Spi S treści SZCZE gó Ł o W y
błonowe tworzą dwuwarstwy w środowisku wodnym
lipidowa jest elastycznym dwuwymiarowym płynem
niektórych fosfolipidów jest ograniczone do jednej strony błony
błonowe można przeprowadzić w formę rozpuszczalną w
kompletną strukturę względnie niewielu białek błonowych
komórkowa jest wzmocniona przez znajdującą się pod nią korę komórki
Komórka może ograniczać przemieszczanie się białek błonowych
Powierzchnia komórki pokryta jest węglowodanami
Dwuwarstwy lipidowe są nieprzepuszczalne dla jonów i większości substancji rozpuszczalnych w wodzie
430
Błonowe białka transportujące ułatwiają przemieszczanie się wybranych substancji przez błony komórkowe 431
Stężenia jonów wewnątrz komórki różnią się bardzo od ich stężeń na zewnątrz
432
Różnice w stężeniu jonów nieorganicznych w poprzek błony komórkowej tworzą potencjał błonowy 432
Transport bierny i aktywny umożliwiają substancjom rozpuszczonym przejście przez błonę
Gradient stężeń i potencjał błonowy napędzają transport bierny substancji posiadającej ładunek
Woda przemieszcza się w poprzek błon komórkowych zgodnie z jej gradientem stężeń –proces ten nazywamy
Nośniki prowadzące transport bierny przenoszą substancje rozpuszczone zgodnie z ich gradientem elektrochemicznym
Pompy aktywnie transportują substancje rozpuszczone wbrew ich gradientom elektrochemicznym
Pompa Na + napędzana ATP w komórkach zwierząt wykorzystuje energię uwalnianą podczas hydrolizy ATP, aby wyprowadzić Na + z komórki i wprowadzić do niej K +
Pompa Na +-K + tworzy silny gradient stężeń Na + w poprzek błony komórkowej
433
Wewnątrzkomórkowe stężenie Ca 2+ jest utrzymywane na niskim poziomie przez pompy Ca 2+ 440
Pompy napędzane gradientem wykorzystują gradienty substancji rozpuszczonych do prowadzenia transportu aktywnego 441
Elektrochemiczny gradient Na + napędza transport glukozy przez błonę komórkową komórek zwierząt 442
Do napędzania transportu błonowego rośliny, grzyby i bakterie używają elektrochemicznych gradientów H + 443
KANAły JONOWE I POTENCJAł BłONOWy 444
Kanały jonowe są jonowo selektywne i bramkowane 445
Potencjał błonowy jest zależny od przepuszczalności błony dla określonych jonów 446
Kanały jonowe przełączają się między stanem otwartym i zamkniętym w sposób przypadkowy 448
Różne typy bodźców wpływają na otwieranie i zamykanie kanałów jonowych
Kanały jonowe bramkowane napięciem reagują na potencjał błonowy
450
451
KANAły JONOWE I SyGNAlIZACJA W KOmóRKACH NERWOWyCH 452
Potencjały czynnościowe umożliwiają szybkie komunikowanie się na duże odległości wzdłuż aksonów 454
Potencjały czynnościowe są wynikiem działania kanałów kationowych bramkowanych napięciem 454
Kanały Ca 2+ bramkowane napięciem zamieniają w zakończeniach nerwowych sygnały elektryczne na sygnały chemiczne
Kanały bramkowane neuroprzekaźnikiem zamieniają w komórce docelowej sygnały chemiczne z powrotem na sygnały elektryczne
Neuroprzekaźniki mogą działać pobudzająco lub hamująco
Większość leków psychoaktywnych wpływa na sygnalizację w synapsach przez wiązanie się z receptorami neuroprzekaźników
Kanały jonowe bramkowane światłem mogą być używane do przejściowej aktywacji
Rozszczepiając cukier, glikoliza uwalnia energię
nieobecności tlenu
może powstawać dzięki fermentacji
Enzymy glikolityczne sprzęgają utlenianie z gromadzeniem energii w aktywowanych nośnikach
W macierzy mitochondrialnej kilka typów cząsteczek organicznych ulega przekształceniu w acetylo-CoA
Cykl kwasu cytrynowego dostarcza NADH poprzez utlenianie grup acetylowych do CO 2
Wiele szlaków biosyntezy rozpoczyna się od glikolizy lub cyklu kwasu cytrynowego
W większości komórek synteza ATP zachodzi głównie dzięki transportowi elektronów 489
REGulACJA mETABOlIZmu
Reakcje kataboliczne i anaboliczne są uporządkowane i regulowane
Regulacja przez sprzężenie zwrotne pozwala komórkom na przełączenie się z rozkładu glukozy na jej syntezę
Komórki odkładają cząsteczki pożywienia w specjalnych magazynach, aby przygotować się na okres głodu
rOzDział 14
Przekształcanie energii w mitochondriach i chloroplastach
Większość energii w użytecznej postaci komórki pozyskują dzięki mechanizmom wykorzystującym błony
Sprzężenie chemiosmotyczne jest pradawnym procesem, zachowanym we współczesnych komórkach
mITOCHONDRIA I FOSFORylACJA OKSyDACyJNA
Mitochondria w komórce dynamicznie zmieniają kształt, lokalizację, swoją ilość i funkcje
Mitochondria mają błonę zewnętrzną i wewnętrzną oraz dwa przedziały wewnętrzne
Elektrony o wysokiej energii, niezbędne do syntezy ATP, pochodzą z cyklu kwasu cytrynowego
Transport elektronów jest sprzężony z pompowaniem protonów
Transport elektronów z NADH zachodzi z udziałem trzech dużych kompleksów enzymatycznych znajdujących się w wewnętrznej błonie mitochondrialnej
Pompowanie protonów przyczynia się do powstania dużego elektrochemicznego gradientu protonowego w poprzek wewnętrznej błony mitochondrialnej
Syntaza ATP wykorzystuje energię magazynowaną w elektrochemicznym gradiencie protonowym do wytwarzania ATP
501
502
503
505
506
508
509
510
512
513
514
Elektrochemiczny gradient protonowy napędza również transport w poprzek wewnętrznej błony mitochondrialnej 516
Szybkie przekształcanie ADP w ATP zachodzące w mitochondriach utrzymuje wysoką wartość stosunku ATP/ADP w komórkach
Oddychanie komórkowe jest niezwykle wydajne
mOlEKulARNE mECHANIZmy TRANSPORTu ElEKTRONóW
Transport elektronów umożliwia pompowanie protonów
Potencjał oksydoredukcyjny jest miarą powinowactwa do elektronów
Transport elektronów uwalnia dużą ilość energii
Metale ściśle związane z białkami stanowią uniwersalne nośniki elektronów 523
Oksydaza cytochromu c katalizuje reakcję redukcji tlenu cząsteczkowego 525
CHlOROPlASTy I FOTOSyNTEZA
Chloroplasty przypominają mitochondria, lecz mają dodatkowy przedział – tylakoid
Proces fotosyntezy wytwarza, a następnie wykorzystuje, ATP i NADPH
Cząsteczki chlorofilu absorbują energię światła słonecznego
Cząsteczki wzbudzonego chlorofilu przekazują energię do centrum reakcji
Dwa różne fotosystemy współdziałają w syntezie ATP i NADPH
530
531
531
533
534
535
Enzym rozszczepiający wodę, wchodzący w skład fotosystemu II, uwalnia tlen cząsteczkowy 536 Źródłem elektronów dla pary specjalnej chlorofilu fotosystemu I jest fotosystem II
Proces asymilacji węgla wykorzystuje ATP i NADPH do przekształcenia CO 2 w węglowodany
Cukry proste wytworzone w wyniku asymilacji węgla mogą być magazynowane w postaci skrobi lub wykorzystywane do syntezy ATP i innych cząsteczek związków organicznych
EWOluCJA SySTEmóW PRZEKSZTAłCANIA ENERGII
Wykształcenie się procesu fosforylacji oksydacyjnej nastąpiło w kilku etapach
Bakterie fotosyntetyzujące miały mniejsze wymagania wobec środowiska
Strategia życiowa Methanococcus jannaschii sugeruje, że sprzężenie chemiosmotyczne jest pradawnym procesem
537
538
542
543
544
545
546
549
rOzDział 15
Przedziały wewnątrzkomórkowe i transport białek
ORGANEllE BłONOWE
553
554
Komórki eukariotyczne zawierają podstawowy zestaw organelli błonowych 555
Organelle błonowe powstawały w miarę wzrostu rozmiaru komórek
SORTOWANIE BIAłEK
557
558
W komórce działają trzy mechanizmy transportu białek do organelli 559
Sekwencje sygnałowe kierują białka do odpowiednich przedziałów 560
Białka wnikają do jądra komórkowego przez kompleksy porowe 561
Białka ulegają rozwinięciu, by wejść do mitochondriów i chloroplastów 563
Białka trafiają do peroksysomów zarówno z cytozolu, jak i z retikulum endoplazmatycznego 564
Białka wchodzą do retikulum endoplazmatycznego w trakcie swojej syntezy 565
Syntezowane na powierzchni ER białka rozpuszczalne są uwalniane do światła ER 567
Dodatkowe hydrofobowe sekwencje sygnałowe wyznaczają ustawienie białka transbłonowego w dwuwarstwie lipidowej 568
POłąCZENIA POmIęDZy ER I INNymI ORGANEllAmI umOżlIWIAJą
Pęcherzyki transportujące przenoszą białka rozpuszczalne i błonę między przedziałami
Pączkowanie pęcherzyków jest napędzane przez proces składania białek opłaszczających 572
Dokowanie pęcherzyków zależy od białek cumujących i białek SNARE
SEKRECyJNE
Większość białek jest modyfikowana kowalencyjnie w ER
Białka wychodzące z ER podlegają kontroli jakości 577
Wielkość ER jest regulowana przez zapotrzebowanie na zwijanie białek
Białka są dalej modyfikowane i sortowane w aparacie Golgiego 579
Białka sekrecyjne są uwalniane z komórki w procesie egzocytozy 580
ENDOCyTOZy
Wyspecjalizowane komórki fagocytujące wchłaniają duże cząstki
Płyn i makrocząsteczki są pobierane na drodze pinocytozy 585
Endocytoza przebiegająca przy udziale receptorów zapewnia swoistą drogę do wnętrza komórek zwierzęcych
Makrocząsteczki pobrane na drodze endocytozy są sortowane w endosomach 587
Lizosomy są głównym miejscem trawienia wewnątrzkomórkowego 589
Sygnały mogą mieć długi lub krótki zasięg 596
Sygnały zewnątrzkomórkowe, działając poprzez swoiste receptory, zmieniają zachowanie komórek 599
Odpowiedź komórki na sygnał może być szybka lub wolna 601
Receptory na powierzchni komórki przekazują sygnały za pośrednictwem wewnątrzkomórkowych szlaków sygnalizacyjnych 602
Niektóre wewnątrzkomórkowe białka sygnałowe działają jak przełączniki molekularne
604
Receptory na powierzchni komórki zalicza się do trzech głównych klas 606
Receptory jonotropowe zamieniają sygnały chemiczne w elektryczne 607
RECEPTORy mETABOTROPOWE (WSPółPRACuJąCE Z BIAłKAmI G)
Stymulacja receptorów metabotropowych aktywuje podjednostki białek G
Niektóre toksyny bakteryjne wywołują choroby na skutek zmiany aktywności białek G
608
609
610
Niektóre białka G bezpośrednio regulują kanały jonowe 612
Wiele białek G aktywuje enzymy błonowe uczestniczące w syntezie małych cząsteczek
sygnałowych
613
Szlak wykorzystujący cAMP może prowadzić do aktywacji enzymów i włączania genów 613
Szlak fosfatydyloinozytolu uruchamia wzrost wewnątrzkomórkowego stężenia Ca 2+
Sygnał Ca 2+ uruchamia wiele procesów biologicznych
Niektóre szlaki sygnalizacyjne przebiegające z udziałem receptora metabotropowego generują rozpuszczalny gaz, który jest sygnałem przenoszonym do sąsiednich komórek
Uruchamiane przez receptor metabotropowy wewnątrzkomórkowe szlaki sygnalizacyjne mogą osiągnąć zadziwiającą szybkość, wrażliwość i zdolność adaptacji
RECEPTORy KATAlITyCZNE
Aktywowane receptorowe kinazy tyrozynowe tworzą kompleks z wewnątrzkomórkowymi białkami sygnałowymi
Większość receptorowych kinaz tyrozynowych aktywuje białko Ras wiążące GTP
615
617
618
620
622
624
Receptorowe kinazy tyrozynowe aktywują 3-kinazę fosfatydyloinozytolu, co umożliwia tworzenie miejsc dokujących przez lipidy błony komórkowej 626
Niektóre receptory aktywują szybką ścieżkę do jądra 628
Niektóre zewnątrzkomórkowe cząsteczki sygnałowe przechodzą przez błonę komórkową i wiążą się z receptorami wewnątrzkomórkowymi
Rośliny i zwierzęta wykorzystują różne receptory i strategie sygnalizacyjne
Sieci kinaz białkowych integrują informacje, co umożliwia kompleksową kontrolę zachowania się komórek 635
17
pośrednie przypominają mocne liny
Filamenty pośrednie zabezpieczają komórki przed stresem mechanicznym
Otoczka jądrowa jest wzmocniona przez sieć filamentów pośrednich
Białka łącznikowe wiążą filamenty cytoszkieletu i trawersują otoczkę jądrową
Mikrotubule są pustymi w środku rurkami ze strukturalnie odmiennymi końcami
645
647
649
Mikrotubule wyrastają z wyspecjalizowanych ośrodków organizujących mikrotubule 650
Mikrotubule wykazują dynamiczną niestabilność
652
Mikrotubule organizują wnętrze komórki 653
Białka wiążące się z mikrotubulami regulują dynamikę i organizację mikrotubul
Białka motoryczne związane z mikrotubulami kierują transportem wewnątrzkomórkowym
654
656
Mikrotubule i białka motoryczne umiejscawiają organelle w cytoplazmie 658
Rzęski i wici zawierają stabilne mikrotubule przemieszczane przez dyneinę 661
FIlAmENTy AKTyNOWE
Filamenty aktynowe są cienkie i giętkie 664
Mechanizmy polimeryzacji aktyny i tubuliny są podobne 664
Liczne białka wiążą się z aktyną i modyfikują jej właściwości
Miozyny są białkami motorycznymi wiążącymi aktynę
Kora komórki bogata w filamenty aktynowe znajduje się pod błoną komórkową większości komórek eukariotycznych 667
Pełzanie komórki zależy od aktyny korowej 668
S treści SZ c Z egó Ł o W y
Białka wiążące aktynę wpływają na typ wypustek formowanych na krawędzi wiodącej komórki 670
Sygnały zewnątrzkomórkowe mogą zmieniać ułożenie filamentów aktynowych
Filamenty aktynowe współpracują z mikrotubulami, zapewniając polaryzację komórki
Skurcz mięśnia zależy od oddziaływań filamentów aktynowych z miozyną
Podczas skurczu mięśnia filamenty aktynowe ślizgają się między filamentami miozynowymi
670
Skurcz mięśnia jest wyzwalany przez nagły wzrost stężenia Ca 2+ w cytozolu 676
Różne typy komórek mięśniowych pełnią zróżnicowane funkcje
Eukariotyczny cykl komórkowy zazwyczaj obejmuje cztery fazy
System kontroli cyklu komórkowego włącza główne procesy cyklu komórkowego
Kontrola cyklu komórkowego jest podobna u wszystkich eukariontów
System kontroli cyklu komórkowego jest sprawowany przez cyklicznie aktywowane kinazy białkowe nazwane Cdk 688
Różne kompleksy cyklina–Cdk włączają różne etapy cyklu komórkowego
Transkrypcja i proteoliza uczestniczą w regulacji stężenia cyklin
Aktywność kompleksów cyklina–Cdk jest kontrolowana przez fosforylację, defosforylację i białkowe inhibitory Cdk 692
Fosfatazy białkowe odwracają działanie kinaz Cdk 693
Kinazy Cdk katalizują fosforylację setek białek docelowych w określonej kolejności 693
System kontroli cyklu komórkowego może wstrzymać cykl komórkowy w różny sposób 694 FAZA G1
Cdk są konsekwentnie inaktywowane we wczesnej fazie G 1 695
Mitogeny pobudzają wytwarzanie cyklin, co stymuluje podział komórki 696
Uszkodzenie DNA może czasowo zatrzymać przebieg fazy G 1
Komórki mogą opóźniać przebieg podziałów komórkowych przez dłuższy czas i przejść w szczególny stan, w którym nie zachodzą podziały komórkowe
S
Kompleks S–Cdk rozpoczyna replikację DNA i blokuje jego ponowną replikację
Niezakończona replikacja może zatrzymać cykl komórkowy w fazie G 2
M-Cdk kieruje wejściem w mitozę
697
Kohezyny i kondensyny uczestniczą w przygotowaniu podwojonych chromosomów do segregacji 701
Mitozę i cytokinezę przeprowadzają odrębne maszyny zbudowane z elementów cytoszkieletu 702 Faza M dokonuje się etapami
Centrosomy podwajają się, co ułatwia utworzenie dwóch biegunów wrzeciona mitotycznego
Wrzeciono mitotyczne to dynamiczna maszyna, której działanie oparte jest na mikrotubulach 706
Chromosomy przyłączają się do wrzeciona mitotycznego w prometafazie 707
Chromosomy uczestniczą w montowaniu wrzeciona mitotycznego 708
W metafazie chromosomy ustawiają się w płaszczyźnie równikowej wrzeciona 708
Proteoliza powoduje rozdzielenie chromatyd siostrzanych w anafazie 709
Chromosomy podlegają segregacji w anafazie 710
Nieprzyłączony chromosom uniemożliwia rozdzielenie chromatyd siostrzanych
W telofazie odtwarzana jest otoczka jądrowa
CyTOKINEZA
Wrzeciono mitotyczne wyznacza płaszczyznę podziału cytoplazmy
W komórkach zwierzęcych pierścień kurczliwy zbudowany jest z filamentów aktyny i miozyny
Cytokineza w komórkach roślinnych obejmuje utworzenie nowej ściany komórkowej
W czasie podziału komórki organelle otoczone błoną muszą zostać rozdzielone do komórek potomnych
KONTROlA WZROSTu KOmóREK, ICH PODZIAłu I PRZEżyCIA
Przeżycie, wzrost i podział komórek zwierząt wymaga obecności sygnałów zewnątrzkomórkowych
Mitogeny stymulują podział komórek, promując ich wejście w cykl komórkowy
Czynniki wzrostu promują wzrost rozmiaru komórek
Apoptoza uczestniczy w regulacji liczby komórek zwierzęcych
W apoptozie uczestniczy kaskada wewnątrzkomórkowych proteaz
Program apoptozy wewnątrzpochodnej jest regulowany przez wewnątrzkomórkowe białka z rodziny Bcl-2
Sygnały z innych komórek aktywują program apoptozy zewnątrzpochodnej
Czynniki przeżycia promują przeżycie komórek poprzez hamowanie apoptozy
Niektóre zewnątrzkomórkowe białka sygnałowe hamują przeżycie, podział lub wzrost komórek
W rozmnażaniu płciowym uczestniczą komórki diploidalne i haploidalne
Rozmnażanie płciowe przyczynia się do różnorodności genetycznej
Rozmnażanie płciowe daje organizmom konkurencyjną przewagę w zmieniającym się środowisku 732
I ZAPłODNIENIE
Mejoza to jedna replikacja DNA i następujące po niej dwa podziały jądra komórkowego 733
Podczas profazy mejozy podwojone chromosomy homologiczne łączą się w pary 735
W każdym biwalencie dochodzi do rekombinacji między chromosomami matczynymi i ojcowskimi
Łączenie się chromosomów w pary i rekombinacja zapewniają prawidłową segregację chromosomów homologicznych 738 W wyniku drugiego podziału mejotycznego powstają haploidalne jądra potomne 738
Haploidalne gamety zawierają losowo wymieszaną informację genetyczną
739
Mejoza nie jest bezbłędna 740
Zapłodnienie odbudowuje cały diploidalny genom 741
mENDEl I PRAWA DZIEDZICZENIA
Mendel badał cechy dziedziczone w sposób nieciągły
Mendel obalił inne teorie dziedziczenia
Eksperymenty Mendla wykazały istnienie alleli dominujących i recesywnych
Gamety przenoszą pojedyncze allele wszystkich cech
Prawo segregacji Mendla dotyczy wszystkich organizmów rozmnażających się płciowo
Allele różnych cech podlegają niezależnej segregacji
Zachowanie chromosomów w czasie mejozy leży u podstaw praw dziedziczenia Mendla
Geny znajdujące się w tym samym chromosomie podlegają niezależnej segregacji dzięki rekombinacji
Mutacje genów mogą powodować utratę lub nabycie funkcji
Każdy z nas jest nosicielem wielu potencjalnie szkodliwych mutacji recesywnych
GENETyKA JAKO NARZęDZIE DOśWIADCZAlNE
Klasyczne badania genetyczne rozpoczynają się od mutagenezy
Mutanty warunkowe umożliwiają badanie mutacji letalnych
Test komplementacji pozwala sprawdzić, czy dwie mutacje dotyczą tego samego genu
ODKRyWANIE GENETyKI CZłOWIEKA
Zespoły haplotypów odziedziczyliśmy po naszych przodkach
Polimorfizmy pomagają wyjaśnić naszą ewolucyjną historię
Badania genetyczne pomagają w poszukiwaniu przyczyn chorób człowieka
Większość rzadko występujących, groźnych chorób człowieka to skutki mutacji pojedynczych genów
Powszechnie występujące choroby ludzi są zwykle związane z licznymi mutacjami i czynnikami środowiskowymi
Badania asocjacyjne całego genomu mogą pomóc w poszukiwaniach mutacji związanych z chorobami
Musimy się jeszcze wiele dowiedzieć na temat genetycznych podstaw chorób oraz zmienności naszego gatunku
ZEWNąTRZKOmóRKOWA I TKANKI łąCZNE
roślinne mają twarde ściany zewnętrzne
Mikrofibryle celulozowe zapewniają ścianie komórki roślinnej wytrzymałość na rozciąganie
Tkanka łączna zwierząt składa się głównie z macierzy zewnątrzkomórkowej
Kolagen zapewnia wytrzymałość na rozciąganie w zwierzęcych tkankach łącznych
Komórki wydzielają i organizują kolagen
Integryny łączą macierz zewnątrzkomórkową z cytoszkieletem wewnątrz komórek
775
776
777 Żele złożone z polisacharydów i białek wypełniają wolne przestrzenie i przeciwdziałają ściskaniu 779
NABłONKI POKRyWAJąCE I POłąCZENIA mIęDZyKOmóRKOWE
Nabłonki mają spolaryzowane powierzchnie i spoczywają na błonie podstawnej
Połączenia zamykające tworzą szczelny nabłonek oraz oddzielają jego powierzchnie szczytowe i podstawne
781
782
782
Połączenia międzykomórkowe związane z cytoszkieletem efektywnie łączą komórki nabłonka między sobą i z błoną podstawną 784
Połączenia komunikacyjne umożliwiają jonom nieorganicznym i małym cząsteczkom przechodzenie z komórki do komórki
KOmóRKI mACIERZySTE I ODNOWA TKANEK
Wszystkie typy komórek i tkanki znajdujące się w ciele powstają z komórki jajowej 790
Tkanki są zorganizowaną mieszaniną wielu typów komórek
Różne tkanki podlegają odnawianiu z różną częstotliwością
Komórki macierzyste i proliferujące komórki prekursorowe są niewyczerpanym źródłem ostatecznie zróżnicowanych komórek
Swoiste sygnały utrzymują populacje komórek macierzystych
Komórki macierzyste mogą służyć do naprawy uszkodzonych tkanek
Indukowane pluripotencjalne komórki macierzyste stanowią dogodne źródło ludzkich komórek podobnych do ES
Mysie i ludzkie pluripotencjalne komórki macierzyste w hodowlach komórkowych mogą tworzyć organoidy
NOWOTWORy
Komórki nowotworowe nadmiernie proliferują i migrują w sposób nieprawidłowy
Badania epidemiologiczne identyfikują możliwe do uniknięcia przyczyny nowotworów
Nowotwory powstają na skutek nagromadzenia się mutacji somatycznych
Komórki nowotworowe ewoluują, nabierając cech dających im przewagę w konkurencji z komórkami prawidłowymi
800
801
802
804
Dwie główne klasy genów są kluczowe dla rozwoju nowotworu: onkogeny i geny supresorowe 806
Mutacje sprawcze nowotworów związane są z kilkoma kluczowymi szlakami regulatorowymi 807
Rak jelita grubego ukazuje, jak utrata funkcji genu supresorowego może prowadzić do rozwoju nowotworu 808
Zrozumienie biologii komórki nowotworowej umożliwia opracowanie nowych strategii terapeutycznych
810
mutacja dająca przewagę pojedynczej komórce
Zespoły komórek: tkanki, komórki macierzyste i nowotwory
komórki nabłonkowe na błonie podstawnej
PRZEŻYCIE KOMÓRKI
I PROLIFERACJA
druga mutacja z większa przewagę
PRZEŻYCIE KOMÓRKI I PROLIFERACJA
trzecia mutacja jeszcze bardziej z większa przewagę
NIEBEZPIECZNE
PRZEŻYCIE KOMÓRKI, PROLIFERACJA I INWAZJA
Komórki nowotworowe ewoluują, nabierając cech dających im przewagę w konkurencji z komórkami prawidłowymi
Mutacje sprawcze prowadzące do powstania nowotworów nie powodują uszkodzeń zmutowanych komórek. Przeciwnie, nadają im konkurencyjną przewagę nad komórkami znajdującymi się w najbliższym otoczeniu. Ta przewaga prowadzi jednak w konsekwencji do katastrofy na poziomie organizmu jako całości. Wraz ze wzrostem początkowej populacji klonu komórek zmutowanych dochodzi do powolnej ewolucji: pojawiają się nowe mutacje spontaniczne, a niektóre z nich są faworyzowane przez dobór naturalny, gdyż zwiększają zdolność do podziałów, szansę przeżycia lub obie cechy naraz. Efektem kulminacyjnym procesu gromadzenia nowych mutacji i ich selekcji jest powstanie komórek nowotworowych, które rozprzestrzeniają się w organizmie i dezorganizują jego prawidłowe funkcjonowanie (ryc. 20.46).
Określone czynniki środowiskowe lub parametry stylu życia, takie jak otyłość, mogą w jeszcze większym stopniu sprzyjać rozwojowi nowotworów przez zmianę presji selekcyjnej panującej w tkance. Przykładowo nadmiar substancji odżywczych lub nadmierny wzrost stężenia hormonów, mitogenów lub czynników wzrostu może ułatwić komórkom z niebezpiecznymi mutacjami przeżycie, wzrost i namnażanie się. W efekcie pojawią się komórki, które mają wszystkie cechy właściwe w pełni rozwiniętym komórkom nowotworowym.
ryc. 20.46. Nowotwory rozwijają się poprzez gromadzenie mutacji, wzmożoną proliferację i dobór naturalny. Ostatecznym wynikiem tego powtarzającego się procesu jest nowotwór złośliwy. Na każdym etapie DNA pojedynczej komórki ulega mutacji, która może zwiększyć jej zdolność do proliferacji lub przeżycia, lub obu naraz, tak że jej komórki potomne stają się dominującym klonem w guzie. Proliferacja tego klonu komórek przyspiesza pojawienie się kolejnego etapu nowotworzenia poprzez zwiększenie liczebności populacji komórek obciążonych dodatkową mutacją. Niektóre nowotwory zawierają wiele złośliwych klonów komórek, każdy z własnym zestawem nowych mutacji, oprócz wspólnego zestawu mutacji, które odzwierciedlają pochodzenie guza od pierwotnej komórki (nie pokazano)
Aby odnieść sukces, komórki nowotworowe muszą zyskać zdolność do przejawiania całej gamy nieprawidłowych zachowań. Na przykład proliferująca komórka prekursorowa nabłonka jelita musi przejść liczne zmiany, które pozwolą jej dalej się dzielić w warunkach, w których normalnie by tego nie czyniła (patrz ryc. 20.35). Komórka ta i jej komórki potomne muszą być zdolne do uniknięcia śmierci, wypierania sąsiadujących komórek prawidłowych oraz do zwiększenia zaopatrzenia w krew, co umożliwia stały wzrost guza. Aby nabyć cech inwazyjnych, komórki nowotworowe muszą uzyskać zdolność do odłączania się od nabłonka i do dezorganizacji błony podstawnej, co otwiera drogę do zasiedlenia niżej położonej tkanki łącznej. Aby dostać się do innych organów i nabyć cech komórek przerzutujących, muszą zyskać zdolność do wnikania do naczyń krwionośnych i limfatycznych, jak i ich opuszczania oraz do zasiedlenia, przetrwania i proliferacji w nowym środowisku (patrz ryc. 20.43). Te niszczycielskie właściwości wynikają z nieprawidłowości w zarządzaniu szlakami molekularnymi, które regulują funkcjonowanie prawidłowych komórek.
Różne nowotwory cechują się kombinacją różnych właściwości. Niemniej jednak możemy przedstawić ogólną listę właściwości, które odróżniają komórki nowotworowe od komórek prawidłowych.
1. Żywotność, wzrost i podziały komórek nowotworowych w nieznacznym stopniu zależą od sygnałów płynących od innych komórek. Często wynika to z tego, że mają one mutacje w genach kodujących kluczowe białka szlaków sygnalizacyjnych, które normalnie odpowiadają na takie sygnały. Na przykład mutacja aktywująca w genie Ras (przedstawiona w rozdz. 16) może uruchomić wewnątrzkomórkowy sygnał do namnażania, nawet przy braku bodźca zewnątrzkomórkowego, który w prawidłowych komórkach jest wymagany do aktywacji białka Ras – podobnie jak zepsuty dzwonek u drzwi, który dzwoni nawet wtedy, gdy nikt nie naciska guzika.
2. Komórki nowotworowe mogą przetrwać w warunkach wysokiego stresu lub dezorganizacji wewnętrznej, które skierowałyby komórki prawidłowe do śmierci na drodze apoptozy. To unikanie samobójstwa często jest spowodowane mutacjami w genach, które regulują
wewnątrzkomórkowy program śmierci odpowiedzialny za apoptozę (dyskutowane w rozdz. 18). Na przykład w około 50 % wszystkich nowotworów człowieka występują mutacje inaktywujące w genie p53 Prawidłowe białko p53 działa jako element szlaku odpowiedzi na uszkodzenia DNA, który decyduje albo o zatrzymaniu podziałów komórek zawierających uszkodzony DNA (patrz ryc. 18.16), albo o ich śmierci na drodze apoptozy. Na przykład nienaprawione pęknięcie chromosomu jest zazwyczaj przyczyną samobójczej śmierci komórki. Jednak gdy w komórce znajduje się unieczynnione białko p53, to nie jest ona kierowana na drogę śmierci i podlega dalszym podziałom, tworząc wysoce nieprawidłowe komórki potomne, które mogą stać się bardziej niebezpieczne.
3. Inaczej niż większość prawidłowych komórek ludzkich, komórki nowotworowe mogą podlegać proliferacji bez końca. Większość prawidłowych komórek somatycznych wzrastających w hodowli komórkowej ulega ograniczonej liczbie podziałów. Wstrzymanie proliferacji komórek, nazywane starzeniem się komórek4, jest przynajmniej w części spowodowane tym, że wiele komórek dojrzałego organizmu traci zdolność do wytwarzania enzymu telomerazy. Znajdujące się na końcach chromosomów telomery ulegają zatem ciągłemu skracaniu z każdym podziałem komórkowym (patrz ryc. 6.22). W hodowanych komórkach skracanie telomerów skutkuje aktywacją odpowiedzi na uszkodzenia DNA, które na stałe uniemożliwia dzielenie się komórki. Komórki nowotworowe zwykle pokonują tę przeszkodę, wznawiając syntezę telomerazy, która zapewnia nieograniczone odnawianie telomerów.
4. Większość komórek nowotworowych cechuje się niestabilnością genetyczną, z nieustannie rosnącym tempem mutacji i postępującymi zmianami w liczebności chromosomów (patrz tab. 20.1 i ryc. 20.45).
5. Komórki nowotworowe są niezwykle inwazyjne, często na skutek niedoboru niektórych cząsteczek odpowiedzialnych za przyleganie międzykomórkowe, takich jak np. kadheryny, które ułatwiają utrzymanie komórek we właściwym miejscu.
6. Komórki nowotworowe są niezwykle zachłanne na substancje odżywcze, w tym głównie glukozę, której istotnie zwiększone zużycie pozwala im na skuteczne wytwarzanie dużej ilości ATP na drodze glikolizy. To nasilenie procesu glikolizy pozwala na intensywną proliferację X5
7. Komórki nowotworowe mogą przetrwać i proliferować w nienaturalnych dla siebie miejscach, podczas gdy większość prawidłowych komórek w takiej sytuacji umiera. Zdolność do kolonizacji obcych miejsc wynika z produkcji przez komórki nowotworowe własnych sygnałów pozakomórkowych i wstrzymania programu apoptozy (co opisano w punkcie 2 powyżej).
8. Podczas transformacji nowotworowej komórki zaczynają wydzielać cząsteczki sygnałowe, które wpływają na zachowanie komórek w otaczającej je tkance łącznej, przez co modyfikują mikrośrodowisko guza. W odpowiedzi na to komórki znajdujące się w zmienionym mikrośrodowisku wysyłają inne cząsteczki sygnałowe, które podtrzymują żywotność i zdolność proliferacyjną komórek nowotworowych, co w konsekwencji czyni mikrośrodowisko jeszcze bardziej korzystnym dla wzrostu guza.
Aby zrozumieć nieprawidłowości komórek nowotworowych, musimy zidentyfikować decydujące o nich mutacje sprawcze.
4 Terminem synonimicznym jest „senescencja” (przyp. red.).
5 Stwierdzenie to jest uproszczeniem, bowiem komórki nowotworowe różnych typów nowotworów różnią się natężeniem procesu glikolizy, co pozostaje w związku ze stanem funkcjonalnym mitochondriów (przyp. red.).
cząsteczka sygnałowa
Tyr1
Tyr2 zastąpiona przez F
Tyr3
mutacja A w receptorze
cząsteczka sygnałowa
Tyr1
Tyr2
Tyr3 zastąpiona przez F
mutacja B w receptorze
WNIOSEK: Tyr3 wiąże P błona komórkowa
PRZESTRZEŃ ZEWNĄTRZKOMÓRKOWA
CYTOZOL
WNIOSEK: Tyr2 wiąże
PRZESTRZEŃ ZEWNĄTRZKOMÓRKOWA
CYTOZOL
ryc. 16.37. Mutacje w białkach pomagają dokładnie określić miejsce wiązania wewnątrzkomórkowej cząsteczki sygnałowej Jak pokazano na rycinie 16.29, wiązanie zewnątrzkomórkowych cząsteczek sygnałowych przez parę receptorowych kinaz tyrozynowych prowadzi do ich dimeryzacji i krzyżowej fosforylacji określonych reszt tyrozyny w ich częściach cytoplazmatycznych. Ufosforylowane reszty tyrozyny wiążą różne wewnątrzkomórkowe białka sygnałowe, które następnie ulegają aktywacji i przekazują sygnał dalej. Aby stwierdzić, która z reszt tyrozyny wiąże się z określonym wewnątrzkomórkowym białkiem sygnałowym, konstruuje się zestaw receptorów z wprowadzonymi mutacjami. W pokazanych na rycinie takich „mutantach” resztę tyrozyny oznaczoną symbolem Tyr2 lub resztę tyrozyny oznaczoną symbolem Tyr3 zastąpiono fenyloalaniną (F, kolor czerwony), co zapobiega fosforylacji tego miejsca. Skutkiem tego zmieniony receptor nie jest w stanie związać jednego z wewnątrzkomórkowych białek sygnałowych, przedstawionych na rycinie 16.29. Następnie bada się wpływ takiej zmiany na odpowiedź komórki na sygnał zewnątrzkomórkowy. Ważne jest, aby badać mutanty receptorów w komórkach nieposiadających prawidłowej wersji receptora cząsteczki sygnałowej
p orządkowanie szlaku
Inna z ważniejszych strategii stosowanych przez naukowców w celu identyfikacji białek uczestniczących w sygnalizacji komórkowej polega na badaniach przesiewowych dziesiątek tysięcy zwierząt – na przykład muszek owocowych lub nicieni (omówionych w rozdz. 19). Ich celem jest znalezienie mutantów, u których działanie danego szlaku sygnalizacyjnego ulega upośledzeniu. Sprawdzenie wystarczająco dużej liczby mutantów zwierząt umożliwia zidentyfikowanie wielu genów kodujących białka uczestniczące w danym szlaku sygnalizacyjnym.
Takie klasyczne skanowanie genetyczne umożliwia także określenie kolejności działania w szlaku
wewnątrzkomórkowych białek sygnałowych. Wyobraźmy sobie, że w wyniku genetycznego przesiewania w szlaku sygnalizacyjnym białka Ras zidentyfikowano dwa nowe białka, X i Y. Aby stwierdzić, czy białka te działają w szlaku przed białkiem Ras czy po nim, można tak zmienić komórki, by zawierały nieaktywną, zmutowaną wersję każdego z tych białek i następnie sprawdzić, czy uzyskane komórki mutantów powrócą do normalnego funkcjonowania po zastosowaniu nieprzerwanie aktywnej wersji białka Ras. Jeśli nieprzerwanie aktywna forma białka Ras znosi blokadę, której przyczyną jest wadliwe białko X lub Y, oznacza to, że w szlaku sygnalizacyjnym białko Ras działa po białku X lub Y (ryc. 16.38a). Jeśli jednak białko Ras działa w szlaku przed białkiem X lub Y, to nieprzerwanie
aktywna forma białka Ras nie będzie w stanie przenieść sygnału i zniwelować blokady wywołanej przez wadliwą formę białka X lub Y (ryc. 16.38B). Omówione
techniki umożliwiają „rozebranie na części” nawet najbardziej złożonego wewnątrzkomórkowego szlaku sygnalizacyjnego (ryc. 16.38C).
W SZLAKU SYGNALIZACYJNYM STWIERDZONO UDZIAŁ TRZECH BIAŁEK: BIAŁKA Ras, BIAŁKA X i BIAŁKA Y
komórka z mutacją w białku X, białko Y prawidłowe (A) (B)
cząsteczka sygnałowa
wprowadzenie nieprzerwanie akty wnej formy białka Ras
BRAK AK TYWNOŚCI SZLAKU PRZY WRÓCENIE AK TYWNOŚCI SZLAKU
WNIOSEK : BIAŁKO Ras DZIAŁA PO BIAŁKU X
(C) PROPONOWANA KOLEJNOŚĆ BIAŁEK W SZLAKU SYGNALIZACYJNYM
PRZESTRZEŃ ZEWNĄTRZKOMÓRKOWA
CYTOZOL
cząsteczka sygnałowa
aktywowana receptorowa kinaza tyrozynowa X
uaktywnione prawidłowe białko sygnałowe X
cząsteczka sygnałowa
komórka z mutacją w białku Y, białko X prawidłowe
wprowadzenie nieprzerwanie akty wnej formy białka Ras
BRAK AK TYWNOŚCI SZLAKU BRAK AK TYWNOŚCI SZLAKU
WNIOSEK : BIAŁKO Y DZIAŁA PO BIAŁKU Ras
aktywne prawidłowe białko Ras błona komórkowa Y
uaktywnione prawidłowe białko sygnałowe Y
SYGNALIZACJA
ryc. 16.38. zastosowanie linii komórkowych z wprowadzoną mutacją i formy białka ras o zwiększonej aktywności może pomóc w złożeniu wewnątrzkomórkowego szlaku sygnalizacyjnego. W tym hipotetycznym szlaku białko Ras, białko X i białko Y są niezbędne do prawidłowego przekazania sygnału. (A) W komórkach z nieaktywnym białkiem X przekazywanie sygnału nie zachodzi. Jednak blokada przekazywania sygnału może zostać zniesiona po dodaniu nieprzerwanie aktywnej formy białka Ras, gwarantującej aktywność szlaku nawet w nieobecności zewnątrzkomórkowej cząsteczki sygnałowej. Oznacza to, że białko Ras działa w tym szlaku po białku X. (B) Przekazywanie sygnału zostaje upośledzone również w komórkach, w których dochodzi do inaktywacji białka Y. W tym przypadku wprowadzenie nieprzerwanie aktywnej formy białka Ras nie przywraca aktywności szlaku, co oznacza, że białko Y działa po białku Ras. (C) Organizacja szlaku sygnalizacyjnego zaproponowana na podstawie powyższych ustaleń
pytA nie 14.7
Dwa różne nośniki elektronów, ubichinon i cytochrom c, wykazujące dużą zdolność dyfuzji bocznej w błonie, w sumie przenoszą elektrony pomiędzy trzema kompleksami białkowymi łańcucha transportu elektronów. Czy w dwóch różnych etapach łańcucha oddechowego mógłby w zasadzie być wykorzystywany ten sam rodzaj ruchomego nośnika elektronów? Wyjaśnij swoją odpowiedź.
energii w mitochondriach i chloroplastach
elektronów potrzebnych do jej przekształcenia w dwie cząsteczki H2O. Takie tymczasowe zatrzymanie O2 jest bardzo istotne, gdyż zapobiega uwalnianiu anionorodnika ponadtlenkowego łatwo reagującego z makrocząsteczkami komórki, a więc uszkodzeniom oksydacyjnym, które uważa się za jedną z głównych przyczyn starzenia się człowieka.
Powstanie oksydazy cytochromu c w toku ewolucji umożliwiło komórkom wykorzystywanie O2 jako akceptora elektronów, zatem ten kompleks białkowy okazał się przełomowym rozwiązaniem dla wszystkich organizmów oddychających tlenowo. Niektóre trucizny, w tym cyjanek, są niezmiernie dla nas toksyczne, ponieważ silnie wiążą się z kompleksami oksydazy cytochromu c , wskutek czego zarówno transport elektronów, jaki i synteza ATP ulegają zahamowaniu.
cH loropl AS ty i F oto S ynte ZA
Źródłem praktycznie całej materii organicznej współczesnych komórek jest proces fotosyntezy obejmujący szereg reakcji, w tym te uzależnione od światła, dzięki którym powstają cząsteczki związków organicznych z atmosferycznego dwutlenku węgla (CO2). Rośliny naczyniowe, glony i bakterie fotosyntetyzujące, jak na przykład sinice, wykorzystują elektrony pochodzące z cząsteczek wody oraz energię światła słonecznego do przeprowadzania tego procesu. Podczas fotosyntezy zachodzi rozszczepianie cząsteczek wody, na skutek czego ogromne ilości gazowego O2 są uwalniane do atmosfery. To właśnie ten tlen jest konieczny do przebiegu fosforylacji oksydacyjnej – nie tylko u zwierząt, lecz także u roślin i bakterii tlenowych. Aktywność metaboliczna wczesnych bakterii fotosyntetyzujących doprowadziła zatem do nasycenia pierwotnej atmosfery Ziemi tlenem cząsteczkowym i w konsekwencji umożliwiła powstanie oraz trwanie do dnia dzisiejszego licznych form życia wykorzystujących metabolizm tlenowy do wydajnej syntezy ATP, co w szczegółach omówimy pod koniec tego rozdziału (ryc. 14.28).
U większości roślin proces fotosyntezy zachodzi przede wszystkim w liściach. W organie tym wyspecjalizowane wewnątrzkomórkowe organelle, nazywane chloroplastami, wychwytują energię świetlną do wytwarzania ATP i NADPH. Oba typy aktywowanych nośników następnie służą do przekształcania cząsteczek CO 2 w związki organiczne, które stanowią prekursory węglowodanów – w procesie nazywanym asymilacją (przyswajaniem) węgla (ang. carbon fixation).
Biorąc pod uwagę główną rolę chloroplastów w fotosyntezie, zaczniemy tę sekcję od opisu struktury tej wysoce wyspecjalizowanej organelli. Następnie omówimy fotosyntezę, po czym skupimy się na szczegółach mechanizmu, dzięki któremu chloroplasty wychwytują energię
ryc. 14.28. Tlen uwalniany fotosyntetycznie przez mikroorganizmy zmienił atmosferę ziemi. Współczesne sinice, w tym przedstawiciele pewnego gatunku z rodzaju Anabaena, którego komórki (tworzące kolonie – od tłum.) ukazuje zdjęcie spod mikroskopu kontrastowo-fazowego (mikrografia fazowo-kontrastowa), tak jak ich przodkowie, uwalniają tlen cząsteczkowy niezbędny do podtrzymywania metabolizmu tlenowego w świecie ożywionym (Frank Fox/Science Source)
światła słonecznego do wytwarzania ogromnych ilości ATP i NADPH. Na koniec wyjaśnimy, w jaki sposób rośliny wykorzystują oba rodzaje tych aktywowanych nośników do prowadzenia syntezy węglowodanów oraz innych cząsteczek pożywienia, podtrzymujących zarówno własne procesy życiowe, jak i wielu innych organizmów, które zjadają rośliny stanowiące składową ich pokarmu.
c hloroplasty przypominają mitochondria, lecz mają dodatkowy przedział – tylakoid
Zwróciliśmy już uwagę no to, że kilka zasadniczych cech dotyczy zarówno mitochondriów, jak i chloroplastów. Na przykład oba typy organelli dysponują genomem oraz dzielą się w wyniku procesu fragmentacji podobnego do podziału dzisiejszych komórek bakterii, co odzwierciedla ich bakteryjne pochodzenie. Analogicznie do mitochondriów, rozmieszczenie chloroplastów w komórce zmienia się w zależności od jej potrzeb – w tym przypadku organelle te umiejscawiają się tak, aby ich ekspozycja na światło słoneczne była optymalna. Ponadto oba typy organelli pełnią ważne funkcje w metabolizmie komórek. Mitochondria wytwarzają wiele cząsteczek, w tym takie, które służą jako prekursory syntezy nukleotydów, aminokwasów i lipidów (patrz tab. 14.1). Z kolei u roślin w chloroplastach powstają prawie wszystkie typy aminokwasów, dochodzi w nich do syntezy kwasów tłuszczowych, a także puryn i pirymidyn, z których wytwarzane są nukleotydy, a z nich między innymi kwasy nukleinowe. W porównaniu z mitochondriami chloroplasty są większe, jednak strukturalna organizacja obu organelli jest zasadniczo podobna. Błona zewnętrzna chloroplastów jest dużo bardziej przepuszczalna niż błona wewnętrzna, w której znajdują się różne białka o funkcji nośników. Łącznie obie te błony stanowią otoczkę chloroplastu, a wąski przedział między nimi to przestrzeń międzybłonowa. Z kolei błona wewnętrzna wydziela duży przedział zwany stromą, która jest odpowiednikiem macierzy mitochondrialnej i zawiera wiele enzymów metabolicznych (patrz ryc. 14.5).
Jest jednak istotna różnica pomiędzy organizacją struktury mitochondriów i chloroplastów. Błona wewnętrzna chloroplastu nie zawiera maszynerii molekularnej potrzebnej do przekształceń energetycznych. Systemy zbierające (pochłaniające) energię świetlną, liczne kopie łańcucha transportu elektronów oraz syntazy ATP, a więc elementy uczestniczące w przekształcaniu energii świetlnej w energię wiązań cząsteczek ATP podczas fotosyntezy, znajdują się natomiast w błonie tylakoidu. Sfałdowania tego trzeciego rodzaju błony tworzą układ spłaszczonych, dyskowatych cystern zwanych tylakoidami, których ułożenie w stosy określamy jako grana ( ryc. 14.29 ). Wnętrza pojedynczych tylakoidów łączą się ze sobą i wyznaczają przestrzeń tylakoidu – przedział oddzielony od stromy chloroplastu.
p roces fotosyntezy wytwarza, a następnie wykorzystuje, Atp i n AD p H
Reakcje chemiczne, które zachodzą podczas fotosyntezy, można w skrócie zapisać jednym prostym równaniem: energia świetlna + CO2 + H2O → węglowodany + O2 + energia cieplna Ujawnia ono, że celem procesu napędzanego energią świetlną jest wytwarzanie węglowodanów z CO2. Zapis równania reakcji chemicznej pomija jednak udział dwóch najważniejszych uczestników procesu fotosyntezy: ATP i NADPH, zaliczanych do aktywowanych nośników. Pierwszy etap fotosyntezy wykorzystuje energię światła słonecznego do wytwarzania ATP i NADPH; na drugim etapie te aktywowane nośniki napędzają określone reakcje syntezy węglowodanów.