. Słyszała brzęczenie w uszach i miała trudności z mową i chodem. Następnie jej pamięć zaczęła się pogarszać, łatwo gubiła się w znanych miejscach, a jej wypowiedzi nie miały sensu. Jej stan się pogorszył i rozwinęła się u niej cukrzyca, drgawki, zapalenie płuc i utraciła słuch. W końcu zdiagnozowano u niej MELAS, co oznacza „zespół mitochondrialnej miopatii, encefalopatii i kwasicy mleczanowej” (ang. mitochondrial myopathy encephalopathy lactic acidosis syndrome, MELAS). Jej komórki mięśniowe miały charakterystyczne, czerwone, poszarpane włókna. Kobieta zmarła, a jej syn i córka mogą rozwinąć tę chorobę, ponieważ odziedziczyli jej mitochondria.
Komórka
Mitochondria
Mitochondrialny DNA
Mitochondrium
Mitochondrialny DNA = 37 genów
Rycina 5.7 DNA mitochondrialny. Mitochondrium zawiera kilka pierścieni DNA. Na różnych kopiach mitochondrialnego „mini-chromosomu” mogą znajdować się różne allele genów. Typowa komórka ma setki do tysięcy mitochondriów, z których każde ma wiele kopii swojego minichromosomu
Około 1 na 200 osób ma mutację w genie mitochondrialnym, która może powodować chorobę. Jednak choroby mitochondrialne są rzadkie, dotykają około 1 na 6500 osób, w znacznym stopniu z powodu eliminowania mutacji podczas formowania się komórki jajowej. Mutacja mitochondrialna może tak bardzo upośledzić zdolność oocytu do pozyskiwania energii, że stanie sie niezdolny do przeżycia.
Teoretycznie kobieta z chorobą mitochondrialną może uniknąć przekazania jej swoim dzieciom, jeśli jej mitochondria zostaną zastąpione mitochondriami dawcy. Bioetyka opisuje dwa sposoby transferu mitochondriów i zwraca uwagę na kontrowersje związane z tworzeniem dzieci „trojga rodziców”.
Heteroplazmia
Fakt, że komórka zawiera wiele mitochondriów, umożliwia wystąpienie stanu określanego heteroplazmią , w którym mutacja występuje w niektórych kopiach genomów mitochondrialnych, ale nie we wszystkich. Podczas każdego podziału komórki mitochondria są rozdzielane losowo do komórek potomnych. Z czasem rozwija się tendencja do „ujednolicenia”, albo wszystkie genomy są dzikie albo zmutowane w danym genie, ale różne mitochondria mogą mieć różne allele, które przeważają. W miarę dojrzewania oocytu liczba mitochondriów spada z około 100 000 do 100 lub mniej. Jeśli kobieta jest heteroplazmatyczna pod względem mutacji, to losowo może wytworzyć oocyt, który ma głównie mitochondria, które są dzikie, głównie mitochondria, które mają mutację lub cokolwiek pomiędzy (rycina 5.8). W ten sposób kobieta, która nie ma choroby mitochondrialnej, ponieważ mitochondria niosące mutację są u niej albo rzadkie, albo nie występują w dużych ilościach w dotkniętych typach komórek, może mimo to przekazać dziecku tę chorobę. Dlatego dziedziczenie mitochondrialne jest zarówno złożone, jak i nieprzewidywalne.
Bioetyka Wymiana mitochondriów
Maleńki genom mitochondrialny składający się z 16 569 par zasad DNA może wywołać ciężką chorobę, gdy którykolwiek z jego 37 genów, które kodują kilkanaście białek, rRNA i tRNA, zostanie zmutowany. Teoretycznie możliwe jest zapobieganie chorobie mitochondrialnej poprzez interwencję w momencie poczęcia i zastąpienie mitochondriów w oocycie kobiety, która ma patogenną mutację mitochondrialną, zdrowymi mitochondriami pochodzącymi od dawcy. Naukowcy zastępują mitochondria na kilka sposobów: przenoszą męskie i żeńskie przedjądrza z zapłodnionej in vitro komórki jajowej do oocytu pobranego od zdrowej kobiety, której jądro zostało usunięte, tak aby przedjądrza dzieliły cytoplazmę z mitochondriami dawcy; przenoszą żeńskie przedjądrza do pobranej od dawcy komórki jajowej, której usunięto jądro, a następnie przeprowadzają zapłodnienie tej komórki in vitro (rycina 5B); lub przenoszą aparat wrzeciona, do którego przyczepiają się mitochondria, z komórki dawcy do zapłodnionej komórki jajowej.
Niezależnie od tego, w jaki sposób, powstaje komórka o dwóch haploidalnych genomach z niewielką ilością DNA mitochondrialnego dawcy, który jest trzecią osobą. W 2016 roku, przy użyciu drugiej metody, urodził się chłopiec i, jak dotąd, jest zdrowy. Uniknął mitochondrialnej choroby, zespołu Leigha, która dotknęła dwoje jego rodzeństwa.
Wymiana mitochondriów działała u małp, ale u innych zwierząt prowadziła do problemów rozwojowych, w tym
Kobieta
przyspieszonego starzenia, słabego wzrostu, obniżonej płodności i przedwczesnej śmierci. Niektórzy badacze przestrzegają, że rzadkość chorób mitochondrialnych, w porównaniu z wysokim wskaźnikiem mutacji mitochondrialnego DNA, sugeruje, że zarodki, które dziedziczą te choroby, są naturalnie eliminowane. Innym czynnikiem komplikującym tę procedurę może być epigenetyczny wpływ cytoplazmy na jądro od innej osoby.
Kiedy Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zorganizowała spotkanie w celu omówienia naukowych podstaw manipulacji mitochondrialnych przed narodzinami pierwszego dziecka w wyniku takiej procedury, debata publiczna dotyczyła bioetyki tworzenia zarodka „trójrodzicielskiego”. Sprzeciw zgłosiła młoda kobieta, która cierpiała na chorobę mitochondrialną przez ponad dekadę. Zasugerowała, że badania dotyczące chorób mitochondrialnych powinny skupić się na pomocy tym, którzy są nimi poważnie dotknięci.
Pytania do dyskusji
1. Czy uważasz, że osoba powstała w wyniku wymiany mitochondriów miałaby faktycznie troje rodziców, jak twierdzą liczne popularne opisy tej technologii?
Jeśli tak, czy stworzenie takiej osoby jest nieetyczne i dlaczego?
2. Jaka jest alternatywa dla wymiany mitochondriów?
3. Jakie są potencjalne ryzyka i korzyści wynikające z wymiany mitochondriów?
Mężczyzna
Jądro komórkowe Kobiety
Zapłodnienie
Jądro komórkowe mężczyzny w plemniku
Dawczyni
Pusty oocyt
Zdrowe mitochondria
Rycina 5B Jeden ze sposobów wymiany mitochondriów. Przedjądrze z oocytu kobiety z mitochondriami, które mają mutację związaną z chorobą, jest przenoszone do oocytu dawcy z usuniętym przedjądrzem, ale z funkcjonalnymi mitochondriami. Następnie plemniki mężczyzny zapładniają zmieniony oocyt
Heteroplazmia ma kilka konsekwencji dla fenotypów. Ekspresja może się znacznie różnić między rodzeństwem, w zależności od tego, ile mitochondriów niosących mutację znajdowało się w zapłodnionym oocycie. Nasilenie objawów
odzwierciedla, które tkanki posiadają komórki z mitochondriami niosącymi mutację. Tak jest w przypadku rodziny z zespołem Leigha, który wpływa na enzym bezpośrednio wytwarzający ATP. Dwóch chłopców zmarło na ciężką postać choroby,
Oocyt
Fenotyp WT
Mitochondrium z mutacją
Mitochondrium bez mutacji (typ dziki, WT)
Zapłodnienie + Rozwój
Komórki mięśniowe potomstwa
Ciężkość objawów choroby
Rycina 5.8 Dziedziczenie mitochondrialne. Mitochondria i ich geny przekazywane są wyłącznie przez matkę. Komórki mają wiele mitochondriów. Jeśli oocyt jest heteroplazmatyczny, różna liczba kopii mutacji mitochondrialnej może zostać przekazana. Fenotyp wynika z proporcji mitochondriów niosących mutację
ponieważ obszary mózgu kontrolujące ruchy szybko uległy degeneracji. Inne rodzeństwo straciło wzrok, a kilkoro innych krewnych miało tylko łagodne upośledzenie widzenia peryferyjnego. Członkowie rodziny dotknięci cięższymi postaciami choroby mieli więcej komórek mózgowych z mitochondriami niosącymi mutacje.
Najpoważniejsze choroby mitochondrialne są heteroplazmatyczne. Przypuszczalnie wynika to z faktu, że homoplazmia (stan, gdy wszystkie mitochondria noszą zmutowany allel) zbyt poważnie upośledza syntezę białek lub produkcję energii, aby rozwój embrionalny mógł się zakończyć. Często poważne heteroplazmatyczne choroby mitochondrialne nie powodują objawów aż do wieku dorosłego, ponieważ potrzeba wielu podziałów komórkowych, a zatem lat, aby komórka otrzymała wystarczającą liczbę mitochondriów noszących zmutowane allele, aby wywołać objawy. Rzut oka na historię opisuje wpływ heteroplazmii na rozwiązanie królewskiej tajemnicy. Około 1 na 10 zasad DNA w genomie mitochondrialnym jest heteroplazmatyczna, to znaczy, że zasady w tym samym miejscu mogą się różnić w obrębie organizmu. Te pojedyncze warianty zasad w mtDNA prawdopodobnie występują cały czas, ale tylko te, które powstają na wczesnym etapie rozwoju, mają szansę na akumulację w wystarczającej ilości, aby można je było wykryć.
Mitochondrialny DNA ujawnia przeszłość
Zainteresowanie mtDNA wykracza poza medycynę. W kryminalistyce jest on wykorzystywany do łączenia podejrzanych o przestępstwa z miejscami zbrodni. Przydatność kryminalistyczna mtDNA opiera się na fakcie, iż jest bardziej prawdopodobne, że utrzyma się on po rozległym uszkodzeniu ciała niż jądrowy DNA, ponieważ komórki mają wiele jego kopii.
Analiza mtDNA może również pozwolić na identyfikację poległych na wojnie i weryfikować zapisy historyczne. Na przykład sekwencjonowanie mtDNA doprowadziło do identyfikacji syna Marii Antoniny i Ludwika XVI, który rzekomo zmarł w więzieniu w wieku 10 lat. W 1845 roku chłopiec został pochowany w królewskim stylu, ale niektórzy uważali, że pochówek był oszustwem. Serce chłopca zostało skradzione podczas sekcji
RZUT OKA NA HISTORIĘ
Pewnej lipcowej nocy w 1918 roku car Rosji Mikołaj II Romanow i jego rodzina, zostali rozstrzelani, a ich ciała zostały zniszczone kwasem i pochowane w zbiorowej mogile. W lipcu 1991 roku dwóch historyków amatorów odnalazło grób. Badania DNA ujawniły liczbę pochowanych osób, sekwencje chromosomu Y odróżniły mężczyzn od kobiet, a sekwencje mitochondrialnego DNA zidentyfikowały matkę (carycę) i trzy córki. Gdy naukowcy zbadali DNA współczesnych krewnych, aby powiązać szczątki z rodziną królewską, natknęli się na problem: szczątki domniemanego cara i jego żyjącej prawnuczki Kseni różniły się pozycją nukleotydu 16169 w mitochondrialnym DNA. Co więcej, ponowne badanie szczątków wykazało, że w tym miejscu mitochondrialne go genomu, domniemany car miał w niektórych próbkach tyminę (T), a w innych cytozynę (C). W kolejnym lipcu, w 1994 roku, naukowcy odkopali ciało brata Mikołaja, Wielkiego Księcia Georgija Romanowa i rozwiązali zagadkę. Pozycja nukleotydu mitochondrialnego DNA 16169 w komórkach kostnych wielkiego księcia również miała zarówno T, jak i C. Rodzina miała heteroplazmię.
zwłok i poprzez serię dziwnych wydarzeń, znalazło się, wysuszone, w posiadaniu rodziny królewskiej. Kilka lat temu naukowcy porównali sekwencje mtDNA z komórek serca chłopca z odpowiadającymi sekwencjami komórek serca i komórek włosa Marii Antoniny (jej zdekapitowane ciało zidentyfikowano po jej eleganckiej bieliźnie), dwóch jej sióstr i żyjących krewnych, królowej Rumunii, Anny i jej brata. Badania mtDNA wykazały, że pochowanym chłopcem był rzeczywiście książę, Ludwik XVII. Rozdział 17 omawia, w jaki sposób naukowcy badają sekwencje mtDNA, aby odtworzyć starożytne szlaki migracji.
Pytania o zagadnienia kluczowe 5.2
a. Opisz wzór dziedziczenia mitochondrialnego DNA.
b. Dlaczego mitochondrialny DNA jest bardziej podatny na mutacje niż DNA jądrowy?
c. Zdefiniuj heteroplazmię.
d. Wyjaśnij, dlaczego mitochondrialny DNA jest przydatny w dochodzeniach kryminalistycznych.
5.3 Sprzężenie
Geny odpowiedzialne za cechy, które Mendel badał w roślinach grochu, znajdowały się na różnych chromosomach. Kiedy geny znajdują się blisko siebie na tym samym chromosomie, zwykle nie segregują losowo podczas mejozy. W rezultacie ich ekspresja nie potwierdza przewidywań Mendla. Zamiast tego, geny znajdujące się blisko na chromosomie pakowane są do tych samych gamet i określane są jako „sprzężone” (rycina 5.9). Sprzężenie w genetyce odnosi się do przekazywania genów na tym samym chromosomie. Geny sprzężone nie segregują niezależnie i nie dają mendlowskich proporcji w krzyżówkach dwu- lub wielogenowych. Zrozumienie i wykorzystanie sprzężenia jako sposobu na „mapowanie” lub przypisanie genów do chromosomów pomogło naukowcom zidentyfikować wiele genów powodujących choroby, zanim stało się możliwe sekwencjonowanie genomu. Obecnie zasada sprzężenia genetycznego
leży u podstaw testów pochodzenia. Im dane osoby są bliżej spokrewnione, tym więcej mają wspólnych segmentów tych samych sprzężonych wariantów genów (patrz rozdział 18.3).
Odkrycie dokonane na roślinach grochu
William Bateson i Reginald C. Punnett po raz pierwszy zaobserwowali nieoczekiwane proporcje wskazujące na sprzężenie genetyczne po 1900 roku, również w roślinach grochu. Skrzyżowali oni rośliny czystej linii o fioletowych kwiatach i długich ziarnach pyłku (genotyp PPLL) z roślinami czystej linii o czerwonych kwiatach i okrągłych ziarnach pyłku (genotyp ppll ). Rośliny w następnym pokoleniu, o genotypie PpLl , zostały następnie samozapylone. Jednak ta krzyżówka dwugenowa nie przyniosła oczekiwanego stosunku fenotypowego 9:3:3:1, który przewiduje drugie prawo Mendla (rycina 5.10).
Bateson i Punnett zauważyli, że dwa typy grochu trzeciej generacji, te z fenotypami rodzicielskimi P_L_ i ppll , były liczniejsze, niż przewidywano, podczas gdy pozostałe dwie klasy potomstwa, ppL_ i P_ll, były mniej liczne (puste miejsce wskazuje, że allel może być dominujący lub recesywny). Bateson i Punnett wysunęli hipotezę, że bardziej liczne kombinacje alleli rodzicielskich mogą być spowodowane genami, które są przenoszone na tym samym chromosomie i które w związku z tym nie rozdzielają się podczas mejozy. Dwie mniej liczne klasy potomstwa można również wyjaśnić zdarzeniem mejotycznym, crossing-over. Przypomnijmy, że crossing-over to wymiana między homologami, która miesza kombinacje genów matczynych i ojcowskich bez zakłócania sekwencji genów na chromosomie (rycina 5.11). Potomstwo, które wykazuje mieszankę alleli matczynych i ojcowskich na jednym chromosomie, nazywane jest rekombinantami. Chromosomy rodzicielskie i rekombinanty to terminy zależne od kontekstu. Gdyby rodzice w krzyżówkach Batesona i Punnetta mieli genotypy ppL_ i P_ll , wówczas P_L i ppll byłyby klasami rekombinacyjnymi, a nie rodzicielskimi. Dwa inne terminy opisują konfiguracje sprzężonych genów w dihybrydach. Rozważmy roślinę grochu o genotypie PpLl . Te allele mogą być częścią chromosomów na dwa sposoby. Jeśli dwa dominujące allele znajdują się na jednym chromosomie, a dwa recesywne allele na drugim, geny znajdują się w pozycji „ cis ”. W odwrotnej konfiguracji, z jednym dominującym i jednym recesywnym allelem na każdym chromosomie, geny znajdują się w pozycji „ trans ” (rycina 5.12). To, czy allele w dihybrydzie są cis czy trans, ma istotne znaczenie dla odróżnienia klas rekombinacyjnych od rodzicielskich potomstwa w określonych krzyżówkach u gatunków wykorzystywanych w eksperymentach, takich jak groch i myszy, a także w przypadkach badań klinicznych u ludzi.
Mapy sprzężeń
RodzicielskiRodzicielskiRodzicielskiRodzicielski
Rycina 5.9 Dziedziczenie genów sprzężonych. Geny sprzężone ze sobą są zwykle dziedziczone razem, gdy chromosom jest pakowany do gamety
Gdy Bateson i Punnett odkrywali sprzężenie u grochu, genetyk Thomas Hunt Morgan i jego współpracownicy z „pokoju much” Uniwersytetu Columbia badali to samo zjawisko, używając muszki owocowej (Drosophila melanogaster). Przypisali oni geny do względnych pozycji na chromosomach i porównali rozmiary klas potomstwa, aby ocenić, czy cechy są sprzężone. Pary cech u muszek podzieliły się na cztery grupy. W obrębie każdej grupy skrzyżowane dihybrydy nie dawały klas potomstwa zgodnie z drugim prawem Mendla. Ponadto liczba grup sprzężeń – cztery – odpowiadała liczbie par chromosomów u muszki. Przypadek? Absolutnie nie. Cechy podzieliły się na cztery grupy, ponieważ ich geny dziedziczone są razem na tym samym chromosomie.
Mejoza II
Mejoza I
F1
Gamety męskie
Samokrzyżowanie
Gamety żeńskie
Genotyp PpLl Geny niesprzężone
P P L p l p Ll Rodzice
PPLL PL PL PPLl Pl PpLL pL PpLl
PPLl PlPPllPpLlPpll
PpLL pLPpLlppLLppLl
PpLl plPpllppLlppll pl
Stosunek fenotypowy 9:3:3:1 (a)
P p p l l P p l l L P Crosing-over chromosomów homologicznych w profazie I Części homologów
RodzicielskiRodzicielski Rekombinant Produkty mejozy Rekombinant L p L p l P l
Rycina 5.11 Crossing-over przerywa sprzężenie. Sprzężenie pomiędzy dwoma genami może zostać przerwane, jeśli chromosom, na którym się znajdują, skrzyżuje się ze swoim homologiem między tymi genami. W wyniku crossing-over rekombinacyjne grupy genów pakowane są do gamet
Genotyp PpLl Geny sprzężone
Samokrzyżowanie
Gamety męskie
Gamety żeńskie
PPLL PL PL PpLl
PpLl plppll pl
Stosunek fenotypowy 3:1 (b)
Rycina 5.10 Oczekiwane wyniki krzyżówki dwugenowej. (a) Geny niesprzężone se gregują niezależnie. Gamety reprezentują wszystkie możliwe kombinacje alleli. Oczekiwany stosunek fenotypowy krzyżówki dwugenowej wynosi 9:3:3:1. (b) Jeśli geny są sprzężone, w gametach oczekuje się tylko dwóch kombinacji alleli. Stosunek fenotypowy wynosi 3:1, tak samo, jak w przypadku krzyżówki monohybrydowej
(a) cis
P = Kwiaty fioletowe
p = Kwiaty czerwone
L = Długie ziarna pyłku
l = Okrągłe ziarna pyłku (b) trans
Rycina 5.12 Konfiguracja alleli ma znaczenie. Chromosomy rodzicielskie można odróżnić od chromosomów rekombinacyjnych tylko wtedy, gdy znana jest konfiguracja alleli obu genów – są one albo cis (a), albo trans (b)
Mejoza II
Mejoza I
Przełomowość prac nad sprzężeniem u muszek owocowych była dwojaka. Po pierwsze, naukowcy użyli krzyżówek testowych (patrz rycina 4.5), aby śledzić potomstwo rodzicielskie i rekombinacyjne. Po drugie, badacze z „pokoju much” przełożyli swoje dane na rzeczywiste mapy, przedstawiające pozycje genów na chromosomach.
Idea map genetycznych zrodziła się z obserwacji Morgana, mówiącej, że rozmiary klas rekombinacyjnych różnią się dla różnych genów. W 1911 roku postawił on hipotezę, że im dalej od siebie znajdują się dwa geny na chromosomie, tym bardziej prawdopodobne jest, że zajdzie między nimi crossing-over, po prostu dlatego, że dzieli je większa odległość fizyczna (rycina 5.13). Morgan zaproponował, że rozmiar klasy rekombinacyjnej jest wprost proporcjonalny do odległości między genami na wspólnym chromosomie. Następnie jego student Alfred Sturtevant opracował sposób przedstawienia korelacji między częstotliwością crossing-over a odległością między genami jako mapę sprzężeń . Diagramy te pokazywały kolejność genów na chromosomach i względne odległości między nimi. Odległość przedstawiono za pomocą „jednostek mapy” zwanych centymorganami (w skrócie cM), gdzie 1 centymorgan równa się 1 % rekombinacji. Mapy sprzężeń ludzkich genów były ważne w początkowym okresie sekwencjonowania ludzkich genomów i są nadal używane do szacowania odległości genetycznej wzdłuż chromosomu. Tabela 5.2 pokazuje, jak zakres wspólnych centymorganów jest używany do szacowania sprzężeń między osobami w testach pochodzenia.
Częstość crossing-over dla dwóch sprzężonych genów jest wnioskowana na podstawie proporcji zrekombinowanego potomstwa z krzyżówki. Częstość rekombinacji jest oparta na procencie podziałów mejotycznych, które przerywają sprzężenie pomiędzy genami – to znaczy rozdzielają dwa allele rodzicielskie. Geny na przeciwległych końcach tego samego chromosomu często podlegają crossing-over, generując dużą klasę rekombinantów. Geny leżące bardzo blisko na chromosomie rzadko są rozdzielone przez crossing-over. Prawdopodobieństwo, że geny na przeciwległych końcach chromosomu ulegną crossing-over, zbliża się do prawdopodobieństwa, niezależnej segregacji – 50 %, jakby znajdowały się na rożnych chromosomach. Rycina 5.14 pokazuje różnicę między genami sprzężonymi a genami niesprzężonymi o niezależnej segregacji.
Geny B i C blisko siebie; crossing-over mniej prawdopodobny B C a b c
Geny A i B daleko od siebie; crossing-over bardziej prawdopodobny
Rycina 5.13 Przerwanie sprzężenia. Crossing-over jest bardziej prawdopodobny między oddalonymi genami sprzężonymi A i B lub między A i C, niż między bliskimi genami sprzężonymi B i C, ponieważ jest więcej miejsca na zajście wymiany
Sytuację rozmieszczenia sprzężonych genów na chromosomie można porównać do ulicy z rzędami sklepów po obu stronach. Między sklepami znajdującymi się na przeciwnych końcach ulicy jest więcej przejść niż między dwoma sklepami w środku bloku. Podobnie, więcej zdarzeń crossing-over, czyli potomstwa z rekombinowanymi genotypami, można zaobserwować, gdy dwa geny są bardziej od siebie oddalone na tym samym chromosomie.
Genetycy z Uniwersytetu Columbia zmapowali kilka genów na wszystkich czterech chromosomach muszki owocowej, podczas gdy naukowcy z innych laboratoriów przypisali geny do ludzkiego chromosomu X. Mapowanie genów na chromosomie X było łatwiejsze niż na autosomach, ponieważ cechy sprzężone z X mają wzór dziedziczenia, który jest odmienny od autosomalnego. U mężczyzn z pojedynczym chromosomem X, recesywne allele na X są wyrażane i obserwowalne. Rozdział 6 powraca do tego tematu.
W 1950 roku genetycy zaczęli myśleć o mapowaniu genów na 22 ludzkich autosomach. Na początku gen musi zostać zmapowany do swojego chromosomu. Stało się to możliwe, gdy genetycy zidentyfikowali osoby z określoną dziedziczną chorobą lub cechą i nietypowym chromosomem. W 1968 roku
Tabela 5.2 Wspólne centymorgany wskazują na pokrewieństwo
Zakres wspólnego DNA (centymorgany)Możliwe pokrewieństwo% wspólnego genomu
680–1150Kuzyni pierwszego stopnia, pradziadkowie 12,5
200–620Kuzyni drugiego stopnia 3,12
90–180Kuzyni trzeciego stopnia 0,781
20–85Kuzyni czwartego stopnia 0,195
6–20Dalecy kuzyni<0,059
Źródło: Data from AncestryDNA
Geny sprzężone
Geny niesprzężone
Niezależna segregacja
Mejoza
Konfiguracja alleli rodzicielskich
Konfiguracja rekombinantów (może zbliżać się do 50 %)
Konfiguracja alleli rodzicielskich
Konfiguracja alleli segregowanych
Rycina 5.14 Sprzężenie versus brak sprzężenia (niezależna segregacja). Gdy dwa geny są daleko oddzielone na chromosomie, prawdopodobieństwo crossing-over jest tak duże, że klasa rekombinacji może zbliżyć się do 50 % – co może wydawać się wynikiem niezależnej segregacji
Roger P. Donahue przyglądał się chromosomom w swoich białych krwinkach, gdy zauważył ciemny obszar stale zlokalizowany w pobliżu centromeru jednego homologu jego największej pary chromosomów (chromosomu 1). Zbadał on chromosomy kilku członków rodziny pod kątem ciemnego obszaru, notując również, czy każdy członek rodziny miał grupę krwi zwaną Duffy. (Przypomnijmy, że grupy krwi odnoszą się do wzorów reszt cukrowych na powierzchni czerwonych krwinek. Duffy różni się od grupy krwi AB0). Donahue odkrył, że grupa krwi Duffy była powiązana z wariantem chromosomu. Oznacza to, że mógł on przewidzieć grupę krwi Duffy krewnego na podstawie tego, czy chromosom ma ciemny obszar. Było to pierwsze przypisanie cechy u ludzi do autosomu. Znalezienie wariantu chromosomowego powiązanego z cechą rodzinną, jak zrobił to Donahue, było niezwykłe. Dużo częściej badacze mapowali geny u organizmów eksperymentalnych, takich jak muszki owocowe, poprzez obliczanie odsetka rekombinacji (crossing-over) między dwoma genami o znanych lokalizacjach na chromosomie. Jednak u ludzi analiza ta jest trudniejsza, ponieważ nie mają oni setek potomstwa ani nie wytwarzają nowego pokolenia co 10 dni. Uzyskanie wystarczającej ilości informacji, aby ustalić dla nas relacje sprzężenia, wymaga obserwacji tych samych cech w wielu rodzinach i łączenia wyników. Dzisiaj, mimo że możemy sekwencjonować ludzkie
genomy, sprzężenie pozostaje potężnym narzędziem do identyfikowania genów powiązanych z chorobami.
Logika w analizie sprzężeń
Dla zobrazowania określania stopnia sprzężenia na podstawie procentu rekombinacji w rodzinie, rozważymy cechy takie jak grupa krwi Rh i formę anemii zwaną eliptocytozą. Fenotyp Rh-dodatni odpowiada genotypom RR lub Rr (zapis jest uproszczony). Anemia odpowiada genotypom EE lub Ee W 100 rodzinach z jednym dzieckiem, jeden rodzic jest Rh-ujemny i nie ma anemii (rree), a drugi rodzic jest Rh-dodatni i ma anemię (RrEe), a allele R i E (lub r i e) są w konfiguracji cis Spośród 100 dzieci, 96 ma genotypy rodzicielskie (re/re lub RE/re), a czworo jest rekombinantami dla tych dwóch genów (Re/re lub rE/re). Procent rekombinacji wynosi zatem 4, a dwa sprzężone geny są od siebie oddalone o 4 centymorgany.
Inną parą genów sprzężonych u ludzi jest gen, którego mutacje wywołują zespół paznokciowo-rzepkowy, rzadką chorobę autosomalną dominującą, która powoduje brak lub niedorozwój paznokci u rąk i u stóp oraz bolesne zapalenie stawów kolanowych i łokciowych, oraz gen I, który określa grupę krwi AB0, położony na chromosomie 9. Te dwa geny są oddalone od siebie o 10 jednostek mapowania, co genetycy określili,
zbierając informacje z badań wielu rodzin. Informacje te służą do przewidywania genotypów i fenotypów u potomstwa jak w poniższym przykładzie.
Greg i Susan mają zespół paznokciowo-rzepkowy. Greg ma grupę krwi A. Susan ma grupę krwi B. Jakie jest prawdopodobieństwo, że ich dziecko będzie miało prawidłowe paznokcie i kolana oraz grupę krwi 0? Konsultant genetyczny dedukuje konfiguracje ich alleli, korzystając z informacji o rodzicach (rycina 5.15).
Matka Grega ma zespół paznokciowo-rzepkowy i grupę krwi A. Jego ojciec ma prawidłowe paznokcie i grupę krwi 0. Dlatego Greg musiał odziedziczyć dominujący allel zespołu paznokciowo-rzepkowego (N ) i allel I A od swojej matki, na tym samym chromosomie. Wiemy to, ponieważ Greg ma grupę krwi A, a jego ojciec ma grupę krwi 0 – dlatego nie mógł otrzymać allela I A od swojego ojca. Drugi chromosom 9 Grega musi przenosić allele n i i. Jego allele są zatem w konfiguracji cis
Matka Susan ma zespół paznokciowo-rzepkowy i grupę krwi 0, więc Susan odziedziczyła allele N oraz i na tym samym chromosomie. Ponieważ jej ojciec ma prawidłowe paznokcie i grupę krwi B, jej homolog odziedziczony od ojca nosi allele n i IB. Jej allele są w konfiguracji trans Określenie prawdopodobieństwa, że dziecko Susan i Grega może mieć prawidłowe paznokcie i kolana oraz grupę krwi 0, jest najłatwiejszym pytaniem, jakie mogliby zadać małżonkowie. Jedynym sposobem, w jaki genotyp ten może powstać z ich genotypów, jest zapłodnienie przez plemnik ni (który występuje z częstością 45 %, wg zgromadzonych danych) oocytu ni (który występuje w 5 % przypadków). Rezultatem – zgodnie z regułą iloczynu – jest 2,25 % szans na poczęcie dziecka z genotypem nnii
Obliczanie innych genotypów dla ich potomstwa jest bardziej skomplikowane, ponieważ możliwych jest więcej kombinacji plemników i oocytów, które mogłyby do nich doprowadzić. Na przykład dziecko z zespołem paznokciowo-rzepkowym i grupą krwi AB mogłoby powstać ze wszystkich kombinacji, które
obejmują allele IA i IB, a także co najmniej jeden allel N (zakładając, że NN ma taki sam fenotyp jak Nn).
Grupa krwi Rh i eliptocytoza oraz zespół paznokciowo-rzepkowy i grupa krwi AB0 są przykładami par genów sprzężonych. Mapa sprzężeń może powstać, gdy znany jest procent rekombinacji między wszystkimi możliwymi parami trzech lub więcej sprzężonych genów, tak jak mapa drogowa z większą liczbą punktów orientacyjnych dostarcza więcej informacji na temat odległości i kierunku. Rozważ geny x , y i z (rycina 5.16 ). Jeśli procent rekombinacji między x i y wynosi 10, między x i z wynosi 4, a między z i y wynosi 6, to kolejność genów na chromosomie to x-z-y, jedyna kolejność, która odpowiada danym dotyczącym procentu rekombinacji. To trochę jak tworzenie mapy geograficznej na podstawie znajomości odległości między miastami.
Mapy genetyczne oparte na częstości rekombinacji miedzy genami przedstawiają dokładnie ich kolejność na chromosomie, ale odległości między nimi są szacunkowe, ponieważ crossing-over nie jest tak samo prawdopodobny w całym genomie. Niektóre sekwencje DNA są prawie zawsze dziedziczone razem jak dwoje nierozłącznych przyjaciół. To nielosowe powiązanie między sekwencjami DNA nazywa się nierównowagą sprzężeń (ang. linkage disequilibrium, LD). Ludzki genom składa się z wielu bloków LD, gdzie odcinki alleli są ze sobą złączone, przeplatane obszarami, w których crossing-over jest powszechny. Rozdziały 7, 16 i 17 omawiają wykorzystanie bloków LD, zwanych haplotypami, do śledzenia wzorców dziedziczenia grup genów w populacjach.
Od sprzężeń do asocjacji całogenomowych
Pierwsze ludzkie geny zmapowane do chromosomów były genami kodującymi białka krwi, ponieważ łatwo je było zbadać.
Greg
Fenotyp
Genotyp
Konfiguracja alleli
Gamety:
Rodzicielskie
Susan
zespół paznokciowo-rzepkowy grupa krwi A zespół paznokciowo-rzepkowy grupa krwi B
= zespół paznokciowo-rzepkowy n = prawidłowy
Rycina 5.15 Dziedziczenie zespołu paznokciowo-rzepkowego. Greg odziedziczył allele N oraz I A po swojej matce; dlatego allele te znajdują się na tym samym chromosomie. Jego allele n oraz i muszą zatem znajdować się na homologu. Susan odziedziczyła allele N oraz i po swojej matce, a n oraz I B po swoim ojcu. Prawdopodobieństwa populacyjne są wykorzystywane do obliczenia prawdopodobieństwa fenotypów u potomstwa tej pary. Zauważ, że w tym przypadku znane są odległości na mapie sprzężeń i są one wykorzystywane do przewidywania wyników
% rekombinacji pomiędzy parą genów
y 10
Rycina 5.16 Mapowanie rekombinacji. Jeśli znamy procent rekombinacji pomiędzy wszystkimi możliwymi parami trzech genów, możemy określić ich względne pozycje na chromosomie
W 1980 roku naukowcy zaczęli wykorzystywać sekwencje DNA w pobliżu interesujących ich genów jako punktów orientacyjnych zwanych markerami genetycznymi . Markery te nie muszą kodować białek powodujących fenotyp. Mogą to być różnice w sekwencji DNA, które zmieniają miejsce cięcia enzymu przecinającego DNA, różne liczby krótkich, powtarzających się sekwencji DNA bez oczywistej funkcji lub pojedyncze miejsca, gdzie zasada azotowa różni się u poszczególnych osób. Termin „marker genetyczny” jest używany bardziej ogólnie w odniesieniu do dowolnej sekwencji DNA, która jest związana z fenotypem, zwykle takim, który wpływa na stan zdrowia.
Algorytmy zliczają, jak często geny i ich markery są dziedziczone razem. „Siła sprzężenia” między markerem a interesującym genem jest przedstawiana jako LOD score, gdzie LOD oznacza „logarytm szans” (ang. logarithm of the odds). Wartość LOD odzwierciedla prawdopodobieństwo, że dane dotyczące częstości crossing-over wskazują na sprzężenie, a nie na niezależne dziedziczenie dwóch alleli. Im wyższy wynik LOD, tym bliżej siebie na chromosomie znajdują się dwa geny. Wartość LOD równa 3 lub większa oznacza sprzężenie. To znaczy, że zaobserwowane dane są 1000 razy (10³) bardziej prawdopodobne, jeśli dwie sekwencje DNA (allel powodujący chorobę i jego marker) są sprzężone, niż gdyby znajdowały się na różnych chromosomach i były dziedziczone razem jedynie przez przypadek. Można to porównać do sytuacji, w której dwie monety są rzucane razem 1000 razy i za każdym razem wypadają obie reszki lub oba orły. Może się to zdarzać przypadkowo, ale może też oznaczać, że monety są sklejone bokami, podobnie jak geny sprzężone. Jeśli monety lądują zawsze tą samą stroną do góry we wszystkich 1000 rzutach, wskazuje to na duże prawdopodobieństwo, że są połączone. Przed sekwencjonowaniem pierwszych ludzkich genomów, markerów genetycznych używano do oceny, które osoby w rodzinie najprawdopodobniej odziedziczyły daną chorobę, zanim pojawią się objawy. W celu określenia ryzyka zachorowania na chorobę Huntingtona analizowano przekazywanie powiązanego z nią markera od 1983 do 1993 roku, kiedy zidentyfikowano gen huntingtyny (patrz wstęp i Bioetyka w rozdziale 4 i wprowadzono testy bezpośrednie identyfikujące mutację – przyp. tłum.). Takie pośrednie analizy nie są już potrzebne, ponieważ testy genetyczne bezpośrednio identyfikują
Rycina 5.17 Haplotypy. Liczby w kolumnach pod symbolami rodowodu umożliwiają badaczom śledzenie określonych segmentów chromosomów za pomocą markerów. Zakłócenia sekwencji markerów wskazują na miejsca crossing-over
geny wywołujące chorobę, co pozwala na dokładniejsze przewidywania.
Markery genetyczne są nadal używane do rozróżniania części chromosomów. W rodowodach oznaczenia markerów powiązanych z haplotypami są czasami umieszczane pod symbolami w celu bardziej szczegółowego opisu chromosomów. W rodzinie z mukowiscydozą przedstawionej na rycinie 5.17 każdy zestaw liczb pod symbolem reprezentuje haplotyp. Znajomość haplotypów osoby II–2 ujawnia, który chromosom u rodzica I–1 przeniósł zmutowany allel. Ponieważ mężczyzna II–2 otrzymał haplotyp 3233 od swojej chorej matki, jego drugi haplotyp 2222 pochodził od jego ojca. Ponieważ mężczyzna II–2 jest chory, a jego ojciec nie, ojciec musi być heterozygotą, a 2222 musi być haplotypem powiązanym ze zmutowanym allelem CFTR
Obecnie cały ludzki genom można zsekwencjonować w ciągu mniej niż jednego dnia. Naukowcy wciąż jednak ustalają kolejność genów na chromosomach oraz funkcje i interakcje badanych genów.
Pytania o zagadnienia kluczowe 5.3
a. Zdefiniuj termin „sprzężenie genetyczne”.
b. Dlaczego geny sprzężone są dziedziczone w inny sposób niż geny niesprzężone?
c. Jaki jest związek między częstością crossing-over a względnymi pozycjami genów na chromosomach?
d. Czym to jest mapa sprzężeń?
e. Zdefiniuj nierównowagę sprzężeń.
f. Co to jest marker genetyczny?
g. Co to jest LOD score?
h. Zdefiniuj „haplotyp”.
Przewodnik do nauki
Podsumowanie
5.1. Kiedy ekspresja genów wydaje się zmieniać proporcje mendlowskie
1. Homozygotyczność letalnych alleli recesywnych zatrzymuje rozwój płodu przed urodzeniem, eliminując daną klasę potomstwa.
2. Gen może mieć wiele alleli, ponieważ jego sekwencja DNA może się różnić w wielu miejscach. Różne kombinacje alleli mogą powodować różne wyrażenie fenotypu.
3. Heterozygoty z allelami o niepełnej dominacji mają fenotypy pośrednie między fenotypami związanymi z dwiema homozygotami. Allele kodominujące są zawsze wyrażane i współwystępują w fenotypie.
4. Antygen to cząsteczka na powierzchni komórki, na którą odpowiada układ odpornościowy.
5. W epistazie jeden gen wpływa na fenotyp innego.
6. Gen o niepełnej penetracji nie jest wyrażany u wszystkich osób, które go dziedziczą. Fenotyp ma zmienną ekspresywność , jeśli różni się intensywnością między osobnikami.
7. Geny plejotropowe mają różną ekspresywność ze względu na funkcjonowanie w różnych ścieżkach, procesach lub strukturach.
8. W heterogenności genetycznej ten sam fenotyp określają dwa lub więcej genów.
9. Fenokopia to cecha, która wydaje się dziedziczna, ale jest spowodowana przez czynniki środowiska.
5.2. Geny mitochondrialne
10. Komórki mają wiele mitochondriów, a każde mitochondrium ma wiele kopii genomu mitochondrialnego.
11. Tylko kobiety przekazują geny mitochondrialne, mężczyźni mogą odziedziczyć cechę kodowaną w mtDNA, ale nie mogą jej przekazać.
Pojęcia kluczowe
antygen Cząsteczka, która wywołuje odpowiedź immunologiczną.
centymorgan Jednostka wskazująca procent rekombinacji pomiędzy dwoma sprzężonymi loci na chromosomie, służąca jako miara względnej odległości.
ekspresywność Nasilenie lub stopień wyrażenia fenotypu.
epistaza Zjawisko maskowania lub wpływu na ekspresję jednego genu przez inny. fenokopia Cecha spowodowana czynnikami środowiskowymi, która występuje rodzinnie, imitując dziedziczenie.
haplotyp Układ szeregu genów sprzężonych na chromosomie, które nie rozdzielają się przez crossing-over.
heterogenność genetyczna Fenotyp, który może być spowodowany wariantami każdego z różnych genów sprawczych.
12. Genomy mitochondrialne nie przechodzą crossing-over, a mtDNA mutuje częściej niż DNA jądrowy.
13. Trzydzieści siedem genów mitochondrialnych koduje tRNA, rRNA lub enzymy biorące udział w syntezie białek lub reakcjach energetycznych.
14. Wiele chorób mitochondrialnych jest spowodowanych heteroplazmią , w której mitochondria w pojedynczej komórce mają zarówno zmutowany, jak i dziki mtDNA.
5.3. Sprzężenie
15. Geny na tym samym chromosomie są sprzężone i, w przeciwieństwie do genów, które segregują niezależnie, dają w większości genotypy rodzicielskie u potomstwa oraz niewielką liczbę genotypów rekombinacyjnych.
16. Mapy sprzężeń przedstawiają kolejność genów na chromosomie i odległości między nimi. Centymorgany mierzą odległość wzdłuż chromosomu wyrażoną jako procent crossing-over.
17. Nierównowaga sprzężeń odnosi się do odcinków alleli wzdłuż chromosomu, które są przekazywane razem.
18. Możemy przewidzieć prawdopodobieństwo, że pewne genotypy pojawią się u potomstwa, jeśli znamy częstości crossing-over ze zgromadzonych danych i znamy konfigurację sprzężonych alleli – cis lub trans
19. Markery genetyczne to sekwencje DNA w pobliżu genu, który nas interesuje, które są dziedziczone razem z nim ze względu na sprzężenie.
20. Wynik LOD wskazuje, jak ściśle gen i marker genetyczny są sprzężone.
21. Grupy sprzężonych genów, które są zawsze dziedziczone razem i nie są rozdzielane przez crossing-over, nazywane są haplotypami
heteroplazmia Mitochondria w tej samej komórce, które mają różne allele genu. kodominacja Forma ekspresji genu, w której oba allele są w pełni wyrażone u heterozygoty.
mapy sprzężeń Diagramy pokazujące kolejność genów na chromosomach, określone na podstawie częstości crossing-over pomiędzy parami genów.
marker genetyczny Sekwencja DNA w pobliżu genu będącego przedmiotem zainteresowania, która jest współdziedziczona, jeśli nie zostanie rozdzielona przez crossing-over.
nierównowaga sprzężeń (LD) Konsekwencja niezwykle ścisłego sprzężenia między sekwencjami DNA, w którym dwa geny lub sekwencje DNA są prawie zawsze dziedziczone razem.
niepełna dominacja Forma ekspresji genu, która powoduje powstanie heterozygoty o pośrednim fenotypie między homozygotą dominującą a recesywną.
penetracja Procent osób z genotypem, które mają powiązany z nim fenotyp.
plejotropia Choroba jednogenowa z kilkoma objawami lub gen, który kontroluje kilka funkcji lub ma więcej niż jeden efekt, powodując różne grupy objawów u różnych osób.
Pytania sprawdzające
1. Wyjaśnij, w jaki sposób każde z poniższych zjawisk może zaburzyć mendlowskie stosunki fenotypowe.
a. allele letalne
b. allele wielokrotne
c. niepełna dominacja
d. kodominacja
e. epistaza
f. niepełna penetracja
g. zmienna ekspresja
h. plejotropia
i. fenokopia
j. heterogenność genetyczna
2. W jaki sposób związek między dominującymi i recesywnymi allelami genu różni się od epistazy?
3. Dlaczego przekazywanie cechy autosomalnej dominującej z niepełną penetracją może wyglądać jak dziedziczenie autosomalne recesywne?
Pytania problemowe
1. Aimi ma genotyp GG dla genu EDAR i bardzo gęste włosy. Jej partner Hans ma genotyp AA i cienkie włosy. Jakie jest prawdopodobieństwo, że ich dziecko będzie miało włosy takie, jak któreś z rodziców?
2. Dla każdej z chorób opisanych w sytuacjach (a) do (j) wskaż, które z następujących zjawisk (A–H) ma miejsce. Może występować więcej niż jedno.
A. allele letalne E. zmienna ekspresja
B. allele wielokrotne F. plejotropia
C. epistaza G. fenokopia
D. niepełna penetracja H. heterogenność genetyczna
a. Kobieta z ciężką neurofibromatozą typu 1 ma brązowe plamy na skórze i kilka dużych guzów pod skórą. Test genetyczny wykazuje, że jej syn ma wywołujący chorobę allel autosomalny dominujący, ale nie ma żadnych objawów.
b. Mężczyzna miałby wdowi szpic, gdyby nie był łysy.
c. Mężczyzna i kobieta mają sześcioro dzieci. Mieli również dwa martwe urodzenia – płody, które przestały się rozwijać na krótko przed urodzeniem.
d. Mutacje w genie, który koduje białko mięśniowe, zwane tytyną, powodują 22 % przypadków dziedzicznej kardiomiopatii rozstrzeniowej –rodzaju choroby serca. Inne pojedyncze przypadki powodowane są mutacjami w innych genach.
e. Kobieta o ciemnobrązowej skórze używa kremu wybielającego, który rozjaśnia jej koniuszki palców i uszy, sprawiając, że wygląda, jakby miała dziedziczną chorobę alkaptonurię.
f. U labradorów allel B nadaje czarny kolor sierści, a allel b brązowy. Gen E kontroluje ekspresję genu B. Jeśli pies odziedziczy allel E, sierść będzie złota, niezależnie od genotypu B. Pies o genotypie ee wyraża fenotyp B (czarny).
g. Dwoje rodziców jest heterozygotami pod względem genów powodujących albinizm, ale każdy gen określa inny enzym w ścieżce biochemicznej syntezy pigmentu skóry. Ich dzieci nie są więc narażone na 25-procentowe ryzyko albinizmu.
rekombinant Seria alleli na chromosomie, która różni się od serii alleli każdego z rodziców.
sprzężenie wspólne dziedziczenie genów zlokalizowanych blisko siebie na tym samym chromosomie.
4. W jaki sposób dziedziczenie grup krwi AB0 wykazuje zarówno pełną dominację, jak i kodominację?
5. Wymień dwie choroby omówione w rozdziale, które ilustrują heterogenność genetyczną.
6. Rozedma płuc (ang. emphysema) może być spowodowana brakiem enzymu lub paleniem. W której sytuacji stan ten jest fenokopią?
7. Wymień trzy cechy różniące mtDNA od DNA jądrowego.
8. Opisz, dlaczego dziedziczenie mitochondrialnego DNA i sprzężenie nie podlegają prawom Mendla.
9. Wyjaśnij, w jaki sposób rodowód cechy dziedziczonej po matce różni się od rodowodu cechy autosomalnej dominującej.
h. Wszystkie dzieci z zespołem Aicardiego mają obszary siatkówki, które wyglądają jak białe kratery (luki naczyniówkowo-siatkówkowe, ang. chorioretinal lacunae), ale tylko w niektórych z 4000 rozpoznanych przypadków występuje również brak ciała modzelowatego (pasma włókien nerwowych, które łączą półkule mózgu). i. Dwoje małych dzieci w rodzinie ma bardzo zniszczone zęby. Ich rodzice uważają, że to cecha genetyczna. Prawdziwa przyczyna jest jednak taka, że opiekunka usypia je z butelką soku w ustach. j. Niektóre osoby o rudych włosach mają mutacje w genie MC1R, który koduje feomelaninę, białko pigmentowe. Inni ludzie uzyskują rude włosy na skutek mutacji w genach, które kodują białka wchodzące w interakcje z feomelaniną.
3. Mężczyzna z grupą krwi 0 ma dziecko z kobietą, która ma grupę krwi A. Matka kobiety ma grupę krwi AB, a jej ojciec grupę 0. Jakie jest prawdopodobieństwo, że dziecko ma grupę krwi 0?
4. Banki krwi używają enzymów do usuwania antygenów A i B z krwi grup A i B, tworząc grupę krwi 0. Czy ten proces zmienia fenotyp czy genotyp?
5. Kilka badań powiązało krew grupy 0 z niższą podatnością na COVID-19 w porównaniu z innymi grupami krwi układu AB0; A, B i AB. Krew grupy 0 jest również powiązana z niższą podatnością na infekcje wirusowe. Gen, który odpowiada za grupę krwi AB0 położony na chromosomie 9, znajduje się bardzo blisko trzech genów, które kodują białka działające w odpowiedzi immunologicznej. Jaka koncepcja omówiona w rozdziale może wyjaśniać, dlaczego osoby z grupą krwi 0 są prawdopodobnie mniej narażone na zakażenie SARS-CoV-2, wirusem, który powoduje COVID-19?
6. Kilka firm oferuje komercyjne testy DNA analizy genu APOE, w tym wariantów związanych ze zwiększonym ryzykiem wczesnego wystąpienia choroby Alzheimera. Czy uważasz, że wykonanie takiego testu to dobry pomysł? Jakie mogą być ryzyka i korzyści
wynikające z wykonania takiego testu? Jakie dodatkowe informacje chciałbyś poznać przed wykonaniem testu?
7. Jakie jest prawdopodobieństwo, że Greg i Susan, para z zespołem paznokciowo-rzepkowym, będą mieli dziecko z prawidłowymi paznokciami i grupą krwi AB?
8. Marsjańska istota zwana gazookiem ma 17 par chromosomów. Na największym chromosomie znajdują się geny dla trzech cech – okrągłych lub kwadratowych gałek ocznych (R lub r); owłosionego lub gładkiego ogona (H lub h), i 9 lub 11 palców (T lub t). Okrągłe gałki oczne, owłosiony ogon i 9 palców są dominujące w stosunku do kwadratowych gałek ocznych, gładkiego ogona i 11 palców. Samiec trihybrydowy ma potomstwo z samicą, która ma kwadratowe gałki oczne, gładki ogon i 11 palców u każdej z trzech stóp. Rodzi 100 małych gazooków, które mają następujące fenotypy:
Kryminalistyczny punkt widzenia
1. Pilot o pseudonimie „Trzęsienie ziemi McGoon” miał 32 lata, gdy samolot, który pilotował nad Wietnamem Północnym, został trafiony 6 maja 1954 roku. Z pięciu innych osób na pokładzie przeżyły tylko dwie. McGoon, który faktycznie nazywał się James B. McGovern, był dobrze znany ze swych lotów podczas II wojny światowej i pogodnego usposobienia. Szczątki mężczyzny o jego wzroście i wieku w chwili śmierci
Studia przypadków i wyniki badań
1. Zespół włosów niedających się uczesać (ang. uncombable hair syndrome) powoduje srebrzyste lub słomkowe suche, szorstkie włosy, które wystają we wszystkich kierunkach i których nie da się rozczesać. Zespół ten powodują mutacje w jednym z trzech genów: TCHH (który koduje białko tworzące łodygę włosa) oraz PAD13 i TGM3 (które kodują enzymy przycinające białko TCHH do aktywnej formy). Albert Einstein mógł mieć tę chorobę. Badanie pięciu dotkniętych nią dzieci dało następujące wyniki:
Pacjent 1 ma identyczne allele PAD13. Pacjent 2 ma identyczne allele PAD13, inne niż te, które ma pacjent 1.
Pacjent 3 ma identyczne allele TCHH.
Pacjent 4 ma różne allele TGM3
Pacjent 5 ma takie same allele TCHH jak pacjent 3, ale ma znacznie bardziej suche, szorstkie włosy.
a. Który(rzy) pacjent(ci) jest (są) heterozygotą(ami) złożoną(ymi)?
b. Jakie są dowody na heterogenność genetyczną zespołu włosów niedających się uczesać?
c. Co dowodzi zmiennej ekspresywności?
2. Suzanne jest głucha. We wczesnym dzieciństwie zaczęła miewać omdlenia, szczególnie gdy była podekscytowana. Kiedy zemdlała podczas otwierania prezentów świątecznych, jej rodzice zabrali ją do szpitala, lecz lekarze nie mogli zdiagnozować problemu. Ponieważ napady powtarzały się, Suzanne nauczyła się je przewidywać, mówiąc rodzicom, że boli ją głowa. W końcu neurolog zbadał serce Suzanne i zdiagnozował zespół długiego QT z głuchotą, który jest ciężką postacią dziedzicznej arytmii serca. Dziesięć genów może powodować zespół długiego QT. Lekarz opowiedział im o przypadku z 1856 roku: młoda dziewczyna, wezwana w szkole do dyrektora za przewinienie, tak bardzo się zdenerwowała, że nagle zmarła. Jej rodzice
40 ma okrągłe gałki oczne, owłosiony ogon
i 9 palców
40 ma kwadratowe gałki oczne, gładki ogon
i 11 palców
6 ma okrągłe gałki oczne, owłosiony ogon
i 11 palców
6 ma kwadratowe gałki oczne, gładki ogon i 9 palców
4 mają okrągłe gałki oczne, gładki ogon i 11 palców
4 mają kwadratowe gałki oczne, owłosiony ogon i 9 palców
a. Narysuj konfiguracje alleli rodziców.
b. Zidentyfikuj rodzicielskie i rekombinowane klasy potomstwa.
c. Jaka jest częstość crossing-over dla genów R i T ?
zostały odkryte pod koniec 2002 roku, ale nie można ich było zidentyfikować na podstawie dokumentacji dentystycznej. Jednak DNA pobrany z kości nogi pozwolił naukowcom medycyny sądowej na jego identyfikację. Nazwij rodzaj DNA, który prawdopodobnie został przeanalizowany, i opisz dalsze, nietechniczne informacje, które były potrzebne do dokonania identyfikacji.
stracili dwójkę innych dzieci z powodu silnego pobudzenia emocjonalnego. Rodzina odwiedziła lekarza genetyka, który stwierdził, że każde z rodziców miało łagodną arytmię serca, nie powodującą objawów. Rodzice Suzanne byli słyszący. Jej młodszy brat Frank miał ubytek słuchu i cierpiał na nocne lęki, ale jak dotąd nie zemdlał. Podobnie jak Suzanne, miał pełny zespół. Vanessa, będąca jeszcze niemowlęciem, nie miała żadnej z chorób występujących w rodzinie, a jej rytm serca był prawidłowy.
Obecnie Suzanne i Frank są leczeni beta-blokerami, a każde z nich ma wszczepiony defibrylator, aby skorygować potencjalnie śmiertelne zaburzenie rytmu serca. Diagnoza Suzanne mogła uratować życie jej brata.
a. Które z poniższych stwierdzeń dotyczy choroby w tej rodzinie?
I. heterogenność genetyczna
II. plejotropia
III. zmienna ekspresywność
IV. niepełna dominacja
V. fenokopia
b. W jaki sposób wzór dziedziczenia tej postaci zespołu długiego QT jest zgodny ze wzorem rodzinnej hipercholesterolemii?
c. Wyjaśnij, jak to możliwe, że Vanessa nie odziedziczyła ani poważnej, ani bezobjawowej postaci choroby.
d. Czy leczenie choroby wpływa na genotyp czy fenotyp?
3. U pięcioletniej dziewczynki, która bardzo łatwo się męczyła i traciła siły, została zdiagnozowana choroba mitochondrialna. Badania genetyczne wykazały obecność dwóch mutacji w genie znajdującym się na chromosomie 1, ale nie stwierdzono mutacji w genach mitochondrialnych. Wyjaśnij, w jaki sposób ryzyko zachorowania u innych dzieci w tej rodzinie różni się od ryzyka odziedziczenia choroby mitochondrialnej spowodowanej mutacją w genie mitochondrialnym.
Pytania o zagadnienia kluczowe 16.3
a. Rozróżnij pojęcia przepływu genów i admiksji.
b. Zdefiniuj klinę.
c. Wyjaśnij, w jaki sposób ludzkie zachowanie, geografia i różnice językowe wpływają na tworzenie się klin.
d. Jaki wpływ na pulę genów może mieć izolacja?
16.4 Dryf genetyczny
Dryf genetyczny odnosi się do wahań częstości alleli pomiędzy pokoleniami, które zachodzą przypadkowo na etapie ich segregacji do gamet. Jest to cecha charakterystyczna wszystkich populacji –od ludzi po wirusy. Zmiany częstości alleli powodujące dryf genetyczny występują losowo i są nieprzewidywalne.
Efekty dryfu genetycznego nasilają się, gdy populacja staje się bardzo mała, ponieważ losowość doboru gamet zmienia częstości alleli. Populacje mogą się kurczyć, wzmacniając dryf genetyczny, w kilku okolicznościach: migracji, klęski żywiołowej lub bariery geograficznej, która izoluje małe grupy, a także w konsekwencji ludzkiego zachowania (rycina 16.2c). Członkowie małej społeczności etnicznej w większej populacji mogą mieć dzieci tylko między sobą, utrzymując pewne allele bardziej rozpowszechnione w mniejszej grupie. Aspekty kliniczne 16.1 omawiają choroby genetyczne wśród populacji amiszów i mennonitów w Ameryce Północnej, w których dryf genetyczny wyizolował i wzmocnił allele chorobotwórcze przywiezione z Europy ponad 300 lat temu.
Dwa czynniki, które mogą przyspieszyć dryf genetyczny, to efekt założyciela i populacyjne wąskie gardło
– oba zmniejszają wielkość populacji. Efekt założyciela powstaje, gdy niektóre osobniki opuszczają większą grupę lub zostają od niej odizolowane pod względem reprodukcyjnym. Z kolei wąskie gardło populacyjne to gwałtowny spadek liczebności pierwotnej populacji. Rycina 16.5 ilustruje różnicę między efektem założyciela a wąskim gardłem.
Efekt założyciela
W przypadku efektu założyciela niewielka grupa opuszcza populację, aby założyć nową osadę, a nowa kolonia ma inne częstości alleli niż populacja wyjściowa (tabela 16.1). Genetycy rozpoznają efekt założyciela w społeczności, o której wiadomo z lokalnej historii, że pochodzi od niewielkiej liczby przodków, którzy przynieśli odziedziczone cechy i choroby, rzadko spotykane gdzie indziej. Efekt założyciela może pochodzić nawet od jednej osoby. Na przykład 5000 członków powiązanych ze sobą rodzin w Antioquia w Kolumbii ma rzadką autosomalną dominującą postać choroby Alzheimera, którą odziedziczyli po jednym przodku, od którego pochodzi mutacja.
Efekt założyciela jest najłatwiejszy do prześledzenia, gdy dostępne są zapisy historyczne lub genealogiczne. Tak jest w przypadku 2,5 miliona Afrykanerów z RPA, którzy wywodzą się z niewielkiej grupy holenderskich, francuskich i niemieckich imigrantów, którzy mieli bardzo duże rodziny. W XIX wieku niektórzy Afrykanerzy wyemigrowali na północny wschód do prowincji Transvaal, gdzie żyli w izolacji aż do zakończenia wojny burskiej w 1902 roku, kiedy to poprawił się transport. Obecnie 30 000 Afrykanerów cierpiących na nietypową chorobę hemoglobiny zwaną porfirią variegata pochodzi od jednej pary, która przybyła z Holandii w 1688 roku! Ich liczne potomstwo również miało duże rodziny, co doprowadziło do przekazania i zwiększenia częstość tej dominującej mutacji.
Efekt założycielaEfekt wąskiego gardła
Oryginalna populacja
Zdarzenie krytyczne
Nowa populacja
Rycina 16.5 Rodzaje dryfu genetycznego. Efekt założyciela polega na losowym wyborze niewielkiej liczby osobników, którzy dają początek nowej populacji. Populacyjne wąskie gardło występuje, gdy jakieś zdarzenie zmniejsza liczebność populacji i odradza się ona z ocalałych osobników
Aspekty kliniczne 16.1 Efekt założyciela i populacje „prostych ludzi”
Amisze i mennonici Starego Zakonu, zwani ludźmi prostymi lub prostą populacją, przybyli do Ameryki Północnej ze Szwajcarii na początku XVIII wieku, aby uciec przed prześladowaniami religijnymi. Najwcześniejsi imigranci osiedlili się w Pensylwanii, a kolejne migracje z Europy doprowadziły do założenia małych społeczności rolniczych w Ohio. Ludność ta rozprzestrzeniła się na Środkowym Zachodzie USA i w Kanadzie, izolując się i utrzymując prostsze sposoby życia. Obecnie ponad milion ich potomków żyje w setkach społeczności w Ameryce Południowej, Środkowej i Północnej. Cechy genetyczne, które są nadreprezentowane w tych populacjach, pochodzą z Europy i występują tam do dziś. Silny efekt założyciela, nielosowe kojarzenie i migracje przyczyniły się do częstszego występowania niektórych chorób dziedzicznych wśród tych społeczności. Przez lata rodziny udawały się do Szpitala Dziecięcego w Filadelfii w celu diagnozy i leczenia. Genetycy pomagali rodzinom i badali przyczyny ich chorób dziedzicznych, dzięki czemu ludność ta wniosła ogromny wkład w naszą współczesną wiedzę na temat chorób genetycznych.
Statystyki wyraźnie pokazują efekty założyciela w populacjach prostych. Na przykład w hrabstwie Lancaster w Pensylwanii choroba syropu klonowego w moczu (MSUD; patrz Aspekty kliniczne 2.1) dotyka 1 na 400 noworodków, podczas gdy w populacji ogólnej częstość ta wynosi 1 na 225 000 noworodków. Niektóre schorzenia są rzadkimi wariantami bardziej powszechnych chorób, takich jak „porażenie mózgowe amiszów”. Lekarz z Filadelfii, Holmes Morton, odkrył, że choroba była wrodzonym błędem metabolizmu zwanym kwasicą glutarową typu 1 i nie była spowodowana brakiem tlenu po urodzeniu, jak sądzili inni. Odwiedzał farmy, śledząc przypadki w zapisach genealogicznych i rysując rodowody. Odkrył, że prawie każda rodzina z MSUD pochodzi od pary, która przekazała recesywne allele. Przybyli oni do osady w 1730 roku. Dr Morton założył Clinic for Special Children w 1989 roku na polu kukurydzy w Strasburgu w Pensylwanii. Jego celem było wykorzystanie narzędzi genetycznych do wczesnego diagnozowania dzieci, gdy były one jeszcze na tyle zdrowe, aby skorzystać z leczenia. Od końca lat 90. XX wieku klinika wykorzystuje technologię genomową. Na przykład w przypadku niemowlęcia amiszów urodzonego z grubą skórą, bez włosów i szybko rozwijającą się zagrażającą życiu infekcją bakteryjną porównanie markerów genetycznych z markerami jego siedmiorga zdrowego rodzeństwa ujawniło mutację w genie RAG1, która spowodowała ciężki złożony niedobór odporności. Przeszczep komórek macierzystych od siostry uratował życie dziecku.
Badania nad ludźmi prostymi pomagają również szerszej społeczności. Na przykład kilkoro spokrewnionych dzieci amiszów, które mają autyzm i napady padaczkowe, doprowadziło naukowców do odkrycia mutacji w genie CNTNAP2, który powoduje niektóre przypadki autyzmu, padaczki, schizofrenii i problemów językowych w szerszej populacji. Depresja, choroba afektywna dwubiegunowa i zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi
również wpływają na wiele populacji, ale mogą być bardziej zauważalne wśród ludzi prostych.
Podejście Clinic for Special Children polegające na wczesnym wykrywaniu chorób genetycznych i leczeniu pojawiających się objawów okazało się skuteczne.
Lekarze leczą tam obecnie prawie połowę ze 110 wykrytych chorób genetycznych. Rozpoznają również choroby, które są śmiertelne, ratując dzieci przed bezcelowym i bolesnym leczeniem, które mogliby zapewnić lekarze mniej zaznajomieni z chorobami unikalnymi dla społeczności prostych. Amisze i mennonici nie tylko cierpią na co najmniej 100 rzadkich chorób, lecz także mają własne warianty bardziej powszechnych chorób jednogenowych, w tym mukowiscydozy, fenyloketonurii, zespołu łamliwego chromosomu X oraz zaburzeń krzepnięcia i odporności.
Nowoczesna technologia genetyczna dociera również do populacji prostych. W badaniu klinicznym terapii genowej testuje się trwałe, jednorazowe leczenie zespołu Criglera-Najjara. Była to pierwsza choroba genetyczna wśród amiszów, którą zaobserwował dr Morton. Podczas podróży zauważył niesamowite niebieskie światła w oknach sypialni, gdzie dzieci były leczone przez fototerapię (rycina 16A). Promieniowanie ultrafioletowe z lamp rozbija nagromadzenie substancji we krwi, zwanej bilirubiną, która powoduje żółtaczkę, gdy odkłada się w skórze. Pojedyncza iniekcja zdrowej kopii genu mogłaby zapewnić trwałe wyleczenie. Rozdział 22 omawia terapię genową.
Pytania do dyskusji
1. Opinia publiczna uważa, że choroby amiszów są unikalne tylko dla nich. Wyjaśnij, dlaczego nie jest to prawdą.
2. W jaki sposób niektóre choroby jednogenowe stały się bardziej rozpowszechnione wśród ludności prostej niż w innych grupach?
3. Ponieważ amisze nie zezwalają na diagnostykę prenatalną, wrodzone błędy metabolizmu są wykrywane za pomocą testów krwi pępowinowej pobieranej przez położne. Wyjaśnij, w jaki sposób taka analiza może prowadzić do zdiagnozowania choroby jednogenowej, nawet jeśli dziecko nie ma objawów.
Rycina 16A Fototerapię stosuje się w leczeniu
żółtaczki w zespole Criglera-Najjara. Jest to jedna z kilku chorób mendlowskich, które są bardziej powszechne wśród populacji „ludzi prostych”, w tym amiszów i mennonitów Starego Zakonu
