Medical Magazine 04 2025

БЪБРЕЧНИ ПРОМЕНИ ПРИ ПРЕЕКЛАМПСИЯ СТР. 14

КРАНИОФАРИНГЕОМИ И ЦЕНТРАЛНО ЗАТЛЪСТЯВАНЕ СТР. 44

WWW.MEDMAG.BG

БРОЙ 135| 04.2025

ЛИПОПРОТЕИН (A) - ПОДЦЕНЕН РИСК ИЛИ РЕАЛНОСТ В ГЕНЕЗАТА НА СЪРДЕЧНО-СЪДОВИТЕ ЗАБОЛЯВАНИЯ СТР. 08

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

БРОЙ 135 / 04.2025

КАРДИОЛОГИЯ ПУЛМОЛОГИЯ ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ ЕНДОКРИНОЛОГИЯ ИНФЕКЦИИ

Асимптомната хиперурикемия трябва да се лекува, ако е налице повишен сърдечно-съдов риск. Новости от конгреса EuroCVP в Будапеща Интервю с д-р Божидар Кръстев, кардиолог

ПУБЛИКУВАНЕ

редакционен

www.medmag.bg

екип

Изпълнителен директор Кристиан Лечев Главен редактор Проф. д-р Георги Христов Отговорен редактор Нели Христова 0894 39 99 50 Редакционна колегия Доц. д-р Желязко Арабаджиев Доц. д-р Иван Цинликов Доц. д-р Ирена Велчева Доц. д-р Любомир Дурмишев Доц. д-р Мария Атанасова Доц. д-р Мария Димитрова Доц. д-р Петко Карагьозов Доц. д-р Пламен Павлов Доц. д-р Стоянка Динева Доц. д-р Тодор Попов Доц. д-р Цветелина Тотомирова Д-р Александър Алексиев Д-р Александър Носиков Д-р Анелия Гоцева Д-р Борислав Дангъров Д-р Диана Димитрова Д-р Екатерина Куртева Д-р Иво Димитров Д-р Ина Генева Д-р Мария Калинкова Д-р Силвия Скелина Д-р Силвия Стоянова

Проф. д-р Анастас Баталов Проф. д-р Ваня Юрукова Проф. д-р Диана Попова Проф. д-р Диляна Вичева Проф. д-р Димитър Масларов Проф. д-р Иван Стайков Проф. д-р Лъчезар Трайков Проф. д-р Мери Ганчева Проф. д-р Милена Станева Проф. д-р Пенка Илиева Проф. д-р Петър Петров Проф. д-р Соня Марина Проф. д-р Христина Видинова Проф. д-р Цветомир Димитров Проф. д-р Цеца Дойчинова Доц. д-р Асен Куцаров Доц. д-р Аспарух Николов Доц. д-р Борис Тилов Доц. д-р Валентин Вълчев Доц. д-р Весела Карамишева Доц. д-р Гриша Матеев Доц. д-р Десислава Тодорова

Реклама Петя Дулева adv@medmag.bg Разпространение 0894 399 948 Предпечат и дизайн Ивомир Коларов Даниела Петрова Коректор Ива Лалова Фотограф Мартин Минев Печат IFO DESIGN БЪБРЕЧНИ ПРОМЕНИ ПРИ ПРЕЕКЛАМПСИЯ СТР. 14

КРАНИОФАРИНГЕОМИ И ЦЕНТРАЛНО ЗАТЛЪСТЯВАНЕ СТР. 44

БРОЙ 135| 04.2025

ЛИПОПРОТЕИН (A) - ПОДЦЕНЕН РИСК ИЛИ РЕАЛНОСТ В ГЕНЕЗАТА НА СЪРДЕЧНО-СЪДОВИТЕ ЗАБОЛЯВАНИЯ СТР. 08

WWW.MEDMAG.BG

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

БРОЙ 135 АПРИЛ 2025 ISSN: 1314-9709

Изисквания за авторите, желаещи да публикуват в сп. MEDICAl Magazine 1. Оригиналните авторски статии да са оформени по следния начин: под заглавието се изписват имената на автора или авторския колектив с инициали за първо име и пълното фамилно име, с пореден брой цифри. Статиите да имат обем до 8 страници, включващи таблиците и илюстрациите, литературните източници и резюметата. 2. Обзорите трябва да имат обем до 8 страници и литературни източници до 20 заглавия. 3. Казуистика - клинични случаи трябва да имат обем до 4 страници, без резюме, литературни източници до 10 заглавия. 4. Резюметата да съдържат текст на български език - до 200-250 думи и до 6 ключови думи, подредени по азбучен ред. 5. Онагледеният материал - таблици, фигури и диаграми да се упоменава в скоби, непосредствено след параграфа, за който се отнася. Снимковият материал трябва да се представи в оригинал, не по-голям от формат А4 или като файлове с разширение. tif или. jpg, с не по-малка разделителна способност от 150 dpi. Списанието не носи отговорност за автентичността на онагледения материал. 6. В края на статията могат да се изказват благодарности към съвета, разгледал и подпомогнал оформянето на статията, към научния ръководител, сътрудници, лаборатории и др. 7. Книгописът се дава на отделна страница. 8. След книгописа се посочва адресът за кореспонденция - на български език. Той трябва да включва пълния пощенски адрес и по възможност телефон за контакт на отговорния автор. Редакционната колегия си запазва правото:  да публикува само материали, които счита за подходящи.  да публикува мнения, становища и въпроси към публикуваните материали. Материалите се рецензират от членовете на редколегията и Редакционния съвет, а при необходимост и от поканени рецензенти.

БРОЙ 135 / 04.2025

КАРДИОЛОГИЯ ПУЛМОЛОГИЯ ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ ЕНДОКРИНОЛОГИЯ ИНФЕКЦИИ

Асимптомната хиперурикемия трябва да се лекува, ако е налице повишен сърдечно-съдов риск. Новости от конгреса EuroCVP в Будапеща Интервю с д-р Божидар Кръстев, кардиолог

Адрес на редакцията: София 1407, п. к.177, телефон: 02) 868 82 95. Списание Medical Magazine е запазена марка на фирма „Ел Креатив“ ООД. Никаква част от това издание не може да бъде възпроизвеждана и/или публикувана без изричното писмено съгласие на издателя. e-mail: Списанието се обработва в БД „Българска медицинска литература" Мненията и изявленията, изложени в материалите, принадлежат на авторите на съответните публикации и не са задължително споделяни от редакционния екип и издателите на списанието. Редакцията на списанието не се обвързва с рекламираните в него продукти, както и не дава гаранция за достоверността на информацията, изложена в съответните реклами, като не носи отговорност по предявени по този повод искания. „Ел Креатив” ООД е собственост на Кристиан Лечев и Петя Лечева.

Всички материали се изпращат на адрес: office@medmag.bg или сп. Medical Magazine, 1164 София, ул. „Галичица“ 37

СЪДЪРЖАНИЕ

СЪДЪРЖАНИЕ

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ КАРДИОЛОГИЯ

ПУЛМОЛОГИЯ

04 АСИМПТОМНАТА ХИПЕРУРИКЕМИЯ ТРЯБВА ДА СЕ ЛЕКУВА, АКО Е НАЛИЦЕ ПОВИШЕН СЪРДЕЧНО-СЪДОВ РИСК. НОВОСТИ ОТ КОНГРЕСА EUROCVP В БУДАПЕЩА Интервю с д-р Божидар Кръстев, кардиолог

22 МУЛТИДИСЦИПЛИНАРНА КОЛАБОРАЦИЯ НА ГРЪДНИ ХИРУРЗИ И МЕДИЦИНСКИ ОНКОЛОЗИ ЗА ПОДОБРЯВАНЕ НА ПРОГНОЗАТА НА ПАЦИЕНТИ, ПРОВЕЛИ РЕЗЕКЦИЯ НА РАНЕН НЕДРЕБНОКЛЕТЪЧЕН КАРЦИНОМ НА БЯЛ ДРОБ ЧРЕЗ ИМУНОТЕРАПИЯ Ц. Минчев, Ж. Арабаджиев

08 ЛИПОПРОТЕИН (A) – ПОДЦЕНЕН РИСК ИЛИ РЕАЛНОСТ В ГЕНЕЗАТА НА СЪРДЕЧНО-СЪДОВИТЕ ЗАБОЛЯВАНИЯ Р. Парапунова-Ненова, М. Станева, В. Гелев

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

14 БЪБРЕЧНИ ПРОМЕНИ ПРИ ПРЕЕКЛАМПСИЯ – АКТУАЛЕН ПРЕГЛЕД И БЪДЕЩИ ИЗСЛЕДОВАТЕЛСКИ АСПЕКТИ Н. Стоянова, Н. Поповски, А. Николов

30 МЕТАБОЛИТНО-АСОЦИИРАНА СТЕАТОЗНА ЧЕРНОДРОБНА БОЛЕСТ (MAFLD) – МЯСТО НА ПОЛИФЕНОЛИТЕ СИЛИМАРИН, КУРКУМИН И ПИПЕРИН В ЛЕЧЕНИЕТО С. Грънчаров

18 МАРКЕРИ ЗА ЗАБАВЕН КОРОНАРЕН КРЪВОТОК ПРИ ПЕРКУТАННА ИНТЕРВЕНЦИЯ ЗА ОСТЪР МИОКАРДЕН ИНФАРКТ Н. Семерджиева, С. Димитров, Д. Динева, В. Лозанова

34 МЕТАБОЛИТНО-АСОЦИИРАНА СТЕАТОЗНА ЧЕРНОДРОБНА БОЛЕСТ (MAFLD) – НАПРЕДЪКЪТ НА ОБРАЗНИТЕ МЕТОДИКИ В ДИАГНОСТИКАТА С. Грънчаров

2 І Medical Magazine | април 2025

40 ГЛЮКАГОН-ПОДОБЕН-ПЕПТИД-1 (ГПП-1) РЕЦЕПТОРНИ АНАЛОЗИ (РА) И БЪБРЕК: ОТ ФИЗИОЛОГИЯТА КЪМ ПОСЛЕДСТВИЯТА ЗА БЪБРЕКА И. Калинкова, М. Калинкова 44 КРАНИОФАРИНГЕОМИ И ЦЕНТРАЛНО ЗАТЛЪСТЯВАНЕ Л. Велинов, И. Йосков, И. Калинкова, М. Калинкова 48 НАДНОРМЕНО ТЕГЛО, ЗАТЛЪСТЯВАНЕ И РИСК ОТ ОНКОЛОГИЧНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ М. Калинкова

ИНФЕКЦИИ 52 НАСОКИ В РАЗРАБОТВАНЕТО НА М-ПРОТЕИН БАЗИРАНИ ВАКСИНИ СРЕЩУ STREPTOCOCCUS PYOGENES ИНФЕКЦИИ Т. Петкова 56 РОЛЯТА НА ВАКСИНАЦИЯТА В ЕЛИМИНИРАНЕТО НА РАКА НА МАТОЧНАТА ШИЙКА В. Ирмов

КАРДИОЛОГИЯ

Асимптомната хиперурикемия трябва да се лекува, ако е налице повишен сърдечно-съдов риск Новости от конгреса EuroCVP в Будапеща д-р Божидар Кръстев, кардиолог

В края на миналата година в Будапеща, Унгария, се състоя EuroCVP 2024 – Годишната научна среща на тема „Напредък в сърдечно-съдовата фармакотерапия“. EuroCVP е официалната научна среща на ESC Working Group on Cardiovascular Pharmacotherapy, като фокусът на програмата беше върху персонализираната фармакотерапия и новите постижения в превенцията и лечението на сърдечно-съдовите заболявания. EuroCVP 2024 привлича вниманието на специалистите кардиолози, предоставяйки уникална възможност за преглед на настоящите насоки за лечение, обсъждане на нови терапевтични възможности и анализ на резултатите от най-новите клинични изпитвания за сърдечно-съдова фармакотерапия. Наред с образуването на пикочна киселина, повишената активност на ксантиноксидазата също води до образуването на окислителни свободни радикали и супероксидни частици. Оксидативният стрес значително допринася за развитието на сърдечно-съдови заболявания, включително дисфункция на ендотелни клетки, атеросклероза, съдова калцификация и нарушена миокардна функция. Алопуринолът, конкурентен инхибитор на ксантин оксидазата, в допълнение към намаляването на серумните нива на пикочна киселина, може да действа като ловец на свободните радикали.

Д-р Кръстев, епидемиологичните проучвания показват, че хиперурикемията е независим рисков фактор за сърдечно-съдови заболявания. И така, в последно време има подновен интерес към ролята й в развитието на сърдечно-съдови заболявания. Защо? В последните години се натрупаха много данни, че хиперурикемията има неблагоприятно въздействие върху сърдечно-съдовата система и не само. Например хиперурикемията повишава риска от развитие на сърдечна недостатъчност и се свързва с по-лоша прогноза, по данни на мета-анализ, включващ 32 проучвания. Освен това, други изследвания по4 І Medical Magazine | април 2025

казват връзка между хиперурикемията и разпространението на предсърдно мъждене. Повишените нива на пикочна киселина са и независим рисков фактор за коронарна артериална болест. Епидемиологичните проучвания показват значителни сърдечно-съдови рискове при мъже с анамнеза за подагра: 38% повишен риск от сърдечно-съдова смъртност, 55% повишен риск от сърдечно-съдови заболявания и 59% по-висок риск от миокарден инфаркт. От особено клинично значение е, че рискът от цереброкардиоваскуларни събития показва значително повишение през първите 120 дни след началото на подаграта,

с най-висока концентрация на риска в началния 60-дневен период. Тези времеви асоциации силно предполагат връзка между подагра и сърдечно-съдова патология. Интерес представлява и едно италианското многоцентрово проучване URRAH (Uric Acid Right for Heart Health), което показа, че в кохорта при повече от 20 000 амбулаторни пациенти, повишените нива на пикочна киселина се свързват с повишена обща и сърдечно-съдова смъртност. Хиперурикемията е тясно свързана и с артериалната хипертония, възпалението и повишен оксидативен стрес. Всичко това ни кара да обръщаме се-

риозно внимание в скрининга и лечението на повишените нива на пикочна киселина, за да осигурим по-добро сърдечно-съдово здраве за нашите пациенти. Въпреки че традиционно се използва за лечение на подагра, има подновен интерес и към ролята на алопуринол в лечението на сърдечно-съдови заболявания. Какви са настоящите доказателства според последните новости, оценяващи клиничните ефекти на алопуринол при пациенти със сърдечно-съдови заболявания? Ролята на алопуринол в клиничната практика е установена от повече от 50 години, главно при лечението на подагра и синдром на туморния разпад. В последно време има подновен интерес към ролята на хиперурикемията в развитието на сърдечно-съдовите заболявания и респективно на алопуринол, като медикамент, който може да контролира тези процеси. Много клинични изследвания доказаха неблагоприятната роля на повишените нива на пикочната киселина по отношение на сърдечно-съдовото здраве. Терапевтичните ползи от тези открития силно подчертават значението на превенцията и правилното управление на хиперурикемията за намаляване на сърдечно-съдовия риск. Терапията за понижаване на пикочната киселина може да осигури двойни ползи: предотвратяване на пристъпи на подагра и намаляване на свързаните с хиперурекимия сърдечно-съдови и бъбречни усложнения. В този ред на мисли алопуринол винаги трябва да влиза в съображение при такива обстоятелства. Клиничните проучвания показват благоприятен ефект на алопуринол за намаляване на исхемично-реперфузионното увреждане при поставяне на байпас и коронарна ангиопластика. Освен това, проучвания при сърдечна недостатъчност показват потенциален благоприятен ефект на алопуринол върху ендотелната дисфункция, левокамерната функция и хемодинамичните показатели, особено при пациентите с повишени серумни нива на пикочна киселина. Как ще коментирате това? Генерирането на реактивни кислородни радикали, което се индуцира от активирането на ензимната система на ксантин оксидазата (XO), е една от основните причини за исхемично-реперфузионно увреждане на исхемичното сърце. Алопуринолът, като XO

Д-р Божидар Кръстев е специалист кардиолог в София с над 10 години опит и професионални интереси в областта на неинвазивните методи за оценка сърдечно-съдовата система, ехокардиография, исхемична болест на сърцето, сърдечна недостатъчност. От 2007 г. д-р Кръстев е част от екипа специалисти на УМБАЛ "Царица Йоанна - ИСУЛ" София. От 2015 г. е главен асистент към Катедра по Спешна медицина на Медицински университет София, УМБАЛ "Царица Йоанна - ИСУЛ" снимка: redmedia.bg

инхибитор, играе подтискаща роля в производството на свободни радикали при пациенти с миокарден инфаркт със ST-елевация (STEMI). Има проучвания, които демонстрирт, че предварителното лечение с алопуринол може да подобри TIMI кръвотока при пациенти, подложени на първична ангиопластика (PCI) в острата фаза на STEMI. Други изследвания показват, че сърдечната ефективност, оценена чрез сърдечен индекс и необходимостта от инотропна (катехоламини) или механична подкрепа (интра-аортен контрапулсатор и др.) е значително по-добра в групата на лечение с алопуринол. Хиперурикемията е често срещано явление при болни със сърдечната недостатъчност (СН), потенциално дължащо се и на ефектите на диуретиците и бета-блокерите върху серумните нива на пикочната киселина. Проучването JCARE-CARD демонстрира, че 56% от пациентите със сърдечна недостатъчност показват серумни нива на пикочна киселина ≥7.0 mg/dL. Множество обсервационни проучвания са установили силна връзка между хиперурикемията и прогнозата на сърдечната недостатъчност. Използването на медикаменти, напр. алопуринол трябва да съпътства лечението на пациенти със СН. Алопуринол е достъпна фармакологична опция и може да предложи много добър терапевтичен отговор. Необходими ли са допълнителни широкомащабни проспективни проучвания, за да се очертае по-добре неговата роля за намаляване на риска от фатални сърдечно-съдови събития? В тази посока има доста проучвания, кои[www.medmag.bg ] 5

КАРДИОЛОГИЯ

то дават информация по отношение на ефикасност и безопасност на алопуринол в контрола на пикочната киселина и намаляване честотата на сърдечно-съдови инциденти. Едно такова изследване например, проведено във Великобритания, при повече от 2000 пациента показва, че употребата на алопуринол е свързана с по-ниски нива на инсулт и сърдечни инциденти при по-възрастни хора с хипертония, особено приложен в по-високи дози. Разбира се, винаги нови клинични проучвания са добре дошли, защото те не само дават информация за ефективността на даден медикамент, но и отварят възможности за дискусия по отношение на различни механизми на действие и допълнително изясняват възможни причинно-следствени връзки. Хипертонията е важен модифицируем рисков фактор за развитието на сърдечно-съдови заболявания. Въпреки че специфичната причинно-следствена връзка не е напълно установена, констатациите от епидемиологични проучвания и експериментални модели подкрепят ролята на хиперурикемията в развитието на хипертония. Какви са наблюденията от вашата клинична практика? Изследванията показват, че серумните нива на пикочната киселина са в положителна корелация с хипертонията. Предложените механизми включват активиране на ренинангио­тензин системата, възпаление, оксидативен стрес, пролиферация на гладкомускулни клетки на съдовете и инсулинова резистентност. Тези взаимодействия водят до задържане на натрий, увеличен кръвен обем, съдова резистентност и последваща хипертония. Епидемиологичните проучвания демонстрират силна връзка между хиперурикемията и честотата на хипертония. Всяко повишаване с 1 mg/dL на серумната пикочна киселина е свързано с 13-15% увеличение на риска от хипертония. Повишените серумни нива на пикочна киселина предста6 І Medical Magazine | април 2025

вляват съществен рисков фактор както за появата, така и за прогресията на хипертонията.

Има ли данни, че хиперурикемията може да доведе до по-високо честота на предсърдно мъждене и в тази връзка, трябва ли да коригираме повишената пикочна киселина и подагра при такива пациенти? Повишената пикочна киселина се свързва с повишен риск от предсърдно мъждене (ПМ), не само сред хората със сърдечно-съдови заболявания и сърдечно-съдови рискови фактори, но и сред тези без такива. Скорошни данни, като проучването Atherosclerosis Risk in Communities и норвежкото Tromsо Study, показват именно това, че високите нива на пикочна киселина могат също да повишат риска от ПМ. Пикочната киселина е силно свързана с възпалението и оксидативния стрес, които играят централна роля в генезата на ПМ. Данни от голям мета-анализ проведен при 608 810 участници показват, че пациентите с хиперурикемия по-често получават предсърдно мъждене.

ните нива от 6 mg/dl или по-високи. Поддържането на нива на пикочна киселина на или под 360 μmol/L, чрез понижаваща урата терапия, се счита за безопасно и изключително важно за превенцията и възстановяването на ставни, сърдечно-съдови и бъбречни увреждания. Европейското дружество по кардио­ логия също има своите препоръки, които са обновени през 2023 г., където също се препоръчва таргетна цел на стойностите на пикочната киселина да бъде под 6 mg/dL (360 μmol/L). При пациенти с повишен сърдечно-съдов риск, които имат две или повече съпътстващи коморбидности, като: наличие на захарен диабет, дис­липидемия, хипертония, преживян миокарден инфаркт, инсулт, хронично бъбречно заболяване и т.н., се препоръчват дори и по-ниски стойности на пикочната киселина, а именно под 5 mg/dL. Когато използваме алопуринол в клиничната практика, дозата трябва да бъде титрирана и съобразена с изходните и таргетните стойности на пикочната киселина, които целим. Дозировката варира от 100 до 200 mg дневно за леки случаи, 300 до 600 mg дневно за умерени случаи, а понякога и до 800-900 mg при тежки състояния. Дозировката трябва да се увеличава постепенно до постигане на целевото ниво на пикочна киселина. Всичко е индивидуално, в зависимост от конкретния пациент.

Има ли нови препоръки за лечение на хиперурикемия при повишен сърдечно-съдов риск и какви са евентуалните изводи от тях? Съгласно насоките на Американската академия по ревматология от 2020 г. алопуринолът се препоръчва като начален терапевтичен подход за симптоматична хиперурикемия, целящ постигане на целево серумно ниво на пикочна киселина под 6 mg/dl (360 μmol/L). Епидемиологичните проучвания показват, че поддържането на серумно ниво на пикочна киселина под 5.5 mg/dl може да доведе до по-добра сърдечно-съдова и бъбречна протекция, в сравнение с таргет-

Лечението на млади хора с хипер­ урикемия трябва също да бъде обсъждано в контекста на серумните стойности на пикочната киселина, техния индивидуален рисков профил, фамилна предиспозиция и наличието на усложнения, като подагра, бъбречни заболявания (напр. бъбречно-каменна болест) и др. Важно е да отбележа, че лечението на пикочната киселина при всички пациенти трябва да се съпътства и от промяна в начина на живот, а именно придобиване на определени хранителни навици, поддържане на нормално тегло, избягване употребата на алкохол и прочие.

В моята клинична практика по-голямата част от пациентите със сърдечно-съдови заболявания имат повишени нива на пикочната киселина и не приемат лечение за това. Не говоря само за хипертонията, а като цяло.

КАРДИОЛОГИЯ

Р. Парапунова-Ненова1, М. Станева, д.м.2, В. Гелев д.м.1 1 Клиника по кардиология, 2 Клиника по ангиология „Аджибадем Сити Клиник УМБАЛ Токуда“ ЕАД - София

Ключови думи: Липопротеин (Lp(a)), proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitors (PC SK9-i) инхибитори, липиден профил, сърдечно-съдов риск.

Липопротеин (a) - подценен риск или реалност в генезата на сърдечно-съдовите заболявания Липопротеин (Lp(a)) се дефинира като липиден биомаркер, който свързва холестерола, и представлява независим сърдечно-съдов фактор за повишен риск от нежелани сърдечно-съдови събития. В основата на първичната и вторичната профилактика стои понижаване на плазмените му нива. Съществуват таргетни терапии в тази посока. Рутинно предписваните и утвърдени в клиничната практика терапии обикновено нямат пряко отношение към понижаване нивата на липопротеин (Lp(a)). Сигнфикантното понижение на плазмените му нива се отчита при приложение на ниацин и повишени естрогенови нива в организма, но използването на подобни групи препарати има докладвани нежелани реакции и лош толеранс от страна на пациентите. Нова група лекарствени препарати като proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitors - PC SK9-i инхибитори понижават плазмените му нива. В нови клинични проучвания се тества и действието на олигонуклеотиди и РНК молекули като Инклисиран, таргетиращи гена, кодиращ продукцията на Lp(a) в хепатоцитите.

ВЪВЕДЕНИЕ Липопротеин (Lp(a)) принадлежи към семейството липопротеини, известни като холестеролови тронспортери. Lp(a) е LDL-частица с аполипопротеин (a) (Apo(a)) и аполипопротеин B (ApoB). Ролята на Lp(a) в патогенезата на атеросклеротичната сърдечно-съдова патология се проучва задълбочено през последните поне две десетилетия[1-2], въпреки което ролята му в диагностичен и патогенетичен аспект все още не е съвсем ясна. В Европа и в САЩ все още основно се акцентира на нивата на общия холестерол, HDL (high density lipoprotein cholesterol), LDL (low density lipoprotein cholesterol), абсолютни стойности на артериалното налягане, тютюнопушене и фамилност като основни рискови фактори за сърдечно-съдова патология и смъртност и утежнен сърдечно-съдов статус (Фиг. 1). И понастоящем повишените нива на Lp(a) остават неадресиран риск от нежелани събития[12]. Ниските ес8 І Medical Magazine | април 2025

трогенови нива обичайно корелират с повишени нива на Lp(a), но нееднопосочна е връзката с по-тежко боледуване от сърдечно-съдови заболявания и повишена честота на нежелани събития при постменопаузалните жени[14,15]. Вече е ясно, че PCKS9 инхибиторите редуцират плазмените нива на Lp(a) с 20-25%[9–11] и водят до повишена преживяемост според регистрите на FOURIER и ODYSSEY[20,22]. ОБЩ ПОГЛЕД КЪМ АТЕРОСКЛЕРОЗАТА В общ план атеросклерозата е съвкупност от патофизиологични механизми и процеси, водещи да сърдечно-съдова патология, и даващи изява на различни сърдечно-съдови заболявания на коронарните и/ или периферни артерии[3-5]. Характеризира се със задебеление на стената на съдовете поради формиране на атеросклеротична плака, съставена от мастни киселини, холестерол, калций, фибрин, клетъчен детрит и отпадни продукти от окислителни

процеси в субендотела. Това води до стесняване лумена на съда, ограничаване на кръвотока през съда, хипоксия и хипоксемия в различни таргетни органи като сърце, мозък, бъбреци, висцерални органи и крайници[4–7]. Прогресията на атеросклеротичната плака обикновено е свързана с повишена честота на руптура на плаката, насложена тромбоза и пълна оклузия на кръвотока през съда[7–10]. С прогресията на атеросклеротичния процес миелоидните клетки се разрастват и още повече допринасят за повишена честота на руптура на плаката с най-тежка клинична изява на миокарден инфаркт и/или мозъчен инсулт[11–13]. Добре известно е също, че по-голяма част от високорисковите плаки с руптура всъщност не се най-стенотичните такива, а тези с тънка фиброзна шапка и високо съдържание на макрофаги в ядрото си[13]. По отношение на каротидните стенози, най-високо рискови в докладвани няколко регистъра, вкл. с хистология и електронна микроскопия, излиза да са

Фиг. 1 Lp(a) съучаства в патогенезата на различни сърдечно-съдови заболявания[36]

Фиг. 2 Различия между Lp(a), LDL и HDL. Lp(a) се състои от LDL частица с apo-B100 и apo(a). HDL се състои от високоплътно липидно ядро и най-честите липопротеини, разположени по повърхността apo A-I и apo A-II[35]

по-проксималните такива с тънка фиброзна шапка и богато липидно ядро[15]. Ако отидем още по-далеч, е известно и, че експресията на гени, отговорни за тези процеси е различна в проксималните и дистални участъци на съда[15]. Тези гени отговарят освен за руптурата на плаката и за процесите на ремоделиране на съдовата стена. Холестеролът е основният, най-добре проучен липид в свободна или естерифицирана форма, кумулиран в атеросклеротичната плака, както и LDL[13-15]. Много доскоро атеросклерозата се приравняваше до процеси само по холестероловото складиране в съдовата стена. След акумулирането си в съдовата стена LDL частиците претърпяват процеси на модификация преди да

бъдат захванати от макрофагите чрез т.нар. "scavenger" рецептори – процес, известен като фагоцитоза[12-15]. Съответно повишените плазмени нива на общия холестерол и LDL холестерола еднопосочно значат по-тежка атеросклероза на съдовата стена. Всъщност LDL представлява основният "доставчик" на холестерол до черния дроб и тъканите[16]. Чисто механично LDL рецепторът (LDLR) в хепатоцитите разпознава и се свързва с ApoB-100 (apolipoprotein B-100) и Apo-E (apolipoprotein E) на LDL, което спомага за LDL прихващането[20]. Този процес се нарича ендоцитоза[16]. Следователно, генетични дефекти било то в самия LDL рецептор (Ldlr−/−) или APOE частицата (Apoe−/−) при мишки водят до сиг[www.medmag.bg ] 9

КАРДИОЛОГИЯ

нификанто по-високи нива на LDL в кръвта и, следователно, до по-тежка и клинично по-значима атеросклероза. Изхождайки от това, че атеросклерозата като патогенетичен процес се свързва основно с оксигенирането на LDL частиците в атероскеротичната плака, то плазмените нива на LDL холестерола са от съществено клинично значение[14-17]. Това се случва посредством процесите на фагоцитоза и микропиноцитоза. В резултат на по-високата честота на навлизане на оксигенирани LDL частици и ApoB-съдържащи липопротеини, и взаимодействието им с протеогликаните в субендотелното пространство води до задържането им там. Успоредно с неадекватен имунен отговор и неефективно очистване на продуктите на фагоцитоза се формира липидното ядро, където натоварените с липиди макрофаги се превръщат в т.нар. "пенести клетки". Същите освобождават проинфламаторни цитокини, които задвижват и агравират тежестта на инфламатирния отговор. Именно възпалението играе ключова роля в усложняването на атеросклеротичната плака и прогресията на атеросклерозата[20]. Стабилните плаки са тези с нисковъзпалителни ядра, а високорисковите, освен тънка фиброзна шапка, имат и висок инфламаторен и протромбогенен товар. ЛИПОПОРОТЕИН A: СТРУКТУРА, ФУНКЦИЯ И ПАТОГЕНЕЗА Lp(a) и неговите изоформи се кодират от хромозома 6. Протеиновата компонента се синтезира основно в черния дроб. По-стари проучвания казват, че Lp(a) се синтезира екстрацелуларно с неговата ApoB компонента и циркулиращия LDL[14]. По-нови проучвания твърдят че ApoB не може да идва от екстрацелуларния LDL, защото неговите кинетични свойства се различават от тези на ApoB в LDL молекулите[15]. Една от последните хипотези казва, че процесът по синтез е двустъпков с първи етап с формиране на нековалентна връзка интрацелуларно и процес по дисулфидирането му екстрацелуларно[16]. След постъпването си в кръвообръщеншето Lp(a) се свързва с хепатоцитната мембрана чрез ApoB съдържащите липопротеини (Фиг. 2 и 3). Очистването става основно през бъбрека, което е доказано при диализни пациенти[18]. Lp(a) е ApoB съдържаща LDL-подобна молекула с Apo(a) свързан с ApoB-100 чрез единична дисулфидна връзка[21]. Атерогенният потенциал на Lp(a) може да се обясни с повишения 10 І Medical Magazine | април 2025

му афинитет към ендотела на съдовата стена посредством експресиране на адхезион­ ни молекули. Lp(a) се свързва с плазминогеновия рецептор като инхибира ефекта на тъканния плазминоген активатор и подтиска фибринолитичния процес[22,25]. Друга теория твърди, че опосредства продукцията на моноцитни хемотаксисни фактори като интерферон-a и интерферон-g. Също така стимулира поларизацията на макрофагите. Т.е. Lp(a) е едновременно и промотор на атерогенезата и промотор на възпалението. Циркулиращите нива на Lp(a) обикновено са генетично детерминирани при около 90% от индивидите, съответно унаследяването по първа линия е много високо. Всъщност, Lp(a) обединява около 40 различни изоформи. Индивиди с по-малки изоформи на Lp(a) имат по-високи холестеролови нива. Ето защо Lp(a) холестерола в плазмата има по-висока предиктивна стойност за нежелани събития от Lp(a) масата[34]. Някои негенетична фактори също могат да повлияят нивата на Lp(a), въпреки че тяхното значение е не добре проучено в клиничната практика, като например наличието на бъбречна патология, прием на стероидни хормони[33]. Експресията на Lp(a) в различните етнически групи е различна и атерогенният му потенциал също варира в популацията като цяло. По-висока плазмена концентрация обикновенно се наблюдава при индивиди от черната раса, докато азиатците имат най-ниски плазмени нива. По-високи са нивата му при постменопаузалните жени, въпреки че при стойности под 93 mg/dL (199 nmol/L) няма пряка клинична корелация. Lp(a) упражнява своя атерогенен потенциал само след трансферирането му от циркулацията в съдовата стена. В генерален план инфлуксът на липопортеини от циркулацията в съдовата стена зависи основно от нейния пермеабилитет, общата концентрация на липопоротеини в плазмата и съдовото артериално налягане[23] (Фиг. 4). Lp(a) присъства в липопротеиновото семейство на човешката раса и при хората основно се кумулира екстрацелуларно в интимата и субинтимата[8]. Захващането му зависи от два основни фактора: неговата форма и изоформа и лизиновите системи, закрепени за apo(a) компонентата [33,34]. Всъщност Lp(a) се кумулира по съдовата стена в по-голяма степен от LDL, като деривати на apo(a) и apoB-100 се натрупват предилекционно в ранните атеросклеротични плаки[29-31], т.е. изглежда, че ост-

Фиг. 3 Структурата на липопротеин а. Основните компоненти са аполипопротеин а (Apo(a)) и аполипопротеин B-100 (ApoB-100), свързани чрез дисулфидна връзка. Обърнете внимание на крингловите домейни в Apo(a), които придават на липопротеин а (Lp(a)) неговата уникална структура. CE – холестерилови естери; FC – свободен холестерол; OxPL – окислени фосфолипиди; PL – фосфолипиди; TG – триглицериди; KIV – крингл IV (четвърти – римско) домейн[36]

ва екстрацелуларно, благодарение на своите взаимодействия с молекули на екстрацелуларния матрикс и други субстанции там[33]. В обобщение, Lp(a) се асоциира с различни сърдечно-съдови патологии. Lp(a) плазмените нива и атерогенност имат строга генетична предилекция с минимално участие на факторите на средата. Това има важно клинично значение в различните популации както при проучване на заболявамост, така и при скринингови програми за индивиди в риск. СКРИНИНГ Препоръките за контрол на дислипидемията казват, че IIa индикация е изследването на Lp(a) поне веднъж в живота на индивида

в повишен риск от развитие на сърдечно-съдови заболявания. По-честото замерване на плазмените нива може да е препоръчително при пациенти с фамилна обремененост за дислипидемия, което автоматично ги поставя в повишен риск. Рутинно измерване се препоръчва и при стартиране на терапия с PCSK9 инхибитор[30]. В препоръките на Канадското дружество е заложено измерването на плазмените нива на Lp(a) поне веднъж в живота при всички индивиди като част от национална скринингова програма. При стойности на Lp(a) >50 mg/dL, освен стриктни препоръки за промяна на установени навици и начин на живот, стартирането на терапия с PCSK9-инхибитор за вторична превенция се препоръчва за предотвратяване на последва-

щи нежелани събития[32]. По-различен е подходът, заложен в препоръките на Американското дружество (AHA/ACC). В тях се казва, че измерването нивата на Lp(a) е силно желателно при пациенти с фамилност за сърдечно-съдови нежелани събития или вече преживяно такова в ранна, млада възраст, което не може да се обясни с други причини като напр. тромбофилия. От всичко написано излиза, че стойности на Lp(a) над 50 mg/dL налагат терапевтично поведение и скринингово проследяване[28]. Към всяка здравна система би трябвало да съществува т.нар. Липидна Здравна Асоциация, която да се занимава с измерване и скринингово проследяване на плазмените нива на Lp(a) и необходимостта от съответно терапевтично поведение[26-29].

Фиг. 4 Ролята на Lp(a) в процеса на атерогенеза и изграждане на атероматозната плака. Lp(a) повишава вулнерабилността на атероматозната плака, пролиферацията на гладко-мускулни клетки и адхезионни молекули, фактоари на хемотаксиса и плазмени цитокини. Lp(a) още усилва тромбоцитната агрегация, подтиска фибринолизата чрез инхибиране на активацията на плазминогена. Lipoprotein(a): Lp(a); TFPI: tissue factor pathway inhibitor; PAI-1: plasminogen activator inhibitor-1; TF: tissue factor; ICAM1: intercellular adhesion molecule 1; VCAM-1: vascular cell adhesion molecule 1; MAC-1: macrophage-1 antigen; MCP-1: monocyte chemoattractant protein-1; PLTs: platelets; IL-1β: interleukin 1 beta; TNF-α: tumor necrosis factor alpha; c-AMP: cyclic adenosine monophosphate; ox Lp(a): oxidized lipoprotein(a); IL-8: interleukin-8; ↓: downregulation; ↑: upregulation[35]

[www.medmag.bg ] 11

КАРДИОЛОГИЯ

Това което е известно и трябва добре да се знае, че атерогеността на Lp(a) e около 6 пъти по-голяма от тази на LDL холестерола, откъдето идва и голямото му значение в развитието на атеросклеротичния процес. Относно лабораторните стойности на Lp(a) съществуват следните направления: мерната единица, в която следва да става лабораторната интерпретация, определяне фракцията на холестерола, захванат за Lp(a) частицата и референтните граници, в които следва да се интерпретират тези стойности. След кодирането на Lp(a) от хромозома 6, молекулното му тегло е между 300 kDa до 800 kDa, което разбира се зависи силно от калибрацията на системата. Лабораторното отчитане на Lp(a) в nmol/L, намалява артефициалното подценяване на стойността заради малките Lp(a) изоформи и надценяването на стойноста от големите изоформи на молекулата. Стойността може и да е и в mg/dL[28]. Необходими са повече данни за унифициран метод и унифицирана мерна единица[29]. Приравняването на горна граница на нормата до по-високи стойности крие риск от ненужна терапия и ненужно тестване на роднини от първа линия за повишен риск. Въпреки че стойността над 50 mg/dL (125 nmol/L) се счита патологична и поставя пациентите в повишен риск, все повече се коментира и т.нар. сива зона при стойности от 30–50 mg/dL (75–125 nmol/L), които на фона на допълнителен рисков фактор поставят пациента във висок риск, налагат системно проследяване в динамика[64]. При тази група пациенти е от значение обучение, промяна в начина на живот и установените навици. Относно терапията вече знаем, че само PCSK9-инхибиторите, които са моноклонално антитяло, и Инклисиран понижават плазмените нива на Lp(a) чрез понижаване нивата на LDL холестерола и вече имат доказан профил на безопасност. При отчетено понижаване на стойностите 12 І Medical Magazine | април 2025

на Lp(a) с 20–30%, тези групи лекарства представляват желана терапевтична опция. ТЕРАПЕВТИЧНИ СТРАТЕГИИ Понастоящем възможностите за контрол на нивата на на Lp(a) са ограничени. Повечето терапевтични агенти, приложими в клиничната практика, не водят до съществено понижение на Lp(a) и като че не намаляват значимо заболеваемостта и смъртността от сърдечно-съдови заболявания. Статините са група препарати с най-значима редукция в нивата на плазмените липиди. В някои регистри обаче се докладва парадоксално покачване нивата на Lp(a) след приложение на статини в интервала от 10.6% до 19.3%[5,8]. Възможен механизъм, обясняващ тази констелация, би могло да бъде повишената експресия на Lp(a) сигнална рибонуклео­ идна киселина (mRNA) и повишена концентрация на плазмените нива на PCSK9 след проведено лечение със статини[33]. Всичко това ни навежда на мисълта, че статините не са медикаменти на единствен избор при пациенти в повишен риск и повишени плазмени нива на Lp(a)[33-34]. Естрогените и техните деривати са основно проучени като ефект при пост­менопаузални жени и доказано понижават плазмените нива на Lp(a). Тамоксифен[16] и Ралоксифен[19], и двата препарата, селективни естроген модулатори и Тиболон - синтетичен стероид, действат като субституират естрогена и по този начин понижават сигнификантно нивата на Lp(a) при постменопаузални жени[7]. Точният механизъм, обуславящ този ефект все още не е добре проучен, въпреки че се предполага действие чрез влошена експресия на гена за Lp(a) и по този начин намаляване продукцията му от хепатоцитите[22]. Въпреки тези потенциални ползи, естрогеновите препарати не са широко препоръчвани заради техните потенциално тежки странични ефекти като повишена скронност към клинич-

но-значими тромбози, рак на гърдата и ендометриума. Ниацинът редуцира плазмените нива на Lp(a), независимо от продължителността на лечението, дозата и отчетената промяна в нивата на плазмения HDL холестерол[6]. Неприятни, с нисък толеранс странични ефекти на ниацина са флъш синдром, раш и гастроинтестинални смущения[29]. И предвид факта, че не редуцира сигнификнатно честотата на MACE (Mayor Adverse Cadriac Events), употребата му в клиничната практика е слабо застъпена[31]. Докладвани данни от Odyssey Регистъра набелязват връзка между пониска честота на коронарната артериална болест и смърт и нефаталния миокарден инфаркт при пациенти, лекувани с alirocumab и статин, сравнено с групата пациенти, третирани само със статинов препарат[33]. Данни от FOURIER trial сочат, че в групата пациенти, рандомизирани на терапия с PCSK-9 инхибитор, редукцията на MACE събитията е по-голяма и това корелира дори с малко изходно завишение в плазмените нива на Lp(a)[13]. Възможно обяснение на тези факти е механизъм при PCSK-9 инхибиторите чрез понижение нивата на холестерола, захванат за Lp(a) частицата, особено в синергична комбинация със статини. Още данни от клинични проучвания, разбира се, са необходими в тази посока. Основен недостатък при терапията с PCSK9-инхибитори, особено при млади пациенти, е тяхната парентерална апликация и необходимостта от продължителност на лечението с често мониториране[14-18]. Високата цена и достъпност до лечението също са сериозни пречки към настоящия етап, особено при икономически по-слабо развитите страни, в това число и в България. Инклисиран - подобно на PCSK9-инхибиторите (моноклонални антитела) понижава с около 20-25% плазмените нива на Lp(a), доказано в

актуални клинични проучвания фаза 3[12]. Понижаването на плазмените нива на LDL-холестерола от Инклисиран се асоциира еднопосочно и с понижаване на завишени плазмени нива на Lp(a) и по този начин сигнификанта редукция на риска от нежелани големи сърдечно-съдови събития - FOURIER[12] и Odyssey Регистри[13]. Все още не е добре проучено коя точно плазмена фракция на Lp(a) се понижава най-сигнификантно[28]. Най-често докладвани странични реакции са грипоподобни изя­ви и локални такива в мястото на инжектиране на препарата. Понижават се сигнификантно нивата на LDL-холестерола и на ApoB фракцията. Това може да се обясни с конкурентния механизъм за действие в LDL рецептора. В пълнота на казаното LDL-ApoB-100 частиците на Lp(a) се захващат и извеждат по-бързо и по този начин редукцията на LDL-хо-

лестероловите нива е особено видна[26-27]. Съществуват няколко терапевтични подхода за повлияване на повишени стойности на Lp(a). Една от възможностите е с използване на антисенс олигонуклеотидите (АСО). Те модулират експресията на гените и производството на протеини, като се свързват с много специфични последователности на целевия РНК. АСО са едноверижни ДНК фрагменти, с дължина 15–20 нуклеотида, които са комплементарни на последователността на мРНК. Друг начин е използването на малки интерферентни РНК (siRNA) - малки молекули РНК, които играят ключова роля в процеса на RNA интерференция (RNAi), при който се потиска експресията на определени гени и потискат синтезата на Lp(a). И третият механизъм е малка молекула Муалаплин - съединение,

което наскоро беше разработено, която инхибира началното свързване между Apo(a) и ApoB-100, като по този начин предотвратява формирането на втората, по-силна дисулфидна връзка и стабилизирането на структурата. В момента са в ход няколко проучвания, които се оча­ ква да установят ефективността на различните терапии за редукция на Lp(a), както и дали това ще се транслира в редукция на големите сърдечно-съдови усложнения. ЗАКЛЮЧЕНИЕ В търсене на етиологична терапия за понижаване нивата на Lp(a), трябва да бъдат насочени актуалните научни търсения, подобряване и финансиране на скринингови програми и програми за проследяване на пациентите в особено висок риск от сърдечно-съдова заболяваемост и смъртност.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1 Patel AP, Wang M, Pirruccello JP, Ellinor PT, Ng K, Kathiresan S, et al. Lp (a)(lipoprotein [a]) concentrations and incident atherosclerotic cardiovascular disease: new insights from a large national biobank. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2021; 41: 465–474. 2 Emerging Risk Factors Collaboration, Erqou S, Kaptoge S, Perry PL, Di Angelantonio E, Thompson A, et al. Lipoprotein(a) concentration and the risk of coronary heart disease, stroke, and nonvascular mortality. JAMA. 2009; 302: 412–423. 3 Kiechl, S.; Willeit, J. The natural course of atherosclerosis. Part I: Incidence and progression. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1999, 19, 1484–1490. 4 Schreiner, P.J.; Morrisett, J.D.; Sharrett, A.R.; Patsch, W.; Tyroler, H.A.; Wu, K.; Heiss, G. Lipoprotein[a] as a risk factor for preclinical atherosclerosis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1993, 13, 826–833. 5 WHO. Cardiovascular Diseases; WHO: Geneva, Switzerland, 2022. 6 Ross, R. Atherosclerosis—An inflammatory disease. N. Engl. J. Med. 1999, 340, 115–126. [CrossRef] [PubMed] 7 Lechner, K.; von Schacky, C.; McKenzie, A.L.; Worm, N.; Nixdorff, U.; Lechner, B.; Krankel, N.; Halle, M.; Krauss, R.M.; Scherr, J. Lifestyle factors and highrisk atherosclerosis: Pathways and mechanisms beyond traditional risk factors. Eur. J. Prev. Cardiol. 2020, 27, 394–406. 8 Kronenberg, F.; Mora, S.; Stroes, E.S.G.; Ference, B.A.; Arsenault, B.J.; Berglund, L.; Dweck, M.R.; Koschinsky, M.; Lambert, G.; Mach, F.; et al. Lipoprotein(a) in atherosclerotic cardiovascular disease and aortic stenosis: A European Atherosclerosis Society consensus statement. Eur. Heart J.

2022, 43, 3925–3946. 9 Berg, K. A New Serum Type System in Man—The Lp System. Acta Pathol. Microbiol. Scand. 1963, 59, 369–382. [CrossRef] 10 Rath, M.; Niendorf, A.; Reblin, T.; Dietel, M.; Krebber, H.J.; Beisiegel, U. Detection and quantification of lipoprotein(a) in the arterial wall of 107 coronary bypass patients. Arteriosclerosis 1989, 9, 579– 592. 11 Cushing, G.L.; Gaubatz, J.W.; Nava, M.L.; Burdick, B.J.; Bocan, T.M.; Guyton, J.R.; Weilbaecher, D.; DeBakey, M.E.; Lawrie, G.M.; Morrisett, J.D. Quantitation and localization of apolipoproteins [a] and B in coronary artery bypass vein grafts resected at re-operation. Arteriosclerosis 1989, 9, 593–603. 12 Wong ND, Fan W, Hu X, Ballantyne C, Hoodgeveen RC, Tsai MY, et al. Lipoprotein(a) and Long-Term Cardiovascular Risk in a Multi-Ethnic Pooled Prospective Cohort. Journal of the American College of Cardiology. 2024; 83: 1511–1525. 13 Wong ND, Budoff MJ, Ferdinand K, Graham IM, Michos ED, Reddy T, et al. Atherosclerotic cardiovascular disease risk assessment: An American Society for Preventive Cardiology clinical practice statement. American Journal of Preventive Cardiology. 2022; 10: 100335. 14 Tsimikas S. A Test in Context: Lipoprotein(a): Diagnosis, Prognosis, Controversies, and Emerging Therapies. Journal of the American College of Cardiology. 2017; 69: 692–711. 15 Sahebkar A, Reiner Ž, SimentalMendía LE, Ferretti G, Cicero AFG. Effect of extended-release niacin on plasma lipoprotein(a) levels: A systematic review and meta-analysis of randomized placebo-

controlled trials. Metabolism: Clinical and Experimental. 2016; 65: 1664–1678. 16 Kotani K, Sahebkar A, Serban C, Andrica F, Toth PP, Jones SR, et al. Tibolone decreases Lipoprotein(a) levels in postmenopausal women: A systematic review and meta-analysis of 12 studies with 1009 patients. Atherosclerosis. 2015; 242: 87– 96. 17 Yeang C, Hung MY, Byun YS, Clopton P, Yang X, Witztum JL, et al. Effect of therapeutic interventions on oxidized phospholipids on apolipoprotein B100 and lipoprotein(a). Journal ofClinical Lipidology. 2016; 10: 594–603. 18 Schwartz GG, Szarek M, Bhatt DL, Bittner VA, Bujas- Bobanovic M, Diaz R, et al. Transiently achieved very low LDLcholesterol levels by statin and alirocumab after acute coronary syndrome are associated with cardiovascular risk reduction: the ODYSSEY OUTCOMES trial. European Heart Journal. 2023; 44: 1408– 1417. 19 Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, Honarpour N, Wiviott SD, Murphy SA, et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. The New England Journal of Medicine. 2017; 376: 1713–1722. 20 Ray KK, Raal FJ, Kallend DG, Jaros MJ, Koenig W, Leiter LA, et al. Inclisiran and cardiovascular events: a patient-level analysis of phase III trials. European Heart Journal. 2023; 44: 129– 138. 21 O’Donoghue ML, Fazio S, Giugliano RP, Stroes ESG, Kanevsky E, Gouni-Berthold I, et al. Lipoprotein(a), PCSK9 Inhibition, and Cardiovascular Risk. Circulation. 2019; 139: 1483–1492. 22 Schwartz GG, Szarek M, Bittner VA, Diaz R, Goodman SG, Jukema JW, et al. Lipoprotein(a) and Benefit of PCSK9

Inhibition in Patients With Nominally Controlled LDL Cholesterol. Journal of the American College of Cardiology. 2021; 78: 421– 433. 23 Demant T, Seeberg K, Bedynek A, Seidel D. The metabolism of lipoprotein(a) and other apolipoprotein B-containing lipoproteins: a kinetic study in humans. Atherosclerosis. 2001; 157: 325–339. 24 Frischmann ME, Ikewaki K, Trenkwalder E, Lamina C, Dieplinger B, Soufi M, et al. In vivo stable-isotope kinetic study suggests intracellular assembly of lipoprotein(a). Atherosclerosis. 2012; 225: 322–327. 25 Youssef A, Clark JR, Marcovina SM, Boffa MB, Koschinsky ML. Apo(a) and ApoB Interact Noncovalently Within Hepatocytes: Implications for Regulation of Lp(a) Levels by Modulation of ApoB Secretion. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2022; 42: 289–304. 26 Reyes-Soffer G, Ginsberg HN, Ramakrishnan R. The metabolism of lipoprotein (a): an ever-evolving story. Journal of Lipid Research. 2017; 58: 1756– 1764. 27 Frischmann ME, Kronenberg F, Trenkwalder E, Schaefer JR, Schweer H, Dieplinger B, et al. In vivo turnover study demonstrates diminished clearance of lipoprotein(a) in hemodialysis patients. Kidney International. 2007; 71: 1036–1043. 28 Argraves KM, Kozarsky KF, Fallon JT, Harpel PC, Strickland DK. The atherogenic lipoprotein Lp(a) is internalized and degraded in a process mediated by the VLDL receptor. The Journal of Clinical Investigation. 1997; 100: 2170–2181. 29 Niemeier A, Willnow T, Dieplinger H, Jacobsen C, Meyer N, Hilpert J, et al. Identification of megalin/gp330 as a receptor for lipoprotein(a) in vitro. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular

Biology. 1999; 19: 552–561. 30 Lampsas S, Xenou M, Oikonomou E, Pantelidis P, Lysandrou A, Sarantos S, et al. Lipoprotein(a) in Atherosclerotic Diseases: From Pathophysiology to Diagnosis and Treatment. Molecules (Basel, Switzerland). 2023; 28: 969. 31 Ugovšek S, Šebeštjen M. Lipoprotein(a)The Crossroads of Atherosclerosis, Atherothrombosis and Inflammation. Biomolecules. 2021; 12: 26. 32 Koschinsky ML, Boffa MB. Oxidized phospholipid modification of lipoprotein(a): Epidemiology, biochemistry and pathophysiology. Atherosclerosis. 2022; 349: 92–100. 33 Gilliland TC, Liu Y, Mohebi R, Miksenas H, Haidermota S, Wong M, et al. Lipoprotein(a), Oxidized Phospholipids, and Coronary Artery Disease Severity and Outcomes. Journal of theAmerican College of Cardiology. 2023; 81: 1780–1792. 34 Boffa MB, Koschinsky ML. Lipoprotein (a): truly a direct prothrombotic factor in cardiovascular disease? Journal of Lipid Research. 2016; 57: 745–757. 35. Lampsas S, Xenou M, Oikonomou E, Pantelidis P, Lysandrou A, Sarantos S, Goliopoulou A, Kalogeras K, Tsigkou V, Kalpis A, Paschou SA, Theofilis P, Vavuranakis M, Tousoulis D, Siasos G. Lipoprotein(a) in Atherosclerotic Diseases: From Pathophysiology to Diagnosis and Treatment. Molecules. 2023 Jan 18;28(3):969. doi: 10.3390/ molecules28030969. PMID: 36770634; PMCID: PMC9918959. 36. Manzato M, Wright RS, Jaffe AS, Vasile VC. Lipoprotein (a): Underrecognized Risk with a Promising Future. Rev Cardiovasc Med. 2024 Nov 6;25(11):393. doi: 10.31083/j.rcm2511393. PMID: 39618878; PMCID: PMC11607505.

[www.medmag.bg ] 13

КАРДИОЛОГИЯ

Н. Стоянова1, Н. Поповски1, А. Николов2 1 Катедра ,,Акушерство и гинекология“, МУ - Плевен 2 Сектор ,,Предклинични и клинични науки“, Факултет ,,Фармация“, МУ - Плевен

Ключови думи: Прееклампсия, бременност, бъбречни промени, сърдечно-съдови промени.

Бъбречни промени при прееклампсия - актуален преглед и бъдещи изследователски аспекти Прееклампсията продължава да бъде водеща причина за майчина заболяваемост и смъртност в световен мащаб. Предложени са няколко механизма, които могат да доведат до прееклампсия, включително абнормална плацентация и плацентарна хипоксия, нарушена ангиогенеза, прекомерен провъзпалителен отговор, имунен дисбаланс, клетъчно стареене, промени в регулацията и активността на ангиотензин II и натрупване на оксидативен стрес, водещи до отключване на медиатори на ендотелна дисфункция. Клиничните последици от прееклампсията са значителни, тъй като има важни краткосрочни и дългосрочни последици. Прееклампсията води до повишен риск от преждевременно раждане и повишена заболеваемост и смъртност както на развиващия се плод, така и на майката. Прееклампсията също често води до остро бъбречно увреждане и жените, чиито бременности са били усложнени с прееклампсия или друго хипертонично разстройство, са изложени на повишен риск от развитие на хронична бъбречна недостатъчност и сърдечно-съдови заболявания постпартум. Разбирането на патофизиологията на прееклампсията е от съществено значение за определяне поведението при този вид патология и разработването на нови подходи за лечение.

ФИЗИОЛОГИЧНИ ПРОМЕНИ ПРИ БРЕМЕННОСТ Физиологичната бременност е свързана с изразени хемодинамични и маточни промени, които позволяват адекватен утероплацентарен кръвоток и разширяване на матката за растящия плод. Тези промени, свързани с бременността, включват значително утроплацентарно и съдово ремоделиране. Бременността е уникално състояние, при което са налице множество физиологични промени в различни органи, имащи за цел да осигурят условия за нормално развитие на фетуса. Те до голяма степен са вторични в резултат на ефектите на прогестерона и естрогена, които се произвеждат предимно от яйчника през първия триместър, а след това от плацентата[1,2]. Тези динамични събития започват 14 І Medical Magazine | април 2025

от времето на концепция и продължават до раждането, а пуерпералният период постепенно възстановява нормалната физиология на състоянието преди бременността. Сърдечно-съдовата, дихателната и отделителната система претърпяват най-мащабни адаптивни промени по време на бременността, въпреки че всички органи и системи са засегнати. Разбирането на тези нормални физиологични промени стои в основата на по-доброто познаване на болестните процеси, които възникват по време на бременност. Сърдечно-съдовите промени по време на бременност са добре проучени. Те започват през първия триместър и постепенно се увеличават с пик през третия триместър[3].

Бременността води до увеличаване на количеството на някои ендотелни вазодилататори като естрадиол, азотен оксид (NO) и простагландини, водещи до системна вазодилатация и спад на системното съдово съпротивление. Като резултат е налице компенсаторна тахикардия и увеличен ударен обем, с последващо увеличение на минутния сърдечен обем с 30% до 50% над изходното ниво и увеличение на общия кръвен обем с почти 50%. Увеличаването на общия кръвен обем става чрез няколко механизма, включително задържане на натрий и вода вследствие на повишена минералкортикоидна активност и повишена активност на вазопресина в дисталния нефрон. Това води до хемодилуционна анемия и понижаване на серумната концентрация на албу-

мин с последващ спад на онкотичното налягане[2]. Тези промени са изразени в по-голяма степен при многоплодна бременност[4]. ХИПЕРТЕНЗИВНИ СЪСТОЯНИЯ НА БРЕМЕННОСТТА Хипертензивните състояния на бременността (ХСБ) са най-често срещаните медицински усложнения, засягащи 5-10% от бременностите в глобален мащаб. Тяхното ранно откриване е критично важно за стратификацията на риска и предотвратяване-

то на по-нататъшните компликации. Прееклампсията (ПЕ) усложнява около 2-8% от бременностите по целия свят[1]. Тя се характеризира с новопоявили се хипертония (≥140/90 mmHg) и протеинурия (0.3 g в проба от 24-часова урина) или крайна органна дисфункция, след 20 гестационна седмица. ПЕ е основна причина за майчина и перинатална заболеваемост и смъртност. Това е едно от най-често срещаните хипертензивни нарушения на бременността. Над 2/3 от хипертензивните усложнения на бременност[www.medmag.bg ] 15

КАРДИОЛОГИЯ

Фиг. 1 Схема, илюстрираща потенциалните взаимовръзки между сърдечно-съдови, бъбречни промени и дисбаланса на регулаторни фактори при патологична бременност

Хипертензивни състояния на бременността

Абнормални сърдечносъдови промени

Абнормални бъбречни промени

Дисбаланс на Регулаторни фактори

та се класифицират като ПЕ[1]. ПЕ е най-честото усложнение на бременността и е сред основните причини за майчина смъртност в България. Установено е, че приблизително половината от случаите на бременните жени със суперпонирана ПЕ имат анамнеза за артериална хипертония преди бременността[2]. Въпреки този факт, ПЕ все още не е напълно проучена. БЪБРЕЧНИ ПРОМЕНИ ПРИ ПРЕЕКЛАМПСИЯ Прееклампсията като едно от най-честите усложнения по време на бременност може да доведе до тежки увреждания на бъбречната структура и функция. Жените с пре­ еклампсия, в сравнение с нормотензивни бременни, имат по-ниска скорост на гломерулна филтрация, докато серумните нива на урея и креатинин често остават непроменени. Протеинурията, варираща от 300 mg до 10 g за денонощие, е често срещан признак 16 І Medical Magazine | април 2025

на засягане на бъбреците при прееклампсия и е придружена от хипертония, въпреки че рядко може да я предшества. Повишените нива на релаксин и NO, които имат системен вазодилататорен ефект, предизвикват дилатация и на бъбречните аферентни и еферентни артериоли[2]. Бъбречните промени са директна последица от сърдечно-съдовите изменения и се изразяват в увеличен бъбречен кръвоток и повишена гломерулна филтрация. Това води до понижаване на серумните нива на урея, креатинин и пикочна киселина[5]. Поради тези физиологични промени екскрецията на протеини като албумин е подложена на хиперфилтрация. Бременността може да се съпътства от физиологична протеинурия до 0.3 g/24 h[6]. Нива, надвишаващи 0.3 g/24 h при 1 бременни пациентки без подлежащи бъбречни или хипертонични нарушения, оба-

че трябва да предизвикат съмнение за хипертензивно разстройство индуцирано от бременността. Протеинурия ≥300 mg/24 h е един от настоящите диагностични критерии за прееклампсия[7]. Повишените нива на релаксиращия гладката мускулатура прогестерон също така водят до дилатация на уретерите и събирателната система, предразполагайки бременните жени към застой на урина и повишен риск от инфекция на пикочните пътища[8]. Взети заедно, тези многосистемни физиологични промени осигуряват нормалното развитие на бременността. Бъбречните лезии се наблюдават и на микроскопско ниво и включват увреждания на гломерулния ендотел, съдовите и тубулните структури. Патогномоничната бъбречна промяна при прееклампсия е гломеруларна ендотелиоза, характеризираща се с уголемени и втвърдени („безкръвни“) гломерули и оток на ендотелните клетки, която довежда до бъбречна дисфункция, включително намалена

гломерулна филтрация и повишени пикочна киселина и креатинин. РОЛЯ НА РЕГУЛАТОРНИТЕ ФАКТОРИ ПРИ ПРЕЕКЛАМПСИЯ Съществуват все повече данни показващи, че понижаването на vascular endothelial growth factor (VEGF) и placental growth factor (PlGF) играе ключова роля при увреждане на ендотела[2]. VEGF е важен регулаторен фактор, който стимулира неоангиогенезата и индуцира вазодилатация и повишена съдова пропускливост[10]. Основен източник на VEGF са подоцитите, моноцитите и плацентата. PlGF се произвежда от трофобластите и участва в ангиогенезата и вазодилатацията чрез свързване със soluble fms-like tyrosine kinase-1 (sFlt-1)[11]. По време на нормална бременност концентрацията на PlGF се повишава, a при прееклампсия неговото циркулиращо ниво е намалено[12]. Различната експресия на sFlt1 при нормална бременност и прееклампсия показва важността на този антиангиогенен фактор в регулирането на VEGF

сигнализирането. sFlt1 антиангиогенен фактор е свързан с понижаване на свободните нива на VEGF и PlGF. Високите нива на sFlt1, несвързан с PlGF, предотвратяват свързването на VEGF с неговите рецептори и допринасят за индуцирането на хипертония, протеинурия и гломерулна ендотелиоза при прееклампсия, Фиг. 1[13]. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Патофизиологията на прееклампсията е сложна и включва множество различни механизми. Бъбречната дисфункция играе централна роля в развитието на прееклампсия чрез различни патогенетични пътища. Доброто познаване на тези механизми стои в основата на проучване ролята на различни биомаркери с потенциална възможност за използването им за предикция или проследяване на бъбречното засягане при ПЕ, както и за разработване на нови подходи за терапия. За да се намалят случаите с ПЕ е важно да бъдат идентифицирани жените с висок риск.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Heidemann, B. H., & McClure, J. H. (2003). Changes in maternal physiology during pregnancy. Bja Cepd Reviews, 3(3), 65-68. 2. Dines, V., Suvakov, S., Kattah, A., Vermunt, J., Narang, K., Jayachandran, M., Abou Hassan, C., Norby, A.M. and Garovic, V.D. (2025). Preeclampsia and the Kidney: Pathophysiology and Clinical Implications. In Comprehensive Physiology, Y.S. Prakash (Ed.). https://doi.org/10.1002/cphy. c210051 3. Robson SC, Hunter S, Boys RJ, Dunlop W. Serial study of factors influencing changes in cardiac output during human pregnancy. Am J Physiol. 1989;256(pt

2):H1060–H1065. 4. Mahendru AA, Everett TR, Wilkinson IB, Lees CC, McEniery CM. A longitudinal study of maternal cardiovascular function from preconception to the postpartum period. J Hypertens. 2014;32:849–856. 5. Monika Sanghavi, John D. Rutherford, Cardiovascular Physiology of Pregnancy, Circulation, Vol 130, Num 12, https://doi.org/10.1161/ CIRCULATIONAHA.114.009029 6. Williams D, Davison J. Chronic kidney disease in pregnancy. BMJ 336:211-215, 2008. DOI: 10.1136/bmj.39406.652986.BE 7. Gestational hypertension and preeclampsia: ACOG Practice Bul-

letin, Number 222. Obstet Gynecol 135: e237-e260, 2020. DOI:10.1097/ aog.0000000000003891 Gestational hypertension and preeclampsia: ACOG Practice Bul-letin, Number 222. Obstet Gynecol 135: e237-e260, 2020. DOI:10.1097/aog.0000000000003891 8. Cheung KL, Lafayette RA. Renal physiology of pregnancy. AdvChronic Kidney Dis 20: 209-214, 2013. DOI: 10.1053/j.ackd.2013.01.012 9. Penning ME, Bloemenkamp KW, van der Zon T, Zandbergen M,Schutte JM, Bruijn JA, Bajema IM, Baelde HJ. Association ofpreeclampsia with podocyte turnover. Clin J Am Soc Nephrol 9:1377-1385, 2014.

DOI: 10.2215/CJN.12811213 (PDF) Preeclampsia and the Kidney: Pathophysiology and Clinical Implications. 10. C.S. Melincovici, A.B. Bosca, S. Susman, M. Marginean, C. Mihu, M. Istrate, I.M. Moldovan, A.L. Roman, C.M. Mihu, Vascular endothelial growth factor (VEGF)—key factor in normal and pathological angiogenesis Rom. J. Morphol. Embryol., 59 (2) (2018), pp. 455-467 11. L.L. Jardim, D.R. Rios, L.O. Perucci, L.P. de Sousa, K.B. Gomes, L.M. Dusse Is the imbalance between pro-angiogenic and anti-angiogenic factors associated with preeclampsia?, Clin. Chim. Acta, 447

(2015), pp. 34-38 12. J.S. Possomato-Vieira, R.A. Khalil, Mechanisms of endothelial dysfunction in hypertensive pregnancy and preeclampsia, Adv. Pharmacol., 77 (2016), pp. 361-431 13. K. Palmer, Assessing the circulating placental-specific anti-angiogenic protein sFLT-1 e15a in preeclampsia, Methods Mol. Biol., 1710 (2018), pp. 27-37 14. Hakimeh Moghaddas Sani, Sepideh Zununihed, Mohammadreza Ardalan, Preeclampsia: A close look at renal dysfunction, Biomedicine & Pharmacotherapy, Volume 109, January 2019, Pages 408-416, https://doi. org/10.1016/j.biopha.2018.10.082.

[www.medmag.bg ] 17

КАРДИОЛОГИЯ

Н. Семерджиева1, С. Димитров2, Д. Динева1, В. Лозанова3 1 УМБАЛСМ „Н. И. Пирогов“ - София 2 Болница „Христо Ботев“ - Враца 3 Катедра химия и биохимия, МУ - София

Ключови думи: Остър миокарден инфаркт, перкутанна коронарна интервенция, нарушен коронарен кръвоток, триглицериди.

Маркери за забавен коронарен кръвоток при перкутанна интервенция за остър миокарден инфаркт Забавен коронарен кръвоток/липсващ коронарнен кръвоток в инфарктсвързаната артерия се наблюдава при 25% от пациентите с остър миокарден инфаркт със СТ елевация, подложени на първична перкутанна интервенция (PPCI). Цел, материали и методи: Проведохме анализ за възможни лабораторни, клинични и инструментални показатели за забавен кръвток в инфарктсвързаната артерия при пациенти с остър миокарден инфаркт, лекувани с перкутанна инервенция с имплантация на стент. Резултати: Възраст, триглицериди и възпалителна активност - значимо по-високи възпалителни маркери (левкоцитен брой и CRP) се установяват във връзка с бавен кръвоток след стентиране. Изводи: В заключение, по-млади пациенти с коронарна болест и миокарден инфаркт, с по-високи нива на триглицериди имат риск за развитието на бавен кръвоток след перкутанна интервенция с имплантация на стент при остър миокарден инфаркт. Повишението на възпалителните маркери (левкоцитен брой и CRP) отразява неуспешната миокардна реперфузия.

ВЪВЕДЕНИЕ Забавен коронарен кръвоток/липсващ коронарнен кръвоток в инфаркт­ свързаната артерия (IRA) се наблюдава при 25% от пациентите с остър миокарден инфаркт със СТ елевация, подложени на първична перкутанна интервенция (PPCI)[1]. Липсата на реперфузия е свързана с по-висок риск от смърт при 12-месечно проследяване на тези болни[1]. Най-честият незабавен ефект на неуспешна реперфузия е хипотония (49.1%) брадикардия (9.4%)[2]. Тютюнопушенето, предшестващият миокарден инфаркт, липсата на прединфарктна стенокардия, мозъчно-съдовата болест, предшестваща напреднала сърдечна недостатъчност (клас III или IV на New York Heart Association), кардиогенен белодробен оток/кардиогенен шок и по-ниска фракция на изтласкване са значими клинични характеристи18 І Medical Magazine | април 2025

ки, определящи нарушена/липсваща реперфузия след PPCI[2,3]. Пациентите с бавен кръвоток в интервенираната артерия са по-възрастни и със забавена диагностика и интервенция (време до PCI ≥4 часа)[1,3,4]. Ангио­ графските предиктори на забавен/ липсващ коронарен кръвток след първична перкутанна интервенция за миокарден инфаркт са тотална оклузия на инфарктсвързания съд, висок тромботичен товар, по-голяма площ на плаката и по-голяма степен на ремоделиране на инфарктсвързаната артерия[1,2,4]. Директното стентиране и използването на непокрити метални стентове са свързани със значително по-малък шанс за развитие на бавен кръвоток или липса на реперфузия в засегнатия съд[2]. Друг важен показател, определящ реперфузията след PPCI е съотношението на сърдечната честота към систолното кръвно налягане

при бол­ни с шок. Това съотношение се означава като шоков индекс (SI). Мул­тивариантният анализ на едно проучване сочи, че SI ≥0.66, големината на тромба при пъровначалната ангиография, плазмената глюкоза при приемане са независими предиктори за забавен или липсващ коронарен кръвоток след първична PCI[5]. Левкоцитният брой (WBC), броят на неутрофилите, съотношението неутрофили към лимфоцити (NLR), повишението на C-реактивен протеин, мозъчният натриуретичен пептид (pro-BNP) са свързани с тежестта на хемодинамичната нестабилност (Killip клас) при приема и са също значително различни между пациентите със и без нормална миокардна реперфузия след PPCI[5]. Намалената изходна бъбречна функция е независим предиктор за появата на феномена на бавен кръвоток/липсващ кръвоток. Нейното прогностично въздействие започ-

Показатели

Нормален кръвоток

Забавен кръвток след PCI

p

Възраст, години

66.2±12.7

59±13.3

0.021

Пол (мъже/жени)

14 (2.8%)

6 (4%)

NS

Захарен диабет

13 (2.6%)

6 (1.2%)

NS

Анемия

56 (27.9%)

4 (2%)

NS

Предходен инфаркт

19 (13.1%)

1 (0.4%)

NS

Статини

35 (25.4%)

4 (2.6%)

NS

GFR, ml/min/m2

60.1±22.3

69.3±21.9

0.701

WBC

10.2±3.8

12.4±4.3

0.044

CRP (n=160/12)

22.6±37.6

73.5±60.4

0.005

Сърдечна честота

78.7±19.6

75.5±24.9

0.511

Предсърдно мъждене

24 (12%)

5 (2.5%)

NS

Общ холeстерол

5.1±1.3

5.2±1.4

0.893

ХДЛ

1.4±0.4

1.5±0.8

0.161

ЛДЛ

3.0±1.2

2.9±1.1

0.815

ТГ

1.5±0.7

1.9±1.1

0.011

Оксидативно модифицирани ЛДЛ

9.4±6.5

9.8±5.7

0.878

Тромбоцити

247.1±69.1

233.3±44.6

0.409

Фибриноген (n=48/5)

4.6±1.4

4.9±1.1

NS

ЛК фракция на изтласкване, %

53.3±10.9

50.8±10.1

0.316

ва с най-лекото понижение на скоростта на гломерулна филтрация (eGFR <90 ml/min/m2) и се увеличава пропорционално на по-нататъшното намаляване гломерулната филтрация[6]. По-високият изходен брой на тромбоцитите при пациенти без антитромботична терапия е силен предиктор за тотална оклузия на инфарктсвързаната артерия при остър миокарден инфаркт със СТ елевация, лекувани с PPCI до година след инервенцията[7]. Хипергликемията е свързана с увреждане на микроваскуларната функция и може да причини ангиографски бавен коронарен кръвоток или липса на напредване на коронарния кръвоток[6]. ЦЕЛ, МАТЕРИАЛ И МЕТОДИ Проведохме анализ за възможни лабораторни, клинични и инструментални показатели за забавен кръвток в инфарктсвързаната артерия при пациенти с остър миокарден инфаркт, лекувани с първична перкутанна интервенция с имплантация на стент. В анализа са включени 200 болни с остър миокарден инфаркт, лекувани в УМБАЛ „Александровска“ в периода 2011 - 2014 г.

Табл. 1 Показатели, свързани с бавен коронарен кръвоток след PCI при миокарден инфаркт

РЕЗУЛТАТИ При 10% (n=20) от болните сe установява бавен коронарен кръвоток в интервенираната коронарна артерия. Възраст, триглицериди и възпалителна активност - значимо по-високи възпалителни маркери (левкоцитен брой и CRP) се установяват във връзка с бавен кръвоток след стентиране (Табл. 1). Тези пациенти са със значимо по-високи стойности на сърдечните ензими, изследвани до шести час след PCI (CPK - 680.7±1101.2 U/l спрямо 1766.3±1413.6 U/l , п=0.003; CPK МB - 74.9±121.2 U/l спрямо 190.9±216.63 U/l, п=0.032; тропонин - 1.7±3.0 нг/мл спрямо 2.9±2.3 нг/мл). OБСЪЖДАНЕ Изследваните от нас пациенти с oстър мио­ карден инфаркт и по-бавен кръвоток в инфарктсвързаната артерия след PCI са по-млади и с по-високи нива на триглицеридите при ниска обща честота на изполване на статини в изследвата група (18.5%). Известно е, че високият липиден индекс на плаката независимо определя риска за намален кръвоток [www.medmag.bg ] 19

КАРДИОЛОГИЯ

след PCI[8]. Разширяването на балона или стента раздробява плаките и причинява разкъсване на липидното ядро; липидната фракция активира тромбообразуването, а тромботични микрофрагменти могат да компрометират дисталната коронарна микроциркулация. Високият индекс на липидно съдържание в плаката >4 mm от NIRS-IVUS изображения е свързан с микроваскуларна обструкция в проучвания[8]. Преинтервенционално изследване с оптична кохерентна томография (OCT) показва, че има възможна връзка между богатата на липиди плака и феномен на бавен кръвоток в интервенираната артертия при последваща PCI, особено в случаите когато налягането на балонна дилатация при стентиране е малко по-високо от обичайното[7]. Дължината и диаметърът на стента изглежда не са от значение при този тип увреждане[7]. Усложненията, свързани с висок тромбоцитен брой при стентиране, са дисталната емболизация, забавеният кръвоток в интервенираната артерия, перипроцедурно двукратно повишение на CK-MB и тропонин. За такива усложения, заедно с тромбоцитния брой и активност, допринасят и по-големите размери/дължина на атеросклертичните лезии[7]. Асоциираните с бъбречната дисфункция фактори, играещи роля за нарушена реперфузия при PCI са няколко. Проучвания показват, че коронарни-

ят резерв (капацитетът за коронарна вазодилатация) е понижен при пациенти с необструктивна коронарна болест и бъбречна дисфункция. Левкоцитозата и съотношението неутрофили/лимфоцити (NLR) са по-високи при пациенти с хронично бъбречно заболяване (ХБЗ) в стадий 3, отколкото при тези с ХБЗ в стадий 1 или 2[6]. Високото NLR при хоспитализацията е независим предиктор за липса на реперфузия след първична перкутанна интервенция при болни с миокарден инфаркт със СТ елевация. Бъбречното увреждане може да причини активиране на тромбоцитите и повишаване на коагулацията, което съдейства за нарушена реперфузия. Понастоящем се приема, че размерът и обемът на тромбоцитите е чувствителен индикатор за тяхната реактивност. Пациентите с ХБЗ имат значително по-голям обем на тромбоцитите. При ХБЗ невиновните плаки с по-висок липиден индекс (изследван с OCT), са много повече, отколкото при пациентите без ХБЗ[6]. Те имат потенциал да микроруптурират и да се превърнат в източник за дистална коронарна емболизация. В проведения от нас анализ бъбречната функция, оценена със скоростта на гломерулна филтрация не е свързана с бавен кръвоток в IRA след PCI, вероятно поради малки различия в бъбречната функция в изследваната популация. Беше споменато, че хипергликемията е свързана с увреждане на микроваскуларната функция и може

да причини ангиографски бавен коронарен кръвоток или липса на напредване на коронарния кръвоток[6]. Специално хипергликемията засилва тромбоцитаната агрегация и зависимите от тромбоцитите етапи на тромбозата, инхибира зависимата от ендотела вазодилатация и намалява колатералния кръвен поток чрез намаляване на нивата на азотен оксид[6]. Ние проведохме анализ на вече диагностицираните болни със захарен диабет при остър миокарден инфаркт. Получените резултати са неинформативни поради малка обща група пациенти и малкия брой събития (20 случая на нарушен кръвоток след стентиране) и съотвенен малък брой болни със захарен диабет. В допълнение големи публикувани проучвания показват, че острият миокарден инфаркт е събитие, свързано с диагностициране за пръв път на нарушения на въглехидратната обмяна при част от болните. Поставянето на дефинитивна диагноза захарен диабет в голям брой пациенти изисква проследяването им месеци след миокaрдния инфаркт[9]. В заключение, по-млади пациенти с коронарна болест и миокарден инфаркт с по-високи нива на триглицериди имат риск за развитието на бавен кръвоток след перкутанна интервенция с имплантация на стент при остър миокарден инфаркт. Повишението на възпалителните маркери (левкоцитен брой и CRP) отразява неуспешната миокардна реперфузия.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Mazhar J, Mashicharan M, Farshid A. Predictors and outcome of noreflow post primary percutaneous coronary intervention for ST elevation myocardial infarction Int J Cardiol Heart Vasc.2015:10:8-12. 2. Shah GA, Malik T, Farooqi S, еt al. Frequency and impact of slow flow / no flow in primary percutaneous coronary intervention J Pak Med Assoc. 2021;71(11):2548-2553.

3. Kai T, Oka S, Hoshina K, et al. Renal dysfunction as a predictor of slow-flow/ no-reflow phenomenon and impaired ST segment resolution after percutaneous coronary intervention in ST-elevation myocardial infarction with initial Thrombolysis in Myocardial Infarction Grade 0. Circ J 2021;85(10):1770-1778. 4. Bae JH, Kwon T-G, Hyun D-W, et al. Predictors of slow flow during primary percutaneous coronary intervention:

20 І Medical Magazine | април 2025

an intravascular ultrasound-virtual histology study Heart 2008;94(12):155964. 5. Wang Q, Shen H, Mao H, et al. Shock Index on admission is associated with coronary slow/no reflow in patients with acute myocardial infarction undergoing emergent percutaneous coronary intervention. J Interv Cardiol. 2019:7873468. 6. Savic L, Mrdovic I, Asanin M, et al. The

impact of kidney function on the slowflow/no-reflow phenomenon in patients treated with primary percutaneous coronary intervention: registry analysis .J Interv Cardiol 2022:2022:5815274. 7. Lim S, Cha JJ, Hong SJ, et al. Association between high lipid burden of target lesion and slow timi flow in coronary interventions. J Clin Med 2022;11(18):5401. doi: 10.3390/ jcm11185401.

8. Kaplan S, Kaplan TS, Kiris A, Gedikli. Impact of initial platelet count on baseline angiographic finding and end-points in ST-elevation myocardial infarction referred for primary percutaneous coronary intervention Int J Clin Exp Med2014;7(4):1064-70. 9. Cherneva Zh, Denchev S, Cherneva R, et al. Clinical significance of hyperglycemia in acute coronary syndrome patients. Acute Cardiac Care 2011; 13(4):211-218

ПУЛМОЛОГИЯ

Ц. Минчев1, Ж. Арабаджиев2 1 Клиника по гръдна хирургия, 2 Клиника по медицинска онкология „Аджибадем Сити Клиник УМБАЛ Токуда“ - София

Ключови думи: Недребноклетъчен рак на белия дроб, имунотерапия, пембролизумаб, мултидисциплинарен подход, KEYNOTE-091, адювантно лечение, гръден хирург, медицинска онкология.

Мултидисциплинарна колаборация на гръдни хирурзи и медицински онколози за подобряване на прогнозата на пациенти, провели резекция на ранен недребноклетъчен карцином на бял дроб чрез имунотерапия

Недребноклетъчният рак на белия дроб (НДРБД) остава водеща причина за онкологична смъртност в световен мащаб, въпреки напредъка в диагностиката и лечението. С откриването на заболяването в по-ранни стадии и прилагането на мултидисциплинарен подход се разкриват нови възможности за подобряване на преживяемостта. Хирургичната резекция е основен терапевтичен метод при резектабилен НДРБД, но честотата на рецидиви дори след пълна резекция остава висока. Данните от клинични проучвания като KEYNOTE-091 отварят вратата за включване на имунотерапията като адювантно лечение. Настоящата статия разглежда ролята на сътрудничеството между гръдни хирурзи и медицински онколози при интегрирането на имунотерапия с пембролизумаб при пациенти с напълно резециран ранен НДРБД.

Р

акът на белия дроб се характеризира с образуването на злокачествени клетки в тъканта на белите дробове. Обикновено се развива от епителните клетки, покриващи дихателните пътища и може да бъде разделен на 2 основни класа въз основа на биологията, терапията и прогнозата: недребноклетъчен рак на белия дроб (НДРБД) (представляващ 8085% от рака на белия дроб) и дребноклетъчен рак на белия дроб (SCLC). Ракът на белия дроб е на второ място по разпространение сред онкологичните заболявания при мъжете в Европа и на трето при жените, а в България е най-честото злокачествено заболяване при мъжете и петото по честота при жените. Хистологичните подтипове на НДРБД могат да бъдат категоризирани като плоскоклетъчен (сквамозен) карцином (обикновено започва бли-

22 І Medical Magazine | април 2025

зо до централния бронх) или несквамозноклетъчен карцином, като категорията на несквамозноклетъчните включва хистологични подтипове аденокарцином и едроклетъчен карцином (обикновено започват от периферните белодробни тъкани). Аденокарциномът е най-разпространеният подтип на НДРБД в Съединените американски щати (САЩ) и е най-честият подтип сред непушачите. Според статистиката за хистологичните подтипове на потвърдения рак на белия дроб, отчетени от Програмата по наблюдение, епидемиология и крайни резултати (SEER) в САЩ за периода 2013-2017 г., 50.4% от белодробните ракови заболявания са аденокарцином, а 22.6% са плоскоклетъчен и преходноклетъчен карцином. В световен мащаб ракът на белия дроб е водещата причина за смъртност поради малигнени заболява-

ния през 2022 г., като са докладвани приблизително 1.8 милиона смъртни случая (14.7% от смъртните случаи поради рак). Същата година броят на новите случаи е 2.5 милиона (приблизително 12.9% от всички случаи на рак) показва заболеваемостта, смъртността и 5-годишното разпространение на рака на белия дроб при двата пола в основните географски региони за периода 2017-2022 г. Според данни за 2023 г. от EpicOncology приблизително 40% от пациентите са диагностицирани с IV стадий на заболяването, 20% до 33% - със стадий I, от 6% до 11% - със стадий II, от 9% до 17% със стадий IIIA и от 5% до 9% - със стадий IIIB. Процентът на преживяемост на цялата изследвана популация намалява с напредването на стадия на заболяването. Едногодишната преживяемост без прогресия варира от 84% за стадий IA до 18% за стадий IV, а едного-

дишната продължителност на живота варира от 95% за стадий IA до 45% за стадий IV. СТАДИРАНЕ Стадирането описва степента на разпространение на рака в момента на първоначалното представяне, въз основа на размера и инвазивността на първичния тумор и наличието на метастази на други места в тялото. Дефинирането на стадия е важно за определяне на подходящата терапия и за прогностичната оценка на пациентите. НДРБД най-често се класифицира по системата за тумор, възли и метастази (TNM) на Американския комитет за борба с рака (AJCC) и на Съюза за международен контрол на рака (UICC). Осмото издание на системата за стадиране TNM е в сила от януари 2017 г. Стадий I на НДРБД се характеризира с малък тумор, който е локализиран в един от белите дробове и не се е разпространил в лимфните възли или в отдалечени органи. Разделя се на две подкатегории: IА (туморът е по-малък от 3 см и не се е разпространил извън белия дроб) и IВ (туморът е по-голям от 3 см, но все още не са е разпространил извън белия дроб). Стадий II на НДРБД се характеризира с по-голям тумор или тумор, който се е разпространил в близките лимфни възли, но е ограничен в единия бял дроб. Също се разделя на IIА (туморите са по-големи от 3 см, но по-малки от 5 см, и се разпространяват в близките лимфни съдове) и IIВ (тумори, по-големи от 5 см, които са се разпространили в близките лимфни съдове). Стадий IIIА се характеризира с разпространение на рака в лимфните възли от същата страна на гръдния кош, като първичният тумор може да засегне гръдната стена и диафрагмата. Стадий IIIВ се характеризира с пошироко разпространение на рака в лимфните възли от същата страна на гръдния кош като първичния тумор или в лимфните възли от противоположната страна на гръдния кош, или

над ключицата. Карциномът може да засегне сърцето, трахеята или хранопровода. Стадий IV се характеризира с разпространение на рака в повече от една област в противоположния бял дроб, образуване на течност в плевралната кухина или в сърдечната торбичка, или с разпространение извън гръдния кош в далечни органи на тялото чрез кръвоносната система. Веднъж достигнали кръвоносните съдове, карциномните клетки могат да достигнат всяка структура и орган в тялото. Най-често НДРБД се разпространява в мозъка, костите, черния дроб и надбъбречните жлези. При стадий IVA туморът се е разпространил в гръдния кош или под формата на единична разсейка само в един орган извън гръдния кош, а при стадий IVB се е разпространил извън гръдния кош под формата на множество разсейки в един или повече органи. Проучванията, провеждани за диагностициране и стадиране на белодробния карцином, включват образна диагностика под формата на компютърна томография (КТ), позитронно-емисионна томография (ПЕТ) и ядрено-магнитен резонанс (ЯМР), както и инвазивни процедури за доказване на белодробен карцином, включващи биопсия, бронхоскопия, иглена аспирационна биопсия/кор биопсия, торакоцентеза, торакоскопия, медиастиноскопия и торакотомия. ЕВРОПЕЙСКО ДРУЖЕСТВО ПО МЕДИЦИНСКА ОНКОЛОГИЯ (ESMO) ПРЕПОРЪКИ ЗА ХИРУРГИЧНО ЛЕЧЕНИЕ Крайъгълният камък на лечението на потенциално резектабилен рак на белия дроб е хирургично отстраняване на тумора. Пациенти, които не са склонни да приемат рисковете или са изложени на много висок риск, лечебната ЛТ трябва да се предлага или SABR, или хипофракционирана високодозова RT. Въз основа на изпитване на Lung Cancer Study Group (LCSG) 821, лобектомия е настоящото лечение на из-

бор за Т1 тумори като локално честота на рецидив след по-ограничена резекция (сегментектомия или клиновидна резекция) се оказа по-висок. Това проучване трябва да бъде разглеждано в контекста на стадирането и хирургичните методи напреднаха значително след публикуването му повече от две десетилетия преди. Дали заключенията все още са приложими за по-малки лезии (T1a) изглежда несигурно, изследванията, базирани на големи бази данни, предполагат зa (ограничена) промяна на практиката. При плоскоклетъчен карцином лобектомията превъзхожда сегментектомията или клиновата резекция. За аденокарцином клиновата резекция е по-лоша от лобектомията, докато сегментектомията доведе до еквивалентни резултати. Същото се съобщава за резултат от сегментектомия и лобектомия при пациенти с радиологично чисти твърди cT1a аденокарциноми. Както беше обсъдено в раздела за диагностика и патология, различните видове на аденокарцинома са се развили в разлики в метастатичния модел, повторение и оцеляване и въз основа на това може да се очаква че ограничена резекция ще бъде адекватна при най-малко инвазивните подтипове В момента има две проучвания фаза III (CALGB 140503 и JCOG0802/WJOG4607L) набират и чакат зрялост след достигане на начислението, респ. Дали операцията трябва да се извърши чрез стандартна отворена торакотомия, или процедура за видео-асистирана торакоскопска хирургия (VATS) или робот-асистирана тораскопска хирургия (RATS), вероятно е по-малко важно от онкологична гледна точка, тъй като постигането на R0 резекция и дисекцията на лимфните възли може да бъдат постигнато и при двете техники. За пациентите основната полза е намаленият следоперативен период заболеваемост и смъртност, което води до подобрено качество на живот и превръщането на VATS/ RATS в по-привлекателен подход. Менажирането на лимфните възли по време на операция е главно продикту[www.medmag.bg ] 23

ПУЛМОЛОГИЯ

вано от изискванията за гарантиране на R0 резекция. Докато в случаите на I стадий, общата преживяемост (OS), честотата на местните рецидиви и далечните метастази не изглеждат повлиян от метода за оценка на лимфните възли, систематично проведена нодална дисекция се препоръчва в стадий II и IIIA. Интраоперативното менажиране на лимфните възли може да бъде повлияно от степента на предоперативно рентгенологично стадиране (CT/ PETCT), особено преди отрицателна медиастиноскопия. Като препоръки могат да се изведат следните: • Хирургия трябва да бъде предложена на всички пациенти със стадий I и II НДРБД като предпочитано лечение за всички, които желаят приемат рискове, свързани с процедурата [III, A]. • При пациенти с нецентрално разположен резектабилен тумор и липса на нодални метастази на CT и PET образни изследвания, препоръчва се хирургична резекция [I, A]. • Анатомичната резекция е за предпочитане пред клиновата резекция [I, A]. • Анатомичната сегментектомия обикновено се счита за приемлива за чисти GGOлезии или аденокарциноми in situ или с минимална инвазия [III, B]. • Лобектомията все още се счита за стандартно хирургично лечение на тумори 2 cm в размер, които имат солиден вид на CT [II, B]. • Дисекцията на лимфните възли трябва да отговаря на спецификациите на IASLC за стадиране [III, A]. • Може да се извърши или отворена торакотомия, или VATS достъп както е подходящо за експертизата на хирурга [III, A]. • Ракът на белия дроб трябва да се обсъди в мултидисциплинарен туморен борд [III, B]. Днес VATS и RATS са показани за резекция на ранен стадий на NSCLC, 24 І Medical Magazine | април 2025

клиничен стадий I , тъй като тяхната ефикасност и безопасност е доказана. В сравнение с торакотомия, VATS белодробна резекция в две рандомизирани контролирани проучвания или белодробна резекция на RATS доведе до по-добри краткосрочни резултати с по-малко нежелани събития, по-кратък болничен престой и по-ниски нива на заболеваемост и смъртност. По отношение на краткосрочните резултатите все още се обсъждат превъзходството на VATS или RATS. По отношение на дългосрочните резултати от VATS и RATS, общата преживяемост (OS) и преживяемостта без заболяване (DFS) са основни критерии за онкологично качество, използвани за оценка на резекция, извършена за всеки рак. Резултатите се обсъждат по отношение на оперативните лимфни възли стадиране и нодално възстановяване при отворена хирургия, VATS или RATS, но повече от водещи за подобрено възстановяване, VATS и RATS водят до запазване на дългосрочната преживяемост. ПРЕПОРЪКИ ЗА АДЮВАНТНО СИСТЕМНО ЛЕЧЕНИЕ Откриването на недребноклетъчен рак на белия дроб в по-ранен стадий води до намаляване на смъртността. Процентът на провеждане на скрининг обаче е забележително нисък. Няколко проучвания в САЩ изследват употребата на адювантна терапия и свързаните с нея резултати в клиничната практика. Като цяло тези проучвания показват, че значителна част от пациентите с НДРБД в ранен стадий не се лекуват достатъчно, въпреки препоръките на клиничните ръководства. Резултатите за преживяемостта остават лоши, което подчертава незадоволената нужда от по-ефективни възможности за системно адювантно лечение. Въпреки че някои биомаркери, като мутациите на EGFR и пренарежданията на ALK, са идентифицирани и съществува насочена към тях терапия, все още е необходимо да се открият допълнителни биомаркери, които могат да предскажат по-точно отго-

вора на лечението и резистентността към него. Адаптирането на режимите на лечение към отделните пациенти въз основа на техните специфични генетични профили и туморни характеристики е нова област в терапията на НДРБД. Необходими са допълнителни изследвания за разширяване на репертоара от таргетни терапии и имунотерапии за различните молекулярни подтипове на НДРБД. Въпреки първоначалния успех на таргетните терапии, много пациенти развиват резистентност с течение на времето. Разбирането на основните механизми на резистентността и разработването на стратегии за преодоляването ѝ представляват критични неудовлетворени нужди в лечението на НДРБД. Въпреки че имунотерапията e революционна в лечението на НДРБД, не всички пациенти реагират на този вид лечение. Усъвършенстването на критериите за подбор на пациенти, идентифицирането на прогнозни биомаркери за отговор на имунотерапията и проучването на комбинирани терапии са предмет на текущи изследвания. През 2021 г. са актуализирани Насоките за клинична практика на ESMO за ранен и локално напреднал НДРБД. За лечението на ранните стадии първоначалният раздел "Лечение на ранните стадии (стадий I-II)" е преименуван на "Лечение на ранните стадии (стадий I-IIIA)". Комитетът по насоките е направил преглед на следните нови клинични изпитвания за системни терапии при ранни стадии на заболяването и неотдавнашното одобрение от Европейската агенция по лекарствата (ЕМА). Част от индикациите вече се заплащат от НЗОК при съответните показания. Адювантното системно лечение може да бъде групирано в три фармакологични подхода: 1. Химиотерапия; 2. Таргетна терапия, базирана на предиктивни биомаркери; 3. Приложиние на имунни-чекпойнт инхибитори (имунотерапия). 1. Адювантна платинова-базирана химиотерапия се препоръчва при

стадий II и IIIA, а може да се обсъди при IB (ако има рискови фактори: >4 см, слаба диференциация и др.) основавайки се на 8-ото издание на AJCC. За адювантна химиотерапия се предпочита комбинация от 2 лекарства с cisplatin, а carboplatin е алтернатива, когато cisplatin не е приложим. Въпреки че cisplatin + vinorelbine е най-често изучаваният режим, могат да се обмислят и други комбинации, включително cisplatin и gemcitabine, или docetaxel, или pemetrexed (само при аденокарцином). В насоките се разглежда възможността за използване на carboplatin и paclitaxel при Т2bN0 стадий IIA с резекция на първичен тумор >4 cm. 2. Адювантно лечение с таргетни терапии се представя от приложението на тирозин-киназните инхиитори оsimertinib (EGFR мутация) и alectinib (ALK пренареждане) и се основава на резултати от кличини проучвания както следва: • клинично изпитване ADAURA (NCT02511106), за адювантно приложение на osimertinib при резециран НДРБД в стадий IB-IIIA (въз основа на патологични критерии) с делеции на екзон 19 на EGFR или мутации на екзон 21 L858R. Индикацията се реимбурсира от НЗОК. • клинично изпитване ALINA (NCT03456076) При ALK-позитивни пациенти Адювантна таргетна терапия с ALK инхибитор алектиниб (alectinib) е новият стандарт в адювантната обстановка според резултатите от проучването ALINA (2023): • Статистически значимо подобрение в болестно-свободната преживяемост (DFS) в сравнение с химиотерапията. • Добър профил на поносимост. • Обща степен IB (≥4 см), II и IIIA с ALK+ и пълна резекция. Индикацията се реимбурсира от НЗОК. 3. Имунни чек-пойнт инхибитори могат да бъдат прилагани както следоперативно, така и преди резекция, при пациенти с локално авансирал, операбилен, НДРБД. Неоадювантно лечение с имунни "checkpoint" инхибитори: • клинично изпитване CheckMate-816 (NCT02998528), за неоадювантно приложение на nivolumab в комбинация с платино-дублетна химиотерапия за НДРБД в стадий IB-IIIA (7-мо издание на AJCC). За atezolizumab и nivolumab комитетът заявява, че "при НДРБД в стадий IB-IIIA имунната стратегия в (нео)адювантна обстановка с използване на [инхибитори на имунна-

та контролна точка] ± КТ все още не е стандартна" и не ги включи в новите препоръки. Индикацията не се реимбурсира от НЗОК. Адювантно лечение с имунни "checkpoint" инхибитори: • клинично изпитване IMpower010 (NCT02486718), за адювантно приложение на atezolizumab при напълно резектиран НДРБД в стадий IB-IIIA (7-мо издание на AJCC) след стандартна адювантна химиотерапия на базата на cisplatin. Индикацията се реимбурсира от НЗОК. • клинично изпитване KEYNOTE-091 (NCT02504372) за оценка на безопасността и ефикасността на pembrolizumab спрямо плацебо при пациенти с резециран недребноклетъчен карцином на белия дроб (НДРБД) в стадий IB (T2a ≥4 cm), II или IIIA след резекция. Докато Tecentriq (atezolizumab) e показан като монотерапия за адювантно лечение след пълна резекция и химиотерапия на основата на платина при възрастни пациенти с НДРБД с висок риск от рецидив, с туморна експресия на PD-L1 ≥ 50% туморни клетки (TC), които нямат EGFR мутирал или ALK-позитивен НДРБД, то регистрацията на pembrolizumab (Keytruda) e при същата пациентска популация, но без значение от статуса на PD-L1. Индикацията се реимбурсира от НЗОК. В насоките се съобщава, че при вземането на решение за лечение с адювантна терапия трябва да се вземат предвид предшестващите съпътстващи заболявания, времето след операцията и следоперативното възстановяване. В тази актуализация е предоставен нов алгоритъм за лечение за адювантно лечение; неоадювантното лечение не е включено в алгоритъма. Следоперативна лъчетерапия не се препоръчва при напълно резектиран (R0) НДРБД в стадий I-IIIA. За тези с резекция с микроскопски остатъчен тумор (R1) в насоките на ESMO се посочва, че трябва да се обмисли следоперативна лъчетерапия, която да се приложи преди химиотерапията, в случай че след R1 операция се прилагат и химиотерапия, и лъчетерапия. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Недребноклетъчния карцином бял дроб е най-честия вид на белодробния рак. През последните години има напредък в ранната ди[www.medmag.bg ] 25

ПУЛМОЛОГИЯ

агностика на това заболяване и съответно нараства броя на случаите, когато пациентите подлежат на оперативно лечение. Напредък има в оперативната техника, като предвид високият процент R0 резекции, краткия и неусложнен следоперативен престои и комформта на пациента, напоследък VATS и RATS изместват традиционната торакотомия. ESMO ясно определя стадия на заболяването, които подлежи на оперативна интервенция, като дава препоръки за обема на резекцията и лимфната дисекция. За съжаление, въпреки че техниките се подобряват, дори и при постигане на R0 резекция, честотата на рецидивите в рамките на 5-годиш-

ното проследяване, е висока. Това задължава пациентите провели пълна резекция, в зависимост от риска от рецидив, да бъдат обсъждани в мултидисциплинарна колаборация на торакални хирурзи и медицински онколози, за вида на адювантно системно лечение. Традиционно базирано на химиотерапия, в съвремието, все повече пациенти получават също таргетна или имунотерапия след приключване на един или повече курса химиотерапия. Имунните чек-пойнт инхибитори, приложени адювантно, предоставят статистически и клинично значимо подобрение на преживяемостта без заболяване при пациенти с напълно резециран НДРБД. Към

момента, пациентите с PDL1 >50% могат да получат атезолизумаб адювантно, а всички останали, включително и тези, без значение от статуса на PDL1 могат да получат пембролизумаб. Това подчертава потенциала на имунотерапията като нов стандарт в постоперативната грижа. Ефективното прилагане на подобни терапии изисква тясна мултидисциплинарна колаборация между гръдни хирурзи и онколози, за да се постигне персонализиран и оптимален подход за всеки пациент. Усилията трябва да продължат в посока ранно откриване, точна молекулярна диагностика и активно проследяване на дългосрочните резултати от лечението.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Barni S, Maiello E, Di Maio M, et al. Adherence to AIOM (Italian Association of Medical Oncology) lung cancer guidelines in Italian clinical practice: Results from the RIGHT-3 (research for the identification of the most effective and highly accepted clinical guidelines for cancer treatment) . Lung Cancer. 2015;90(2):234-242. doi:10.1016/J. LUNGCAN.2015.08.005 2. Cancer Care. Карцином на бял дроб въведение | Онкологични заболявания |. https://www.cancercare. bg /vidove -tumori/kar tsinom - na - byal drob - ne drebnok letachen /vave denie /. Accessed February 23, 2024. 3. National Cancer Institute. PDQ Adult Treatment Editorial Board. Non-Small Cell Lung Cancer Treatment (PDQ®): Health Professional Version. Natl Cancer Inst. 2020. 4. Treatment by Cancer Type. 5. НЦОЗА. Международна класификация на болестите десета ревизия (МКБ-10). Национален център по обществено здраве и анализи. 2021. 6. World Health Organization. Cancer Site Ranking.; 2022. 7. Cancer Epidemiology Datasets and Consulting | Epiphany Partners. 8. Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, Jemal A. Cancer Statistics, 2021. CA Cancer J Clin. 2021;71(1):7-33. doi:10.3322/CAAC.21654 9. Carrato A, Vergnenègre A, Thomas M, McBride K, Medina J, Cruciani G. Clinical management patterns and treatment outcomes in patients with non-small cell lung cancer () across Europe: EPICLIN-Lung study. Curr Med Res Opin. 2014;30(3):447-461. doi:10.1185/0300799 5.2013.860372 10. Buja A, Rivera M, De Polo A, et al. Estimated direct costs of non-small cell lung cancer by stage at diagnosis and disease management phase: A whole-disease model. Thorac Cancer. 2021;12(1):13-20. doi:10.1111/17597714.13616 11. Cortinovis DL, Perrone V, Giacomini E, et al. Epidemiology, Patients’ Journey and Healthcare Costs in Early-Stage Non-Small-Cell Lung Carcinoma: A Real-World Evidence Analysis in

Italy. Pharmaceuticals. 2023;16(3). doi:10.3390/ph16030363 12. Radkiewicz C, Dickman PW, Johansson ALV, Wagenius G, Edgren G, Lambe M. Sex and survival in non-small cell lung cancer: A nationwide cohort study. PLoS One. 2019;14(6). doi:10.1371/ JOURNAL.PONE.0219206 13. O'Brien M, Paz-Ares L, Marreaud S, Dafni U, Oselin K, Havel L, Esteban E, Isla D, Martinez-Marti A, Faehling M, Tsuboi M, Lee JS, Nakagawa K, Yang J, Samkari A, Keller SM, Mauer M, Jha N, Stahel R, Besse B, Peters S; EORTC-1416-LCG/ETOP 8-15 – PEARLS/KEYNOTE-091 Investigators. Pembrolizumab versus placebo as adjuvant therapy for completely resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (PEARLS/KEYNOTE-091): an interim analysis of a randomised, triple-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022 Oct;23(10):1274-1286. doi: 10.1016/ S1470-2045(22)00518-6. Epub 2022 Sep 12. PMID: 36108662. 14. WHO GLOBOCAN. Estimated new cases of carcinome in 2022 in Bulgaria. International Journal of Cancer. doi:10.1002/ijc.33588 15. Kenny PM, King MT, Viney RC, et al. Quality of life and survival in the 2 years after surgery for non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2008;26(2):233-241. doi:10.1200/JCO.2006.07.7230 16. Rauma V, Sintonen H, Räsänen J V., Salo JA, Ilonen IK. Long-term lung cancer survivors have permanently decreased quality of life after surgery. Clin Lung Cancer. 2015;16(1):40-45. doi:10.1016/J. CLLC.2014.08.004 17. Rauma V, Salo J, Sintonen H, Räsänen J, Ilonen I. Patient features predicting long-term survival and health-related quality of life after radical surgery for nonsmall cell lung cancer. Thorac Cancer. 2016;7(3):333-339. doi:10.1111/17597714.12333 18. Ilonen IK, Räsänen J V., Knuuttila A, et al. Quality of life following lobectomy or bilobectomy for non-small cell lung cancer, a two-year prospective follow-up study. Lung Cancer. 2010;70(3):347-351. doi:10.1016/J.LUNGCAN.2010.03.010 19. Hopkins KG, Ferson PF, Shende MR,

26 І Medical Magazine | април 2025

Christie NA, Schuchert MJ, Pennathur A. Prospective study of quality of life after lung cancer resection. Ann Transl 224 Med. 2017;5(10). doi:10.21037/ atm.2017.04.34 20. Gildea TR, Byfield SD, Kyle Hogarth D, Wilson DS, Quinn CC. A retrospective analysis of delays in the diagnosis of lung cancer and associated costs. Clin Outcomes Res. 2017;9:261-269. doi:10.2147/CEOR.S132259 21. Buck PO, Saverno KR, Miller PJE, Arondekar B, Walker MS. Treatment patterns and health resource utilization among patients diagnosed with early stage resected non-small cell lung cancer at US community oncology practices. Clin Lung Cancer. 2015;16(6):486-495. doi:10.1016/j.cllc.2014.12.010 22. Andreas S, Chouaid C, Danson S, et al. Lung Cancer Economic burden of resected ( stage IB-IIIA ) nonsmall cell lung cancer in France , Germany and the United Kingdom : A retrospective observational study ( LuCaBIS ). 2018;124(January):298-309. doi:10.1016/j.lungcan.2018.06.007 23. Chen X, Xu B, Li Q, et al. Genetic profile of non‐small cell lung cancer (): A hospital‐based survey in Jinhua. Mol Genet Genomic Med. 2020;8(9). doi:10.1002/MGG3.1398 24. Arbour KC, Riely GJ. Diagnosis and Treatment of ALK Positive Hematol Oncol Clin North Am. 2017;31(1):101. doi:10.1016/J.HOC.2016.08.012 25. Yale Medicine. Non-Small Cell Lung Cancer > Fact Sheets > Yale Medicine. h t t p s : // w w w.y a l e m e d i c i n e . o r g / conditions/non-small-cell-lung-cancer. 26. Tsim S, O’Dowd CA, Milroy R, Davidson S. Staging of non-small cell lung cancer (): A review. Respir Med. 2010;104(12):17671774. doi:10.1016/j.rmed.2010.08.005 27. Detterbeck FC, Boffa DJ, Kim AW, Tanoue LT. The Eighth Edition Lung Cancer Stage Classification. Chest. 2017;151(1):193-203. doi:10.1016/j. chest.2016.10.010 28. Kristina Gregory N, Lisa Hang M, Aisner DL, et al. NCCN Guidelines Version 3.2024 Non-Small Cell Lung Cancer Continue NCCN Guidelines Panel

Disclosures. 2024. https://www.nccn. org/home/member-. Accessed March 20, 2024. 29. ESMO early NSCLC Annals of Oncology 28 (Supplement 4): iv1–iv21, 2017 doi:10.1093/annonc/mdx222 30. Montagne, F.; Guisier, F.; Venissac, N.; Baste, J.-M. The Role of Surgery in Lung Cancer Treatment: Present Indications and Future Perspectives—State of the Art. Cancers 2021, 13, 3711. https:// doi. org/10.3390/cancers13153711 31. Garassino MC, Gadgeel S, Speranza G, et al. Pembrolizumab Plus Pemetrexed and Platinum in Nonsquamous NonSmall-Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes from the Phase 3 KEYNOTE-189 Study. 2023. https://www.annalsofoncology. org /ar ticle /S 0 9 23 -75 3 4 (2 2)0 2 95 3 -2 / fulltext. 32. Remon J, Soria JC, Peters S. Early and locally advanced non-small-cell lung cancer: an update of the ESMO Clinical Practice Guidelines focusing on diagnosis, staging, systemic and local therapy. Ann Oncol. 2021;32(12):16371642. doi:10.1016/j.annonc.2021.08.1994 33. Фармако-терапевтично ръководство по медицинска онкология. 34. Chouaid C, Danson S, Andreas S, et al. Adjuvant treatment patterns and outcomes in patients with stage IB-IIIA non-small cell lung cancer in France , Germany , and the United Kingdom based on the LuCaBIS burden of illness study. 2018;124(February):310-316. doi:10.1016/j.lungcan.2018.07.042 35. FDA approves neoadjuvant/ adjuvant pembrolizumab for resectable non-small cell lung cancer | FDA. 36. Kwok G, Yau TCC, Chiu JW, Tse E, Kwong YL. Pembrolizumab (Keytruda). Hum Vaccines Immunother. 2016;12(11):2777-2789. doi:10.1080/2164 5515.2016.1199310 37. Oselin K, Shim BY, Okada M, et al. Pembrolizumab vs placebo for early-stage non‒small-cell lung cancer after resection and adjuvant therapy: Subgroup analysis of patients who received adjuvant chemotherapy in the phase 3 PEARLS/ KEYNOTE-091 study. https://doi.

org/101200/JCO20234116_ suppl8520. 2 0 2 3 ;41( 16 _ s u p p l ) : 8 52 0 - 8 52 0. doi:10.1200/JCO.2023.41.16_SUPPL.8520 38. Характеристика К, Продукта НА. Приложение кратка характеристика на продукта. :1-157. 39. Keytruda. Mechanism of Action of KEYTRUDA® (pembrolizumab). 2022. https://www.keytrudahcp.com/ resources/mechanism-of-action/. 40. Gandhi L, Rodríguez-Abreu D, Gadgeel S, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non– Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018;378(22):2078-2092. doi:10.1056/ NEJMoa1801005 41. Reck M, Rodr D. Five-Year Outcomes With Pembrolizumab Versus Chemotherapy for Metastatic Non – Small-Cell Lung Cancer With PD-L1 Tumor Proportion abstract. 2023;39(21). 42. So AC, Board RE. Real-world experience with pembrolizumab toxicities in advanced melanoma patients: A singlecenter experience in the UK. Melanoma Manag. 2018;5(1). doi:10.2217/mmt-20170028 43. O’Brien M, Paz-Ares L, Marreaud S, et al. Pembrolizumab versus placebo as adjuvant therapy for completely resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (PEARLS/KEYNOTE-091): an interim analysis of a randomised, triple-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022;23(10):1274-1286. doi:10.1016/ S1470-2045(22)00518-6 44. The National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Pembrolizumab for adjuvant treatment of resected nonsmall-cell lung cancer [ID3907]. 2024. h t t p s : // w w w. n i c e . o r g . u k /g u i d a n c e / indevelopment/gid-ta10784. 45. The National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Pemetrexed for the first-line treatment of non-small-cell lung cancer. 2009. https://www.nice.org. uk/guidance/ta181. 46. The National Comprehensive Cancer Network. Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non-Small Cell Lung Cancer. v3.2023. 2023. https://www.nccn.org/ patients/guidelines/content/PDF/lungmetastatic-patient.pdf.

TECENTRIQ® като монотерапия е показан за адювантно лечение след пълна резекция и химиотерапия на основата на платина при възрастни пациенти с НДРБД с висок риск от АДЮВАНТНА ТЕРАПИЯ рецидив, с туморна експресия на PD-L1 ≥ 50% туморни клетки (TC), коитоTECENTRIQ нямат EGFRС мутирал или ALK-позитивен НДРБД1 АДЮВАНТНАТЕРАПИЯ ТЕРАПИЯ АДЮВАНТНА СС АДЮВАНТНА ТЕРАПИЯ С

Допълнително намаляване на риска от рецидив в ранен стадий на НДРБД С Допълнително намаляване Допълнително намаляване Допълнително намаляване нариска рискаот отрецидив рецидивв в ранен на ранен на риска от рецидив в ранен стадий на НДРБД стадий на НДРБД С С

стадий на НДРБД С Допълнително намаляване Допълнително намаляване ЦЕЛТА Е ИЗЛЕКУВАНЕ на на риска риска от от рецидив рецидив в в ранен ранен стадий на НДРБД стадий на НДРБД С С

TECENTRIQ TECENTRIQ 57% намаление на риска от рецидив при TECENTRIQ спр. BSC при пациенти с висока АДЮВАНТНА ТЕРАПИЯ С *Следните критерии за подбор определят пациентите с висок риск от рецидив, които отговарят на терапевтичното показание,АДЮВАНТНА и отразяват популацията наТЕРАПИЯ пациентите съсTECENTRIQ стадий ЦЕЛТА ИЗЛЕКУВАНЕ СI – I IA, ЦЕЛТА ЕЕИЗЛЕКУВАНЕ експресия на PD‑L1 (≥50%) резектабилен стадий TECENTRIQ Е 1 TECENTRIQ II‑III*къмНДРБД съгласно 7‑мо издание на ТNM класификацията : Размер на тумора ≥ 5 cm; или тумори с какъвто и да е размер, придружен отЦЕЛТА N1 намаление илинамаление N2ЦЕЛТА статус;Етумори, които саотИЗЛЕКУВАНЕ инвазивни торакални 57% нана риска рецидив припри 57% риска от рецидив ИЗЛЕКУВАНЕ ЦЕЛТА Е ИЗЛЕКУВАНЕ

TECENTRIQ спр. BSC пациенти с висока TECENTRIQ спр. BSCпри при пациенти сотвисока 57% намаление на риска рецидив при структури (директна инвазия на париеталната плевра, гръдната стена, диафрагмата, френичния нерв, медиастиналната плевра, париеталния перикард, медиастинума, сърцето, големите експресия на PD‑L1 (≥50%) резектабилен стадий експресия на PD‑L1 (≥50%) резектабилен стадий 57% намаление на риска от рецидив при 57%TECENTRIQ намаление на риска отпри рецидив при с висока спр. BSC пациенти II‑III* НДРБД TECENTRIQ спр. BSC при пациенти с висока II‑III* НДРБД TECENTRIQ спр. BSC при пациенти с висока съдове, трахеята, рекурентния ларингеален нерв, хранопровода, вертебралното тяло, трахеалната карина); тумори, които засягатна главен бронх < 2 cmрезектабилен дистално от трахеалната карина, но стадий експресия на PD‑L1 (≥50%) резектабилен експресия PD‑L1 (≥50%) стадий експресия на PD‑L1 (≥50%)СВЪРЗАНИ резектабилен стадий С ЦЕЛ II‑III* НДРБД II‑III* НДРБД без засягане на карината; или тумори, които са свързани с ателектаза или обструктивен пневмонит на целия бял дроб; или тумори с отделни възли в един и същ дялII‑III* илиНДРБД в ипсилатерален дял, различен от първичния.1 СВЪРЗАНИ С ЦЕЛ 1

1

1 1

1

СВЪРЗАНИ С ЦЕЛ

BSC = Най‑доброто поддържащо лечение; DFS = Преживяемост без заболяване; НДРБД = Недребноклетъчен рак на белия дроб; PD‑L1 = Лиганд 1 на рецептораСВЪРЗАНИ за програмирана клетъчна С ЦЕЛ смърт; TNM = Класификация на злокачествените тумори тумор/засягане на лимфни възли/метастатично разпространение Източник: 1. КХП Tecentriq Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношениетополза/рискзалекарственияпродукт.Отмедицинскитеспециалистисеизисквадасъобщаватвсякаподозирананежеланареакциячрезсъобщаванев Изпълнителнаагенцияполекарстватаул.„ДамянГруев“№8,1303София,тел.+35928903417,уебсайт:www.bda.bg.Нежеланитереакцииследвадаседокладватина Показание отговорникаполекарственакато безопасност наРошБългарияЕООДнаетел.показан +35928184444,факс: 28591199,горещалиния: 070010280(денонощно територията резекция и TECENTRIQ® монотерапия за+359 адювантно лечение следзапълна химиотерапия на основата на платина при възрастни пациенти с НДРБД с висок риск от нарецидив, цялата страна, на сценататуморна на един градскиекспресия разговор), е‑mail: bulgarна ia.drugsaf ety@roche.com PD-L1 ≥ 50% туморни клетки (TC), които нямат EGFR Показание Показание Показание мутирал или ALK-позитивен НДРБД Показание Лекарствен продукт по лекарско предписание за лечение на възрастниепоказан пациенти. TECENTRIQ® като монотерапия показан за адювантно лечение TECENTRIQ® като монотерапия след пълна пълнарезекция резекцияи TECENTRIQ® като монотерапияе е показанза заадювантно адювантно лечение лечение след след пълна резекция ии химиотерапия на основата на платина при възрастни пациенти с НДРБД с висок риск от химиотерапия на основата на платина при възрастни пациенти НДРБД с висок риск от и TECENTRIQ® като монотерапия показан завъзрастни адювантно лечение след пълна резекция химиотерапия напродукт основата наенаплатина при пациенти с НДРБД с висок риск от Подробна информация за този лекарствен е предоставена уебсайта на Европейската агенция по лекарствата: рецидив, с туморна експресия на PD-L1 ≥ 50% туморни клетки (TC), които нямат EGFR рецидив, с туморна експресия нанаPD-L1 50% клетки (TC), които няматEGFR EGFRот рецидив, с на туморна експресия PD-L1 50%туморни туморни клетки с(TC), които химиотерапия основата на платина при≥≥възрастни пациенти НДРБД с нямат висок риск Показание мутирал или ALK-позитивен НДРБД мутирал или ALK-позитивен НДРБД мутирал или ALK-позитивен НДРБД http: / w ww. e ma. e ur o pa. e u. / e ma/ рецидив, с туморна експресия на PD-L1 ≥ 50% туморни клетки (TC), които нямат EGFR TECENTRIQ® като монотерапия е показан за адювантно лечение след пълна резекция и мутирал или ALK-позитивен НДРБД Референтен номер: M‑ B G‑ 0 0001056 химиотерапия на основата на платина при възрастни пациенти с НДРБД с висок риск от рецидив, с туморна Уведомление до ИАЛ-4501324.10.2023 експресия на PD-L1 ≥ 50% туморни клетки (TC), които нямат EGFR мутирал или ALK-позитивен НДРБД Материалът е одобрензадоподбор Април 2024г . пациентите с висок риск от рецидив, които отговарят на терапевтичното показание, и отразяват популацията на пациентите със стадий II – IIIA, *Следните критерии определят съгласно 7‑мо издание на ТNM класификацията : Размер на тумора ≥ 5 cm; или тумори с какъвто и да е размер, придружен от N1 или N2 статус; тумори, които са инвазивни към торакални структури инвазия гръдната РОШ България(директна ЕООД София 1618,наул.париеталната „Рачо Петковплевра, Казанджията“ №2,стена, тел.: (02)диафрагмата, 818 44 44, факс:френичния (02) 859 нерв, 11 99 медиастиналната плевра, париеталния перикард, медиастинума, сърцето, големите съдове, трахеята, рекурентния ларингеален нерв, хранопровода, вертебралното тяло, трахеалната карина); тумори, които засягат главен бронх < 2 cm дистално от трахеалната карина, но без засягане на карината; или тумори, които са свързани с ателектаза или обструктивен пневмонит на целия бял дроб; или тумори с отделни възли в един и същ дял или в ипсилатерален Гореща линия: 0700 10 280 (денонощно за територията на цялата страна, на цената на един градски разговор). дял, различен от първичния. СВЪРЗАНИ С ЦЕЛ СВЪРЗАНИ С ЦЕЛ

Сканирайте, за да научите повече

Сканирайте, за да научите повече

Сканирайте, Сканирайте, за даза да Сканирайте, за да научите повече научите повече научите повече

Сканирайте, за да научите повече

1

*Следните критерии за подбор определят пациентите с висок риск от рецидив, които отговарят на терапевтичното показание, и отразяват популацията на пациентите със стадий II – IIIA, съгласно 7‑мо издание на ТNM класификацията : Размер на тумора ≥ 5 cm; или тумори с какъвто и да е размер, придружен от N1 или N2 статус; тумори, които са инвазивни към торакални структури (директна инвазия на париеталната плевра, гръдната стена, диафрагмата, френичния нерв, медиастиналната плевра, париеталния перикард, медиастинума, сърцето, големите съдове, трахеята, рекурентния ларингеален нерв, хранопровода, вертебралното тяло, трахеалната карина); тумори, които засягат главен бронх < 2 cm дистално от трахеалната карина, но 11 1 без засягане на карината; или тумори, които са свързани с ателектаза или обструктивен пневмонит на целия бял дроб; или тумори с отделни възли в един и същ дял или в ипсилатерален 1 дял, различен от първичния. *Следните критерии за за подбор определят пациентите с високс риск отриск рецидив, които отговарят на терапевтичното показание, и отразяват популацията на пациентите съсна стадий II – IIIA, *Следните критерии подбор определят пациентите висок от рецидив, които отговарят на терапевтичното показание, и отразяват популацията пациентите 1 Размер *Следните критерии за подбор определят пациентите скласификацията висок риск които терапевтичното показание, отразяват популацията нанаот пациентите със стадий II – IIIIIA, критерии за подбор определят пациентите с висок риск от≥от рецидив, които отговарят терапевтичното отразяват популацията пациентите със стадий – IIIA, със стадий II –издание IIIA, съгласно 7‑мо издание на ТNM на 5 cm; тумори какъвто ииида еN2 размер, придружен N1инвазивни или статус; тумори, съгласно 7‑мо налечение; ТNM класификацията : Размер набез тумора 5 рецидив, cm;: или тумори стумора какъвто≥на инада е или размер, придружен от N1 или статус; тумори, са към торакални BSC *Следните = Най‑доброто поддържащо DFS = Преживяемост заболяване; НДРБД =отговарят Недребноклетъчен рак наспоказание, белия дроб; PD‑L1 = Лиганд 1 на които рецептора заN2 програмирана клетъчна съгласно 7‑мо издание на ТNM класификацията : Размер на тумора ≥cm; 5 cm; или туморис френичния скакъвто какъвто ида даее,гръдната размер, придружен от N1 или N2 статус; тумори, които сасаинвазивни къмкъм торакални съгласно 7‑мо издание на ТNM класификацията : Размер на тумора ≥ 5 или тумори и размер, придружен N1 или N2 статус; тумори, които инвазивни торакални които са инвазивни към торакални структури (директна инвазияна париеталната плевра стена, диафрагмата, френичния нерв, медиастиналната плевра, структури (директна инвазия на париеталната плевра, гръдната стена, диафрагмата, нерв, медиастиналната плевра, париеталния перикард, медиастинума, сърцето, големите смърт; TNM = Класификация на злокачествените тумори тумор/засягане на лимфни възли/метастатично разпространение структури (директна инвазия наларингеален париеталната плевра, гръдната диафрагмата, френичния медиастиналната плевра, париеталния медиастинума, сърцето, големите париеталния сърцето, големите съдове, трахеята, рекурентния ларингеален хранопровода, вертебралното тяло, трахеалната карина); структури (директна инвазия намедиастинума, париеталната плевра, гръдната диафрагмата, френичния нерв, медиастиналната плевра, париеталния перикард, медиастинума, сърцето, големите *Следните критерии заперикард, подбор определят пациентите схранопровода, висок рискстена, отстена, рецидив, които отговарят нанерв, терапевтичното показание, иглавен отразяват популацията наотпациентите със стадий съдове, трахеята, рекурентния нерв, вертебралното тяло, трахеалната карина); тумори,нерв, които засягат бронх <перикард, 2 cm дистално трахеалната карина, но II – IIIA, Източник: 1. трахеята, КХП Tecentriq тумори, които засягат главенларингеален бронх < 2 cm дистално от трахеалната карина, нотрахеалната без засягане на карината; или засягат тумори,главен коитобронх са свързани с ателектаза или обструктивен съдове, трахеята, рекурентния нерв, хранопровода, тяло, карина); тумори, които < 2< cm дистално от трахеалната карина, но но съдове, рекурентния ларингеален нерв, вертебралното тяло, тумори, които засягат главен 2тумори, cm дистално от трахеалната карина, без засягане нана карината; или тумори, които сахранопровода, свързани свъзли ателектаза или обструктивен пневмонит целия бял дроб; или с отделни в един и същ дял или в ипсилатерален съгласно 7‑мо издание ТNMбял класификацията : Размер на тумора ≥ 5вертебралното cm; или тумори страхеалната какъвто и дакарина); енаразмер, придружен оттумори N1първичния. или N2 бронх статус; които са инвазивни към торакални 1 възли пневмонит на целия дроб; или тумори с отделни в един и същ дял или в ипсилатерален дял, различен от без засягане на или които са свързани с ателектаза обструктивен пневмонит целия дроб; илитумори туморисда сотделни отделни възли единиисъщ същ дял дял или вв ипсилатерален 1 тумори, Съобщаването нанаподозирани нежелани реакции разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Товаили позволява продължи наблюдението на или без засягане карината; или тумори, които саслед свързани сПреживяемост ателектаза илиили обструктивен пневмонит на=на целия бялбялдроб; възли введин ипсилатерален дял, различен откарината; първичния. структури (директна инвазия на париеталната плевра, гръдната стена, диафрагмата, френичния нерв, медиастиналната плевра, париеталния перикард, медиастинума, сърцето, големите BSC = Най‑доброто поддържащо лечение; DFS = без заболяване; НДРБД Недребноклетъчен рак на белия дроб; PD‑L1 = Лиганд 1 на рецептора за 1 дял, различен от първичния. 1 съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти сетумори изискватумор/засягане да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез съобщаване в 1 тяло, дял, трахеята, различен от първичния. програмирана клетъчна смърт; TNM = Класификация на вертебралното злокачествените лимфни възли/метастатично разпространение съдове, рекурентния ларингеален нерв, хранопровода, трахеалната карина);на тумори, които засягат главен бронх < 2рецептора cm дистално от трахеалната карина, но BSC = Най‑доброто поддържащо лечение; DFS = Преживяемост без заболяване; НДРБД = Недребноклетъчен рак на белия дроб; PD‑L1 = Лиганд 1 на за програмирана клетъчна Изпълнителна агенция по лекарствата ул. „Дамян Груев“ № 8, 1303 София, тел. +359 2 8903417, уебсайт: www.bda.bg. Нежеланите реакции следва да се докладват и на BSC = Най‑доброто поддържащо лечение; DFS =тумори Преживяемост без заболяване; НДРБД = Недребноклетъчен рак на белия дроб; PD‑L1 = Лиганд 1 на рецептора за програмирана клетъчна Източник: 1. КХП Tecentriq смърт; = Класификация налечение; злокачествените тумор/засягане лимфни възли/метастатично без засягане на TNM карината; или тумори, които са свързани с ателектаза или на обструктивен на разпространение целиягореща бялна дроб; или тумори с =отделни в един и същ дял или в ипсилатерален BSC =Съобщаването Най‑доброто поддържащо DFS = Преживяемост заболяване; НДРБД = пневмонит Недребноклетъчен рак белия PD‑L1 Лиганд 1възли на рецептора за програмирана клетъчна на подозирани нежелани реакции след разрешаване за44, употреба на2лекарствения продукт е0700 важно. Това позволява продължи наблюдението на смърт; TNM = Класификация на злокачествените тумори тумор/засягане лимфни възли/метастатично разпространение отговорника по лекарствена безопасност на Рош България ЕООД набез тел. +359на 2 818 44 факс:+359 8591199, линия:дроб; 10 280 (денонощно задатериторията 1 дял, различен от първичния. Източник: 1. КХП Tecentriq смърт; TNM = Класификация на злокачествените тумори тумор/засягане на лимфни възли/метастатично разпространение съотношението полза/риск залекарствения продукт. От медицинските специалисти сеизисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез съобщаване на цялатаИзточник: страна, на цената на един градски разговор), е‑mail: bulgaria.drugsafety@roche.com 1. КХП Tecentriq вСъобщаването Изпълнителна агенция по лекарствата ул .„Дамян Груев“ №8,1303 София, тел.+359 уебсайт :www.bda.bg. Нежеланите реакции следва да се докладват подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт2е 8903417, важно. Товарак позволява да продължи наблюдението на 1.oтговорника КХПподдържащо Tecentriq Лекарствен продукт пона предписание лечение на възрастни пациенти. BSCИзточник: = Най‑доброто лечение; DFS =заПреживяемост безБългария заболяване; НДРБД = Недребноклетъчен на белия дроб; PD‑L1 = Лигандлиния: 1 на рецептора програмирана клетъчна Съобщаването налекарско подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. позволява да2продължи наблюдението на исъотношението на по лекарствена безопасностна ЕООДнател. +359 2 да 818 44 Това 44,факс:+359 8591199, гореща 10 за 280 полза/риск за лекарствения продукт. От Рош медицинските специалисти се изисква съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез 0700 съобщаване в (денонощно за Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата: смърт; TNM = Класификация на злокачествените тумори тумор/засягане на лимфни възли/метастатично разпространение територията наполза/риск цялата страна, нареакции ценатапродукт. на един градски разговор), е‑mail: bulgaria.drugsafety@roche.com Съобщаването на подозирани нежелани след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволяванежелана да продължи наблюдението на в съотношението за лекарствения От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана реакция чрез съобщаване Изпълнителнапродукт агенцияпо „ДамянГруев“№ 1303София, тел. +35928903417, уебсайт:www.bda.bg.Нежеланитереакцииследвадаседокладватина Лекарствен полекарствата лекарскоул. предписание за8, на възрастни http://www.ema.europa.eu./ema/ съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти сепациенти. изисква даwww.bda.bg. съобщават всяка подозирана нежелана в Изпълнителна по лекарствата ул. „Дамян № 8,лечение 1303София, тел. +35922818 8903417, уебсайт: Нежеланите реакции следва дареакция седокладват исъобщаване на Източник: 1. КХП Tecentriq отговорника поагенция лекарствена на РошГруев“ България на тел. +359 44 44, факс:+359 2 8591199, гореща линия: 0700 10 280 (денонощно зачрез територията Подробна информация забезопасност този лекарствен продукт ЕООД е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата: http://www.ema.europa.eu./ema/ Референтен номер:агенция M‑BG‑00001056 отговорника по лекарствена безопасност на Рош България ЕООД на тел. +359 2 818 44 44, факс:+359 2 8591199, гореща линия: 0700 10реакции 280 (денонощно за територията Изпълнителна по лекарствата ул. „Дамян Груев“ № 8, 1303 София, тел. +359 2 8903417, уебсайт: www.bda.bg. Нежеланите следва да се докладват и на на цялата страна, на цената на един градски разговор), е‑mail: bulgaria.drugsafety@roche.com Референтен номер: M‑BG‑00001501 Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на 1 Уведомление до ИАЛ-45013-24.10.2023 на цялата цената на един градски разговор), е‑mail: отговорника пострана, лекарствена безопасност на Рошг.България ЕООД наbulgaria.drugsafety@roche.com тел. +359 2 818 44 44, факс:+359 2 8591199, гореща линия: 0700 10 280 (денонощно за територията Уведомление дона ИАЛ‑25346‑7.6.2024 Лекарствен продукт по лекарско предписание заОтлечение на възрастни пациенти. съотношението полза/риск за лекарствения продукт. медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез съобщаване в Лекарствен продукт по лекарско предписание за лечение на възрастни пациенти. Материалът е одобрен до Април 2024г. Материалът е одобрен до юни 2025г.разговор), цялата страна, на ценатазанатози един градски е‑mail: bulgaria.drugsafety@roche.com Подробна информация лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата:рак http://www.ema.europa.eu./ema/ BSCнаБългария = Най‑доброто поддържащо DFS = Преживяемост без заболяване; НДРБД =(02) Недребноклетъчен дроб; PD‑L1да=сеЛиганд 1 наирецептора за програмирана клетъчна Изпълнителна агенция попоЕООД лекарствата ул. „Дамян Груев“ 8, 1303 София, тел. +359 2тел.: 8903417, уебсайт: www.bda.bg. Нежеланите реакции следва докладват на Подробна информация заСофия този лекарствен продукт е№ на уебсайта на Европейската агенция лекарствата: РОШ България 1618, ул. „Рачо Петков №2, (02) 818 44859 44, факс: 859http://www.ema.europa.eu./ema/ 11на 99белия РОШ ЕООД София 1618, ул.лечение; „Рачо Петков №2, тел.: (02) 818 44 44, факс: 11 99 (02) Лекарствен продукт лекарско предписание заКазанджията“ лечение на Казанджията“ възрастни пациенти. Референтен номер: M‑BG‑00001056 Уведомление допредоставена ИАЛ‑45013‑24.10.2023 Материалът е одобрен допо Април 2024г. Гореща линия: 0700 10злокачествените 280 (денонощно за територията на цялата страна, цената на един градски разговор). смърт; TNM =поинформация Класификация на тумори тумор/засягане на лимфни възли/метастатично разпространение Референтен номер: M‑BG‑00001056 Уведомление до ИАЛ‑45013‑24.10.2023 Материалът е одобрен до11 Април 2024г. отговорника лекарствена безопасност натериторията Рош България ЕООД настрана, тел. 818 44Европейската 44, факс:+359 2 8591199, гореща линия: 0700 10 280 (денонощно за територията Гореща линия: 0700 10 280 (денонощно на цялата на2цената на44на един градски разговор). РОШ България ЕООД Софиялекарствен 1618,за ул. „Рачо Петков Казанджията“ №2, тел.: (02) 818 44, факс: (02) 859 Подробна за този продукт е предоставена на+359 уебсайта на агенция по99лекарствата: РОШ България ЕООД10 София 1618, ул. „Рачо Петков Казанджията“ №2, тел.:на(02) 818на 44един 44, факс: (02)разговор). 859 11 99 на цялата страна, на цената на един(денонощно градски разговор), е‑mail: bulgaria.drugsafety@roche.com Гореща линия: 0700 280 за територията на цялата страна, цената градски Източник: 1. КХП Tecentriq http://www.ema.europa.eu./ema/ Гореща линия: 0700 10 280предписание (денонощно зазатериторията навъзрастни цялата страна, на цената на един градски разговор). Лекарствен продукт по лекарско лечение на пациенти. Референтен номер: M‑BG‑00001056 Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата: Уведомление до ИАЛ-45013-24.10.2023 съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез съобщаване в http://www.ema.europa.eu./ema/ Материалът е одобрен до Април 2024г.

ФАРМА ФОКУС

ФАРМА ФОКУС НОВ ДОКЛАД ПОДЧЕРТАВА ПРЕДИЗВИКАТЕЛСТВАТА ПРЕД ГРИЖИТЕ ЗА ПАЦИЕНТИТЕ С ИДИОПАТИЧНА БЕЛОДРОБНА ФИБРОЗА В ОБЕДИНЕНОТО КРАЛСТВО Скорошен доклад, публикуван от Регистъра за идио­ патична белодробна фиброза (IPF) в Обединеното кралство, показва значителни предизвикателства при диагностицирането и лечението на идиопатична белодробна фиброза, със закъснение в лечението и ограничен достъп до специализирани грижи, което оказва влияние върху резултатите за пациентите. Британското торакално дружество (BTS) наскоро публикува информация от Регистъра за идиопатична белодробна фиброза, който събира данни от 2013 г. Информацията е събрана от 5052 души в 64 центъра, включително 13 специализирани центъра за интерстициална белодробна болест (ILD), 40 центъра за вторична помощ в Англия и 11 вторични центъра от Обединеното кралство. Регистърът е проучване, което събира информация за хора с конкретно медицинско състояние. Информацията се събира от здравни специалисти и след това се съхранява в защитена и поверителна компютърна база данни. Основните акценти от доклада са: Забавената диагноза може да повлияе на оцеляването: много пациенти изпитват симптоми повече от година, преди да получат специализирана помощ, като много чакат повече от 2 години, което намалява шансовете им за оцеляване, ако нямат достъп до най-подходящата грижа. Достъпът до специализирани грижи е ограничен: Дългото време на чакане и ограниченият достъп до антифиброзно лечение в неспециализирани центрове създават бариери пред навременното лечение. Промени в клиничната практика: По-малко белодробни биопсии се правят за потвърждаване на диагнозата, което води до по-малко инвазивни процедури за пациентите. Употребата на антифибротици се е увеличила, отразявайки промяната в начина, по който идиопатична белодробна фиброза се диагностицира и лекува. Слабо участие в клинични изпитвания: Само 7.5% от пациентите участват в изследванията. Това може да ограничи развитието на нови лечения. Белодробните трансплантации остават предизвика-

28 І Medical Magazine | април 2025

телство: повече пациенти се считат за неподходящи за трансплантация, което намалява възможностите за лечение. Този доклад ясно показва необходимостта от подобрения в услугите за пациентите, които живеят с белодробна фиброза. Ключова роля в регистъра на Британското торакално дружество е да гарантира, че хората, засегнати от белодробна фиброза, ще бъдат чути и гледната им точка ще се вземе предвид. Докладът подчертава промените, които организацията Действие за пулмонална фиброза (APF) подкрепя, включително по-широк достъп до антифиброзни лекарства. Той също така подчертава спешната необходимост от подобряване на ранната диагностика, разширяване на специализираните грижи и увеличаване на изследователските усилия за подобряване на резултатите за хората, живеещи с идиопатична белодробна фиброза в Обединеното кралство. И така, какво следва? Организацията Действия за белодробна фиброза подкрепя ключови области, които ще доведат до промяна: Чрез нашата пътека за национална грижа OneVoiceILD ние трансформираме грижите за пулмонална фиброза в Обединеното кралство, което ще помогне за подобряване на диагностиката и достъпа до правилното лечение и висококачествени грижи по-близо до дома. Ние помагаме за подобряване на достъпа до информация за научните изследвания и възможностите за включване или участие в проучвания. Ние активно подкрепяме изследователите чрез безвъзмездно финансиране и предоставяне на достъп до нашата мрежа за участие. Това ще гарантира, че гласът на хората, засегнати от пулмонална фиброза, е най-важен и ще предостави изследвания, което ще улесни хората да участват. ‍ Източник: https://www.actionpf.org/news/new-reporthighlights-the-challenges-for-idiopathic-pulmonary-fibrosiscare-in-the-uk

PC-BG-101808

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

С. Грънчаров Медицински Университет – Пловдив Втора Катедра по Вътрешни Болести, Секция Гастроентерология

Ключови думи: MAFLD, куркумин, пиперин, силимарин, Средиземноморска диета, физическа активност.

Метаболитно-асоциирана стеатозна чернодробна болест (MAFLD) – място на полифенолите силимарин, куркумин и пиперин в лечението

Метаболитно-асоциираната стеатозна чернодробна болест (MAFLD) представлява прекомерно натрупване на мазнини в чернодробния паренхим, което е неразривно свързано с метаболитна дисфункция и се превръща в сериозен глобален проблем поради широкото си разпространение, негативни здравни последици върху индивида и икономически за обществото. Към настоящия момент липсва категорично приетo ръководство (гайдлайн) по отношение терапията на същата, но се полагат усърдни усилия в насока разработване лекарствени продукти, които да задоволят и надмогнат сложната патогенеза на това заболяване. Съществуват множество поведенчески методики, лекарствени и нелекарствени продукти, които идват на помощ в борбата с MAFLD. Средиземноморската диета продължава да се счита за златен стандарт в препоръките към пациентите, а регулярната физическа активност с цел оптимизиране на телесното тегло стои в основата на лечението и превенцията. И докато са известни немалко фармацевтични продукти за контрол на кръвната захар и кръвните масти, отчитайки безспорния принос на инсулиновата резистентност и дислипидемията за развитие и прогресия на MAFLD, то съществува и друга група химични съединения с потенциален терапевтичен ефект по отношение на стеатозната болест – полифенолите. Известно е, че силимаринът, куркуминът и пиперинът оказват благоприятно въздействие върху паренхима на черния дроб със своята антиоксидантна, антиинфламаторна и антипролиферативна функция, с което допринасят за справянето с чернодробното омазняване, респективно прогресия към стеатохепатит. Целта на тази статия е да разгледа и обобщи методите за справяне с чернодробната стеатозна болест, асоциирана с метаболитна дисфункция, както и да оцени тяхната ефективност спрямо натрупани до момента научни данни.

ВЪВЕДЕНИЕ MAFLD представлява натрупване на триглицериди в чернодробния паренхим в количество по-голямо от 5% и е най-разпространеното хронично чернодробно заболяване в световен мащаб[1]. Епидемиологичните данни показват болестност от над 30% и увеличаването й от 22% през 1991 г. до 37% през 2019 г., което е свързано до голяма степен със затлъстяването на населението и последиците от развитие на метаболитен синдром[2]. Към днешна дата не съществува утвърден консенсус за лечението на MAFLD, като основната цел опира до редуциране 30 І Medical Magazine | април 2025

на стеатозата, фиброзата при наличие на такава, както и контрол над кардио-метаболитните фактори. Набляга се на поведенческите промени, например оптимизиране на теглото, балансирана диета и умерена физическа активност. Средиземноморската диета и HIIT (High Intensity Interval Training) спомагат в борбата с дислипидемията и инсулиновата резистентност. В последните години вниманието на учените се фокусира освен върху промените в начина на живот, също и върху редица хранителни добавки и лекарствени продукти, като тук е важно да се подчертае, че няма терапевтично средство

с конкретна индикация MAFLD[3]. Витамин Е представлява един от сериозно изучените суплементи при пациенти със стеатозна болест както във възрастната, така и в педиатричната популация. Данни от метаанализ на множество рандомизирани, двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания показват, че приемът на витамин Е в доза от 400 UI до 800 UI за период от 24-48 седмици значително понижава стойностите на аминотрансферазите при пациенти с NASH, но същевременно съществува и риск от хипервитаминоза с клиничните й прояви[4]. Полифенолите от своя страна са биоактивни органич-

ни вещества от растителен произход, които действат като естествени антиоксиданти. Съдържат се в различни хранителни продукти и отговарят за техния цвят, аромат, вкус и др. Някои от тях имат силен антиинфламаторен и анти­оксидантен ефект, спомагащ за справянето с оксидативния стрес и възпалителните процеси в организма[5]. Класифицират се основно в две групи – флавоноиди (напр. силимарин) и нефлавоноиди (напр. куркумин). Основните представители, които имат отношение към терапевтичното повлияване на MAFLD, са силимарин, куркумин и пиперин. Всички те понижават акумулирането на триглицериди в хепатоцитите, въпреки различните си молекулярни механизми на действие, като постигат търсения ефект чрез повлияване на инсулиновата резистентност, модифициране на оксидативния стрес и контрол на възпалителните процеси, които са основополагащи за прехода от MAFLD към стеатохепатит[6]. СИЛИМАРИН Силимаринът представлява флавоноид, който се екстрахира от бял трън (Silibym marianum) и в продължение на много години предизвиква интерес в изследователската дейност поради доказания си положителен ефект върху чернодробния метаболизъм, включително и при MAFLD/ NASH. Събрани са достатъчно научни данни за неговото антиинфламаторно действие, чрез понижаване на реактивния оксидативен стрес, което от своя страна се получава при възстановяване количество на глитатион пероксидазата и последващата регенерация на хепатоцитите. Както при животински модели, така и при клинични изпитвания с участие на хора, се наблюдава понижено натрупване на масти в черния дроб, повишена инсулинова чувствителност и модулиране на глюкозния и липиден метаболизъм при прием на силимарин, които стоят в основата на метаболитната дисфункция, респективно MAFLD. Освен, че подобрява чернодробния интегритет, екстрактът от бял трън забавя процеса на пре-

ход към NASH и фиброза, което го нарежда сред надеждните опции за лечение на хроничните чернодробни заболявания[7]. Съгласно експертите хепатолози има консенсус, че силимаринът е безопасен и ефикасен продукт в терапията на MAFLD при завишени стойности на аминотрансферазите, особено в ранните стадии на възпаление, а приемът трябва да продължи до тяхното нормализиране и стабилизиране във времето. Мониторирането им е от съществено значение за оценка на лечението и възобновяване на същото при необходимост[5]. Систематични обзори и метаанализи върху множество рандомизирани клинични проучвания установяват, че екстрактът от бял трън чувствително понижава транс­ аминазите, в сравнение с плацебо, дори и без придружаваща редукция на телесно тегло. В едно от тези изпитвания се наблюдава описания ефект след 8 седмици приложение на силимарин в доза от 210 мг дневно. Освен при MAFLD/NASH се изучава повлияването също и на хроничните вирусни хепатити „В“ и „С“ при продължително приложение на този продукт[8]. КУРКУМИН Куркуминът по своята химична структура представлява полифенол, който се съдържа в корените на куркумата, отглеждаща се основно в Индия, Китай и Индонезия. Бива интензивно изучаван поради своята антиинфламаторна, липидорегулираща и антиоксидантна функция. Здравните ползи от приема му са сравнително спорни, тъй като има много ниска бионаличност след прием в човешкия организъм. Въпреки това са проведени множество изследвания при пациенти с NAFLD, показващи подобрение в чернодробната стеатоза и фиброза, сравнени с плацебо-групите, като в една от студиите дори се отчита подобрение при пациенти с чернодробна цироза[9]. В голям метаанализ от 2022 г. се отчита ефектът на куркумина за лечение на NAFLD. Данните показват, че той намалява тежестта на стеатозната болест – както ехограф-

ски, така и серумно чрез проследяване на трансаминазите. Куркуминът потиска Nuclear Factor – Kβ и редуцира оксидативния стрес и възпалението. В допълнение се наблюдава и понижаване на общия холестерол и триглицеридите чрез инхибиция на липогенни гени, например Peroxisome Proliferator-Activated Receptor alpha (PPARα). В известните проучвания не се наблюдават нежелани реакции от приема на куркумин, а необходимият ефект настъпва след двумесечен прием на 500 мг дневно. От съществена важност е да се отбележи факта, че пудрите от куркума, използвани за овкусяване и готвене, не следва да се използват за лечение и не са равносилни на куркуминови таблетки поради много ниското си съдържание на активното вещество[10]. Освен това почти всички студии изследват ефекта на куркумина единствено върху възрастни, което означава, че няма проследен ефект в детско-юношеската популация и при такива пациенти трябва да се подхожда внимателно. А за правилното отчитане резултатите от приема на същия, следва да се имат предвид паралелните модификации в начина на живот на отделните индивиди, алиментарните им навици и употребата на други хранителни добавки или лекарствени продукти със сходен механизъм на действие и ефект. Необходими са още клинични доказателства по темата[11]. ПИПЕРИН Друг полифенол, за който съществуват научни данни за ефект при лечението на NAFLD/MAFLD, е пиперинът. Той представлява алкалоид, който се извлича от черния пипер и притежава антиоксидантно, антиинфламаторно, антихипертензивно, невропротективно и хепатопротективно действие. В двойно-сляпо проучване от 2024 г. са прилагани на участващите пациенти 5 мг пиперин за период от 12 седмици, а на контролната група – плацебо. Резултатите показват понижаване стойностите на трансаминазите, холестазните ензими, кръвните масти (холесте[www.medmag.bg ] 31

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

рол, LDL, триглицериди), кръвната захар и гликирания хемоглобин след края на лечението с пиперин, като в хода на провеждането на това клинично изпитване не са регистрирани нежелани реакции. Предвид липсата на валидирана медикаментозна терапия за MAFLD и потенциалния ефект при приложение на пиперин, е необходимо провеждане на повече проучвания в областта[12]. Съществуват също научни данни за ко-суплементация на куркумин с пиперин в борбата с чернодробната стеатоза болест, свързана с метаболитна дисфункция, като двата полифенола изпълняват синергистичен ефект[13]. В друго изследване се проследява ефектът от приложение на пиперин при миши модели с наличен стеатохепатит (NASH/MASH), предизвикан от проведена диета, бедна на метионин и холин. Наблюдава се инхибиране процеса на пиропоптоза, още познат като клетъчна възпалителна некроза, който играе важна роля в програмираната

клетъчна смърт и по този начин поддържа нормалната функция на тъканите. От тези и сходни научни данни става ясно, че пиропоптозата на хепатоцитите стои в основата на възникването и развитието на NASH/ MASH. В допълнение на благоприятното повлияване на липидния метаболизъм и възпалителния отговор, чернодробната пиропоптоза също може да бъде свързана с процеса на фиброза чрез последователно активиране на хепаталните звездовидни клетки (HSC) и произхождащото от това колагеносинтезиране и натрупване. Всички тези данни сочат, че пиперинът би могъл да се използва като ефикасна опция за лечение както на NAFLD/MAFLD, така и на NASH/ MASH, но са необходими допълнителни изследвания при хора[14]. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Към днешна дата липсва категорично валидирани препоръки за лечение на MAFLD, както и регистрирани лекарствени продукти с такава

индикация за приложение. Отчитайки този факт, изследователите полагат усилия за провеждане на клинични проучвания върху различни активни вещества, за да установят тяхната ефективност и безопасност в терапията на стеатозната болест. Придържането към Средиземноморска диета, умерената физическа активност и суплементацията с витамин Е са доказали своята роля във времето за оптимизиране на теглото и положително повлияване на инсулиновата резистентност и мастния профил. Натрупаните в последните години научни данни за потенциалния ефект на полифенолите за терапевтично повлияване на MAFLD/NASH им отреждат важно място сред обещаващите средства за справяне с тези заболявания, което представлява важна крачка в правилната посока, предвид все по-високата им честота в световен мащаб и произхождащите от тях здравни и икономически последствия за обществото.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. https://www.journal-of-hepatology. e u /a r t i c l e / S 016 8 - 8 2 7 8 (2 0) 3 0 2 01- 4 / fulltext - A new definition for metabolic dysfunction-associated fatty liver disease: An international expert consensus statement Eslam, Mohammed et al. Journal of Hepatology, Volume 73, Issue 1, 202 – 209 2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/37700494/ - Chan WK, Chuah KH, Rajaram RB, Lim LL, Ratnasingam J, Vethakkan SR. Metabolic DysfunctionAssociated Steatotic Liver Disease (MASLD): A State-of-the-Art Review. J Obes Metab Syndr. 2023 Sep 30;32(3):197-213. doi: 10.7570/ jomes23052. Epub 2023 Sep 13. PMID: 37700494; PMCID: PMC10583766. Chan WK, Chuah KH, Rajaram RB, Lim LL, Ratnasingam J, Vethakkan SR. Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease (MASLD): A State-of-theArt Review. J Obes Metab Syndr. 2023 Sep 30;32(3):197-213. doi: 10.7570/ jomes23052. Epub 2023 Sep 13. PMID: 37700494; PMCID: PMC10583766.Chan WK, Chuah KH, Rajaram RB, Lim LL, Ratnasingam J, Vethakkan SR. Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease (MASLD): A State-of-theArt Review. J Obes Metab Syndr. 2023 Sep 30;32(3):197-213. doi: 10.7570/

jomes23052. Epub 2023 Sep 13. PMID: 37700494; PMCID: PMC10583766. 3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/38567250/ - Al Hashmi K, Giglio RV, Pantea Stoian A, Patti AM, Al Waili K, Al Rasadi K, Ciaccio M, Rizzo M. Metabolic dysfunction-associated fatty liver disease: current therapeutic strategies. Front Nutr. 2024 Mar 19;11:1355732. doi: 10.3389/fnut.2024.1355732. PMID: 38567250; PMCID: PMC10985255. 4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/37686767/ - Vogli S, Naska A, Marinos G, Kasdagli MI, Orfanos P. The Effect of Vitamin E Supplementation on Serum Aminotransferases in NonAlcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD): A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients. 2023 Aug 25;15(17):3733. doi: 10.3390/nu15173733. PMID: 37686767; PMCID: PMC10490270. 5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/38264403/ - Angelico F, AlcantaraPayawal D, Rani RA, Mustafa N, Thongtang N, Chaiteerakij R, Bunchorntavakul C, Sukonthasarn A. Review and expert opinion on MAFLD, oxidative stress and multifunctional management. Drugs Context. 2024 Jan 10;13:2023-9-3. doi: 10.7573/dic.2023-9-3. PMID: 38264403; PMCID: PMC10803127. 6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.

32 І Medical Magazine | април 2025

gov/33546130/ - Abenavoli L, Larussa T, Corea A, Procopio AC, Boccuto L, Dallio M, Federico A, Luzza F. Dietary Polyphenols and Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. Nutrients. 2021 Feb 3;13(2):494. doi: 10.3390/nu13020494. PMID: 33546130; PMCID: PMC7913263. 7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/39458995/ - Tauil RB, Golono PT, de Lima EP, de Alvares Goulart R, Guiguer EL, Bechara MD, Nicolau CCT, Yanaguizawa Junior JL, Fiorini AMR, Méndez-Sánchez N, Abenavoli L, Direito R, Valente VE, Laurindo LF, Barbalho SM. Metabolic-Associated Fatty Liver Disease: The Influence of Oxidative Stress, Inflammation, Mitochondrial Dysfunctions, and the Role of Polyphenols. Pharmaceuticals (Basel). 2024 Oct 10;17(10):1354. doi: 10.3390/ ph17101354. PMID: 39458995; PMCID: PMC11510109. 8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/39286715/ - Dhande D, Dhok A, Anjankar A, Nagpure S. Silymarin as an Antioxidant Therapy in Chronic Liver Diseases: A Comprehensive Review. Cureus. 2024 Aug 17;16(8):e67083. doi: 10.7759/cureus.67083. PMID: 39286715; PMCID: PMC11404857. 9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/39065511/ - Służały P, Paśko

P, Galanty A. Natural Products as Hepatoprotective Agents-A Comprehensive Review of Clinical Trials. Plants (Basel). 2024 Jul 20;13(14):1985. doi: 10.3390/plants13141985. PMID: 39065511; PMCID: PMC11280762. 10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/35661765/ - Ngu MH, Norhayati MN, Rosnani Z, Zulkifli MM. Curcumin as adjuvant treatment in patients with non-alcoholic fatty liver (NAFLD) disease: A systematic review and meta-analysis. Complement Ther Med. 2022 Sep;68:102843. doi: 10.1016/j. ctim.2022.102843. Epub 2022 Jun 2. PMID: 35661765. 11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/38232906/ - Ebrahimzadeh A, Mohseni S, Safargar M, Mohtashamian A, Niknam S, Bakhoda M, Afshari S, Jafari A, Ebrahimzadeh A, Fooladshekan S, Mohtashami A, Ferns GA, Babajafari S, Sohrabi Z. Curcumin effects on glycaemic indices, lipid profile, blood pressure, inflammatory markers and anthropometric measurements of nonalcoholic fatty liver disease patients: A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Complement Ther Med. 2024 Mar;80:103025. doi: 10.1016/j.ctim.2024.103025. Epub 2024 Jan 15. PMID: 38232906.

12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/38200253/ - Nouri-Vaskeh M, Hashemi P, Hataminia N, Yazdani Y, Nasirian M, Alizadeh L. The impact of piperine on the metabolic conditions of patients with NAFLD and early cirrhosis: a randomized double-blind controlled trial. Sci Rep. 2024 Jan 11;14(1):1053. doi: 10.1038/s41598-024-51726-z. PMID: 38200253; PMCID: PMC10782007. (първа част пиперин). 13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/36799355/ - Sharifi S, Bagherniya M, Khoram Z, Ebrahimi Varzaneh A, Atkin SL, Jamialahmadi T, Sahebkar A, Askari G. Efficacy of curcumin plus piperine co-supplementation in moderate-tohigh hepatic steatosis: A double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial. Phytother Res. 2023 Jun;37(6):22172229. doi: 10.1002/ptr.7764. Epub 2023 Feb 17. PMID: 36799355. (косуплементация). 14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/38547097/ - Ran S, Song L, Yang H, Yu J, Zhen Y, Liu Q. Piperine alleviates nonalcoholic steatohepatitis by inhibiting NF-κB-mediated hepatocyte pyroptosis. PLoS One. 2024 Mar 28;19(3):e0301133. doi: 10.1371/journal.pone.0301133. PMID: 38547097; PMCID: PMC10977780. (втора част пиперин).

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

С. Грънчаров Медицински Университет – Пловдив Втора Катедра по Вътрешни Болести, Секция Гастроентерология

Ключови думи: Attenuation Imaging (ATI), CAP (Controlled Attenuation Parameter), MAFLD, ехография, компютърен томограф (КТ), ядрено-магнитен резонанс (ЯМР).

Метаболитно-асоциирана стеатозна чернодробна болест (MAFLD) – напредъкът на образните методики в диагностиката

Метаболитно-асоциираната стеатозна чернодробна болест (MAFLD) се установява при приблизително 30% от световното население и представлява израз на т.нар. „пандемия“ от затлъстяване през XXI век. Считана от много автори за чернодробната манифестация на метаболитния синдром, респ. метаболитната дисфункция, MAFLD се разглежда като все по-сериозен проблем, предвид повишения риск от преход към фиброза, цироза, а също и развитие на хепатоцелуларен карцином (ХЦК) с висока смъртност. Златен стандарт в поставяне на диагнозата и до момента остава чернодробната биопсия и интерпретация на хистологичен материал. Съществуват множество абсолютни и относителни противопоказания за провеждане на такава, което я прави необоснована, освен в случаи с неизяснена посредством неинвазивни методики диагноза. Напредъкът в научното разбиране за патогенезата на MAFLD води до силен стремеж за изучаване и имплементиране на ефективни за целта образни методи, които да спомогнат по-лесното, бързо, ефикасно и качествено обследване на пациентите за наличие, а дори и степенуване на чернодробната стеатоза. Наложената във времето абдоминална ехография и известните индекси и скорове представляват задоволителен първи избор на диагностика, но се отчита известен субективизъм при визуализация на образите от различни изследователи. Компютърната томография, ядрено-магнитният резонанс и контролираният атенюиращ параметър (CAP) показват супериорни резултати и надеждност, но като недостатъци се изтъкват йонизиращата радиация и високите цени за провеждане и разчитане. Именно това налага въвеждането на абдоминална ехография с паралелно извършване на добавена модалност Attenuation Imaging (ATI), която показва обещаващи данни и светло бъдеще в количествения анализ на чернодробната стеатоза.

ВЪВЕДЕНИЕ MAFLD представлява натрупване на триглицериди в чернодробния паренхим в количество по-голямо от 5% и е най-разпространеното хронично чернодробно заболяване в световен мащаб[1]. Епидемиологичните данни показват болестност от над 30% и увеличаването й от 22% през 1991 г. до 37% през 2019 г., което е свързано до голяма степен със затлъстяването на населението и последиците от развитие на метаболитен синдром[2]. И до момента златен стандарт в поставяне на диагнозата остава чернодробната биопсия и интерпретация на хистологичен материал. Провеждането на същата крие рискове, изисква сериозна експертиза, скъпоструваща е и не е широко застъпена, което налага тя да бъде използвана, когато причината за хроничното чернодробно заболяване остава неизяснена посредством други неинвазивни методики[3]. 34 І Medical Magazine | април 2025

В последните години се инкорпорираха множество образни техники, които спомагат лекарите в диагностиката на стеатозната болест, асоциирана с метаболитна дисфункция. Като първа линия на изследване масово се прилага стандартна B-mode ултразвукова диагностика на черен дроб, която се интерпретира с помощта на различни скорове, но страда от известен субективизъм при различните изследователи и оператори[4]. Много по-достоверна и надежда информация дава провеждането на компютърна аксиална томография (КАТ), където плътността на чернодробния паренхим може да бъде измерена в хънсфилдови единици (ХЕ), а за сравнение се използва тази на слезката. Като сериозен недостатък, обаче, се отчита подлагането на пациентите на йонизираща радиация[5]. Други възможни опции в областта на образните методики биват ядрено-магнитният резонанс

и по-конкретно - MRI-PDFF (Magnetic Resonance Imaging – Proton Density Fat Fraction), показващ супериорни спрямо конвенционална ехография на коремни органи и дори чернодробна биопсия резултати, но нешироката достъпност и високата цена на изследването прави методиката невъзможна за налагане в рутинната практика[6], както и методите, базиращи се на коефициент на атенюация – Controlled Attenuation Parameter (CAP) и Attenuation Imaging (ATI), считани за най-меродавните съвременни неинвазивни методики за количествен анализ на чернодробната стеатоза с обещаващи бъдещи резултати[7]. Предвид неизменната роля на образната диагностика в установяването и степенуването на MAFLD, статията разглежда както вече утвърдени методи, така и тепърва сериозно изучавани и обещаващи такива с техните предимства и недостатъци за пациенти и лекари.

АБДОМИНАЛНА ЕХОГРАФИЯ – ПЪРВА ЛИНИЯ ОБРАЗНО ИЗСЛЕДВАНЕ, НО С ИЗВЕСТЕН СУБЕКТИВИЗЪМ Ултразвуковата диагностика на черен дроб в стандартен B-Mode е достъпна, нейонизираща и сравнително лесна за провеждане и интерпретация методика, която представлява първа линия на диагностично образно изследване на черния дроб, респ. за установяване на чернодробна стеатоза. Това са причините да бъде препоръчвана от EASL (European Association for the Study of the Liver), EASD (European Association for the Study of Diabetes) и EASO (European Association for the Study of Obesity) за диагностициране и проследяване на пациенти с MAFLD. Характеризира се с 85% чувствителност и 94% специфичност, но клиничните проучвания показват, че при инфлитрация с мазнини в чернодробния паренхим количествено по-малка от 20%, то тези показатели драстично се понижават, което я прави неподходяща при случаите с лекостепенна стеатоза[8]. Същността на ултразвуковото изследване се базира на няколко основни критерия: сравняване ехогенността на чернодробния паренхим с кортекса на десния бъбрек, визуализация на диафрагмата, както и хепаталните вени. По тези критерии най-общо стеатозата се класифицира в три степени: липсваща – нормална ехогенност на десния чернодробен лоб спрямо десния бъбрек, първа (лека) – лекостепенна хиперехогенност с нормална визуализация на диафрагмата и интрахепаталните съдове, втора (умерена) – средностепенна хиперехогенност с леко понижена визуализация на диафрагмата и интрахепаталните съдове, трета (изразена) – тежкостепенна хиперехогенност със силно влошена или липсваща визуализация на диафрагмата и интрахепаталните съдове, както и задната част на десния чернодробен лоб. Спрямо тези критерии се прилагат различни полуколичествени скорове - Hepatorenal Index (HRI), Hamaguchi Score и US-Fatty Liver Index (US-FLI)[9]. Предвид индивидуалната визуална оценка при различните из-

следователи, методиката търпи известен субективизъм, особено при случаите на лекостепенна MAFLD. КОМПЮТЪРНА ТОМОГРАФИЯ – НАДЕЖДНОСТ ЧРЕЗ ИЗМЕРВАНЕ НА ХЪНСФИЛДОВИ ЕДИНИЦИ Компютърната аксиална томография (КАТ, КТ) има своята роля в обективната образна оценка на чернодробната стеатоза. Поглъщането на рентгеновите лъчи при наличие на триглицериди е по-слабо отколкото при неомазнен паренхим, т.е. атенюацията се понижава правопропорционално на съдържанието на мазнини. Използват се т. нар. хънсфилдови единици (HU) за измерване плътността на даден орган. Например при биопсично отхвърлена MAFLD се отчитат осреднено 64 HU, докато при умерена стеатоза – 42 HU. Важно е да се отбележи, че нативното скенеграфско изследване превъзхожда това с контрастно усилване и следва да се има предвид при замерване на хънсфилдовите единици за черния дроб. Макар и по-надеждна от B-Mode ехографията, компютърната томография също показва ниска чувствителност при лекостепенна стеатоза[10]. Освен чрез самостоятелно замерване плътността на чернодробния паренхим, в употреба влиза и съотношението на същата към тази на слезката, т.нар. liver-spleen ration (LSR), според което MAFLD отново се класифицира като лекостепенна, умерена и тежкостепенна. Основен недостатък на тези методика остава подлагането на пациентитe на йонизираща радиация, което може да окаже неблагоприятно влияние върху здравето, особено при имунокомпроментирани такива[5]. Това налага търсене на по-безопасни, но същевременно чувствителни методики за неинвазивно образно диагностициране на MAFLD. ЯДРЕНО-МАГНИТЕН РЕЗОНАНС, КОНТРОЛИРАН АТЕНЮИРАЩ ПАРАМЕТЪР (CAP) – НЕОБУСЛОВАНО ВИСОК РАЗХОД Изключително добри резултати при неинвазивните образни методики за количествена оценка на MAFLD показва MRI-PDFF (Magnetic Resonance

Imaging – Proton Density Fat Fraction), супериорни спрямо конвенционална ехография на коремни органи и дори чернодробна биопсия[6], като някои автори смятат ядрено-магнитния резонанс за златен стандарт. Много малко количество мазнини може да бъде установено с MRS или MRI-PDFF, за разлика от стандартна ехография, при която MAFLD с по-малко от 20% наличие на триглицериди показва ниска чувствителност. Изброените ЯМР-методики се прилагат основно за целите на клинични проучвания, предвид високата цена и неширока достъпност до апаратура[11]. Вибрационно-контролирана транзиентна еластография (VCTE, FibroScan) представлява еластографска техника, разработена преди над 15 години, международно валидирана за неинвазивно измерване на чернодробна фиброза. Няколко години по-късно се въвежда модалността на контролиран атенюиращ параметър (CAP), отразяващ затихването на ултразвуковата вълна при преминаването й през черния дроб спрямо натрупаните липидни капки в паренхима. Мерната единица е dB/m и варира между 100 и 400. Проведени са множество изследвания във връзка с предиктивната стойност на CAP за степента на NAFLD/MAFLD, които отчитат, че по принцип методът има добра успеваемост в детекцията на чернодробната стеатоза, която е значително по-чувствителна спрямо стандартна B-mode ултразвукова диагностика – най-вече при установяване на лекостепенна такава (S1). Интересно наблюдение при тази модалност е понижената чувствителност при детекцията на умерена и тежкостепенна стеатозна болест (S2 и S3), което, според някои автори налага коригиране на коефициента на атенюация при пациенти с NAFLD/MAFLD и чак тогава да се пристъпи към прилагане на стандратен протокол за изследването. Тази причина, както и нешироката достъпност, водят до нерутинното приложение на CAP за количествен анализ на чернодробна стеатоза, а основно за оценка на фиброзата[12]. [www.medmag.bg ] 35

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

АБДОМИНАЛНА ЕХОГРАФИЯ С ДОБАВЕНА МОДАЛНОСТ ATTENUATION IMAGING (ATI) – КОЛИЧЕСТВЕН АНАЛИЗ И ОБЕЩАВАЩО БЪДЕЩЕ Attenuation Imaging (ATI) представлява количествена технология за неинвазивна диагностика на MAFLD с достъпно приложение, което я прави подходяща за детекция и мониториране на паренхимните чернодробни заболявания. За целта се използва конвексен трансдюсер, който за начало се поставя интеркостално, за да се визуализира десния чернодробен лоб, а областта на интерес трябва да бъде поне 2 см под Глисоновата капсула, като се избягват съдове и големи лезии[13]. В проучване от Сугимото и колектив се предлага ROI за измерване коефициента на атенюация да бъде поставян в средните или долен край на полето, отколкото в горния такъв. От съществено значение е да се избягват нехомогенни зони от чернодробния паренхим, например портална вена, за да се минимизират силни реверберации. Резултатите от това проучване показват, че броят на валидните измервания няма съществено значение за коенфициента на атенюация, което означава, че същият се измерва достатъчно акуратно от 1, 2,

3, 5 или 7 замервания. По тази причина авторите предлагат това да става в 3 измервания, като така се получава добър резултат без да се понижава диагностичната точност, а същевременно се пести време за провеждане на ехографското изследване[7,14]. Коефициентът на атенюация (AC) се дефинира като мярка за загуба на енергия на акустичната вълна при пропагирането й през различни тъкани, измерващо се в децибели през единица дълбочина (в сантиметри). Атенюацията зависи от характеристиката на тъканта и се нормализира чрез честотата (в MHz). Затова коефициентът на атенюация има следната мерна едицина – dB/cm/MHz. Атенюацията се изчислява количествено като загубена енергия на акустичната вълна при пропагация в тъкан с различна честота[15]. Attenuation Imaging (ATI) като модалност показва изключително обещаващи резултати, които на практика са сравними с тези, получени при извършване на чернодробна биопсия. Проучвания като това демонстрира, че ATI е надеждна методика за стадиране на MAFLD и би могла да замести CAP с FibroScan в бъдеще, поради по-широка достъпност, по-ниска цена и възможност за едновременно наблюдение на ехографски образ в реално време[16].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ Метаболитно-асоциираната стеатозна чернодробна болест е най-разпространеното хронично чернодробно заболяване в световен мащаб с риск от развитие на фиброза, цироза или хепатоцелуларен карцином, което налага достъпно приложение на различни образни методики в помощ на диагностиката. Абдоминалната B-mode ехография на черен дроб е утилизирана чрез дългогодишен опит като ефективен метод за първоначална оценка на липидното натрупване в чернодробния паренхим, но показва ниска чувствителност при лекостепенната стеатоза. Компютърната томография демонстрира по-голяма надеждност, но подлага пациентите на рентгеново облъчване. Ядрено-магнитният резонанс се счита за златен стандарт в неинвазивната образна оценка на MAFLD, но високата цена и трудна достъпност го прави рутинно неприложим. Натрупаните в последните години научни данни за модалностите CAP и ATI дават основание същите да бъдат считани за високочувствителни, меродавни и със сравними дори с чернодробна биопсия резултати, като приложението на ATI показва по-добра успеваемост конкретно в количествената оценка и степенуването на чернодробната стеатоза в сравнение с CAP.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. https://www.journal-of-hepatology. e u /a r t i c l e / S 016 8 - 8 2 7 8 (2 0) 3 0 2 01- 4 / fulltext - A new definition for metabolic dysfunction-associated fatty liver disease: An international expert consensus statement Eslam, Mohammed et al. Journal of Hepatology, Volume 73, Issue 1, 202 – 209 2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/37700494/ - Chan WK, Chuah KH, Rajaram RB, Lim LL, Ratnasingam J, Vethakkan SR. Metabolic DysfunctionAssociated Steatotic Liver Disease (MASLD): A State-of-the-Art Review. J Obes Metab Syndr. 2023 Sep 30;32(3):197-213. doi: 10.7570/jomes23052. Epub 2023 Sep 13. PMID: 37700494; PMCID: PMC10583766. Chan WK, Chuah KH, Rajaram RB, Lim LL, Ratnasingam J, Vethakkan SR. Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease (MASLD): A State-of-the-Art Review. J Obes Metab Syndr. 2023 Sep 30;32(3):197-213. doi: 10.7570/jomes23052. Epub 2023 Sep 13. PMID: 37700494; PMCID: PMC10583766.Chan WK, Chuah KH, Rajaram RB, Lim LL, Ratnasingam J, Vethakkan SR. Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease (MASLD): A State-of-theArt Review. J Obes Metab Syndr. 2023 Sep 30;32(3):197-213. doi: 10.7570/jomes23052. Epub 2023 Sep 13. PMID: 37700494; PMCID:

PMC10583766. 3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/38809396/ - Abdelhameed F, Kite C, Lagojda L, Dallaway A, Chatha KK, Chaggar SS, Dalamaga M, Kassi E, Kyrou I, Randeva HS. Non-invasive Scores and Serum Biomarkers for Fatty Liver in the Era of Metabolic Dysfunction-associated Steatotic Liver Disease (MASLD): A Comprehensive Review From NAFLD to MAFLD and MASLD. Curr Obes Rep. 2024 Sep;13(3):510-531. doi: 10.1007/s13679-024-00574-z. Epub 2024 May 29. PMID: 38809396; PMCID: PMC11306269. 4. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/ PMC6824276/ - Ferraioli G, Soares Monteiro LB. Ultrasound-based techniques for the diagnosis of liver steatosis. World J Gastroenterol. 2019 Oct 28;25(40):60536062. doi: 10.3748/wjg.v25.i40.6053. PMID: 31686762; PMCID: PMC6824276. 5. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/ PMC10661153/ - Hu N, Yan G, Tang M, Wu Y, Song F, Xia X, Chan LW, Lei P. CT-based methods for assessment of metabolic dysfunction associated with fatty liver disease. Eur Radiol Exp. 2023 Nov 21;7(1):72. doi: 10.1186/s41747-023-00387-0. PMID: 37985560; PMCID: PMC10661153. 6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/39091712/ - Qu B, Li Z. Exploring

36 І Medical Magazine | април 2025

non-invasive diagnostics for metabolic dysfunction-associated fatty liver disease. World J Gastroenterol. 2024 Jul 28;30(28):3447-3451. doi: 10.3748/wjg. v30.i28.3447. PMID: 39091712; PMCID: PMC11290396. 7. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/ PMC8743150/ - Park J, Lee JM, Lee G, Jeon SK, Joo I. Quantitative Evaluation of Hepatic Steatosis Using Advanced Imaging Techniques: Focusing on New Quantitative Ultrasound Techniques. Korean J Radiol. 2022 Jan;23(1):13-29. doi: 10.3348/ kjr.2021.0112. PMID: 34983091; PMCID: PMC8743150. 8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/36291976/ - Bozic D, Podrug K, Mikolasevic I, Grgurevic I. Ultrasound Methods for the Assessment of Liver Steatosis: A Critical Appraisal. Diagnostics (Basel). 2022 Sep 22;12(10):2287. doi: 10.3390/diagnostics12102287. PMID: 36291976; PMCID: PMC9600709. 9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/35956196/ - Petzold G. Role of Ultrasound Methods for the Assessment of NAFLD. J Clin Med. 2022 Aug 5;11(15):4581. doi: 10.3390/jcm11154581. PMID: 35956196; PMCID: PMC9369745. 10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.

gov/34546125/ - Starekova J, Hernando D, Pickhardt PJ, Reeder SB. Quantification of Liver Fat Content with CT and MRI: State of the Art. Radiology. 2021 Nov;301(2):250262. doi: 10.1148/radiol.2021204288. Epub 2021 Sep 21. PMID: 34546125; PMCID: PMC8574059. 11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/38967907/ - Fouad Y, Alboraie M, Shiha G. Epidemiology and diagnosis of metabolic dysfunction-associated fatty liver disease. Hepatol Int. 2024 Oct;18(Suppl 2):827833. doi: 10.1007/s12072-024-10704-3. Epub 2024 Jul 5. PMID: 38967907; PMCID: PMC11450050. 12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/34983091/ - Park J, Lee JM, Lee G, Jeon SK, Joo I. Quantitative Evaluation of Hepatic Steatosis Using Advanced Imaging Techniques: Focusing on New Quantitative Ultrasound Techniques. Korean J Radiol. 2022 Jan;23(1):13-29. doi: 10.3348/ kjr.2021.0112. PMID: 34983091; PMCID: PMC8743150. 13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/33834008/ - Sirli R, Sporea I. Controlled Attenuation Parameter for Quantification of Steatosis: Which Cut-Offs to Use? Can J Gastroenterol Hepatol. 2021 Mar 26;2021:6662760. doi:

10.1155/2021/6662760. PMID: 33834008; PMCID: PMC8018863. 14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/38081211/ - Li X, Huang X, Cheng G, Liang J, Qiu L, Zhang J, Yao Q, Ding H. Optimizing the number of valid measurements for the attenuation coefficient to assess hepatic steatosis in MAFLD patients: A study of 139 patients who underwent liver biopsy. Ultraschall Med. 2024 Aug;45(4):395-404. doi: 10.1055/a-2178-5022. Epub 2023 Dec 11. PMID: 38081211; PMCID: PMC11293898. 15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/37934095/ - Ozturk A, Kumar V, Pierce TT, Li Q, Baikpour M, Rosado-Mendez I, Wang M, Guo P, Schoen S Jr, Gu Y, Dayavansha S, Grajo JR, Samir AE. The Future Is Beyond Bright: The Evolving Role of Quantitative US for Fatty Liver Disease. Radiology. 2023 Nov;309(2):e223146. doi: 10.1148/ radiol.223146. PMID: 37934095; PMCID: PMC10695672. 16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/33801163/ - Hsu PK, Wu LS, Yen HH, Huang HP, Chen YY, Su PY, Su WW. Attenuation Imaging with Ultrasound as a Novel Evaluation Method for Liver Steatosis. J Clin Med. 2021 Mar 2;10(5):965. doi: 10.3390/jcm10050965. PMID: 33801163; PMCID: PMC7957732.

МЕДИЦИНСКА ЛИТЕРАТУРА

Клинична гастроентерология от проф. д-р Искрен Коцев, д.м.н.

лоректалните полипи, инфекциите и инвазиите на ГИТ, функционалните болести, аноректалната патология и др. Подробно са разгледани зачестяващите възпалителните чревни болести. Интерес представляват и болестни единици, които са на границата с коремната хирургия и инфекциозната патология, но с които личният лекар и гастроентерологът се сблъсват в ежедневната си практика, и които трябва добре да познават. Разглежданите теми и въпроси са свързани с ежедневието на гастроентеролога, интерниста, хирурга и личния лекар.

В края на 2022 г. излезе от печат монографията на проф. д-р Искрен Коцев, д.м.н. „Клинична гастроентерология (хранопровод, стомах и дванадесетопръстник)“, която третира съвременните проблеми в клиничната нозология на горния гастроинтестинален тракт. В нея са представени актуално най-съществените въпроси на клиничния подход при болестите на хранопровода, стомаха и дванадесетопръстника. Разгледани са най-важните теми от изследванията, семиотиката и нозологията на горния гастроинтестинален тракт. Важно място е отделено на рефлуксната болест, гастрита, пептичната язвена болест, инфекцията с Helicobacter pylori, неоплазиите. В монографията пестеливо е споделен и личният опит на автора в резултат на многогодишната му работа в полето на вътрешните болести и гастроентерологията. След радушния прием на първия том наскоро излезязоха от печат 38 І Medical Magazine | април 2025

вторият и третият том на „Клинична гастроентерология (тънко черво, дебело черво и ректум)“, където са разгледани съвременните проблеми в клиничната нозология на долния гастроинтестинален тракт (тънко черво, дебело черво и аноректум). Поради важността на проблема е разгледан накратко и диагностичният процес, с някои акценти върху абдоминалната ехография и гастроинтестиналната ендоскопия. Оказва се, че тематиката на долния гастроинтестинален тракт е двойно по-обемна от тази на горния ГИТ. В съвременен аспект са разгледани въпросите за „епидемията“ от колоректален карцином, който заема първите места по честота в света и у нас. Представят се и изследвания на автора за рисковите фактори в България, чието изключване може да доведе до реална редукция в честотата на тази неопластична локализация. Направен е пълен преглед на полипозните синдроми, ко-

Лекарската професия се основава на професионална компетентност и отговорност, но не по-малко и на честност, човечност и милосърдие. Да бъдеш съвременен лекар, това освен всичко друго, означава да се усъвършенстваш във това, което вършиш и да се учиш непрекъснато, цял живот. Известно е, че клиничният лекар непрекъснато трябва да следи и прилага новите терапевтични възможности, а веднъж на 5 години трябва да прочете цялостно актуално ръководство по клинична медицина. Настоящото актуално ръководство предлага възможност в тази посока. Поредицата „Клинична гастроентерология“ 1, 2 и 3 том има за цел да допринесе за съвременна научна и практическа клинична справка на заинтересования колегиум по разгледаните въпроси. Предложените теми представляват интерес за общопрактикуващи лекари, интернисти, гастроентеролози, специализанти, хирурзи, студенти-медици, медицински сестри и любознателни читатели.

1 том – Хранопровод, стомах и дванадесетопръстник 2 том – Тънко и дебело черво 3 том – Тънко черво, дебело черво и ректум

ЗА ПОКУПКА НА КНИГАТА - ЕЛЕКТРОННИ КНИЖАРНИЦИ ОНЛАЙН:

https://stenobooks.com/product/5051/klinichna-gastroenterologia-tom-i.html https://www.book.store.bg/search?srchstr=%E3%E0%F1%F2%F0%EE%E5%ED%F2%E5%F0%EE%EB%EE%E3%E8%FF&sin=0&p=s https://stenobooks.com/product/5659/klinichna-gastroenterologia-tom-ii.html https://stenobooks.com/product/5660/klinichna-gastroenterologia-tom-iii.html

Книжарница "Сиела" - Фестивален и конгресен център, Варна; Медиц. книжарница СТЕНО, Варна

[www.medmag.bg ] 39

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

И. Калинкова1, М. Калинкова2 1 УМБАЛ "Св. Иван Рилски", Клиника по нефрология - София 2" Аджибадем Сити Клиник УМБАЛ Токуда болница" - София

Ключови думи: Бъбрек, ГЛП-1 агонист, захарен диабет тип 2, хипергликемия.

Глюкагон-подобенпептид-1 (ГПП-1) рецепторни аналози (РА) и бъбрек: от физиологията към последствията за бъбрека

Хормонът глюкагон-подобен пептид-1 (ГПП) се секретира след хранене и контролира глюкозния метаболизъм, приема на храна и гастроинтестинален мотилитет. Инкретинбазираните терапии - ГЛП-1-рецепторни агонисти (РА) и дипептидил-пептидазни-4инхибитори (ДПП-4) се използват за лечение на хипергликемия при пациенти със захарен диабет тип 2 (ЗДТ2). ГЛП се счита за медиатор в оста черва-бъбрек, която контролира постпрандиалната хомеостаза на течности и електролити. Целта на настоящия обзор да се покаже ролята на ГЛП-1-РА в лечението на диабетната нефропатия, да се подчертае ролята на оста черва-бъбрек, да се отбележат рисковите фактори при пациенти със ЗДТ2. Освен това се разглеждат и крайните точки на рандомизираните клинични проучвания за приложението на ГПП-1-РА при пациенти със ДМ2.

ВЪВЕДЕНИЕ Гастроинтестиналният тракт представлява най-голямата ендокринна мрежа във физиологията на човек и координира сигналите от външната среда на организма, за да поддържа хомео­ стазата. Разбирането на ентеро-ендокринната клетъчна биология дава възможност да се разработват нови медикаменти. Според Интернационалната диабетна федерация, 1 от 11 възрастни, които имат поставена диагноза диабет, са със ЗДТ2[1]. Пациентите с диабет са с повишен риск от развитие на микро- и макроваскуларни усложнения, което води до социоикономически проблеми. Превенцията на усложненията на ЗДТ2 е по-добра в последните години, поради по-нови лечебни средства[2]. Набляга се на контрола на модифицируемите рискови фактори: 40 І Medical Magazine | април 2025

хипергликемия, затлъстяване, хипертония, албуминурия, дислипидемия, тютюнопушене. Кохортни проучвания показват, че честотата на макроваскуларните усложнения на ЗДТ2 - миокарден инфаркт, мозъчен инсулт, ампутации и смъртност, са се понижили с >50%[2]. От всички изучавани усложнения, най-нисък процент понижение - 29% е за терминалния стадий на хроничното бъбречно заболяване (ТСХБЗ)[2]. Диабетус мелитус (ДМ) е основната причина за ХБЗ и ТСХБ[3]. 20 от 10 000 пациенти годишно започват провеждането на бъбречно-земестително лечение (БЗЛ)[2]. Това представляват 33% в световен мащаб. Необходими са нови терапевтични възможности, целта е да се предотврати развитието и прогресията на диабетна нефропатия (ДНП). В последното десетилетие

са въведени три нови класа глюкозопонижаващи медикаменти с ренопротективно действие: ГЛП-1- РА, ДПП-4-инхибитори, натриево-глюкозни ко-транспортерни-2-инхибитори[4]. Ентеро-ендокринната система: Червата са най-големият ендокринен орган в човешкото тяло. Функцията им е да бъдат една бърза система, която първа сигнализира за проблемите във външната среда[5]. Като такава регулаторна система, ентеро-ендокринната система отговаря за поемането, преработването и дистрибутирането на нутритиентите, докато пази интегритета на повърхността на червата и целия организъм. Хормоните, отделяни от червата, действат локално върху други клетки или нервни окончания. Една от функциите е да регулират приема на храна чрез ефектите на ЦНС.

Фиг. 1

Предполагаеми механизми за действие, които допринасят за бъбречно и кардиоваскуларни протективни ефекти на ГПП-1-РА; АН - артериално налягане; ГПП-1-Р - глюкагон-подобен пептид 1-рецептор; РКПГ - рецептор за крайни продукти на гликирането; МХП1 - моноцит хемотактичен протеин 1; ТРФ - трансформиращ растежен фактор β1; МГП клетка-макрофаг-гранулоцит прогениторна клетка[18]

РОЛЯ НА ГЛЮКАГОН-ПОДОБЕН ПЕПТИД-1 (ГПП-1) Бърз прием на NaCl при плъхове или бърз прием на вода при хора повишава тоталния циркулиращ ГПП-1 за 5 минути[6,7,8]. ГПП-1 действа на централно ниво, контролирайки храненето, както и на периферно ниво - ГЛП-1-РА влияе върху водния и електролитния прием. Рецептори за ГЛП-1 се експресират в бъбрека, като има функциониращ рецептор и проксималните тубулни епителни клетки и в реалните съдове. Именно Затова ГЛП-1 имат тубулни и хемодинамичните действия. ТУБУЛНИ ЕФЕКТИ През 1996 г. екзогенен ГЛП-1 показва увеличаване на натриурезаета и диурезата при плъхове по дозозависим механизъм[9]. ГЛП-1 предизвиканата натриуреза и диуреза и увеличеният уринен поток са доказани при пациенти със ЗДТ2, инсулинова резистентност (мъже), здрави доброволци, както и при животински модели[10]. Приложени интравенозно при здрави мъже и при пациенти със ЗДТ2, ГЛП-1 агонистите повишават абсолютната и фракционираната натриева екскреция[11]. Един от ефектите на тази група медикаменти е, че понижава циркулиращите нива на ком-

понентите на Ренин-Ангиотензин-Алдостероновата система (РААС)[10]. Доказано е, че след единична доза Лираглутид при пациенти с ДМ2, нивото на ангиотензин 2 се понишава с около 20%[11]. Освен това, доказано е, че тези медикаменти повишават клирънса на свободната вода при животински модели и при пациенти, както и отделянето на калий, хлориди, калций. ХЕМОДИНАМИЧНИ ЕФЕКТИ НА ГПП-1 Реналният хемодинамичен ефект на ГЛП-1 е независим от натриуретичните му ефекти при пациенти без диабет. Ефектът на екзогенния ГПП-1 върху реналните съдове все още не е напълно изяснен. Счита се, че има директен вазодилататорен ефект върху аферентната артериола, както и индиректен ефект чрез освобождаване на азотен оксид[10,11]. ГЛП-1 рецепторните агонист оказват влияние върху теглото, като за Лираглутид това е дозо-зависимо до 3 мг/дневно. По отношение на артериалното налягане, в метаанализ от 60 рандомизирани клинични проучвания, систолното артериално налягане се понижава с Лираглутид (-3.59 mmHg), Емсенатид (-2.60 mmHg) в сравнение с плацебо[12]. Доказано повлияват и дислипидемията, като механизмите не са напълно изяснени[13]. [www.medmag.bg ] 41

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

ВЪЗПАЛЕНИЕ, ОКСИДАТИВЕН СТРЕС И ФИБРОЗА Увеличават се доказателствата в полза на това, че ГЛП-1 има модулиращо действие върху възпалението както в кръвоносните съдове, така и в бъбреците[13]. Предклинични проучвания показват, че инкретин-базираните терапии инхибират инфламаторните сигнални пътища при диабетна нефропатия по глюкоза-зависим механизъм, обикновено заедно с редукция на албуминурията и хистологично подобрение на нефропатията. Предполага се, че имуномодулаторите дейст42 І Medical Magazine | април 2025

вия за ГЛП-1- РА може да бъдат последствие от загубата на тегло. Активацията на цикличния аденозин монофосфат (цАМФ) може да редуцира експресията за рецептори за крайните продукти на гликирането, в резултат на което има антиоксидативни ефекти. Глюкозо-независими антиинфламаторни и антиоксидантни ефекти на инткретините са доказани при пациенти със ЗДТ2, при които се провежда 1 година лечение с Ексенатид два пъти дневно, сравнено с Инсулин Гларжин[14]. Наблюдава се понижение на високо специфичният С-реактивен протеин между 20-60%, независимо от теглото, глюкозата и мастната тъкан[14]. Лечение с Лираглутид за 2 месеца подобрява маркерите на оксидативен

стрес при пациенти с ДМ2, независимо от нивата на глюкозата на гладно и HbA1c[15]. ИНКРЕТИНОВА ТЕРАПИЯ И АЛБУМИНУРИЯ В клинични проучвания при пациенти със ЗДТ2 със или без нефропатия, Лираглутид редуцира албуминурията[16,17]. Проведеният SCALE Diabetes trial от 846 пациенти с надномерно тегло или затлъстяване, при които за 56 месеца се добавя лечения с Лираглутид в дози - 3 мг/дн., 1.8 мг/дн., или плацебо. Резултатите са редукция на албумин/креатинин отношение съответно 18.4%, 11.8%, 2.3%, което предполага дозозависимо действие на Лираглутид върху албуминурията[12]. В 279 пациенти със ЗДТ2 и ХБЗ с изчислена гломерулна филтрация (иГФ) между 30-59 ml/min/1.73 m2 са били включени на Лираглутид 1.8 мг или плацебо за 26 седмици. Резултатите са: при интервенционалната глупа няма значително подобрение в отношението албумин/креатинин и иГФ[12]. Литературни данни и проучвания В ретроспективно кохортно проучване от Global Collaborative Network in TriNetX, обхващащо периода от 2006 г. до 2023 г., са включени бъбречно-трансплантирани пациенти (БТП) с

ДМ2, които получават лечение с ГЛП1-РА. Същите са сравни с БТП, които не получават такова лечение. Първичните резултати са смъртност от всякакъв тип, вторичните резултати са големи сърдечно-съдови събития и големи бъбречни събития. Резултатите от проучването са: 35 488 пациенти със средна възраст 57.7 [+12.2] години, 57.7% мъже. 9.8% от пациентите получават ГЛП-1-РА 3 месеца след трансплантацията и са сравнени с такива, които не получават. След проследяване от 2.5 години, тези, които са на инкретинова терапия, имат по-нисък процент на смъртност, по-нисък процент на големите сърдечно-съдови и бъбречни събития. Страничните ефекти са: по-висок риск от симптоми от страна на ГИТ. Не се наблюдават по-често епизоди на хипогликемия, ретинопатия и панкреатит. Проучването SELECT (Semaglutide Effects on Cardiovascular Out- comes in People with Overweight or Obesity) показва, че има сигнификантна редукция на кардиоваскуларните усложнения и изучава специфично няколко бъбречни показатели. В това проучване са включени 17 604 човека над 45-годишна възраст със затлъстяване или наднормено тегло. Заболяванията им са

били сърдечно-съдови, без да имат ЗДТ2. Започнато е лечение със Семаглутид 2.4 мг/седмично или плацебо[18]. Първичните крайни точки са сърдечно-съдовите заболявания, но има и вторични крайни точки: ГФ до <15 мл/мин./1.73 м2, започването на БЗЛ, микроалбуминурия (уринни отношение албумин/ креатинин >300 мг/г). Средната възраст на пациентите е 61.6 ± 8.9, средният индекс на телесна маса (ИТМ) е 33.3 ± 5.0 kg/m2, 21.3% имали ХБЗ, а 74.5% са получавали инхибитор на РАСС. Продължителността на проследяването е 39.8 ± 9.4 месеца, 20% по-нисък риск за сърдечно-съдови събития се наблюдава при лечение със Семаглутид, в сравнение с плацебо[19]. По отношение на бъбрека - 22% редукция на риска за вторичните точки. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Пациентите със затлъстяване и/или ЗДТ2 имат висок ССР. Лечението им може да се осъществи от мултидисциплинарен екип, като се набляга на корекцията на всички рискови фактори. ГЛП-1-РА се считат за четвъртата опора, съвместно с натриево-глюкозните-котранспортерни инхибитори, инхибитори на РААС иминералокортикоидните рецепторни блокери. Още проучвания са необходими, за да се изучат множеството ползи на тази група медикаменти.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Atlas, D., International diabetes federation. IDF Diabetes Atlas, 7th edn. Brussels, Belgium: International Diabetes Federation, 2015. 33(2). 2. Gregg, E.W., N. Sattar, and M.K. Ali, The changing face of diabetes complications. Lancet Diabetes Endocrinol, 2016. 4(6): p. 537-47. 3. Thomas, M.C., M.E. Cooper, and P. Zimmet, Changing epidemiology of type 2 diabetes mellitus and associated chronic kidney disease. Nature Reviews Nephrology, 2016. 12(2): p. 73-81. 4. Inzucchi, S.E., et al., Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centered approach: update to a position statement of the American Diabetes Association and the European

Association for the Study of Diabetes. Diabetes care, 2015. 38(1): p. 140-149. 5. Drucker, D.J., Evolving concepts and translational relevance of enteroendocrine cell biology. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2016. 101(3): p. 778-786. 6. Nauck, M.A. and J.J. Meier, The incretin effect in healthy individuals and those with type 2 diabetes: physiology, pathophysiology, and response to therapeutic interventions. The lancet Diabetes & endocrinology, 2016. 4(6): p. 525-536. 7. Nauck, M., et al., Normalization of fasting glycaemia by intravenous GLP‐1 ([7‐36 amide] or [7‐37]) in Type 2 diabetic patients. Diabetic medicine, 1998. 15(11): p. 937-945. 8. Rachman, J., et al., Near-normalisation

of diurnal glucose concentrations by continuous administration of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) in subjects with NIDDM. Diabetologia, 1997. 40: p. 205-211. 9. Tang-Christensen, M., et al., Central administration of GLP-1-(7-36) amide inhibits food and water intake in rats. Am J Physiol, 1996. 271(4 Pt 2): p. R848-56. 10. Skov, J., et al., Glucagon-like peptide-1 (GLP-1): effect on kidney hemodynamics and renin-angiotensin-aldosterone system in healthy men. J Clin Endocrinol Metab, 2013. 98(4): p. E664-71. 11. Skov, J., et al., Short-term effects of liraglutide on kidney function and vasoactive hormones in type 2 diabetes: a randomized clinical trial. Diabetes Obes Metab, 2016. 18(6): p. 581-9.

12. Davies, M.J., et al., Efficacy of Liraglutide for Weight Loss Among Patients With Type 2 Diabetes: The SCALE Diabetes Randomized Clinical Trial. JAMA, 2015. 314(7): p. 687-99. 13. Drucker, D.J., The Cardiovascular Biology of Glucagon-like Peptide-1. Cell Metab, 2016. 24(1): p. 15-30. 14. Bunck, M.C., et al., Exenatide affects circulating cardiovascular risk biomarkers independently of changes in body composition. Diabetes Care, 2010. 33(8): p. 1734-7. 15. Rizzo, M., et al., Liraglutide reduces oxidative stress and restores heme oxygenase-1 and ghrelin levels in patients with type 2 diabetes: a prospective pilot study. J Clin Endocrinol Metab, 2015.

100(2): p. 603-6. 16. von Scholten, B.J., et al., Glucagonlike peptide 1 receptor agonist (GLP-1 RA): long-term effect on kidney function in patients with type 2 diabetes. J Diabetes Complications, 2015. 29(5): p. 670-4. 17. von Scholten, B.J., et al., Time course and mechanisms of the anti-hypertensive and renal effects of liraglutide treatment. Diabet Med, 2015. 32(3): p. 343-52. 18. Colhoun, H.M., et al., Long-term kidney outcomes of semaglutide in obesity and cardiovascular disease in the SELECT trial. Nat Med, 2024. 30(7): p. 2058-2066. 19. Lincoff, A.M., et al., Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes. N Engl J Med, 2023. 389(24): p. 2221-2232.

[www.medmag.bg ] 43

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

Л. Велинов1, И. Йосков2, И. Калинкова3, М. Калинкова4 1 Клиника по неврохирургия, УМБАЛ "Софиямед" - София 2 Клиника по неврохирургия, "Аджибадем Сити Клиник УМБАЛ Токуда болница" - София 3 Клиника по нефрология, УМБАЛ "Св. Иван Рилски" - София 4 Клиника по вътрешни болести, Отделение по ендокринология, "Аджибадем Сити Клиник УМБАЛ Токуда болница" - София

Ключови думи: Затлъстяване, краниофарингеоми, хипоталамично затлъстяване.

Краниофарингеоми и централно затлъстяване

Затлъстяването е хронично заболяване, водещо до редица усложнения като захарен диабет тип 2, артериална хипертония, дислипидемия, метаболитен синдром и може да провокира развитието на някои онкологични заболявания. Само по себе си затлъстяването може да бъде провокирано от различни причини както генетични, така и епигенетични. Заседналият начин на живот, консумацията на висококалорични храни са сред най-често спряганите епигенетични фактори или фактори на околната среда. Интерес представлява също така хипоталамичното затлъстяване, което е обосновано от обем-заемащи процеси в областта на централна нервна система, както са краниофарингеомите (КФ). В настоящия обзор се представя по-задълбочено развитието на краниофарингеомите и как те могат да предизвикат централно или хипоталамично затлъстяване.

ВЪВЕДЕНИЕ Затлъстяването е често срещано усложнение на туморите, разположени в хипоталамуса и хипофизата. По време на детството, краниофарингеомите са сред най-честите неоплазми, като около 80% се разполагат в този регион и представляват 5-15% от туморите на централна нервна система (ЦНС)[1]. Хипоталамичното затлъстяване се дефицинира като рязко неконтролируемо наддаване на тегло, неповлияващо се от диетичен и двигателен режим, като често се асоциира с други оплаквания като главоболие, изразена тежка хиперфагия и поведенчески промени[2]. Степента на затлъстяване се изчислява чрез Индекса на телесна маса (ИТМ), съгласно формулата теглото, измерено в килограми (кг), разделено на ръста в сантиметри на квадрат (кг/м2) ). ИТМ между 18 и 25 кг/м2 се определя като 44 І Medical Magazine | април 2025

нормално тегло, ИТМ между 25 и 30 кг/м2 се дефинира като наднормено тегло, ИТМ между 30-35 кг/м2 се дефинира като затлъстяване I степен, от 35-40 кг/м2 е втора степен и над 40 кг/м2 е трета степен[3]. Краниофарингеомите представляват хистопатологично доброкачествени, локално агресивни тумори. Произхождат от резидуални клетки на джоба на Ратке, в областта на инфундибулума, а в по-късни етапи от живота се развиват след метаплазия на питуитарната тъкан. Основно се развиват в супраселарната област, но могат да инфилтрират и околните структури, например тубер цинереум и хипоталамус. ЕПИДЕМИОЛОГИЯ И ЕТИОЛОГИЯ Краниофарингеомите имат бимодално разпределение според възрастта, с пик между 5- и 14-годишна възраст и втори пик над 65-годишна

възраст. Дори да не се водят злокачествени тумори, те са много агресивни и растат бавно в супраселарния регион. През това време могат да засегнат хипоталамуса и оптичната хиазма. Въпреки, че преживяемостта е значително подобрена в последните години (над 10-годишна преживяемост около 91-98%), изключително предизвикателство е да се оперира такъв тумор, като често се наблюдават множество ендокринни дефицити[4]. Наред с това, наддаването на телесно тегло може да бъде един от водещите симптоми за наличие на краниофаренгиом. В проучване при 63 деца, 17% са имали история за екстремно наддаване на тегло за 3.5 години преди поставяне на диагнозата[5]. Когато хипоталамусът е увреден, възниква наддаване на тегло. Този синдром, наречен „хипоталамично затлъстяване“, първоначално оп-

Фиг. 1 Връзката между обезитет и краниофаригеом[5]

исан от Babinski (1900) и Frohlich (1901) в началото на ХХ век, документира „органичността“ на затлъстяването[6]. Централното затлъстяване може да възникне поради самия тумор, операцията за екстирпацията му, както и след последваща лъчева терапия. След проведени проучвания са изолирани рискови фактори, свързани с развититето на хипоталамичен обезитет при пациенти с краниофарингеоми. Те включват локализация на тумора спрямо хипоталамус/таламус, засягане на заден отдел на хипоталамус, хипоталамично-асоцирана ендокринопатия (хипосоматотропинемия, хипотиреоидизъм, подранил/закъснял пубертет, хипоадренокортикотропинемия, диабетус инсипидус) по-висок индекс на телесна маса (ИТМ) при изява и предоперативна хидроцефалия[7]. ПАТОФИЗИОЛОГИЧНИ МЕХАНИЗМИ Дисфункцията на хипоталамуса може да наруши отрицателната обратна връзка за глада след хранене, което води до „гладуване на централната нервна система“. Това от своя страна може да притъпи или смекчи иначе анорексигенното сигнализиране, водещо до хиперфагия (наблюдавано при 25% от пациентите, оперирани с КФ). Освен това,

прекъсването на този двупосочен път влияе и на термогенезата, разхода на енергия, кръвното налягане и липолизата в мастната тъкан. Вентромедиалното ядро контролира парасимпатиковия тонус и всяка лезия на това ядро, има за резултат парасимпатикова дез­инхибиция, причиняваща повишен вагусов тонус, повишен глад и повишен стомашен мотилитет, повишено производство на инсулин от бета-клетките на панкреаса, анаболен ефект и наддаване на тегло. Съществуват и други механизми, познати като хормонални недостатъци – например хипотиреоидизъм, дефицит на растежен хормон и хипогонадизъм, които допринасят за наддаване на тегло[7]. Намаляването на разхода на енергия в покой и доброволния разход на енергия при пациенти с краниофарингеом допринася за развитието на хипоталамичен обезитет. Намаляването на основната скорост на метаболизма и физическата активност допринасят за затлъстяването. Следователно, при тези пациенти ограничаването на калориите няма голям ефект върху наддаването на тегло. Намаляването на енергийния разход се медиира чрез потискане на активността [www.medmag.bg ] 45

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

на симпатикусовата нервна система от увреждане на хипоталамуса. Намаляването на симпатиковия тонус вероятно може да се дължи на намалените нива на липолиза чрез β3-адренергичния рецептор на адипоцитите, което води до намаляване на разхода на енергия в покой и доброволен разход[8].

от първоначалната операция множествените ендокринопатии са почти универсални и 75% от децата имат панхипопитуитаризъм. Тези хормонални дефицити като хипотирео­ идизъм, хипогонадизъм и дефицит на растежен хормон също могат да допринесат за наднормено тегло.

Хипопитуитаризмът също допринася за намаляване на разхода на енергия при тези пациенти. В проучване на Lorenzo et al.[9], при диагностицирането, 71% от пациентите с краниофарингеом са имали симптоми, предполагащи наличието на ендокринопатия. Сред тях 15% са с бързо и прекомерно наддаване на тегло. След средно 7 години

В обобщение, при краниофарингеом има пряко увреждане на хипоталамуса, което води до увреждане на способността на мозъка да регулира глада и ситостта. Въпреки това, в допълнение към тях, намаляването на енергийния разход има по-голяма роля в развитието на хипоталамичен обезитет (ХО)[10] за разлика от генетичните условия,

46 І Medical Magazine | април 2025

причиняващи ХО. При Прадер-Вили синдром - PWS има повишено ниво на грелин, което води до хиперфагия, при Bardet-Biedl syndrome - BBS хиперфагията е вторична на нарушено лептиново сигнализиране, а при лептинов дефицит дефицитът на леп­тин води до загуба на инхибиране на орексигенните пътища, което води до хиперфагия. Мюлер и съавт.[11] описват, че моделът на затлъстяване при такива пациенти е различен по това, че тези деца с хипоталамично затлъстяване имат значително и бързо повишаване на ИТМ през първите 6 месеца след лечението, последвано от стабилизиране на високо плато, без последваща загуба на тегло. Въпреки високите проценти на преживяемост (87-95%) 20-годишна обща преживяемост при краниофарингеом с начало в детска възраст), качеството на живот често е нарушено при дългосрочно преживели поради последствия, причинени от анатомичната близост на тумора до

зрителния нерв/хиазмата и хипоталамо-хипофизната ос[11]. Причината за нарушеното качество на живот при пациенти с КФ е многофакторна. Проучванията установяват, че дефект на зрителното поле, повторна операция, лъчетерапия, затлъстяване, засягане на хипоталамуса и дефицит на хипофизния хормон са свързани с ниско качество на живот при тях. Това допълнително се влошава от нарушения цикъл на сън и събуждане. В систематичен преглед на Castle Kirazbaum et al.[12], e установено, че най-силният предиктор на качеството на живот е участието на хипоталамуса. МЕТАБОЛИТНИ ПОСЛЕДСТВИЯ При пациенти с налично затлъстяване при КФ има повишен риск от кардио- и церебро-васкуларни усложнения и смъртност[13]. Всички съпътстващи фактори като причина за затлъстяването, прилагана радиотерапия и наличен хипопитуитаризъм са рискови фактори за развитие на сърдечно-съдови инциденти[14].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ Разбирането на патогенезата на затлъстяването, обусловено от КФ, както и определянето на риска, може да определи последващото лечение в бъдеще. Лечението на затлъстяването и хранителните разстройства все още остава предизвикателство, особено при пациенти с хипоталамични лезии. Препоръчва се ранно започване на превенция и профилактика при пациенти, склонни към затлъстяване, каквито са промяна в начина на живот и повишена физическа активност. Препоръчваната диета включва пет хранения с плодове и зеленчуци на всяко едно, пълнозърнести храни и редуцирана консумация на червено месо, редукция на алкохолната консумация и мазнините. В допълнение 30-60 минути упражнения поне пет пъти седмично са достатъчно за превенция. Мултидисциплинарният подход е ключов, особено при пациенти с установено заболяване в детска възраст, персистиращо и в зряла такава.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 2. Lee M, Korner J. Review of physiology, clinical manifestations, and management of hypothalamic obesity in humans. Pituitary. 2009;12(2):87-95. 3. Weir CB, Jan A. BMI Classification Percentile And Cut Off Points. StatPearls. Treasure Island (FL)2025. 4. Muller HL. Childhood craniopharyngioma--current concepts in diagnosis, therapy and follow-up. Nat Rev Endocrinol. 2010;6(11):609-18. 5. Fournier A, Pauli A, Cecile JP, Cousin J,

Decherf A. [Craniopharyngioma having the appearance of an isolated obesity]. J Sci Med Lille. 1968;86(3):171-5. 6. Lustig RH. Hypothalamic obesity after craniopharyngioma: mechanisms, diagnosis, and treatment. Front Endocrinol (Lausanne). 2011;2:60. 7. Tatachar S, Rajan R, Hesaraghatta Shyamsunder A, Kapoor N. Obesity in patients with craniopharyngioma in the South Asian region - A distinct phenotype. Obes Pillars. 2024;12:100139.

8. Lustig RH, Post SR, Srivannaboon K, Rose SR, Danish RK, Burghen GA, et al. Risk Factors for the Development of Obesity in Children Surviving Brain Tumors. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2003;88(2):611-6. 9. Catoira N, Nagel M, Di Girolamo G, Gonzalez CD. Pharmacological treatment of obesity in children and adolescents: current status and perspectives. Expert Opin Pharmacother. 2010;11(18):2973-83. 10. Shaikh MG, Grundy RG, Kirk JM.

Reductions in basal metabolic rate and physical activity contribute to hypothalamic obesity. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(7):2588-93. 11. Muller HL. Childhood craniopharyngioma. Recent advances in diagnosis, treatment and follow-up. Horm Res. 2008;69(4):193-202. 12. Castle-Kirszbaum M, Shi MDY, Goldschlager T. Quality of Life in Craniopharyngioma: A Systematic Review. World Neurosurg. 2022;164:424-35 e2.

13. Bulow B, Attewell R, Hagmar L, Malmstrom P, Nordstrom CH, Erfurth EM. Postoperative prognosis in craniopharyngioma with respect to cardiovascular mortality, survival, and tumor recurrence. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83(11):3897-904. 14. Pietila S, Makipernaa A, Sievanen H, Koivisto AM, Wigren T, Lenko HL. Obesity and metabolic changes are common in young childhood brain tumor survivors. Pediatr Blood Cancer. 2009;52(7):853-9.

[www.medmag.bg ] 47

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

М. Калинкова "Аджибадем Сити Клиник УМБАЛ Токуда болница" - София

Ключови думи: Затлъстяване, индекс на телесна маса, наднормено тегло, рак.

Наднормено тегло, затлъстяване и риск от онкологични заболявания Всеизвестен факт е, че затлъстяването увеличава риска от развитие на онкологични заболявания. Само по себе си наднорменото тегло и затлъстяването е свързано с няколко онкологични заболявания като карцином на жлъчен мехур, дебело черво, панкреас и черен дроб. Межу 4-8% от всички възникващи онкологични заболявания се свързват с наличието на наднормено тегло. Механизмите на взаимодействие не са напълно изяснени, въпреки че има няколко хипотези за това като метаболизма на мастните киселини, ремоделиране на екстрацелуларния матрикс, секреция на адипокини и анаболи, както и ефектът на половите хормони в онкогенезата. Структурираните тренировки и промяна в диетичния режим са първата стъпка за превенция на наднорменото тегло/затлъстяването, като в съображение влизат медикаментозното лечение и метаболитната хирургия при високостепенното затлъстяване. Чрез повлияване на метаболитните отклонения се намалява рискът от възникване на онкологично заболяване, както и смъртността от него.

ВЪВЕДЕНИЕ Затлъстяването е заболяване с пандемичен обхват, като наред с това се асоциира с редица заболявания и усложнения, до които води. Такива са например захарен диабет, артериална хипертония, дислипидемия, остеоартрит, сънна апнея, психични заболявания[1,2]. Доказано е, че наднорменото тегло/затлъстяването увеличава риска от развитие на редица солидни тумори, както и хематологични заболявания[3,4]. Взаимовръзката, всъщност, между наднорменото тегло/затлъстяването и онкогенезата е сложна. От една страна проблемите с теглото могат да увеличат риска от развитие на злокачествено заболяване, от друга страна проблемното тегло увеличава рискът от рецидив и смърт от онкологичното заболяване[5,6]. Поради повишеният брой на хората със затлъстяване се разработват все по-нови методи за оценка на разпределението на мастната тъкан в тялото, както и ефикасни медикаменти за лечение, каквито са глюкагоно-подобрен пептид 1 рецепторни агонисти (GLP-1 рецепторни агонисти). 48 І Medical Magazine | април 2025

ДЕФИНИЦИЯ НА ЗАТЛЪСТЯВАНЕТО Затлъстяването се определя като прекомерното натрупване на мастна тъкан[1]. Под термина "затлъстяване" се акцентира върху хората с прекомерно натрупване на мастна тъкан, водещо до повишен риск от усложнения и заболявания[7]. Наднорменото тегло и затлъстяването са резултат от съвкупност от фактори като генетични, социо-икономически, фактори на околната среда и поведенчески фактори[8]. Индексът на телесна маса е въведена величина с цел измерване на степента на затлъстяване. Изчислява се по формулата: телесното тегло, разделено на ръста (в сантиметри) на квадратен метър. За наднормено тегло се приема ИТМ >25 кг/м2, а за затлъстяване I степен ИТМ >30 кг/м2, затлъстяване II степен ИТМ 30-35 кг/м2, затлъстяване III степен ИТМ от 35 до 40 кг/ м2 и екстремно затлъстяване ИТМ >40 кг/м2 . ЕПИДЕМИОЛОГИЯ От 1975 г. насам процентът на затлъстяването е нараснал с три пъти[1]. През 2020 г., 39 милиона деца под 5-годишна възраст са с наднормено тегло

или затлъстяване. Ако тази тенденция продължи, до 2030 г. около 38% от общата популация в света ще бъде с наднормено тегло и 20% ще бъде със затлъстяване[9]. Установено е, че затлъстяването има негативно влияние върху 4-8% от всички онкологични заболявания, като процентът варира зависимост от доходността на страните[10]. В САЩ е установено, че затлъстяване е налице при до 4.7% от новите случаи на злокачествено заболяване при мъжете и 9.6% при жените[4]. Обратната зависимост, обаче е различна. Например, при пациенти от женски пол с карцином на жлъчен мехур затлъстяване се среща в до 51% от случаите, при ендометриалния карцином в до 49.2%, при карцинома на жлъчните пътища и жлъчен мехур при мъже до 48.8% и 30.6% при аденокарцинома[4]. Освен това, доказва се, че до 21% от тези случаи биха били превентирани ако ИТМ е до 25 кг/м2 сред американците. ВРЪЗКА НА ЗАТЛЪСТЯВАНЕТО И ОНКОГЕНЕЗАТА Затлъстяването е доказан предразполагащ фактор за развитие на редица

заболявания, включително онкологични[3,4]. Мастната тъкан и нейната хомеостаза играят важна роля в развитието и прогресията на онкологични заболявания[11]. Не е напълно изяснена взаимовръзката между тези две заболявания, като има различни хипотези на взаимодействие. Има три основни био­ логични механизма, чрез които затлъстяването може да повлияе за развитието на злокачествени заболявания[12] (Фиг. 1). Първата хипотеза е, че мастната тъкан функционира като самостоятелен ендокринен орган, произвеждащ редица хормони, ензими и медиатори, независимо от нивата в организма. При повишено количество мастна тъка в нея могат да се произвеждат естрогени чрез периферната ароматизация от андрогените под действието на ензима ароматаза[12]. При повишаване на нивото на естрогените в организма се създават условия и за повишен риск от развитие на ендометриален карцином, карцином на млечна жлеза и овариален такъв[13]. Втората хипотеза е свързана с повишения ИТМ и съпътстващата хиперинсулинемия, които са стимулиращи растеж и удължаващи действието на

Фиг. 1 Механизъм на взаимодействие между затлъстяването и туморогенезата

инсулин подобен растежен фактор-1 (IGF1). Нивата на инсулин и IGF-1 са по-високи при хора с наднормено тегло и затлъстяване. Инсулиновата резистентност предизвиква повишените нива на инсулин в кръвта още преди развитието на тип 2 захарен диабет[14]. Развитието на редица онкологични заболявания като карцином на дебело черво, простатна жлеза, ендометриален карцином могат да бъдат свързани с високите нива на инсулин и IGF-1[15]. Третата хипотеза на взаимодействие е свързана с факта, че при затлъстяване се създава микросреда с хронично възпаление от променената секреция на адипокини (полипептидни хормони) от мастната тъкан, повишени нива на лептин, който е активен проинфламаторен фактор,

има пролиферативна активност и възпрепятства апоптозата[16]. Адипонектин е друг апипокин, който има антипроинфламаторен ефект, който обаче е нисък при хора със затлъстяване и наднормено тегло[14]. Повишеното натрупване на мастна тъкан води до хипертрофия на адипоцитите и клетъчна смърт, което води до субклинично хронично възпаление на мастната тъкан[16]. В няколко предклинични проучвания се установява, че хроничното възпаление в мастната тъкан е карциноген и води до развитие на рак[17]. При хората с наднормено тегло и затлъстяване има променени нива на проинфламаторните цитокини като интерлевкин-6 (IL-6), тумор некротизиращ фактор алфа (TNFalfa) и С-реактивния протеин (CRP)[18]. Честотата на хроничните заболявания като жлъчно-каменната болест и метаболитно-асоциираната стеатоза на черния дроб са по-чести при хора с проблемно тегло. Тези фактори създават оксидативен стрес, който уврежда ДНК на клетките и прави организма по-податлив към развитие на злокачествени заболявания на жлъчните пътища, черния дроб и други[19]. Затлъстяването увеличава риска от онкогенеза и чрез намалена имунна защита на организма чрещу туморните клетки и променяйки механичните характеристики на тъканите около тумора[20]. Адипокините, имунно клетъчното възпаление, ангиогенезата, метаболитните промени и модулацията на екстрацелуларния матрикс и съдове, каквито са екзозомите, са налични и в метастазите[19]. ЗАТЛЪСТЯВАНЕ, РАЗПРЕДЕЛЕНИЕ НА МАСТНАТА ТЪКАН И МЕТАБОЛИТЕН СИНДРОМ По-високият ИТМ е асоцииран с метаболи-

тен синдром, което включва повишен инсулин, повишена глюкоза, триглицериди и холестерол, нисък HDL холестерол[21]. Къде е отложена мастната тъкан е от важно значение за влиянието й върху дислипидемията, кръвната захар и инсулина. Повечето мастна тъкан има негативен ефект върху метаболизма като се забелязва още в по-късните години от детско-юношеския период[22]. Освен това, повишаването на мастната тъкан повишава диастолното и систолното налягане, намалява имунитета поради повишения IL-6[23]. При възрастните хора има различно разпределение на мастната тъкан и ИТМ сам по себе си не може да даде реална представа за метаболитно-активната мастната тъкан. Разликите в разпределението на [www.medmag.bg ] 49

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

мастната тъкан определя ефект, който има върху здравословното състояние. Висцералната мастна тъкан има по-силен негативен ефект от подкожната мастна тъкан[24]. Дали мастната тъкан е разпределена предимно в ханша (геноидно затлъстяване), коремната област при висцералното затлъстяване или е подкожно отложена има различен метаболитен отговор в организма[25]. Развитието на захарен диабет тип 2, дислипидемия, хиперинсулинемия и артериална хипертония са свързани предимно със затлъстяване в горната половина на тялото, особено при повишени нива на висцерална мастна тъкан[25]. Освен това, любопитен е фактът, че центрипеталното затлъстяване е по-добър предиктор на онкологични заболявания сравнен с ИТМ[26]. ЗАТЛЪСТЯВАНЕ И ОНКОЛОГИЧЕН РИСК Според проучванията, наддаването на тегло при възрастния индивид се асоциира с повишен риск от онкологични заболявания в менопауза, като рак на гърда, рак на дебело черво, ендометриален рак, бъбречен карцином, простатен карцином[27,28]. Според националната агенция за изучаване на рaка (IARC) oт 2020 г. се установява връзка между затлъстяването и 13 различни вида рак. В периода след менопауза ракът на гърда, на дебело черво, на ендометриум, на хранопровода, панкреаса, бъбреците и черния дроб, на стомаха, жлъчния мехур, яйчници, щитовидна жлеза, множественият миелом и менингиома са сред най-често установяваните онкологичните заболявания при хората със затлъстяване. Има умерена връзка също така между затлъстяването и карцинома на устната кухина, ларинкса, фаринкса, простата и гърда при мъжа, както и при Б-клетъчния лимфом. Голяма взаимовръзка се установява между трите най-трудни за менажиране онкологични заболявания - карцинома на панкреаса, хранопровода и жлъчния мехур, както и на двата най-чести - на гърда и дебело черво. 50 І Medical Magazine | април 2025

ЗАТЛЪСТЯВАНЕ И РАЗВИТИЕ НА ОНКОЛОГИЧНО ЗАБОЛЯВАНЕ Според данните в литературата, затлъстяването е не само фактор, благоприятстващ развитието на рак, но също така има роля в рецидивиращите онкологични заболявания[29]. Установено е, че хиперинсулинемията, проинфламаторните цитокини, адипокините, екстрацелуларните матриксни протеини стимулират метастазирането[20]. Цетрипеталното затлъстяване се свързва с риск от прогресия на рака[20]. Затлъстяването не само повишава риска от възникване на рак на млечна жлеза, но също така повишава риска от развитие на коморбидности и има негативен ефект върху качеството на живот[18,30]. В метаанализ от 82 проучвания върху пациенти с диагноза рак на гърда се доказва , че затлъстяването увеличава риска от смъртност с до 41%[31]. Според данните от проучвания, между 30 и 50% от жените наддават над 5% телесно тегло по време на химиотерапия, което се задържа и до 5 години след поставяне на диагноза[32]. Пациенти с ИТМ >30 кг/м2 за първата година след диагнозата са асоциирани с повишен риск от смъртност, свързана с основното заболяване при пре- и постменопаузална кохорта пациенти[32]. Колоректалният карцином също е повлиян от ИТМ на пациентите. Според данните от проучвания, хората със затлъстяване имат повишена предиспозиция да бъдат диагностицирани с III-та или IV-та степен карцином и метастази (N>3)[33]. Установено е, че затлъстяването преди поставяне на диагнозата се свързва с повишен риск от смъртност и намалена продължителност на живот[33, 34]. Затлъстяването се свързва с до 14% повишен риск от смъртност[35]. Наднорменото тегло и затлъстяването са доказани рискови фактор и за ендометриалния карцином, като е установено, че по-високият ИТМ и обиколка на талията преди и след поставянето на диагнозата са свързани с по-малък шанс за оцеляване[36].

ЛЕЧЕНИЕ НА ЗАТЛЪСТЯВАНЕТО Много пациенти, лекуващи се от онкологично заболяване имат наддаване на тегло[37]. Проблемното тегло (наднормено или до степен на затлъстяване) не само увеличава риска от лоша прогноза при развитието на основното заболяване, но също така увеличава риска от развитие на захарен диабет тип 2, артериална хипертония, дислипидемия и метаболитен синдром. Именно затова е важно редукцията на тегло да е неизменна част от менажирането на пациенти с повишен риск от развитие на онкологично заболяване или вече установено такова[38]. Обратно пропорционалната зависимост между физическата активност и развитието и прогресията на онкологично заболяване подчертава важността на активния начин на живот за превенция и развитие[39]. Установено е, че комбинираните упражнения заедно с хранителен режим имат по-добър ефект върху теглото, отколкото по отделно. Подобрява се всеки един от показателите като инсулин, инсулинова резистентност, липиден профил, кръвна захар, както и нивата на полови хормони, лептин и провъзпалителни маркери[40]. Фармакологичните средства и хирургичната намеса с цел редукция на тегло също влиза в съображение. При метаанализ върху 20 проучвания на 2018 пациенти с рак на гърдата се оценява ефектът върху различните подходи за редукция на тегло. Диета с калориен дефицит, независимо от типа на диетата може да има положителен ефект върху редукцията на тегло[41]. В проучването Диета и Андроген-5 (DIANA-5) проследява ефектът от диета, базирана на макробиота и Средиземноморската диета спрямо възникването на рак на гърдата. Първоначалните резултати показват, че DIANA-5 подобрява теглото и метаболитните показатели[42]. Според препоръките за лечение на затлъстяването, калориен дефицит от 500-750 ккал на ден може да свали теглото с 0.5-0.75 кг на седмица, което е 1200-1500 ккал/ден за жени и 1500-1800 ккал на ден за мъже[43]. Относно физическата активност, аеробните упражнения подобряват

устойчивостта и заедно с диетата имат положителен ефект върху превенцията на метаболитен синдром. Поради факта, че много проучвания за са кратък период на проследяване, не може да се конкретизира дали редукцията на тегло се задържа във времето[44]. Фармакологичната терапия включва всички медикаменти, използвани за лечение на затлъстяване. Най-ефикасните и значими от тях са глюкагоно-подобният фактор-1 агонисти (GLP-1). Такива са Семаглутид, който се прилага инжекционно и перорално и Лираглутид - прилаган подкожно[45]. В някои проучвания се споменава повишеният риск от рак на панкреас и щитовидна жлеза при терапия с тези медикаменти. В други, обаче, се споменава положителният ефект по отношение на рак на простатна жлеза и гърда[46]. Други из-

ползвани медикаменти са орлистат, бупропион-налтрексон и фентермине-топирамат[47]. Хирургичното лечение на затлъстяването, метаболитната хирургия обикновено се обсъжда при ИТМ над 35 кг/м2 или при ИТМ над 30 кг/м2 в комбинация с други съпътстващи усложнения. Има няколкото вида метаболитна хирургия, като най-широко прилаганата е ръкавната анастомоза и стомашният бай-пас[48]. Пациентите, които се подлагат на такъв тип операция, имат между 27-59% по-нисък риск от развитие на рак, спрямо контролите[49]. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Затлъстяването е глобален проблем с пандемичен обхват. Освен че се свързва с редица хронични заболявания,

като захарен диабет тип 2, артериална хипертония, дислипидемия и метаболитен синдром, редица онкологични заболявания се асоциират с него. Най-често срещаните и свързани с теглото са карциномът на млечна жлеза, на дебело черво и на ендометриума. Механизмът на взаимодействие не е напълно изяснен, но включва действието на цитокини, възпаление, оксидативен стрес и променен метаболизъм на мастите. Редовната физическа активност, правилното балансирано хранене и при нужда медикаментозна терапия или хирургия значително намаляват риска от развитие и прогресия на основното заболяване. Въпреки това, повече данни са необходими за създаване на точна стратегия за понижаване на ИТМ и с това подобряване прогнозата на пациентите с онкологични диагнози.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Horta BL, Rollins N, Dias MS, Garcez V, Perez-Escamilla R. Systematic review and meta-analysis of breastfeeding and later overweight or obesity expands on previous study for World Health Organization. Acta Paediatr. 2023;112(1):34-41. 2. Collaborators GBDO, Afshin A, Forouzanfar MH, Reitsma MB, Sur P, Estep K, et al. Health Effects of Overweight and Obesity in 195 Countries over 25 Years. N Engl J Med. 2017;377(1):13-27. 3. Renehan AG, Tyson M, Egger M, Heller RF, Zwahlen M. Body-mass index and incidence of cancer: a systematic review and metaanalysis of prospective observational studies. Lancet. 2008;371(9612):569-78. 4. Islami F, Goding Sauer A, Gapstur SM, Jemal A. Proportion of Cancer Cases Attributable to Excess Body Weight by US State, 2011-2015. JAMA Oncology. 2019;5(3):384-92. 5. Aune D, Sen A, Prasad M, Norat T, Janszky I, Tonstad S, et al. BMI and all cause mortality: systematic review and non-linear dose-response meta-analysis of 230 cohort studies with 3.74 million deaths among 30.3 million participants. BMJ. 2016;353:i2156. 6. Petrelli F, Cortellini A, Indini A, Tomasello G, Ghidini M, Nigro O, et al. Association of Obesity With Survival Outcomes in Patients With Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Network Open. 2021;4(3):e213520-e. 7. James WPT. WHO recognition of the global obesity epidemic. International Journal of Obesity. 2008;32(7):S120-S6. 8. Jukaku SA, Williams SRP. The cause of obesity is multifactorial but GPs can do more. BMJ. 2021;373:n956. 9. Kelly T, Yang W, Chen CS, Reynolds K, He J. Global burden of obesity in 2005 and projections to 2030. Int J Obes (Lond). 2008;32(9):1431-7. 10. Arnold M, Pandeya N, Byrnes G, Renehan AG, Stevens GA, Ezzati M, et al. Global burden of cancer attributable to high body-mass index in 2012: a population-

based study. The Lancet Oncology. 2015;16(1):36-46. 11. Lengyel E, Makowski L, DiGiovanni J, Kolonin MG. Cancer as a Matter of Fat: The Crosstalk between Adipose Tissue and Tumors. Trends in Cancer. 2018;4(5):37484. 12. Renehan AG, Zwahlen M, Egger M. Adiposity and cancer risk: new mechanistic insights from epidemiology. Nature Reviews Cancer. 2015;15(8):484-98. 13. Friedenreich CM, Ryder-Burbidge C, McNeil J. Physical activity, obesity and sedentary behavior in cancer etiology: epidemiologic evidence and biologic mechanisms. Mol Oncol. 2021;15(3):790800. 14. Liu XZ, Pedersen L, Halberg N. Cellular mechanisms linking cancers to obesity. Cell Stress. 2021;5(5):55-72. 15. Shahid RK, Ahmed S, Le D, Yadav S. Diabetes and Cancer: Risk, Challenges, Management and Outcomes. Cancers (Basel). 2021;13(22). 16. Iyengar NM, Gucalp A, Dannenberg AJ, Hudis CA. Obesity and Cancer Mechanisms: Tumor Microenvironment and Inflammation. J Clin Oncol. 2016;34(35):4270-6. 17. Afify SM, Hassan G, Seno A, Seno M. Cancer-inducing niche: the force of chronic inflammation. Br J Cancer. 2022;127(2):193-201. 18. Ellulu MS, Patimah I, Khaza'ai H, Rahmat A, Abed Y. Obesity and inflammation: the linking mechanism and the complications. Arch Med Sci. 2017;13(4):851-63. 19. Harrison SA, Diehl AM. Fat and the liver-a molecular overview. Semin Gastrointest Dis. 2002;13(1):3-16. 20. Annett S, Moore G, Robson T. Obesity and Cancer Metastasis: Molecular and Translational Perspectives. Cancers (Basel). 2020;12(12). 21. Cornier MA, Dabelea D, Hernandez TL, Lindstrom RC, Steig AJ, Stob NR, et al. The metabolic syndrome. Endocr Rev. 2008;29(7):777-822.

22. Wurtz P, Wang Q, Kangas AJ, Richmond RC, Skarp J, Tiainen M, et al. Metabolic signatures of adiposity in young adults: Mendelian randomization analysis and effects of weight change. PLoS Med. 2014;11(12):e1001765. 23. Bell JA, Carslake D, O'Keeffe LM, Frysz M, Howe LD, Hamer M, et al. Associations of Body Mass and Fat Indexes With Cardiometabolic Traits. J Am Coll Cardiol. 2018;72(24):3142-54. 24. Lim S, Meigs JB. Ectopic fat and cardiometabolic and vascular risk. Int J Cardiol. 2013;169(3):166-76. 25. Jensen MD. Role of body fat distribution and the metabolic complications of obesity. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(11 Suppl 1):S57-63. 26. Barberio AM, Alareeki A, Viner B, Pader J, Vena JE, Arora P, et al. Central body fatness is a stronger predictor of cancer risk than overall body size. Nat Commun. 2019;10(1):383. 27. Islami F, Goding Sauer A, Gapstur SM, Jemal A. Proportion of Cancer Cases Attributable to Excess Body Weight by US State, 2011-2015. JAMA Oncol. 2019;5(3):384-92. 28. Sung H, Siegel RL, Torre LA, PearsonStuttard J, Islami F, Fedewa SA, et al. Global patterns in excess body weight and the associated cancer burden. CA Cancer J Clin. 2019;69(2):88-112. 29. Petrelli F, Cortellini A, Indini A, Tomasello G, Ghidini M, Nigro O, et al. Association of Obesity With Survival Outcomes in Patients With Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Netw Open. 2021;4(3):e213520. 30. Kang C, LeRoith D, Gallagher EJ. Diabetes, Obesity, and Breast Cancer. Endocrinology. 2018;159(11):3801-12. 31. Chan DSM, Vieira AR, Aune D, Bandera EV, Greenwood DC, McTiernan A, et al. Body mass index and survival in women with breast cancer-systematic literature review and meta-analysis of 82 follow-up studies. Ann Oncol. 2014;25(10):1901-14.

32. Renehan AG, Harvie M, Cutress RI, Leitzmann M, Pischon T, Howell S, et al. How to Manage the Obese Patient With Cancer. J Clin Oncol. 2016;34(35):4284-94. 33. Sinicrope FA, Foster NR, Yothers G, Benson A, Seitz JF, Labianca R, et al. Body mass index at diagnosis and survival among colon cancer patients enrolled in clinical trials of adjuvant chemotherapy. Cancer. 2013;119(8):1528-36. 34. Parkin E, O'Reilly DA, Sherlock DJ, Manoharan P, Renehan AG. Excess adiposity and survival in patients with colorectal cancer: a systematic review. Obes Rev. 2014;15(5):434-51. 35. Doleman B, Mills KT, Lim S, Zelhart MD, Gagliardi G. Body mass index and colorectal cancer prognosis: a systematic review and meta-analysis. Tech Coloproctol. 2016;20(8):517-35. 36. Kokts-Porietis RL, McNeil J, Morielli AR, Cook LS, Courneya KS, Friedenreich CM. Prospective Cohort Study of Pre- and Postdiagnosis Obesity and Endometrial Cancer Survival. J Natl Cancer Inst. 2022;114(3):409-18. 37. Reddy SM, Sadim M, Li J, Yi N, Agarwal S, Mantzoros CS, et al. Clinical and genetic predictors of weight gain in patients diagnosed with breast cancer. Br J Cancer. 2013;109(4):872-81. 38. Alamuddin N, Bakizada Z, Wadden TA. Management of Obesity. J Clin Oncol. 2016;34(35):4295-305. 39. Moore SC, Lee IM, Weiderpass E, Campbell PT, Sampson JN, Kitahara CM, et al. Association of Leisure-Time Physical Activity With Risk of 26 Types of Cancer in 1.44 Million Adults. JAMA Intern Med. 2016;176(6):816-25. 40. van Gemert WA, Schuit AJ, van der Palen J, May AM, Iestra JA, Wittink H, et al. Effect of weight loss, with or without exercise, on body composition and sex hormones in postmenopausal women: the SHAPE-2 trial. Breast Cancer Res. 2015;17(1):120. 41. Sacks FM, Bray GA, Carey VJ,

Smith SR, Ryan DH, Anton SD, et al. Comparison of weight-loss diets with different compositions of fat, protein, and carbohydrates. N Engl J Med. 2009;360(9):859-73. 42. Bruno E, Krogh V, Gargano G, Grioni S, Bellegotti M, Venturelli E, et al. Adherence to Dietary Recommendations after One Year of Intervention in Breast Cancer Women: The DIANA-5 Trial. Nutrients. 2021;13(9). 43. Jensen MD, Ryan DH, Apovian CM, Ard JD, Comuzzie AG, Donato KA, et al. 2013 AHA/ACC/TOS guideline for the management of overweight and obesity in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and The Obesity Society. Circulation. 2014;129(25 Suppl 2):S102-38. 44. Barry VW, Baruth M, Beets MW, Durstine JL, Liu J, Blair SN. Fitness vs. fatness on all-cause mortality: a meta-analysis. Prog Cardiovasc Dis. 2014;56(4):382-90. 45. Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, Davies M, Van Gaal LF, Lingvay I, et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med. 2021;384(11):989-1002. 46. Iwaya C, Nomiyama T, Komatsu S, Kawanami T, Tsutsumi Y, Hamaguchi Y, et al. Exendin-4, a Glucagonlike Peptide-1 Receptor Agonist, Attenuates Breast Cancer Growth by Inhibiting NFkappaB Activation. Endocrinology. 2017;158(12):4218-32. 47. Yanovski SZ, Yanovski JA. Long-term drug treatment for obesity: a systematic and clinical review. JAMA. 2014;311(1):7486. 48. Wolfe BM, Kvach E, Eckel RH. Treatment of Obesity: Weight Loss and Bariatric Surgery. Circ Res. 2016;118(11):1844-55. 49. Tee MC, Cao Y, Warnock GL, Hu FB, Chavarro JE. Effect of bariatric surgery on oncologic outcomes: a systematic review and meta-analysis. Surg Endosc. 2013;27(12):4449-56.

[www.medmag.bg ] 51

ИНФЕКЦИИ

Т. Петкова Катедра „Инфекциозни болести, епидемиология, паразитология и тропическа медицина“, Факултет “Обществено здраве”, Медицински Университет - Плевен

Ключови думи: Streptococcus pyogenes (Group A Streptococcus, GAS), М-протеин, GAS ваксина.

Насоки в разработването на М-протеин-базирани ваксини срещу Streptococcus pyogenes инфекции Streptococcus pyogenes (Group A Streptococcus; GAS) е адаптиран към човека патоген, който причинява широк спектър от инфекции, с риск от постинфекциозни имунни усложнения. М-протеинът на GAS е ключов вирулентен фактор и антителата спрямо него са отговорни за типовоспецифичния имунен отговор. През 2018 г. СЗО публикува основните насоки за разработване на GAS ваксина, с описание на предпочитаните характеристики на продукта и определянето на ваксиналната ефективност и безопасност. В настоящия литературен обзор е направен преглед на съвременните насоки и възможности за разработване на GAS ваксини.

Streptococcus pyogenes (Group A Streptococcus; GAS) са аеробни Грам-положителни коки, които секретират голям брой фактори на вирулентност. Повърхностните M и T антигени са основни при класификацията на GAS [23]. В тази статия се фокусираме върху М-протеина, като ключов вирулентен фактор, който е важен в началния етап на колонизацията на епителните тъкани, корелира с определен тъканен тропизъм и е свързан с типовоспецифичния имунен отговор. Основните препоръки на съвременния етап в разработването на GAS ваксина са базирани на M-протеините. GAS ИНФЕКЦИИ И АСОЦИАЦИЯТА ИМ С ОПРЕДЕЛЕНИ М ТИПОВЕ GAS е адаптиран към човека патоген, който причинява както асимптоматична инфекция, така и фарингит, пио­дермия, скарлатина или инвазивни инфекции, с риск от постинфекцио­зни имунни усложнения. GAS има множество фактори на вирулентност, които са отговорни за колонизацията и разпространението в гостоприемника и водят до на52 І Medical Magazine | април 2025

рушаване както на вродения, така и на адаптивния имунен отговор на организма. Патогенезата на стрептококовата инфекция е сложен и многофакторен процес, включващ както бактериални фактори, така и фактори от страна на гостоприемника. Табл. 1 описва най-често срещаните заболявания, свързани с GAS и асоциацията им с определени М типове[7]. В епидемиологията на стрептококовите инфекции се наблюдават значителни промени през последните десетилетия. Честотата на острия ревматизъм е намаляла в развитите страни до фаза на елиминация. Промяната в разпространението на ревматогенните М типове вероятно е основният фактор, допринасящ за спадането на заболяемостта[20,23]. В средата на 80-те години в САЩ, обаче се наблюдава увеличение на случаите на остър ревматизъм, което не е свързано със социалните слоеве в обществото[6]. В Европа и Северна Америка от края на 80-те до 90-те години на миналия век се наблюдава нарастване на инвазивните инфекции с висок леталитет (некротизиращ

фасциит, миозит, синдром на стрептококов токсичен шок)[15]. Смята се, че GAS инфекциите водят до половин милион смъртни случаи годишно в световен мащаб. Основният брой от смъртните случаи се дължат на ревматичните сърдечни заболявания и инвазивните инфекции. През последното десетилетие СЗО повиши надзора върху ревматичните сърдечни заболявания и тяхното значение за уязвимите групи от населението[17]. М-ПРОТЕИН НА GAS М-протеинът е фибриларен протеин, разположен на повърхността на клетъчната стена, който се кодира от еmm ген. При липса на опсонизиращи антитела, М-протеинът има антифагоцитно действие, инхибира комплемента, взаимодейства с голям брой протеини на гостоприемника, има проинфламаторно действие и допринася за адхезията към лигавицата[18]. Антителата към М-протеините придават типовоспецифичен имунитет, но е доказан и хетероложен имунитет към други тясно свързани

Заболяване

Асоциирани М типове

Повърхностни инфекции Фарингит

1, 2, 3, 4, 5, 6, 12, 28, 75, 89

Импетиго

33, 41, 42, 52, 53, 70

Скарлатина

1, 3, 4, 12

Късни усложнения Остър ревматизъм

1, 5, 6, 14, 18, 24

Остър постстрептококов гломерулонефрит

1, 4, 12, 49, 55, 57, 60

Инвазивни инфекции Целулит

неуточнено

Пуерперален сепсис

1, 4, 11, 12, 13, 28

Некротизиращ фасциит

1, 3, 28

Бактериемия

1, 3, 6, 12, 28, 53, 68, 81, 89

Стрептококов токсичен шоков синдром (STSS)

1, 3

М типове. Персистирането на типовоспецифичните антитела след естествена инфекция е променлива, настъпва известен спад в титъра на антителата с времето, но при някои индивиди, антителата могат да персистират над 30 години[23].

РАЗРАБОТВАНЕ НА GAS ВАКСИНА Проблемите при разработването на GAS ваксина са свързани с голямото генетично разнообразие на щамовете, потенциалните автоимунни епитопи и предизвикателствата при използването на животински модели за оценка на защитната ефективност срещу човешки адаптиран патоген, отговорен за разнообразни клинични прояви[12]. Тези научни пречки са допълнително усложнени от регулаторни и търговски бариери пред разработването на GAS ваксина. Несъмнено най-значимата от тези бариери е 25-годишното ограничение на Federal Drug Administration (FDA) в САЩ, която забранява прилагането на GAS ваксини поради автоимунния потенциал на стрептококовите антигени[7]. Въпреки че решението е отменено през 2005 г., само няколко кандидати за ваксина са напреднали оттогава до клинични изпитвания в ранен стадий.

M типизирането се използва повече от 60 години като доказан метод при разграничаването на щамове с определен тъканен тропизъм. Първоначално разработена като серологичен метод, след 90-те години схемата за M типизиране използва молекулярни методи за идентифициране (основани на хиперпроменливата N-терминална област на emm гена, който предава специфичност на М-протеина)[5]. На настоящия етап са познати над 250 emm типа и голям брой неименувани emm типове[9]. Известно е, че определени М типове строго корелират с определен тъканен тропизъм. Наличието на множество М типове и възможен защитен имунитет към определен щам означава, че повторните инфекции са неизбежни. От друга страна, това затруднява разработването на М-протеин базирани ваксини. Глобалното разпространение на GAS на базата на emm типове е обобщено през 2009 г. Наблюдават се различия в доминиращите emm типове в развитите и развиващите се региони. Корелацията между епидемиологичните маркери като emm тип и клъстерите от последователности на целия геном се различават в глобален контекст, но emm типизирането е доказало своето значение при провеждането на локални проучвания върху типовото разпространение[7].

Табл. 1. GAS инфекции и асоциацията им с определени М типове (източник: Brouwer S et al, 2023)

През последните години отново се подновиха научните усилията за разработване на GAS ваксина. Получаването на ваксина беше обявено за приоритет с глобална резолюция на СЗО от 2018 г. Острият ревматизъм и ревматичните сърдечни заболявания[24] са посочени от СЗО като важни стрептококови усложнения, както и нарастването на инвазивните инфекции и увеличената употреба на антибиотици за тяхното лечение. СЗО публикува алгоритъм за разработването на GAS ваксини с подробно описание на предпочитаните характеристики на продукта, насоките за определяне на ефективността и безопасността на ваксините, както и приоритетните изследвания за преодоляване на научните пропуски[22]. [www.medmag.bg ] 53

ИНФЕКЦИИ

М-ПРОТЕИН БАЗИРАНИ ВАКСИНИ На настоящия етап всички кандидати за ваксини са насочени към M-протеините на GAS. М-протеиновите ваксини не съдържат автоепитопи, а само хиперпроменливите N-терминални фрагменти от различни клинично значими М серотипове. М-протеинът, кодиран от emm гените, е силно имуногенен и в серума се откриват серотипно специфични антитела, които са протективни и предпазват от повторна инфекция със същия тип. През 2004 г. е разработена хексавалентна М-протеин базирана ваксина в САЩ. Проучванията на ваксината във фаза I показват, че титрите на антителата след ваксинация са значително повишени към всички антиге54 І Medical Magazine | април 2025

ни, съдържащи се във ваксината[14]. Две години по-късно (2006 г.) е разработена 26-валентната М-протеин базирана ваксина (StreptAvax), която достига до фаза II на клинични изпитвания в САЩ[17]. Данни от епидемиологичните проучвания върху стрептококовите инфекции в Северна Америка показват, че 26-валентната ваксина съдържа 85-90% от М типовете, причиняващи фарингити и инвазивни инфекции в САЩ, Канада и Мексико. Ваксината има ограничено покритие на щамове GAS, разпространени в Африка и средно ниво на покритие в Азия и Близкия Изток. Това показва, че е необходима алтернативна формулировка в различните

региони на света. В допълнение, съществуват сигнификантни различия в М типовото разпространение, както по региони, така и в зависимост от клиничните форми[21]. В България епидемиологичните проучвания върху стрептококовите инфекции и асоциацията им с М типовете са редки. Резултатите от проучване на Петкова Т. и сътр. (2014 г.) в Плевенски регион върху М типовото разпространение показва, че експерименталната 26-валентна ваксина би имала ниско до средно ниво на покритие[2,3,4]. По-ново проучване на Мухтарова А. (2018 г.) сочи, че тази ваксина включва 84.4% от emm типовете, доказани като циркулиращи в

България[1]. Тези данни демонстрират, че ваксината би имала добро, но не пълно покритие в страната. Най-новата разработвана 30-валентна ваксина (StreptAnova) е показала добра имуногенност сред участниците във фаза I на клинично изпитване (2019 г.)[19]. StreptAnova е формулирана въз основа на 30 M серотипа, отговорни за над 90% от фарингитите и инвазивните заболявания в Северна Америка и Европа[10]. Покритието на ваксината сред населението в Мали (от 37% до 84%)[11] и Южна Африка (от 63% до 90%)[13] е по-ниско, както и недостатъчно сред северните австралийски популации, където ревматизмът е ендемичен. Силно имуногенна е при зайци и предизвиква синтезиране на антитела, дори и срещу някои М типове, които не са включени във ваксината, което означава, че възмож-

ностите на ваксината се простират отвъд включените в нея М-протеинови фрагменти[10]. Резултати от проведено типизиране в България показват, че 30-валентната ваксина потенциално би била протективна срещу всички стрепотококови emm типове в страната. Следователно, нейното въвеждане е добра стратегия за предотвратяване на GAS инфекции в бъдеще, както и за предотвратяване на късните им усложенения[1]. Няколко кандидати за GAS ваксини, които не са базирани на M протеини, са в предклинични изпитвания за тестване на безопасност и имуногенност при животински модели[12]. Тези ваксини са на базата на пирогенни екзотоксини като SpyAD (Streptococcus pyogenes Adhesion and Division protein) и SpyCEP (Streptococcus pyogenes Cell Envelope Proteinase), стрептолизин О,

С5а пептидаза или въглехидратни антигени. Скорошният успех на mRNA COVID ваксините стимулира проучването на нови подходи за разработване на GAS ваксини. Такива проучвания са стартирали изследователи в Австралия[8]. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Проблемите при разработването на GAS ваксина са свързани с голямото генетично разнообразие на щамовете, потенциалните автоимунни епитопи и предизвикателствата при оценката на ваксиналната ефективност. Интегрирането на изследователските колективи и микробиологичните лаборатории в разработването на ефективни и безопасни GAS ваксини, ще положат бъдещите основи на специфичната профилактиката на стрептококовите инфекции.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Мухтарова А. Микробиологични и генетични проучва¬ния върху клинични изолати Streptococcus pyogenes. Авторе-ферат. София, Медицински университет – София, 2018, 67. 2. Петкова Т. Eпидемиологични проучвания върху някои форми на остри стрептококови инфекции и ревматичните им усложнения във фаза на елиминация. Дис. труд. Плевен, Ме¬дицински университет – Плевен, 2014, 198. 3. Петкова Т. Streptococcus pyogenes – епидемиология и перспективи за имунопрофилактика. Обща медицина, 2021, 23(6):54-58. 4. Петкова Т, Пачкова С, Дечева А. М-типизиране на ща¬мове Streptococcus pyogenes и неговото приложение при раз-работване на стрептококова ваксина. Детски и инфекциозни болести, 2013, 5(1):26-31. 5. Beall B, Facklam R & Thompson T.

Sequencing emm-specific PCR products for routine and accurate typing of Group A streptococci. J. Clin. Microbiol, 1996, 34(4):953-958. 6. Bisno AL. The resurgence of acute rheumatic fever in the United States. Annu Rev Med, 1990, 41:319-329. 7. Brouwer S, Rivera-Hernandez T , Curren B F et al. Pathogenesis, epidemiology and control of Group A Streptococcus infection. Nat Rev Microbiol, 2023, 21(7):431-447. 8. Castro SA, Dorfmueller HC. Update on the development of Group A Streptococcus vaccines. NPJ Vaccines, 2023, 8(1):135. 9. Centers for Disease Control and Prevention. Streptococcus pyogenes emm sequence database. 10. Dale JB, Penfound TA, Chiang EY et al. New 30-valent M protein-based vaccine evokes cross-opsonic antibodies against non-vaccine serotypes of Group A streptococci. Vaccine, 2011, 29(46): 81758178.

11. Dale, JB, Penfound TA, Tamboura B et al. Potential coverage of a multivalent M protein-based Group A streptococcal vaccine. Vaccine, 2013, 31(12):1576-1581. 12. Dale JB, Walker MJ. Update on Group A streptococcal vaccine development. Curr Opin Infect Dis, 2020, 33(3):244-250. 13. Engel ME, Muhamed B, Whitelaw AC et al. Group A streptococcal emm type prevalence among symptomatic children in Cape Town and potential vaccine coverage. Pediatr Infect Dis J, 2014, 33(2):208-210. 14. Kotloff KL, Corretti M, Palmer K et al. Safety and immunogenicity of a recombinant multivalent Group A streptococcal vaccine in healthy adults: phase 1 trial. JAMA, 2004, 292(6):709-715. 15. Lamagni TL, Efstratiou A, VuopioVarkila J et al. Strep-EURO. The epidemiology of severe Streptococcus pyogenes associated disease in Europe. Euro Surveill, 2005, 10(9):179-184. 16. Lv M, Jiang S, Liao D et al. Global

burden of rheumatic heart disease and its association with socioeconomic development status, 1990-2019. Eur J Prev Cardiol, 2022, 29(10):1425-1434. 17. McNeil SA, Halperin SA, Langley JM et al. Safety and immunogenicity of 26-valent Group A Streptococcus vaccine in healthy adult volunteers. Clin Infect Dis, 2005, 41(8):1114-1122. 18. Oehmcke S, Shannon O, Morgelin M et al. Streptococcal M proteins and their role as virulence determinants. Clin Chim Acta, 2010, 411(17-18):1172-1180. 19. Pastural E, McNeil S, MacKinnonCameron D et al. Safety and immunogenicity of a 30-valent M proteinbased Group A streptococcal vaccine in healthy adult volunteers: a randomized, controlled phase I study. Vaccine, 2020, 38(6):1384-1392. 20. Shulman ST, Stollerman G, Beall B еt al. Temporal changes in streptococcal M protein types and the near-disappearance

of acute rheumatic fever in the United States. Clin Infect Dis, 2006, 42(4):441-447. 21. Steer AC, Law I, Matatolu L et al. Global emm type distri¬bution of group A streptococci: systematic review and implications for vaccine development. Lancet Infect Dis, 2009, 9(10):611-616. 22. Vekemans J, Gouvea-Reis F, Kim JH et al. The Path to Group A Streptococcus vaccines: World Health Organization research and development technology roadmap and preferred product characteristics. CID, 2019, 69(5):877883. 23. Wong SS, Yuen KY. Streptococcus pyogenes and re-emergence of scarlet fever as a public health problem. Emerging Microbes and Infections, 2012, 1(1):1-10. 24. World Health Organization. Rheumatic fever and rheumatic heart disease. Report by the Director General. Seventy-First World Health Assembly (WHO, 2018).

[www.medmag.bg ] 55

ИНФЕКЦИИ

В. Ирмов Факултет по обществено здраве и здравни грижи, Университет „Проф. д-р Асен Златаров“, УМБАЛ „Дева Мария“ - Бургас

Ключови думи: Рак на маточната шийка, HPV ваксинация, превенция, обществено здраве, елиминиране.

Ролята на ваксинацията в елиминирането на рака на маточната шийка Ракът на маточната шийка (РМШ) е глобален здравен проблем, който засяга милиони жени всяка година. През последните десетилетия ваксините срещу човешкия папиломавирус (HPV) се доказват като ключова стратегия за превенция на цяла популация. Целта на научната статия е да представи ролята на ваксинацията в елиминирането на РМШ чрез систематичен анализ на научната литература, клинични проучвания и данни от публични здравни политики. Основните резултати показват, че масовата ваксинация е ефективен инструмент за драстично намаляване на честотата на РМШ, особено при ранно ваксинирани популации.

ВЪВЕДЕНИЕ Ракът на маточната шийка е четвърти по честота сред онкологичните заболявания при жените и световен проблем, като повече от 85% от случаите се диагностицират в развиващите се страни[1]. Високорисковите щамове (особено типове 16 и 18) са основната причина за злокачествените промени[2]. Развитието на ваксините срещу HPV отбелязва нова ера в борбата с РМШ. Световната здравна организация (СЗО) лансира стратегия за елиминиране на заболяването чрез три основни стълба: ваксинация, скрининг и лечение[3]. В тази статия се разглеждат научни и практически аспекти на ваксинацията като инструмент за елиминиране на РМШ. ЕТИОЛОГИЯ НА РАКА НА МАТОЧНАТА ШИЙКА HPV е доказан етиологичен фактор за развитие на РМШ. Високорисковите щамове на вируса причиняват около 70% от случаите на инвазивен РМШ[4]. 56 І Medical Magazine | април 2025

ВАКСИНАЦИЯ СРЕЩУ HPV Първите ваксини срещу HPV, Gardasil и Cervarix, бяха одобрени през 2006 г. Те са посочени срещу високорисковите типове 16 и 18, а по-новите версии включват защита и срещу други онкогенни типове (например Gardasil 9)[5]. ВАКСИНАЦИОННИ ПРОГРАМИ И ГЛОБАЛНО ДЕЙСТВИЕ В страните с високо покритие на HPV ваксинацията, като Австралия и Швеция, честотата на предраковите промени и инвазивността на РМШ е значително намалена[6]. ЦЕЛИ 1. Да се оцени ефективността на HPV ваксинацията в превенцията на РМШ. 2. Да се анализира влиянието върху обществените здравни политики върху внедряването на ваксинационните програми. 3. Да се идентифицират факторите, които ограничават успешното приложение на ваксинацията в различни региони.

ЗАДАЧИ 1. Анализ на наличната научна литература за ефективността на ваксинацията. 2. Сравнителен анализ на данни от държави с различно ниво на ваксинационно покритие. 3. Оценка на бариерите пред внедряването на ваксинационните програми.

[www.medmag.bg ] 57

ИНФЕКЦИИ

намаляла с над 80% сред младите жени[7]. Намаление на честотата на РМШ След въвеждането на ваксинална програма, честотата на инвазивни РМШ намалява с 50% в Австралия за период от десет години[8]. ПРЕДИЗВИКАТЕЛСТВА Основните бариери включват недостатъчно финансиране, културни и социални нагласи и липса на информираност[9]. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Ваксинацията срещу HPV е ефективен инструмент за елиминиране на РМШ, но успехът зависи от високото ваксинационно покритие и интегрираните здравни политики.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДИ ЗА ИЗСЛЕДВАНЕ Материали 1. Публикации в рецензирани научни списания. 2. Данни от доклади на СЗО и национални здравни институции. Методи 1. Систематичен преглед на литературата.

2. Статистически анализ на епидемио­логични данни. 3. Качествен анализ на стратегиите за обществено здраве. АНАЛИЗ НА РЕЗУЛТАТИТЕ Влияние на ваксинацията върху честотата на HPV инфекцията Проучвания показват, че в страните с високо ваксинационно покритие честотата на HPV инфекцията е

ИЗВОДИ 1. HPV ваксинацията значително намалява предраковите изменения и често инвазивни РМШ. 2. Успешното извънредно изискване на ваксинационни програми мултисекторно работи. 3. Ранната ваксинация е изключително важна за максимален ефект. ПРИНОСИ 1. Систематизиране на данните за ефективността на HPV ваксинацията. 2. Анализ на успешни стратегии за ваксинация и приложимостта им в различни здравни системи. 3. Подчертаване на необходимостта от преодоляване на социални и културни бариери.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. СЗО. „Глобална стратегия за ускоряване на елиминирането на рака на маточната шийка“. (2020 г.). 2. Bosch FX и др. „Причинно-следствената връзка между човешкия папиломен вирус и рака на шийката на матката.“ Journal of Clinical Pathology (2002). 3. Garland SM и др. „Въздействие и ефективност на четиривалентната HPV ваксина.“ Ваксина (2016). 4. De Martel C et al. „Глобално бреме от рак, дължащо се на инфекции.“ Ланцетът (2012). 5. Стенли М. "Ваксинация срещу HPV при момчета и мъже." Човешки ваксини и имунотерапевтици (2014). 6. Brotherton JML и др. „Намаляване на HPV инфекциите в Австралия след ваксинация.“ BMJ (2015). 7. Chaturvedi AK et al. „Ефективност на ваксината срещу човешкия папиломен вирус.“ Journal of Infectious Diseases (2018). 8. Hall MT и др. „Прогнозиране на въздействието на HPV ваксинацията.“ PLOS медицина (2019). 9. Bruni L и др. „Програми за ваксиниране срещу HPV: предизвикателства и решения.“ Превантивна медицина (2021).

58 І Medical Magazine | април 2025