Medical Magazine 12 2023

БРИЛЯНТНИЯТ РОБЕРТ КОХ СТР. 56

ХОЛЕРА ПОЗНАТА И НЕПОЗНАТА СТР. 62

WWW.MEDMAG.BG

БРОЙ 119| 12.2023

ПРЕНАТАЛНА ПОДГОТОВКА ЗА БРЕМЕННОСТ И РОЛЯТА НА СЪВРЕМЕННАТА АКУШЕРКА СТР. 04

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

БРОЙ 119 / 12.2023

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ ДЕРМАТОЛОГИЯ ИНФЕКЦИОЗНИ БОЛЕСТИ ОРТОПЕДИЯ И АНЕСТЕЗИОЛОГИЯ

Весели празници!

Майчината кърма е идеалната храна за бебето. Тя осигурява многобройни ползи за неговото здраве и благополучие. Когато кърменето не е възможно или не е достатъчно - млека за кърмачета от Töpfer

За здрави и доносени бебета от първия ден на живота

Какво ни отличава?

Високо биологично качество без компромис Най-високото качество на нашите бебешки храни се дължи на влаганите висококачествени и строго контролирани биологични съставки от екологично земеделие. Над 100 години вече ние развиваме и произвеждаме нашите продукти в семейната фабрика в Алгой, Германия. Биологичното качество при нас е стандарт от над 20 години. Защото водещи за нас са благосъстоянието на децата и уважителното отношение към животните и природата. Научен опит от над 50 години От 1966 година ние в Töpfer влагаме нашите доказани бифидобактерии в млечните ни формули. Съдържат комплекс от 4 естествени Бифидокултури (B.breve, B.bifidum, B.infantis, B.longum) за подпомагане на чревната микробиота. Защо точно тези 4 щама? Защото те са най-разпространените в детския организъм и преобладават в естествената чревна флора на кърмените бебета. Обикновено бебетата получават основната си бифидобактериална флора от майката чрез раждането и кърменето. Млеката за кърмачета на Töpfer: съдържат всичко за едно добро начало на живота DHA (съобразно изискванията на закона) - докозахексаенова киселина, която допринася за нормалното зрително развитие на кърмачетата. Благоприятният ефект се получава при дневен прием от 100 mg DHA. DHA спада към групата на Oмега-3 мастни киселини.

ARA - арахидонова киселина; спада към групата на Омега-6 мастни киселини всички важни хранителни вещества (съобразно изискванията на закона)

www.facebook.com/Lactana Вносител: “Ен Джей Партнърс” ЕООД, гр. София, тел: 02/858 13 29; e-mail: office@njpartners-bg.com; www.lactana.com

естествена алфа-линоленова киселина (Омега-3), която допринася за развитието на мозъчните и нервните клетки (съобразно изискванията на закона) Töpfer предлага и млека за кърмачета на основата на козе мляко. Отговарят на всички изисквания на законодателството за хранене на кърмачето, като предоставят и специфичните ползи на козето мляко.

ПУБЛИКУВАНЕ

редакционен

www.medmag.bg

екип

Изпълнителен директор Кристиан Лечев Главен редактор Проф. д-р Георги Христов Отговорен редактор Нели Христова 0894 39 99 50 Редакционна колегия Проф. д-р Анастас Баталов Проф. д-р Ваня Юрукова Проф. д-р Диана Попова Проф. д-р Диляна Вичева Проф. д-р Димитър Масларов Проф. д-р Иван Стайков Проф. д-р Лъчезар Трайков Проф. д-р Мери Ганчева Проф. д-р Милена Станева Проф. д-р Пенка Илиева Проф. д-р Петър Петров Проф. д-р Соня Марина Проф. д-р Цветомир Димитров Проф. д-р Цеца Дойчинова Доц. д-р Асен Куцаров Доц. д-р Аспарух Николов Доц. д-р Борис Тилов Доц. д-р Валентин Вълчев Доц. д-р Весела Карамишева Доц. д-р Гриша Матеев Доц. д-р Десислава Тодорова Доц. д-р Желязко Арабаджиев

Доц. д-р Иван Цинликов Доц. д-р Ирена Велчева Доц. д-р Любомир Дурмишев Доц. д-р Мария Атанасова Доц. д-р Мария Димитрова Доц. д-р Петко Карагьозов Доц. д-р Пламен Павлов Доц. д-р Стоянка Динева Доц. д-р Тодор Попов Доц. д-р Христина Видинова Доц. д-р Цветелина Тотомирова Д-р Александър Алексиев Д-р Александър Носиков Д-р Анелия Гоцева Д-р Борислав Дангъров Д-р Диана Димитрова Д-р Екатерина Куртева Д-р Иво Димитров Д-р Ина Генева Д-р Мария Калинкова Д-р Силвия Скелина Д-р Силвия Стоянова

Реклама Петя Дулева adv@medmag.bg Разпространение 0894 399 948 Предпечат и дизайн Ивомир Коларов Даниела Петрова Коректор Ива Лалова Фотограф Мартин Минев Печат IFO DESIGN БРИЛЯНТНИЯТ РОБЕРТ КОХ СТР. 56

ХОЛЕРА ПОЗНАТА И НЕПОЗНАТА СТР. 62

БРОЙ 119| 12.2023

ПРЕНАТАЛНА ПОДГОТОВКА ЗА БРЕМЕННОСТ И РОЛЯТА НА СЪВРЕМЕННАТА АКУШЕРКА СТР. 04

БРОЙ 119 ДЕКЕМВРИ 2023 ISSN: 1314-9709

WWW.MEDMAG.BG

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

БРОЙ 119 / 12.2023

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ ДЕРМАТОЛОГИЯ ИНФЕКЦИОЗНИ БОЛЕСТИ ОРТОПЕДИЯ И АНЕСТЕЗИОЛОГИЯ

Весели празници!

Адрес на редакцията: София 1407, п. к.177, телефон: 02) 868 82 95. Списание Medical Magazine е запазена марка на фирма „Ел Креатив“ ООД. Никаква част от това издание не може да бъде възпроизвеждана и/ или публикувана без изричното писмено съгласие на издателя. e-mail: Списанието се обработва в БД „Българска медицинска литература" Мненията и изявленията, изложени в материалите, принадлежат на авторите на съответните публикации и не са задължително споделяни от редакционния екип и издателите на списанието. Редакцията на списанието не се обвързва с рекламираните в него продукти, както и не дава гаранция за достоверността на информацията, изложена в съответните реклами, като не носи отговорност по предявени по този повод искания. „Ел Креатив” ООД е собственост на Кристиан Лечев и Петя Лечева.

Изисквания за авторите, желаещи да публикуват в сп. MEDICAl Magazine 1. Оригиналните авторски статии да са оформени по следния начин: под заглавието се изписват имената на автора или авторския колектив с инициали за първо име и пълното фамилно име, с пореден брой цифри. Статиите да имат обем до 8 страници, включващи таблиците и илюстрациите, литературните източници и резюметата.

2. Обзорите трябва да имат обем до 8 страници и литературни източници до 20 заглавия.

3. Казуистика - клинични случаи трябва да имат обем до 4 страници, без резюме, литературни източници до 10 заглавия.

4. Резюметата да съдържат текст на български език - до 200-250 думи и до 6 ключови думи, подредени по азбучен ред.

5. Онагледеният материал - таблици, фигури и диаграми да се упоменава в скоби, непосредствено след параграфа, за който се отнася. Снимковият материал трябва да се представи в оригинал, не по-голям от формат А4 или като файлове с разширение. tif или. jpg, с не по-малка разделителна способност от 150 dpi. Списанието не носи отговорност за автентичността на онагледения материал.

6. В края на статията могат да се изказват благодарности към съвета, разгледал и подпомогнал оформянето на статията, към научния ръководител, сътрудници, лаборатории и др.

7. Книгописът се дава на отделна страница.

8. След книгописа се посочва адресът за кореспонденция - на български език. Той трябва да включва пълния пощенски адрес и по възможност телефон за контакт на отговорния автор. Редакционната колегия си запазва правото:  да публикува само материали, които счита за подходящи.  да публикува мнения, становища и въпроси към публикуваните материали. Материалите се рецензират от членовете на редколегията и Редакционния съвет, а при необходимост и от поканени рецензенти. Всички материали се изпращат на адрес: office@medmag.bg или сп. Medical Magazine, 1164 София, ул. „Плачковица“ 11

СЪДЪРЖАНИЕ

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

ДЕРМАТОЛОГИЯ

ИНФЕКЦИОЗНИ БОЛЕСТИ

04 ПРЕНАТАЛНА ПОДГОТОВКА ЗА БРЕМЕННОСТ И РОЛЯТА НА СЪВРЕМЕННАТА АКУШЕРКА Д. Димитрова

30 КОНТАКТЕН ДЕРМАТИТ, ПРИЧИНЕН ОТ ХИМИЧНИ ВЕЩЕСТВА НА РАБОТНОТО МЯСТО И. Митева, В. Вълчев

10 ПРЕХОДНИ ФУНКЦИОНАЛНИ СЪСТОЯНИЯ ПРИ КЪРМАЧЕТО С. Цветкова, Д. Йорданова

36 НОВАТА МЕДИЦИНА КОЗМЕЦЕВТИКА И. Митева, В. Вълчев

40 МИКРОБИОЛОГИЧНО ПРОУЧВАНЕ НА CORYNEBACTERIUM SPP., ИЗОЛИРАНИ ОТ КЛИНИЧНИ МАТЕРИАЛИ Г. Нейкова, Т. Маринова-Българанова, В. Едрева, Х. Хиткова

16 CИНДРОМ НА РАЗДРАЗНЕНОТО ЧЕРВO И. Коцев 26 ЕНДОАНАЛЕН УЛТРАЗВУК ПРИ ПАЦИЕНТИ С АНАЛНА ФИСУРА Б. Петров

ТЪРСИМ

ВАШИТЕ СПЕЦИАЛИЗИРАНИ ЗДРАВНИ УМЕНИЯ ЗА БОЛНИЦА LKH VILLACH

Лекари специалисти по педиатрия

КАНДИДАТСТВАЙТЕ ОНЛАЙН СЕГА! Повече информация относно актуалните свободни позиции ще намерите на karriere.kabeg.at

2 І Medical Magazine | декември 2023

44 НАЗАЛНО НОСИТЕЛСТВО НА STAPHYLOCOCCUS AUREUS ПРИ ПАЦИЕНТИ НА ХРОНИЧНА ХЕМОДИАЛИЗА Т. Божинова, К. Пеудова, С. Георгиев, А. Цунис, Г. Нейкова, Я. Симеонова, А-М. Ангелова, В. Едрева, Х. Хиткова 50 ИНФЕКЦИОЗНА ДИАРИЯ В ДЕТСКА ВЪЗРАСТ А. Гоцева, Д. Велчева 56 БРИЛЯНТНИЯТ РОБЕРТ КОХ Р. Александров, П. Величков, Н. Андреев, С. Мартинов, В. Едрева, Х. Хиткова 62 ХОЛЕРА - ПОЗНАТА И НЕПОЗНАТА Ц. Цанова, М. Янакиева, Х. Делварска, Р. Стоянова, В. Николова, М. Чакъров, В. Едрева, Х. Хиткова 66 ОСОБЕНОСТИ НА EBVИНДУЦИРАНАТА ОНКОГЕНЕЗА З. Младенова, Е. Викентиева

ОРТОПЕДИЯ И АНЕСТЕЗИОЛОГИЯ 70 ЛЕЧЕНИЕ НА СКОЛИОЗА ПРИ ПАЦИЕНТИ СЪС СПИНАЛНА МУСКУЛНА АТРОФИЯ Ст. Балев 76 УСЛОЖНЕНИЯ ПРИ ХИРУРГИЧНИ КОРЕКЦИИ НА ИДИОПАТИЧНА СКОЛИОЗА В ДЕТСКА ВЪЗРАСТ Б. Каменова

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

Д. Димитрова – Катедра „Здравни грижи“ МУ – Варна Филиал Велико Търново

Ключови думи: Акушерка, бременност, подготовка, пренатална.

Пренатална подготовка за бременност и ролята на съвременната акушерка Пренаталните грижи се определят като медицински грижи за бременната жена по време на бременността и раждането. Целта им е да профилактират усложненията както за майката, така и за детето. Да осигурят нормално протичане на бременността и раждането на живо и здраво дете. Пренаталната подготовка за бременността е част от здравната политика на всяка развита държава. Тя обхваща социалната подкрепа за майчинството, качеството на медицинската помощ, подготовката на жената и нейното семейство.

В

последното 25-о издание на Williams Obstetrics от 2018 г. е посочено следното определение за пренатални грижи: „Антепарталните грижи включват програма за наблюдение преди раждането, непрекъснато оценяване на

риска по време на бременността и психологична подкрепа, която оптимално започва преди зачеването и се простира през целия следродилен период.“

ни грижи се свързва с профилактиката и се определя като позитивен модел на живот, който запазва физическото, психическото и социално благополучие на хората.

В съвременната медицинска практика оказването на превантивни здрав-

Забързаното ежедневие на съвременната жена, нейното желание за професионална реализация и финансова независимост поставят зачеването на дете на следващо място в подреждането на нейните приоритети. Бременността е физиологично състояние на жената, но понякога изи­сква професионално наблюдение и проследяване през целия период. Има фактори, които могат да застрашат нейното нормалното протичане и тяхното разпознаване и отстраняване са основни задачи на пренаталната подготовка (Табл. 1). ИЗЛОЖЕНИЕ Началото на пренаталния период е от зачатието до раждането на детето. През 1986 г. от печат излиза книгата на френския лекар Мишел Оден

4 І Medical Magazine | декември 2023

Социални фактори

Медицински фактори

Личностни фактори

Безработица

Генетични заболявания от страна на майката или бащата

Ниска степен на образование

Професионални вредности – вибрации, работа с бои, химикали, нощен труд

Ендокринни заболявания

Възраст под 18 г. или над 35 г.

Употреба на алкохол, наркотици, цигари

Диабет, затлъстяване, хипертония

Отсъствие на емоционална подкрепа от партньора

Отсъствие на здравна помощ

Контакт с инфекциозни заболявания

Самотно майчинство

Лоши битови условия

Прием на медикаменти

Липса на подкрепяща семейна среда

Липса на трудови доходи

Многоплодна бременност

Стрес

Табл. 1 Фактори, застрашаващи бременността

Неефективни акушерски грижи Първа бременност преди 18 г. или след 35 г.

„Primal Health“, в която той твърди: „хомеостазата се установява още по време на „първичния период“ (феталния период, раждането и първите месеци след него.)“ Заедно с други учени, авторът създава Център за пренатални изследвания, които проучват влиянието на факторите от околната среда върху бременността. Според него бъдещите родители трябва да направят всичко възможно, за да създадат оптимална среда за зачеване на своето планирано дете. Изчистването на тялото от токсини, предварителната физическа и психическа подготовка на родителите, осигуряват протичане на спокойна и безпроблемна бременност. Минималният срок за започване на процеса при партньорите е 3 месеца, но най-оптималният е 6 месеца по-рано. Трябва да се има предвид здравословното състояние, фамилната обремененост от страна на жената и бащата на бъдещото дете, начинът на живот, битовите, социалните фактори, условията на труд, влиянието на околна среда. Различните соматични заболявания като анемия, хипертония, диабет са състояния, проявяващи се през пубертета на жената и продължаващи през целия живот. Всички те, заедно с употребата на токсични вещества, неправилно хранене, ниска физическа активност са определящи фактори за развитие на акушерски перинатален и постнатален риск.

Борбата с тях и пренаталната подготовка може да бъде осъществена в женска консултация, чиято цел е да съхрани общото и гинекологично здраве на жената през всички периоди на нейния живот. Функциите и задачите са насочени към бременната жена и включват: • Профилактични прегледи и консултации • Рано диагностициране на заболявания • Своевременно лечение • Борба със стерилитета • Семейно планиране • Провеждане и осигуряване на социално-правна и трудова помощ на бременните, родилките и децата • Провеждане на здравна, просветна и възпитателна дейност Пренаталната акушерска здравна грижа има индивидуален характер и е насочена към здравните услуги и подкрепата преди и по време на бременността. Достъпът на жените до качествени акушерски грижи осигурява възможност за ефективна здравна помощ. Пренаталното образование и възпитание на бъдещата майка започва с модела в нейното семейство. Включва здравословния начин на живот, физическата активност, борбата с вредните навици – тютюнопушене, употреба на алкохол и наркотици, повишаване нивото на здравната информираност, непрекъсване на връзката с личния или лекуващия лекар. Здравното възпитание е свързано с [www.medmag.bg ] 5

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

Табл. 1 Дейности в пренаталния и постнаталния период

Пренатален период

Постнатален период

Психо-профилактика на бременността и раждането

Проследяване възстановяването на родилката

Създаване на подкрепяща семейна и професионална среда

Следене инволуцията на гениталиите

Здравословно хранене

Грижи за гърдите на родилката

Подготовка за раждане

Грижи за новороденото

Пренатална подготовка за кърмене

Предпазване от нежелана бременност

Изграждане на връзка майка-бебе

Забременяване след оперативно родоразрешение или аборт

Развиване на родителски умения Обучение, свързано с грижи за новороденото в домашни условия Осъществяване на правна защита

промотивната дейност на акушерката и нейната роля за отстраняване на възможно повече рискови фактори, водещи до незавършване на бременността с раждане на здраво и доносено дете. Неговите цели са: • Промоция на майчинството • Спад на майчината и детската смъртност • Раждане на здраво, жизнеспособно дете • Обучение, включващо бащата на детето и другите членове на семейството За да се избегне рисковата бременност или някакви усложнения по време на нейното протичане, след проведени специализирани медицински и генетични консултации, се препоръчва да се осъществи пренатална диагностика. Има различни специфични методи на изследвания, които се прилагат при наличие на съмнения за определени диагнози или при установяване на съответните отклонения.

• Амниоцинтеза – установява различни аномалии на плода по време на неговото вътреутробно развитие • Амниоскопия – прави се оглед на околоплодния мехур и околоплодната течност • Биопсия на хориона • Фетална морфология

биохимични изследвания на ембриона и плода и на бъдещите родители. Във всички тези дейности активно участие взема акушерката. Съвременните акушерки днес са медицински специалисти с висше образование. Качествата, които развиват по време на своето обучение – професионализъм, оказване на квалифицирана медицинска помощ, емпатия, индивидуален подход, конфиденциалност, добри комуникативни умения са предпоставка за място в живота на всяка жена с репродуктивни проблеми или нуждаеща се от пренатална подготовка.

Задължителните специфични изследвания, които могат да се направят в този период са

Тези функции са насочени към подпомагане на жената и нейното семейство в рамките

6 І Medical Magazine | декември 2023

Световната здравна организация (СЗО) определя новата мисия и функция на акушерките и поставя пред тях новите изисквания и отговорности: • Да бъдат добре подготвени и да надграждат знанията и уменията си в отговор на променящите се нужди на жените и техните семейства • Грижи за репродуктивното здраве • Грижи за новородените и децата • Да могат да различават нуждата от промяна • Да имат добри комуникативни умения, съобразени и приложени в мутикултуралната среда, в която работят

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

• Необходими консулти и консултации преди забременяването с различни медицински специалисти • Генетични консултации при възраст над 35 г. при жената и при медицински инциденти - мъртво раждане, родено дете с аномалии, при репродуктивни проблеми на съпруга • Спазване на хранителен, двигателен и работен режим поне 3 месеца преди забременяването • Смяна на работното място • Прием на медикаменти, подпомагащи развитието на бременността, предпазване на плода (фолиева киселина) и предотвратяващи неблагоприятен изход • Отказване от вредните навици • Включване на бащата в процеса на пренаталната подготовка, отношението му към бременността и детето - значение и влияние върху жената и бременността • Психологическа подкрепа – от семейство, приятели

на медицински екип или самостоятелно. Дейността на акушерката обхваща профилактика на женското здраве в пренаталния и постнаталния период, който има значение за правилното възстановяване на родилката (Табл. 2). ЗАКЛЮЧЕНИЕ Развитието на медицинската наука позволява адекватно проследяване на бременността, полагане на качествени

акушерски грижи от квалифицирани медицински специалисти, гарантиращи благоприятни резултати за майчиното здраве и здравето на новороденото. Пренаталната подготовка включва препоръки, свързани с: • Планиране на желана бременност, според възраст, социален статус, кариерно развитие, материално-битови условия

Всички те трябва да бъдат актуални и адекватни, насочени към промени върху различните причини, оказващи негативно влияние при зачеването, износването на бременността и раждането на здраво дете. Методите, които се прилагат за промяна на влиянието на рисковите фактори са комплекс, включващ медицински, социално-битови аспекти, повишаване профилактичната и промотивната дейност както на акушерките, така и на останалите медицински специалисти. Качествените пренатални здравни грижи осигуряват възможност за нормално протичане на бременността, предотвратяват заболяванията при жената и детето, укрепват и съхраняват тяхното здраве.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Димитрова В., Теодора Евтимова Учебник - „Специални акушерски грижи при жени с нормална и патологична бременност“ Издателство Медицински университет Варна 2019 г. (9-11; 133) 2. Димитрова Д. „Психология на майчинството в контекста на акушерските грижи“ Издателска къща СТЕНО, Варна 2019 г. (50-52) 3. Христова Цв. Учебник – „Специални акушерски грижи при нормална бременност“ Издателство МЕДИАТЕХ-Плевен 2021 г. (5-13) 4. Сербезова Ив. Учебник -„Специални акушерски грижи при бременни и родилки със соматични заболявания“ Академично издателство Русенски университет Русе 2019 г.(11-13) 5. Сербезова Ив. Учебник -„Специални акушерски грижи за бременни, раждащи, родилки и новородени“ Русенски университет „Ангел Кънчев“ Русе 2014 г.(43;50; 160-162) 6. Ангелова Л., Борислав Кирчев Учебник – „Практическо ръководство по пренатална диагностика“ Издателство Медицински университет Варна 2014 г. (22; 161)

8 І Medical Magazine | декември 2023

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

С. Цветкова, Д. Йорданова СБАГАЛ „Проф.д-р Д. Стаматов” - Варна

Ключови думи: Неонатална адаптация, кардиопулмонална адаптация, воден баланс, терморегулация.

Преходни функционални състояния при кърмачето През ранния неонатален период у новороденото се наблюдават редица прояви, които са израз на адаптацията му към екстраутеринните условия на съществуване. Техният бързопреходен характер, ненарушеното общо състояние на новороденото, липсата на необходимост от лечение, както и проявата им при голям брой от новородените, дават основание да се ­приемат като физиологични адаптационни прояви на преминаването от вътреутробен към извънутробен начин на живот.

КАРДИОПУЛМОНАЛНА АДАПТАЦИЯ През интраутеринния период газообменът се осъществява чрез плацентата и фето-плацентарния кръвоток. Установяването на дишане след раждането е сложен процес, включващ редица биохимични, нервни и механични фактори. Белодробният кръвоток, наличието на сърфактант и респираторната мускулатура оказват влияние на респираторната адаптация след раждане.

раждане гръдният кош се раздува, генерира негативно налягане и въздухът изпълва белия дроб. Пасивно вдишания въздух замества течността.

3. Дилатация на белодробните артерии и спадане на съдовото съпротивление в белите дробове, увеличаване на белодробния кръвоток, затваряне на феталните комуникации между двата кръга на кръвообръщение.

Непосредствено след раждането настъпват следните процеси: 1. Активация на дихателния център. Клампирането на пъпната връв води до понижаване на кислородната концентрация, повишаване нивата на СО2 и понижаване на рН на кръвта. Това стимулира феталните аортни и каротидни хеморецептори, активира дихателния център и след физиологична апнея от около 20-30 сек., новороденото прави първото вдишване и първото изплакване.

2. Освобождаване на белите дробове от течността, която ги изпълва вътреутробно (около 30 мл/кг. тегло). Механичната компресия на гръдния кош при вагинално раждане изтласква около 1/3 от тази течност. След

Вътреутробната белодробна циркулация се характеризира с високо белодробно съдово съпротивление, повишени налягания в дясна камера и белодробните артерии, ниско налягане в ляво предсърдие, лява камера и аорта. Непосредствено след раждането белодробното съдово съпротивление спада, спада налягането в десните сърдечни кухини и се повишава налягането в ляво предсърдие, камера и аорта. В първите минути от живота по-ниското налягане в белодробната артерия спрямо аортата води до повишен приток на кръв в белодробната артерия през ПАК, като в първия час след раждането, кръвта постъпваща от аортата в белодробната артерия

10 І Medical Magazine | декември 2023

съставлява около 50% от белодробния кръвоток. Артериалният канал започва да се затваря още в първите 10-15 мин., като процесът обичайно завършва до 48ия час след раждането. През този период може да възникне ляво-десен шънт, а в редки случаи и двупосочен шънт. Именно наличието на транзиторно кръвообръщение може да обясни цианозата на долните крайници при новородени в първите часове след раждане. Анатомичното затваряне на артериалния канал става до края на втората седмица при 35% от децата, а до края на осмата седмица при 85%. Анатомичното затваряне на форамен овале завършва до няколко месеца след раждането. ТРАНЗИТОРНА ПОЛИЦИТЕМИЯ Среща си при 2-5% здрави новородени деца през първите дни от живота. Свързано е с редица фактори: протичане на родовия акт, обема плацентарна трансфузия, време на клампиране на пъпната връв. АДАПТАЦИОННИ МЕХАНИЗМИ НА ТЕРМОРЕГУЛАЦИЯТА Транзиторните нарушения на топлин-

ния баланс са свързани с особеностите на терморегулацията при новородените деца. Загубата на топлина чрез конвекция, радиация, кондукция и изпарение се дължи на по-висока степен на топлоотдаване в сравнение с термопродукцията. Това се обусловя от 3х по-голямата телесна повърхност, отнесена на кг.тегло спрямо възрастните - 0.065 м 2 /кг. и 2 х по-висок минутен дихателен обем на кг. телесна маса. Други причини за склонността на новородените деца към хипо/хипертермия е поради незрялост на терморегулаторния център и слабо развита подкожна мастна тъкан. Основен източник за топлинна енергия при новородените е кафявата мастна тъкан, която съставлява 1% от телесната маса на новороденото дете и обезпечава до 90% от енергията за термопродукция. Локализира се в областта на шията, по хода на гръбначния стълб, около бъбреци и надбъбреци. Около 10% от потребно-

стите на новороденото от топлинна енергия се осигуряват чрез гликогенолиза. Транзиторна хипотермия - в първите 30 мин. след раждане кожната температура може да спадне с 0.30С за минута, като около 5-6 часа след раждане се установява хомеотермия. Транзиторна хипертермия възниква по правило на 3-5 ден след раждане. Честотата е 0.30.5%. Телесната температура може да се повиши до 38.5-390С. Най-честите причини са прегряване на детето и фебрис транзитория ВОДЕН БАЛАНС На термин общата телесна вода е около 78% от теглото, от което 44% са в екстрацелуларното пространство, 34% в интрацелуларното, а останалите 22% са солидни тъкани. Водното съдържание се променя постепенно в хода на феталното развитие. Общото водно съдържание и ЕЦТ намаляват след раждането. Процентът на ИЦТ нараства след раждането и достига най-високи стойности на 3-месечна възраст. Намаляването на ЕЦТ ко-

[www.medmag.bg ] 11

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

респондира със загубата на тегло до края на първата седмица след раждането. При доносени деца тази загуба е между 5-7%, докато при недоносени деца може да достигне до 15%. По-голямата загуба може да доведе до повишаване на телесната температура до 38-39 0С. Това състояние се нарича фебрис транзиториа. Дължи се на неадекватен внос на течности, което води до дехидратация. Наблюдава се по-често при кърмени деца. Новородено е в запазено общо състояние, със сухи лигавици, неспокойно, пие жадно вода. Състоянието преминава с повишаване приема на течности. МЕТАБОЛИТНА АДАПТАЦИЯ Нивата на кръвна захар намаляват през първите часове след раждането при всички новородени. Но при повечето от тях нормалните процеси на метаболитна адаптация мобилизират алтернативни източници на енергия за основните органи (напр. кетони, лактат). Когато доставянето на нутриенти през плацентата бъде прекъснато след прерязване на пъпната връв, се вклюват постнатални метаболитни промени, които осигуряват доставката на източници на енергия, необходими за функциониране на основните органи. След 12 І Medical Magazine | декември 2023

раждането нивата на инсулин се понижават, наблюдава се повишена секреция на катехоламини и глюкагон. Тези ендокринни промени стимулират основните ензими на гликогенолизата, липолизата и кетогенезата. Някои органи като бъбреците, облигатно използват глюкоза като източник на енергия, но други могат да метаболизират мазнини като алтернатива. Неонаталният мозък използва кетони по-ефективно от глюкозата. Понижените нива на кр. захар са честа находка при здрави новородени на термин, но при тях се наблюдават повишени нива на кето тела, които вероятно играят протективна роля при хипогликемията. При тези деца не се налага рутинно мониториране на кръвната захар, в случаите когато няма клинична изява на патологични симптоми. АДАПТАЦИЯ НА ОТДЕЛИТЕЛНАТА СИСТЕМА Поради функционална и анатомична незрялост на бъбреците, новороденото трудно екскретира NaCl (склонност към отоци). Непосредствено след раждането се отделя бистра, безцветна урина, а след това може да настъпи физиологична анурия за 12-24 ч. Следващата урина е тъмножълна, богата на пикочна киселина (образува червеникава

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

утайка). В следващите дни броят на микциите се увеличава до 10-20 х/24 ч. – светложълта. НЕОНАТАЛНА ЖЪЛТЕНИЦА Около 60% от новородените на термин и 80% от недоносените деца развиват жълтеница през първата седмица от живота. А при 10% от кърмените деца тя се задържа през първия месец. Дължи се на повишените нива на серумен билирубин, в резултат на бързото разрушаване на еритроцити. Клинично кожата и склерите са жълто оцветени от отложения в тях билирубин. Иктерът е клинично изявен при стойности над 80-90 ммол/л., това се случва обикновенно на 3-4 ден. Билирубинът достига до 200-220 ммол/л. След това нивата постепенно спадат през следващите дни, за да достигнат нормални нива до края на 2-ра седмица. Децата са в добро общо състояние. Установяването на адекватно хранене и редовни изхождания е ключов момент в редуциране нивата на билирубин през първите дни. Подпомагане на кърменето е от основно значение за справяне с физиологичната неонатална жълтеница. АДАПТАЦИОННИ КОЖНИ ПРОМЕНИ Vernix caseosa – отлагането му по кожата на плода започва още от 5

лунарен месец. Предполага се, че той е продукт от секреторната дейност на амниона, а така също, че произхожда от обменните процеси на клетките на повърхностния кожен слой. Съдържа епидермални клетки и мазнини. Счита се, че предпазва плода от мацерация по време на вътреутробното развитие. След раждането при доносените деца той се установява най-често по гърба и в гънките.

които изчезват спонтанно след 2-3-та седмица. Дължат се на хормонално обусловена хиперсекриция на мастните жлези. С понятието Milia се означават бели папули по носа, бузите, челото – свръхсекреция на мастните жлези

Erythema neonatorum е зачервяване на кожата в първите 2-3 дни след раждането. Счита се, че е свързана с незрялост на ВНС, физиологичнтаа полиглобулия и в определени случаи хиперемия в отговор на физични и химични фактори от околната среда.

Хормонална криза - свързана е с преминаване на естрогени и пролактин от майката към плода през последните месеци на бременността.

Erythema toxicun neonatorum е макуло-папулозен обрив по лицето, тялото и крайниците на новороденото, проявяващ се през 2-3 денонощие, представен от бледа централна зона и периферно зачервяване. Касае се за алергична реакция спрямо белтъка в млякото. Според някои автори се касае за ентерална автоинтоксикация.

Comedones neonatorum – представляват малки, бели, леко надигнати възелчета по носа и брадичката,

Miliaria cristalina – ретенционни кисти на потните жлези – дребно мехурчест обрив, главно по челото и скалпа. Образува се при прегряване.

При някои новородени деца и от двата пола през първата седмица се установява уголемяване на млечните жлези, които стават плътни, но без зачервяване на надлежащата кожа. В някои случаи при натиск може да се отдели коластроподобен секрет. Резултат от хормонална адаптация е и наличието на стъкловиден секрет от влагалището при момичета, който в някои случаи може да бъде кръвенист. При момчета може да се се наблюдава хидроцеле - едностранно или двустранно.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Alvaro, R. E. & Rigatto, H. (2005). Cardiorespiratory adjustements at birth. In: Avery’s neonatalogy pathophysiology & management of the newborn (6th ed.) (pp. 285-303). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins.

2. Debbie Fraser Askin, MN, RNC Complications in the Transition From Fetal to Neonatal Life, acutecaretesting.org 3. Debbie Fraser Askin: Fetal-to-neonatal transition: What is normal and what is not? Part 1 4. Article downloaded from acutecaretesting.org 5. Hawdon JM, Postnatal metabolic adaptation and neonatal hypoglycaemia, Paediatrics and Child Health (2016) 6. Lindower J, Water balance in the fetus and neonate, Seminars in Fetal&Neonatal Medicine 22 (2017) 71-75 7. Mitra S, Rennie J, Neonatal jaundice: aetiology, diagnosis and treatment, British Journal of Hospital Medicine, December 2017, Vol 78, No 12 8. Noah Hillman, MD, Suhas G. Kallapur, MD, and Alan Jobe, M.D., PhD Physiology of Transition from intrauterine to Extrauterine Life; Clin Perinatol. 2012 December ; 39(4): 769–783. doi:10.1016/j.clp.2012.09.009.

9. Simon Ford S., CalvertJ. Adaptation for life: a review of neonatal physiology, Anesthesia and intensive care medecine 9:3, 2008 10. Н. П. Шабалов, Неонатология, том 1 Москва, МЕДпресс-информ, 2004

14 І Medical Magazine | декември 2023

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

И. Коцев

УМБАЛ „Св. Марина”, Клиника по Хепатогастроентерология - Варна

Cиндром на раздразненото червo Определение. Хронично, функционално дебелочревно нарушение, протичащо с различни комбинации от коремна болка, диария, запек и метеоризъм. Синдромът на раздразненото (дразнимото) черво (irritable bowel syndrome, IBS, СРЧ, СДЧ) е хронично, циклично повтарящо се функционално чревно нарушение. То е най-честото функционално чревно заболяванe, при което изследванията не показват органични или структурни промени, които да обяснят наличната симптоматика. СРЧ не се свързва с повишено ниво на смъртност. За 15 години, сред проследени пациенти със СРЧ, кумулативната заболеваемост от възпалителни чревни болести е 1.8%, а от колоректален карцином (KPK) е 1.2%, и в двата случая заболеваемостта е като при общата популация. Естествено, най-притеснителната диференциално-диагностичана възможност както за пациента, така и лекаря е КРК, но резултатите от много клинични проучвания потвърждават, че заболеваемостта от КРК при пациентите със СРЧ не е по-висока от заболеваемостта при останалите хора.

EТИОЛОГИЯ • Увредена ос мозък-черво (ЦНС-ГИ тракт) • Стрес • Постинфекциозна – 10% • Бактерии (тънкочревен бактериален свръхрастеж - ТЧБС) • Микоза • Протозоа – Вlastocystosis?

Dientamoeba fragilis?

• Хранителни фактори • ↓Vitamin D • Генетична предиспозиция при IBS (C) – мутации в SCN5A ПАТОФИЗИОЛОГИЯ НА СРЧ (IBS) Тук играят роля много фактори – стрес, генетичен полиморфизъм, повишената лигавична пропускливост, малабсорбция на жлъчни киселини, увредена лигавична имунна защита, свръхчувствителност към някои храни, променен стомашно-чревен микробиом, преходна инфекция, увреден ендокринен метаболизъм (серотонин), променена невронална пластичност. Всички тези фактори водят до дисрегулация на връзката мозък-черво и увреждат мотилитета на чревния тракт.

16 І Medical Magazine | декември 2023

Връзката между мозък и черво е двустранна. ЦНС влияе върху нарастването на теглото, чревната перисталтика, храненето, микробния баланс, а червото оказва влияние върху мозъка чрез микробиома и невротрансмитерите, по-специално върху равнището на стрес, тревожност, настроение и поведение. Патофизиологичната двустранна връзка мозък черво се осъществява по нервен и хуморален път чрез симпатикусовите и парасимпатикусови еферентни пътища, чрез вагусовите и спинални аферентни пътища, а така също чрез надбъбречните стероидни хормони, медиаторите на възпалението, цитокините и молекулите, отделяни от микробиома на стомашно-чревния тракт. В патофизиологията на СРЧ играят роля множество психосоциални фактори, психологичното състояние на пациента, немалко храни и лекарства, а също и факторите - серотонин, инфекции, чревен микробиом, хранителна алергия и хипералгезия.

Психосоциалните фактори са от изключителна важност при пациентите със СРЧ, напр. психичен стрес, предизвикан от: ▪ Смърт в семейството ▪ Хирургическа операция ▪ Проблеми в работата ▪ Финансови проблеми ▪ Семейни трудности Всъщност повече от половината пациенти (до 60%) със СРЧ (IBS) имат психиатричен или психологичен проблем: депресивен синдром, соматоформни разтройства и афективни разтройства. Голямата част от тези пациенти са с соматизация на своя депресивен синдром под формата на СРЧ. Често се среща нарушено психологическо състояние на пациента, проявяващо се с: • Тревожност • Депресия • Хипохондрия • Соматизация В анамнезата на тези пациенти можем да открием малтретиране в детска възраст (сексуално и физическо), както и наследственост.

Фиг 1 Препоръчителна хранителна пирамида при СРЧ

Терапевтичният подход изисква колаборация с психиатър. В патофизиологията на СРЧ играят роля и определени храни и лекарства, които могат да стимулират или отслабват чревната активност: ▪ Храни, усилващи перисталтиката, напр. студени, лютиви, пикантни ▪ Храни, понижаващи перисталтиката, напр. белтъчни храни ▪ Лекарства, усилващи перисталтиката, напр. прокинетици, metformin, слабителни ▪ Лекарства, отслабващи перисталтиката, напр. опиоиди Препоръчителната хранителна пирамида при тези пациенти e показана на Фиг. 1. Ако резюмираме, как биха изглеждали 10 желани/забранени храни при СРЧ?

• Добре понасяни при СРЧ са: ▪ Риба ▪ Ориз ▪ Черен хляб ▪ Зелени зеленчуци ▪ Не-цитрусови плодове ▪ Кисело мляко ▪ Тестени изделия ▪ Паста (итал.)

▪ Трици ▪ Банани • Храни-тригери при СРЧ са:

▪ ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ ▪

Лютиво Цитруси Сирене Лук, праз Шоколад Ядки Говеждо Бял хляб Яйца Млечни продукти

При пациентите със СРЧ 5-хидрокситриптаминът (серотонин) е ключов невротрансмитер на ентералната нервна с-ма и на оста “мозък-черво”, тъй като модулира мотилитет, сензитивност, кръвен ток и секреция на червата. При случаите със СРЧ след инфекциозен гастроентероколит отключващи фактори са бактериалното възпаление, промяната в коменсалната флора и хранителни антигени. Релативният риск за развитие на СРЧ след инфекциозен гастроентерит е средно 12%. По-често това става след инфекция с Campylobacter, Salmonella, Shigella, Trichinella spiralis. Ролята на вирусния гастроентероколит за развитието но на СРЧ остава неизяснена. Рисковите фактори за развитие на постинфекциозен СРЧ са женски пол, възраст под 60 г., липса на повръщане и продължителна диария. [www.medmag.bg ] 17

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

Дискусионен е въпросът за патологията при СРЧ: нормална или минимално възпалена е чревната лигавица? Проучванията са обширни и включват имунохистохимия, морфометрия и електронна микроскопия на лигавицата. Установени са данни за: ▪ Имунна активация в чревната лигавица ▪ Нарушени невро-имунни взаимодействия ▪ Повишен брой на мастоцити и ентерохромафинни клетки ▪ Дегранулация на мастоцитите Интестиналната микрофлора при СРЧ може да бъде променена. При част от пациентите със СРЧ се доказва тънкочревен бактериален свръхрастеж чрез дихателен тест. При тях настъпва подобрение на симптомите след циклично лечение с ciprofloxacin, metronidazole, doxycyclin, rifaximin или neomycin при приблизително 50% (Pimentel M, Am J Gastroenterol 2009; 95). При терапевтичен опит с пробиотик Lactobacillus plantarum Nobaek S. (Am J Gastroenterol 2010; 95) доказва редукция на газ-образуващите чревни бактерии и подобрение на коремната болка и раздуването на корема. Търсен е и биомаркер за IBS (D) в проучването TARGET-3 - 2375 пациенти с IBS (D), лекувани с Rifaximin. Установени са антитела срещу Cytolethal Distending Toxin B и vinculin. CdtB се произвеждат от Gram-негативни бактерии, вкл. Е. Coli, Shigela dysenteriae, Salmonela enterica, Campylobacter jejuni. Vinculin е клетъчно-адхезионен протеин, а при плъхове антителата срещу CdtB реагират кръстосано с винкулина. Хипотезата е: инфекция с CdtB продуциращи патогени може да индуцира производството на антитела, които да реагират кръстосано (поради антигенно сходство) с ентералните неврони и да предизвикват диария. Диагностичните данни засега са ограничени и е необходима проспективна оценка в нови кохорти и повече и по-широки клинични проучвания (Pimentel М. et al., Plos One, 2015, 10; e0126438). У нас най-много разработки в тази област имат Симеон Стойнов, Ваня 18 І Medical Magazine | декември 2023

Герова и Венцислав Наков. Хранителната алергия също може да играе роля чрез IgG4 медиираната хиперсензитивност: установявани са IgG4 антитела към антигени на пшеница, свинско, говеждо, агнешко месо. При тази група пациенти със СРЧ благоприятен ефект могат да имат елиминационни и хипоалергични диети, както и лечение с Cromoglicat Na. Хипералгезията на дебелото черво е отличителна характеристика на пациентите със СРЧ – те получават ранна и по-изразена болка при раздуване на топка, поставена в ректума, в сравнение със здрави (Фиг. 2). Обобщено в патофизиология на СРЧ участват: нарушена връзка черво-мозък (основно), променен мотилитет, променена секреция, хипералгезия, характеристика на сензомоторна болест, висцерална хиперсензитивност, постинфекциозни промени - IBS (PI) у 10% от пациентите с остър гастроентероколит, нарушена бариерна лигавична функция, имунна активация, промени в цитокини, интерлевкини, имуноглобулини, променен микробиом, генетична предиспозиция, ЦНС, ентералната нервна система, увреден 5-хидрокситриптаминов сигнален път (Фиг. 3). КЛИНИЧНА ИЗЯВА НА СРЧ СРЧ протича с интермитираща симптоматика у ¾ от пациентите, а у ¼ симптоматиката изчезва постепенно с нарастване на възрастта. Прогнозата за живота е добра. С по-добра прогноза са случаите с постинфекциозен СРЧ, пациентите с кратка анамнеза, без хирургия, от мъжки пол и когато е налице добра връзка лекар-пациент. Симптоматиката при СРЧ зависи от подтипа и е обикновено хронично-рецидивираща като включва абдоминална болка, нарушена чревна функция, чести позиви за дефекация, раздуване на корема, усещане за непълно изхождане. СРЧ включва функционални нарушения, протичащи с коремна болка, променена дефекация (диария и/или запек),

подуване на корема при липса на структурни (напр. IBD) или биохимични абнормалитети (напр. лактазен дефицит), които да обяснят състоянието. При СРЧ често могат да са налице и симптоми извън стомашно-чревния тракт: • Болка в гърба • Главоболие • Фибромиалгия • Дразним пикочен мехур • Нарушения в съня • Хипохондрия • Диспареуния • Хронична умора

Съществуват симптоми, които подкрепят диагнозата СРЧ като: 1. Болка ниско в корема: • Изчезваща след дефекация • Засилваща се от хранене • Чести изхождания, заедно с болка • Течни изпражнения заедно с болка • Не събужда пациента 2. Метеоризъм 3. Малко фекалии (със запек или диария) 4. Хронична симптоматика, варираща по тежест 5. Стресът влошава симптомите (напр. диария преди изпит по вътрешни болести) Описани са и симптоми, които говорят против диагнозата СРЧ: • Начало след 50-годишна възраст • Устойчиво прогресиращ ход • Често събуждане от симптомите • Фебрилитет • Стеаторея • Дехидратация Известни са и алармиращите симптоми, които насочват към органична или неопластична болест и задължително изискват фиброколоноскопия: • Хематохезия • Анемия • Загуба на тегло • Императивна нощна диария • Пациенти над 45-50 години • Фамилна анамнеза за КРК • Палпаторна коремна находка

Фиг 2 Хипералгезия при инсуфлация на ректално поставена топка

Фиг 3 Патофизиология на IBS

ДИАГНОЗА СРЧ е функционален синдром, с не много ясно очертани граници. Диагнозата се основава на анамнезата и статуса, на пакет от клинично-лабораторни изследвания (най-чесо кръвна картина, CRP, фекален калпротектин) и фиброколоноскопия при необходимост. Най-важно е наличието на характерни симптоми, при липса на друго клинично обясне-

ние. В днешно време във връзка с широкото разпространение на СРЧ и повишаващия се размер на изразходваните за него средства, съществува стремеж диагнозата да се поставя въз основа на по-малък брой изследвания. Под натиска и на здравно-осигурителните фондове има тенденция за поставяне на позитивна диагноза, свързана с определението и покриваща наличната симптоматика. [www.medmag.bg ] 19

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

Най-честият и най-използван начин за поставяне на диагнозата е Diagnosis per exclusionem (диагноза чрез изключване)! Обикновено се прилагат следните изследвания: • Копрокултура, фекален калпротектин (ФКП), хелминтоовоскопия, токсини на Clostridium difficile • Ламблии • Кръвна картина, СУЕ, CRP, чернодробни проби • Глюкоза • TSH • Антиглиадинови и антитрансглутаминазни антитела • Абдоминална ехография • Ендоскопия с биопсия • Водороден дихателен тест (за фруктозна и лактозна малабсорбция) Най-бързият тест за разграничаване на изразена диария от СРЧ от такава при възпалителни промени (колит) е изследването на фекалния калпротектин (фекален левкоцитен белтъчен дериват), който е повишен при колит и нормален при СРЧ (В. Наков, 2011). При запек се правят и следните допълнителни изследвания: • Аноректална манометрия • Дебелочревно транзитно време • Дефекография • Стомашно изпразване • Тънкочревен мотилитет • Ендоскопия • Образни изследвания През юни 2016 г. бяха приети новите Римски критерии за функционални стомашно-чревни нарушения (Rome IV criteria). Съгласно Rome IV, диагностичните критерии за функционалното чревно нарушение СРЧ са: • Повтаряща се коремна болка, поне 1 ден/ седмично, за поне 3 месеца • При липса на структурни и биохимични промени • Болката е придружена с поне 2 критерия: ▪ Свързана с дефекацията ▪ Свързана с промяна в честотата на дефекацията ▪ Свързана с промяната във формата (вида) на изпражненията В сравнение с предишните Rome III критерии, промените в Rome IV включват само болка, а не болка и/или дискомфорт. Описвайки само болка, без дискомфорт, броят на паци20 І Medical Magazine | декември 2023

ентите със СРЧ намалява с 30-40%. Това става поради отпадането на определението „дискомфорт“ и единственото изискване остава „болка“! Или можем да кажеме, че СРЧ е функционално чревно заболяване, свързано с повтаряща се коремна болка, средно поне 1 ден седмично в продължение на 3 месеца, придружена от 2 или повече от следните критерии: • Болка, свързана с дефекация • Болка, свързана с промяна в честотата на дефекация • Болка, свързана с промяна във формата (вида) на изпражненията Тези критерии трябва да са изпълнени през последните 3 месеца, с начало на симптомите поне 6 месеца преди поставяне на диагнозата. Графично диагнозата може да се изрази по следния начин: СРЧ = Коремна болка + Променен вид/ритъм на дефекация (запек, диария, или и двете) Особености, подкрепящи поставяне на диагноза СРЧ: • Болка, която се облекчава/влошава при дефекация Коремни симптоми: • Подуване, разпъване, метеоризъм ДРУГИ СИМПТОМИ • Мигрена, цистит, диспареуния, постоянна летаргия В Римските критерии личи развитие на концепцията за функционалните чревни нарушения на взаимодействието черво-мозък. В Rome I се виждат ясно определени и разделени различните функционални нарушения – СРЧ, функционална диария, запек и метеоризъм, в Rome IІ и Rome IІІ личи припокриване на отделните състояния, а при RomeІV се отчита преходността от едно във друго нарушение (Фиг. 4). Откривателят на Helicobacter pylori Barry Marshal от University of Western Australia in Crawley по време на DDW на 5 юни 2018 г. с присъщия си новаторски дух заяви: „Стига с тези скъпи изследвания при IBS! Ако намалим колоноскопиите дори с 10%, ще спестим милиарди долари. Стотици години, аускултирахме корема на пациентите, но за около 20 секунди. Затова с 4 микрофона в 4-те квадранта направихме 2-часов запис на гладно и след това 40-минутен запис след стандартна закуска“.

(A) Rome I (В) Rome IIRome III (C) Rome IV Фиг 4 Развитие на концепцията за функционалните ГИ нарушения в Римските критерии

Barry Marshal изследва 31 пациенти със СРЧ и 37 здрави. Той установява 90% чувствителност и 92% специфичност за диагнозата СРЧ. Звуците при СРЧ ca подобни на плясък и са слаби, но различими от компютъра. Освен това е възможно различаването на шум от стомаха, тънкото и дебелото черво и различаване на нормален шум от такъв при СРЧ. С оглед нарастващия ръст на неопластичните болести и в частност на КРК, за да се постави диагнозата СРЧ е задължително да се изключат следните алармиращи симптоми: • Над 45-50 години, без предишен скрининг за КРК и наличие на суспектни симптоми • Скорошна промяна в ритъма на дефекация при хора над 45-50 години • Cтомашно-чревно кървене • Нощна болка или позиви за дефекация • Загуба на телесно тегло • Фамилна обремененост за КРК и IBD • Палпираща се коремна формация или лимфаденопатия • Fe-дефицитна анемия • Oкултно кървене ВСИЧКИ ТЕЗИ СЛУЧАИ ПОДЛЕЖАТ НА ЩАТЕЛНО ИЗСЛЕДВАНЕ И ЗАДЪЛЖИТЕЛНА ФИБРОКОЛОНОСКОПИЯ. С оглед по-бърза диагностика, някои автори смятат, че провеждането на серия от тестове при всички пациенти, с предполагаема диагноза СРЧ не e препоръчително. При пациентите под 50-годишна възраст вероятността за органично заболяване е много малка (Moayyedi P et al. Un Eur Gastro Jour 2017;5(6):773–788). Предпочитаният минимум изследвания в този смисъл са: • Кръвна картина (за анемия или левкоцитоза) • СRP • ФКП при диария (за изключване на IBD) • Копрокултура • Тиреоидни тестове при кл. данни за тиреоидно заболяване • Тест за глутенова ентеропатия

• Над 45-50-годишна възраст - ФКС • Биопсия - при диария или дефекация от смесен тип Диференциалната диагноза (ДД) при СРЧ е широка и изисква разумен и отговорен подход. Много често се налага консулт и лечение съвместно с психиатър. Списъкът с дифернциално-диагностичните възможности е дълъг и изисква пълна анамнеза, щателно клинично изследване и добра преценка за всички допълнителни диагностични методи – лабораторни, образни, морфологични и др. Най-честите възможни диагностични тези, чието изключване или доказване е необходимо са: ХРАНИТЕЛНИ НАРУШЕНИЯ • Хранителна алергия • Глутенова ентеропатия • Нецелиачна глутенова чувствителност • Непоносимост (водороден дихателен тест): ▪ Лактазен дефицит ▪ Фруктозна малабсорбция ▪ Сорбитол За отбелязване е, че глутеновата ентеропатия се среща у 0.5-1% от населението и у 4-5% от пациентите, покриващи критериите за СРЧ. Лактозната непоносимост най-често се дължи на лактазен дефицит, води до диария и се среща широко почти навсякъде:  САЩ (б) - 10-20%  САЩ (аз) – 75%  САЩ (афро) – 95%  Финландия – 10%  Италия и Испания – 50-75%  Китай и Мексико – 75%  Тайланд - 98%  Индия - 50-100%  България – над 50% Фруктозната непоносимост може да се прояви с диария и е също разпространена: ▪ Фруктозата е чест адитив в безалкохолни, шоколад, сироп и конфитюр [www.medmag.bg ] 21

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

▪ Повече от 25 g фруктоза дневно води до малабсорбция у 50% ▪ Голям прием на ябълки, круши, фурми, сливи, дини, портокал, мед, кока-кола Непоносимост към сорбитол (полиалкохолна захар и подсладител) 10 g сорбитол води до малабсорбция у 50% от възрастните  Сорбитол се съдържа се в:  Дъвка  Ванилов сладолед  Круши  Конфитюр  Сливи  Ябълков сок ДД – хистамин, мастоцити • Системна мастоцитоза • Синдром на активация на мастоцитите • Синдром на хистаминова непоносимост ДД – неоплазии • КРК • Ca ovarii (СА 125) • Невроендокринни тумори (NET) ДД – възпаление • IBD (ФКС с биопсия) • Микроскопски колит (ФКС с биопсия) • Еозинофилен колит (ФКС с биопсия) ДД – инфекции – микробиология, серология • Salmonella • Shigella • Clostridium difficile • Yersinia enterocolitica • Campylobacter jejuni • Norovirus • HIV • Giardia • Entamoeba hist.

• IBS (PI) ДД – микробиом • Дисбактериоза • СТЧБС ДД – болести на транзита • Хронична идиопатична обстипация • Хронична интестинална псевдообструкция • Синдром на Ogilvie ДД- метаболитни болести • Захарен диабет (Вегетопатия) • Хипертиреоидизъм 22 І Medical Magazine | декември 2023

• Porphyria ДД – ятрогенни • Антидепресанти • Химиотерапия • НСПВС • Диуретици • Нитро-препарати • β-блокери • Опиати ДД – други • Дивертикулоза • Дивертикулит • Интестинална исхемия • Хологенна диария • Депресивен синдром (NB!) ЛЕЧЕНИЕ НА СРЧ Терапевтичният подход изисква комплексно лечение. Терапията е симптоматична. Липсва „златен стандарт“. Има добър плацебо ефект при 20-50 % от засегнатите. Често се налага психологично и психиатрично лечение. Важни са добрият контакт между лекар и пациент, успокояващото въздействие на лекаря и психологичния подход. Полезни са упражненията и някои диети. Най-често се използва медикаментозно лечение. При пациентите със СРЧ са описани случаи с благоприятно повлияване от алтернативната медицина. Подходящите упражнения при СРЧ са разходка, плуване, фитнес, бягане, велосипед с честота 3-5 дни седмично. Общите мерки са изключително важни. Необходима е добра връзка лекар-пациент, при която се изяснява конкретната патофизиология, наличието на стрес, емоции, условия на работното място, семейство, евентуално страхове, депресия, соматизация. Търсят се специфични тригер фактори, прави се оценка на екстраинтестиналните прояви. Задължително се обръща внимание на алармираща симптоматика и тогава се използва пълния набор от диагностични средства. Препоръчва се здравословен начин на живот с достътъчно физически упражнения, понижаване на стреса, подобрен сън и здравословно хранене. Диетата е най-добре да бъде индивидуализирана, с водене на хранителен дневник. В храната се препоръчват храни с влакнини (фибри). Някои автори са наблюдавали подобрение в симптоматиската при безглутенова диета, но данните са несигурни. Много

автори отбелязват подобрение при диетата с ограничаване или изключване на FODMAP-храните. Всъщност FODMAP-диетата изключва от менюто следните храни: • F – Fermentable (ферментиращи) • O – Oligosaccharides (напр. инулин) • D – Disaccharides (напр. лактоза, захароза) • M – Monosaccharides (напр. фруктоза, глюкоза) • A – And • P – Polyols (напр. сорбитол) ПСИХОТЕРАПИЯТА Е ИЗКЛЮЧИТЕЛНО ВАЖНА И СЕ ИЗПОЛЗВАТ СЛЕДНИТЕ МЕТОДИ : • Поведенческо лечение • Релаксационни техники • Хипнотерапия • Психологични интервенции Медикаментозното лечение с антидепресанти е широко използвано в лечението на СРЧ и се осъществява под контрола на психиатър с: • Трициклични антидепресанти: ▪ Amitriptyline ▪ Desipramine • Инхибитори на обратното захващане на серотонина: ▪ Paroxetine ▪ Sertraline ▪ Citalopram Има позитивен опит с приложение на антибиотици, които намаляват бактериалния натиск върху чревната лигавица и по-специално с приложение на Rifaximin (за IBS-D). Няма категорични данни в полза на лечение с пробиотици, фекална микробиотична трансплантация и противовъзпалителна терапия с 5-аминосалицилати, глюкокортикоиди и хистамин1-рецепторни антагонисти. Разбира се, при случаи с диария, има резон за временно използване на Saccharomyces boulardi. При случаите с диария, а именно СРЧ (Д)-IBS (D) и СРЧ (См)-IBS (М), намират приложение следните медикаменти: • Oпиоидни агонисти (Loperamide) • Racecadotril (инхибитор на енкефалиназата) • Препарати, съдържащи Bismut и танин • Eluxadoline (Truberzi) - μ- и k-oпиоид рецепторен агонист и δ-oпиоид рецепторен антагонист

• Жлъчни секвестранти (смоли) Сholestyramine, Сolestipol • Антибиотици (Xинолони, Rifaximin, Metrinidazole) • Пробиотици • 5-хидрокситриптамин-3 антагонисти (забавят чревния пасаж): ▪ Оndansetron ▪ Alosetron ▪ Ramosetron В метаанализ от 2019 г. на Will Boggs в Gut, включващ 10 рандомизирани клинични студии, Alosetron и Ramosetron бяха обявени за най-доброто лечение при IBS (D)/IBS (М) в дози Alosetron 2x1 mg (повишава фекалната консистенция) и Ramosetron 1х2.5 mcg (понижава болката) самостоятелно или в комбинация с Rifaximin и/или Eluxadoline, с 97% ефективност и странични явления запек, без прояви на исхемичен колит. Тези лекарства се използват предимно в САЩ, но не и у нас. Съществува страх от поява на исхемичен колит като страничен ефект при това лечение. При лечението на формите на СРЧ (З)-IBS (C), протичащи със запек, се използват лаксативно действащи лекарства: • Псилиум (широколист живовлек) • Макрогол (Полиетиленгликол) • Lactulose • Фибри • Усилващи секрецията – Linaclotide, Lubiprostone • 5-хидрокситриптамин-4 рецепторен агонист – Prucalopride • Жлъчни соли – хенодезоксихолева и урзодезоксихолева киделина За повлияване на метеоризма широко се използват следните медикаменти: • Pancreatin (Kreon, Panzitrate, Mezym) • Simeticone • Psyllium Коремната болка е основен симптом при всички форми на СРЧ. За благоприятно повлияване и отстраняване на коремната болка редовно се прилагат общоприетите гладкомускулни спазмолитици: ▪ Оtilonium bromide ▪ Mebeverine ▪ Trimebutine maleate ▪ Drotaverine hydrochloride ▪ Ментово масло [www.medmag.bg ] 23

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

ПОЛЗА ОТ КОНЦЕПЦИЯТА ЗА СРЧ (IBS) СРЧ е широко срещащ се синдром. СРЧ влошава качеството на живота, изисква време и средства, а крие и ДД възможности за по-сериозна диагноза. СРЧ изисква съответната диагностика, понякога обширна, и действие по типа diagnosis per exclusionem. Лечението често е съвместно с психолог и психиатър. В някои случаи списъкът на изследванията е внушителен и изисква внимателен подход, достатъчна мотивация и добра връзка с пациента за провеждане на необходимите изследвания и лечение. Не трябва да се забравят и общите мерки – диета, физически упражнения, здравословен начин на живот, редукция на стреса, отстраняване на рискови и етиологични фактори. У нас има автори, които не признават съществуването на СРЧ (Захари Кръстев, Симеон Стойнов). Те смятат,

че всъщност СРЧ е маска (проява) на различни органични болестни единици или се дължи на соматизация на депресивния синдром. Но въпреки всичко проблемът съществува у поне 10% от хората, ограничава личния им и социален живот, променя жизнените им планове, консумира време, средства и енергия. Благодарение на съществуващата концепция за СРЧ (IBS) тези нуждаещи се пациенти получават необходимотo вниманиe, диагностика, консултации, изследвания и лечение. Схващането за СРЧ като функционално нарушение на стомашно-чревния тракт ни предоставя възможност за диагностика и лечение на реално съществуващ проблем в клиничната практика. В глобален мащаб концепцията за СРЧ (IBS) позволи и стимулира задълбочени изследвания в областта на функционалните чревни заболявания, глутеновата ентеропатия, хранителната непоносимост,

както и в диагностиката и лечението на всички случаи с хроничен запек и диария. В нашите условия за по-леките случаи диагностичният и лечебен процес се осъществява амбулаторно. За по-тежките случаи по MKB 10 K58 е описан Синдром на раздразненото черво с подраздели: • K58.0 Синдром на раздразненото черво с диария • K58.9 Синдром на раздразненото черво без диария и клинична пътека № 71 с минимален болничен престой от 3 дни, които позволяват осъществяване на подобрена диагностика, подобрено ДД търсене, повишена онкологична бдителност, подобрен скрийнинг на чревните болести, профилактика на КРК чрез откриване на аденоми и извършване на полипектомия, ранна диагностика на почти всички чревни болести, вкл. КРК.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Häuser W, Türp JC, Lempa M, Wesselmann U., Derra C. Functional somatic pain syndromes-nomenclature.

Schmerz. 2004 Jun;18(2):98-103.

2. Clave, P et al. Ther Adv Gastroenterol 2017,10(3) 311– 322.

3. Viera, A et al. Am Fam Phys 2002;66(10):1867-1874.

4. Weaver K et al. AJN 2017,117(6):48-55; 4.

Canavan, C et al. Plos One 2014 , 9 (9):1-10.

5. NSI December 2014; 6. Portincasa P et al. Gastroenterol Report, 5(1);2017:11–19.

6. Hellstrom P Am J Gastroenterol 2011;106:1299–1307.

7. Wilkins, T et al. Am Fam Physician.

2012;86(5):419-426.

8. Cannova T et al. US Pharm.

2012;37(12):45-48.

9. Pimentel, M et al. Am J Manag Care.

2018;24:S35-S46.

10. Camilleri M, et al. Pharmacoeconomics 2000;17:331-338.

11. Canavan C, et al. Aliment Pharmacol Ther 2014;40:1023-1034.

12. 1. КХП № 35999/28.12.2016; акт.

10/2016.

13. 2. Lacy B, et al. Gastroenterol.

2016;150:1393-1407.

14. 3. Lovell RM, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2012;10:712-721.

15. New Rome IV Diagnostic Criteria.

December 13, 2016.

16. Lacy B, et al. Gastroenterol.

2016;150:1393-1407.

24 І Medical Magazine | декември 2023

17. Endo Y, et al. Ann Gastroenterol.

2015;28:158-159.

18. Ersryd et al, Aliment Pharmacol Ther 2007; 26(6): 953-961 19. Spiller et al, Gut 2007: 56: 1770-1798 20. Kirsch, Riddel; Modern Pathol 2006;19. Drossman DA. Review article: an integrated approach to the irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 1999; 13 (Suppl. 2): 3-14.

21. Thompson WG, Longstreth G, Drossman DA, et al. Functional bowel disorders and functional abdominal pain. In: Drossman DA, Corazziari E, Talley NJ, Thompson WG, Whitehead W, editors. Rome II The functional gastrointestinal disorders. McLean,

VA, USA: Degnon Associates, 2000: 351-432.

22. Heaton KW, Thompson WG. Diagnosis.

In: Fast Facts. Irritable bowel syndrome.

Health Press Limited 1999; 24-34.

23. Наков В. Фекален калпротектин – неинвазивен маркер за оценка на чр. възпаление. Докт. Дис.2011.

24. Paterson WG, Thompson WG, Vanner SJ et al. Recommendations for the management of irritable bowel syndrome in family practice. CMAJ 1999; 161: 15460.

25. Lacy BE, et al. Bowel Disorders.

Gastroenterology.

2016;150:1393-1407; Rome IV Diagnostic Criteria for Functional Gastrointestinal Disorders

26. Moayyedi P et al. Un Eur Gastro Jour 2017;5(6):773–788 27. Max J Schmulson, Douglas A Drossman. What Is New in Rome IV. Journal of Neurogastroenterology and Motility 2017;23:151~163 28. Lacy B, et al. Gastroenterol.

2016;150:1393-1407 29. Barry Marshal et al. Digestive Disease Week (DDW) 2018: Abstract Tu2017.

Presented June 5, 2018 30. Basnayake, C et al. Aust Prescr 2018;41:145–9 31. Moayyedi P et al. Un Eur Gastro Jour 2017;5(6):773–788 32. Will Boggs. 01 may 2019. Gut 2019, Medscape 2019.

СТРЕС?

НАПРАВЕТЕ НЕЩО СРЕЩУ НЕГО

ОСНОВНИ ИНДИКАЦИИ: Дразнимо черво Хронично възпаление на червата Синдром на пропускливото черво

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

Б. Петров, д.м. УМБАЛ „Софиямед“

Ендоанален ултразвук при пациенти с анална фисура

ВЪВЕДЕНИЕ Ендоаналният ултразвук (ЕАУС) е медицинска процедура, която използва ултразвукови вълни за изо­ бражение на структурите в околоаналната област. Ендоаналният ултразвук е високо информативен метод за представяне на нормалната анатомия на аналния канал. ЕАУС също така осигурява отлични изображения на вътрешния и външния анален сфинктер, интерсфинктерния план, позицията на вътрешните фистулни отвори, ректалната стена и подвижността на мускулите, всичко това е важно за хирургичните подходи, за да се ограничи рискът от инконтиненция[2]. Той осигурява бърза оценка, безболезнен е и не изисква подготовка на пациента[1]. Провежда се в амбулатрони условия и не изисква болничен престой. Продължителност­та на изследването е няколко минути в зависимост от патологията, която се установи. Аналната фисура е често срещано, предимно доброкачествено състояние, което може да бъде остро или хронично. Диагнозата обикновено се поставя въз основа на анамнеза и физикален преглед, но понякога са необходими допълнителни изследвания, като аноскопия с висока резолюция. Първичните фисури обикновено са доброкачествени и вероятно са свързани с локална травма като твърди изпражнения, продължителна диария, вагинално раждане, повтарящи се наранявания или проникване. Вторични фисури се откриват при пациенти с предишни анални хи26 І Medical Magazine | декември 2023

рургични процедури, възпалително заболяване на червата (напр. болест на Crohn), грануломатозни заболявания (напр. туберкулоза, саркоидоза), инфекции (напр. ХИВ/СПИН, сифилис) или злокачествено заболяване[3]. Патофизиологията на аналните фисури не е напълно изяснена. Най-сигурната теория се основава на остро нараняване на аналния канал, развитие на локална болка и спазъм на вътрешния анален сфинктер. Този спазъм и произтичащото от това високо налягане на аналния сфинктер в покой водят до намален кръвен поток и исхемия[4,5] и трудно заздравяване на фисурата. Освен ако този цикъл не бъде прекъснат, фисурата ще продължи, ще рецидивира и ще се превърна в хронична. Острата анална фисура обикновено зараства в рамките на 4-8 седмици с консервативна терапия. Ако тази терапия е неуспешна и фисурата стане хронична, обикновено се налага операция[6,7]. Обикновенно диагнозата се поставя с ректално туширане. Ако при изследването фисурата не може да се види и диагнозата е несигурна, тогава трябва да се направи диференциална диагноза с хемороидална болест, анални абсцеси и фистули, ректални язви и аноректален карцином. Последните препоръки от Американското дружество по колопроктология за лечение на аналните фисури е следното:

Неоперативното лечение на остри анални фисури е безопасно и обикновено трябва да бъде лечение от първа линия. Локалните нитрати могат да се използват за лечение, но симптомите на главоболие могат да ограничат тяхната ефикасност. Блокерите на калциевите канали (CCB) са сравнително ефикасни при хронични анални фисури, имат по-добър профил на страничните ефекти и могат да се използват като лечение от първа линия. Докладваните нива на зарастване на анална фисура след инжектиране на ботулинов токсин са 60–80% (по-високи от плацебо). Въпреки че рецидив може да възникне при до 42% от пациентите, многократното инжектиране има подобни нива на заздравяване. Честите неблагоприятни ефекти включват временна инконтиненция на газове (до 18%) и изпражнения (до 5%)[7]. Наличните данни сочат, че тези инжекции вероятно имат поне подобна ефикасност (със сигурност не по-лоша) както от локалния глицерил тринитрат, така и блокерите на калциевите канали[8,9]. Златният стандарт за хирургична операция за анална фисура е лява латерална сфинктеротомия. Страничната вътрешна сфинктеротомия има отличен процент на заздравяване от приблизително 95%. Честите усложнения включват рецидив при до 6% и инконтиненция на газове или изпражнения (обикновено преходна) при до 17% от пациентите[10].

ЦЕЛ НА ИЗСЛЕДВАНЕТО Да се устанвои при какъв брой от пациентите с остри или хронични анални фисури имат промени по сфинктерния апарат. МАТЕРИАЛИ И МЕТОДИ В центъра по колопроктология на УМБАЛ „Софиямед“ за периода от 27.03.23 г. до 12.10.23 г. бяха диагностицирани 63 пациенти с анални фисури. Всички фисури бяха доказани с аноскопия с висока резолюция част от функциониращата THD Procto Station. Пациентите нямаха предварителна подготовка. На пациентите бяха снети подробни анамнези за техните оплаквания: болка, дискомфорт, парене, сърбеж, изтичанене на секрет, пролабиране на хемороиди, естествени раждания (при жените), предишни перианални операции, дефекация и други. В изследването са попаднали мъже и жени на възраст от 20 г. до 64 г. Ендоаналният ултразвук при всички пациенти се провеждаше в ляво странично положение с модул THD® EAUS: 360° трансанален ултразвук. Сондата се въвеждаше до достигане на пуборекталния мускул,

след което се оглеждаха 3-те части на аналния канал. При 1 пациент изследването беше извършено под венозна анестезия. РЕЗУЛТАТИ От извършените 63 ЕАУС в амбулаторни условия на пациенти с анални фисури бяха установени следните резултати: 44 (70%) пациенти нямаха промени по сфинктерния апарат и имаха нормална ехографска находка. Хипертрофия на вътрешния анален сфинктер без дефект на същия беше установена при 8 (13%) пациенти. Дефект на външния анален сфинктер беше установен при 5 (8%) пациента. Дефект на външния и вътрешния анален сфинктер беше установен при 1 (1.6%) пациент. Перианална фистула беше установена при 4 (6%) пациента. Перианален абсцес беше установен при 1 (1.6%) пациент. Пациенти със структурни промени по външния и вътрешния анален сфинктер не бяха установени. Пациенти с дефект на вътрешния анален сфинктер със или без хипертрофия на същия не бяха установени. Нямаше пациенти с аноректален карцином.

ИЗВОДИ Ендоаналният ултразвук има важна и първостепенна роля в диагностицирането на спешните и хронични заболявания на перианалното пространство. ЕАУС може да се използва при пациенти, които не могат да се подложат на ЯМР поради клаустрофобия, обезитас или имат метални импланти[11]. При 30% от пациентите с анални фисури има данни за промени по сфинктерния апарат на аналния канал или имат и друго проктологично заболяване. При мъже и жени (които нямат естествени раждания) под 35-годишна възраст се забелязват по-рядко промени по сфинктерния апарат и обикновено находката е нормална. При пациентите с остри анални фисури и силна болка в ануса е задължително да се изключи остро перианално заболяване, особено ако има и други симптоми. ЕАУС е бърз, евтин и амбулаторен метод с висока диагностична стойност и има място в диагностичния процес на аналните фисури.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Pellino G, Selvaggi F (2014) Surgical treatment of perianal fistulizing crohn's disease: from lay-open to cell-based therapy—an overview. Sci World J 2014:146281 2. Plaikner M, Loizides A, Peer S, Aigner F, Pecival D, Zbar A, Kremser C, Gruber H (2014) Transperineal ultrasonography as a complementary diagnostic tool in identifying acute perianal sepsis. Tech Coloproctol 18:165–171. https:// doi.org/10.1007/s10151-013-1031-x 3. 1. Lund JN, Scholefield JH. Aetiology and treatment of anal fissure. Br J Surg 1996;83:1335-44. 10.1002/bjs.1800831006 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Schouten WR, Briel JW, Auwerda JJ. Relationship between anal pressure and anodermal blood flow. The vascular pathogenesis of anal fissures. Dis Colon Rectum 1994;37:664-9. 10.1007/BF02054409 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Klosterhalfen B, Vogel P, Rixen H, Mittermayer C. Topography of the inferior rectal artery: a possible cause of chronic, primary anal fissure. Dis Colon Rectum 1989;32:43-52. 10.1007/BF02554725 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Zaghiyan KN, Fleshner P. Anal fissure. Clin Colon Rectal Surg 2011;24:22-30. 10.1055/s-0031-1272820 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Wald A, Bharucha AE, Cosman BC, Whitehead WE. ACG clinical guideline: management of benign anorectal disorders. Am J Gastroenterol 2014;109:1141-57. 10.1038/ajg.2014.190 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Nelson RL, Thomas K, Morgan J, Jones A. Non surgical therapy for anal fissure. Cochrane Database Syst Rev 2012;2:CD003431. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar] 9. Samim M, Twigt B, Stoker L, Pronk A. Topical diltiazem cream versus botulinum toxin a for the treatment of chronic anal fissure: a double-blind randomized clinical trial. Ann Surg 2012;255:18-22. 10.1097/SLA.0b013e318225178a [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Nelson RL, Thomas K, Morgan J, Jones A. Non surgical therapy for anal fissure. Cochrane Database Syst Rev 2012;2:CD003431. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar] 11. Kim MJ (2015) Transrectal ultrasonography of anorectal diseases: advantages and disadvantages. Ultrasonography 34(1):19–31. https://doi.org/10.14366/usg.14051 12. Ultrasound imaging of the anal sphincter complex: a review. Z Abdool, FCOG (SA),1 A H Sultan, MD, FRCOG,2 and R Thakar, MD, MRCOG2 . https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3474057/ 13. The use of ultrasound in colonic and perianal diseases. Anna Fábián, Renáta Bor, and Zoltán Szepes . https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9799033/

[www.medmag.bg ] 27

МЕЖДУНАРОДЕН БИОМЕДИЦИНСКИ КОНГРЕС – СОФИЯ МЯСТОТО, КЪДЕТО НАУКАТА СРЕЩА ИЗКУСТВОТО Джанер Башчобанов, член на научния комитет към IBCS-2023 Здравко Андронов, президент на IBCS-2023

Седмото издание на Международния Биомедицински Конгрес - София 2023 [International Biomedical Congress 2023 (IBCS)] се проведе между 20 и 22 октомври на територията на София Тех Парк в иновационния форум „Джон Атанасов“ и сграда Лабораторен комплекс. Тази година конгресът успя да привлече 820 регистрирани участници. Участниците бяха не само български студенти, но и студенти от Гърция, Турция, Албания, Обединеното Кралство, Швеция, Норвегия, Пакистан, Германия, Франция, Италия, Испания, Кипър, Хърватия и много други. Като домакини, най-многобройни бяха представителите на Медицински университет - София. Софийски университет “Св. Климент Охридски” бе представен от около 70 студенти, като сред тях освен медици, имаше биолози и фармацевти. Имаше участници и от медицинските университети в страната - гр. Пловдив, гр. Плевен, гр. Варна и гр. Стара Загора. Организацията на IBCS се състоя благодарение на съвместната работа на седем комитета - научен, дентален, фармацевтичен, workshops, Junior PreCourse, PR и дизайн и логистика. По време на събитието се проведоха паралелно 4 симпозиума - медицински, дентален, фармацевтичен и Junior PreCourse –платформа. НАУЧНА ПРОГРАМА Научната програма е най-натовареното и от ключово значение звено, което подържа интереса и оформя имиджа на конгреса. В тазгодишното издание се обсъждаха четири основни клъстъра: Репродуктивна медицина, Инфекциозни болести, Неврохирургия и Кардиология. Научната програма беше открита от проф. Иванка Димова, ръководител на Лаборатория по геномна диагностика към към Катедра по медицинска генетика към МУ – София с лекция на тема: „The path to the new generation of reproductive genetics“. Д-р Мохамед Ибрахим, специалист по репродуктивна ендокринология, представи лекция на тема: „Witnessing the beginning of life: the dream specialty “reproductive endocrinology”. В областта на Инфекциозните болести д-р Ракел Таварес, доцент в Медицинския факултет на университета в Лисабон и ръководител на Клиниката по рискови инфекции и 28 І Medical Magazine | декември 2023

имуномодулации, представи лекция на тема „Immunosuppression and infectious risk“, а проф. Попов, ръководител на Клиниката по инфекциозни болести към УМБАЛ “Софиямед” и експерт към НАТО в секция „Заразни болести и тропическа медицина“ представи на аудиторията лекция на тема „Modern aspects of lyme disease“, с което обогати знанията за начина на заразяване и трудностите при диагностиката на заболяването. Неврохирургията беше представена от доц. д-р Красимир Минкин, ръководител на Центъра по функционална неврохирургия към УМБАЛ „Св. Иван Рилски“, който представи темата за „Functional neurosurgery - treatment of epilepsy, abnormal movements and pain“. Следващият лектор беше проф. Гьоктюг Акьолдаш от Университетската болница в Коч, който запозна аудиторията с лекцията „Advances in brain tumor surgery“. Последният четвърти клъстер – Кардиология беше представен проф. Ар-

ман Постаджиян – зам.декан на Медицински факултет към МУ - София и ръководител на отделението по Кардиология в УМБАЛ „Св. Анна“, който представи лекция на тема: „From arterial hypertension to heart failure – possibilities and actions“. Д-р Силвия Преда – кардиохирург от Букурещ, изнесе темата „Cardiac surgery – how far can it go?“ Научният комитет към IBCS и като цяло организационният комитет винаги се е стремял да поощрява развитието на науката в България, като даваме възможност на нашите участ­ ници да представят своите научни разработки, резултатите от проектите, в които участват, или да представят сложни клинични казуси. Тази година се представиха рекорден брой активни участници - 104, което е повече от 100% увеличение спрямо миналата година и повече от 150% спрямо предходната 2021 г. По време на конгреса се проведоха 9 научни сесии – една посветена на „Обществено здраве“ и една за учас-

тниците в секция „Предклиника“. За презентаторите, участващи в секции „Терапия“ и „Хирургия“, сесиите бяха общо 6. За финала се класираха 8 участници – по 2 от всяка категория. За класирането им и провеждането на самите сесии взеха участие повече от 25 специалисти в съответните области.

WORKSHOPS По време на Уъркшопите участниците имаха възможност да се докоснат до всички сфери на медицината. По време на тазгодишното събитие бяха организирани и т.нар. „Premium Workshops“, които се отличават с по-голямата си сложност на придобитите практически умения, както и бутиковия им характер. ФАРМАЦЕВТИЧЕН СИМПОЗИУМ За поредна година, в рамките на IBCS, бе организиран и Фармацевтичен симпозиум, като с годините интересът към него нараства. Научната програма включваше четири лекции, които се проведоха по време на трите дни на конгреса. Тази година, благодарение на доброволците от Български младежки Червен Кръст, участниците във Фармацевтичния симпозиум имаха възможността да развият своите умения, свързани с първата помощ, както и да обогатят знанията си по тази тема спрямо най-новите ръководства. ДЕНТАЛЕН СИМПОЗИУМ Денталният симпозиум, провеждан за поредна година, е една от частите на конгреса, целяща обединяването на всички медицински специалности. Научната му програма включваше изнасянето на 5 лекции, 3 клинични случая, както и 11 практически тясно специализирани занятия. Организационният екип на International Biomedical Congress – Sofia 2023 сърдечно благодари за оказаната подкрепа от Медицински университет - София в лицето на акад. Трайков, проф. Буланов, както и на Студентски съвет, представляван от д-р Людмила Борисова.

Отзивите от събитието бяха повече от положителни: "Искам да изразя своята най-искрена благодарност към екипа на Научния комитет на IBCS-2023 за организацията на изключителната конференция. Беше наистина просветляващо и запомнящо се събитие. Сесиите бяха увлекателни, лекторите бяха вдъхновяващи, а възможностите за съвместна работата бяха безценни. Моля, приемете моите сърдечни благодарности за вашата упорита работа и всеотдайност. Очаквам с нетърпение бъдещите събития и се надявам да остана част от това събитие." Проф. Иванка Димова, лектор и член на научно жури към IBCS 2023. Ръководител на Център по геномна диагностика, МУ - София "Невероятно организация от будни и млади студенти желаещи да се развиват и научават нови неща" Д-р Юсеин Пашалиев, детски ортопед-травматолог, УМБАЛСМ "Н.И.Пирогов", модератор на уоркшоп "Детска травма"

"Като дългогодишен модератор и член на нужно жури продължавам да се изненадвам до колко далече могат да стигат организационните умения на студентите-организатори" Д-р Ивайло Богомилов, ендокринолог, ВМА, модератор и член на научно жури "Изключително интересно и добре организирано събитие! Беше много вълнуващо да бъда част от журито. Върна ме към моята първа научна изява, точно на студентски форум с колеги, в трети-четвърти курс. Представиха се интересни случаи, проучвания, обзори. Най-важното е, че всички презентатори в нашата сесия много, ама много, се бяха постарали, личеше си, че са се подготвяли задълбочено, с хъс и интерес към темата си. Винаги има отличени, но дори и да не се спечели награда, най-голямата ценност е придобитият опит!" Доц. Мария Димитрова, ръководител на Клиника по нервни болести, УМБАЛСМ "Н. И. Пирогов" [www.medmag.bg ] 29

ДЕРМАТОЛОГИЯ

И. Митева1, В. Вълчев2 1 Катедра по трудова медицина,ФОЗ, МУ - София 2 Катедра „Физиология и биохимия” Национална спортна академия „Васил Левски”

Ключови думи: Контактен дерматит, кожа, пестициди, експозиция.

Контактен дерматит, причинен от химични вещества на работното място Близо 50% от работните места по света са в земеделието, лесовъдството и риболова. Освен на пестициди, служителите в този сектор могат да бъдат експонирани на разтворители, горива, масла, изгорели газове от превозни средства, прахови частици и микроби. Алергичният контактен дерматит е забавен тип индуцирана чувствителност в резултат на контакта на кожата с алергени, към които пациентът е развил специфична чувствителност. Алергичната реакция клинично се проявява с полиморфен обрив: еритема, едем, папули, везикули, мехури. Бяха тестувани чрез „Пач” тестове 58 пациенти с контактен дерматит, които се в постоянен контакт с химически вещества. Резултати: 38 са алергия към никел, 10 към хром и 10 към пестициди. Направена е препоръка за лечение и профилактика на всички работници с контактен дерматит. Изготвена е програма за превенция на контактния дерматит.

А

лергичният контактен дерматит е забавен тип индуцирана чувствителност в резултат на контакта на кожата с алергени, към които пациентът е развил специфична чувствителност. Алергичната реакция клинично се проявява с полиморфен обрив: еритема, едем, папули, везикули, мехури. Пациентите винаги съобщават за сърбеж. Патологичните изменения по кожата могат да продължат различен интервал от време. Контактният дерматит е възпаление на кожата, индуцирано от химични вещества, които пряко увреждат кожата (ири30 І Medical Magazine | декември 2023

тативен контактен дерматит), или се дължи на специфична чувствителност в случаи на алергичен контактен дерматит. Приблизително 5000 химични вещества са установени като причинители на алергичен контактен дерматит. Алергичният контактен дерматит възниква като резултат от два основни етапа: индукционна фаза, която инструктира и увеличава чувствителността на имунната система за алергичен отговор, и етап на сенсибилизация, при който се задейства този отговор. Тъй като включва клетъчно-медиирана алергична реакция,

алергичният контактен дерматит се нарича забавена тип реакция на свръхчувствителност тип IV[1,2,3]. ЗЕМЕДЕЛИЕ И ЛЕСОВЪДСТВО Почти 50% от работните места по света са в земеделието, лесовъдството и риболова. Очаква се този дял да нарасне, а с него – и експозицията на пестициди и торове за подобряване на растителната защита и увеличаване на добивите. Освен на пестициди, служителите в този сектор могат да бъдат експонирани на разтворители, горива, масла, изгорели газове от превозни средства, прахови частици и микроби. Пести-

цидите могат да се класифицират или групират според целевите организми (инсектициди, фунгициди и хербициди), химичната структура (органохлориди, огранофосфати, пиретроиди) или типа на здравния риск, свързан с тях. Дермалната експозиция на пестициди е един от най-важните пътища на експозиция в земеделската индустрия. Тя може да настъпи по време на смесване на препаратите, зареждане, прилагане и почистване. Пестицидите са в контакт с работници, участващи в прилагането на пестицидите и земеделски работници, специалисти по контрол на вредителите в града, работници в сферата на комуналните услуги, работници в паркове и градини и лесовъди. Съставът на пестицидите варира широко по отношение на физикохимичните им свойства и, следователно, на капацитета им да бъдат абсорбирани през кожата. Това може да се повлияе от количеството и продължителността на експозицията, наличието на друг материал по кожата, температурата и влажността, и употребата на лични предпазни средства[4,5]. Системната токсичност и ефектите върху здравословното състояние, свързани с експозицията на препарати за растителна защита, включват неврологични и психологически ефекти, мутагенни или репродуктивни ефекти, ендокринни ефекти, рак и смърт[4,6,7,8,9,10]. Основните класове инсектициди включват органофосфати, органохлориди, пиретроиди, неоникотиноиди и рианоиди. Органофос­ фатите (хлорпирифос, диазинон, паратион, малатион, метил бромид, стрихнин и N,N-диетил-m-толуамид (DEET)) са най-често използваните пестициди. Действието им се изразява в необратимо деактивиране на ацетилхолинестеразата, която е основна за нервната функция при насекомите, хората и много други животни. Хлорпирифосът е органофосфорен инсектицид за борба с почвени насекомни неприятели върху разнообразни култури за храни и фуражи. Според Проучването на здравето в земеделския сектор работниците, експонирани на хорпирифос в САЩ имат по-високи нива на метаболити на хлорпирифос (3,5,6-трихлоро-2-пиридинол) в урината в сравнение с общото население[4,11]. Въпреки това е трудно да се прецени реалната професионална експозиция заради наличието на други потенциални източници на експозиция на пестицида или неговия метаболит, особено при прием с храна. Установено е, че дермалната експозиция може да

причини невротоксичност при мишки, свързана с експресията на глиалния фибриларен кисел протеин[4,12]. Малатионът е друг често използван органофос­форен инсектицид. Той се прилага в земеделието за защита на култури, предназначени за храни и фуражи, като например пшеница и царевица, от насекомни неприятели като листни въшки, цикади и японски бръмбари. В две ягодови ферми е проведена изследователска интервенция с участие на лица от местната общност, при което работещите с малатион са докладвали за поведението си по време на работа (т.е. носене на защитно облекло и миене на ръцете) и са събрани данни за съдържанието на метаболит (малатион дикарбоксилна киселина) в урината им. В годината на провеждане на проучването са приложени 223 822 кг органофосфорни пестициди, а във фермите са работили приблизително 30 000 лица. Въпреки предпазните средства, използвани по време на работа, участниците са показали значително по-високи нива на експозиция, в сравнение с нивата в националната референтна извадка[4,13]. При проучвания върху животни са установени значителни нервно-поведенчески дефицити и невронна дегенерация в мозъка на плъхове след дермална експозиция на малатион[4,14]. Има неубедителни доказателства, свързващи експозицията на малатион с Неходж­кинов лимфом при експериментални животни и епидемиологични проучвания – дан­ните са непълни и противоречиви [4,15]. Паракватът е един от най-често използваните хербициди за стопанска употреба. Токсичността му се проявява чрез поредица от окислително-редукционни реакции, при които се генерират активни кислородни видове, индуциращи липидна пероксидация. Най-тежките случаи на отравяне с паракват настъпват при вдишване или по­глъщане. Макар да се смята, че паракватът не прониква пасивно в кожата, дермално проникване може да настъпи при нарушена цялост на кожата или продължителна експозиция на този корозивен химикал. Макар и рядко, има съобщения, описващи отравяне с паракват чрез кожна абсорбция, най-често като резултат от случайна експозиция. Опи­сан е случай на продължителна дермална експозиция на паркват като резултат от инцидент при пръскане на култури, също с летален изход[4,16]. [www.medmag.bg ] 31

ДЕРМАТОЛОГИЯ

ПРОИЗВОДСТВО В производствения сектор се наблюдават най-голям брой случаи (26 000) и втората най-голяма честота (139 на 100 000) на професионални кожни заболявания (контактен дерматит) сред основните индустрии[4,17]. Секторът включва редица професии, включително печатарство, производство на петролни и въглищни продукти, химични продукти, пластмасови и каучукови изделия, метални изделия и мебели, с висок потенциал за дермална експозиция на токсични химикали. Този раздел разглежда някои от химикалите, за които е най-добре известно, че причиняват неблагоприятни ефекти върху здравословното състояние след дермална експозиция и води до контактен дерматит[4,17]. РАЗТВОРИТЕЛИ В редица професии разтворителите се ползват често за разтваряне, разреждане или разпръскване на материали, неразтворими във вода. Те намират широко приложение в множество сектори като обезмаслители и съставки на бои, лакове, мастила, аерозоли за пръскане, оцветители и лепила. Освен това, се използват като междинни вещества в химичния синтез, в горива и добавки за горива. През 1981 г. съществуват приблизително 350 разтворителя. Разтворителите улесняват проникването на други вещества, като нарушават защитния липиден слой на кожата и водят до контактен дерматит. Броят на проучванията е ограничен, но резултатите сочат, че при някои разтворители експозицията на човешка кожа на пари може да допринесе за общия товар върху организма[4,18]. Често използваните индустриални разтворители включват гликолови етери, ароматни въглеводороди (бензен, толуен, ксилен), алкохоли (етанол и метанол), гликоли (етилен гликол, диетилен гликол, пропилен гликол, хексилен гликол), хлоринирани въглеводороди (трихлороетилен, метилен хлорид, въглероден тетрахлорид), алкани и кетони. Въпреки че варират по отношение на химичната си структура и физичните си свойства, разтворителите дават доста стереотипен комплекс от токсикологични прояви, водещи до временно или дълготрайно нарушение на функцията на централната нервна система след остра експозиция. Съществуват опасения за репродуктивни или канцерогенни ефекти[4,19].

32 І Medical Magazine | декември 2023

Ароматният въглеводород бензен е използван широко през годините като суровина в производството на полимери, детергенти, пестициди, оцветители, пластмаси и смоли и като разтворител за восъци, масла, каучук и други съединения. Освен това, той е компонент на бензина. Прекалената експозиция на бензен предизвиква главоболие, замаяност, гадене и повръщане. Бензенът е определен като професионален карциноген и се абсорбира лесно през кожата и води до контактен дерматит[4,20]. ДИИЗОЦИАНАТИ (DIC) Диизоцианатите като толуен диизоцианат (TDI), 4,4′-метиленбис-(фенил изоцианат) (MDI) и хексаметилен диизоцианат (HDI) са друг клас химикали с широко приложение в производството на редица продукти, включително гъвкава и твърда полиуретанова пяна, полиуретанови гуми и еластомери, лепила, бои, лакове, инсектициди и среди за скална консолидация. Основният път на професионална експозиция на изоцианти е вдишване на аерозола, но експозиция може да настъпи и през кожата по време на производството и употребата на изоцианати. Добре известно е, че изоцианатите индуцират професионална астма, но има съобщения и за случаи на контактен дерматит. Професионалният алергичен дерматит към изоцианати е потвърден с кожно-алергичен тест при работници, произвеждащи ламинирани подови настилки, покрити с изоцианатов лак, и при скулптури, работещи с полиуретанови материали[4,21,22]. Предполага се, че дермалната експозиция е важен път за индукция на имунна сенсибилизация, която може да доведе до последващ възпалителен отговор на дихателните пътища и поява на астма и контактен дерматит. ПЛАСТИФИКАТОРИ Пластификаторите, най-често фталатни естери, се добавят в производството на пластмаси за подобряване на гъвкавостта и здравината. Те се използват в производството на строителни материали, мебели за бита, облекло, козметични продукти, фармацевтични продукти, хранителни добавки, медицински изделия, зъбни протези, детски играчки, светещи пръчки, пластилин, опаковки за храни, автомобили, лубриканти, восъци, почистващи материали и инсектициди[4,23]. Проучване оценява нивата на често използвани фталати върху кожната повърхност в на-

тривки от човешка кожа. Нивото на фталатите в натривките може да даде информация за дермалната експозиция от околната среда като резултат от контакт със замърсени повърхности, пряка абсорбция от въздуха и отлагане на частици. Взети са кожни натривки от челото, премишниците, горната повърхност на ръката и дланта на 20 участника. Нивата са различни в зависимост от мястото, откъдето е взета натривката: длан > горна повърхност на ръката > предмишница ≥ чело. Резултатите показват, че дермалната експозиция може да има значителен принос за поемането на тези фталати и за появата на контактен дерматит[4,24]. МЕТАЛИ Известно е, че редица метали, включително злато, хром, кобалт, платина, никел, берилий, паладий, и живак, предизвикват реакции на свръхчувствителност, които водят до кожни, респираторни и системни заболявания. Професионалната експозиция на тези метали води до различни нива на заболеваемост и смъртност – от хроничен АКД до потенциално смъртоносни белодробни заболявания или анафилаксия. Потенциал за експозиция на метали съществува не само в производството, но и в повечето други сектори. Така например, съществува потенциал за експозиция при отделяне от зъболекарски инструменти и сплави, ножици и инструменти за маникюр на козметолози и маникюристи, работа с монети и обработка на метали[4,25,26]. Резултатите от кожно-алергични тестове на Северноамериканската група по контактен дерматит показват, че редица метали могат да бъдат отговорни за появата на контактен дерматит [4,27]. Изследвания на 4454 пациента показват, че никеловият сулфат (19.0%), кобалтовият хлорид (8.4%) и калиевият дихромат (4.8%) са сред най-разпространените алергени, като никелът е най-честият положителен алерген. Професионална експозиция на високи концентрации на никел, хром и кобалт е установена сред дърводелците, ключарите и касиерите посредством вземане на кожни натривки[4,28]. Освен че има потенциал да предизвика контактен дерматит, експозицията на шествалентни хромиеви соли (калиев дихромат или хромова киселина) може да доведе до химични изгаряния, хромови язви и потенциални системни ефекти като увреждания на черния дроб,

шок, кома, стомашночревни кръвоизливи, бъбречна недостатъчност, вътресъдова хемолиза и смърт [4,28]. Тежките случаи на остро отравяне с хром, свързани с дермална експозиция, са редки, но съществуват. При един такъв случай отравяне с хром е настъпило чрез дермална експозиция като резултат от химично изгаряне на 15% от кожата и е довело до полиорганна недостатъчност. Лечението включва медицински интервенции и хелатираща терапия[4]. Макар и не толкова честа, колкото експозицията на никел, хром и кобалт, сенсибилизацията към берилий е важна от гледна точка на трудовата медицина. Свойствата на металните сплави, съдържащи берилий, ги правят полезни за важни приложения в разнообразни индустрии като ядрената, космическата, телекомуникационната, електронната металургичната, биомедицинската и полупроводиковата промишленост. Честотата на сенсибилизация към берилий при някои експонирани групи работници достига цели 12%[4]. При някои от експонираните лица сенсибилизацията към берилий предхожда развитието на хронична берилиева болест – бавно прогресиращо респираторно заболяване, характеризиращо се с образуването на грануломи. След въвеждане на нормативни изисквания за намаляване на инхалаторната експозиция честотата на сенсибилизация към берилий не намалява, което означава, че кожата вероятно играе важна роля в етиологията на заболяването. След това заключение се предполага, че намаляването на дермалната и инхалаторната експозиция може да се окаже основно за защитата на работниците, изложени на берилий. Индият е друг метал, който отскоро привлича вниманието заради развитието на рядка белодробна болест, характеризиращата се с тежка алвеоларна протеиноза при работници, експонирани на индиево калаен оксид (ITO)[4,29]. Индият е рядък метал с уникални свойства като проводник на електричество. Затова той се използва в производството на тънки покрития за соларни панели, припой, сплави и полупроводници. Потенциалната експозиция на работниците на индий и неговите съединения настъпва по време на сондажи, производство и рециклиране. Инхалаторната експозиция на ITO е от основно значение във връзка с развитието на алвероларна протеиноза, но ролята на дермалната абсорбция на този метал още не е напълно [www.medmag.bg ] 33

ДЕРМАТОЛОГИЯ

проучена. Изследвания с животни показват имунна стимулация след дермална експозиция на ITO[4,30]. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Бяха тестувани, чрез „Пач” тестове 58 пациенти с дългогодишен контактен дерматит, които са в постоянен контакт с химически вещества. Резултати: 38 са алергия към никел (30 са работници в химическата индустрия и 8 в металургичната промишленост), 10 (в химическата индустрия) към хром и 10 към пестициди (в селското стопанство).

Направена е препоръка за лечение и профилактика на всички работници с контактен дерматит. В лечението следва да се даде препоръка за често овлажняване на кожата с подходящи емолиенти и предпазването й от дехидратация. Напукването на кожата води до нарушаване на нейната бариерна функция и съответно улеснява проникването на потенциални алергени. Препоръчва се почистване на кожата с мек сапун, с по-ниско рН и хладка вода. Горещата вода води до до-

пълнително изсушаване на кожата. След къпане попиването на кожата трябва да бъде с мека кърпа, без триене. Основно средство в лечението на контактния дерматит са локалните кортикостероидни лосиони, кремове или унгвенти в комбинация с в комбинация с противоалергични медикаменти. В профилактиката на контактните дерматити влиза избягване на провокиращия фактор, употреба на защитни кремове и лични предпазни средства.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Златков, Н., Дерматология и сексуално предавани болести. АРСО.

1997.

2. Вълчев В., Бактериални, вирусни и неинфекциозни дерматози при спортисти, НСА ПРЕС, Еспринт, 2019.

3. Златков, Н., Е. Петранов, 2000. Терапия на кожните и полово предавани болести. АРСО.

4.Anderson SE, Meade BJ. Potential health effects associated with dermal exposure to occupational chemicals.

Environ Health Insights. 2014;8(Suppl 1):51-62. Published 2014 Dec 17. doi:10.4137/EHI.S15258 5. Macfarlane E, Carey R, Keegel T, et al. Dermal exposure associated with occupational end use of pesticides and the role of protective measures. Saf Health Work. 2013;4:136–41. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar] 6. Beard JD, Umbach DM, Hoppin JA, et al. Pesticide exposure and depression among male private pesticide applicators in the agricultural health study. EHP. 2014 Sep;122(9):984–91. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar] 7. Mnif W, Hassine AI, Bouaziz A, et al.

Effect of endocrine disruptor pesticides: a review. Int J Environ Res Public Health.

2011;8:2265–303. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar] 8. Dennis LK, Lynch CF, Sandler DP, et al.

Pesticide use and cutaneous melanoma

in pesticide applicators in the agricultural heath study. Environ Health Perspect.

2010;118:812–7. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar] 9. Alavanja M, Hofmann J, Lynch C, et al.

0286 occupational use of insecticides, fungicides and fumigants and risk of non-Hodgkin lymphoma and multiple myeloma in the agricultural health study 0286 occupational use of insecticides, fungicides and fumigants and risk of non-Hodgkin lymphoma and multiple myeloma in the agricultural health study. Occup Environ Med. 2014;71(suppl 1):A36. [Google Scholar] 10. Soloukides A, Moutzouris DA, Kassimatis T, et al. A fatal case of paraquat poisoning following minimal dermal exposure. Ren Fail. 2007;29:375– 7. [PubMed] [Google Scholar] 11. Thomas KW, Dosemeci M, Hoppin JA, et al. Urinary biomarker, dermal, and air measurement results for 2,4D and chlorpyrifos farm applicators in the agricultural health study. J Expo Sci Environ Epidemiol. 2010;20:119–34. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar] 12. Krishnan K, Mitra NK, Yee LS, et al. A comparison of neurotoxicity in cerebellum produced by dermal application of chlorpyrifos in young and adult mice. J Neural Transm.

2012;119:345–52. [PubMed] [Google Scholar]

34 І Medical Magazine | декември 2023

13. Salvatore AL, Bradman A, Castorina R, et al. Occupational behaviors and farmworkers’ pesticide exposure: findings from a study in Monterey County, California. Am J Indus Med. 2008;51:782– 94. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar] 14. Abdel-Rahman A, Dechkovskaia AM, Goldstein LB, et al. Neurological deficits induced by malathion, DEET, and permethrin, alone or in combination in adult rats. Journal of toxicology and environmental health Part A. 2004;67:331–56.

[PubMed] [Google Scholar] 15. Bonner MR, Coble J, Blair A, et al.

Malathion exposure and the incidence of cancer in the agricultural health study.

Am J Epidemiol. 2007;166:1023–34.

[PubMed] [Google Scholar] 16. Gear AJ, Ahrenholz DH, Solem LD. Paraquat poisoning in a burn patient.

J Burn Care Rehabil. 2001;22:347– 51. discussion 346. [PubMed] [Google Scholar] 17. Lushniak BD. The importance of occupational skin diseases in the United States. Int Arch Occup Environ Health.

2003;76:325–30.

[PubMed] [Google Scholar] 18. Rehal B, Maibach H. Percutaneous absorption of vapors in human skin.

Cutan Ocul Toxicol. 2011;30:87–91.

[PubMed] [Google Scholar]

19. Dahlstrome DL, Buckalew M. Solvents and Industrial Hygiene. In: Hayes A Wallace., editor. Principals and methods of Toxicology. New York, NY: Informa Healthcare; 2008. pp. 693–727. Chap. [15] [Google Scholar] 20. Williams PR, Sahmel J, Knutsen J, et al. Dermal absorption of benzene in occupational settings: estimating flux and applications for risk assessment. Crit Rev Toxicol. 2011;41:111–42. [PubMed] [Google Scholar] 21. Frick M, Isaksson M, Bjorkner B, et al.

Occupational allergic contact dermatitis in a company manufacturing boards coated with isocyanate lacquer. Contact Dermatitis. 2003;48:255–60. [PubMed] [Google Scholar] 22. Militello G, Sasseville D, Ditre C, et al. Allergic contact dermatitis from isocyanates among sculptors.

Dermatitis. 2004;15:150–3. [PubMed] [Google Scholar] 23. Heudorf U, Mersch-Sundermann V, Angerer J. Phthalates: toxicology and exposure. Int J Hyg Environ Health.

2007;210:623–34. [PubMed] [Google Scholar] 24. Gong M, Zhang Y, Weschler CJ. Measurement of phthalates in skin wipes: estimating exposure from dermal absorption. Environ Sci Technol.

2014;48:7428–35. [PubMed] [Google Scholar]

25. Kettelarij JA, Liden C, Axen E, et al.

Cobalt, nickel and chromium release from dental tools and alloys. Contact Dermatitis. 2014;70:3–10. [PubMed] [Google Scholar] 26. Gawkrodger DJ, McLeod CW, Dobson K. Nickel skin levels in different occupations and an estimate of the threshold for reacting to a single open application of nickel in nickel-allergic subjects. Br J Dermatol. 2012;166:82–7.

[PubMed] [Google Scholar] 27. Zug KA, Warshaw EM, Fowler JF, Jr, et al. Patch-test results of the North American contact dermatitis group 2005–2006. Dermatitis. 2009;20:149–60.

[PubMed] [Google Scholar] 28. Liden C, Skare L, Nise G, et al.

Deposition of nickel, chromium, and cobalt on the skin in some occupations– assessment by acid wipe sampling.

Contact Dermatitis. 2008;58:347–54.

[PubMed] [Google Scholar] 29. Cummings KJ, Donat WE, Ettensohn DB, et al. Pulmonary alveolar proteinosis in workers at an indium processing facility. Am J Respir Crit Care Med. 2010;181:458–64. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar] 30. Brock K, Anderson SE, Lukomska E, et al. Immune stimulation following dermal exposure to unsintered indium tin oxide.

J Immunotoxicol. 2014;11:268–72. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Advantan

®

0.1 % methylprednisolone aceponate

Силата да успееш, подкрепен с грижа.

• Advantan® за възрастни, деца и бебета над 4 месеца* с лек до умерен атопичен дерматит и други форми на екзема 1-3,6 • Бързо начално действие. Ускорява облекчаването на симптомите, включително сърбежа 4 • Мощен кортикостероид от 4-то поколение9 с благоприятно съотношение полза-риск7 и добър профил на безопасност*8 • Приложение веднъж дневно6 и богат избор от лекарствени форми1-2 *За Advantan® 0.1% крем и Advantan® 0.1% маз, внимателна оценка на съотношението полза/риск е необходима в случай на употреба при деца на възраст между 4 месеца и 3 години

Предназначен за медицински специалисти. ИАЛ-15248/5.4.2023 BG-LEO-03-230405

1. CCDS. Advantan® cream, ointment, fatty ointment V10. November 2018. 2. CCDS. Advantan® milk V10. November 2018. 3. CCDS. Advantan® solution V9.0. January 2010. 4. Niedner R & Zaumseil RP. Akt Dermatol 2004; 30:200–203. 5. Akdis CA. Allergy 2006;61:969–987. 6. Fritsch P. J Dermatol Treat 1992;3(2):17–19. 7. Blume-Peytavi U & Wahn U. J Eur Acad Dermatol Venereol 2011;25:508-15. 8. Luger TA. J Eur Acad Dermatol Venereol 2011;25(3):251–8. 9. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology. Guidelines for ATC classification and DDD assignment 2019. Available at: http://www.whocc. no/filearchive/publications/2015_guidelines.pdf [Accessed April 2019]. Лекарствени продукти по лекарско предписание. За повече информация прочетете Кратката характеристика на продукта или се свържете с локалния представител за България - Фьоникс Фарма ЕООД. Данни за контакт: ФЬОНИКС ФАРМА ЕООД, София 1700, ул. Околовръстен път 199А, тел. 02/9658100

ДЕРМАТОЛОГИЯ

И. Митева1, В. Вълчев2 1 Катедра по трудова медицина,ФОЗ, МУ - София 2 Катедра „Физиология и биохимия” Национална спортна академия „Васил Левски”

Ключови думи: Козмецевтика, здраве, природа, кожа, козметика.

Новата медицина козмецевтика Козмецевтиката е нова категория продукти с междинно положение спрямо козметиката и фармацията, те се използват за подобряване на нашето здраве, а също така и за възстановяване на нашата кожа. Козмецевтиката е посветена на грижите за външния вид на тялото ни и се базира на естествени съставки взети от природата. Вече все повече фирми започват да се занимават с Козмецевтика, затова е много важно да се обяснят всички ползи и странични ефекти, свързани с употребата им. Важно е лекарите да се запознаят с възможните приложения на Козмецевтиката. Всеки лекар трябва да е наясно с всички съставки на изписаните от него продукти и за ползите, и за рисковете от прилагането им.

ВЪВЕДЕНИЕ Голям брой хора са готови да заменят богатството за младост и търсят висококачествени продукти против стареене на кожата. Козмецевтиката е нова категория продукти с междинно положение спрямо козметиката и фармацията, те се използват за подобряване както на нашето здраве, така и за възстановяване на кожата ни. Фармакондустрията за грижи за кожата започва все повече изследвания в тази област. Производителите на козметични продукти добавят биологично активни съставки за подобряване на функцията на кожа. Тези продукти не са предназначени за облекчаване или лечение на кожни заболявания, затова не попадат в обхвата на нормативните изисквания, регулиращи фармацевтичната индустрия[1]. Думата козметика произлиза от гръцката дума „kosmtikos”, която оз36 І Medical Magazine | декември 2023

начава сила, подреждане и умение в декорацията[2]. Растенията трябва да преминат значително ниво на химическа обработка, преди да бъдат включени в козмецевтика, и този процес има значително влияние върху биологичната стойност на растенията. Източникът на растителния материал е най-важният аспект, който трябва да се вземе предвид при биологичното използване на билка, като тя се включва в билков продукт, съдържащ козмецевтика, тъй като всяко парче растение може да съдържа различни химични съединения и молекули[2,3]. ВИТАМИНИ Слънцето е враг номер едно за нашата кожа, затова е много важна употребата на слънцезащитен крем с UVA и UVB филтри. Лечението на вече увредена кожа от слънцето

включва използването на антиоксиданти за локално приложение, както и вещества за възстановяване на ДНК и стимулиране на колагеновия синтез. Витамините за локално приложение са вещества, които подпомагат регенерацията. Ефективността на синтетичния витамин А или ретиноидите за локално приложение в различни форми като третиноин, адапален и тазаротен е подкрепена с доказателства, а козметичните ползи от тези ретиноиди, отпускани по лекарско предписание, са потвърдени от многобройни изследвания[1,4,5]. Третиноинът индуцира синтеза на проколаген тип I и II в кожата и намалява разграждането на колагена, като инхибира металопротеиназите. Общият ефект се изразява във възстановяване на дермата, тъй като кожата се „изпълва” с гликозаминогликани, които способстват за изглаждането на фини линии и бръчки[1,4,5].

Всички ретиониди могат да предизвикат дразнене и сухота на кожата дори в продукти на свободна продажба, въпреки че това е много по-малко вероятно в сравнение с по-силните продукти, изписани с рецепта[1]. Витамин Е е епидермален антиоксидант, който абсорбира слънчевите лъчи в ултравиолетовия спектър. Ендогенният витамин Е се изчерпва след години на прекомерно излагане на свободни радикали, които оказват неблагоприятно окислително въздействие. Редица проучвания разглеждат ползите от локалното приложение на витамин Е, особено в най-активната му форма – алфа-токоферол, като мярка за защита от изгаряния и намаляване на набръчкването и хиперпигментацията, причинени от свободни радикали. Проучвания върху хора доказват ефективността му в профилактиката на УВ-индуциран кожен еритем, като локалното прилагане на продукт с 2% витамин Е намалява зачервяването с приблизително 20%. Четиримесечно проучване с локално приложение на 5% витамин Е върху кожата на лицето показва намаляване на бръчките и причиненото от УВ-лъчи възпаление в областта около очите. Витамин Е може да намали тежестта на предизвикан от УВ еритем или едем при прилагане преди експозиция на УВ-лъчи. Не са съобщени почти никакви странични ефекти от локалното прилагане на витамин Е[1,6,7,8]. Витамин В3, наричан също никотинамид или ниацинамид е много важен за нашата кожа. Той е основен компонент на оксидо-редукционните коензими никотинамид аденин динуклеотид (NAD) и никотинамид аденин динуклеотид фосфат (NADP), които участват в преноса на водород. В епидермалните бариерни функции ниацинамидът има обещаваща роля в стабилизиращите ефекти чрез намаляване на трансепидермалната загуба на вода (TWEL), и следователно повишава нивото на хидратация на кожата[9,10]. Ниацинамидът води до депигментация посредством механизъм, който възпрепятства трансфера на меланозоми от меланоцитите до кератиноцитите[8]. Полезните ефекти от продължителното локално приложение на ниацинамид също включват подобряване и профилактика на пожълтяване на кожата, както и изглаждане на текстурата[1,11].

Витамин С, познат и като L-аскорбинова киселина, е един от витамините, с който човек се снабдява чрез храната. Приетият чрез храната витамин С повишава минимално концентрацията му в кожата. Витамин С участва в биосинтеза на колаген. Редица изследвания показват, че локалното приложение на витамин С има противовъзпалителен и антиоксидантен ефект[1,12]. ХИДРОКСИ КИСЕЛИНИ Хидрокси киселините (алфа-хидрокси, бета-хидрокси, полихидрокси и бионични киселини) са много важни за нашата кожа. Найдобре познатата и най-често използваната алфа-хидрокси киселина е гликоловата киселина, която доказано забавя стареенето и подобрява състоянието на хиперпигментирана и предразположена към акне кожа. Алфа- и бета-хидрокси киселините премахват или намаляват хиперкератинизираната кожа и възстановяват епидермиса. Тези свойства ги правят полезни в лечението на суха кожа, верукозни образувания и ихтиоза[1,13]. Гликоловата и млечната киселина се използват за пилинг. Прилагани върху кожата във високи концентрации, те се използват за ускоряване на ексфолиацията и стимулиране на кожната регенерация[1]. ПЕПТИДИ Съществуват редица хипотези, че пептидните фрагменти от колаген и еластин могат да действат като положителни сигнали за обратна връзка за непрекъснатия им синтез. Пептидът pal-KTTKS е фрагмент от дермалния колаген, който стимулира синтеза на нов колаген ин витро и се твърди, че улеснява зарастването на рани[1,14]. Той има силно изразено действие и е доказано, че води до подобрение при набръчкана кожа, когато се прилага локално в много ниски дози при минимално дразнене[1]. РАСТЕЖНИ ФАКТОРИ Растежните фактори действат като регулаторни белтъци, които медиират сигнални пътища, особено такива, свързани със зарастването на рани. Кинетинът, познат и като N6-фурфуриладенин, е растителен растежен фактор, проучен в култури от човешки кожни фибробласти. Изследвания ин витро показват, че продължителното прилагане на кинетин може да намали стареенето. Кинетинът предотвратява промените в размера и фор[www.medmag.bg ] 37

ДЕРМАТОЛОГИЯ

мата на клетките и забавя стареенето. Той инхибира образуването на свободни радикали [1,15]. РАСТИТЕЛНИ ВЕЩЕСТВА Налице е огромно разнообразие от растителни продукти, за които се предполага, че имат дерматологични ползи. Въпреки това, са проведени твърде малко проучвания за обосноваване на тези претенции и за доказване на безопасността и ефективността на съставките. Въпреки че липсват научни данни по отношение на ползите от Ginkgo biloba за кожата, проучвания ин витро показват, че локалното прилагане на екстракти стимулира пролиферацията на фибробластите и синтеза на колаген[1,16].

Силимарин от белия трън Silybum marianum, който проявява силна антиоксидантна активност, според редица проучвания неутрализира токсичните ефекти на различни химични вещества, както и UVB радиацията в кожата[1,17]. Женшенът е растение, което се използва за забавяне на стареенето. Ин витро проучвания установяват, че екстрактите от женшен имат способността да инхибират меланогенезата в клетки на меланоми и следователно могат да бъдат използвани за избелване на кожата[1,18]. Соевите изофлавони имат антиоксидантен ефект. Фитоестрогенният ефект на соята може да забави изтъняването на кожата и загубата на ко-

лаген в периода след менопаузата. Протеазните инхибитори от соя имат депигментираща активност[1,19]. Полифенолите в зеления чай инхибират колагеназата и засилват биосинтеза на колаген в човешки фибробласти[1,20]. Всички козмецевтични вещества, разгледани по-горе са предназначени за предотвратяване на ефектите от стареенето на кожата. ЗАКЛЮЧЕНИЕ С напредъка в медицината козмецевтичните продукти стават по-широко използвани. Всеки лекар трябва да е наясно с всички съставки на изписаните от него продукти и за ползите и за рисковете от прилагането им.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1.Martin KI, Glaser DA. Cosmeceuticals: the new medicine of beauty. Mo Med. 2011;108(1):60-63.

2. Goyal A, Sharma A, Kaur J, et al.

Bioactive-Based Cosmeceuticals: An Update on Emerging Trends. Molecules.

2022;27(3):828. Published 2022 Jan 27.

3. Kole P, Jadhav H, Thakurdesai P, et al.

Cosmetic potential of herbal extracts.

Indian J. Nat. Prod. Resour. 2005;4:315– 321.

4. Kang S, Voorhess JJ. Photoaging therapy with topical tretinoin: an evidencebased analysis. J Am Acad Dermatol.

1998;39:S55–S61.

5. Stratigos AJ, Katsambas AD. The role of topical retinoids in the treatment of

photoaging. Drugs. 2005;65:1061–72.

6. Dreher F, Gabard B, Scwindt DA, et al. Topical melatonin in combination with vitamins E and C protects skin from ultraviolet-induced erythema: a human study in vivo. Br J Dermatol.

1998;139:332–9.

7. Moeller VH, Ansmann A, Wallat S. Topical application of vitamin E and its effects on the skin. Fett Wissenschaft Technol. 1989;91:295–305.

8. Thiele JJ, Ekanayake-Mudiyanselage S, Hsieh SN. Cosmeceutical vitamins: vitamin E. In: Draelos ZD, editor.

Cosmeceuticals. 1st ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2005. pp. 47–54.

9.Gehring W. Nicotinic acid/niacinamide

38 І Medical Magazine | декември 2023

and the skin. Journal of Cosmetic Dermatology . 2004;3(2):88–93.

10.Huma S, Khan HMS, Ijaz S, et al.

Development of Niacinamide/Ferulic Acid-Loaded Multiple Emulsion and Its In Vitro/In Vivo Investigation as a Cosmeceutical Product. Biomed Res Int. 2022;2022:1725053. Published 2022 Mar 17.

11. Hakozaki T, Minwalla L, Zhuang J, et al. The effect of niacinamide on reducing cutaneous pigmentation and suppression of melanosome transfer. British Journal of Dermatology. 2002;147:22–33.

12. Pinnell SR, Yang HS, Omar M, et al.

Topical L-ascorbic acid: percutaneous absorption studies. Dermatol Surg.

2001;27:137–42.

13. Green BA, Yu RJ, Van Scott EJ. Clinical and cosmeceutical uses of hydroxyacids. Clinics in Dermatology.

2009;27:495–501.

14. Robinson L, Fitzgerald N, Berge C, et al. Pentapeptide offers improvement in human photoaged facial skin. Ann Dermatol Venereol. 2002;129:1S105.

15. Levin J, Del Rosso JQ, Momin S. How much do we really know about our favorite cosmeceutical ingredients?

Journal of Clinical and Aesthetic Dermatology.

2010;3:22–41.

16. Kim SJ, Lim MH, Chun IK, et al.

Effects of flavonoids of Ginkgo biloba on proliferation of human skin fibroblast. Skin

Pharmacol. 1997;10:200–205.

17. Singh RP, Agarwal R. Cosmeceuticals and silibinin. Clinics in Dermatology.

2009;27:479–484.

18. Baumann L. Botanical Ingredients in Cosmeceuticals. Journal of Drugs in Dermatology. 2007;11:1084–1088.

19. Paine C, Sharlow E, Liebel F, et al. An alternative approach to depigmentation by soybean extracts via inhibition of the PAR-2 pathway. J Invest Dermatol.

2001;116:587–595.

20. Nakagawa T, Yokozawa T, Terasawa K, et al. Protective activity of green tea against free radical and glucose mediated protein damage. J Argic Food Chem.

2002;50:2418–2422.

ИНФЕКЦИОЗНИ БОЛЕСТИ

Г. Нейкова1, Т. Маринова-Българанова2, В. Едрева2, Х. Хиткова2 1 Кръжок по клинична микробиология, МУ – Плевен 2 Катедра „Микробиология и вирусология“, МУ – Плевен

Ключови думи: Corynebacterium spp., видове инфекции, антибиотици.

Микробиологично проучване на Corynebacterium spp., изолирани от клинични материали Видовете от род Corynebacterium са част от нормалната микробна флора на кожата и лигавиците на човека, но при определени условия могат да причинят инфекции. Тези бактерии най-често се асоциират с инфекции на рани, долните дихателни пътища и кръвта. Целта на настоящето проучване е да се анализират инфекциите, причинени от коринебактерии, да се определи видовият състав на изолатите и тяхната чувствителност към антимикробни средства. Анализът обхваща 104 Corynebacterium spp., произхождащи от клинични материали на 99 пациенти, лекувани в УМБАЛ „Д-р Г. Странски – Плевен” за периода 2012-2023 г. Материалите са култивирани върху кръвен агар с 5% овнешка кръв. Презумптивната идентификация е базирана на морфологията на колониите, микроскопските характеристики на бактериите в препарат по Грам и някои бързи биохимични тестове. Окончателната идентификация до ниво вид е извършена чрез автоматизираните системи miniAPI и VITEK 2 Compact (bioMerieux, France). Чувствителността към антибиотици е определена чрез дисково-дифузионния метод върху Мюлер-Хинтън агар с 5% овнешка кръв, според препоръките на EUCAST. Резултатите показват, че най-голям е броят на Corynebacterium spp. като причинители на раневи инфекции – 49, следват инфекции на дихателната система – 26, инфекции на кръвта – 15 и по-рядко инфекции на други анатомични области. В 72 (72.72%) от случаите инфекциите са монобактериални. В останалите 32 (27.28%) случая дифтероидите са в асоциация с различни Грам-положителни и Грам-отрицателни бактерии, но са доминиращ вид. Проучените изолати показват добра чувствителност към ванкомицин, линезолид и тетрациклини и висок процент на резистентност към хинолони и клиндамицин. Инфекциите, причинени от Corynebacterium spp., са редки, но понякога са сериозни и животозастрашаващи.

Б

актериите от род Corynebacterium, наричани накратко дифтероиди, са малки, нежни, плеоморфни, Грам-положителни пръчковидни микроорганизми с характерна морфология, обикновено подредени по двойки, палисадно или в къси верижки, често оприличавани на „китайско писмо“[1]. Броят на видовете в род Corynebacterium се увеличава драстично от 22 през 1990 г. на 89 към момента. Петдесет и четири от тях имат медицинско значение[2]. Много от видовете са част от нормалната флора на кожата и лигавиците при хората, а други нямат медицинско значение и са свободни 40 І Medical Magazine | декември 2023

обитатели на почвата, водите, растенията и храните[2]. Инфекциите, причинени от Corynebacterium spp., могат да бъдат както ендогенни, така и екзогенни[3]. Те възникнат в различни анатомични области на тялото – респираторен тракт, кръв и др. Най-чести са инфекциите на рани, на респираторния тракт, инфекции, причинени от чужди тела, бактериемии и др.[2]. ЦЕЛ Целта на настоящето проучване е да се анализират инфекциите, причинени от коринебактерии, да се определи видовият състав на изолатите и тяхната чувствителност към антими-

кробни средства. МАТЕРИАЛИ И МЕТОДИ Анализът обхваща 104 изолата на дифтероиди, произхождащи от клинични материали (с изключение на урини) на 99 пациенти, лекувани в различни клинични звена на УМБАЛ „Д-р Г. Странски – Плевен” за периода 2012-2023 г. Материалите за микробиологично изследване са култивирани върху кръвен агар с 5% овнешка кръв. Презумптивната идентификация е базирана на морфологията на колониите, микроскопските характеристики на бактериите в препарат по Грам и някои бързи биохимични тестове. Окончателната идентификация

до ниво вид е извършена чрез автоматизираните системи miniAPI и VITEK 2 Compact (bioMerieux, France). Чувствителността към Penicillin, Gentamicin, Erythromycin, Clindamycin, Ciprofloxacin, Moxifloxacin, Tetracycline, Vancomycin и Linezolid е определена чрез дисково-дифузионния метод върху Мюлер-Хинтън агар с 5% овнешка кръв. Интерпретацията на резултатите е според препоръките на EUCAST[4].

ната от материалите са раневи секрети (50.9%), следват бронхоалвеоларните лаважи (27.4%) и хемокултурите (15.6%). Монобактериална инфекция е наблюдавана в 72 случая, като в 70 от тях са доказани Corynebacterium spp.,

Клиничната значимост на коринебактериите е оценена по следните критерии: 1) aко са изолирани от нормално стерилни области на тялото – например кръв; 2) ако са изолирани от правилно взети материали; 3) ако са изо­лирани като единствен бактериален вид и в микробно число над 104 колонииобразуващи единици в милилитър от материала; 4) ако са доминиращи микроорганизми в смесени микробни култури с микробно число над 105 микробни клетки в милилитър[2].

29%

РЕЗУЛТАТИ Разпределението на изолатите по видове клинични материали е представено на Табл. 1. Полови-

6%

17%

Фиг. 1 Смесена микробна култура на Corynebacterium spp. и Acinetobacter spp. в бронхоалвеоларен лаваж

Клиники с хирургичен профил Отделения за интензивни грижи Нефрология и хемодиализа Други отделения

48%

Tetracyclines

Linezolid

Penicillin Erythromycin Ciprofloxacin Moxifloxacin Gentamicin Clindamycin Vancomycin

100 50 0 Чувствителност

Фиг. 2 Разпределение на пациентите по клинични звена

Фиг. 3 Резистентност на Corynebacterium spp. към антимикробни препарати

Резистентност

Вид на клиничния материал

№

%

Раневи секрети

49

50.9

Бронхоалвеоларни лаважи

26

27.04

Хемокултури

15

15.6

Очни и ушни секрети

5

5.2

Уретрални катетри

3

3.2

Кожни секрети

2

2.1

Лохии

2

2.1

Периотонеални диализати

1

1.0

Пунктати от лимфен възел

1

1.0

Общо

104

Табл. 1 Разпределение на изолатите Corynebacterium spp. по видове клинични материали

[www.medmag.bg ] 41

ИНФЕКЦИОЗНИ БОЛЕСТИ

Табл. 2 Резистентност на Corynebacterium spp. към антимикробни препарати

Антимикробен агент

Резистентни (%)

Интермедиерни (%)

Чувствителни (%)

Penicillin

65.65

0

34.34

Erythromycin

48

12

40

Ciprofloxacin

67.67

0

32.32

Moxifloxacin

84.6

0

15.4

Gentamicin

50

0

50

Clindamycin

67.67

0

32.32

Vancomycin

2.02

0

97.97

Linezolid

1.01

0

98.98

Tetracyclines

11.5

0

88.5

а в останалите 2 – Turicella otitidis. Двадесет и седем щама са изолирани от раневи секрети, 14 – от бронхоалвеоларни лаважи (БАЛ), 11 – от хемокултури, и по-рядко от други материали. Щамовете Turicella otitidis са изолирани от хемокултура и БАЛ. В останалите 32 случая дифтероидите са в асоциация с различни Грам-положителни и Грам-отрицателни бактерии или гъбички, но са доминиращ вид. В 16 случая асоциацията е с Грам-отрицателни пръчки от семейство Enterobacteriaceae или неферментиращи глюкоза бактерии, в 13 случая – с Грам-положителни коки от родовете Staphylococcus и Streptococcus, в 2 – едновременно с Грам-положителни и Грам-отрицателни бактерии и в 1 – с дрождеподобни гъбички от род Candida. Микробни асоциации са наблюдавани най-често при раневите секрети – 20, и по-рядко при изследване на кожа в инсертно място на централен венозен катетър (2), перитонеален диализат (1), уретрален катетър (1), лохии (1), некротичен възел (1) и др. На Фиг. 1 е илюстриран бактериалният растеж на смесена микробна култура от бронхоалвеоларен лаваж, където Corynebacterium spp. е в микробно число над 105 микробни клетки в милилитър. Анализът на пациентите по пол показа, че 16 (61.6%) са мъже, а останалите 39 (39.3)% са жени. Средната възраст на пациентите е 57.9 години (0 до 86 години). Преобладават пациентите, лекувани в клиники с хирургичен профил – общо 48% (съдова хирургия – 14, гнойно-септична хирургия – 13, онкохирургия – 4, отделение по пластична и реконструктивна хирургия – 4, коремна хирургия – 4, онкогинекология – 2, клиника по ортопедия и травматология – 2, урология – 4, гръдна хирургия 42 І Medical Magazine | декември 2023

– 1), следвани от отделения за интензивни грижи – 29%, нефрология и хемодиализа – 17%, и по-рядко други отделения – 6% (Фиг. 2). Основните диагнози при пациентите са следните: болести на сърдечно-съдовата система – 23, инфекции на меки тъкани – 18, болести на пикочо-половата система – 11, илеус и перитонит – 11, болести на дихателната система – 8, метаболитни заболявания – 6, следродови усложнения – 6, болести на опорно-двигателния апарат и неврологични болести – 5, и други – 11. Най-голям е броят на Corynebacterium spp. като причинители на инфекции на рани – 49, следвани от инфекции на дихателна система – 26, инфекции на кръвта – 15, и по-рядко инфекции в други анатомични области. Всички щамове са идентифицирани до ниво род. От тях 102 принадлежат към род Corynebacterium, а 2 – към тясно свързания род Turicella. Единадесет от щамовете са идентифицирани до ниво вид: C. striatum – 3; C. amycolatum – 2; C. minutissimum – 2; C. pseudodiphtheriticum – 1; C. jeikeium –1, Turicella otitidis – 2. Резистентността на изолатите е представена в Табл. 2 и Фиг. 3. Дифтероидите показват много добра чувствителност към Vancomycin, Tetracyclines и Linezolid и висока резистентност към Ciprofloxacin, Moxifloxacin и Clindamycin. ДИСКУСИЯ В нашето проучване инфекциите, причинени от дифтероиди, са по-често срещани сред мъжете. В специализираната литература са оскъдни данните за връзката между честотата на инфекциите и пола на болните. Rasmussen

и съавт.[5] проучват пациенти с ендокардити, причинени от Corynebacterium spp., и установяват, че инфекциите са придобити обикновено в обществото и са по-често срещани сред мъже с придружаващи заболявания Нашите данни са сходни с резултатите от обширни проучвания, които показват, че дифтероидите причиняват най-често инфекции на рани, дихателните пътища и кръвта, и по-рядко - на други области в човешкото тяло. Според Chandran R. и съавт.[6], най-чести са инфекциите на рани, бактериемиите и инфекциите на дихателната система. Подобни данни публикуват и други автори[8]. Funke G. и съавт.[7] съобщават като най-чести типове инфекции от Corynebacterium spp. раневите инфекции, бактериемиите и уроинфекциите. Въпреки че дифтероидите са част от нормалната човешка микробиота, някои видове инфектират предимно здрави хора, докато други атакуват имунокомпрометирани индивиди. Инфекциите могат да бъдат както ендогенни, така и екзогенни, а също вътреболнични или инфекции, придобити в обществото[3,9]. Видовата идентификация е затруднена поради липсата на специфични панели в автоматизираните системи за биохимична идентификация. Патогенният потенциал на Corynebacterium spp. зависи от продукцията на токсини, като например токсин, подобен на дифтерий-

ния екзотоксин, дермонекротичен токсин, разтворим хемолизин[8]. В случаите на катетър-асоциирани и протезни инфекции голяма роля има и продукцията на биофилм, който прави дифтероидите по-устойчиви на действието на антибиотици[6]. Интерес представлява връзката, която някои автори откриват между инфекция, причинена от дифтероиди, и контакт между хора и животни. Според Lipsky и съавт.[8] и Bernard и съавт.[10] зоонотичните видове C. pseudotuberculosis и C. ulcerans се предават на хората чрез контакт с болни животни или домашни любимци и могат да произвеждат дифтериен екзотоксин или подобен на дифтерийния екзотоксин. Проучените изолати Corynebacterium spp. са с много добра чувствителност към гликопептиди и тетрациклини и висока резистентност към линкозамиди и хинолони. Нашите резултати относно резистентността на коринебактериите към антимикробни препарати корелират със съобщаваните в други проучвания[10,11]. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Инфекциите, причинени от Corynebacterium spp., са редки, но понякога са сериозни и животозастрашаващи. Дифтероидитe най-често се асоциират с инфекции на рани, долните дихателни пътища и кръвта.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Harvey R. A., Cornelissen C. N., Fisher B. D., Lippincott’s Illustrated Reviews: Microbiology 3rd ed. Lippincott Williams and Wilkins. Philadelphia P. A., 2013; 91-100 2. Funke G. and Bernard K. A., Coryneform Gram-positive Rods. In: Manual of Clinical Microbiology. Jorgensen J. H., Pfaller M. A., Carroll K. C. (eds.), 11th ed., Vol. 1, ASM Press. Washington D C., 2015; 474-503 3. Micucka A., Gospodarek E., Bailek M., Opportunistic infection with Coryneforms. Med Sci Monit. 1997; 3(2): 154-157 4. The European Committee of Antimicrobial Susceptibility Testing. Breakpoint tables for interpretation of MICs and zone diameters. Vesion 13.0, 2013 https://www.eucast.org/: 89-91 5. Rasmussen M., Mohlin A. W., Nilson B. From contamination to infective endocarditis – a population-based retrospective study of Corynebacterium isolated from blood cultures. Eur J Clin Microbiol Inf Dis. 2020; 39:113-119 6. Chandran R., Puthukkichal D. R., Suman E. et al. Diphtheroids – important nosocomial pathogens. J Clin Diagn Res. 2016; 10(12):28-31 7. Funke G., von Graevenitz A., Clarridge J III., et al. Clinical Microbiology of Coryneform Bacteria. Clin Microbiol Rev. 1997; 10: 125-159 8. Lipsky B. A., Goldberger A. C., Tompkins L. S. Infections caused by Non diphtheria Corynebacteria. Rev Inf Dis, 1982; 4(6): 1220 9. Rizvi M., Rizvi M. W., Shaheen G. et al. Emergence of Coryneform bacteria as pathogens in nosocomial surgical site infections in a tertiary care hospitals of North India. J Inf Pub Health. 2013; 6 (4): 283-288 10. Bernard, K. The genus Corynebacterium and other medically relevant coryneform-like bacteria. J Clin Microbiol. 2012; 50: 10 11. Kalt F., Schulthess B., Sidler F., et al. Corynebacterium species rarely cause orthopedic infections. J Clin Microbiol, 2018; 56: 12

[www.medmag.bg ] 43

ИНФЕКЦИОЗНИ БОЛЕСТИ

Т. Божинова1, К. Пеудова1, С. Георгиев1, А. Цунис1, Г. Нейкова1, Я. Симеонова1, А-М. Ангелова1, В. Едрева2, Х. Хиткова2 1 Медицински университет – Плевен, Кръжок по клинична микробиология 2 Медицински университет – Плевен, Катедра „Микробиология и вирусология“

Ключови думи: S. aureus, назално носителство, хемодиализа.

Назално носителство на Staphylococcus aureus при пациенти на хронична хемодиализа

Назалното носителство на Staphylococcus aureus при пациенти на хронична хемодиализа е важен рисков фактор за развитието на локални и системни инфекции. Целта на проучването е да се определи честотата на назално носителство при такива пациенти за тригодишен период и да се анализира профилът на резистентност на изолираните щамове. Анализът включва 138 пациенти на хронична хемодиализа, провеждана в УМБАЛ „Д-р Г. Странски“ – Плевен в периода 2020-2022 г. Изследвани са общо 357 клинични материала, от които 268 носни секрети, централни венозни катетри – 3, кожа в инсертното място на катетъра – 53, кръв за хемокултура – 30 и раневи секрети – 3. Назално носителство на S. aureus е доказано при 35 (25.6%) от пациентите, като при 21 от тях носителството е било перманентно, а при 14 – интермитентно. В 11 от случаите е налице корелация между назалното носителство и развитието на инфекция. В същото време е наблюдавано развитие на S. aureus локална и системна инфекция при неносители. Назалното носителство на S. aureus при пациенти на хемодиализа не винаги е пряко свързано с развитието на инфекция. Изолираните щамове са придобити в обществото и показват запазена чувствителност към антибиотици.

S

tapylococcus aureus може да бъде както нормален обитател на човешкото тяло, така и причинител на сериозни инфекции. Той колонизира кожата и лигавиците при хората и много видове животни. Въпреки че при хората S. aureus може да колонизира различни анатомични области, ноздрите и външният нос се при­емат за най-честата ниша. Асоциацията между назалното носителство на S. aureus и стафилококовите инфекции за пръв път е установена през 1932 г. от норвежкия дерматолог Нилс Данболт (Niels Danbolt), който открива, че при 22 от 24 пациенти с рекурентна фурункулоза се изолират стафилококи с един и същ биохимичен профил в носа и в кожните лезии[1]. Други анатомични области, в които може да се открие носителство на S. aureus при здрави хора, са 44 І Medical Magazine | декември 2023

кожата по гърдите, корема, аксилите, ингвиналните гънки, перинеума и стомашно-чревният тракт[2]. Назалното носителство на Staphylococcus aureus при пациенти на хронична хемодиализа е важен рисков фактор за развитие на локална или системна инфекция. Според проучване на Центъра за контрол и превенция на заболяванията на САЩ, проведено между 2017 и 2020 г., вероятността за развитие на S.aureus инфекция на кръвта е 100 пъти по-голяма при пациенти на хемодиализа, отколкото при пациенти, които не са на диализно лечение[3]. ЦЕЛ Да се установи честотата на назално носителство на S.aureus при пациенти на хронична хемодиализа и връзката му с развитие на локална или

системна инфекция, както и профилите на резистентност на изолираните щамове към антибактериални аге­нти. МАТЕРИАЛИ И МЕТОДИ Анализът обхваща 138 пациенти на хронична хемодиализа, провеждана в Клиника по нефрология и хемодиализа на УМБАЛ „Д-р Георги Странски“ – Плевен за тригодишен период (2020-2022 г.). За периода са изследвани 357 клинични материала, от които 268 носни секрета. При пациентите с клинични данни за локална или системна инфекция са изследвани и други материали: секрет от кожата в инсертното място на катетъра – 53; кръв за хемокултура – 30; върхове на централни венозни катетри – 3 и раневи секрети – 3 (Фиг.

1). Култивирането на носните секрети и секретите от кожата в инсерт-

Фиг. 1

Фиг. 2

Фиг. 3

[www.medmag.bg ] 45

ИНФЕКЦИОЗНИ БОЛЕСТИ

Фиг. 4

щамове е извършвана с конвенционални методи: каталазна проба, доказване на клъмпинг фактор и коагулиране на заешка плазма в епруветка[5,6]. Чувствителността към антибиотици е определяна чрез дисково-дифузионен метод или метод на минималните потискащи концентрации към следните антибиотици: Penicillin, Oxacillin, Cefoxitin, Erythromycin, Azythromycin, Clindamycin, Gentamicin, Amikacin, Ciprofloxacin, Levofloxacin, Doxycycline, Vancomycin, Teicoplanin, Linezolid, Tigecycline и TMP/ SMZ. Резистентността към метицилин е тествана чрез диск Cefoxitin 30 mg (Bеcton Dickinson, USA), индуцибилната резистентност към макролиди, линкозамиди и стрептограмини – чрез D-тест[7]. Статистическата обработка е извършена чрез непараметричен анализ.

Фиг. 5

Табл. 1

ното място на катетъра е извършвано върху кръвен агар с 5% овнешка кръв; на раневите секрети – върху кръвен агар, среда на Левин (EMBагар) и течна обогатителна среда; на централните венозни катетри – върху кръвен агар по полуколичествения метод на Maki[4], а 46 І Medical Magazine | декември 2023

кръвта за хемокултура с автоматизирана система BACTEC 9200 (Becton Dickinson, USA). Идентификацията на изолираните

РЕЗУЛТАТИ Демографските данни на пациентите са представени на Фиг.

2. В анализираната група се наблюдава лек превес на пациентите от мъжки пол – 74 (53.62%). Средната възраст на пациентите е 60 години (от 18 до 87 г.), като

Табл. 2

доминират тези на възраст над 50 години – 105 (76.08%). Назално носителство е установено при 35 (25.6%) от пациентите (Фиг. 3). Не съществуват статистически значими различия в назалното носителство при жените и мъжете, макар че се наблюдава по- висока честота на носителство при жени – 19 (29.68%), отколкото при мъже – 16 (21.62%). Повечето проучвания на назалното носителство са провеждани чрез еднократно изследване на носен секрет, за да се определи един индивид като носител или неносител. При проучвания, при които пациентите са проследявани за по-дълги периоди от време и са изследвани носни секрети периодично, авторите различават три категории: персистентни носители – такива, при които S.aureus се изо­ лира през целия период на проследяване; интермитентни – при които S.aureus се изо­ лира само в определен момент от периода на проследяване и неносители – такива, при които S.aureus не се изолира през целия период[1,8]. В анализираната от нас група от 138 пациенти, от 35 носители, 21 (60.0%) са били персистентни и 14 (40.0%) – интермитентни носители (Фиг. 4). Останалите 103 пациенти са били неносители. Опитахме се да потърсим корелация между назалното носителство и развитието на локална или системна инфекция. При 11 (31.4%) от пациентите с назално носителство съществува връзка между носителството в носа и развитието на инфекция, като при 7 от тях инфекцията е била системна, с доказване на същия щам и от кръвта за хемокултура, а при останалите 4 – локална

(възпаление на кожата в инсертното място) (Табл. 1). Останалите 24 пациенти не са развили инфекция за анализирания период. В групата на неносителите, 10 (9.7%) са развили инфекция за анализирания период – в 6 от случаите инфекцията е била системна, а в останалите 4 – локална инфекция на кожата в инсертното място (Табл. 2). Нашите резултати подсказват, че съществува корелация между назалното носителство на S. aureus и вероятността за развитие на инфекция. Рискът от инфекция е сигнификантно по-висок при носители, отколкото при неносители. Различията са статистически значими (p<0.01). Отсъствието на назално носителство на S. aureus, обаче, не изключва риска от развитие на стафилококова инфекция, макар и вероятността за това да е по-малка. Резултатите от изпитване на чувствителността на изолираните щамове към антибиотици са представени на Фиг. 5. Най-висока е резистентността към Penicillin, макролиди, Clindamycin и Gentamicin. Най- добра е чувствителността към Amikacin, Vancomycin и Linezolid. Само един от щамовете е метицилин-резистентен (MRSA), а други 5 са били с индуцибилна резистентност към макролиди, линкозамиди и стрептограмини (iMLSb). ДИСКУСИЯ Нашите резултати относно пола като рисков фактор за назално носителство се отличават от съобщаваните в литературата. В нашето проучване носителството е по-високо при пациентите от женски пол. Sollid и съавт., цитирайки данни от големи рандомизирани проучвания намират, че рискът от назално [www.medmag.bg ] 47

ИНФЕКЦИОЗНИ БОЛЕСТИ

носителство на S. aureus е по-висок при мъжете, в сравнение с жените[2]. Подробни са и данните на скандинавски автори от проучване, проведено върху 4026 здрави мъже и жени на възраст 30-87 години, които показват, че мъжкият пол и младата възраст са рискови фактори за колонизация[9]. Авторите смятат, че колонизацията на външния нос е в пряка връзка с функционирането на имунната система, а общоизвестен факт е, че мъжките полови хормони я подтискат. Тези данни индиректно подкрепят нашите резултати, тъй като при нашите пациенти носителството е било с по-висока честота при жени, но S. aureus локална или системна инфекция се е развила по-често при мъжете - носители. В анализираната от нас група средната честота на носителство за мъже и жени е 25.6%. Тя се приближава до съобщаваната за Европа, която варира от 24-25.2% до 36%, според различни проучвания[2]. Наблюдават се изключително големи вариации в

честотата на носителство според географския регион – от 9.1% за Индонезия[10] до 47.7% за Южна Америка[11]. Ние намерихме корелация между носителството на S. aureus в носа и развитието на инфекция при 31.4% от случаите. Данните ни подкрепят резултати от други проучвания, че S. aureus инфекция се развива по-често при носители, отколкото при неносители[12]. Назалното носителство е неоспорим рисков фактор за развитие на инфекция, но в анализираната група пациенти беше регистрирана локална или системна инфекция и при 10 (9.7%) от неносителите. Това ни дава основание да приемем, че назалното носителство не е единствен рисков фактор. Нашите данни подкрепят резултати от други проучвания. Според Williams и съавт.

[8] в популацията на възрастните S. aureus се открива и в други телесни области, като аксили (8%), гърди и корем (15%), перинеум (22%), черва (17.31%), влагалище (5%). Фарин-

геалното носителство е изключително вариабилно (4-64%)[8]. Goldblum и съавт. намират, че кожното стафилококово носителство може да бъде в пряка връзка с назалното носителство[13]. Нашите щамове показват запазена чувствителност към повечето групи антибиотици. Въпреки че процентът на метицилин-резистентни стафилококи (MRSA) за европейските страни остава все още нисък, се наблюдава увеличение на броя на инфекциите, причинени от MRSA в световен мащаб[1]. Само един от изо­ лираните в проучването щамове е MRSA, което дава основание да приемем, че колонизацията на пациентите не е с вътреболнични щамове. Изолирането на 5 щама с индуцибилна резистентност към макролиди, линкозамиди и стрептограмини ние свързваме с това, че проучването е осъществено по време на COVID-19 пандемията, през която тези групи антибиотици бяха широко използвани и резистентността към тях нарастна.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Wertheim H.F.I., Melles D.C., Vos M.C. et al. The role of nasal carriage in Staphylococcus aureus infections. Lancet Infect Dis 2005; 5: 741-62 2. Sollid J.U.E., Furberg A.S., Hanssen A.M. et al. Staphylococcus aureus: Determinants of human carriage.

Infection, Genetics and Evolution 2014; 21: 531-541 3. Vital Signs: Health Disparities in Hemodialysis- Associated Bloodstream infection https://www.cds.gov 4. Maki D.G. Weise C.E., Sarafin H.W. A

semiquantitative culture method for identifying intravenous-catheter- related infection. N Engl J Med. 1977; 296(23): 1305-9 5. Forbes B.A., Sahn D.F., Weissfeld A.C. Bailey & Scott’s Diagnostic Microbiology.

11thed. 2002, Mosby, St Louis, Missouri.

285-292 6.

Easton CSF., Goodfellow M. Staphylococcus and Micrococcus. In: Topley & Wilson’s Principles of Bacteriology, Virology and Immunity. Parker M.T., Collier L.H.(eds). 8thed.1988.Vol 2: 162-181

48 І Medical Magazine | декември 2023

7. Becker K., Skov R.L., Von Eiff C. Staphylococcus, Micrococcus and other catalase- positive cocci. In: Manual of clinical microbiology, 11thed. Jorgensen J.H., Pfaller M.A., Carroll K.C.(eds).2015, ASM Press. Vol.1: 354-382 8. Williams R.F. Healthy carriage of Staphylococcus aureus: its prevalence and importance. Bacterial Rev 1963; 27: 56-71 9. Sangvik M., Olsen R.S., Olsen K. et al. Age- and gender- associatiated Staphylococcus aureus spa types

found among nasal carriers in a general population; the Tromso staph and skin study. J Clin Microbial. 2011: 4213-4218 10. Lestari E.S., Severin J.A., Filius P.M. et al. Antimicrobial resistance among commensal isolates of Escherichia coli and Staphylococcus aureus in the Indonesian population inside and outside hospital. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2008; 27: 45-51 11. Ruimy R., Angelbault C., Djosson F. et al. Are host genetics the predominant determinant of persistent nasal

Staphylococcus aureus carriage in humans? J Infect Dis. 2010; 202: 924-934 12. Yu V.L., Goetz A., Wagner M. et al.

Staphylococcus aureus nasal carriage and infection in patients on hemodialysis. N Engl J Med. 1986; 315: 91-96 13. Goldblum S.E., Ulrich J.A., Goldman R.S. Nasal and cutaneous flora among hemodialysis patients and personnel: quantitative and qualitative characterization and patients of Staphylococcal carriage. Am J Kidney Dis. 1982; 2: 281-6

ИНФЕКЦИОЗНИ БОЛЕСТИ

А. Гоцева1, Д. Велчева2 1 Лаборатория Вирусология, ВМА - София 2 МДЛ „Цибалаб“ - София

Инфекциозна диария в детска възраст В клиничната практика инфекциозната диария в детска възраст е често срещана. Около 2/3 до 3/4 от диарийните епизоди се дължат на остра водниста диария, която обикновено се асоциира с вирусна чревна инфекция. Възможни етиологични агенти могат да бъдат също бактерии и чревни паразити. Възникването на диариен синдром е обусловено както от факторите на патогенност на причинителите, така и от индивидуалната възприемчивост на организма.

ДЕФИНИЦИЯ Диарията представлява наличие на 3 или повече изхождания за 24 часа (или количество изпражнения >200 g/24 h) на фекални маси с променена консистенция, цвят, мирис, със или без примеси на слуз и/или кръв. За развитието на заболяването важно значение имат инфектиращата доза и локалният хуморалeн имунен отговор, опосредстван от секреторните IgA антитела в чревната лигавица. Инфекциозната диария се характеризира с фекално-орален механизъм и различни пътища на предаване на инфекцията - алиментарен, воден и контактно-битов. Фактори на заразата са контаминирана вода, хранителни продукти, мръсни ръце, предмети и повърхности[19]. В зависимост от продължителността диарията се разделя на: остра (до 14 дни), персистираща (15-30 дни) и хронична (с давност >30 дни). Хроничната диария обикновено не е свързана с инфекциозна етиология. Според патогенетичните механизми се различават следните видове диария: 50 І Medical Magazine | декември 2023

• секреторна диария - свързана с токсигенно увреждане на ентероцитите, резултат от специфичното действие на ентеротоксините върху ентероцитната аденилциклаза и последващо увеличение на нивото на цАМФ с повишена активна секреция на вода и електролити в чревния лумен; (ЕТЕС) • осмотична - резултат от повишен осмоларитет в чревния лумен, свързано с нарушения в дизахаридазната активност и невъзможност за разграждане на захарите; причинителите селективно се поселват в тънкото черво и нарушават интегритета на чревната мукоза, като репликацията им в чревните микровили предизвиква тяхната атрофия с нарушение на резорбтивната им функция, което обуславя развитието на вторична дизахаридна недостатъчност и осмотична диария (Rota-) • възпалителна (инвазивна) - обуславя се от инвазия на причинителите в чревния епител и ентероцитите, където те се размножават вътреклетъчно и предизвикват възпалителен процес; отделените

от бактериите ендотоксини действат директно или по невро-рефлекторен път върху чревния епител и чревната инервация; (Shigella, EIEC) • функционална - свързана с повишен чревен мотилитет[1]. Патогенезата на диарийния синдром често е комплексна. В зависимост от тежестта на патологичния процес, се наблюдават различни морфологични изменения в чревната лигавица. Най-често в тънкото и дебелото черво се развива катарално възпаление. Вирусите индуцират осмотична или секреторна диария. Ентералните вируси могат да засегнат чревните транспортни системи чрез директно действие върху ентероцитните рецептори или индиректно чрез активиране на автономната нервна система на червата, която участва в процесите на абсорбция и секреция на вода и електролити[2]. Вирусите се размножават в зрелите ентероцити и предизвикват атрофия на чревните вили с мононуклеарна инфилтрация на lamina propria. Вследствие увреждане на тънкочревната лигави-

Фиг. 1 Схематично представяне на на патогенеза на РВГЕ (sciencedirect.com)

ца се понижава дизахаридазната активност и настъпва осмотична диария и малабсорбция. Неструктурният вирусен протеин NSP4 с функция на ентеротоксин усилва калций-зависимата секреция на електролити в чревния лумен (Фиг. 1 )[14]. При бактериалните причинители факторите, обуславящи развитието на остра инфекциозна диария, са адхезия към чревната лигавица, продукция на токсини (ентеротоксини, цитотоксини, невротоксини) и чревна инвазия. Паразитозите, протичащи с диариен синдром се характеризират с голямо видово разнообразие и широко разпространение. Повечето от чревните протозоози (Entamoeba histolytica, Giardia intestinalis, Cryptosporidium spp.) се предават директно от човек на човек, по фекално-орален механизъм, след отделяне на зрели цисти с фекалиите. При хелминтозите екскретираните яйца стават инвазиоспособни след съзряване във външната среда (Ascaris lumbricoides), докато други хелминти се нуждаят от задължителен ци-

къл на развитие в междинен гостоприемник (Taeniarhynchus saginatus). Жизнените цикли на паразитите определят механизма на заразяване. Основно място в етиологичната структура на острата инфекциозната диария в детска възраст заемат вирусите[2]. Вирусните диарии протичат предимно като остър гастроентерит (ОГЕ). При 3-30% от децата прекарали ОГЕ е налице постентеритен синдром[15]. В световен мащаб водещ причинител на инфекциозна диария при кърмачета и деца до 5-годишна възраст са Ротавирусите (РВ). Те са отговорни за 33% от хоспитализациите и за 20% от смъртните случаи в резултат на ОГЕ. За РВ е характерно повсеместното им и целогодишно разпространение с есенно-зимен сезонен пик. РВ са висококонтагиозни, което се дължи на издръжливостта им във външна среда, ниската инфектираща доза (10-100 вирусни частици) и високата им концентрация във фецеса[5]. Човешките РВ са добре идентифицирани. Класифицирани са в 7 групи (А-G), [www.medmag.bg ] 51

ИНФЕКЦИОЗНИ БОЛЕСТИ

като патогенните за човека са групи А, В и С. Епидемиологично най-значими са РВ от група А, които се откриват в над 90% от случаите на РВГЕ. Те се посочват като основен етиологичен агент на тежка диария при малки деца, отговорни са и за половината от случаите, налагащи хоспитализация[11]. Източник на инфекция са болните или вирусоносителите, като носителството може да бъде продължително (до 50 дни)[4]. Инкубационният период е кратък от 1-3 дни. Началото е остро с фебрилитет в 30-50% от случаите, повръщане и профузна водниста диария[17]. Водещ е гастроентеритният синдром. В 30-40% се установява и катар от страна на ГДП. Тежестта на заболяването варира значително[7]. Рискови фактори за тежко протичане са малнутриция, недоносеност и имунен дефицит[2]. РВ също така са важна причина за нозокомиална диария (ВБИ). Прекараният РВГЕ осигурява краткосрочна протекция. Реинфекциите са чести, като всеки следващ диариен епизод протича по- леко от предходните[11]. Възможностите за контрол на ротавирусната инфекция са свързани с ваксинопрофилактика[7]. През 2006 г. са лицензирани за употреба две ротавирусни ваксини - Rotarix и Rotateq[10]. Те включват в състава си ротавирусни щамове с определена специфичност.

Rotarix e жива, атенюирана орална ваксина, показана за имунизация на кърмачета от шестата седмица до шестия месец. Курсът на ваксинация се състои от две дози. Rotarix може да се прилага едновременно с други ваксини. В редица проучвания е потвърдена ефективността на ваксината срещу тежък РВГЕ, водещ до хоспитализация. Официалното становище на Европейското дружество по детски инфекциозни заболявания (ESPID) е включването на ротавирусната ваксина в имунизационните програми на всички европейски страни[4]. Поради значимостта на проблема, в България е приета и действа Национална програма за контрол и лечение на РВГЕ (2017-2021 г.). Към май 2016 г. 81 държави в света са въвели имунизация срещу ротавирусна инфекция. Други вирусни причинители на диария в детска възраст са ентералните аденовируси (типове 40 и 41), калицивируси (норовируси и саповируси) и астровируси. Втори по честота причинители на ОВГЕ във възрастовата група до 5 год. са норовирусите. Те обуславят възникването на епидемични взривове с експло52 І Medical Magazine | декември 2023

зивен характер. При проучване в шест западноевропейски страни е установено, че те са отговорни за 17-46% на нозокомиално-придобитата диария сред педиатричната популация. Класифицирани са в 5 геногрупи (GI-GV). Най-чести причинители на инфекции са норовирусите от група GI и GII. Особено голям епидемичен потенциал имат GII.4[6]. Източник на инфекция могат да бъдат лицата с клинично проявена или асимптоматична инфекция. Важно епидемиологично значение има възможността за продължително вирусно излъчване след клинично оздравяване. Норовирусите са силно контагиозни поради високата им екскреция с фецеса и повърнатите материи[3]. Водещите клинични признаци са повръщане, водниста диария и коремни болки. В повече от 50% от случаите се появява остро и обилно повръщане като фонтан. Като второстепенни симптоми могат да се наблюдават фебрилитет, миалгии и главоболие[9]. Чревните аденовируси (AdV гр. F) типове 40 и 41 причиняват ОГЕ, като атакуват основно деца до 3-год. възраст[2]. Разпространяват се спорадично и се откриват в 2-20% във фекалните проби на деца с диариен синдром. Човешките астровируси (HAstV) предизвикват ограничени взривове от чревни инфекции в детска възраст. Най- засегнати са децата до 2 години[12]. Няколко проучвания подчертават честите коинфекции на HAstV с ротавирус и калицивирус. Двата типа човешки пареховируси (HPeV) могат да причиняват остри гастроинтестинални заболявания, особено HPeV1[18]. Все повече данни подкрепят тезата, че HPeV са важен патоген в неонаталния период. От бактериалните причинители най-често изолираните патогени в детска възраст са Salmonella, Shigella, Campylobacter и Е. coli. Началото на салмонелозата е с изразени токсиинфекциозен и гастритен синдроми, към които се добавя и диариен синдром с многократни изхождания на рядкокашави до воднисти материи със зеленикав цвят. Инкубационният период е кратък, от 6-24 часа. Шигелозите протичат с хемоколитен синдром, диарията е слузно- кървава, съпроводена от тенезми. Честотата на инфекцията със Campylobacter е най- висока при деца до 5-годишна възраст[8]. Кампилобактериозата протича като хемоколит, налице са фебрилитет и коликообразни коремни болки. Колиентери-

тите (чревни ешерихиози) са сериозен проблем при кърмачета, особено при хипотрофични и недоносени. За първи път през 1885 г. Т. Еscherich намира Е.coli в изпражненията на кърмачета, като свързва находката с възможността за предизвикване на диария. Известни са 6 групи Е.coli, предизвикващи диариен синдром - ентеропатогенни (ЕРЕС), ентеротоксигенни (ЕТЕС), ентероинвазивни (EIEC), ентероагрегативни (EAggEC), ентероадхерентни (ЕАЕС) и ентерохеморагични (ЕНЕС). ЕРЕС предизвикват диариен синдром в кърмаческа възраст. Те преодоляват стомашния ацидитет и достигат до тънкото черво, където плътно прилепват към чревната лигавица и образуват бактериални колонии. ЕТЕС обуславят развитието на холероподобна диария, свързана с продуциарния от тях ентеротоксин. EAggEC дават рецидивиращи диарии при кърмачета. Доминиращият серотип ЕНЕС е O157:H7[16]. Той се свързва с развитието на хемоколит и хемолитично-уремичният синдром (ХУС). Среща се в около 10% от болните деца до 5-годишна възраст и се диагностицира между 2-ия и 6-ия ден от началото на диарийния синдром. E.Coli 0157:H7 продуцира т.нар. Shiga-подобен токсин, подобен на този продуциран от Sh.dysenteriae. Ешерихи[www.medmag.bg ] 53

ИНФЕКЦИОЗНИ БОЛЕСТИ

озите са честа причина за ВБИ в кърмаческите отделения. Чревните паразитози се презентират с твърде разнообразни и не винаги патогномонични симптоми и синдроми. Някои от тях имат изявена клинична симптоматика, като диария и дифузни коремни болки, докато при други протичането е асимптомно. Изолиран диариен синдром се наблюдава в случаите с ниска инвазия на паразитите или в случаите при локализация в проксималния отдел на чревния тракт. Най-честата протозойна инфекция с диариен синдром е жиардиазата. Изхожданията са рядкокашави, 4 до 5 пъти дневно, често със стеаторея. При крипотоспоридиозата основен синдром е профузната диария с 5-10 дефекации дневно, без патологични примеси. В началната фаза на трихинелозата (до 2 седмици след заразяването), съзряващите в тънкото черво новородени трихинелни ларви, могат да предизвикат остър гастроенетерит с диария. Острата чревна амебиаза протича като амебен колит с водещи симндроми - диариен и болков.Чревното съдържимо първоначално е кашаво, а по-късно с примеси на слуз, която става основна съставна част от фекалиите. Често в отделни участъци

може да има примеси и на кръв. При по-тежките клинични форми се регистрират до 10-15 изхождания за денонощие. По хода на дебелото черво се установява болезненост, най-изразена в областта на сигмата и илеоцекалната област. Клиничната картина и патологичните изменения при балантидиозата са сходни с тези при амебиазата. Дъбоките балантидийни язви по чревната стена могат да доведат до перфорация.

сите са лидер в класацията на етиологичните агенти в кърмаческа и ранна детска възраст в световен мащаб. Най-ефективният начин за превенция на ротавирусната инфекция е ваксинацията. Водещо значение в лечението на острата инфекциозна диария заема патогенетичната рехидратираща терапия, осигуряваща внасянето на течности и електролити в организма по перорален или парентерален (венозен) път.

Диагностичният алгоритъм при инфекциозна диария включва снемането на анамнестични данни (начало и характер на диарията), епидемиологична анамнеза, обективно изследване (оценка степента на дехидратация, коремен статус) и назначаване на лабораторни изследвания (рутинни - ПКК, урина, по преценка - йонограма, урея, креатинин). За поставянето на етиологична диагноза се изпраща фекална проба за микробиологично, вирусологично или паразитологично изследване.

Настоящи Европейски препоръки Документът за позицията на Работната група по ESPGHAN относно Пребиотиците и пробиотиците, обобщава всички необходими доказателства за използването на пробиотици при лечението на остър гастроентерит. Препоръките са за използването на два пробиотични щама - Lactobacillus rhamnosus GG и S. boulardii при лечението на остър гастроентерит при деца, като допълнение към пероралния рехидратиращ разтвор.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ Инфекциозната диария е причина за висока глобална заболяемост в детска възраст, което я определя като актуален здравен проблем. Най-често има вирусна генеза. Ротавиру-

Препоръките за деца в Азиатско-Тихоокеанския регион също подкрепиха силно използването на LGG и S. boulardii като допълнително лечение към оралната рехидратираща терапия при гастроентерит при децата.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА:

1. Генев Г: Диариен синдром. В: Симптоми и синдроми на инфекциозните болести. М. Стойчева, Мед. и физкултура, София, 2007, 127-128. 2. Гоцева А., Д. Велчева. Вирусни диарии - обща и етиологична характеристика.

Medical Magazine.бр.59/11.2018,14-18. 3. Гоцева А., Г. Попов. Норовирусен гастроентерит - клинико- епидемиологични аспекти. MD, бр.6, Година XV, 12/2018. 4. Гоцева А., Г. Попов. Ротавирусите - важен диариен патоген.

Medical Magazine, бр. 63/3.2019, 22-24. 5. Корсун. Н., А. Мангъров. Вирусни гастроентерити. Педиатрия, 2004, 2, 13-16. 6. Ajami N., Koo H.,Darkoh C., Atmar R. L.,Okhuysen P. C.,Jiang Z.D.,Flores J.,DuPont H. L., 2010. Characterisation of Norovirus-Associated Traveler’s Diarrhea. Clinical Infectious Diseases; 51(2):123-130. 7. Bernstein, D. Rotavirus overview. The Pediatric Infectious Disease Journal: March 2009 - Volume 28 - Issue 3 - p S50-S53. 8. Crushell E, Harty S, Sharif F et al. Enteric Campylobacter: purging its secrets? Pediatr . Res 2004;55:3-2. 9. Daniels N. A., Bergmire-Sweat D. A., Schwab K. J. et al., 2000. A Foodborne Outbreak of Gastroenteritis Associated with Norwalk- likeViruses: First Molecular Traceback to Deli Sandwiches Contaminated during Preparation. Journal of Infectious Diseases;181:1467-1470. 10. Dennehy PH. Rotavirus vaccines: an overview. Clin Microbiol Rev. 2008; 21:198–208. 11. Fischer TK., Viboud C., Parashar U. et al. Hospitalizations and deaths from diarrhea and rotavirusamong children. J Infect Dis. 2007 Apr 15.195 (8):1117-25. 12. Herbert L., et al. Diarrhea among immunocompetent people. N Engl J Med 2014; 370: 1532-40.

13. Hodges K., Gill R. Infectious diarrhea - cellular and molecular mechanisms. Gut Microbes. 2010 Jan;1(1):4-21. 14. Jeong HS, Jeong A, Cheon DS. Epidemiology of astrovirus infection in children. Korean J Pediatr. 2012 Mar;55(3):7782. 15. Kleinman R. Walkerꞌs Pediatric gastrointestinal disease: physiology, diagnosis, management, PMPH-USA, April 2008, p.268. 16. Nataro J. E. coli. In: Feigin and Cherryꞌs Textbook of Pediatric Infecctious Diseases. 6 th ed. Feigin R, Cherry J, Demmler- Harrison G, Kaplan S: Elsevier-Saunderrs 2009,796-799. 9. 17. Staat MA, Azimi PH, Berke T, et al. Clinical presentations of rotavirus infection among hospitalized children. Pediatr Infect Dis J. 2002;21:221–227. 18.

Tapia G., Cinek O., Wits E. et al. Longitudinal observation of parechovirus in stool samples from Norwegian infants. J.Med. Virol. 2008, 80:1835-1842. 19. Wheeler J.G., Seethi D, cowden J M, et al. Study of infrctious intestinal disease in England:rates in the community, presenting to general practice, and reported to national surveillance.BMJ 2012;318:1046-50.

54 І Medical Magazine | декември 2023

1 минута

ИНФЕКЦИОЗНИ БОЛЕСТИ

Р. Александров1, П. Величков1, Н. Андреев1, С. Мартинов1, В. Едрева1, Х. Хиткова1, 1 Кръжок по клинична микробиология, МУ – Плевен, 2Катедра „Микробиология и вирусология“, МУ – Плевен Ключови думи: Роберт Кох, принос, открития, ученици.

Р

Брилянтният Роберт Кох През 2023 г. отбелязваме сто и осемдесетата годишнина от рождението на Роберт Кох. Хронологично проследяваме възловите моменти от неговия личен и професионален живот, както и блестящите му открития през един по-различен и нетрадиционен поглед. Предоставяме малко известни факти, които го показват в особена светлина. Използвани са научни публикации, биографични данни и статии по история на медицината. Роберт Кох е един от брилянтните умове в медицината и в частност в микробиологията. Неговите открития и постижения не са загубили и частица от значимостта си и до днес.

оберт Кох е роден в Клаустал, Прусия, днешна Германия, на 11.12.1843 г. в семейството на минен инженер, като трето от общо тринадесет деца (Фиг. 1). Още от малък той проявява интерес и любопитство към живата природа. Дядо му го подкрепя в неговите начинания и придружава малкия Роберт в експедициите му до близката гора. Той събира много насекоми, земноводни и гущери и превръща стаята си в своеобразен научен музей. Благодарение на лупата, която открива и използва скришом от баща си, той разширява своя кръгозор и остава възхитен от това, че посредством лещата очите стават по-силни и проникват в изненадващо малки неща[1]. Започва училище през 1848 г. и още като ученик, за разлика от връстниците си, които събират марки, той проявява интерес към биологията и има афинитет към това да изучава живите организми. Следвайки интереса си към науката, Кох самостоятелно взима решение да учи медицина, което тържествено съобщава на семейството си. Вярвайки, че е избрал достойна професия, баща му, с цената на много жертви и лишения, осигурява бъдещето на сина си и през 1862 г. Кох постъпва в Гьотингенския университет. Там Роберт е силно повлиян от възгледите на Якоб Хенле, професор по анатомия в университета, че инфек56 І Medical Magazine | декември 2023

циозните заболявания се причиняват от живи паразитиращи организми[2]. През 1867 г. Кох сключва брак с Еми Фрац, която е неговата единствена приятелка от детството му и го подкрепяла още в първите му стъпки към изучаване на живата природа. Година по-късно се ражда дъщеря им – Гертруд (Фиг. 2). През 1870 г. Кох става доброволец – военен лекар, във Френско-Пруската война. Това подхранва амбициите му да пътува и да участва в научни експедиции по цял свят. В опитите си да го задържи възможно най-дълго у дома, за 28-мия му рожден ден Еми Фрац му подарява първия личен микроскоп, като по този начин безвъзвратно го губи за себе си. През следващите години Кох се фокусира върху своите изследователски цели и кариерното си развитие. През 1876 г. открива своята първа лаборатория (Фиг. 3) и започва да изучава b. Anthracis. От представената ос на времето (Фиг.

4) ясно се вижда, че основаната част от неговите открития са направени в периода 1876-1890 г., като най-значимите от тях обхващат един четиригодишен период, в който той разработва твърдите хранителни среди и фракционната стерилизация (1881 г.), открива M. tuberculosis (1882 г.), холерния вибрион (1883 г.) и формули-

ра постулатите на Хенле-Кох (1884 г.). През най-продуктивния си изследователски период той напълно отсъства от семейния живот. Отношенията в семейството охладняват все повече и през 1893 г. Роберт се развежда с Еми Фрац и в същата година се жени за кабаретната актриса Хедвих Фрайберг (Фиг. 5). Официално се приема, че твърдите хранителни среди са въведени в микробиологията през 1881 г. Откриването им обаче има дълга предистория. Типично за всеки научен гений, Кох е бил силно отдаден на работата си и много разсеян. Един ден той открива върху забравения си с дни обяд от варени картофи петна. Тъй като е бил много любознателен, той изготвя препарат от тях и открива, че това са микроорганизми. Тогава започва упорито да изпробва различни повърхности като хранителна среда – коагулирано яйце, албумин, паста от нишесте и асептично отрязан картоф. Към сместа добавя и желатин, но желатинът, за съжаление, има недостатъци – разтапя се при температура над 25 градуса и хранителните среди, поставени в термостат, се размекват, а някои микроорганизми отделят ензими (желатиназа), които го разграждат. Малко известен факт е, че Кох успява да създаде съвременните, използвани и до днес, твърди хранителни среди, благодарение Фани Хесе – съпруга на един от неговите сътрудници.

В един топъл ден на 1881 г., по време на обяд Валтер Хесе и Роберт Кох задават на Фани Хесе следния въпрос: „Защо твоите прекрасни сладкиши и пудинги не се разтапят в горещите летни дни?“. Това е моментът, в който Анжелина Фани Хесе разкрива пред тях тайната на агар-агара. Живеейки в младостта си в Холандия, тя се научава от индонезийския си съсед да приготвя десерти с агар-агар. Това представлява морско водорасло от сем.

Floridae, което няма хранителна стойност, но има способността да се разтопява и хомогенизира на 94°С, след което се втвърдява при температура около 45°С и не се размеква при поставяне в термостат. През целия си живот Кох не признава ролята, която госпожа Хесе има за създаването на твърдите хранителни среди[3,4]. Предимството, което имат твърдите хранителни среди е, че върху тях микроорганизмите растат, образувайки колонии. Колония представлява поколението на една единствена жизнеспособна бактериална клетка, попаднала върху повърхността на твърда хранителна среда. Интересен факт е, че Кох заим-

Фиг. 1 Семейството на Роберт Кох

ства термина „колония“ от историята на Римската империя. Различните видове бактерии образуват колонии с различна морфология, което дава възможност за отдиференцирането и изолирането им в чисти култури – една от „свещените догми“ на микробиологията. Въвеждането на понятието „чиста култура“ от Роберт Кох дава възможност за задълбочено проучване на отделните микробни видове. Благодарение на своите революционни за времето си методи, Робeрт Кох създава прототипа на петриевата паничка – неизменна част от микробиологичната диагностика и до днес. Той публично демонстрира своя нов метод на култивиране на VII Международен медицински конгрес в Лондон 1881 г. и тогава Луи Пастьор възкликва:

Фиг. 2 Първата жена на Роберт Кох (вляво) и дъщеря му Гертруд (вдясно)

Фиг. 3 Първата лаборатория на Роберт Кох

„C'est un grand progrès, Monsieur!“ (Какъв голям напредък, господине!). По-късно Юлиус Петри, като асистент на Кох в Берлинския университет, прави финални подобрения и публикува своя труд „A minor modification of the plating technique of Koch“ (1887), поради [www.medmag.bg ] 57

ИНФЕКЦИОЗНИ БОЛЕСТИ

Фиг. 4 Ос на времето

направи връзка със заболяването. Година по-късно в Александрия (Египет), по време на холерна епидемия, той наблюдава същите вибриони в тънките черва и изпражненията на починалите, както и в питейните води в региона и официално съобщава, че е открил причинителя на холерата[1,7]. По същото време в Александрия работи експедиция, организирана от сътрудниците на Пастьор. Конфликтът между Роберт Кох и

Фиг. 5 Втората жена на Кох (Хедвиг Фрайберг)

Фиг. 6 Околосветските експедиции на Роберт Кох

което и до ден днешен този съд носи неговото име – Петриева паничка[5]. Благодарение на изобретяването на твърдите хранителни среди и изолирането на чисти култури, Кох успява да направи някои от своите най-велики открития – изолира причинителите на туберкулозата и холерата, а учениците му – Льофлер и Гафки, продължават блестящото му дело, като изолират Burkholderia mallei, Corynebacterium diphtheriae, Salmonella enterica serovar Typhi[6]. Кох открива M. tuberculosis през 1882 г. През същата година в Индия наблюдава вибриони в микроскопски препарати от изпражнения на починали от холера, но не успява да 58 І Medical Magazine | декември 2023

Луи Пастьор е известен в научните среди. Двамата гении – своенравни, амбициозни и обсебени от изследователските си цели, влизат в множество спорове за изолирането, доказването и изучаването на някои микроорганизми. И двамата разпространяват своите знания и методи – създават школи, правят експедиции и пуб-

ликации. Когато Кох и Гафки от немската експедиция се приготвят да се върнат в Берлин, получават злощастната новина, че д-р Тюлие от френската комисия е тежко болен от холера. Пред умиращия французин Кох изрича една благородна лъжа – че все още не е открил причинителя на холерата, за да почива Тюлие в мир. Въпреки съперничеството между Кох и Пастьор, предадено и на техните съратници, двамата германци показват съпричастност и дори предлагат помощ. Именно Кох е един от онези, които пренасят ковчега на Тюлие до неговия последен дом. На гроба му Кох полага венци, изричайки тържествено: „Те са много обикновени, но са лаврови – каквито се дават на смелите“[7]. Епидемията в Александрия затихва и Кох заминава през 1884 г. за Калкута (Индия), където успява да изолира вибрионите в чиста култура. Освен в Египет и Индия, Роберт Кох е имал много други пътешествия с изследователска цел из целия свят. Колкото и затворен да е бил като човек, толкова страстта към науката е предизвиквала в него желание да знае все по-

Фиг. 7 Учениците и сътрудниците на Роберт Кох

вече и повече. Всяко негово пътешествие, колкото и далеч да е било, е усилие за разкриване на неизучени дотогава болести и техните причинители. Обикаля цяла Африка – изследва бреговете на север, изток и юг, включително и Уганда. Там изучава животинска чума, както и изследва ендемични за региона насекоми, разпространяващи сънна болест и т.нар. „тексаска треска“. Разстоянията между собствената му лаборатория и всяка точка на света не представляват никакъв проблем за неговия безграничен ум. Изследва територии в Нова Гвинея и Батавия, прави три похода към Индия. Европа също е честа дестинация за неговите проучвания – пътува до Италия, Истрия, Турция (Фиг. 6). Именно тази последователна серия от проучвания осигурява количеството знание и необходими наблюдения, за да създаде няколко критерия през 1884 г., известни и до днес като „Постулатите на Кох“. Те са специално формулирани с цел да установят причинно-следствена връзка между даден микроорганизъм и конкретно заболяване. С леки модификации тези постулати

Фиг. 8

не са загубили своето значение в микробиологията и до днес. Следвайки постулатите на Кох, болестотворните агенти трябва да бъдат изолирани от всеки болен индивид, да могат да се изолират в чиста култура и с тази култура да се възпроизведе инфекция в здраво опитно животно. Съществуват обаче микроби, които не се подчиняват на постулатите. Някои от тях не мо-

гат да се култивират върху изкуствени среди (M. leprae), а други причиняват антропонози (V. сholerae, N. gonorrhoeae) и не предизвикват експериментална инфекция у животни, а трети – някои вируси, индуцират заболяване и после напускат организма. В опитите си да създаде ваксина против туберкулоза през 1890 г. Роберт Кох получава туберкулина – известен като "Koch’s alttuberculin", стар туберкулин на Кох. Той представлява концентриран филтрат на пет-шестседмична глицерин-бульонова култура на туберкулозни бактерии. Днес туберкулинът под формата на пречистен протеинов дериват (PPD) се използва рутинно за диагностициране на туберкулозни инфекции и за определяне ефективността на лечението, както и за извършване на кожен тест [www.medmag.bg ] 59

ИНФЕКЦИОЗНИ БОЛЕСТИ

Фиг. 9 Специален тираж марки от различни държави

Фиг. 10 Кратерът „Робърт Кох“

за оценка развитието на реакция на забавена свръхчувствителност у индивиди в контакт с M. tuberculosis при инфекция или имунизация[8,9,10]. Любопитно е да се отбележи, че Кох изпробва туберкулина върху втората си съпруга – Хедвих, когато тя е едва на шестнадесет години. Не по-малко значими са множеството други открития, които Кох прави през годините: въвежда употребата на анилиновите бои и оцветителните техники, микрофотографията и имерсионните обективи, фракционната сте60 І Medical Magazine | декември 2023

рилизация, както и достига до заключението за съществуването на придобития имунитет. Приносът на Кох към медицината не се изразява само в неговите велики открития, но също така и в това, че оставя след себе си плеяда от блестящи ученици. На Фиг. 7 се виждат едни от най-известните асистенти на Кох и времето, в което са работили заедно. Двама от тях стават лауреати на Нобелова награда и интересен факт е, че самият Роберт Кох печели Нобелова награда четири години след своя ученик Емил фон Беринг, удостоен

с нея през 1901 г. Роберт Кох получава Нобелова награда за медицина и физиология през 1905 г. за отриването на туберкулозния бактерий (двадесет и три години по-късно). Беринг получава Нобелова награда за иновационната за времето си токсин-антитоксин серумна терапия, използвана за лечение на дифтерия. Друг ученик на Кох, който е лауреат на Нобелова награда през 1908 г. за своите открития в сферата на имунологията, е Паул Ерлих. Той е известен с работата си върху стандартизирането на серумите, хемолизина и откриването на метод за оцветяване на туберкулозния бактерий. Най-ценният му принос е откриването на лекарството „Салварзан“, което многократно е доказало своята ефикасност срещу сифилис. С тази болест се свързва и името на Август фон Васерман – най-дългогодишният сътрудник на Кох (двадесет и три години), известен с откриването на универсален кръвно-серумен тест за сифилис, познат в наши дни като „реакцията на Васерман“ – надежден индикатор за заболяването[2].

Значимостта на откритията на Кох не остава незабелязана. Неговите качества – интелект, отдаденост и амбициозност, се оценяват на много места. Той става носител на безброй награди и медали за своите постижения, включително и докторски степени на множество университети по света, където е работил. Някои държави го признават за „почетен гражданин“, а престижни академии в централна Европа, Русия и САЩ му присъждат членство и го канят да участва в разнообразни конгреси като лектор (Фиг. 8). В чест на Кох, за неговата стогодишнина някои страни печатат специално издание пощенски марки с облика му (Турция, Уганда, Република Южна Африка)[11] (Фиг. 9).

Освен за своите ученици Кох е вдъхновение и за редица други по-

Въпреки всички блестящи отличия и признания, Кох остава скромен

коления учени. В негова чест се присъждат ежегодно медал и награда от немската Фондация „Роберт Кох“ за значими постижения в биомедицинските науки, както и награда за научна работа и практически мерки в областта на болничната хигиена и профилактиката на инфекциите.

и верен на себе си и при връчване на поредната награда възкликва: „Работих толкова усилено, колкото можах... ако успехът ми е бил по-голям от този на повечето... причината е, че по време на скитанията си из областта на медицината стигнах до региони, където златото все още лежеше край пътя... и това не е голяма заслуга“. За Роберт Кох е говорено и писано много и ще продължи да се говори и да се пише. Неговото присъствие в бактериологията е причина за коренна промяна на научните възгледи, ново начало в сферата и тласък към редица други значими открития. Представихме един нестандартен поглед към един привидно стандартен човек, който въпреки брилянтния си ум, е бил изключително самокритичен. За науката обаче той е цяла вселена. А какво по-голямо доказателство за признанието на света към Роберт Кох за факта, че неговият ум излиза отвъд границите на познатото от това, че извън пределите на нашата планета – на Луната, съществува кратер, кръстен на Роберт Кох (Фиг. 10).

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Namora F. DEUSES E DEMONIOS DA MEDICINA, biografias romanceadas, primeiro volume, 1977: 89-108 2. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1905/koch/biographical/ 3. https://www.labnews.co.uk/article/2029646/history_of_the_agar_plate 4. Hitchens A.P., Leikind M.C., The introduction of agar- agar into bacteriology. J Bacteriol. 1939; 37(5): 485-493 5. 5. Shama G. The “Petri” Dish: A Case of Simultaneous Invention in Bacteriology. 2019. Endeavour; 43 (1): 11-16 6. https://en.wikipedia.org/wiki/Robert_Koch 7. de Kruif P. Microbe Hunters 1954. Harcourt Brace Jovanovich, Publishers San Diego, New York, London. Ch. 4; 70.

8. Митов Г., Цанев Н., Дочева Ю. Микробиология. 2000. АРСО, София, второ издание: 380 9. Murry P.R., Rosenthal K. S., Pfaller M. A. Medical microbiology. 2013, 7th edition, ELSEVIER Saunders: 243 10. Forbes. B. A., Sahm D. F., Weissfeld A. S. Bailey and Scott`s Diagnostic microbiology, 2002, 11th edition, Mosby: 541 11. https://cmeindia.in/history-today-in-medicine-dr-robert-koch/

[www.medmag.bg ] 61

ИНФЕКЦИОЗНИ БОЛЕСТИ

Ц. Цанова1, М. Янакиева1, Х. Делварска1, Р. Стоянова1, В. Николова1, М. Чакъров1, В. Едрева2, Х. Хиткова2 1 Кръжок по клинична микробиология, Медицински университет - Плевен 2 Катедра „Микробиология и вирусология“, Медицински университет - Плевен

Ключови думи: Vibrio cholerae, епидемиология, лечение, откриване, предпазване.

Холера - позната и непозната През 2023 г. отбелязваме 140 години от откриването на холерния вибрион от германския микробиолог Роберт Кох. Поставихме си за цел да потърсим малко известни и любопитни факти, свързани с причинителя на заболяването холера, клиничните симптоми, методите за лечение и мерките за предпазване от това опасно заболяване. Използвали сме само лицензирани медицински източници - ръководства по клинична микробиология, научни списания, статии по история на медицината, данни от исторически документи, както и произведения на изкуството и литературата. Паралелно с всеобщо известните факти, разглеждаме по-малко познати и прелюбопитни факти за холерата, откриването на причинителя й и търсим отговор на следните въпроси: Как хората са се справяли с инфекцията преди ерата на антибиотиците? Имало ли е холера по българските земи и ако да, кога? Дали сме изложени на риск от холера днес? Независимо, че холерата е позната от Древността, тя все още е социалнозначимо заболяване, което продължава да бъде обвито в тайни и е невъзможно да бъде ерадикирано от лицето на Земята.

Н

езависимо, че холерата е позната още от Древността и се приема, че всичко относно заболяването, причината и лечението е известно, се оказва, че съществуват малко известни факти както за болестта, така и за причинителя и дори и през XXI век холерата крие загадки и неизвестности, които ни карат да си задаваме много въпроси.

ОТНОСНО ПРИЧИНИТЕЛЯ Всеобщо известно е, че причинителят на холерата – Vibrio cholerae e Грам-отрицателна, аеробна, неспорообразуваща леко извита пръчица, подвижна чрез една полярно разположена ресна[1]. Малко известно е обаче, че V. cholerae понякога е наричан „запетаята на Кох“ поради характерната морфология, наподобяваща запетайка[2]. Той е най-бързо подвижният бактерий сред всички микроорганизми - 6-8 пъти по-подвижен от останалите бактерии. Подвижността по 62 І Medical Magazine | декември 2023

принцип не се приема за фактор на вирулентност при бактериите и в това отношение холерният вибрион е изключение, тъй като ресната му играе роля на витло, което тласка клетката в една единствена посока на движение. Това позволява бързото му преминаване през стомаха и избягване на разрушаването му от солната киселина. Той е още едно голямо изключение в света на патогенните за човека бактерии и поради факта, че е единственият микроорганизъм, който расте подобре в силно алкални среди, в които останалите микроорганизми загиват (рН 8.5-9.2, дори 11). Този факт обяснява защо той се изолира от природните водни източници - почти винаги от водата в делтата на река Ганг, която има рН 8.76[3]. ОТНОСНО ЕПИДЕМИОЛОГИЯТА И ПАТОГЕНЕЗАТА НА ЗАБОЛЯВАНЕТО Известно е, че холерата е особено опасна инфекция, антропоноза, с фекално-орален механизъм на преда-

ване. Заразяването става най-често при консумация на контаминирана вода или храна. Входната врата е устната кухина, като холерните вибриони след преодоляване на киселата рН реакция в стомашния сок достигат до тънкото черво, където рН е алкално и адхерират към лигавицата му. Малко известно е обаче, че съществуват големи различия в инфекциозната доза, в зависимост от това дали заразяването става чрез консумация на вода или храна. При индивиди с нормален ацидитет на стомашния сок инфекциозната доза при консумация на контаминирана храна е 102-104, тъй като храната има буферираща способност и рН на стомашното съдържимо се увеличава. Инфекциозната доза при консумация на контаминирана вода е 1010 микробни клетки в 1 мл вода. В такъв план холерният вибрион е отново изключение, защото това е микробът с най-висока инфекциозна доза сред бактериите[4]. Разликата в инфекциозните дози и чувствителността

към киселото рН на стомашния сок отговарят донякъде и на въпроса кои хора са изложени на по-малък и кои на по-голям риск от заразяване. На по-малък риск са изложени хора, страдащи от язва на стомаха или дуоденума, поради по-киселата среда и тези, които употребяват алкохол. На по-голям риск са изложени тези, които страдат от атрофичен гастрит, такива, които приемат антиацидни медикаменти и хора, които преяждат, тъй като по-голямото количество храна намалява киселинността на стомашния сок. ОТНОСНО ОТКРИВАНЕТО НА VIBRIO CHOLERAE Официално прието е, че V. cholerae е открит през 1883 г. от германския бактерио­лог Роберт Кох, по време на холерната епидемия в Александрия, Египет[5]. Малко известно е, че там Кох не успява да изолира причинителя на заболяването, а само наблюдава „някакви любопитни, прозрачни, завити като запетайка микроби” в изпражнения от жертвите на болестта и в проби от водата, използвана от населението. Епидемията затихва и Кох не може да потвърди по своя строг и изчерпателен начин откриването на холерния вибрион, но

се връща в Германия с цяла сбирка от микроскопски препарати. На следващата година е изпратен от германското правителство в Калкута, където успява да изолира причинителя в чиста микробна култура[5,6]. Друг любопитен и още по-малко известен факт е, че близо 30 години по-рано, холерният вибрион е наблюдаван под микроскоп и е описана неговата морфология от един италиански анатом Филипо Пачини (Фиг.

1). Холерата се появява във Флоренция през 1854 г. Пачини е бил заинтересуван от болестта. Непосредствено след смъртта на пациенти болни от холера, той е извършвал аутопсии и с микроскопа си е провеждал хистологични изследвания на чревната лигавица. По време на тези негови проучвания, Пачини открива бацил с форма на запетая, който описва като вибрион. Той публикува статия през 1854 г., озаглавена "Microscopic Observations and Pathological Deductions on Cholerа", в която описва организма и връзката му с болестта. Неговите микроскопски наблюдения са били ясно обозначени, идентифицирайки датата и естеството на изследванията му. Работата на Пачини

Фиг. 1 Роберт Кох (вляво) и Филипо Пачини (вдясно)

Фиг. 2

Фиг. 3

Фиг. 4

е многократно публикувана и лесно достъпна за международната научна общност чрез английския превод, публикуван в The British and Foreign Medico-Chirurgical Review, том 38, юли 1866 г.[7]. Многократното публикуване на труда на Филипо Пачини през годините, доказва [www.medmag.bg ] 63

ИНФЕКЦИОЗНИ БОЛЕСТИ

Фиг. 5

неговия огромен принос за откритието и описването на холерния вибрион, но въпреки това Роберт Кох е признат официално за откривателят му, поради факта, че Кох първи е успял да го изолира и култивира в чиста микробна култура. Не всички учени по това време приемали откритието на Р. Кох еднозначно и безусловно. Към тях се отнасял и Макс Йозеф Петенкофер (Фиг. 2). Той е бил професор по хигиена в Мюнхен, интересувал се е и от инфекциозни болести. Неговите интереси не са били насочени към причинителя на заболяването, а към механизмите и пътищата, по които се е разпространявала холерата. Петенкофер имал своята лична "война" с холерата

- самият той бил преболедувал от холера, а едната от двете му дъщери едва не загинала от заболяването. Когато Р. Кох открил холерния вибрион, Петенкофер не е отрекъл правилността на неговото откритие. Той самият също смятал, че причинителя има жива природа, но е имал други представи за него. Той смятал, че не бива да се вярва толкова на „запетайката“ в колбата или на предметното стъкло, а да се обърне внимание на това как практически се разпространява заболяването. Петенкофер решил да направи нещо, което никой до тогава дори не смеел и да си помисли - да проведе публичен опит, граничещ със самоунищожение. Историческият му опит се е

64 І Medical Magazine | декември 2023

състоял сутринта на 7 октомври 1892 г., по времето, когато в Хамбург и Париж случаите на холера се увеличавали и населението било в ужас. Опитът бил проведен в строга тайна от обществото. Петенкофер изискал от Берлинския институт по здравеопазване култура от холерни вибриони, приготвена на твърда агарова среда. От тази чиста култура в Мюнхенския хигиенен институт била приготвена бульонова култура. Микробите се развивали отлично, размножавали се бързо и били в голямо количество в културата – били милиарди, и дори след като е разреждана многократно, в нея се наблюдавали "безчислено количество холерни запетайки". По-късно Петенкофер разказал: „В 1 cm3, очевидно, аз съм погълнал милиард от тези внушителни микроби, при всички случаи много повече отколкото ако си допреш устните с пръсти“. Той направил всичко възможно, за да не се поддаде на самоизмама: „Много е вероятно – предполагал той – солната киселина в стомаха така да уврежда вибрионите, че те да не могат да причинят заболяване“. Той изсипал в 100 грама вода, 1 грам сода за хляб и 1 cm3 свежа „супа от ми-

кроби“ и изпил съдържанието. Три дни след това заболял от възпаление на червата, но общото му състояние било добро. На 13 октомври състоянието му се влошило, а бактериологичното изследване показало наличие на голямо количество вибриони във фекалиите и той прибягнал към спазването на хранителен режим, но не е приемал медикаменти. Това по-леко протичане на заболяването при него може да се дължи на различни причини, за които има няколко хипотези: Според едната, преди да изпие бульоновата култура, той е изпил голямо количество алкохол. Според друга, вероятно заболяването е протекло по-леко, тъй като Петенкофер вече е бил преболедувал от холера, а според трета - сътрудниците на Кох са подозирали, че Петенкофер ще извърши този самоубийствен опит и са му изпратили култура от вибриони с намалена вирулентност. В действителност и до днес няма отговор на този въпрос. ОТНОСНО ХОЛЕРАТА ПРЕЗ ВЕКОВЕТЕ Известно е, че в световната история са описани 7 холерни пандемии и всички те са започвали от Индокитай. Холерата се появява в Европа към 1817 г., но факт е, че клиничните признаци на холерата са били описани още в Древността. Хипократ й дава името "cholerrhoeae" - в буквален смисъл изливане на жлъчен сок, което дава основание да се смята, че болестта е съществувала по негово време. Около 500 години по-късно, Гален също описва симптоматиката на болестта, а на еврейски заболяването се нарича „chaul rah “ - което в превод означава „лошо заболяване“. Съществуват данни за епидемии от холера по българските земи (Фиг. 3). За първи път холерата се появява в България през 1831 г., внесена от Румъния[9,10]. От тогава в България са регистрирани още 5 епидемии: 1848 г. (внесена през Цариград); 1854 г. (по време на Кримската война, внесена през Варна); 1865 г. (внесена през Цариград). По това време, заради холерата започват да се изграждат, т.нар. "карантинни сгради" по цялата граница на река Дунав, където карантинирали чужденци, пристигащи в България от Западна Европа. Има данни, че Ханс Кристиан Андерсен пристига в Русчук с кораб, но не е допуснат да слезе от него, защото няма документ, който да отрази дали е боледувал от холера или не. Следващата епидемия е през 1912-1913 г. (сред българските войници на позициите при Чаталджа). Тя отнема живота на 19 000 войници, при 14 000 загинали в сражения и 15 000 от огнестрелни рани,

а общият брой на жертвите на холерата с цивилното население е 60 372 души[9,11]. Последната епидемия обхваща периода 1914-1918 г., когато е внесена през Румъния - 845 заболели и 146 загинали[9]. През 1916 г. по време на Първата световна война, българската армия е имунизирана[10]. Последният случай на холера в България е регистриран през 1921 г.[9].

ща загуба на вода и електролити през тънкото черво. Кларк и съавт., изпитват ефекта на холерния екзотоксин върху регулацията на температурата, като инжектират цАМФ в латералните мозъчни вентрикули на неанестезирани котки и установяват, че температурата на животните се повишава, но повишаването й е предшествано от период на хипотермия[13].

ОТНОСНО КЛИНИЧНАТА КАРТИНА И МЕРКИТЕ ЗА ПРЕДПАЗВАНЕ ОТ ХОЛЕРА Всеобщо известно е, че клиничните симптоми са: гадене, повръщане, профузна диария – наподобяваща оризова вода, бърза загуба на течности, дехидратация, хипотермия, олигурия, дори анурия, сърдечна недостатъчност и хиповолемичен шок. Интерес представлява фактът, че за разлика от повечето инфекциозни заболявания, при които температурата е повишена, при холера е нормална, а в най-тежкия стадий, известен като "алгиден", дори се понижава до 35 градуса[12]. В литературата не се намира задоволително обяснение за понижението на температурата, но вероятната причина за това е въздействието на екзотоксина и ендотоксина на холерния вибрион върху центъра на терморегулацията в мозъка. Механизмът на действие на холерния екзотоксин е добре изяснен и се знае, че той активира аденилат-циклазната система, вследствие на което се натрупва цАМФ с последва-

През вековете, хората са прилагали различни мерки за справяне с болестта. По същото време, когато Филипо Пачини наблюдава вибриони в чревната лигавица на починали, английският лекар Джон Сноу, по време на третата епидемия от холера в Лондон открива, че инфекцията се разпространява чрез замърсената водопроводна мрежа. Той прави проучванията си по време на избухване на няколко взрива, първият от които е в района на "Албиън Терас", когато установява, че всеки 6 от 7 смъртни случая са настъпили в къщи, които получавали вода от долното течение на река Темза, от по-замърсена зона. Следващото му изследване е по време на взрив от холера в района „Броуд Стрийт“ в Сохо. Тогава той прави карта на района и с малка черна точка отбелязва всеки смъртен случай. Така установява, че в центъра на засегнатата зона е помпата на "Броуд Стрийт" - тази помпа и до днес може да бъде видяна в Лондон (Фиг. 4)[14]. Мерки-

те, които се предприемат към момента срещу болестта са: рехидратация, инфузии, симптоматично лечение, както и включване на антибиотични средства - тетрациклини и азитромицин. Много малко известно е, че дори през ХХ век са били използвани алтернативни мерки срещу болестта. Например, във Франция и Германия се е вярвало, че Лавровото дърво е лек за холера. Други билки като жълт кантарион и камшик също са се използвали, не само в Западна Европа, но и в България. Към момента остава все още ненапълно решен въпросът с ефикасността на противохолерните ваксини. Имунитетът, който те създават не е достатъчно продължителен, което вероятно е причината заболяването да не може да бъде ерадикирано и до днес. Холерата е едно от заболяванията, които са вплетени в сюжетите на много велики романи и произведения на изкуството в целия свят, най-известните от които са "Любов по време на холера" - Габриел Гарсия Маркес и "Цветният воал" - Съмърсет Моам. Тя не е пренебрегвана и от българските творци – „Крадецът на праскови“ – Емилиян Станев, „Крадецът на праскови“ - български игрален филм от 1964 г., сценарист и режисьор - Въло Радев, „Холера“ – Людмил Стоянов, „Танцът на холерата“ – Орлин Събев и други (Фиг. 5).

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА:

1. Brooks G. F., Caroll K. C., Butel J. S.et all: Jawetz, Melnick & Adelberg's Medical microbiology 26th ed. LANGE 2013 (255, 264) 2. Coleman, William. “KOCH’S COMMA BACILLUS: THE FIRST YEAR.” Bulletin of the History of Medicine, vol. 61, no. 3, 1987, pp. 315–42. JSTOR, http://www.jstor.org/stable/44442096. Accessed 1 Nov. 2023.

3. [3] Srivastava V, Prasad C, Gaur A, et al. Physico-chemical and biological parameters investigation of River Ganga: From Source to plain of Allahabad in India. Eur Exp Biol. 2016, 6:6.

4. Harvey R. A., Cornelissen C. N., Fisher B. D. Lippincott's Illustrated Reviews Microbiology. 3rd ed. 2013. Lippincott, Williams & Wilkins (353) 5. Namora F. Deuses e Demonios Da Medicina. Vol.2. 1984. Медицина и физкултура 89-108 6. Пол де Крайф, „Ловци на микроби“1982, София, Народна младеж. 134-135 7. https://ewikibg.top/wiki/Filippo_Pacini 8. H. Micheal Tarver, Nicholas Di Liberto. World History Bulletin „Teach in the Time of Corona(virus)” , Department of History - Arkansas Tech University. Spring/Summer 2020, Vol. XXXVI No. 1 9. Дурмишев А. , Илиев Б. , Денков В., уч. "Инфектология " 2001 г стр 325 АИ " Проф. Марин Дринов " София 10. Дойчева В., Й. Митова, С. Ангелова, Н. Чумак. Съвременно разпространение и епидемиологични характеристики на холерата в света. Детски и инфекциозни болести. 2017; IX, кн.1 11. Симеонов Р. Как наред с армиите на Антантата победихме и холерата. https://armymedia.bg2020/05/08 12. Митов Г., Г. Капрелян, Д. Димитров и др. Микробиология за студенти по медицина, МФ, София, 1981 г.

13. Clark, W. G., Cumby, H. R., & Davis, H. E. (1974). The hyperthermic effect of intracerebroventricular cholera enterotoxin in the unanaesthetized cat. The Journal of Physiology, 240(2), 493–504. doi:10.1113/jphysiol.1974. sp01061 14. Ramsay MA. John Snow, MD: anaesthetist to the Queen of England and pioneer epidemiologist. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2006 Jan;19(1):24-8. doi: 10.1080/08998280.2006.11928120. PMID: 16424928; PMCID: PMC1325279.

[www.medmag.bg ] 65

ИНФЕКЦИОЗНИ БОЛЕСТИ

З. Младенова, Е. Викентиева Лаборатория по клинична имунология, ВМА - София

Ключови думи: EBV, неоплазии, туморогенеза.

Особености на EBVиндуцираната онкогенеза Честотата на асоциираните с Епщайн-Бар вируса (EBV) неоплазии е изчислена на около 200 000 новодиагностицирани случая годишно в световен мащаб, което нарежда EBV сред водещите причини (2% от всички случаи) за туморогенеза[1,2]. Дългогодишните проучвания, свързани със структурата на EBV-специфичните онкопротеини и ролята им в пре-програмирането на клетъчния метаболизъм, репродуктивен цикъл и сигнални пътища, осветляват съществена част от механизмите на EBV-индуцираната онкогенеза. Днес, детайлното познаване на този процес, както и разкриването на все по-голям брой нови терапевтични „мишени“ служат за разработването на съвременни, по-ефективни, вирус-специфични антитуморни препарати.

ВЪВЕДЕНИЕ Епщайн-Бар вирусът (EBV) е представител на гама-херпесното подсемейство от разред Herpesvirales. Той е първият вирус с доказан онкогенен потенциал (Epstein, 1964). Вирионът му е сложно устроен и се състои от: 1) външна гликопротеинова обвивка, обуславяща клетъчния тропизъм и участваща в процесите на рецепторно разпознаване и навлизане в клетката - „мишена“; 2) плейоморфен тегумент, изграден от 20-40 белтъчни компонента със стабилизираща функция; 3) псевдо-икосаедрален капсид от 4 протеина, оформящ скелета на вириона и 4) двуверижна ДНК молекула (168–184 kbp), кодираща около 85 гена и 44 не-кодиращи иРНК, участващи в етапите на инфектиране, репликация и клетъчно пре-програмиране[3].

EBV инфекцията е една от най-широко разпространените в човешката популация. Над 90% от възрастните са носители на вируса, като инфекция настъпва най-често при орален контакт (целувка), по-рядко чрез генитална трансмисия, кръвна трансфузия, органна или костно-мозъчна трансплантация[4]. Първичната инфекция в ранна детска възраст по 66 І Medical Magazine | декември 2023

правило е безсимптомна, но при засягане на младежи и възрастни протича с развитие на инфекциозна мононуклеоза – самоограничаващо се заболяване, резултат от поликлонална експанзия на EBV-инфектирани В-лимфоцити и EBV-специфична активация на T-клетки, водещи до мощен имунен отговор. EBV проявява уникален тропизъм при човека, установявайки доживотна латентна инфекция в В-лимфоцитите, която остава „спяща” (silent) в голяма част от инфектираните лица. Докато латентната EBV-инфекция е широко разпространена в над 90% от възрастната популация, то шансът индивид да развие EBV-асоциирана неоплазия е относително нисък и зависи от редица фактори - етнически, географски, генетични, имунологични, както и от наличието на други подлежащи инфекции. Установено е, че в региони с висока честота на малария, първичната EBV-инфекция прераства в EBV-позитивен Бъркитов лимфом, за разлика от Европа, където рискът за развитие на EBV-позитивен класически Ходжкинов лимфом нараства след 6-тия месец до 10-та година от момента на първичната EBV-инфекция. Имунокомпроментирани лица, като пациенти с HIV/СПИН, индивиди

подложени на имуносупресивна терапия или лица с вродени имунодефицитни състояния са с многократно по-висок риск за развитие на EBV-индуцирани доброкачествени/злокачествени лимфопролиферативни или епително-клетъчни неоплазии. ОСОБЕНОСТИ НА EBV БИОЛОГИЧНИЯ ЦИКЪЛ Биологичният цикъл на EBV преминава през фази на литична репродукция и латентна инфекция. Първичната инфекция е литична и засяга лигавичните епителни клетки от Waldeyer-овият тонзиларен пръстен и наивните В-лимфоцити[5], които са основна „мишена“. Навлизането на вируса в В-лимфоцитите се осъществява чрез един вирусен гликопротеин gp350, използващ различни екпресирани по повърхността на клетките молекули като CD21, CD35 и MHC-клас II[6]. При първичната инфекция, EBV инициира активна В-клетъчна пролиферация, след което преустановява своята генна експресия, преминавайки в епизомална латентна форма, предизвиквайки В-клетъчна трансформация в лимфоидните органи на носоглътката. Финалният резултат от този процес е превключване на В-лимфоцит-

ната диференциация в посока генериране на неразпознаваеми за имунната система инфектирани паметови В-клетки. Така EBV персистира в инфектирания организъм, като успешното постигане на латентност е фундаментален момент за последваща малигнена трансформация[7]. През латентната фаза се експресират само ограничен брой гени. Такива са латентните мембранни протеини (LMP), EBV-кодиращите ядрени антигени (EBNA), BamH1-A регион транскрибиращи иРНК (BART) и EBV-кодиращите малки иРНК (EBER), някои от които директно участват в туморогенезата[8]. При повторна среща с антигена, инфектираните паметови В-клетки се превръщат в плазматични клетки, които реактивират литичната вирусна продукция, разпространявайки инфекцията в съседни епителни клетки, както и в нови наивни В-клетки[9]. Подобна реактивация се случва многократно през човешкия живот. Макар и в по-редки случаи EBV може да инфектира и други клетъчни типове като T-лимфоцити, NK-клетки и гладкомускулни клетки. Доказването на EBV+ T/NK клетки в редица пациенти сочи, че T/NK-клетките са алтернативен и допълнителен резервоар за EBV. Според данни от дългогодишни проучвания, всяко EBV-индуцирано заболяване има специфичен произход и проявява конкретна латентна програма[10]. Установени са 4 латентни програми при EBV-инфекцията като всяка от тях се характеризира с определена генна експресия. Генната експресия във фаза III на латентност, включва експресия на вирус-специфични ядрени протеини - EBNA1/2/3A/3B/3C, транскрипционни активатори/регулатори, латентни мембранни протеини - LMP1, 2A/2B, ниски нива на BHRF1 (хомолог на Вcl2), не-кодиращи малки иРНК (EBER) и микро иРНК (BHRF1, BART-miRNA). Фаза II се характеризира с експресия на EBNA1, LMP1/2A/2B, EBERs и BART-miRNA, за разлика от латентна фаза I, при която се доказва експресия на EBNA1, EBER и BART-miRNA и латентната фаза 0, с експресия на EBER и BART-miRNA, характерна за непролифериращи и вирус-антиген негативни В-лимфоцити, които са основният резервоар за латентна инфекция при здрави носители[11]. ИМУНЕН ОТГОВОР ПРИ EBV-ИНФЕКЦИЯ Имунният отговор към EBV е добре проучен при имунокомпетентни лица и включ-

ва основно участието на CD8+ T-клетки и в по-малка степен на CD4+ T-, NK- и γδT-лимфоцити[12,13]. За получаването на отговори на въпросите свързани с ролята на отделните клетъчни компоненти на имунната система за развитието на тежки форми на EBV обаче са проведени множество изследвания при лица с вродени имунодефицитни състояния. Анализът показва, че клетъчните компоненти на вродената имунна защита и хуморалният имунитет не предпазват от заразяване, хронифициране и реактивация. В-клетъчните дефицити, дължащи се на намалена/липсваща експресия на повърхностно-клетъчни молекули като CD40, CD19 и CD81 са в основата на клетъчната EBV-трансформация, но не се асоциират с тежки форми на EBV-инфекция, както и дефектите във функционалните активности на CD4+ T-клетките поради дефицит на HLA-клас II молекули, Th1-дефицит по оста IL-12/IFN-γ, Th17 STAT3 дефицит, Tfh ICOS дефицит, MAIT и ТNK-кл. RORC[14,15]. Установено е, че ключово значение имат CD8+ T-клетките, като е доказано, че две групи първични имунодефицити се асоциират с развитието на лимфопролиферативни отговори при EBV. Първата група е базирана на генни дефекти, водещи до развитие на EBV-индуцирана хемофагоцитна лимфохистиоцитоза, поради нарушения в цитотоксичността на NK-клетките и CD8+ T-клетките (напр. мутации PRF1, RAB27A, UNC13D, SYT11, LYST и SH2D1A)[16]. Втората група са генетични дефекти, водещи предимно до В-клетъчни лимфопролиферативни заболявания, характеризиращи се с нарушения в активацията и експанзията на анти-EBV-специфични T-клетки, резултат от мутации в TCR сигнализирането/активацията (напр. RASGRP1, ITK, MAGT1 и DEF6); ДНК метаболизма/синтеза (CTPS1) или ко-стимулиращите рецептори от TNF-рецепторното суперсемейство (TNFRSF9 нар. CD137/4-1BB); CD27 и неговият лиганд CD70)[17]. Установено е, че мутации в CD27, CD70 и TNFRSF9 водят до преимуществено развитие на тежка EBV-индуцирана имунопатология.

EBV-АСОЦИИРАНИ НЕОПЛАЗИИ EBV-индуцираната трансформация, настъпваща в различните клетъчни типове, се асоциира с развитието както на доброкачествени, така и на злокачествени лимфопролиферативни състояния (Табл. 1). EBV-свързаните лимфоми са хетерогенна група от хематологично малигнени заболявания, които носят латентна EBV инфекция в трансформираните [www.medmag.bg ] 67

ИНФЕКЦИОЗНИ БОЛЕСТИ

Табл. 1. Видове EBV-асоциирани неоплазии Вид Доброкачествени лимфопролиферативни

Клетъчен произход

Naïve или паметови B-лимфоцити

Заболяване

Засегнати лица

В-лимфопролиферативно заболяване (B-LPD)

• имуносупресирани след костно-мозъчна или органна трансплантация • деца с вроден имунодефицит на Т-кл.

хемофагоцитна лимфохистоцитоза (HLH) лимфоидна грануломатоза (lymphomatoid granulomatosis)

Малигнени лимфоми

Доброкачествени лимфопролиферативни

постгерминативни В-клетки

NA имуносупресирани възрастни

класически Ходжкинов лимфом (HL)

ІІІ или ІІ II

І

застаряващи

ІІІ

млади възрастни

ІІ

EBV+кожно-лигавични улцерации

застаряващи имуносупресирани

ІІ или ІІІ

плазмабласти

плазмабластен лимфом (PBL)

имунокомпрометирани

І

плазматични клетки

първичен ефузионен лимфом (PEL), асоцииран с KSHV

имунокомпрометирани

І/ІІ

T/NK/B-клетъчен произход

T/NK-клетъчна хронично-активна EBV инфекция (CAEBV) със своите 3 форми: - системна - hydroa vacciniforme (HV) - severe mosquito bite allergy (SMBA)

T/NK-клетъчен произход

T/NK-лимфопролиферативни заболявания (T/NK-LPD)

T/NK лимфоми

• агресивна NK-клетъчна левкемия (ANKL) • системен EBV+T-клетъчен лимфом (STCL) • екстра-нодален NK/T-клетъчен лимфом (ENKTL);

герминативни центробласти

Бъркитов лимфом (BL)

герминативни центробласти или постгерминативни активирани В-клетки

дифузен В-едроклетъчен лимфом (DLBCL)

Доброкачествени епителиални

Малигнен карцином

ІІІ

• ендемична форма сред 4-7 г. в Африка и Папуа Нова Гвинея • спорадична форма – в западния свят и Бразилия • СПИН-свързана форма

Неоплазии

Неоплазия епитеална

Латентна фаза на EBV

І/ІІ

• Азия, Централна и Южна Америка • недобре проучени сред кавказци и африканци

ІІ

Източна Азия възрастни

ІІ

деца

орална косматоклетъчна левкоплакия (OHL)

имунокомпрометирани

назофарингеален епител

назофарингеален карцином (NPC)

• 40-60 г. мъже • Югоизточна Азия (Китай) • Северна и Източна Африка • Арктика (Inuit)

ІІ

чревен епител

чревен карцином (GC)

• <40 г. предимно мъже • Япония

ІІ

гладко-мускулни влакна

лейомиосарком (SMT)

имуносупресирани

NA

клетки. Някои лимфоми като Бъркитовия лимфом са 100% EBV-позитивни, други – като Ходжкиновия лимфом, са EBV-позитивни в около 30% от засегнатите индивиди в Северна 68 І Medical Magazine | декември 2023

Америка. Имунната дисфункция, резултат от напредване на възрастта и различни ко-инфекции, допринася за развитието на EBV-асоциирани лимфоми, като високо-рискови групи са

HIV-инфектирани, лица с други хронични инфекции, лица подложени на пост-трансплантационна имуносупресивна терапия или поради друго заболяване (автоимунитет и др.).

МЕХАНИЗМИ НА EBV-АСОЦИИРАНА ТУМОРОГЕНЕЗА Механизмите на EBV-индуцираната туморогенеза не са напълно установени. Един от предполагаемите механизми е EBV-индуцираното пре-програмирането на клетъчния глюкозен метаболизъм[18]. По правило, туморните клетки използват глюкоза за аеробна гликолиза (т.нар. ефект на Warburg, 1956), вместо да я метаболизират по пътя на окислителното фосфофорилиране. Аеробната гликолиза отключва в трансформираните клетки безконтролна пролиферация, самодостатъчност на растежните сигнали, резистентност към анти-растежните сигнали; преодолява се стареенето; избягва се апоптозата; нарушава се микрообкръжението и ангиогенезата; улеснява се тъканната инвазия и матастазирането (Hanahan and Weinberg, 2011). Данни от проучвания на В-клетъчните лимфоми сочат, че EBV-кодираните латентни гени LMP-1, EBNA-2, EBNA-LP и EBNA3A са отговорни за „обезсмъртяването” и трансформирането на клетката чрез модулиране на редица метаболитни гени и усилвайки ае-

робния гликолитичен път[19,20]. Така напр. EBV онкопротеинът LMP-1 е доказано, че усилва аеробната гликолиза чрез модулиране на редица клетъчни пътища (негативно регулира аеробния гликолизисен супресор HoxC8 посредством блокиране на РНК полимераза ІІ и усилване на гликолитичните гени; активира AKT пътя, усилва експресията на ДНК метилтрансферазите и така подтиска окислителното фосфорилиране; понижава активността на гликоген синтетаза 3b (GSK3b), което допълнително стабилизира онкопротеина c-Myc[21]. Тъй като c-Myc е хексокиназа-2 транскрипционен фактор, LMP-1 усилва нейния сигнал и така улеснява процесът на гликолиза[22]. Допълнително LMP-1 активира и PI3K/AKT пътя, при което усилва гликозилирането чрез модулиране активността на редица ензими като хипоксия-индуциращ фактор-1 алфа (HIF-1a), лактат дехидрогеназа (LDHA), пируват дехидроген-киназа 1 (PDHK1), пируват киназа M2 изоформа (PKM2) и пируват дехидрогеназа A1 (PDHA1) [23] . Натрупани са данни, че и други EBV гени регулират и променят клетъчните пътища на глюкозен ме-

таболизъм, което се смята за инициираща стъпка към развитие на назофарингеален карцином, но финните механизми за това остават ненапълно изяснени. ЗАКЛЮЧЕНИЕ EBV е убикватерен вирус, предизвикващ латентна инфекция в В-лимфоцитите, благодарение на което избягва ефективно имунната защита на гостоприемника. Редица състояния като вродени имунодефицити, възрастово-обусловена дисрегулация в имунитета, хронични ко-инфекции, костномозъчни и органни трансплантации повишават значително риска от развитие на EBV-асоциирани лимфопролиферативни заболявания. Тези заболявания са разнообразни по своите характеристики и отговор на терапия. Целите на задълбоченото проучване и познаване на фините механизми на EBV-индуцираната онкогенеза са разработване на нови терапевтични средства и подходи в лечението на инфекцията от една страна, както и изграждане на специфични профилактични стратегии за по-ефективна превенция на риска от развитие на EBV-неоплазия.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood 2016; 127:2375–90.

2. Yin H, Qu J, Peng Q et. al. Molecular mechanisms of EBV-driven cell cycle progression and oncogenesis. Med Microbiol Immunol 2019; 208(5):573-583.

3. Young LS, Yap LF, Murray PG: Epstein-Barr virus: more than 50 years old and still providing surprises. Nat Rev Cancer 2016; 16:789–802.

4. Ambinder RF., and E. Cesarman. Chapter 50.

Clinical and pathological aspects of EBV and KSHV infection. In Arvin A., Campadelli-Fiume G., Mocarski E. et al. Cambridge University Press, 2007. Human Herpesviruses: biology, therapy, and immuno-prophylaxis.

5. Thorley-Lawson DA, Hawkins JB, Tracy SI et al.

The pathogenesis of Epstein-Barr virus persistent infection. Curr Opin Virol, 2013; 3(3):227-232.

6. Connolly SA, Jardetzky TS, Longnecker R: The structural basis of herpesvirus entry. Nature Reviews Microbiology 2021, 19:110–121.

7. Tsao SW, Tsang CM, Lo KW. Epstein-Barr virus infection and nasopharyngeal carcinoma.

Philos Trans R Soc Long B Biol Sci 2017; 372(1732):20160270.

8. Tsang CM, Tsao SW. The role of EpsteinBarr virus infection in the pathogenesis of nasopharyngeal carcinoma. Virol Sin. 2015; 30(2):107-121.

9. Chiu Y-F, Sugden B: Epstein-Barr Virus: The Path from Latent to Productive Infection. Annu Rev Virol 2016, 3:359–372.

10. Crombie JL, LaCasce AS. Epstein-Barr virus associated B-cell lymphomas and iatrogenic lymphoproliferative disorders. Front. Oncol.

2019; 9:109. doi: 10.3389/fonc.2019.00109.

11. Levin Li, Chang ET, Ambinder RF et al. Atypical prediagnosis Epstein-Barr virus serology

restricted to EBV-positive Hodgkin lymphoma.

Blood 2012; 120(18):3750-3755.

12. Long HM, Meckiff BJ, Taylor GS: The T-cell Response to Epstein-Barr Virus-New Tricks From an Old Dog. Front Immunol 2019, 10:2193.

13. Djaoud Z, Guethlein LA, Horowitz A, Azzi T, Nemat-Gorgani N, Olive D, Nadal D, Norman PJ, Munz C, Parham P: Two alternate strategies for innate immunity to Epstein-Barr virus: One using NK cells and the other NK cells and γδ T cells. Journal of Experimental Medicine 2017, 214:1827–1841.

14. Yang R, Mele F, Worley L, Langlais D, Rosain J, Benhsaien I, Elarabi H, Croft CA, Doisne JM, Zhang P, et al.: Human T-bet Governs Innate and Innate-like Adaptive IFN-γ Immunity against Mycobacteria. Cell 2020, 183:1826-1847.e31.

15. Latour S, Fischer A: Signaling pathways involved in the T-cell-mediated immunity against Epstein-Barr virus: Lessons from genetic diseases.

Immunological Reviews 2019, 291:174–189.

16. Sepulveda FE, de Saint Basile G: Hemophagocytic syndrome: primary forms and predisposing conditions. Curr Opin Immunol 2017, 49:20–26.

17. Izawa K, Martin E, Soudais C, Bruneau J, Boutboul D, Rodriguez R, Lenoir C, Hislop AD, Besson C, Touzot F, et al.: Inherited CD70 deficiency in humans reveals a critical role for the CD70–CD27 pathway in immunity to Epstein-Barr virus infection. Journal of Experimental Medicine 2017, 214:73–89.

18. Yang T, You C, Meng S et al. EBV infection and its regulated metabolic reprogramming in nasopharyngeal tumorigenesis. Front. Cell.

Infect. Microbiol. 2022; 12:935205. doi: 10.3389/ fcimb.2022.935205.

19. Pich D, Mrozek-Gorska P, Bouvet M et al. First days in the life of naïve human B-lymphocytes infected with Epstein-Barr virus. mBio 2019;

10(5):e01723-19.

20. Wang C, Li D, Zhang L et al. RNA sequencing analyses of gene expression during Epstein-Barr virus infection of primary B-lymphocytes. J Virol 2019; 93(13):e00226-19.

21. Yang T, You C, Meng S et al. EBV infection and its regulated metabolic reprogramming in nasopharyngeal tumorogenesis. Front Cell Infect Microbiol 2022; 12:935205.

22. Xiao L, Hu ZY, Dong X et al. Targeting Epstein-Barr virus oncoprotein LMP1-mediated glycolysis sensitizes nasopharyngeal carcinoma to radiation therapy. Oncogene 2013; 33 (37): 4568–4578.

23. Lo AKF, Dawson CW, Young LS et al.

Activation of the FGFR1 signalling pathway by the Epstein-Barr virus-encoded LMP1 promotes aerobic glycolysis and transformation of human nasopharyngeal epithelial cells. J Pathol 2015; 237(2):238–248. doi: 10.1002/path.4575.

[www.medmag.bg ] 69

ОРТОПЕДИЯ И ТРАВМАТОЛОГИЯ

Ст. Балев Клиника по Ортопедия и Травматология „Аджибадем Сити Клиник МБАЛ Токуда” ЕАД София

Ключови думи: Спинална мускулна атрофия (СМА), сколиоза, вертебродеза, интраоперативен невромониторинг (ИОНМ).

Лечение на сколиоза при пациенти със спинална мускулна атрофия

Спиналната мускулна атрофия (СМА) се отнася до група от наследствени заболявания, които могат да увредят специализирани нервни клетки в мозъка и гръбначния мозък (моторни неврони). Различават се 4 форми. При голяма част от пациентите се развиват гръбначни деформации, водещи до различни усложнения. Незадоволителните резултати от консервативното лечение и сложността на оперативното лечение са предизвикателство към специалистите ортопеди. Навременното откриване, проследяване и лечение на гръбначните деформации е от съществено значение за подобряване на качеството на живот на пациентите със СМА.

ВЪВЕДЕНИЕ Спиналната мускулна атрофия (СМА) се отнася до група от наследствени заболявания, които могат да увредят специализирани нервни клетки в мозъка и гръбначния мозък (моторни неврони). Продължава да представлява водещата генетична причина за детска смърт, дължаща се на респираторна недостатъчност, с общоетническа честота от приблизително 1 на 11 000 живородени деца и честота на носителство от 1 на 40 до 1 на 67[1]. Най-честата форма на СМА се причинява от мутации в генът за оцеляване на моторен неврон 1 (SMN1), което води до дефицит на SMN протеин[2]. Почти идентичният ген за оцеляване на моторен неврон 2 (SMN2) произвежда малко количество функционален SMN протеин и броят на копията на SMN2 е признат за основен модулатор на СМА фенотип[3].

70 І Medical Magazine | декември 2023

КЛАСИФИКАЦИЯ Петте типа на СМА са показани на Табл. 1[4]. КЛИНИЧНА КАРТИНА • Тип 0 е пренатална форма с респираторни усложнения при раждането[4].

• Тип 1 (известен също като болест на Werdnig-Hoffman или СМА с инфантилно начало) обикновено се проявява преди 6-месечна възраст. Най-тежко засегнатите деца ще имат намалено движение и хронично скъсяване на мускулите или сухожилията (контрактури). Други деца може да имат симптоми, включително намален мускулен тонус, липса на сухожилни рефлекси, потрепвания, скелетни аномалии и проблеми с преглъщането и храненето. Без лечение много засегнати деца умират пре-

ди 2-годишна възраст[4].

• Тип 2 обикновено се забелязва за първи път на възраст между 6 и 18 месеца. Децата могат да седят без подкрепа, но не могат да стоят или да ходят без помощ. Децата също могат да имат респираторни затруднения. Продължителността на живота е намалена, с преживяемост до юношеска или млада възраст[4].

• Тип 3 (известен също като болест на Kugelberg-Welander) се наблюдава след 18-месечна възраст. Децата могат да ходят самостоятелно, но може да изпитват затруднения при това или когато бягат, стават от стол или се изкачват по стълби. Други усложнения могат да включват изкривяване на гръбначния стълб, контрактури и респираторни инфекции. С лечение повечето хора

Тип

Начало

Функция

Средна продължителност на живота

0

Пренатална форма

Респираторни нарушения при раждането

Седмици

1

0-6 месеца

Не стоят седнали

Под 1 година

2

Под 18 месеца

Седнал стоеж

Над 25 години

3

От 18 месеца

Изправени и амбулаторни

Зряла възраст

4

30 години

Амбулаторни

Зряла възраст

могат да имат средна продължителност на живота. Има отчетени и подтипове – 3а и 3b[4].

• Тип 4 се развива след 21-годишна възраст с лека до умерена слабост на мускулите на краката и други симптоми[4]. Децата със СМА тип 2 се представят в ортопедичната амбулатория като пациенти, които са с невъзможност за ходене, но могат да стоят седнали без опора или с помощта на специализирани помощни устройства. Откриването на този проблем настъпва обикновено преди 18-месечна възраст. За разлика от тях пациентите със СМА тип 3a и 3b са в състояние да ходят. Времето на проява на заболяването СМА тип 3a е до тригодишна възраст. Развитието на СМА тип 3b е в периода от три до тридесет годишна възраст. Различният период на проява предопределя и разлики в насоките за лечение и неговите резултати. Основният ортопедичен проблем при пациенти със СМА тип 2 и 3a е проявата на сколиотична деформация. Тя носи характеристиките на деформациите при невромускулни сколио­зи - широка С-дъга и по-рядко S-образни деформации. Във времето се развива наклон на таза, нарушава се седналия стоеж, развиват се контрактури основно на долни крайници. Нарушената стойка влошава дихателния капацитет, появява се дихателна недостатъчност и се създават условия за чести белодробни инфекции. Сколиозата е често срещана при всички видове СМА (до 92% от пациентите с тип 1 и тип 2 и 50% тип 3)[5]. ДИАГНОСТИКА Една от основните задачи на ортопедичното лечение на гръбначните деформации при пациенти със СМА е ранното откриване и проследяване. Първичният преглед в ортопедичната консултация диагностицира гръбначната

Табл. 1 Видове спинална мускулна атрофия (СМА)[4]

деформация с рентгенографии във фас и профил. Времето на проява на деформацията и типизирането на вида СМА дават насоки за най-вероятното развитие и очакваната прогресия. Според Rodillo et al.[6], сколиозата при пациенти със СМА прогресира с между 5° и 15° годишно. Granata et al.[7] заявяват, че сколиозата при пациенти със СМА II прогресира с 8° на година, а при пациенти със СМА IIIa, които не могат да ходят, с 3° на година. Закъснялото диагностициране на настъпилите деформации води до тяхното значително прогресиране. ЛЕЧЕНИЕ Началното лечение включва използването на специализирани корсети. Съвременните възможности за 3D принтиране позволяват индивидуализиране на необходимите корсети, както и допълнителни пособия в инвалидните колички. Корсетолечението трябва да започва навреме, да бъде индивидуално съобразено, да бъде обсъдено с родителите като най-вероятно един етап в цялостното лечение на детето, както и че не трябва да се предоверяваме дори и при обнадеждващи начални резултати. Целта е да се забави развитието на деформацията. Търсеният ефект е в стабилизиране, оптимизиране и поддържане на седнало и изправено положение и способността за ходене. При пациенти с принудителен седнал стоеж корсетите стабилизират стоежа, освобождават горните крайници от необходимостта да го поддържат. От друга страна понякога се понасят трудно, затрудняват възможността за пълноценна дихателна функция. Корсетолечението при всички форми на невромускулни сколиози има доста ограничен ефект. Основната причина за неговото приложение е необходимостта за достигане на костно и белодробно развитие, позволяващи оперативното лечение. При пациенти с влошено общо със[www.medmag.bg ] 71

ОРТОПЕДИЯ И ТРАВМАТОЛОГИЯ

тояние и невъзможност за оперативна намеса този тип лечение се явява и единствената възможност за помощ в хода на развитие на гръбначна деформация. Появата и приложението на нови терапии при СМА, повишаващи нивата на SMN, като същевременно подобряват и запазват нервно-мускулната функция и предотвратяват допълнителна системна патология, е възможно най-добрият подход в съвременното лечение[8]. Първият медикамент, одобрен от FDA (United States Food and Drug Administration) за генна терапия на СМА, е Spinraza, като това е с начало 2016-2017 г. Оперативното лечение на сколиоза при СМА е метод на избор. Моментът за пристъпване към оперативното лечение се определя от големината на гръбначната деформация. Достигането на деформации с ъгъл на Коб над 40 градуса е повод за обсъждане на оперативна намеса. Предпочитана възраст на пациентите за оперативно лечение е 10-12 години. При СМА тип 2 може да се обсъди оперативното лечение и при значително по-малки деформации поради ясния риск от сигурна и бърза прогресия[9]. Целите на хирургичното лечение са: (1) да се предотврати прогресията на кривата; (2) максимално възможна корекция и поддържане на гръбначния стълб и таза балансирани в коронарната и сагиталната равнина. (3) намаляване на болката; (4) максимално подобряване на здравето и качеството на живот на пациентите; (5) поддържане на способността за ходене при амбулаторни пациенти. Изборът на оперативен подход се определя от големина на деформацията, наклон на таза, възраст на пациента. Оперативният подход е задна вертебродеза. При неамбулаторни пациенти с изразен наклон на таза св планирането се обсъжда и включването на таза в инструментацията. Разширената към таза хирургична интервенция предполага по голяма кръвозагуба и увеличено оперативно време. При амбулаторни пациенти е възможна инструментация до ниво L5 със запазване на ниво на подвижност. Основната оперативна техника е инструментация с педикуларни винтове. Поставянато на педикуларните винтове се осъществява с т. нар. free hand техника[10]. Осъществяването на 72 І Medical Magazine | декември 2023

тази техника е технически изискващо поради опасността от поява както на неврологични увреди, така и на висцерални увреди. Приложението на протокол за верификация на винтовото позициониране намалява значително рисковете от малпозиция на винтовете и поява на усложнения[11]. Оперативната интервенция задължително се извършва под защитата на интраоперативен невромониторинг (ИОНМ). ИОНМ дава информация на хирурга за появили се промени в нервната функция и предотвратява превръщането им в трайни увреждания, направлява хирургичната дейност и определя обема на хирургична намеса, позволява оперативни интервенции и при високорискови пациенти и дава спокойствие на пациентите и семействата им[12,13]. ИОНМ при оперативни корекции на сколиози включва използване на ССЕП (соматосензорни евокирани потенциали), ТКМЕП (транскраниални моторни евокирани потенциали), ЕМГ (електромиография) – спонтанна и евокирана и ЕЕГ (електроенцефалография). ИОНМ при пациенти с невромускулни сколиози е предизвикателен проблем. Проучвания показват, че комбинираният ИОНМ (ССЕП + ТКМЕП) е достоверен и ефективен при повечето пациенти с невромускулни заболявания[14,15]. Една част от пациентите със СМА се представят в ортопедична консултация късно след появата на сколиотична деформация. Неконтролираната и непроследявана сколиоза при тях е с характеристики на деформация с ъгъл на Коб над 90 градуса и ригидни кривини. В тези случаи се налага планирането на оперативно лечение на два етапа. При първия етап се поставя халотракция. Халотракцията е метод за постепенна корекция на големи и ригидни кривини. Състои се в поставянето на хало ринг (пръстен) на главата и постепенна тракция срещу тежестта на тялото. В практиката се прилага поставянето на пациентите на хало стол или хало проходилка. Бързата корекция на твърди извивки може да увеличи риска от неврологични усложнения, а тракцията може да бъде добра ортопедична техника за прогресивна корекция на деформацията. Това лечение е във времеви интервал между 3 и 6 седмици. Ефективността на този вид лечение варира в широки граници. Постигнатите корекции са между 18%[16] и 62.7%[17]. Корекцията на ригидните кривини

Фиг. 1 Предоперативно Фиг. 2 Следоперативно

Фиг. 3 Фас предоперативно Фиг. 4 Профил предоперативно

предполага и използването на остеотомии с цел създаване на по-добра подвижност в зоната на най-голяма деформация. Улеснява се репозицията и се постига по-добра корекция. Основно се използва остеотомията предложена от Alberto Ponte[18]. Истинската Ponte остеотомия (РО) е с възможност да доведе до отчетлива подвижност във флексия, екстензия и ротация, като това я прави оправдана в лечението на торакални деформации, най-вече сколиоза[19]. Осъществяването на остеотомиите е свързано с увеличена кръвозагуба и увеличено оперативно време[20]. Резултатът от оперативното лечение е обездвижване на по-голямата част от гръбначния

стълб. Въпреки разширените зони на обездвижване функционалните показатели следоперативно се подобряват – най-вероятно поради стабилизацията на гръбнака в сагитален план и по голяма устойчивост на изправения или седнал стоеж. КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ Анамнеза: Дете на 12 години и 10 месеца с диагноза спинална мускулна атрофия, тип 2. Осъществен ДНК анализ - делеция в 7 и 8 екзон SMN 1 ген. Не е можел никога да стои самостоятелно прав и да ходи поради мускулната слабост. От 1 г. и 6 м. възраст се изследва и поставя диагнозата. От 5-годишна възраст започва постепенно увели[www.medmag.bg ] 73

ОРТОПЕДИЯ И ТРАВМАТОЛОГИЯ

Фиг. 5 Профил следоперативно Фиг. 6 Фас следоперативно

лостна стратегия за ранно откриване и проследяване на всички пациенти със СМА от ранна възраст и наблюдението им за хода на заболяването, развитието и прогресията на сколиозата, наклона на таза и дихателната недостатъчност.

чаващо се гръбначно изкривяване. От около 6 години е на корсетолечение. От 2019 г. е започната терапия със Спинраза: апликации интратекално на всеки 4 месеца. Установено подобрение в мускулната сила на ръцете.

Оперативно лечение: Планирана и осъществена задна вертебродеза, нива T2-S1 и илиачни винтове.

Обективен статус при приемането: Дете с астеничен хабитус. Телесно тегло – 20 кг. Нормално интелектуално развитие. Походка – невъзможна. Самостоятелен седеж с хипотоничен и деформиран гръбначен стълб. Няма налично пубисно и аксиларно окосмяване. Ляво-конвексна хиперкифотична С образна сколиоза от невромускулен тип и деформация на гръдната клетка, наклон на таза 34 градуса. Ъгъл на Коб 105 градуса, флексибилност при тракшън - 56 градуса. Кифоза сегмент T4-L2 - 88 градуса.

Обективен статус след операцията: Постоперативно постигнати корекции в ъгъл на Коб 77% (24 градуса), кифоза 70% (26 градуса), тазов наклон 82% (6 градуса).

proximal spinal muscular atrophy type II and IIIa: Descriptive clinical study with retrospective data collection of 126 patients. BMC Musculoskelet.

Disord. 2013;14:283.

6. Rodillo E, Marini ML, Heckmatt JZ, Dubowitz V. Scoliosis in spinal muscular atrophy: review of 63 cases. J Child Neurol. 1989 Apr;4(2):118–123.

7. Granata C, Cervellati S, Ballestrazzi A, Corbascio M, Merlini L. Spine surgery in spinal muscular atrophy: long-term results.

Neuromuscul Disord. 1993 May;3(3):207–21 8. Farrar M.A., Park S.B., Vucic S., Carey K., Turner B., Gillingwater T., Swoboda K., Kiernan M.C. Emerging therapies and challenges in spinal muscular atrophy. Ann. Neurol.

2017;81:355–368 9. MG Mullender,NA Blom,2 M De Kleuver,3 JM Fock,4 WMGC Hitters,5 AMC Horemans,6 CJ Kalkman,7 JEH Pruijs,8 RR Timmer,9 PJ Titarsolej,10 NC Van Haasteren,11 MJ Van Tol-de

психиатрия, 2016;1: 3-13.

14. DiCindio S1, Theroux M, Shah S, Miller F, Dabney K, Brislin RP, Schwartz D. Multimodality monitoring of transcranial electric motor and somatosensory-evoked potentials during surgical correction of spinal deformity in patients with cerebral palsy and other neuromuscular disorders. Spine (Phila Pa 1976).

2003 Aug 15;28(16):1851-1855; 15 Каменова Б, А. Иванов. Интраоперативен неврофизиологичен мониторинг при хирургични корекции на невромускулна сколиоза. Невросонология и мозъчна хемодинамика, 2023: 19(прил.1): 155-166.

16. Takayoshi Shimizu 1 2, Lawrence G Lenke 3, Meghan Cerpa 1, Ronald A Lehman Jr 1, Suthipas Pongmanee 1, J Alex Sielatycki 1 Preoperative halo-gravity traction for treatment of severe adult kyphosis and scoliosis Spine Deform 2020;8(1):85-95

ЗАКЛЮЧЕНИЕ Необходима е ця-

Развитието на съвременните оперативни техники, средства за синтеза и приложението на ИОНМ разширяват значително възможностите за лечение на пациенти със СМА и гръбначни деформации. Информираността на родителите и специалистите от здравната мрежа създава условия за ранно откриване на настъпилата сколиоза. Навременното и адекватно лечение имат за резултат значително подобряване на функционалните показатели и качеството на живот.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1 Sugarman EA, Nagan N, Zhu H, et al. Pan‐ ethnic carrier screening and prenatal diagnosis for spinal muscular atrophy: clinical laboratory analysis of >72,400 specimens. Eur J Hum Genet 2012;20:27–32 2. Lefebvre S, Burglen L, Reboullet S, et al.

Identification and characterization of a spinal muscular atrophy‐determining gene. Cell 1995;80:155–165 3. Monani UR, Lorson CL, Parsons DW, et al. A single nucleotide difference that alters splicing patterns distinguishes the SMA gene SMN1 from the copy gene SMN2. Hum Mol Genet 1999;8:1177–1183 4. Evans G.A., Drennan J.C., Russman B.S. Functional classification and orthopaedic management of spinal muscular atrophy. J. Bone Joint Surg. Br. 1981;63B:516–522 5. Fujak A., Raab W., Schuh A., Richter S., Forst R., Forst J. Natural course of scoliosis in

74 І Medical Magazine | декември 2023

Jager,12 AJ Van Vught,13 and BJ Van Royen1 A Dutch guideline for the treatment of scoliosis in neuromuscular disorders Scoliosis. 2008; 3: 14 10. Kim YJ, Lenke LG, Bridwell KH, Cho YS, Riew KD. Free hand pedicle screw placement in the thoracic spine: is it safe? Spine (Phila Pa 1976) 2004;29:333–342 11. Иванов А. Протокол за верификация на позиционирането на педикуларни винтове при Free hand техника за оперативно лечение на сколиоза в детска възраст. Medical Magasine 2023; 112(5):32-36 12. Каменова Б, Съвременни виждания за неврофизиологичен мониторинг и анестезия при хирургични корекции на сколиоза. Medical magazine, 2020;78(7): 66-71.

13. Каменова Б, В.Яблански, В.Стефанов, Е. Влаев, А. Иванов, Г.Симеонов. Използване на неврофизиологичен мониторинг при операции на сколиоза. Неврология и

17. Daniel K Park 1, Brian Braaksma, Kim W Hammerberg, Peter Stur The efficacy of preoperative halo-gravity traction in pediatric spinal deformity the effect of traction duration Spinal Disord Tech 2013 May;26(3):146-54.

18.Matthew J Geck 1, Angel Macagno, Alberto Ponte, Harry L Shufflebarger The Ponte procedure: posterior only treatment of Scheuermann's kyphosis using segmental posterior shortening and pedicle screw instrumentation Spinal Disord Tech 2007;20(8):586-93.

19.Ponte , Orlando G, Siccardi GL. The True Ponte Osteotomy: By the One Who Developed It Spine Deform. 2018;6(1):2-11.

20. Иванов А. Задна вертeбродеза и Ponte остеотомии при оперативно лечение на адолесцентна идиопатична сколиоза тип Lenke 1-4. Ортопедия и травматология 2023; 60(2): 1-81

ЗА ЕДНО

ЗА ДЕЦАТА СЪС СМА

Помагаме на децата да направят първите си стъпки в живота.

Днес ние вярваме в едно по-добро бъдеще, в което децата със СМА ще могат...

ДА ПРОХОДЯТ

СВОБОДНО ДА ДИШАТ

ДА СЕ ХРАНЯТ С УДОВОЛСТВИЕ

Рано започнатото лечение със SPINRAZA® може да помогне на медицинските специалисти да постигнат целта си за близко до нормалното физическо развитие на децата, болни от СМА.1

Проучването NURTURE показва, че започнато пресимптоматично лечение със SPINRAZA® помага на децата със СМА да развият своя физически потенциал.3,4

NURTURE НОВИ ДАННИ

Оценка на деца на средна възраст 3,8 години:

100%

100%

96%

88%

92%

84%

СА ЖИВИ И НЕ ЗАВИСЯТ ОТ ПОСТОЯННА АПАРАТНА ВЕНТИЛАЦИЯ3

МОГАТ ДА ХОДЯТ С ПОДДРЪЖКА3

ЗАПАЗВАТ СПОСОБНОСТТА СИ ЗА ГЪЛТАНЕ4

МОГАТ ДА СЕДЯТ БЕЗ ПОДДРЪЖКА3

МОГАТ ДА ХОДЯТ САМОСТОЯТЕЛНО3

НЕ СЕ НУЖДАЯТ ОТ ХРАНЕНЕ СЪС СОНДА4

SPINRAZA® помага на родителите да видят промяната, която настъпва в живота на детето им, даваща му шанс за едно по-добро бъдеще.

С най-обширната засега програма за клинични проучвания за СМА и над 13 000 лекувани пациенти по света, SPINRAZA® има ненадминат опит с ефикасност и доказан профил на безопасност.7,8 References: 1. De Vivo DC, et al. Nusinersen initiated in infants during the presymptomatic stage of spinal muscular atrophy: Interim efficacy and safety results from the Phase 2 NURTURE study. Neuromuscul Disord. 2019;29(11):842-56.

2. van der Heul AMB, et al. Bulbar Problems Self-Reported by Children and Adults with Spinal Muscular Atrophy. J Neuromuscul Dis. 2019;6(3):361 -8. 3. Swoboda KJ, et al. Nusinersen Effect in Infants Who Initiate Treatment in a Presymptomatic Stage of SMA: NURTURE Results. Presented at Cure SMA Annual Conference,2020. Available at: https://curesma2020.biogenscicomm.com/ curesma2020/sma/swoboda/#home. Accessed: August 2021. 4. Swoboda KJ, et al. Preserved swallowing function in infants who initiated nusinersen treatment in the presymptomatic stage of SMA: result s from the NURTURE study. Poster presented at the Muscular Dystrophy Association 3rd Clinical and Scientific Conference, March 15–18, 2021. 5. Biogen Press Release. Available at: https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/biogen-advances-spinal-muscular-atrophy-sma-clinical-research. Accessed: August 2021. 6. Biogen JP Morgan 2020 Presentation. Available at: http://investors.biogen.com/static-files/ad405cb6-f526-4d2a-9d4a-2318b46dea43. Accessed: August 2021. 7. SPINRAZA® Summary of Product Characteristics. February 2021. 8. Biogen Press Release, January 2021. Available at: https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/biogen-announces-first-patient-treated-respond-studyevaluating. Accessed: August 2021.

ИАЛ: 54690/15-12/2022

+

SPZ-infographic-infants-advert-EWO-BG-01342

Без лечение децата с диагноза СМА могат да не развият основни двигателни умения: да седят или ходят самостоятелно, да говорят и да се хранят нормално.1,2

ОРТОПЕДИЯ И ТРАВМАТОЛОГИЯ

Б. Каменова Клиника по анестезиология и интензивно лечение, ,,Аджибадем Сити Клиник МБАЛ Токуда“ ЕАД София

Ключови думи: Идиопатична сколиоза, хирургия, усложнения.

Усложнения при хирургични корекции на идиопатична сколиоза в детска възраст Увод Хирургичната корекция е свързана с висок риск от усложнения, които варират в зависимост от типа на сколиоза. Важно е анализирането и на рисковите фактори, предразполагащи появата на компликации. Цел Цел на проучването е описание и анализ на наблюдаваните интра- и постоперативни усложнения и търсене на фактори, предразполагащи появата им. Материали и методи Проучването е ретроспективно, включени са 160 педиатрични пациенти, оперирани по повод идиопатична сколиоза. Усложненията разделихме на 1. Неврологични; 2. Общи - хемодинамични, респираторни, гастроинтестинални, инфекциозни - несвързани с оперативната рана; 3. Инфекция на оперативната рана; 4. Ликворея; 5. Механични усложнения, свързани с използвания инструментариум. Потърсихме зависимости между усложненията от една страна и BMI (body mass index), ъгъл на сколиотично изкривяване, брой обхванати нива при корекция, наличие на остеотомии. Резултати Интраоперативният и следоперативният период са протекли гладко при 113 пациенти или при 70.6%, докато усложнения са наблюдавани при 47 (29.3%) пациенти. Най-чести усложнения са хемодинамични (12%), гастроинтестинални (10%), механични (9.3%), неврологични (6.3%) и инфекциозни усложнения, и ликворея по 4.4%. Установи се статистическа зависимост между ъгъл на сколиотично изкривяване от една страна и хемодинамични и неврологични усложнения от друга. Нисък BMI и по-голям брой нива на корекция обуславят и по-чести хемодинамични усложнения. Установи се силна статистическа зависимост между пациенти с извършени остеотомии и интраоперативни хемодинамични усложнения. Заключение Доброто познаване на усложненията позволява изработването на стратегия за предотвратяването им и алгоритъм на поведение при появата им.

УВОД Сколиозата е заболяване свързано с деформация на гръбначния стълб и гръдния кош, чието прогресиране може да доведе до сериозни нарушения във функциите на дихателната и сърдечно-съдова система, до психологически и социални проблеми. Най-разпространена е идиопатичната сколиоза (ИС), която обхваща 3% от населението, като само при 10% от тази група се налага хирургично ле76 І Medical Magazine | декември 2023

чение. За появата на ИС няма дефинирана причина за разлика от другите типове сколиоза - невромускулна, конгенитална, синдромна и травматична. Оперативна корекция на сколиоза се налага при ъгъл на сколиотично изкривяване по-голям от 45º. Хирургичната корекция е свързана с висок риск от усложнения, които варират в зависимост от типа на сколиоза. Много проучвания, обхващащи голям брой пациенти със сколиотична деформация анализират честотата на хирургични компликации. Добро-

то познаване на усложненията позволява изработването на стратегия за предотвратяването им и алгоритъм на поведение при появата им. Важно е анализирането и на рисковите фактори, предразполагащи появата на компликации. ЦЕЛ Цел на проучването е описание и анализ на наблюдаваните интра- и постоперативни усложнения и търсене на фактори предразполагащи появата на усложнения.

Усложнения

Фиг. 1 Усложнения при хирургична корекция на идио­ патична сколиоза

деформация на гр кош прогресия на кривината уринарен тракт фациален оток респираторни болка ревизия ликворея инфекциозни неврологични механични гастроинтестинални хемодинамични 0

2

4

6

МАТЕРИАЛИ И МЕТОДИ Проучването е ретроспективно, включени са 160 педиатрични пациенти, претърпели хирургична интервенция по повод сколиоза за периода април 2009 г. - април 2023 г. в „Аджибадем Сити Клиник МБАЛ Токуда“. При всички пациенти използвахме тотална интравенозна анестезия (ТИВА), която е с най-слаб потискащ ефект върху интраоперативния неврофизиологичен мониторинг и получаването на евокирани потенциали. Приложихме стандартен анестезиологичен мониторинг и мултимодален интраоперативен невромониторинг (ИОНМ), включващ соматосензорни евокирани потенциали (ССЕП), транскраниални моторни евокирани потенциали (ТКМЕП), електромиография (ЕМГ) – спонтанна и тригерирана, електроенцефалография (ЕЕГ). Регистрирахме усложненията настъпили в интраоперативния и в постоперативния период. Най-общо видовете усложнения разделихме на 1. Неврологични; 2. Общи - хемодинамични, респираторни, гастроинтестинални, инфекциозни-несвързани с оперативната рана; 3. Инфекция на оперативната рана; 4. Ликворея; 5. Механични усложнения, свързани с използвания инструментариум. Отчетохме обратимост на усложненията. За признак на хемодинамична нестабилност приехме нуждата от включване на продъл-

8

10

12

14

16

18

20

жителна катехоламинова инфузия за поддържане на средно артериално налягане >60 mmHg. Потърсихме зависимости между усложненията и BMI (body mass index), ъгъл на сколиотично изкривяване, брой обхванати нива при корекция, наличие на остеотомии. Статистическата обработка на данните извършихме с Office пакет на Microsoft WINDOWS 10 и IBM SPSS 23, използвайки методи на дескриптивната и дедуктивна, асоциативно-корелационна статистика за различните видове данни и разпределение, при доверителен интервал 95-98%. РЕЗУЛТАТИ Пациентите, включени в изследването, са на възраст от 5 до 18 години, средно 13.6±0.52 години. Най-често срещаната възраст е 13 години. Разпределението по пол е 136 жени и 24 мъже. Адолесцентна идиопатична сколиоза се наблюдава при 132 пациенти, 23 са с ювенилна и 5 с инфантилна идиопатична сколиоза. Преди хирургичната корекция пациентите са били с ъгъл на Коб в диапазона от 40° до 130°, средно 75.72°±4.03°, най-често 74°. Корекцията на ъгълa на Коб е средно 44.63°±6.40°. От включените 160 пациенти в проучването при 159 е проведена хирургична интервенция със заден достъп, при един пациент интервенцията е съчетание заден и латерален достъп. [www.medmag.bg ] 77

ОРТОПЕДИЯ И ТРАВМАТОЛОГИЯ

Болничният престой е от 5 до 20 дни, средно 8.0±0.37 дни. Най-често е бил 7 дни, като половината от оперираните са изписвани до осмия ден. Повторна хоспитализация по повод възникнали усложнения и ревизия се е наложила при 9 пациенти (5.6%). Интраоперативният и следоперативният период са протекли гладко при 113 пациенти или при 70.6%, докато усложнения са наблюдавани при 47 (29.3%). При двама пациенти са установени най-много 4 усложнения. По време на оперативния период са регистрирани хемодинамични усложнения, изразяващи се в хемодинамична нестабилност при 18 (11.3%) от пациентите. В следоперативния период усложнения са регистрирани при 36 пациенти (22.5%). В следоперативния период от всичките 160 изследвани при 10 пациенти (6.3%) са диагностицирани неврологични усложнения, гастроинтестинални при 16 (10%), при 4 (2.5%) дихателни, при 2 (1.3%) урологични усложнения, а при 1 (%) хемодинамични усложнения. Механичните усложнения са малпозиция на винтове при 14 (8.7%) от случаите и други проблеми с инструментацията при 1 (0.6%) пациент. Изтичане на цереброспинална течност (ЦСТ) при 7 (4.4%), по 1 пациент (0.6%) с прогресия на кривината и деформация на торса. Инфекции са установени при 7 пациенти – 4.4%. За субективна следоперативна болка са съобщили 6 пациенти (3.8%) от включените в проучването. Фациален оток е регистриран при 2 (1.3%), а оперативна ревизия се е наложила при 9 (5.6%) пациенти. Летален изход не е регистриран, Фиг. 1. При 9 пациенти следоперативните неврологичните усложнения са били обратими, а при 1 те продължават да персистират 12 месеца след операцията. Касае се за 15-годишна пациентка с инфантилна идиопатична сколиоза, оперирана в друго лечебно заведение на 12-годишна възраст. В периода след операцията се наблюдава прогресия на гръбначното изкривяване. При направена рентгенография в следоперативния период се установява счупване на имплантите и дебриколаж. Извършена е вертебродеза, задна инструментация – ревизия с ниво на хирургична корекция 78 І Medical Magazine | декември 2023

Th2-L2 и остеотомии на 2 нива. Налице е постоперативен Brown-Sequard Syndrome, който се характеризира с нарушение на моторната функция от испсилатералната страна на увреда поради засягане на кортикоспиналния път и загуба на сетивността за болка и температура от контралатералната страна поради засягане на спиноталамичния път. С цел да се установи връзка между предоперативен ъгъл на Коб и честота на интраоперативни хемодинамични усложнения се проведе логистичен регресионен анализ и се установи налична статистическа зависимост. Връзката е правопропорционална, p0.001, 95% CI. С увеличаване на ъгъла на Коб може да се очаква интраоперативна хемодинамична нестабилност. Не се установи статистическа зависимост между ъгъла на Коб и честота на общи следоперативни усложнения, p=0.843>0.05. Използвайки t – тест за независими извадки на Стюдент се потърси връзка между предоперативен ъгълът на Коб и неврологични усложнения. Установи се, че тези с неврологични усложнения са със статистически по-голям предоперативен ъгъл на Коб (91.7°) от тези без (74.67°) p=0.047. При търсене на зависимост между BMI (body mass index) и интраоперативни хемодинамични усложнения се установи статистическа зависимост между двете променливи със слаба корелация, p=0.033<0.05. Няма статистически значима връзка между BMI и честота на следоперативни усложнения, p=0.76>0.05 При търсене на зависимост между вида идиопатична сколиоза (инфантилна, ювенилна, адолесцентна) и усложненията резултатите показват, че няма връзка между вида сколиоза и установените усложнения, p=0.57>0.05, N160. Установена е слаба зависимост, между броя на нивата обхванати при хирургична корекция и интраоперативните хемодинамични усложнения p=0.032. Няма връзка обаче между променливите нива на хирургична корекция и следоперативни усложнения. p=0.036<0.05, N=160. Установи се силна статистическа зависимост между пациенти с извършени остеотомии и интраоперативни хемодинамични усложнения, p=0.001.

ДИСКУСИЯ Сколиотичната хирургия е свързана с висок риск от следоперативни компликации. Следоперативни усложнения са наблюдавани при 36 пациенти (22.5%). При някои от пациентите са наблюдавани повече от 1 усложнение. При преглед на литературните данни, честотата на докладвани усложнения варира в зависимост от вида включени усложнения, периода за тяхното наблюдение и пациентите включени в проучването. Ретроспективно проучване на Scoliosis Research Society (SRS), обхващащо 19360 случаи съобщава за 6.3% честота на усложнения при хирургучни корекции на идиопатични сколиози, което е по-ниско в сравнение с усложненията при невромускулни (17.9%) и конгенитални сколиози (10.6%). Неврологичните усложнения при ИС са 0.8%, а смъртността е 0.02%[15]. Проучване засягащо 3311 пациенти с гръбначно изкривяване от 15 медицински центъра показва 21.3% усложнения - общи (5.7%), инфекциозни (4.7%), механични (11.5%), неврологични (1.8%)[7]. Значително по-високата честота на усложнения установена от нас в настоящото проучване (29.3%), се определя от включените интраоперативни хемодинамични усложнения и субективната постоперативна болка. Ние считаме това за много съществено, тъй като интраоперативната хемодинамична нестабилност е важна за определяне на анестезиологичния протокол и като фактор, влияещ върху ИОНМ. Проучване обхващащо 20346 пациенти с адолесцентна идиопатична сколиоза (АИС) оперирани за 15-годишен период установява тенденция за покачване на процентът усложнения от 15.6% през 1997 до 22.3% през 2012 г. Най-голяма е честотата на усложнения свързани с голяма кръвозагуба и последваща хемотрансфузия (11.1-19.5%). Следват

инфекциозни усложнения с честота 2.8-2.1%. Други усложнения, като ликворея, неврологични усложнения, дълбоки венозни тромбози и белодробна тромбемболия са по-малко от 1%. Смъртността е намаляла от 0,22 до 0,1% за изследвания 15-годишен период[17]. Подобна е и в нашето проучване честотата на интраоперативни хемодинамични усложнения. Голямата кръвозагуба, специфичната позиция на пациента, придружаващата патология налагат прилагането на интраоперативна катехоламинова инфузия. По отношение на обема на хирургична интервенция има зависимост между обхванатите нива на корекция и интраоперативната кръвозагуба, както и между нивата на корекция и интраоперативната хемодинамична нестабилност. Литературните данни също показват наличие на зависимост между тези величини[16]. Остеотомиите също са свързани с по-голяма интраоперативна кръвозагуба и по-голяма продължителност на операцията в зависимост от броя нива на остеотомия[1]. Друг анализ на данни, на SRS, обхващащ 13-годишен период и 84320 пациенти докладва за 1.5% усложнения свързани с хирургията при АИС. Най-чести са усложнения свързани с инфекция на оперативната рана (0.52%), новопоявил се неврологичен дефицит (0.35%) и компликации свързани с поставените импланти (0.20%). Установена е статистическа зависимост между честота на неврологични усложнения и ъгъл на сколиотично изкривяване, и възраст. Такава зависимост е установена и в нашето проучване. Статистически значима, но слаба връзка е налична и между инфекции на оперативната рана и ъгъл на Коб и кръвозагуба[11]. В направен систематичен преглед на публикациите в PubMed по отношение на усложненията при операции на сколиоза се съобщава, че при идиопатична сколиоза честотата на усложнения е средно 8.6%. Малпозиция на винтове е регистрирана при

15.8%, псевдоартроза при 5%, дълбоки раневи инфекции се наблюдават при 3.1%, а неврологичните усложнения са 1.5%[18]. По-ниската честота на малпозиция в проучването ни (8.7%) най-вероятно се дължи на приетия в нашия център протокол за верификация на позиционирането на педикуларни винтове, включващ използването на тригерирана ЕМГ[3,2]. Ретроспективно проучване нa SRS, обхващащо 108419 процедури съобщава данни за честотата на новопоявил се неврологичен дефицит при спинална хирургия. Честотата на усложнения при идиопатична сколиоза е най-ниска (0.73%) в сравнение с конгениталната (2.00%) и НМС (1.03%). Усложненията при ревизия са 41% по-чести отколкото при първични операции (1.25% с/у 0.89%; р<0.001)[8]. По литературни данни честотата на неврологични усложнения варира много в зависимост от използвания инструментариум. Някои по-стари проучвания, разглеждащи различни техники на инструментация посочват много висока честота на неврологични усложнения - до 17%[4,6]. В проучването сме включили всички случаи на преходен сензорен и моторен следоперативен дефицит, което увеличава установената честота на неврологични усложнения. В проучването ни честотата на необратим неврологичен дефицит е 0.6%, който е сравним с публикуваните. Мултицентрово проучване установява, че честотата на повторна хоспитализация през първия месец след операция за идиопатична сколиоза (2.66%). Най-честите причини са инфекции на оперативната рана и гастроинтестинални нарушения[13]. В подобно проучване се съобщава, че през първите 3 месеца честотата на повторна хоспитализация е 8%, а на реоперация – 3.8% за всички видове сколиоза[10]. При трето подобно ретроспективно проучване се установява 3.4% пов[www.medmag.bg ] 79

ОРТОПЕДИЯ И ТРАВМАТОЛОГИЯ

торна хоспитализация след хирургично лечение на детска сколиоза. Най-честата причина са усложнения, свързани с хирургичната рана, независимо от етиологията на сколиозата[14]. Нашият опит показва честота на реоперации – 5.6% за целия период на следоперативно наблюдение, което е съпоставимо с останалите проучвания. Гастроинтестиналните усложнения са чести в следоперативния период при сколиотична хирургия. Те удължават значително болничния престой. Crawford et al. съобщават за 77.9% такива компликации, като повръщане и паралитичен илеус са най-често срещани. При това проучване рискови фактори са процедурата на стабилизация на гръбначния стълб, придружаваща патология и продължително използване на опиати след операцията[5]. По-рядко срещани усложнения от гастроинтестинален тракт (ГИТ) са описаните Ogilivie’s Sydrome и Superior Mesenteric Artery Syndrome (SMA).

Ogilivie’s Sydrome е остра дилатация на колона без наличие на механична обструкция. Hooten et al.описват такъв случай, при който лечението с интравенозен Неостигмин и покой на ГИТ дават отлични резултати[9].

SMA е също рядко усложнение. Резултат е от повишено налягане поради намаляване на ъгъла между горна мезнтериална артерия и аорта близо до третата част на дуоденума. Пациентите, развиващи този синдром са най-често слаби, високи, с BMI под нормата и с голям обем на хирургична корекция. Клиничната изява протича с гадене и продължително повръщане в следоперативния период. Обикновено не се налага оперативно лечение и пациентите се повлияват добре от покой на ГИТ, поставяне на назо-гастрална сонда и поддържащо парентерално и ентерално хранене[12]. Гастроинтестинални усложнения регистрирахме при 16 пациенти - 10%. Установената честота съвпада с тази, установена по литературни данни[13]. При 14 от тях бяха наблюдавани оплаквания от ГИТ - болка в епигастриума, спастичност по хода на колон асценденс и колон десценденс, коликообразни болки около пъпа, гадене, повръщане, невъзстановен пасаж, които се повлияха добре от спазмолитици. Двама от пациентите бяха с клинични и фиброгастроскопси данни за антрален гастрит. За предотвратяване на тези усложнения се коригира следоперативния електролитен баланс, пациентите се раздвижват рано, за следоперативно обезболяване се използва комбинация от опиати и неопиоидни аналгетици с цел на-

маляване на дозата и времето на използване на опиоиди. Респираторни усложнения бяха наблюдавани при 4 пациенти – 2.5% от случаите. При 1 пациент поради регистриран интраоперативно пневмоторакс беше поставен торакален дрен в края на операцията. При 3 пациенти в ранния следоперативен период се развиха възпаления на дихателната система. Получените резултати са съпоставими с тези, получени при литературния обзор за компликации при АИС[15]. Наблюдаваната честота инфекциозни усложнения е 4.4% е съпоставима с установената по литературни данни[7]. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Сколиотичната хиругия е свързана с висок риск от следоперативни усложнения. Често наблюдавана е интраоперативна хемодинамична нестабилност, като обуславящи фактори са висока кръвозагуба, манипулации върху гръбначен мозък, позиция по корем. По-големият брой нива обхванати при корекция, BMI под нормата и извършването на остеотомии са свързани с по-голяма кръвозагуба. По-големият предоперативен ъгъл на сколиотично изкривяване е свързан с по-изразена хемодинамична нестабилност по време на операция и с по-висок процент на следоперативни неврологични усложнения.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Аделин Иванов. Задна вертебродеза и остеотомии по Понте при хирургично лечение на адолесцентна идиопатична сколиоза тип Ленке1. Ортопедия и травматология. 2023;60:71-81. doi:https://doi. org/10.58542/jbota.v60i02.86 2. Аделин Иванов. Протокол за верификация на позиционирането на педикуларни винтове при Free hand техника за оперативно лечение на сколиоза в детска възраст.

Medical magazine. 2023;112:32-36.

3. Аделин Иванов. Малпозиция на педикуларни винтове при оперативно лечение на идиопатична сколиоза в детска възраст. Medical magazine. 2023;116:46-49.

4. Brown CA, Lenke LG, Bridwell KH, Geideman WM, Hasan SA, et al. (1998) Complications of pediatric thoracolumbar and lumbar pedicle screws. Spine (Phila Pa 1976) 23: 1566-1571.

5. Crawford HA, Pillai SB, Nair AK, Upadhyay V. Gastrointestinal morbidity following spinal surgery in children. Orthopaedic Proceedings.

2005;87:B:403.

6. Fujita M, Diab M, Xu Z, Puttlitz CM (2006) A biomechanical analysis of sublaminar and subtransverse process fixation using metal wires and polyethylene cables. Spine (Phila Pa 1976) 31: 2202-2208.

7. Guigui P, Blamoutier A, Groupe d’Etude de la Scoliose [Complications of surgical treatment of spinal deformities : a prospective multicentric study of 3311 patients] Rev Chir Orthop Reparatrice Appar Mot. 2005;91:314– 27. [PubMed].

8. Hamilton DK, Smith JS, Sansur CA, et al. Rates of new neurological deficit associated with spine surgery based on 108,419 procedures: a report of the scoliosis research society morbidity and mortality

80 І Medical Magazine | декември 2023

committee. Spine (Phila Pa 1976) 2011; 36: 1218.

9. Hooten KG, Oliveria SF, Larson SD, Pincus DW. Ogilvie’s syndrome after pediatric spinal deformity surgery: successful treatment with neostigmine. J Neurosurg Pediatr. 2014;14:255– 258. doi: 10.3171/2014.6.PEDS13636. [PubMed] [Cross Ref].

10.

Jain A, Puvanesarajah V, Menga EN, Sponseller PD. Unplanned Hospital Readmissions and Reoperations After Pediatric Spinal Fusion Surgery. Spine. 2015;40:856– 862. doi: 10.1097/BRS.0000000000000857.

[PubMed] [Cross Ref].

11. Kwan KYH, Koh HY, Blanke KM, Cheung KMC. Complications following surgery for adolescent idiopathic scoliosis over a 13-year period. Bone Joint J. 2020;102-B(4):519-523. doi:10.1302/0301-620X.102B4.BJJ-2019-1371.

R1

12. Lam DJ, Lee JZ, Chua JH, Lee YT, Lim KB. Superior mesenteric artery syndrome following surgery for adolescent idiopathic scoliosis: a case series, review of the literature, and an algorithm for management. J Pediatr Orthop B. 2014;23:312–318. doi: 10.1097/ BPB.0000000000000050. [PubMed] [Cross Ref].

13. Martin CT, Pugely AJ, Gao Y, Weinstein SL. Causes and risk factors for 30-day unplanned readmissions after pediatric spinal deformity surgery. Spine. 2015;40:238–246. doi: 10.1097/ BRS.0000000000000730. [PubMed] [Cross Ref].

14. Minhas SV, Chow I, Feldman DS, Bosco J, Otsuka NY. A Predictive Risk Index for 30-day Readmission Following Surgical Treatment of Pediatric Scoliosis. J Pediatr Orthop 2016 Mar; 36(2):187-92. Don: 10.1097/ BPO.0000000000000423.

15. Reames DL, Smith JS, Fu KM, et al.

Complications in the surgical treatment of 19,360 cases of pediatric scoliosis: a review of the Scoliosis Research Society Morbidity and Mortality database. Spine. 2011;36:1484–91. doi: 10.1097/BRS.0b013e3181f3a326. [PubMed] [Cross Ref].

16. Shapiro F, Sethna N. Blood loss in pediatric spine surgery. Eur Spine J. 2004 Oct; 13(Suppl 1): S6–S17.

17. Vigneswaran HT, Grabel ZJ, Eberson CP, Palumbo MA, Daniels AH. Surgical treatment of adolescent idiopathic scoliosis in the United States from 1997 to 2012: an analysis of 20,346 patients. J Neurosurg Pediatr. 2015;16(3):322328. doi:10.3171/2015.3.PEDS14649 18. Weiss HR, Goodall D. Rate of complications in scoliosis surgery - a systematic review of the Pub Med literature. Scoliosis. 2008;3:9. doi:10.1186/1748-7161-3-9

Център за медицина на съня

Полисомнография, Полиграфия, Актиграфия, СРАР титрация

тел. 0878 67 98 98 www.inspiro.bg