Medical Magazine 01 2024

ПРЕДИЗВИКАТЕЛСТВА В ДИАГНОСТИКАТА НА СЕРОНЕГАТИВНА МИАСТЕНИЯ ГРАВИС СТР. 28

СПЕЦИФИЧНИ ДЕРМАТОЗИ НА БРЕМЕННОСТТА СТР. 50

WWW.MEDMAG.BG

БРОЙ 120| 01.2024

ПАТОГЕНЕТИЧНИ МЕХАНИЗМИ НА МИГРЕНАТА СТР. 16

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

КАРДИОЛОГИЯ НЕВРОЛОГИЯ ПСИХИАТРИЯ

БРОЙ 120 / 01.2024

ИНФЕКЦИИ АЛЕРГОЛОГИЯ ДЕРМАТОЛОГИЯ

ЗДРАВА и ЩАСТЛИВА Нова година!

ПУБЛИКУВАНЕ

редакционен

www.medmag.bg

екип

Изпълнителен директор Кристиан Лечев Главен редактор Проф. д-р Георги Христов Отговорен редактор Нели Христова 0894 39 99 50 Редакционна колегия Проф. д-р Анастас Баталов Проф. д-р Ваня Юрукова Проф. д-р Диана Попова Проф. д-р Диляна Вичева Проф. д-р Димитър Масларов Проф. д-р Иван Стайков Проф. д-р Лъчезар Трайков Проф. д-р Мери Ганчева Проф. д-р Милена Станева Проф. д-р Пенка Илиева Проф. д-р Петър Петров Проф. д-р Соня Марина Проф. д-р Христина Видинова Проф. д-р Цветомир Димитров Проф. д-р Цеца Дойчинова Доц. д-р Асен Куцаров Доц. д-р Аспарух Николов Доц. д-р Борис Тилов Доц. д-р Валентин Вълчев Доц. д-р Весела Карамишева Доц. д-р Гриша Матеев Доц. д-р Десислава Тодорова

Доц. д-р Желязко Арабаджиев Доц. д-р Иван Цинликов Доц. д-р Ирена Велчева Доц. д-р Любомир Дурмишев Доц. д-р Мария Атанасова Доц. д-р Мария Димитрова Доц. д-р Петко Карагьозов Доц. д-р Пламен Павлов Доц. д-р Стоянка Динева Доц. д-р Тодор Попов Доц. д-р Цветелина Тотомирова Д-р Александър Алексиев Д-р Александър Носиков Д-р Анелия Гоцева Д-р Борислав Дангъров Д-р Диана Димитрова Д-р Екатерина Куртева Д-р Иво Димитров Д-р Ина Генева Д-р Мария Калинкова Д-р Силвия Скелина Д-р Силвия Стоянова

Реклама Петя Дулева adv@medmag.bg Разпространение 0894 399 948 Предпечат и дизайн Ивомир Коларов Даниела Петрова Коректор Ива Лалова Фотограф Мартин Минев Печат IFO DESIGN ПРЕДИЗВИКАТЕЛСТВА В ДИАГНОСТИКАТА НА СЕРОНЕГАТИВНА МИАСТЕНИЯ ГРАВИС СТР. 28

СПЕЦИФИЧНИ ДЕРМАТОЗИ НА БРЕМЕННОСТТА СТР. 50

БРОЙ 120| 01.2024

ПАТОГЕНЕТИЧНИ МЕХАНИЗМИ НА МИГРЕНАТА СТР. 16

БРОЙ 120 ЯНУАРИ 2024 ISSN: 1314-9709

WWW.MEDMAG.BG

СПЕЦИАЛИЗИРАНО ИЗДАНИЕ ЗА ЛЕКАРИ

КАРДИОЛОГИЯ НЕВРОЛОГИЯ ПСИХИАТРИЯ

БРОЙ 120 / 01.2024

ИНФЕКЦИИ АЛЕРГОЛОГИЯ ДЕРМАТОЛОГИЯ

ЗДРАВА и ЩАСТЛИВА Нова година!

Адрес на редакцията: София 1407, п. к.177, телефон: 02) 868 82 95. Списание Medical Magazine е запазена марка на фирма „Ел Креатив“ ООД. Никаква част от това издание не може да бъде възпроизвеждана и/ или публикувана без изричното писмено съгласие на издателя. e-mail: Списанието се обработва в БД „Българска медицинска литература" Мненията и изявленията, изложени в материалите, принадлежат на авторите на съответните публикации и не са задължително споделяни от редакционния екип и издателите на списанието. Редакцията на списанието не се обвързва с рекламираните в него продукти, както и не дава гаранция за достоверността на информацията, изложена в съответните реклами, като не носи отговорност по предявени по този повод искания. „Ел Креатив” ООД е собственост на Кристиан Лечев и Петя Лечева.

Изисквания за авторите, желаещи да публикуват в сп. MEDICAl Magazine 1. Оригиналните авторски статии да са оформени по следния начин: под заглавието се изписват имената на автора или авторския колектив с инициали за първо име и пълното фамилно име, с пореден брой цифри. Статиите да имат обем до 8 страници, включващи таблиците и илюстрациите, литературните източници и резюметата.

2. Обзорите трябва да имат обем до 8 страници и литературни източници до 20 заглавия.

3. Казуистика - клинични случаи трябва да имат обем до 4 страници, без резюме, литературни източници до 10 заглавия.

4. Резюметата да съдържат текст на български език - до 200-250 думи и до 6 ключови думи, подредени по азбучен ред.

5. Онагледеният материал - таблици, фигури и диаграми да се упоменава в скоби, непосредствено след параграфа, за който се отнася. Снимковият материал трябва да се представи в оригинал, не по-голям от формат А4 или като файлове с разширение. tif или. jpg, с не по-малка разделителна способност от 150 dpi. Списанието не носи отговорност за автентичността на онагледения материал.

6. В края на статията могат да се изказват благодарности към съвета, разгледал и подпомогнал оформянето на статията, към научния ръководител, сътрудници, лаборатории и др.

7. Книгописът се дава на отделна страница.

8. След книгописа се посочва адресът за кореспонденция - на български език. Той трябва да включва пълния пощенски адрес и по възможност телефон за контакт на отговорния автор. Редакционната колегия си запазва правото:  да публикува само материали, които счита за подходящи.  да публикува мнения, становища и въпроси към публикуваните материали. Материалите се рецензират от членовете на редколегията и Редакционния съвет, а при необходимост и от поканени рецензенти. Всички материали се изпращат на адрес: office@medmag.bg или сп. Medical Magazine, 1164 София, ул. „Плачковица“ 11

СЪДЪРЖАНИЕ

СЪДЪРЖАНИЕ КАРДИОЛОГИЯ 06 ХРОНИЧЕН КОРОНАРЕН СИНДРОМ И ВАРИАБИЛНОСТ НА СЪРДЕЧНАТА ЧЕСТОТА Н. Чилингиров, И. Желева В. Гелев

НЕВРОЛОГИЯ 16 ПАТОГЕНЕТИЧНИ МЕХАНИЗМИ НА МИГРЕНАТА OБЗОРНА СТАТИЯ Н. Христов, Б. Вучкова, А. Колев, Р. Стоянов, М. Димитрова 20 ПРЕДИЗВИКАТЕЛСТВА В ДИАГНОСТИКАТА НА СЕРОНЕГАТИВНА МИАСТЕНИЯ ГРАВИС – КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ Т. Кисьов, Р. Стоянов, М. Димитрова 24 ПОДОСТРА КОМБИНИРАНА ДЕГЕНЕРАЦИЯ НА ГРЪБНАЧНИЯ МОЗЪК ПРИ ЗЛОУПОТРЕБА С РАЙСКИ ГАЗ – КЛИНИЧНИ СЛУЧАИ М. Попова, Кр. Димитрова, И. Кади, Св. Тодорова, Дж. Самуел, М. Димитрова 28 ПРЕДИЗВИКАТЕЛСТВА ПРИ ПРОВЕЖДАНЕ НА ИНТРАВЕНОЗНА ТРОМБОЛИЗА ПРИ ХИПЕРТОНИЧНА КРИЗА КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ Дж. Башчобанов, Р. Стоянов, М. Димитрова 32 ТРАНЗИТОРНА ИСХЕМИЯ ПРИ ПАЦИЕНТ С ТРАВМАТИЧНА ДИСЕКАЦИЯ НА ВЪТРЕШНАТА КАРОТИДНА АРТЕРИЯ СЛЕД ПЪТНОТРАНСПОРТНО ПРОИЗШЕСТВИЕ Н. Симеонова, Б. Вучкова, М. Димитрова 2 І Medical Magazine | януари 2024

ПСИХИАТРИЯ 38 СТРЕС И ЖИТЕЙСКИ СЪБИТИЯ КАТО ПРИЧИНА ЗА ТРЕВОЖНОСТ С. Попов

ИНФЕКЦИИ 42 РЕЦИДИВИРАЩИ УРОИНФЕКЦИИ - НАСОКИ В ДИАГНОСТИКАТА И ПРЕПОРЪКИ В ЛЕЧЕНИЕТО П. Антонов

АЛЕРГОЛОГИЯ И ДЕРМАТОЛОГИЯ 50 СПЕЦИФИЧНИ ДЕРМАТОЗИ НА БРЕМЕННОСТТА Н. Димчова, И. Юнгарева, А. Треновски, М. Атанасова, Й. Велевска, С. Марина 56 АЛЕРГИЯ КЪМ ЯДКИ И СЕМЕНА – ПРЕДИМСТВА НА ДИАГНОСТИЧНИТЕ ТЕСТОВЕ, ИЗПОЛЗВАЩИ АЛЕРГЕННИ МОЛЕКУЛИ Е. Викентиева

НОВИНИ

НОВИНИ СТАТИНИТЕ СА ЕФЕКТИВНИ ПРИ НАМАЛЯВАНЕ НА СЪРДЕЧНО-СЪДОВИТЕ ЗАБОЛЯВАНИЯ ПРИ ВЪЗРАСТНИ ХОРА Австралийски изследователи установиха, че статините намаляват риска от сърдечно-съдови заболявания при възрастните хора. Резултатите от проведеното проучване са наречени „окуражаващи“ от професор Мартин Маршал, заместник-председател на Кралския колеж на общопрактикуващите лекари Според изводите, публикувани в The Lancet се посочва също така, че статините не увеличават риска от смърт от несърдечно-съдови заболявания или риска от рак на която и да е възраст. „Окуражаващо е да видим по-нататъшни изследвания, които показват, че статините са безопасни и ефективни лекарства, които могат да намалят риска от сърдечно-съдови заболявания, когато се предписват по подходящ начин“, казва професор Мартин Маршал. „Особено успокояващо е да се видят доказателства за ползата им при пациенти на възраст над 75 години – възрастовата група, която най-вероятно ще се нуждае от лекарства за понижаване на холестерол, и които са изложени на риск от инфаркти и инсулти“ и добавя, че той и колегите му ще продължат да насърчават всички пациенти да направят промени в начина си на живот, които могат да подобрят дългосрочното им здраве и благополучие. Според авторите на проучването промяната в дозировката може да доведе до предот­ вратяване на 12 000 сърдечно-съдови събития – като инфаркти или инсулти – сред високорисковите пациенти в Обединеното кралство. Проучването е първото, което разглежда комбинирания ефект от високоинтензивно лечение със статини и придържането към назначената терапията при пациенти, които вече са имали сърдечно-съдово събитие, и които са изложени на повишен риск то да се случи отново, в сравнение с широката общественост. Източник: independent.co.uk

4 І Medical Magazine | януари 2024

Atorvastatin 10 mg film-coated tablets Atorvastatin 20 mg film-coated tablets

Atorvastatin/ezetimibe 10 mg/10 mg film-coated tablets Atorvastatin/ezetimibe 20 mg/10 mg film-coated tablets

® Atorvastatin 10 mg film-coated tablets Atorvastatin 20 mg film-coated tablets

Отпуска се по лекарско предписание. КХП Avanor КХП Avanor Plus

CARD-BG-00487

Atorvastatin/ezetimib s e 10 mg/10 mg film-coated tablet Atorvastatin/ezetimib s e 20 mg/10 mg film-coated tablet

За повече информация Тева Фарма ЕАД ул. Люба Величкова № 9, гр. София 1407, България Тел.: +359 (2) 489 95 85, Факс: +359 (2) 489 95 86 IAL: 41330/23.09.2022

КАРДИОЛОГИЯ

Н. Чилингиров, И. Желева В. Гелев Клиника по кардиология, „Аджибадем Сити Клиник УМБАЛ Токуда“ - София

Хроничен коронарен синдром и вариабилност на сърдечната честота

Ключови думи: Вариабилност на сърдечната честота, HRV, автономна дисфункция, перкутанна коронарна реваскуларизация, ПКИ, хроничен коронарен синдром.

Вариабилността на сърдечната честота (HRV) е израз на влиянието на автономната нервна система над сърцето. При пациентите с исхемична болест на сърцето (ИБС) е налице вегетативен дисбаланс със симпатиково преобладаване – състояние, което се асоциира с повишен риск от сърдечно-съдова заболеваемост и смъртност. Тежестта и обхватът на ИБС, както и ефектите след проведена реваскуларизация върху възстановяването на автономния баланс могат да бъдат отчетени чрез измерване на HRV. Стойностите могат да се използват като прогностични маркери за хода на болестта.

И

схемичната болест на сърцето (ИБС) заема значителен дял от заболеваемостта сред населението на социално-развитите страни и е водеща причина за инвалидизация и смъртност. Тя се характеризира с натрупване на атеросклеротични плаки в епикардните артерии. Болестта е хронична, най-често прогресираща - има дълги стабилни периоди, прекъсвани от епизоди на непредвидим нестабилитет. Обичайно това е в резултат на руптура или разязвяване на атеросклеротична плака. Динамичният и прогресиращ характер на този процес води до различни клинични изяви, които могат да бъдат категоризирани като хронични коронарни синдроми (ХКС), а след дестабилизи6 І Medical Magazine | януари 2024

ране като остри коронарни синдроми (ОКС). Основният подход за диагностициране на пациенти със стенокардия и съмнение за обструктивна коронарна болест се базира на техните симптоми, общо състояние и качеството им на живот. Протоколът включва и основни изследвания - ЕКГ в покой, биохимичен анализ (хемоглобин, кръвна захар, гликиран хемоглобин, липиден профил, бъбречна функция), ехокардиография в покой, рентгенография в покой. В актуалните препоръки на Европейското кардиологично дружество (ESC) следваща стъпка в диагностичния алгоритъм е оценката на клиничната вероятност за наличие на коронарна болест на базата както на рисковия профил, възраст­

та, пола и симптомите на пациента, така и на наличието на патологични промени в проведените изследвания. Потвърждаване на диагнозата обструктивна коронарна болест се осъществява чрез инвазивна селективна коронарна ангиография (златен стандарт) или КТ-ангиография. При пациентите с доказана коронарна болест е налице дисфункция на автономната нервна система с превалиране на симатикусовия тонус и намаление на парасимпатикусовия. Това само по себе си е самостоятелен рисков фактор за повишен риск от сърдечно-съдова заболеваемост и смъртност. Обективна изява на автономната дисрегулация е намалената вариабилност на сърдечната

Нормални стойности на често използвани HRV показатели Показател

Единици

Анализ във времевия домейн от 24 ч. проследяване SDNN (Standard deviation of all NN intervals)

ms

SDANN (Standard deviation of the averages of NN intervals in all 5-minute segments of the entire recording)

ms

RMSSD (The square root of the mean of the sum of the squares of differences between adjacent NN intervals)

ms

Табл. 1 Нормални стойности на често използвани HRV показатели[28]

HRV triangular index (Total number of all NN intervals divided by the height of the histogram of all NN intervals measured on a discrete scale with bins of 7.8125 ms (1/128 seconds)) Анализ в честотния домейн при 5 мин. проследяване Total power (Variance of all NN intervals)

ms2

LF (Power in low frequency range)

ms2

HF (Power in high frequency range)

ms2

LF (Power in low frequency range)

nu

HF (Power in high frequency range)

nu

LF/HF (Ratio LF/HF)

честота (Heart rate variability - HRV). Тя е количествен израз на синусовата аритмия и се дефинира като вариацията от съкращение до съкращение в сърдечната честота. HRV е важен неинвазивен инструмент за изследване на сърдечната автономна нервна активност. Анализът е един от най-обнадеждаващите неинвазивни модели за диагностика и през последните години се натрупват все повече доказателства за възможността за приложение на индексите на HRV за оценка на риска при пациенти с ИБС, както и за контрола на ефективността на приложената терапия. За тези цели могат да се използват резултатите от продължително мониториране с 24-часов ЕКГ холтер и тези от краткотрайно проследяване (5-15-минутни ЕКГ записи). Получените по тези два различни начина стойности на индексите не са директно съпоставими и следва да се интерпретират на базата на референциите за краткотрайно и за продължително мониториране. Вариациите в могат да бъдат оценени с различни методи – чрез съпоставяне на RR-интервалите в електрокардиограмата и получаване на стойностите във времевия домейн, както и чрез спектрален анализ на сърдечния ритъм и демостриране на циклични въздействия (честотен домейн). Стойностите при 24-часово проследяване са ясно дефинирани и са залегнали в препоръките на ESC от 1996[28], а тези при краткотрайно проследяване търпят верификация и в актуални проучвания.

Системното възпаление представлява съществен елемент в атерогенезата. Редукцията на автономния контрол на сърцето, белязано от промените в HRV дефинитивно се асоциира и с повишение на възпалителните маркери при пациенти с ИБС. Повишението на нивата на циркулиращите C-реактивен протеин (CRP), интерлевкин 6 (IL-6) и фибриногена в здрави индивиди се асоциира с редукция на HRV, особено изразено при пациенти с ИБС. MeanNN, SDNN и SDANN са значимо свързани и обратно пропорционални със стойностите на CRP и IL-6. Подобна тенденция се наблюдава и при фибриногена, без тя обаче да е категорична. Намалената вагусова модулация на сърдечната честота (RMSSD) не показва статистически значима зависимост с инфламаторните маркери[13]. Тежестта и обхватът на коронарната атеросклероза изместват сърдечната автономна регулация към симпатиково доминиране. Ефектите са налице при асимптоматични пациенти без клинични данни за миокардна исхемия. Неусложнена коронарна болест без анамнеза за преживян остър миокарден инфаркт (ОМИ) води до повишение в индексите GP, HF, LF - те са преки маркери за нейната активност. Други индекси са маркери за парасиматикусова активност и затова при тях се наблюдава редукция - предимно в SD, rMSSD и pNN50[1,2,3,7], по-малко в SDNN или SDANN[4,7]. [www.medmag.bg ] 7

КАРДИОЛОГИЯ

Ходът на заболяването може да бъде модифициран чрез промени в начина на живот, фармакологична терапия и инвазивни интервенции с цел стабилизация или регресия на болестта. Актуалните препоръки EAK подчертават решаващата роля на здравословния начин на живот и други превантивни действия за намаляване на риска от сърдечно-съдови усложнения и смъртност. Чрез измерването на кратковременните индекси на HRV (5 мин. записи) можем да стратифицираме риска на пациентите. Това може да се превърне в неинвазивен маркер за вегетативния контрол на сърдечно-съдовата система и въвеждането му в рутинната практика да подобри подбора на пациентите, показани за инвазивна оценка и с това да намали броя на ненужните процедури[15]. Болните с ИБС имат редукция на HRV особено изразена в low frequency (LF) зоната. Налице е линеарна зависимост с тежестта на коронарното засягане и с обема на засегантия миокард 8 І Medical Magazine | януари 2024

(броят на засегнатите коронарни артетии), както и с анатомичната локализация на стенозата (проксимално спрямо дистално). Друг подход е прилагането на едночасов холтер и HRV алгоритъм за детекция на субклинична исхемия при пациенти без известна ИБС[18]. Проспективен анализ (HRV DETECT) на група от над 1000 пациента в САЩ и Израел с ниска към умерена вероятност за наличие на ИБС сравнява 1-часов HRV-анализ и последваща стрес ехокардиография или миокардна сцинтиграфия. При 66 пациенти от общата група (6.3%) се установява миокардна исхемия. След корекция за рисковите фактори за ИБС и резултатите от стрес теста, ниските стойности на HRV се оказват независимо свързани със значимо (двукратно) повишена вероятност за миокардна исхемия. Така ниските стойности на определени HRV индекси са силен предиктор за наличие на коронарна болест, независимо от придружаващите болести на пациента и могат да бъде успешно използвани за оценка на риска при пациенти в синусов ри-

тъм. Добавянето им към традиционните рискови фактори за ИБС значимо подобрява оценката за вероятност за миокардна исхемия и могат да бъдат използвани за оценка на риска при индивиди с нисък и умерен риск без известна коронарна болест. Освен това, HRV стойностите, получени от 24-часово амбулаторно холтер-ЕКГ проследяване също корелират с резултатите, получени при миокардна сцинтиграфия и тези от инвазивно изследване - установява се обратна корелация между pNN50 и значимостта на коронарната стеноза при инвазивно изследване[19]. При продължително проследяване (средно 8.7 ± 2.2 години) на пациенти с доказана коронарна болест от проучването ARTEMIS 16.2% (285) от пациентите са починали, като 63 (3.6%) от тях са преживели ВСС, 60 (3.4%) сърдечна смърт с друга причина и при 162 (9.2%) пациенти е настъпила несърдечна смърт. За всеки 10 мсек. понижение в SDNN рискът от ВСС, друга сърдечна или несърдечна смърт се покачва значимо[24]. Тежестта на коронарната болест определя и задълбочаването на промените в HRV. Стойностите на SDNN и SDANN корелират с комплексността на коронарното засягане - те са по-ниски при едноклонова коронарна болест, спадат още повече при двуклонова и съответно триклонова коронарна болест[20]. За разлика от категоричните постулати при лечението на ОКС, където науката ясно демонстрира ползите от реваскуларизацията по отношение на прогнозата и подобряването на качеството на живота на пациентите, статуквото при ХКС не е така добре дефинирано. Ролята на ПКИ при ХКС от дълго време е предмет на разгорещени дебати, като скорошни проучвания провокират преразглеждане или дори най-малкото повторно обсъждане на фундаментални принципи – проучването ORBITA (Objective Randomised Blinded Investigation with Optimal Medical Therapy or Angioplasty in stable angina) акцентира важността от медикаментозна терапия и пробуди много въпроси. Големи надежди за отговора им бяха възложени на проучването ISHEMIA (International Study of Comparative Health Effectiveness With Medical and Invasive Approaches). To не установи значително намаляване на смъртността или миокардния инфаркт след проведена реваскуларизация при пациенти с ХКС, в сравнение с оптимал-

на медикаментозна террапия. В проследяваните групи за съжаление не попадат голяма група пациенти – тези със стволова стеноза, предходна реваскуларизация, скорошен МИ, ЛК-систолна дисфункция, неприемлива ангина и тези с прояви на висок клас сърдечна недостатъчност. Кардиологията и към момента продължава да се нуждае от голямо рандомизирано проучване, което да докаже или отхвърли ползите на реваскуларизацията при разнородната група пациенти в реалната клинична практика. Частичен отговор на тези въпроси дават малки проучвания в насока автономната сърдечна активност – влиянието на миокардната реваскуларизация върху параметрите на HRV се изучава все по-детайлно през последните години. ПКИ намалява миокардната исхемия и елиминира симатиковата хиперактивност и възстановява нормалната сърдечна автономна модулация - състояние, което можем да обективизираме и проследим чрез измерване на HRV. След осъществяване на пълна реваскуларизация се наблюдава значимо подобрение на автономната модулация на сърдечната честота. Това най-демостративно се открива при анализа на парасимпатикусовата активност в честотния домейн и е видно още след втората седмица като тенденцията се запазва и след първата година[2,3,4]. Анализът на краткотрайни записи на HRV (15 мин.) в група от 145 мъже с доказана ИБС демонстрира значима редукция в SDNN, rMSSD, LF, HF и TP и повишение на отношението LF/HF след реваскуларизация[26]. Малко проучване на 64 пациенти след проведена елективна перкутанна реваскуларизация също потвърждава статистически значима разлика в SDNN преди и след процедурата. Останалите изследвани стойности не демонстрират статистическа значимост - SDSD, rMSSD, PNN10, PNN20, PNN30, PNN40, PNN50, PNN60, PNN70[21].

Sedziwy et al. изследват HRV във времевия домейн с 24-часов Холтер мониторинг при пациенти преди ПКИ и 1 година по-късно. Те демонстрират ефектите на успешната реваскуларизация със значимо подобрение в HRV автономния баланс. В частност локализацията на коронарната лезия може да промени параметрите на HRV и реваскуларизацията в зоната да доведе до обратно развитие на тези изменения[9,10] – стеноза на лява предна десцендентна артерия (ЛАД) се асоциира с по-нисък SDNN, спря[www.medmag.bg ] 9

КАРДИОЛОГИЯ

мо циркумфлексната артерия (ЛЦх) и дясна коронарна артерия (ДКА) [20] . Малко проспективно проучване на пациенти с проведена елективна ПКИ показва зависимост на промените на HRV с ангажирането на различни коронарни територии. Промените след ПКИ на ЛЦх, например, водят до значимо подобрение на SDNN, rMSSD и повишение на LF/HF. Ангио­ пластиката на ДКА води до промени в баланса на вегетативната нервна система в посока превалиране на симпатиковата активност (AR LF, LF/ HF, AR HF). В изследваната кохорта реваскуларизацията на ЛАД не води до значими промени.

Интерес представлява и промяната на HRV при хронични тотални коронарни оклузии (CTO). Проспективно проучване сред 139 пациента показва значима редукция в елетрическата хетерогенност в миокардната реполяризация[17]. Реваскуларизацията на СТО в зоната на ЛАД (n=38), ЛЦх (n=28) и ДКА (n=73) води до подобрение в индексите SDDN, rMSSD и pNN50. Промените не достигат статистическа значимост, но ясно показват тенденция, която наблюдаваме при реваскуларизация на високостепенни стенози.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ Към момента HRV представлява достъпен метод за оценка на цялостния тонус на вегетативната нервна система. Той може да бъде използван за откриване на високорискови пациенти с ИБС, за проследяване на ефектите от лечението – медикаментозно и интервенционално, както и за мониториране на хода на болестта. Лимитирането произтича от нуждата от по-големи проспективни проучвания, но в методиката се възлагат големи надежди, поради широка достъпност и лесна възпроизводимост.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Wennerblom B, Lurje L, Tygesen H, Vahisalo R, Hjalmarson A. Patients with uncomplicated coronary artery disease have reduced heart rate variability mainly affecting vagal tone. Heart.

2000 Mar;83(3):290-4. doi: 10.1136/ heart.83.3.290. PMID: 10677408; PMCID: PMC1729341.

2. Wennerblom B, Lurje L, Solem J, Tygesen H, Udén M, Vahisalo R, Hjalmarson A. Reduced heart rate variability in ischemic heart disease is only partially caused by ischemia. An HRV study before and after PTCA. Cardiology. 2000;94(3):146-51. doi: 10.1159/000047309. PMID: 11279319.

3. Kanadasi M, Kudaiberdieva G, Birand A. Effect of the final coronary arterial diameter after coronary angioplasty on heart rate variability responses. Ann Noninvasive Electrocardiol. 2002 Apr;7(2):106-13. doi: 10.1111/j.1542-474x.2002.tb00150.x. PMID: 12049681; PMCID: PMC7027719.

4. Sedziwy E, Olszowska M, Tracz W, Pieniazek P. Zmienność rytmu serca u chorych leczonych przezskórna angioplastyka wieńcowa [Heart rate variability in patients treated with percutaneous transluminal coronary angioplasty]. Przegl Lek. 2002;59(9):695-8.

Polish. PMID: 12632888.

5. Cygankiewicz I, Wranicz JK, Bolinska H, Zaslonka J, Zareba W. Relationship between heart rate turbulence and heart rate, heart rate variability, and number of ventricular premature beats in coronary patients. J Cardiovasc Electrophysiol.

2004 Jul;15(7):731-7. doi: 10.1046/j.15408167.2004.03613.x. PMID: 15250853.

6. Gehi A, Mangano D, Pipkin S, Browner WS, Whooley MA. Depression and heart rate variability in patients with stable coronary heart disease: findings from the Heart and Soul Study. Arch Gen Psychiatry.

2005 Jun;62(6):661-6. doi: 10.1001/ archpsyc.62.6.661.

PMID: 15939843;

PMCID: PMC2776662.

7. Evrengul H, Tanriverdi H, Kose S, Amasyali B, Kilic A, Celik T, Turhan H. The relationship between heart rate recovery and heart rate variability in coronary artery disease. Ann Noninvasive Electrocardiol.

2006 Apr;11(2):154-62. doi: 10.1111/j.1542474X.2006.00097.x. PMID: 16630090; PMCID: PMC7313315.

8. Bjorkander I, Forslund L, Kahan T, Ericson M, Held C, Rehnqvist N, Hjemdahl P. Differential index: a simple time domain heart rate variability analysis with prognostic implications in stable angina pectoris. Cardiology. 2008;111(2):126-33. doi: 10.1159/000119700. Epub 2008 Mar 31. PMID: 18376124.

9. Janowska-Kulińska A, Torzyńska K, Markiewicz-Grochowalska A, Sowińska A, Majewski M, Jerzykowska O, Pawlak-Buś K, Kramer L, Moczko J, Siminiak T. Changes in heart rate variability caused by coronary angioplasty depend on the localisation of coronary lesions. Kardiol Pol. 2009 Feb;67(2):130-8; discussion 139. English, Polish. PMID: 19288375.

10. Aydinlar A, Sentürk T, Ozdemïr B, Kaderlï AA, Aydin O. Effect of percutaneous transluminal coronary angioplasty on QT dispersion and heart rate variability parameters. Cardiovasc J Afr. 2009 JulAug;20(4):240-4. PMID: 19701536; PMCID: PMC3721372.

11. Mironova T, Mironov V, Antufiev V, Safronova E, Mironov M, Davydova E. Heart rate variability analysis at coronary artery disease and angina pectoris. Recent Pat Cardiovasc Drug Discov. 2009 Jan;4(1):4554. doi: 10.2174/157489009787259982.

PMID: 19149706.

12. Björkander I, Forslund L, Ericson M, Rehnqvist N, Hjemdahl P, Kahan T. Longterm stability of heart rate variability in chronic stable angina pectoris, and the impact of an acute myocardial

10 І Medical Magazine | януари 2024

infarction. Clin Physiol Funct Imaging.

2009 May;29(3):201-8. doi: 10.1111/j.1475097X.2009.00857.x. Epub 2009 Mar 2.

PMID: 19254330.

13. von Känel R, Carney RM, Zhao S, Whooley MA. Heart rate variability and biomarkers of systemic inflammation in patients with stable coronary heart disease: findings from the Heart and Soul Study. Clin Res Cardiol. 2011 Mar;100(3):241-7. doi: 10.1007/s00392010-0236-5. Epub 2010 Sep 21. PMID: 20857123; PMCID: PMC3207966.

14. Kunz VC, Souza RB, Takahashi AC, Catai AM, Silva E. The relationship between cardiac autonomic function and clinical and angiographic characteristics in patients with coronary artery disease. Rev Bras Fisioter. 2011 NovDec;15(6):503-10. doi: 10.1590/s141335552011005000020. Epub 2011 Oct 14.

PMID: 22002186.

15. Kotecha D, New G, Flather MD, Eccleston D, Pepper J, Krum H. Fiveminute heart rate variability can predict obstructive angiographic coronary disease. Heart. 2012 Mar;98(5):395-401. doi: 10.1136/heartjnl-2011-300033. Epub 2011 Nov 25. PMID: 22121069.

16. Neves VR, Takahashi AC, do SantosHiss MD, Kiviniemi AM, Tulppo MP, de Moura SC, Karsten M, Borghi-Silva A, Porta A, Montano N, Catai AM. Linear and nonlinear analysis of heart rate variability in coronary disease. Clin Auton Res. 2012 Aug;22(4):175-83. doi: 10.1007/s10286012-0160-z. Epub 2012 Apr 3. PMID: 22476435.

17. Erdogan E, Akkaya M, Bacaksız A, Tasal A, Sönmez O, Asoglu E, Kul S, Sahın M, Turfan M, Vatankulu MA, Göktekin O. Short-term effect of percutaneous recanalization of chronic total occlusions on QT dispersion and heart rate variability parameters. Med Sci Monit. 2013 Aug

23;19:696-702. doi: 10.12659/MSM.889511.

PMID: 23969577; PMCID: PMC3762394.

18. Goldenberg I, Goldkorn R, Shlomo N, Einhorn M, Levitan J, Kuperstein R, Klempfner R, Johnson B. Heart Rate Variability for Risk Assessment of Myocardial Ischemia in Patients Without Known Coronary Artery Disease: The HRV-DETECT (Heart Rate Variability for the Detection of Myocardial Ischemia) Study. J Am Heart Assoc. 2019 Dec 17;8(24):e014540. doi: 10.1161/ JAHA.119.014540. Epub 2019 Dec 16.

PMID: 31838969; PMCID: PMC6951049.

19. Simula S, Vanninen E, Lehto S, Hedman A, Pajunen P, Syvänne M, Hartikainen J. Heart rate variability associates with asymptomatic coronary atherosclerosis.

Clin Auton Res. 2014 Feb;24(1):31-7. doi: 10.1007/s10286-013-0220-z. Epub 2013 Nov 30. PMID: 24343834.

20. Feng J, Wang A, Gao C, Zhang J, Chen Z, Hou L, Luo C, Jiang Y, Pan J. Altered heart rate variability depend on the characteristics of coronary lesions in stable angina pectoris. Anatol J Cardiol.

2015 Jun;15(6):496-501. doi: 10.5152/ akd.2014.5642. Epub 2014 Jul 17. PMID: 25550177; PMCID: PMC5779144.

21. Abrootan S, Yazdankhah S, Payami B, Alasti M. Changes in Heart Rate Variability Parameters after Elective Percutaneous Coronary Intervention. J Tehran Heart Cent. 2015 Apr 3;10(2):80-4. PMID: 26110006; PMCID: PMC4477091.

22. H Abdelnaby M. Effect of Percutaneous Coronary Intervention on Heart Rate Variability in Coronary Artery Disease Patients. Eur Cardiol. 2018 Aug;13(1):6061. doi: 10.15420/ecr.2018.13.2. PMID: 30310473; PMCID: PMC6159452.

23. Goldenberg I, Goldkorn R, Shlomo N, Einhorn M, Levitan J, Kuperstein R, Klempfner R, Johnson B. Heart Rate Variability for Risk Assessment of

Myocardial Ischemia in Patients Without Known Coronary Artery Disease: The HRV-DETECT (Heart Rate Variability for the Detection of Myocardial Ischemia) Study. J Am Heart Assoc. 2019 Dec 17;8(24):e014540. doi: 10.1161/ JAHA.119.014540. Epub 2019 Dec 16.

PMID: 31838969; PMCID: PMC6951049.

24. Vuoti AO, Tulppo MP, Ukkola OH, Junttila MJ, Huikuri HV, Kiviniemi AM, Perkiömäki JS. Prognostic value of heart rate variability in patients with coronary artery disease in the current treatment era. PLoS One. 2021 Jul 2;16(7):e0254107. doi: 10.1371/journal.pone.0254107. PMID: 34214132; PMCID: PMC8253412.

25. Ravieh Golchoobian, Syed Abbas Foroutan, Maryam Mihammadian. Heart rate variability as a predictive factor for coronary artery disease. JBCP. June 2021, Vol. 9, No.1, 26. Seetharam SP, Shankar VMS, Udupa K, Reddy N, Raveesha A. Alterations in heart rate variability before and after percutaneous coronary intervention in patients with ischaemic heart disease.

Indian J Physiol Pharmacol 2022;66:18895.

27. Kumar R, Aggarwal Y, Kumar Nigam V. Heart rate dynamics in the prediction of coronary artery disease and myocardial infarction using artificial neural network and support vector machine. J Appl Biomed. 2022 Jun;20(2):70-79. doi: 10.32725/jab.2022.008. Epub 2022 Jun 21.

PMID: 35727124.

28. Heart rate variability Standards of measurement, physiological interpretation, and clinical use Task Force of The European Society of Cardiology and The North American Society of Pacing and Electrophysiology (Membership of the Task Force listed in the Appendix) . European Heart Journal (1996) 17, 354–381

КАРДИОЛОГИЯ

ФАРМА ФОКУС

Комбинацията от по-ниски дози статини е еднакво ефективна спрямо високите дози статини Ново проучване установява, че хората с висок риск от сърдечни заболявания все още могат да се възползват от статините с умерен интензитет. Сърдечните заболявания са водещата причина за смърт както при мъжете, така и при жените в САЩ. Статините могат да помогнат за намаляване на нивата на холестерола, но някои хора изпитват неприятни странични ефекти, включително мускулни болки.

Н

ово проучване предполага, че статините с умерен интензитет, използвани за намаляване на холестерола при хора, изложени на риск от сърдечно-съдови заболявания, комбинирани с езетимиб, могат да бъдат също толкова ефективни, колкото статините с висок интензитет.

12 І Medical Magazine | януари 2024

Проучването, публикувано в JAMA Cardiology, установява, че приемането на по-ниска доза от розувастатин заедно с езетимиб може да бъде също толкова ефективно, колкото и по-висока доза розувастатин, когато става въпрос за предотвратяване на сърдечно-съдови смъртни случаи и хоспитализации по повод сърдечно-съдови инциденти и инсулти.

Комбинираната терапия често се използва при пациенти - особено при тези, които изпитват страничните ефекти на статините като болки в мускулите. „Тези резултати са в съответствие с предишни проучвания, доказващи, че всичко, което понижава LDL-холестерола, намалява риска. В този

случай комбинираната терапия с по-ниска доза розувастатин плюс езетимиб е малко по-ефективна за понижаване на LDL-холестерола и съответно с малко по-малко странични ефекти”, според д-р Джошуа Ноулс, MD, PhD, доцент по сърдечно-съдова медицина в Stanford Health Care. В проучването са включени 1511 души с много висок риск от атеросклеротично сърдечно-съдово заболяване. Тези с много висок риск от сърдечни заболявания включват пациенти, които са имали анамнеза за множество сериозни сърдечни събития или едно сериозно сърдечно събитие в допълнение към други високорискови здравословни състояния. Пациентите са разделени в две групи: една, която приема статин с умерен интензитет, комбиниран с езетимиб (10 mg езетимиб с 10 mg розувастатин), и друга група, която приема монотерапия със статин (20 mg розувастатин). Розувастатин действа върху черния дроб и инхибира синтеза на холестерол в чернодробните клетки, докато езетимиб блокира абсорбцията на холестерол от червата, намалявайки количеството холестерол, който е достъпен за чернодробните клетки.

За да измерят ефективността на двете терапевтични опции, изследователите оценяват броя на сърдечно-съдовите смъртни случаи, коронарни или периферни реваскуларизации, хоспитализациите за сърдечно-съдови инциденти и нефатални инсулти, настъпили в двете групи пациенти в рамките на три години. Те откриват, че сред хората с много висок риск от сърдечно-съдови заболявания няма значителна разлика между тези, които са получавали комбинирана терапия, и тези, които са приемали високоинтензивен статин. Въпреки това, средното ниво на липопротеиновия холестерол с ниска плътност (LDL-C) е много по-ниско в групата на статини с умерена интензивност, отколкото в групата на статини с висока интензивност. Статините с умерен интензитет също са свързани с по-голяма средна промяна в нивата на LDL-C. Изследователите правят заключението, че комбинацията езетимиб-розувастатин е полезна възможност за лечение за хора с много висок риск от атеросклеротично сърдечно-съдово заболяване. Насоките на Американската кардиологична асоциация (AHA)/Американския колеж по кардиология (ACC) от 2018 г. относно упра-

[www.medmag.bg ] 13

КАРДИОЛОГИЯ

влението на липидите препоръчват хората с много висок риск от атеросклероза да използват високоинтензивни статини. „Статините работят за намаляване на риска, тъй като понижават LDL-холестерола и тъй като статините с висок интензитет – висока доза мощен статин – понижават най-много LDL-холестерола, те са най-ефективните за намаляване на риска“, според Ноулс. Минали изследвания от доказани източници установяват, че честотата на предписване на високоинтен-

зивни статини в Съединените щати е била 22.5% и почти 50% от хората с много висок риск от сърдечни заболявания не са приемали високо-интензивни статини поради неблагоприятните странични ефекти от тях, като мускулни болки и повишен риск от диабет. Ноулс казва, че най-големите „странични ефекти“ от приемането на статини с висок интензитет включват по-нисък риск от инфаркт, инсулт или необходимостта от процедури като байпас или сърдечна катетеризация с поставяне на стент.

Кой трябва да използва статини с умерен интензитет с езетимиб? Кардиолозите често използват комбинацията от статини с умерен интензитет плюс езетимиб при пациенти, които не могат да понасят високи дози статини - обикновено поради мускулни болки или повишени чернодробни показатели. Според изследванията тази комбинация е еднакво ефективна за предотвратяване на негативни сърдечно-съдови събития както при статините с висок интензитет при пациенти с атеросклероза.

ИЗВОДИ

Статините с умерен интензитет в комбинация с езетимиб могат да бъдат също толкова ефективни, колкото статините с висок интензитет. Въпреки че високите дози статини се препоръчват за хора с много висок риск от сърдечни заболявания, много от тях не приемат лекарството поради нежелани странични ефекти, свързани с него. По-ниската доза, комбинирана с езетимиб, може да се приема от пациенти с висок риск от сърдечни заболявания, които се притесняват от страничните ефекти на статините с висок интензитет. Източник: healthline.com/health/high-cholesterol/why-statin-drugs-may-be-bad-for-you#statins-and-cholesterol

14 І Medical Magazine | януари 2024

НЕВРОЛОГИЯ

Н. Христов, Б. Вучкова, А. Колев, Р. Стоянов, М. Димитрова Клиника по нервни болести, УМБАЛСМ „Н. И. Пирогов“ – София

Патогенетични механизми на мигрената Oбзор

Мигрената е едно от най-честите първични главоболия и представлява една от основните причини за неврологично обусловена болка, водеща до влошаване на качеството на живот и затрудняване на ежедневните дейности[1]. Заболяването е посочено като шестото най-инвалидизиращо разстройство в световен мащаб от Световната здравна организация[2]. Целта на настоящата обзорна статия е да се разгледат възможните патогенетични механизми за възникване на мигрена и за наличието на висока честота на пристъпите.

ВЪВЕДЕНИЕ Мигрената е едно от най-честите първични главоболия и представлява една от основните причини за неврологично обусловена болка, водеща до влошаване на качеството на живота и затрудняване на ежедневните дейности[1]. Заболяването е посочено като шестото най-инвалидизиращо разстройство в световен мащаб от Световната здравна организация[2]. Засяга повече от 15% от възрастното население в активния период на живот. До пубертета нейната честота е еднаква при момичета и момчета, но след това се установява голяма разлика в зависимост от полa – приблизително 21% жени и 10.7% мъже, т.е. заболяването е полово свързано и засяга женския пол 3 пъти по-често[3]. Патогенезата на заболяването е разнообразна и ненапълно изяснена, като включва промяната в нивата на ендогенните полови хормони, освобождаване на калцитонин-ген свързания пептид (CGRP) и субстанция P (SP) от тригеминалните терминали, начин на живот и хранене. Мигренозният пристъп се характеризира с едностранно пулсиращо главоболие, придружено от богата вегетативна симптоматика, засилващо се от 16 І Medical Magazine | януари 2024

обичайна физическа активност. Диагнозата на първичните главоболия се поставя на базата на подробно снета анамнеза и с помощта на критериите на IHS (International Headache Society). ОПРЕДЕЛЕНИЕ Мигрената се характеризира с повтарящи се пристъпи на пулсиращо, най-често едностранно главоболие с умерен до тежък интензитет на болката, придружен от редица други симптоми, включително гадене, повръщане и свръхчувствителност към светлина и звуци[4,5,6]. КЛАСИФИКАЦИЯ Мигрената се класифицира в две основни категории: със и без аура. Приблизително една трета от пациентите страдат от мигрена със симптоми на аурата. Симптомите на аурата започват преди поява на болка в почти всички случаи[3] и могат да включват зрителни, сетивни, двигателни, слухови и речеви симптоми. 15-20% от страдащите от мигрена съобщават за сетивни смущения като зрителни промени или чувство на изтръпване, предхождащо мигрената[5]. Други симптоми като умора, раздразнителност, намалена концентрация и често прозяване могат да предшестват

главоболието до 48 часа[7] - продромална фаза. КРИТЕРИИ ЗА ДИАГНОЗА Диагностичните критерии на мигрената включват най-малко 5 пристъпа с продължителност между 4–72 часа, едностранна локализация, пулсираща болка, влошаване от физическа активност, гадене/повръщане и фотофобия[5]. ПАТОГЕНЕЗА Патогенезата включва множество компоненти както на периферната, така и на централната нервна система. Според по-старата съдова теория за мигрена, главоболието се предизвиква от вазодилатация, а аурата от вазоконстрикция, но тази теория вече не се счита за вярна[8]. В днешно време се предполага, че множество първични невронни увреждания водят до поредица от вътречерепни и екстракраниални промени, които причиняват мигрена[9]. Налице е активиране на тригеминални аференти чрез отваряне на невронален pannexin-1 mega канал и последващо активиране на caspase-1, последвано от освобождаване на

провъзпалителни медиатори, активиране на NF-kB (ядрен фактор капа-В) и разпространение на този възпалителен сигнал до влакна на тригеминалния нерв около съдовете на пиа матер[10]. Това причинява поредица от кортикални, менингеални и мозъчни стволови събития, провокиращи възпаление в чувствителните към болка менинги, и водещи до главоболие чрез централни и периферни механизми[11,12]. Следователно, този път може да обясни кортикалната депресия (която причинява аурата) и последващото продължително активиране на тригеминалната ноцицепция (което води до главоболие). Кортикалната разпространяваща се депресия на Leão, разпространяваща се вълна от невронална и глиална деполяризация, която инициира каскада, се предполага, че причинява аурата, активира тригеминалните аференти и променя пропускливостта на хемоенцефалната бариера чрез активиране на мозъчни металопротеинази[13]. При мигрена без аура, предположенията са, че кортикална депресия може да възникне в области, където деполяризацията не се възприема съзнателно, като малкия мозък[14]. Предните структури са най-инервирани от офталмологичния дял на тригеминалния нерв, което би могло да обясни болката в предната област на главата. Има конвергенция на влакна от горните цервикални корени, които произхождат от невроните на тригеминалния нерв заедно с тригеминалния ганглий и тригеминалния нерв в тригеминалното nucleus caudalis, което може да обясни предното към задното разпределение на болката, откъдето влакната се изкачват към таламуса и сензорния кортекс[15]. Въз основа на вазодилатация, оток и екстравазация на плазмени протеини, неврогенното възпаление е резултат от ноцицепторно активиране, в този случай, в тригеминалната система. Свързва се с освобождаването на субстанция Р, пептид,

свързан с гена на калцитонина, и neurokinin А, всички вазоактивни невропептиди, освободени от стимулация на тригеминалния ганглий[16]. Повишени нива на тези невропептиди са открити в гръбначномозъчната течност на пациенти с хронична мигрена[17,18]. Неврогенното възпаление може да доведе до сенсибилизация, което е процес, при който невроните са склонни да реагират по-добре на стимулация. Това може да обясни някои клинични симптоми на болката и превръщането от епизодична мигрена в хронична[19]. НИВА НА ЕСТРОГЕНИТЕ Честотата на мигренозните пристъпи търпи промени по време на репродуктивния живот на жената, със зачестяване около пубертета и фертилната възраст и спад след менопаузата[20,21]. Освен това, зависимостта на честотата на пристъпите от фазите на менструалния цикъл, бременността и приема на хормонална терапия, показва ясната патофизиологична връзка между флуктуациите на хормоналните нива (в частност естрогените) и мигрената. Пример за това е менструално свързаната мигрена (МСМ) - пристъп на мигренозно главоболие, свързан със спада на естрогеновите нива. Тази връзка е демонстрирана за първи път от Somerville през 1972 г., когато установява, че е успял да забави менструалните мигренозни пристъпи с до 9 дни, като лекува пациентки с екзогенен естроген[22]. Той отбеляза, че мигрената се обостря особено, когато нивата на естрадиол паднат под 45-50 pg/mL по време на перименструалния период. Естрогените повлияват съдовия тонус чрез стимулация и увеличаване на нивата на азотен оксид. Естроген рецептор α (Еα) повишава азотен оксид синтазната активност директно в ендотелните клетки на съдовете, като стимулира фосфатидилинозитол 3-OH киназата. При сравняване на азотния оксид и активността на тромбоцитния L-аргининов път при 60 жени с менструална мигрена, несвързана с менструацията миг-

рена и здрава контрола жени, пациентките с анамнеза за менструална мигрена показват повишено активиране на азотния оксид и L-аргининовия път, особено по време на лутеалната фаза[23]. Това съответства на намаляване на 5-НТ (серотонин) в лутеалната фаза, времето на повишена честота на пристъпите на мигрена[23]. Нивата на невропептид Y, регулатор на възпалението и централната ноцицепция, и галанин, модулатор на гонадотропин-освобождаващия хормон и лутеинизиращия хормон се изменят съвместно с колебанията в нивата на естроген по време на репродуктивния цикъл[23]. Тези данни подкрепят бимодалната теория, че както рязкото намаляване на естрогена, така и хронично високите плазмени концентрации на естроген могат да повлияят тригеминалната болка. Клиничните наблюдения показват подобрение на главоболието при липса на естрогенно отнемане (бременност, менопауза) и влошаване на мигрената с естрогенно отнемане (мензис, след раждане и употреба на орални контрацептиви). Естрогените повишават нивата на серотонин, чрез регулиране на генната експресия на серотониновите рецептори (5-HT), повишават нивата на триптофан хидроксилазата (скорост лимитиращ ензим в синтезата на серотонина) и синтезата му, намаляват обратното захващане и разграждане на серотонина, като модулират моноаминооксидаза А и B ( MAO-A; B). Естрогенът също така повишава 5-HT1 и понижава 5-HT2 рецепторите. Широко използвани средства за лечение на мигренозен пристъп са триптаните - агонисти на 5-HT 1B/ 1D рецептори, водещи до вазоконстрикция на интракраниалните съдове и намаляват неврогенното възпаление. Естрогените имат подобен ефект и върху основната инхибиторна невротрансмитерна система – гама-аминомаслената киселина (ГАМК), като повишават нивата на декарбоксилазата на глутаминовата киселина, освобождаването на ГАМК и плътността на ГАМК рецепторите, засилвайки [www.medmag.bg ] 17

НЕВРОЛОГИЯ

антиноцицепцията[24]. Повишената чувствителност към болковата аферентация се свързва и с намален тонус на ендогенната опиоидна система. Ниските нива на естрогени, както е в късната лутеална фаза, се свързва с намалено активиране на опиоидната система. При анализ на опиоидния тонус при жени с менструална мигрена, плазмените реакции на β-ендорфин и кортизол са били нарушени по време на предменструалния период[25], което показва, че предменструалната хипочувствителност към опиоиди може да допринесе за риска от менструална мигрена. Тези данни предполагат възможна централна роля на естрогена в пътищата за модулиране на болката. КАЛЦИТОНИН-ГЕН СВЪРЗАН ПЕПТИД (CGRP) Калцитонин ген-свързаният пептид (CGRP) е невропептид, състоящ се от 37 аминокиселини, участва в патогенезата на тригеминоваскуларното асептично възпаление, което се смята за основния патофизиологичен механизъм на мигренозното главоболие. Идентифицирани са две хомоложни изоформи, а именно α-CGRP и β-CGRP. α-CGRP е невропептид, широко разпространен в нервната система и предимно експресиран в сензорни Aδ- и C-влакна. Произвежда се чрез транскрипция и алтернативен РНК сплайсинг на първичния транскрипт на калцитониновия ген[26]. β-CGRP, различаващ се само с една аминокиселина при плъхове и с три остатъка при хора[26], преобладаващо се експресира в ентералната нервна система. Революционни експерименти разкриха, че по време на остър мигренозен пристъп CGRP се освобождава в значителни количества в екстрацеребралната циркулация[27], и че тези повишени нива на CGRP се нормализират след лечение с триптан[23], и че инфузията на CGRP при пациенти с мигрена провокира мигренозни пристъпи. Той има вазоактивни свойства, водещи до менингеално дразнене и неврогенно възпаление. CGRP индуцира плазмена екстравазация, вазодилатация, де18 І Medical Magazine | януари 2024

гранулация на менингеалните мастоцити, освобождаване на IL1 от сателитните глиални клетки. Нивата на циркулиращия CGRP са повишени при пациенти с мигрена и репродуктивните хормони влияят върху освобождаването на CGRP. Експерименталните данни предполагат, че естрогенът модулира различно и по сложен начин плътността на CGRP рецепторите в периферната и централната нервна система. Дефицитът на естрогени повишава нивата на CGRP в периакведукталното сиво вещество на мезенцефалона и в медиалното преоптично ядро на хипоталамуса[25], докато експресията на CGRP се редуцира след лечение с естрогени в тригеминалното каудално ядро[25]. Плазмените нива на CGRP са по-високи при жените, отколкото при мъжете и се увеличават по време на бременност и варират след менопаузата.

CGRP се отделя от тригеминалния нерв и модулира централно болковата трансмисия, води до сензитизация и хиперреактивно състояние. Прилагането на екзогенни естрогени при овариектомирани плъхове води до намаление на нивата на CGRP, както и в повишена експресия на CGRP в дорзалния коренчев ганглий. СУБСТАНЦИЯ P (SP) Субстанция P (SP) е друг вазоактивен невропептид, освободен от тригеминалните ноцицептивни нервни влакна на черепните менинги, като по този начин допринася за неврогенното възпаление. Естрогените могат да проявяват ефект и върху освобождаването на SP. В най-общ вид естрогените инхибират освобождаването на CGRP и SР. По този начин те имат защитна роля срещу неврогенно възпаление. Освен това, естрогените антагонизират индуциращия ефект на прогестерона спрямо освобождаването на CGRP и SP, което предполага, че комбинация от естрогени и прогестерон може да стабилизира освобождаването на CGRP и SP[28]. СТРЕС Стресът също е рисков фактор за мигренозни пристъпи и може да засили

тежестта на мигрената и да допринесе за хронифицирането на процеса[29]. Има много доказателства, че плазменият кортизол се променя при редица психиатрични състояния[30]. Средните стойности на плазмения кортизол при пациенти с мигрена са по-високи от тези на контролите[30].

Patacchioli твърди, че при жените с хронична мигрена са повишени нивата на кортизола, в сравнение със здрави жени[31]. ДИСЛИПИДЕМИЯ Дислипидемията е друг фактор, участващ в развитието и засилване на мигренозните пристъпи и същевременно допринася за повишен риск от сърдечно-съдови заболявания. При пациенти с мигрена са отчетени повишени нива на високоплътностните липопротеини (HDL). Повишеният общ серумен холестерол е рисков фактор за мигрена[32]. ИНФЛАМАТОРНИТЕ ЦИТОКИНИ Цитокините са малки протеини, важни за клетъчното сигнализиране, особено за регулирането на имунната система. Те имат сложни механизми на действие, но са широко класифицирани като провъзпалителни, като интерлевкин (IL)-6 и тумор некротичен фактор алфа (TNF-α); или противовъзпалителни, като IL-4 и IL10[33,34]. Наблюденията предполагат, че невровъзпалението и провъзпалителните цитокини могат да бъдат включени в патофизиологията на епизодичните пристъпи на главоболие. Тези наблюдения включват високата честота на остро главоболие като симптом на системна инфекция при грип и COVID-19, която може да бъде медиирана от цитокини[35-37], високата честота на главоболие като неблагоприятен ефект от терапевтичното приложение на цитокини TNF-α или бета интерферон при злокачествено заболяване или множествена склероза[38,39] и ефикасността на нестероидните противовъзпалителни лекарства при остро лечение на пристъпи на главоболие[40].

Мигрената не се счита за класическо инфламаторно заболяване и при нея не се откриват класически клинични симптоми на възпаление или възпалителни маркери в кръвта или цереброспиналната течност. Въпреки това, тенденцията провъзпалителните цитокини да бъдат по-високи при пациенти с мигрена предполага, че невровъзпалението, медиирано от цитокини, може да бъде включено в неговата патофизиология. Има доказателства при хора и животни, че проинфламаторни цитокини IL-1β, IL6, IL-8 и TNF-α участват както в инициирането, така и в персистирането на болка чрез техните директни ефекти върху ноцицептивните сензорни неврони и централната сенсибилизация[33]. Пътят, свързващ кортикалната разпространяваща се депресия с активирането на тригеминоваскуларната система, е идентифициран чрез невронния канал Panx1, чието активиране стимулира производството на IL-1β[41,42]. Това съответства на откритието, че IL-1β е цитокинът, който постоянно се повишава по време на икталния период на мигрена.

Свързаният с калцитонин ген пептид (CGRP) присъства както в периферните тригеминални неврони, така и в централните неврони, освобождава се при активиране на тригеминоваскуларната система и лекарствата, блокиращи CGRP, са ефективни при лечението на мигрена. Идентифициран е COX-2 зависим път, при който IL-1β може да индуцира освобождаване на CGRP в невроните на тригеминалните ганглии, които могат да бъдат блокирани от Indomethacin[43]. Смята се, че CGRP индуцира стерилно „неврогенно възпаление“ при мигрена, което може допълнително да индуцира невровъзпаление чрез производство на възпалителни цитокини[44,45]. Предклиничните проучвания показват, че CGRP задейства освобождаването на цитокини от Т клетки[46,47]. При пациенти с мигрена е доказано, че нивата на CGRP силно корелират (r = 0,94) с нивата на IL-6[48]. По-високи нива на IL-10 са наблюдавани по време на мигренозни пристъпи, в сравнение с междупристъпния период[49-51]. Въпреки това, повишаването на нивата на IL-10 по време на атака, вместо да бъде израз

на така наречения „Th2-доминантен имунен отговор“ при мигрена (както се наблюдава при атопични и алергични заболявания), може да се тълкува като включен компенсаторен механизъм в антагонизирането на провъзпалителните цитокини по време на икталния период, чрез упражняване на антиноцицептивни ефекти и ограничаване на неврогенното възпаление. Освен това се съобщава, че IL-27 антагонизира невропатната болка чрез увеличаване на производството на IL-10. Връзката между периферните нива на IL-10 и IL-27 никога не е била изследвана при първично главоболие[52]. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Мигрената е социално-значимо заболяване и едно от най-честите първични главоболия с разнообразна патогенеза. Като основни патогенетични механизми се открояват множество компоненти както на периферната, така и на централната нервна система. Познаването на тези механизми може да предостави нови възможности за подобряване качеството на живот на болните с мигрена.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Giffin NJ, Ruggiero L, Lipton RB, Silberstein S, Tvedskov JF, Olesen J, Altman J, Goadsby PJ, Macrae A. Premonitory symptoms in migraine: an electronic diary study.

2. Nappi R.E., Nappi G. Neuroendocrine aspects of migraine in women. Gynecol.

Endocrinol. 2012;28((Suppl. 1)):37–41 3. Thien Phu Do1†, Anders Hougaard1†, Greg Dussor2 , K. C. Brennan3 and Faisal Mohammad Amin1,4*, Migraine attacks are of peripheral origin: the debate goes on, The Journal of Headache and Pain (2023) 24:3 4. Domínguez-Balmaseda, D.; Del-BlancoMuñiz, J.Á.; González-de-la-Flor, A.; García-Pérez-de-Sevilla, G. Associations between Fatty Acid Intake and TensionType Headache: A Cross-Sectional Study.

J. Clin. Med. 2022, 11, 7139. https://doi.org/ 10.3390/jcm11237139 5. Dewey K. Ziegler, Ruth S. Hassanein, Altan Kodanaz, and Joseph C. Meek, Circadian rhythms of plasma cortisol in migraine, Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry, 1979, 42, 741-748 6. Amiri P, Kazeminasab S, Nejadghaderi SA, Mohammadinasab R, Pourfathi H, Araj-Khodaei M, Sullman MJM, Kolahi A-A and Safiri S (2022) Migraine: A Review on Its History, Global Epidemiology, Risk Factors, and Comorbidities. Front.

Neurol.

12:800605. doi: 10.3389/ fneur.2021.800605

7. Faubion S.S., Batur P., Calhoun A.H. Migraine Throughout the Female Reproductive Life Cycle. Mayo Clin. Proc.

2018;93:639–645.

8. Amin FM, Asghar MS, Hougaard A, Hansen AE, Larsen VA, de Koning PJ, Larsson HB, Olesen J, Ashina M. Magnetic resonance angiography of intracranial and extracranial arteries in patients with spontaneous migraine without aura: a cross-sectional study. Lancet Neurol. 2013 May;12(5):454-61.

9. Burstein R, Noseda R, Borsook D. Migraine: multiple processes, complex pathophysiology. J Neurosci. 2015 Apr 29;35(17):6619-29.

10. Karatas H, Erdener SE, Gursoy-Ozdemir Y, Lule S, Eren-Koçak E, Sen ZD, Dalkara T. Spreading depression triggers headache by activating neuronal Panx1 channels.

Science. 2013 Mar 01;339(6123):1092-5.

11. Andreou AP, Edvinsson L. Mechanisms of migraine as a chronic evolutive condition. J Headache Pain. 2019 Dec 23;20(1):117.

12. Bolay H, Reuter U, Dunn AK, Huang Z, Boas DA, Moskowitz MA. Intrinsic brain activity triggers trigeminal meningeal afferents in a migraine model. Nat Med. 2002 Feb;8(2):136-42.

13. Gursoy-Ozdemir Y, Qiu J, Matsuoka N, Bolay H, Bermpohl D, Jin H, Wang X,

Rosenberg GA, Lo EH, Moskowitz MA. Cortical spreading depression activates and upregulates MMP-9. J Clin Invest. 2004 May;113(10):1447-55.

14. Takano T, Nedergaard M. Deciphering migraine. J Clin Invest. 2009 Jan;119(1):16-9.

15. Pritlove-Carson S, Palmer RM, Morgan PR, Floyd PD. Immunohistochemical analysis of cells attached to teflon membranes following guided tissue regeneration. J Periodontol. 1992 Dec;63(12):969-73.

16. Matsuda M, Huh Y, Ji RR. Roles of inflammation, neurogenic inflammation, and neuroinflammation in pain. J Anesth.

2019 Feb;33(1):131-139.

17. Riesco N, Cernuda-Morollón E, Pascual J. Neuropeptides as a Marker for Chronic Headache. Curr Pain Headache Rep. 2017 Apr;21(4):18.

18. Anapindi KDB, Yang N, Romanova EV, Rubakhin SS, Tipton A, Dripps I, Sheets Z, Sweedler JV, Pradhan AA. PACAP and Other Neuropeptide Targets Link Chronic Migraine and Opioid-induced Hyperalgesia in Mouse Models. Mol Cell Proteomics.

2019 Dec;18(12):2447-2458.

19. Su M, Yu S. Chronic migraine: A process of dysmodulation and sensitization. Mol Pain. 2018 Jan-Dec;14:1744806918767697.

20. Somerville BW. The role of estradiol withdrawal in the etiology of menstrual

migraine. Neurology. 1972;22(4):355–365.

21. Chai N.C., Peterlin B.L., Calhoun A.H. Migraine and estrogen. Curr. Opin. Neurol.

2014;27:315–324.

22. Hewitt S.C., Korach K.S. Estrogen Receptors: New Directions in the New Millennium. Endocr. Rev. 2018;39:664–675 23. Splett CL, Scheffen JR, Desotelle JA, Plamann V, Bauer-Dantoin AC. Galanin enhancement of gonadotropin-releasing hormone-stimulated luteinizing hormone secretion in female rats is estrogen dependent. Endocrinology. 2003;144 24. Amara SG, Arriza JL, Leff SE, et al.

Expression in brain of a messenger RNA encoding a novel neuropeptide homologous to calcitonin gene-related peptide. Science 1985; 25. Goadsby PJ, Edvinsson L, Ekman R. Vasoactive peptide release in the extracerebral circulation of humans during migraine headache. Ann Neurol 1990; 28: 183–187.

26. Goadsby PJ, Edvinsson L. The trigeminovascular system and migraine: Studies characterizing cerebrovascular and neuropeptide changes seen in humans and cats. Ann Neurol 1993; 33: 48–56 27. Sarchielli P, Tognoloni M, Russo S. et al. Variations in the platelet arginine/nitric oxide pathway during the ovarian cycle in females affected by menstrual migraine.

Cephalalgia. 1996;16:468-4758933990

28. Filardo E.J., Quinn J.A., Frackelton A.R., Jr., Bland K.I. Estrogen action via the G protein-coupled receptor, GPR30: Stimulation of adenylyl cyclase and cAMPmediated attenuation of the epidermal growth factor receptor-to-MAPK signaling axis. Mol. Endocrinol. 2002;16:70–84 29. Anker Stubberud1,2* , Dawn C. Buse3 , Espen Saxhaug Kristoffersen4,5, Mattias Linde1,2 and Erling Tronvik1,2, Is there a causal relationship between stress and migraine? Current evidence and implications for management, The Journal of Headache and Pain (2021) 22:155 30. Ce´sar Ferna´ndez-de-las-Pen˜as1,2, Daniel M Ferna´ndez-Mayoralas3,4, Manuel Arroyo-Morales5 , Silvia Ambite-Quesada1 , Ine´s RivasMartı´nez1 , Ricardo OrtegaSantiago1 , Lourdes Dı´az-Rodrı´guez6 and Juan A Pareja3,7, Lower immunglobulin A levels but not lower cortisol or a-amylase activity in children with chronic tensiontype headache, Cephalalgia 31(4) 481–487, DOI: 10.1177/0333102410382793 31. Giuseppe LIPPI, 1 Camilla MATTIUZZI, Cortisol and migraine: A systematic literature review, Agri 2017;29(3):95–99 doi: 10.5505/agri.2017.25348 Пълната библиографска справка съдържа 52 източника и ще бъде предоставена от редакцията при поиск­ ване.

[www.medmag.bg ] 19

НЕВРОЛОГИЯ

Т. Кисьов¹,², Р. Стоянов2, М. Димитрова2 ¹Медицински факултет, МУ - София ²Клиника по нервни болести УМБАЛСМ “Н. И. Пирогов“ - София

Предизвикателства в диагностиката на серонегативна миастения гравис Клиничен случай

Миастения гравис (МГ) е автоимунно заболяване, причинено от наличието на специфични антитела, насочени към различни постсинаптични компоненти на нервно-мускулната връзка. В случаите, в които няма наличие на антитела, диагнозата не може да се отхвърли, този вариант се нарича серонегативна миастения гравис и засяга около 10% от пациентите с миастения. Целта на тази статия е да се представи клиничен случай на пациент със симптоми на миастения гравис, но с негативни изследвания за антитела. В конкретния случай серонегативната миастения гравис е доказана след мускулна биопсия.

ВЪВЕДЕНИЕ Миастения гравис е автоимунно заболяване, причинено от наличието на специфични антитела, насочени към различни постсинаптични компоненти на нервно-мускулната връзка, и се характеризира клинично с наличието на умора и мускулна слабост. В етиопатогенезата централна роля играе тимусът и най-често откриваните патогенни автоантитела са насочени към ацетилхолиновия рецептор. Увеличаването на знанията за имунологичните компоненти на нервно-мускулната връзка през последните две десетилетия е от основно значение за идентифициране на нови патогенни антитела и намаляване на процента на пациенти със серонегативна миастения[1]. В допълнение, през последните години бяха разработени нови лекарства за лечение на пациенти с миастения гравис, които са рефрактерни на конвенционалното имуносупресивно лечение. Повечето пациенти, диагностицирани с миастения гравис имат в кръвта си антитела срещу рецептори за ацетилхолин и срещу мускулно специфичната тирозинкиназа. Low-density-lipoproteinreseptor-assosiated protein 4 наско20 І Medical Magazine | януари 2024

ро са установени при МГ, но много малко се знае за клиничните характеристики на този серологичен тип.

M Li и сътрудници правят проучване с цел да разберат клиничната проява при пациенти с анти-LPR4-антитела позитивна МГ. Общо 2172 серум­ни проби са събрани от различни краища на Китай. ELISA е била използвана за установяване на антитела срещу ацетилхолиновите рецептори и за тининови антитела, cell based assay за откриване на MUSK антитела и LRP4 антитела[2]. Общо 16 (0.8%) от пациентите с LRP4-MG се откриват сред всички 2172 пациенти, включително и трима пациенти с AChR/LRP4-MG. Включително 13 (2.9%) от пациентите с LRP4-MG са открити сред 455 пациенти с двойно серонегативна МГ. Отношението мъже/жени сред тези 13 пациенти било 1:1.6 и 53.8% от тях били деца.

91.7% от пациентите показали първоначално очно засягане, а 58.3% от всички пациенти показали засягане на очните мускули[2]. Това проучване показва, че честотата на проява на LRP4-MG е по-висока при жени и деца, като най-често засяга очните и мускулите на крайниците. Въпреки че процентът, открит

при серонегативни пациенти е малък, това не трябва да изключва МГ на фона на анти-LRP4-антитела[2].

P. Szczudlik и сътрудници провеждат проучване, състоящо се от 295 пациенти, от които 188 жени и 107 мъже, на възраст между 12-89 години. 164 от пациентите са имали ранно започваща миастения гравис, а 131 - късно започваща. 26 пациенти са имали тимома. Проучването показало, че антитининовите антитела имат висок PPV и NPV за тимома в ранно започваща миастения. При пациентите без тимома антитининовите антитела може да са маркер за късно започваща миастения, но нямат голямо диагностично значение[3]. Ако пациент няма тези антитела, но отговаря на други критерии, отново може да бъде диагностициран с МГ. Този вариант се нарича серонегативна миастения гравис и засяга около 10% от пациантите с миастения. Процентът може да бъде и по-голям, защото повечето от тях остават недиагностицирани[2]. Чести симптоми са птоза на единия или двата клепача, замъглено двойно виждане, проксимална слабост, затруднения в дъвченето и говора.

Фиг 1 КТ на главен мозък с отлагане на калций в базалните ганглии

ЦЕЛ Да се представи клиничен случай на пациент със симптоми на миастения гравис, но с негативни изследвания за антитела. В конкретния случай серонегативната миастения гравис е доказана след мускулна биопсия. МАТЕРИАЛИ И МЕТОДИ Касае се жена на 47 г., постъпила с оплаквания от спадане на гласа до пълното му изчезване, двойно виждане и слабост в проксималната мускулатура на горните крайници. Две седмици преди датата на постъпване пациентката усетила слабост в крайниците, появило се затруднено преглъщане, двойно виждане. Провела електромиoграфия и неврография с данни за миогенна увреда. От проведени имунологични изследвания: АNА(+), MDA5=7, SAE-1=6, титър IgG – 1212. Ацетилхолинрецепторни АТ(-) резултат, MuSK(-). От КТ и МРТ на главен мозък – без данни за огнищни промени в мозъчния паренхим и с данни за натрупване калции в базалните ганглии (Фиг. 1). След проведена консултация с ревматолог се взема решение за провеждане на кожно-мускулна биопсия. От проведената кожно-мус-

Фиг 2 Хистологичен препарат от мускулна биопсия с промени, съответстващи на тези при засягане на мускула от денервационен тип б

кулна биопсия - данни за атрофични промени в група мускулни снопчета с фиброзиране – промени, съответстващи с тези при денервационен тип б (Фиг.

2). От неврологичния статус - данни за диплопия, дисфония, намалена мускулна сила. РЕЗУЛТАТИ От проведената в Клиниката електромиография и електроневрография – данни за декремент при репетитивна нервна стимулация от м. назалис двустранно. От проведен [www.medmag.bg ] 21

НЕВРОЛОГИЯ

Фиг 3 КТ на медиастинум без данни за тимом

КТ на медиастинум без патологични изменения (Фиг. 3). От проведената ПКК и биохимия - данни за хиперхолестеролемия. Проведе се проба с Kalymin с добър клиничен отговор на скалата за обективна оценка на миастения гравис (84-90 т.). Отчете се подобрение в мускулната сила. Започна се лечение с Калимин 4х30 мг, п.о. и Урбазон 60 мг, и.в., с постепенна редукция на последния. При възвръщане на симптомите, след намаляване на дозата на кортикостероидния препарат се включи допълнително Имуран 50 мг по схема в покачваща се доза до 3х1 таблетка, п.о. След редукция в неврологичния статус с добра поносимост към проведеното лечение пациентката се изписа с подобрение. Пациентката е 22 І Medical Magazine | януари 2024

под наблюдение през 3 месеца с оглед преценка за оптимизиране на терапията. ОБСЪЖДАНЕ Според Myastenia Gravis Foundation of America[1] при нетимусна, генерализирана миастения гравис с ацетилхолинрецепторни антитела, на възраст между 18-50 г., тимектомията трябва да се обсъди като първи терапевтичен опит при лечение. В случая нашата пациентка беше с AchR AT(-). Антитяло-негативна генерализирана миастения гравис представлява хетерогенна група, като някои пациенти имат антитела с нисък афинитет или с ниска концентрация, недо-

ловима с настоящите имунни технологии. Някои пациенти могат да имат патологични антитела към не­ идентифицирани още антигени. При тези пациенти трябва да се изключат други заболявания, наподобяващи миастения гравис[4]. С развитието на медицината и въвеждането на съвременни подходи за лечение, смъртността при миастенията е намалена драстично. Новите терапевтични подходи при лечение на миастения включват ритуксимаб, който е моноклонално антитяло, насочено срещу CD20, което е повърхностен антиген, присъстващ в В-клетките, Fc-рецепторни блокери, инхибитори на комплемента, които

имат отношение при резистентните на лечение форми на миастения[5].

пъти точността на диагнозата при серонегативни пациенти с миастения[7].

Поставянето на диагнозата понякога е предизвикателство, както в описания случай. Анализът на двигателната крайна плоча (MEP) на мускулни биопсии според S. Bhuyan, е много по-ефективен при диагностицирането на имуномедиирана миастения гравис (MG) при серонегативни пациенти с подобни на миастения симптоми. Проучване от Nagaoka, проведено при 20 пациента със серонегативна форма на миастения показва, че при изследване на C3 на комплемента и плътността на ацетилхолиновите рецептори при мускулна биопсия от бицепсовия мускул може да увеличи в

ЗАКЛЮЧЕНИЕ Миастения гравис не бива да се изключва като възможна диагноза само при отрицателни стойности на AchR-AT, липопротеинов рецептор с ниска плътност (Lrp4) и MuSK антитела. Понякога провеждането на репетитивна нервна стимулация не дава категорични резултати. Използването на иглена електромиография на единично мускулно влакно е затруднено, поради липса на специалисти, които да я използват. Това поставя на преден план провеждането на ред изследвания, като в случая за поставяне на диагнозата се използва кожно-мускулна биопсия.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Myasthenia Gravis Foundation of America - RARE DISEASE WEEK: HIGHLIGHTING SERONEGATIVE MG, A “RARE-OF-THE-RARE” DISEASE by Kate Stober MAR 02, 2023 2. Clinical analysis of Chinese anti-low-density-lipoprotein-receptor-associated protein 4 antibodies in patients with myasthenia gravis. M Li 1, J DOI: 10.1111/ene.13979 3. P Szczudlik 1, B Szyluk, M Lipowska, B Ryniewicz, J Kubiszewska, M Dutkiewicz, N E Gilhus, A Kostera-Pruszczyk Antititin antibody in early- and late-onset myasthenia gravis DOI: 10.1111/ane.12271 4. National Library of Medicine-Seronegative myasthenia gravis; Angela Vincent 1, John McConville, Maria Elena Farrugia, John Newsom-Davis; 2004 Mar;24(1):125-33.

5. doi: 10.1055/s-2004-829589.

6. Национален консенсус за диагностика и лечение на myasthenia gravis Под редакцията на Акад. проф. Д-р И. Миланов, д.м.н. и доц. Д-р М. Миланова, д.м. София, 15.03.2021 година 7. Soumitra Bhuyan, PhD, MPH, MBBS Analysis of Muscle Biopsies May Be Useful in MG Diagnosis Publish Date January 13, 2023 8. Atsushi Nagaoka Motor end-plate analysis to diagnose immune-mediated myasthenia gravis in seronegative patients. Affiliations expand PMID: 36403297

[www.medmag.bg ] 23

НЕВРОЛОГИЯ

М. Попова, Кр. Димитрова, И. Кади, Св. Тодорова, Дж. Самуел, М. Димитрова Клиника по нервни болести, УМБАЛСМ „Н. И. Пирогов“ – София

Подостра комбинирана дегенерация на гръбначния мозък при злоупотреба с райски газ – Клинични случаи

ВЪВЕДЕНИЕ Азотният оксид, известен като райски газ, е безвкусен, безцветен и безмирисен газ с релаксиращ и еуфоричен ефект. Той е добре познат в последните 200 години като инхалаторен анестетик. Напоследък зачестява употребата му като развлекателен наркотик, защото е евтин, лесно достъпен и не може да бъде доказан чрез рутинните тестове за наркотици. Обичайно райският газ се вдишва през балони, които се пълнят с азотен оксид от капсули. Другият най-популярен начин за консумация на райски газ е през флакони, подобни на тези за бита сметана. Ефектът продължава между 30 секунди и няколко минути, а употребилият го се чувства отпуснат и развеселен[4]. Злоупотребата с райски газ нараства през последните години и води до сериозен здравен риск и неврологични последици в дългосрочен план. Според Глобално проучване за приема на наркотици от 2021 г. азотният оксид е на четиринадесето място в света по честота на прием сред останалите наркотици[8]. Целта на статията е да се представят случаи на пациенти с неврологично усложнение при злоупотреба с райски газ. КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ 1 Касае се за 18-годишен мъж с оплаквания от замайване, световъртеж, чувство за слабост и изтръпване на четирите крайника, нестабилна походка, настъпили в деня на прегледа. Съобщава за злоупотреба с райски газ в последните два месеца, като в последните дни е консумирал около 24 І Medical Magazine | януари 2024

един литър. От неврологичния статус се установяват долна спастична парапареза тежка степен, хиперестезия по дистален тип за долни крайници, хиперрефлексия за долни крайници и ретенция на урина. От клинико-лабораторните изследвания се установява дискретна макроцитна анемия - хемоглобин 137 g/l, MCV 101 fL. Проведе се УЗД на коремни органи с данни за остатъчна урина около 50 мл. Лумбалната пункция показа лека хиперпротеинорахия 0.55. Вирусологичното и микробиологичното изследване на ликвора останаха отрицателни. Проведе се ЕМГ - ЕНГ данни за коренчева увреда Л5-Л5 двустранно, лекостепенна периферностволова увреда на сетивни и двигателни влакна на изследваните нерви на долни крайници по смесен тип: аксонална демиелинизираща и на сетивни влакна на горни крайници по аксонален тип. Взе се решение за провеждане на МРТ на главен мозък и шиен отдел с контрастно вещество - с данни за шийна миелопатия с вероятна токсична генеза до нивото на С7, като промените ангажират предино дорзалните стълбци на миелона (Фиг. 1 и Фиг. 2). За диагностично уточнение се проведе серологично изследване за ХИВ и сифилис - отрицателни резултати. Изследваха се серумни нива на витамин Б12 - с данни за хиповитаминоза (101 pmol/l), и хомоцистеин - завишени стойности. Прие се, че се касае за под­остра комбинирана дегенерация на шийния миелон в резултат на функционален Б12 дефицит при хронична злоупотреба с райски газ. В хода на болничния престой пациентът съобщи двукратно за епизоди на стягане в

гърдите и задух, вследствие на което се проведе рентген на бял дроб, изследваха се сърдечни ензими - в норма и се консултира с кардио­лог като се изключи кардиологична генеза на оплакванията. Проведе се психиатрична консултация и се установиха обективно емоционална лабилност с дисфорична зареденост, хипобулия, назначи се съответно тимостабилизатор Конвулекс хроно - 500 mg, като редовна терапия. Започна се заместване с витамин Б12 - 1000 мкг мускулни апликации през ден с частично обратно развитие на неврологичния дефицит до долна лека спастична парапареза. Контролното ЕМГ на седмия ден от болничния престой не показа динамика от предходното. КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ 2 Касае се за 20-годишен мъж с оплаквания от стягане и изтръпване на краката от 4 дни, като от един ден е със затруднена самостоятелна походка. Съобщава за системна злоупотреба с райски газ. От неврологичния статус се установява долна вяла лека парапареза, нарушена дълбока сетивност за долни крайници, атаксия. От клинико-лабораторните изследвания с данни за завишени стойности на MCV (101 fL) и хемоглобин на долна граница (150 g/l). Проведе се лумбална пункция - общото, микробиологично и вирусологично изследване останаха в норма. Проведе се ЕМГ с ЕНГ данни за липса на Ф-вълни от изследваните нерви на долни крайници, намалена амплитуда на Н-вълните Д>Л, демиелинизираща увреда на n.suralis двустранно, коренчева увреда на Л4-Л5 и Л5-ЕС1 двустранно. С оглед находките от не-

Фиг 1 МРТ на шиен отдел, Т2 секвенция, трансверзален срез - хиперинтензни промени в шиен мие­лон

врологичния статус и електрофизиологичните изследвания се прие, че се касае за синдром на Гилен-Баре. Проведе се терапевтичен курс с човешки интравенозен имуноглобулин, последван от кортикостероид в намаляващи дози. Поради наличната атаксия за диагностично доуточнение се взе решение за провеждане КТ на главен мозък - в норма, и МРТ на шиен отдел - с данни за цервикална миелопатия до нивото на С6 (Фиг. 3, Фиг. 4). Изследва се серумно ниво на витамин Б12 - с данни за хиповитаминоза (70 pmol/L) и се започна заместителна терапия с витамин Б12 - 1000 мкг интрамускулно през ден. След проведените изследвания се прие, че шийната миелопатия е вследствие на функционален витaмин Б12 дефицит при хронична злоупотреба с райски газ.

Фиг 2 МРТ на шиен отдел, Т2 секвенция, сагитален срез - хиперинтензни промени до нивото на С7, ангажиращи предимно дорзалните стълбци на миелона

ОБСЪЖДАНЕ И ДИСКУСИЯ С представените случаи наблягаме върху нарастващата популярност на райския газ, особено сред младите хора и последващите неврологични усложнения. Причините за това са лесната достъпност, липса на регулация и тест за доказване за наличие в организма. Описаните усложнения от злоупотреба с райски газ в литерату[www.medmag.bg ] 25

НЕВРОЛОГИЯ

Фиг 3 МРТ на шиен отдел, Т2 секвенция, трансверзален срез - хиперинтензни лезии в шиен мие­ лон с формиране на обърнат „V” знак

Фиг 4 МРТ на шиен отдел, Т2 секвенция, сагитален срез - хиперинтензни лезии в шиен миелон, стигащи до нивото на С6

26 І Medical Magazine | януари 2024

рата включват миелоневропатия, полиневропатия, токсична левкоенцефалопатия, като най-често се среща миелопатия в шиен и/или торакален отдел. В проучването си Едуард Бърлинг и съавтори описват 7 пациенти на възраст между 18-30 години, с анамнеза за злоупотреба на райски газ, диагностицирани с моторна аксонална полиневропатия на долни крайници. При 2/3 от описаните пациенти са налични признаци на миелопатия. При всички пациенти са открити завишени стойности на хомоцистеин, докато стойностите на витамин Б12 са в норма почти при всички[9]. Джулс Бийл и съавтори описват случай на 17-годишно момиче със слабост в краката и нарушена сетивност, анамнеза за злоупотреба с райски газ, с диагностицирана аксонална сензомоторна полиневропатия в допълнение към подострата комбинирана дегенерация в шиен отдел[10]. Oписани са също така и психиатрични прояви като психоза, тревожност, промени в настроението. Такива промени се срещат по-рядко, но ние ги наблюдавахме при първия наш пациент. Рамзи Асаф и съавтори описват случай на 23-годишен пациент със симптоми на ажитираност, трудна концентрация, зрителни и слухови халюцинации с анамнеза за злоупотреба с райски газ. Проведеният МРТ на главен мозък показва хипе-

ринтензни лезии в Т2 секвенциите субкортикално фронтално и париетално, както и в сплениума на корпус калозум, характерни за остра токсична левкоенцефалопатия[11]. Механизмът на подострата комбинирана дегенерация вследствие на токсичността на азотния оксид включва фукционален дефицит на витамин Б12, който води до намален синтез на миелин. 5-деоксиаденозинкобаламин е метаболит на кобаламин, коензим в реакцията за превръщането на метилмалонил-КоА в сукцинил КоА, който впоследствие влиза в Цикъла на Кребс. Азотният оксид окислява кобалтовия йон на витамин Б12, което необратимо инактивира кобаламина, в резултат на което се получава функционален витамин Б12-дефицит. Инактивираният кобаламин не може да функционира като коензим. Метилмаолонил - КоА се натрупва, навлиза в липидния път и води до включването на абнормни мастни киселини в невронните липиди. Това води до намалена миелинизация на латералните и задните стълбци на гръбначния мозък, или подостра комбинирана дегенерация[4]. От друга страна азо­ тният оксид индиректно инактивира метионин синтетаза, която играе важна роля в реметилирането и превръщането на хомоцистеин в метионин - процес, който е неразделна част от синтеза на ДНК вериги и про-

изводството на миелин[7]. В резултат на това се натрупва абнормно количество хомоцистеин в организма. Подострата комбинирана дегенерация на гръбначния мозък може да се дължи също така на неадекватен прием на витамин Б12, нарушена абсорбция на витамин Б12, или на употреба на лекарства като метформин, инхибитори на протонната помпа. Неясна анемия в комбинация с неврологични симптоми трябва да буди подозрение за подостра комбинирана дегенерация. Малабсорбцията може да се дължи на загуба на интринзик фактор при пациенти след гастректомия или след операция за гастричен байпас. Витамин Б12 дефицит може да бъде причина за необяснима анемия при пациенти с други автоимунни заболявания като витилиго и тиреоидит. При тези пациенти причина може да бъде пернициозната анемия – автоимунно заболяване, при което се формират антитела срещу париеталните клетки на стомаха, което намалява продукцията на интринзик фактора и съответно абсорбцията на витамин Б12[12]. Аню Саджи и съавтори описват състояния, които могат да мимикират подостра комбинирана дегенерация – дефицит на мед, витамин Е и метотрексат-индуцирана миелопатия. При такива пациенти следва да се изследва нивото на мед, церуло­

плазмин, витамин Е и да се разпитва за прием на метотрексат. Диагнозата се поставя при липса на клиничен отговор от заместителната терапия с витамин Б12[12]. Пациентите обикновено съобщават за асцендиращи парестезии, слабост, атаксия и загуба на сфинктерния контрол. Най-често се асоциира с дефицит на витамин Б12. МРТ показва симетричен усилен Т2 сигнал в задните и латералните стълбци на цервикалния и торакалния миелон. Също така е характерен и обърнатият „V“ знак[5]. Когато има подозрение за подостра комбинирана дегенерация при пациент с нормално ниво на витамин Б12, се препоръчва изследване на ниво на хомоцистеин и метилмалонилова кисеилна, които ще бъдат увеличени[4]. Препоръчително е при млади хора с неясна генеза на остро или подостро насъпила слабост за долни и/или горни крайници, сетивни нарушения и нестабилна походка при разпитването за рискови фактори да се пита за употреба на райски газ. Все още се събират данни за неврологичните усложнения и липсват ясни диагностични критерии и консенсуси за лечение. Ние представяме нашия опит със заместване чрез прилагане на мускулни апликации витамин Б12 - 1000 мкг през ден, следвани от перорален прием за период от 1 месец.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Savage S, Ma D. The neurotoxicity of nitrous oxide: the facts and "putative" mechanisms. Brain Sci. 2014 Jan 28;4(1):73-90. doi: 10.3390/brainsci4010073. PMID: 24961701; PMCID: PMC4066238.

2. Sluyts Y, Vanherpe P, Amir R, Vanhoenacker F, Vermeersch P. Vitamin B12 deficiency in the setting of nitrous oxide abuse: diagnostic challenges and treatment options in patients presenting with subacute neurological complications.

Acta Clin Belg. 2022 Dec;77(6):955-961. doi: 10.1080/17843286.2021.2015555. Epub 2021 Dec 9. PMID: 34886750.

3. Al Mutairi F. Hyperhomocysteinemia: Clinical Insights. J Cent Nerv Syst Dis. 2020 Oct 9;12:1179573520962230. doi: 10.1177/1179573520962230. PMID: 33100834; PMCID: PMC7549175.

4. Agarwal P, Khor SY, Do S, Charles L, Tikaria R. Recreational Nitrous Oxide-Induced Subacute Combined Degeneration of the Spinal Cord. Cureus. 2021 Nov 8;13(11):e19377. doi: 10.7759/cureus.19377. PMID: 34909324; PMCID: PMC8653952.

5. Yuan JL, Wang SK, Jiang T, Hu WL. Nitrous oxide induced subacute combined degeneration with longitudinally extensive myelopathy with inverted V-sign on spinal MRI: a case report and literature review. BMC Neurol. 2017 Dec 28;17(1):222. doi: 10.1186/s12883-017-0990-3. PMID: 29282001; PMCID: PMC5745895.

6. Substance Abuse and Mental Health Services Administration. Rockville, MD: 2019. 2018 national survey on drug use and health: methodological summary and definitions.

7. Porruvecchio E, Shrestha S, Khuu B, Rana UI, Zafar M, Zafar M, Kiani A, Hadid A. Functional Vitamin B12 Deficiency in Association With Nitrous Oxide Inhalation. Cureus. 2022 Jan 18;14(1):e21394. doi: 10.7759/cureus.21394. PMID: 35103219; PMCID: PMC8776518.

8. WINSTOCK AR, MAIER LJ, ZHUPARRIS A, DAVIES E, PULJEVIC C, KUYPERS KPC, FERRIS JA & BARRATT MJ. (2021). GLOBAL DRUG SURVEY (GDS) 2021 KEY FINDINGS REPORT. Berling E, Fargeot G, Aure K, Tran TH, Kubis N, Lozeron P, Zanin A. Nitrous oxide-induced predominantly motor neuropathies: a follow-up study. J Neurol. 2022 May;269(5):2720-2726. doi: 10.1007/s00415-021-10858-2. Epub 2021 Nov 6. PMID: 34741241.

9. Beal JC, Cheng Y, Merchant S, Zarnegar R. An Acute, Severe Axonal Sensorimotor Polyneuropathy in the Setting of Nitrous Oxide Abuse. Neurohospitalist. 2020 Oct;10(4):293-296. doi: 10.1177/1941874420910648. Epub 2020 Mar 9. PMID: 32983349; PMCID: PMC7495705.

10. Assaf R, Michael PG, Langford N. Nitrous oxide-induced toxic leukoencephalopathy. BMJ Case Rep. 2020 Dec 10;13(12):e238315. doi: 10.1136/bcr-2020-238315. PMID: 33303508; PMCID: PMC7733080.

11. Saji AM, De Jesus O. Spinal Cord Subacute Combined Degeneration. [Updated 2023 Aug 23]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NB K560728/?fbclid=IwAR33MOcZbejJsnkp4L3B9bH4cb2SqtuGkEwZkrcpCGKarM0zEuiYCc_F4M0

[www.medmag.bg ] 27

НЕВРОЛОГИЯ

Дж. Башчобанов1, Р. Стоянов2, М. Димитрова2 1 Медицински факултет, МУ - София 2 Клиника по нервни болести, УМБАЛСМ ”Н. И. Пирогов” - София

Предизвикателства при провеждане на интравенозна тромболиза при хипертонична криза Клиничен случай

Съвремен метод за лечение на исхемичен мозъчен инсулт (ИМИ) е интравенозната тромболиза, която може да се прилага до 4.5 часа след началото на симптоматиката. Едно от противопоказанията за прилагането на това лечение е високо и нестабилно кръвно налягане >180/110 mmHg. Целта на статията е да се представи клиничен случай на пациент с хипертонична криза и исхемичен мозъчен инсулт и да се обсъдят някои предизвикателства и терапевтични възможности за провеждане на интравенозна тромболиза при тези пациенти.

ВЪВЕДЕНИЕ Мозъчен инсулт (МИ) е остро разстройство на мозъчното кръвообращение. Инсултът в световен мащаб е втората най-честа причина за смърт и трета по-честота причина за инвалидизация. Повече от 1 милион всяка година в Европа получават МИ, като бройката се очаква да нарастнe до 1.5 милиона до 2025 г. Мозъчните инсулти се делят на исхемини и хеморагични. Най-голям е делът на исхемичните мозъчни инсулти, около 87%[1]. Сред рисковете фактори за развитието на мозъчен инсулт са: пол, възраст, фамилна история, диабет, високи нива на LDL, затлъстяване, тютюнопушене и високо кръвно налягане. Хипертензията е доказана като един от най-рисковете фактори за развитието на МИ. Интравенозната (I.V.) тромболиза и ендоваскуларно лечение са златен стандарт в лечението на пациенти с остри исхемични инсулти.

МАТЕРИАЛИ И МЕТОДИ Мъж на 51-годишна възраст, постъпил по спешност по повод изтръпване на леви крайници, от около час. Артериално налягане при приема на пациента - 250/120 mmHg. От неврологичния статус се установява - левостранна централна латентна хемипареза, левостранна хемихипестезия, централна лезия на VII KH вляво, дизартрия, NIHSS – 7 т. Пациентът попадаше в терапевтичния прозорец за извършване на I.V. тромболиза. На проведеното компютърно-томографско изследване (КТ) на глава не се установиха огнищни изменения в мозъчния паренхим и липсваха данни за дефекти в изпълването на кръвоносните съдове (Фиг. 1, 2). При КТ-ангиографията на мозъчни артериални съдове – не се установиха данни за аневризмални разширения, АВМ и/или дефекти в изпълването. Установена бе фенестрация в проксималната част на базиларната артерия (Фиг. 3).

ЦЕЛ Да се представи клиничен случай на пациент с хипертонична криза и исхемичен мозъчен инсулт и да се обсъдят някои предизвикателства и възможности за провеждане на интравенозна тромболиза при тези пациенти.

РЕЗУЛТАТИ Предвид резултатите от образните изследвания, персистиращият неврологичен дефицит и терапевтичния прозорец се взе решение за започване на I.V. тромболиза с тъканeн плазминогенен активатор - Alteplase (tPA), 0.9 mg/kg телесна маса.

28 І Medical Magazine | януари 2024

Поради завишените стойности на кръвното налягане беше проведена консултация с кардиолог, започната бе терапия с последователно използване на няколко медикамента, предвид затрудненения контрол на АН - Labetolol 20 mg I.V. за 1–2 минути, който се повтори още веднъж, без особен ефект, след това се приложи Furosemide 40 mg и Nimodipine 10 mg/50 ml I.V. перфузия. След овладяване на хипертоничната криза и достигане на стойности на артериалното кръвно налягане 180/90 mmHg, се премина към провеждане на тромболитичното лечение - за целта бяха използвани 49.5 mg Alteplase. Първоначално се постави боулс доза за 3 мин., последвана от подържаща доза. По време на инфузията пациентът остана хемодинамично стабилен, без поява на странични ефекти. След приключване на инфузията се отчете подобрение на неврологичния дефицит. От проведения контролен КТ на глава на 24-ия час след интравенозната тромболиза, не се наблюдаваха патологични промени в мозъчния паренхим. NIHSS - 4 т. Включи се симптоматична антибиотична, антикоагулантна противоедемна и нев-

Фиг 1 и 2 Нативен КТ на глава

ропротективна терапия с Citicolinе - 1000 mg/ ден и Piracetam 3 g/ден. След приключване на болничното лечение пациентът се изписа с NIHSS - 2 т. и продължаваща невропротективна и антиагрегантна терапия с Aspirin 100 mg. Оптимизирана бе терапията на артериалното

налягане. Пациентът се насочи за диагностично уточняване в клиника по кардиология. ОБСЪЖДАНЕ Високото систолично кръвно налягане и/или големите вариации в стойностите на кръв[www.medmag.bg ] 29

НЕВРОЛОГИЯ

Фиг 3 КТ-ангиография на мозъчни съдове

Фиг 4 Kонтролен КТ на глава без патологични изменения

30 І Medical Magazine | януари 2024

ното налягане са сред рисковете фактори за развитието на ИМИ. Съвремен метод за лечение на остър ИМИ е интравенозната тромболиза, която може да се прилага до 4.5 часа след началото на симптоматиката. Едно от противопоказанията за прилагането на това лечение е високо и нестабилно кръвно налягане >180/110 mmHg. За да се проведе тромболитично лечение е необходимо да се постигнат стойности на артериалното кръвно налягане под 180/110 mmHg, които могат да се подържат поне 24 часа след започване на лечението[2]. Според насоките на American Heart Association/American Stroke Association от 2018 г. за ранно лечение на пациенти с остър исхемичен инсулт лекарство от първа линия на избор на лечение е Labetolol 10–20 mg I.V. за 1–2 минути, може да се повтори веднъж. Labetolol има антагонистично действие както на бета, така и на алфа-рецепторите, въпреки препоръките за използването му, все още няма достатъчно убедителни данни за функционалния изход от инсулта, той е използван едва при 14% от па-

циентите, включени в проучването INTERACT-2. Второ лекарство на избор е Nicardidipine, който е инхибитор на калциевите канали, освен това има и невропротективно действие, първоначално се прилагат 5 mg/h I.V., като се прави титриране с 2.5 mg/ч. на всеки 5–15 мин., максимум 15 mg/ч., докато се достигне желаното АН. След справяне с хипертоничната криза, е необходима корекция на дозата за поддържане на правилните граници на АН. Друго лекарство на избор е Clevidipine, което спада също към групата на блокерите на калциевите канали, 1–2 mg/ч. I.V., като може да се титрира чрез удвояване на дозата на всеки 2–5 минути до достигане на желаното АН, максимум 21 mg/ч. Други средства (напр. хидралазин, еналаприлат) също могат да бъдат обмислени. Ако АН не е ≤185/110 mmHg, не се прилага алтеплаза[3,4]. В проучване, сравняващо никардипин с лабеталол на Фармд и сътрудници, се отбелязва, че безопасността и ефектът от двата препарата е сходна[5].

Еналаприл има няколко потенциални механизма, чрез които ACE-I може да осигури полза за пациенти с инсулт. Експерименталните данни предполагат, че RAS модулира атеросклеротичния процес, и че AT упражнява провъзпалителни действия в съдовата стена, които индуцират производството на реактивни кислородни и хидроксилни радикали, цитокини и адхезионни молекули[6]. ACE-I може да осигури невропротекция чрез блокада на АТ-медиирана ендотелна дисфункция, липидна пероксидация и последващия оксидативен стрес и вътреклетъчно натрупване на калций и хипертрофия в съдовата гладка мускулатура[6]. За хидралазина е доказан много сложен церебрален хемодинамичен ефект. Той повишава вътречерепното налягане, което, заедно с ефекта си върху системното кръвно налягане, намалява мозъчното перфузионно налягане. Въпреки това и съпътства-

щата хипервентилация, предизвикана от хидралазин, вътречерепното артериално налягане нараства с известно закъснение. Заключението е, че хидралазинът е церебрален вазодилататор, действащ непосредствено върху церебралните капацитивни съдове, но по-късно и върху съпротивителните съдове, което ограниччава използването при исхемичен мозъчен инсулт[7]. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Хипертоничните кризи са не само причина за възникването на остри съдови инциденти, какъвто е исхемичният мозъчен инсулт, освен това са предизвикателство за навременното тромболитично лечение. При стойности на АН >185/110 mmHg първо средство на избор остава прилагането на Labetolol 10-20 mg, при липса на терапевтичен отговор в рамките на терапевтичния прозорец е необходимо прилагането на комбинирана антихипертензивна терапия.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Wajngarten M, Silva GS. Hypertension and Stroke: Update on Treatment. Eur Cardiol. 2019 Jul 11;14(2):111-115 2. Национален консенсус за профилактика, диагноза и лечение на мозъчносъдовите заболявания,Българското дружество по неврология, под редакцията на Акад. проф. д-р Ив. Миланов и проф. д-р П. Стаменова, 2020 3. POWERS, William J., et al. Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke: 2019 update to the 2018 guidelines for the early management of acute ischemic stroke: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke, 2019.

4. BATH, Philip M., et al. Blood pressure in acute stroke: to treat or not to treat: that is still the question. Stroke, 2018, 49.7: 1784-1790.

5. Heba El-Ghoroury PharmD Blood Pressure Control in Acute Stroke: Labetalol or Nicardipine https://doi.org/10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2021.105959 6. M. V. Padma Angiotensin-converting enzyme inhibitors will help in improving stroke outcome if given immediately after stroke Ann Indian Acad Neurol. 2010 Jul-Sep; 13(3): 156–159.

7. doi: 10.4103/0972-2327.70869 8. JØRN OVERGAARD and ERIK SKINHØJ A Paradoxical Cerebral Hemodynamic Effect of Hydralazine Originally published1 Jul 1975https://doi.org/10.1161/01.STR.6.4.402Stroke. 1975;6:402–404

[www.medmag.bg ] 31

НЕВРОЛОГИЯ

Н. Симеонова, Б. Вучкова, М. Димитрова Клиника по нервни болести, УМБАЛСМ „Н. И. Пирогов“ - София

Транзиторна исхемия при пациент с травматична дисекация на вътрешната каротидна артерия след пътнотранспортно произшествие Каротидните дисекации (КД) са една от най-честите причини за ИМИ (исхемичен мозъчен инсулт) в млада възраст. Разделят се основно на два вида - спонтанни и травматични. Каротидните дисекации причиняват транзиторен или траен неврологичен дефицит, като най-често дебютират с остро настъпило главоболие от страната на дисекацията. Етиологията е разнообразна и се свързва с различни наследствени заболяваия на съединителната тъкан, като синдром на Ehlers-Danlos тип IV, синдром на Марфан, Osteogenesis imperfecta тип 1, фибромускулна дисплазия и др. Навременното поставяне на диагнозата и своевременно започнато лечение са от първостепенно значение за изхода на заболяването.

ВЪВЕДЕНИЕ Артериалните дисекации представляват 2% от инсултите във всички възрастови групи и до 25% при пациенти на възраст 45 години или по-млади[3]. КД са най-честият рис­ ков фактор за мозъчен инсулт в млада възраст. Предразполагащи фактори за настъпване на състоянието могат да бъдат с травматична, генетична етиология или след провеждане на различни медицински процедури. Клиничната изява на КД е разнообразна и променлива. Диагнозата се поставя въз основа на насочена анамнеза, клинично изследване, провеждане на ултразвукови и невроизобразяващи изследвания. В съображение влизат провеждане на компютърна томография (КТ) или магнитнорезонансна (МР) ангиография, както и дигитална субтракционна ангиография (ДСА) изобразяващи дефекта в съдовата стена[2,4]. В тази статия представяме пациент на 48 г., с оплаквания от изтръпване на лява лицева половина и промяна в говора, две седмици след преживяно пътно транспортно произшествие (ПТП). КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ Представяме жена на 48 г., постъпваща в спешен медицински център 32 І Medical Magazine | януари 2024

след претърпяно пътно транспортно произшествие, с контузно-разкъсни рани по гръдна и коремна стена. Пациентката е хоспитализирана и след проведено оперативно лечение и стабилизиране на състоянието изписана, без оплаквания. Две седмици след инцидента отново постъпва в спешен медински център с оплаквания от новопоявило се изтръпване на лявата лицева половина и говорни нарушения. Проведен КТ - ангиография на главен мозък с данни за нормален мозъчен паренхим, без съдова патология. От проведените параклинични изследвания се регистрираха дискретно повишени D-dimer (640 ngFEU/mL) и INR (1,6) като нямаше отклонение в останалите биохимични показатели. Изследва се ANA/ANCA screеn (-) в насока изключване на васкулит. Пациентката беше включена на ноо­ тропна, противооточна и антикоагулантна терапия, като се наблюдава пълно обратно развитие на неврологичните симптоми в рамките на хоспитализацията. Насочи се за изследване на панел за тромбофилия, хомоцистеин, протеин С/S и провеждане на МРТ ангиография за диагностично уточнение и контролен преглед след 2 седмици. При пов-

торната визита, пациентката беше провела назначените кръвни изследвания (негативни) и с данни за тромбоза на дясната вътрешна каротидна артерия от МР ангиографското изследване. Негативният генетичен рисков панел и началото на симптоматиката след травматичен инцидент при млад пациент ни дадоха основание за провеждане на диагностична конвенционална ангиография, с която се потвърди съмнението за дисекация на дясната каротидна артерия. Пациентката бе оставена на терапия с орален антикоагулант за период от 6 месеца, след което бе заменен с антиагрегант. ОБСЪЖДАНЕ Дисекацията на каротидните артерии представлява състояние на спонтанно разслояване на слоевете на съдовата стена, поради дефект във вътрешната еластична ламина. Навлизато на кръв между tunica media и tunica adventitia създава фалшив лумен, наричен още псевдоаневризма или фалшива аневризма[13,14]. Това разкъсване може да бъде спонтанно или причинено от травма[7]. Възникналият по този начин интрамурален хематом оказва компресия върху

Фиг 1 КТ образ на главния мозък при хоспитализацията, показващ нормален мозъчен паренхим и добре изпълнени артериални съдове

Фиг 2 МРТ ангиография с оклузия на дясна вътрешна каротидна артерия и запазено колатерално кръвообращение

нормално съществуващия лумен на съда и ограничаване на кръвотока в него с последица настъпване на мозъчна исхемия в определен участък от мозъка. Друг рисков момент е развитието на мозъчна хеморагия, вследствие на руптура на аневризмално разширената стена на съда[13,14]. Това е най-честата причина за инсулти при по-млади пациенти и значението на поставяне на навременна диагноза е от първостепенно значение за минимализиране на потенциалната заболеваемост и смъртност от заболяването[4]. Причините за настъпване на дисекация на вътрешната каротидна артерия могат да бъдат обособени в две големи групи - спонтанни и травматични. Спонтанната е свързаназана най-често с наследствени заболяваия на съединителната тъкан, като синдрома на Ehlers-Danlos тип IV, синдром на Марфан, Osteogenesis imperfecta тип 1, фибромускулна дисплазия, автозомно доминиращо поликистозно бъбречно заболяване, pseudoxantoma elasticum[9,10,11]. Рискови фактори при предразположени пациенти са неконтролируема артериалната хипертония, оралните контрацептиви, носене на триточков обезопасителен колан по време на катастрофа, тютюнопушене, продължителна екстензия на врата, йога и др. Риск от спонтанно настъпване на дисекация на вътрешна каротидна артерия е и наличието на по-дълъг стилоиден израстък в областта на шията, който може да доведе до компресия на съда в определена позиция на главата (Синдром на Eagle)[8].

Фиг 3 Конвенционална ангиография, демонстрираща дисекация на дясната каротидна артерия

Травматичните дисекации са честа патология при тъпи травми от силен удар, проникващи травми, пътно транспортни произшествия като са с по-висока смъртност- 40% от пострадалите[2,5]. [www.medmag.bg ] 33

НЕВРОЛОГИЯ

Фиг 4

Според локализацията се разделя на дисекация на каротидна артерия и остра дисекация на торакална аорта с включване на шийните артерии (първи и втори тип De Bakey - ангажират възходящата част на аортата и аортната дъга с аркусните магистрали и имат висок риск от развитие на сърдечни и мозъчни съдови усложнения, както и сърдечна тампонада[12]. Патофизиологията на състоянието е свързана с разкъсване на интимата и субинтималния слой, вследствие на навлизането на кръв в артериалната стена и формирането на интрамурален хематом. Настъпва нерегулярна стеноза на каротидна артерия и дистална емболизация. При субинтимална дисекация интрамуралният кръвоизлив може да се свърже с първоначалния лумен на артерията и да формира фалшив лумен. Формира се субинтимален флеп, който разделя фалшивия от истинския лумен. При разкъсването на артерията към адвентиията се появява субадвентициален кръвоизлив с формиране на аневризмално разширение. Формирането на псевдоадвентиция се получава при пълното разкъсване на съдовата стена и капсулирането на хематома.

34 І Medical Magazine | януари 2024

При разкъсването на артерията към адвентицията се появява субадвентициялен кръвоизлив с формиране на аневризмално разширение[2,5,12,14]. В голям процент от случаите може да липсват симптоми, което затруднява поставянето на диагноза, като клиничната картина е разнообразна и променлива. Симптоматиката протича под формата на транзиторна исхемична атака (ТИА) и/или ИМИ, като болката е един от първите признаци. Клиничната картина най-често се изявява с ипсилатерално на процеса главоболие, мигреноподоб-

ни симптоми, болка в окото, фокална слабост, ипсилатерално болка в шията, подуване и оток на врата, хипогевзия, пулсиращ шум в ушите, фокален неврологичен дефицит. Клиничните прояви могат да бъдат и от страна на зрителния анализатор като amarosis fugax, синдром на Клод-Бернар-Хорнер (наблюдава се при засягане на симпатиковите влакна по хода на вътрешна каротидна артерия с проява на птоза, миоза и енофталм), ИМИ (хемипареза, нарушение на говора, спадане на устния ъгъл и др.) и други[2]. Диференциалната диагноза е обширна поради разнообразното клинично протичане и липсата на предхождащ провокиращ фактор при част от пациентите. Трябва да се търсят и изключат остра хипогликемия, исхемичен мозъчен инсулт с тромботична или атеросклеротична генеза, ретинална артериална или венозна оклузия, невроинфекции, мигрена със зрителна аура, травма на шийните коренчета, аневризмален субарахноиден кръвоизлив, васкулит и др. Диагнозата се поставя въз основа на насочената анамнеза,

клинично изследване, провеждане на ултразвукови (Дуплекс сканиране в комбинация с В флоу и мощностно изобразяване - играе важна роля за диагностиката в шийния сегмент на сънната артерия и могат да се визуализират аберации на кръвотока, луминарен тромб, интрамурален хематом, интимален флеп, разделящ истинския от фалшивия лумен) и невроизобразяващи изследвания (КТ на главен мозък, КТ ангиография, ЯМР ангиография и мозъчна конвенционална ангиография)[1,2]. Лечението зависи от много фактори, като начин на възникване (спонтанно или травматично), съпътстващите заболявания, както и от развитието или не на трайни неврологични симптоми. С антикоагулантната терапия трябва да се започне незабавно при откриване на тромб (и.в. хепарин или НМХ), като при пациенти с травма трябва да бъде с повишено внимание за кръвоизливи. След острата фаза се продължава с орални антико-

агулантни медикаменти, за период от 3-6 месеца, след което се застъпват с антиагрегант. В съображение може да бъде и симптоматично лечение (бета-блокери, АСЕ-инхибитори и др.). При пациенти с персистиращи исхемични симптоми, с противопоказание за антикоагулантна терапия, със значително нарушен мозъчен кръвоток се прилага ендоваскуларна терапия - ангиопластика и стент[13]. Хирургията има ограничена роля в лечението на дисекациите на сънната артерия, като обикновено се състои от байпас или лигиране. Пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани за забавени исхемични или емболични неврологични симптоми и за хеморагични странични ефекти на антитромботичните медикаменти. Нужно е и проследяване на хода на заболяването след изписване от лечебното заведе-

ние от ОПЛ и периодични прегледи при невролог. Прогнозата зависи от тежестта на исхемичното увреждане и вида на дисекацията. Спонтанната дисекация е с по-благоприятна прогноза – 75% от пациентите се възстановяват добре; под 5% смъртност, а при травматичната до 40% смъртност, като голяма част от пациентите имат постоянен неврологичен дефицит[2,5,13]. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Травматичните дисекации не винаги имат ранна клинична и параклинична изява и могат да се проявят под формата на транзиторни исхемични атаки. Широката вариация от клинични прояви прави своевременното поставяне на правилната диагноза изключително трудно. Пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани за отложени във времето исхемични или хеморагични неврологични симптоми, както и за настъпили странични ефекти на антитромботичните медикаменти.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Неврология, Под редакцията на Проф. Д-р И. Миланов, дмн, 317 стр, 2. Титянова Е., Велчева И., Андонова С., Станева М., Грозиндски Л., Клисурски М., Стойнева З., Каракънева С., Петров Ив., Миланов И., Петров И., Трайков Л., Гиров К., Петров В., Габровски Н., Велчев В., Постаджиян А., Лилов М., Чернинкова С., Стаменов Б., Хараланов Л., Търнев И., Димова Р., Любенова Д.; Актуализиран национален интердисциплинарен консенсус за ултразвукова диагностика и поведение при екстракраниална каротидна патология, 2020.

3. Fields JD, Lutsep HL, Rymer MR., Budzik RF, Devlin TG, Baxter BW, Malek R, Padidar AM, Barnwell SL, Smith WS, Merci Registry Investigators. Endovascular mechanical thrombectomy for the treatment of acute ischemic stroke due to arterial dissection. Interv Neuroradiol. 2012 Mar(1):74-9. doi: 10.1177/159101991201800110.Epup 2012 Mar 16. PMID:22440604; PMCID: PMC3312093.

4. Caplan LR. Dissection of brain-supplying arteries. Nat Clin Pract Neurol. 2008 Jan;4(1):34-42. Doi: 10.1038/ncpneuro0683. PMID: 18199995.

5. Стайков И., Станева М., Петров И., Петрова Ю., Стаменова П., Българска Неврология, Май, 2005.

6. Sturzanegger M, Steinke W. Dissection of cervicocerebral arteries. Therapeutische Umschau 1996; 53:544-551.

7. Hart RG, Easton JD. Dissection of cervical and cerebral arteries. Neuro Clin. 1983 Feb;1(1): 155-82. PMID:6680158.

8. Subedi R, Dean R, Baronos S, Dhamoon A. Carotid artery dissection: a rare complication of Eagle syndrome. BMJ Case Rep. 2017 Mar 13; 2017:bcr20162181184. doi: 10.1136/bcr-2016-218184.PIMD: 28288997; PMCID: PMC5353377.

9. Fisher CM, Ojemann RG, Roberson GH. Spontaneous dissection of cervico-cerebral arteries. Can J Neurol Sci. 1978 Feb;5(1):9-19.PMID:647502.

10. Ojemann RG, Fisher CM, Rich JC. Spontaneus dissecting aneurysm of the internal carotid artery. Stroke 1972 Jul-Aug;3(4):434-40. doi: 10.1161/01.str.3.4.434. PMID:5048783.

11. Chaves C, Estol C, Esnaola MM, Garson K, O’Donoghue M, De Witt LD, Caplan LR. Spontaneous intracranial internal carotid artery dissection: report of 10 patients. Arrch Neurol. 2002 Jun;59(6):977-81.doi:10.1001/archneur.59.977.

PMID:12056934.

12. Velev G, Mihaylov I, Textbook of Clinical Pathology, Second Edition, 29-30 13. Миланов И., Стаменова П. , Национален консенсус за профилактика, диагноза и лечение на мозъчносъдовите заболявания. Българска неврология, 2020, 1-17.

14. Kissane J.M., Volume one Anderson’s Pathology, Ninth Edition, International Edition, The C. V. Mosby Company, St.Louis, Baltimore, Philadelpjia, Toronto 1990

[www.medmag.bg ] 35

НОВИНИ

НОВИНИ ОТКРИТ Е ПРОТЕИНОВИЯТ КЛЮЧ КЪМ НЕВРОЗАЩИТАТА И СТАРЕЕНЕТО Учени от Центъра за върхови постижения в областта на невронауките на LSU Health New Orleans, ръководени от д-р Николас Базан, доктор по медицина, идентифицираха нов механизъм, който регулира ключове протеин за оцеляването на клетките. Изследователите идентифицираха как Elovanoid-34, молекула в мозъка, модулира протеина TXNRD1 за борба с оксидативния стрес, предшественик на невродегенеративните заболявания. Този пробив разкрива, че Elovanoid-34 може да предотврати клетъчната смърт при състояния като свързана с възрастта макулна дегенерация чрез регулиране на оксидативния стрес. Проучването подчертава потенциала на това откритие за разработване на нови терапии за свързани с възрастта заболявания и контрол на стареенето на нервната система.

Ключови факти:

• Elovanoid-34, открит в мозъка, играе решаваща роля в контролирането на протеина TXNRD1, който е от съществено значение за управлението на оксидативния стрес.

• Това откритие предлага потенциални нови лечения за невродегенеративни заболявания и състояния като свързана с възрастта макулна дегенерация.

• Изследването, подкрепено от Националния очен институт и Фондацията за очи, уши, нос и гърло, отваря нови пътища за разбиране на стареенето и разработване на целеви терапевтични средства за различни заболявания, свързани с възрастта. Резултатите са публикувани в списание Nature, Cell Death & Disease. „Това откритие надхвърля често изучаваната транскрипционна модулация, предполагайки нейното въздействие върху защитата срещу заболявания, свързани с оксидативен стрес, и удължаване на живота“, отбелязва д-р Базан. „Ние открихме, че Elovanoid-34 модулира активността на протеина TXNRD1, който е централен за иницииращата каскада на оксидативния стрес.“

36 І Medical Magazine | януари 2024

Elovanoid-34 е част от клас молекули в мозъка, открити от лабораторията Bazan, които синхронизират комуникацията между клетката и имунната активност при невровъзпаление в отговор на нараняване или заболяване. Елованоидите са биоактивни химически агенти, изградени от омега-3 дълговерижни полиненаситени мастни киселини. Те се освобождават, когато клетките са увредени или стресирани. Оксидативният стрес възниква, когато има дисбаланс между свободните радикали и антиоксидантната защита за тяхното детоксикиране. Може да доведе до увреждане на клетките и тъканите и до появата на заболявания. Изследователският екип, включващ учени от швейцарската компания Biognosys AG, идентифицира протеините, засегнати от Elavanoid-34. Използвайки протеомика (широкомащабно изследване на протеините), те скринират 130 000 протеинови последователности, съответстващи на 4749 протеина, и откриват, че само един променя структурата си при контакт с Elovanoid-34. Изследователите откриват, че TXNRD1 е решаващ компонент на антиоксидантната система, глутатион, и е насочен към регулатор на фероптозата, вид клетъчна смърт. Това е особено актуално при свързаната с възрастта дегенерация на макулата, където поддържащите клетки на фоторецепторите на светлината в ретината се увреждат в условия на прекомерен оксидативен стрес. Тези клетки, наречени пигментни епителни клетки на ретината (RPE), могат да бъдат спасени от смърт чрез Elovanoid-34, спирайки невродегенерацията на ретината и слепотата. Настоящото изследване използва човешки RPE клетки, които са разработени в лабораторията Bazan. „Това революционно откритие открива нови терапевтични пътища за различни патологии и насърчаване на контролираното стареене на нервната система“, заключава д-р Базан. Постепенният спад на функциите при стареене наистина включва прекомерен оксидативен стрес, допълнително засилен от съпътстващи заболявания като диабет и сърдечно-съдови заболявания. Всъщност ясна връзка се разкрива от настоящото откритие, тъй като елованоидите също са насочени към стареенето на невронните клетки и епигенетичната комуникация. „Като цяло, протеинът, който сега е открит като място за защита на мозъка и ретината (и вероятно други органи) от елованоидите, отваря пътища за целенасочена терапия за заболявания, свързани с възрастта, инсулт, амиотрофична латерална склероза и травматично мозъчно увреждане, както и за поддържане на контролирано стареене.” Източник: neurosciencenews.com

[www.medmag.bg ] 37

ПСИХИАТРИЯ

С. Попов, д.м. Катедра по психиатрия и медицинска психология, МУ - Пловдив

Ключови думи: Стрес, тревожност, тревожни разстройства, житейски събития, Скала за социална реадаптация.

Стрес и житейски събития като причина за тревожност Стресът играе съществена роля в етиопатогенезата на тревожността и свързаните с нея разстройства. Изследователите първоначално изучават само физиологичните последствия от излагането на стресора. Начална стъпка в модела на стрес и справяне представлява възприемането от страна на личността на последните житейски събития (life events). Въвеждането на "карта на живота" при оценката на стреса съотнася важни житейски събития като начало на влошаване на здравни проблеми. Важен етап е количественото измерване на преживяния от индивида стрес чрез създаване на Скала за социална реадаптация, представляваща списък от 43 житейски събития, преживяне през последната година. Всяко събитие е оценено с определен брой точки и сумарната оценка (скор) се определя като нисък, слабо повишен, умерено повишен и висок. Високият скор на житейски събития (над 300 точки) за една календарна година е косвен индикатор за житейска криза. Ако личността не се справи ефективно с тези житейски промени, тя може да развие неадекватни адаптивни реакции, които да доведат до състояние на постоянен психологичен дистрес, изявена тревожност и генериране на страхови изживявания.

Т

ревожните разтройства се характеризират с прояви на свръхмерен страх и тревожност и свързани с тях поведенчески прояви. Страхът е емоционален отговор на реална или въображаема непосредствена заплаха, докато тревожността е очакване на бъдеща заплаха. Очевидно тези две състояния се припокриват, но те също така се отличават. Страхът по-често се свързва с пристъпи на вегетативна възбуда необходими за реакцията fight or flight, мисли за непосредствена заплаха и поведение на бягство. Тревожността се асоциира повече с мускулно напрежение и бдителност като подготовка за бъдеща опасност, както и с предпазливо и/или избягващо поведение. Понякога степента на страх или тревожност се редуцира посредством повтарящо се избягващо поведение. Паническите атаки ясно изпъ38 І Medical Magazine | януари 2024

кват сред тревожните разстройства като специфичен тип отговор. Паническите атаки се срещат не само при тревожните разстройства, но и при други психични разстройства (DSM-V, 2013). В етиопатогенезата на тревожността стресът играе съществена роля наред с темпераментово-характеровите черти на личността, които определят спецификата на реакцята спрямо стресора. ПРОУЧВАНИЯ НА СТРЕСА И ЖИТЕЙСКИТЕ СЪБИТИЯ Терминът стрес е въведен от Hans Selye, който установява, че много съвършено различни начини на раздраза резултират в общи физиологични реакции. От опитите върху животни той съобщава, че има обща адаптационна система спрямо дразнителите. Той я нарича обща, тъй като

отговорът е сходен спрямо различните стимули; „адаптация”, защото той вярвал, че физиологичните промени отразяват усилията на организма да отговори на стресора; „система” защото тези отговори са добре координирани, включват различни органни системи и следват определени фази. Селие определя адренокортикалната система като главен респондер на стресиращата стимулация. Той установява, че всеки нов дразнител се свързва с повишение на адренокортикалната активност поне временно, и че ако стресорите са постоянни различни патологични изменения са налице (Selye H., 1936; Selye H., 1955). Друг възлов въпрос се центрира около дилемата - ранимост (податливост) срещу coping (справяне). Следвайки дългата медицинска традиция, изследователите първоначално фокусират вниманието върху стресогенния фактор, третирайки го като

(единствен) вирулентен патоген, който би засегнал всички индивиди, независимо от техните разнообразни житейски преживявания. Така в началото се изучават само физиологичните последствия от излагането на стресора. Многообразието на резултатите мотивира изследователите да изучават индивидуалните реакции на стрес. Първоначалното проучване на стреса изследва предимно физиологичните последствия. Многообразието на получените данни мотивира изследователите да проучват как хората индивидуално интерпретират стресогенните въздействия. Отначало тези интерпретации са в рамките на защитните механизми, т. е. как отдедните индивиди се предпазват от болезнените емоционални стресори. По-нататък проучванията се разширяват и се изследват индивидуалното защитно поведение, поведение търсещо информация, търсещо контакти поведение и цялостно ориентирано към решаване на проблема поведение. Тази хетерогенна комбинация е известна като поведение за справяне със стреса (coping). Едно от най-ясните обяснения на този сложен процес на стресогенно въздействие и справяне е предложено от Richard Rahe. Начална стъпка в модела на стрес и справяне представлява възприемането от страна на личността на последните житейски събития (life events), които са обозначени като светли лъчи с различна интензивност. Подобно на поляризиращ филтър, който може да намали или увеличи подбрани светлинни лъчи, възприемането на събитията от личността може да промени тяхната сила. Подобни промени зависят отчасти от предходния опит с такова събитие, настоящата социална подкрепа и от биографични дадености като социално-икономически статус и образование. При справяне със стреса се задействат психологични защити, които могат да са свързани със скоро преживяни житейски събития. Обичайно защитите стимулират многообразие от психофизиологични реакции. Ако тези реакции се интерпретират от лицето като потенциално опасни за неговото здраве, те образуват симптоми, преди всичко тревожност. Наличието на поне два персистиращи симптома, с които индивидът не се е справил, може да принудят личността да възприеме различни болестни поведения. Тези поведенчески модели включват: първо - осъзнаване

на симптомите, второ – загриженост и вяра, че медицинската професия може да помогне и трето - придържане към различни очаквания от ролята на болен. Фокусирането на вниманието на пациента върху персистиращите симптоми в присъствието на лекаря кара последния да постави диагноза. Данните се въвеждат в медицинската документация, това е последната стъпка на диагностиката (Rahe R., 1974). „ИЗМЕРВАНЕ” НА СТРЕСА Изглежда че много заболявания, и особено тревожните разстройства, традиционно се възприемат като чувствителни на стрес и влошаващи се в условията на стрес и механизмите на тази връзка са комплексни. Преди повече от 60 години Adolf Meyer предлага психиатрите да въведат "карта на живота" при оценката на техните пациeнти. Идеята е елегантна в своята простота. Житейският път на пациента се представя с линия, започваща от раждането и свършваща с настоящето. Разнообразни важни житейски събития се нанасят като начало на влошаване на здравни проблеми. Картата на живота е много ефикасен начин за осветляване на клиничната анамнеза. Правят впечатление повтарящи се модели на асоцииране между житейски събития и болест (Meyer A., 1951). Следващата стъпка в развиващата се област на житейските събития е направена в резултат на плодотворното сътрудничество между Thomas Holmes и Richard Rahe. Те вярват, че един списък на често срещаните стресори би бил по-полезен, отколкото относително свободния процес на снемане на нестурктурирана анамнеза в контекста на "карта на живота". След значително проучване създават списък от 43 житейски събития, преживяни през последната календарна година, вариращи по тежест от смърт на брачен партньор до дребна пътна глоба, който е наречен Скала за социална реадаптация. Списъкът на преживяните събития (Schedule of Recent Events) се попълва от самия пациент и изисква много малко време. Трябва да се отбележи, че в този списък са включени както положителни, така и отрицателни житейски събития. В скалата с най-висока самооценка е събитието „смърт на съпруг(а)” – 100 точки, на второ място е поставен разводът със 73 точки, раздялата с партньора носи 65 точки, арест или попадане в затвор – 63 точки, смъртта на бли[www.medmag.bg ] 39

ПСИХИАТРИЯ

зък – 63 точки, собственото заболяване или сериозно нараняване – 53 точки. Същевременно позитивни събития също носят точки, така сключването на брак се оценява с 50 точки, раждането на дете с 39 точки, дори посрещането на Коледа „носи” 12 точки. Най-ниско се оценява глобата за дребни закононарушения, напр. за неправилно шофиране – 11 точки (Rahe R. et al., 1974). Презумпцията на авторите е, че всички житейски събития, положителни и отрицателни, изискват адаптация и това изскване само по себе си е стресиращо. На пръв поглед това изглежда противоречиво и объркващо, но факт е, че позитивни събития като женитба носят със себе си много стресори. Друга особеност на подхода, използван от Holmes-Rahe е, че отделните пунктове са с индивидуална тежест; те не се третират като еквивалентни по отношение изискванията на адаптацията.След задълбочено проучване изследователите виждат че повечето хора подреждат стресорите по подобен начин и става възможно да се припише специфична стойност в единици житейска промяна за всеки отделен стресор. Тази техника е използвана в стотици изследвания и показва, че многбройни заболявания непосредствено следват повишенията на житейския стрес.

Стойностите на оригиналния списък са били преоценени двукратно през последните десетилетия – през 1978 и 1994 г. Наблюдава се постепенно покачване на стойностите през годините, изразено чрез средната стойност на единици житейска промяна. Авторите допускат това да се дължи на факта, че „животът е станал прогресивно по-труден през последните години в смисъл на житейски промени и нужната за тях реадаптация”. Скалата може да се използва за дефиниране тежестта на стресогенни житейски събития (промени) със следното разграничаване (Reale J., 1987; Holmes and Rahe, 1974): • под 100 - нисък скор на житейски събития • 100-199 - слабо повишен скор на житейски събития • 200-299 - умерено повишен скор на житейски събития • над 300 - висок скор на житейски събития (косвен индикатор за житейска криза) Според теорията на Holmes – Rahe твърде много промени в рамките на сравнително къс период (една година), независимо добри или лоши, обичайни или не, ще нарушат стабилността на живота. Ако личността не се справи ефективно с тези житейски промени, тя може да развие неадекватни адаптивни реакции, които

да доведат до състояние на постоянен психологичен дистрес, изявена тревожност и генериране на страхови изживявания. Най-често отправяните към Скалата за социална реадаптация критики са следните: • Негативните житейски събития са с по-голяма тежест и адаптационен товар и позитивните могат да бъдат пренебрегнати • Относително редките стресови събития са от малка полза за цялостната оценка и по-полезно би било да се отчита натрупването на по-често срещаните микростресори • Както при повечето скали, които измерват стресови събития съществува т.нар. „ретроспективна дисторзия”, проявяваща се в забравяне, отричане или репресия или пък „търсене и намиране”, ако самият пациент отдава заболяването си на преживян стрес. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Психосоциалният стрес е един от основните фактори в генезата на тревожността. Скалата за социална реадаптация е добър инструмент от една страна за определяне интензивността на преживяния стрес, а от друга – за прогнозиране на негативните въздействия на натрупаните житейски събития върху личността.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statisti¬cal Manual of Mental Disorders, Fifth Edition. Arlington, VA, American Psychiatric Associa¬tion, 2013.

2. Meyer A. The Collected Papers, vol 3. The John Hopkins Press, Baltimore, 1951.

3. Rahe RH, Floistad I, Bergan T, Ringal R, Gerhardt R, Gunderson E, Arthur R. A model for life changes and illness research: Cross-cultural data from Norwegian Navy. Arch Gen Psychiatry, 1974; 31:172-181.

4. Reale J. Life changes: Can they cause disease? Nursing 1987, 7; 34-39 5. Selye H. Syndrome Produced by Diverse Nocuous Agents, Nature, 1936; 132-138 6. Selye H. Stress and disease. Science,1955, Oct.7; 122: 625-631.

40 І Medical Magazine | януари 2024

ИНФЕКЦИИ

П. Антонов, д.м. МУ - Пловдив Катедра по урология и обща медицина

Ключови думи: Инфекции на отделителната система, рецидивиращи уроинфекции, уроинфекции.

Рецидивиращи уроинфекции насоки в диагностиката и препоръки в лечението Инфекциите на отделителната система заемат значителен дял в ежедневната лекарска практика, а микробиологичните изследвания на урина са най-често извършваното микробиологично изследване. Предизвикателствата пред лекарите се крият не само в точната диагноза, но също така в рационалния избор на терапевтична стратегия. „Индивидуалното творчество“, което се среща, обаче, често не е базирано на научни факти с висока доказателствена стойност, което особено ако се прилага при рецидивиращите уроинфекции, води до незадоволителни резултати, неудовлетвореност у пациентите и развитие на възможни потенциални усложнения.

С

имптомите, дължащи се на инфекции на пикочните пътища, са често срещана причина за консултации и прегледи в първичната медицинска помощ, където се лекуват и проследяват повечето пациенти. Неусложнените инфекции на долните пикочни пътища обикновено се овладяват бързо, а немалка част от тях се и самоограничават. Честотата им е отностително висока, като 11% от жените съобщават, че са имали поне един епизод на уроинфекция, а 3% от тях се установяват три или повече епизода през предходната година. Високата честота на уроинфекциите и склонността им към рецидиви води до повишаване на разходите в здравеопазването. Инфекциите на пикочните пътища са втората най-честа причина за предписване на антибиотици. Инфекциите на пикочните пътища (ИПП) са най-често срещаните бактериални инфекции в здравеопазването със спектър на представяне, 42 І Medical Magazine | януари 2024

вариращ от доброкачествени симптоми на дизурия и повишена честота на уриниране до животозастрашаващи пиелонефрити и уросепсиси. Повечето инфекции се наблюдават при жени (80%), като 50% от тях са били с остър цистит, а при една трета този епизод е преди 24-годишна възраст. 6% от всички консултации с общопрактикуващи лекари се отнасят до уроинфекции, като микробиологичното изследване е най-често назначаваният микробиологичен тест. Като рецидивиращи се определят тези с два или повече епизода за 6 месеца или три или повече за една година. Установена зависимост е, че между 20% и 30% от жените, които имат една инфекция, ще имат рецидив, често той се появява в рамките на 3 месеца[1]. КЛАСИФИКАЦИЯ НА УРОИНФЕКЦИИТЕ Познати са различни класификационни системи, всички от които целят да подобрят познанието, да въведат принципи в лечението и да

дадат правилни насоки в общия подход към уроинфекциите. На базата на няколко публикации и резултати от проучвания се възприемат две големи групи групи класифициращи критерии: усложнени и неусложнени уроинфекции.

• Усложнени и неусложнени инфекции „Неусложнена“ означава, че пациентът няма известни фактори, докато като „усложннена“ се определя тази, при която се установяват фактори, които могат да повишат риска за уроинфекция и намалят ефикасността на лечението. Такива усложняващи фактори могат да включват анатомична или функционална аномалия на пикочните пътища (напр. бъбречно-каменна болест, дивертикул, неврогенен пикочен мехур), имунокомпрометирани пациенти или инфекция с мултирезистентни бактерии.

• Локализация и налични симптоми От друга страна уроинфекциите се разделят на симптоматични уроинфекции, безсимптомна бактериурия

Табл. 1 Класификация на инфекциите на пикочо-отделителната система

Уроинфекции придобити в общетвото

Вътреболнични уроинфекции

E.coli и колиформи (85% от циститите и 60% от рецидивиращите уроинфекции)

E.coli и колиформи - преобладаващо

Staphylococcus saprophyticus (10%)

Грам-позитивни микроорганизми са чести

Klebsiella spp.

Полимикробни инфекции (по-често при възрасните)

Enterobacter spp.

Klebsiella spp.

Proteus spp.

Стрептоколи от брупа Б

Enterococci spp. (8% от рецидивиращите уроинфекции)

Enterococci spp.

Термин

Определение

Рецидивираща уроинфекция

Два пъти за 6 месеца или 3 пъти за 1 година

Повторна уроинфекция

Повторяемост на уроинфекцията в период от 2 седмици със същият патоген

Ре-инфекция

Уроинфекция повече от 4 седмици след предхождаща инфекция с друг патоген

и симптоматични инфекции на други органи от отделителната система (Табл. 1)[2,3].

• Инфекции в обществото и вътреболнични инфекции В зависимост от средата в която настъпва инфектираните, уроинфекциите се разделят на такива които са придобити в обществото от една страна и от друга, такива при които инфектирането е станало в болница (вътреболнични инфекции), най-често при различни инвазивни (катетеризация на пикочния мехур, уретерни стентове, нефростоми) и инструментални (цистоскопия, уретерореноскопия) изследвания. Това разделяне е от критична значимост поради различните етиологични причинители, както и поради различната им чувствителност към антибиотиците (Табл. 2)[4].

Табл. 2 Разлики между вътреболнична и продобита в обществото уроинфекция

Табл. 3 Класификация на повторяемите уроинфекции

• Рецидивиращи уроинфекции Въпреки, че има множество определения за рецидивиращи уроинфекции, двете най-често използвани определения са два епизода на остър бактериален цистит в рамките на шест месеца или три епизода в рамките на една година[1]. Според тях отделните епизоди обикновено се считат за отделни инфекции без наличие на каквито и да е симптоми между епизодите и не включват тези, които се нуждаят от повече от един курс на лечение или множество антибиотични курсове, което може да се случи при неподходящо първоначално или емпирично лечение (Табл. 3).

• Безсимптомна бактериурия Установяването и растежът на бактерии в урината при асимптоматични пациенти (асимптоматична бактериурия) е често срещано и съответства на коменсална колони[www.medmag.bg ] 43

ИНФЕКЦИИ

зация. Асимптоматичната бактериурия се среща при приблизително 1-5% от здравите жени преди менопаузата. Честотата се увеличаване до 4-19% при здрави възрастни жени и мъже, 0.7-27% при пациенти с диабет, 2-10% при бременни жени, 15-50% при пациенти в напреднала възраст, които са настанени в социални институции и при 2389% при пациенти след травма на гръбначният мозък. Безсимптомната бактериурия при по-младите мъже е необичайна, но когато се открие, трябва да се има предвид хроничен бактериален простатит. Спектърът на бактериите установени при безсимптомната бактериурия е подобен на видовете, открити при неусложнените или усложнени уроинфекции[5]. Лечението на асимптомната бактериурия не е индицирано при здрави небременни жени преди менопауза, пациенти с пиурия, жени със захарен диабет, възрастни хора, хора с увреждане на гръбначния мозък и пациенти с поставен катетър.

• Безсимптомна бактериурия при бременни жени Диагнозата на безсимптомна бактериурия се основава на събирането на две последователни проби с един и същ бактериален щам с количествен брой над 105 колонии/мл или единична проба от урина получена чрез катетеризация с един бактериален вид с количествен брой над 102 колонии/мл. Няколко характеристики на бременността действат като предразполагащи фактори за появата на асимптоматичната бактериурия, включително: повишен прогестерон, забавена перисталтика, застой на урината в горните пикочни пътища, нарастване на матката, изместване на пикочния мехур и увеличеният обем остатъчна урина. По време на бременността това състояние лесно може да се трансформира в симптоматична инфекция с потенциални вредни въздействия за фетуса. Уроинфекциите са едни от най-често срещаните инфекции по време на бременност (15% от всички инфекциозни събития), а 2540% от случаите на асимптомна бактериурия по време на бременността преминават в симптоматична инфекция с рискът от развитие на пиелонефрит до 40%. Безсимптомната бактериурия е свързана също и с ниско тегло при раждане и преждевременно раждане[6].

44 І Medical Magazine | януари 2024

ДИАГНОСТИЧЕН ПЛАН ПРИ УРОИНФЕКЦИИТЕ 1. Диагностика на остър неусложнен цистит Неусложнен цистит се определя като остър, спорадичен или рецидивиращ цистит, при небременни жени, без известни анатомични и функционални аномалии в пикочните пътища или съпътстващи заболявания. Диагнозата може да бъде поставена с голяма вероятност на базата на фокусирана анамнеза за симптоми на долните пикочни пътища (дизурия, честота и спешност) и липса на вагинална секреция. При възрастни жени симптомите на долните пикочни пътища обаче не са непременно свързани с цистит. При пациенти с типични симптоми на неусложнен цистит микробиологичното изследване на урина води до минимално повишаване на диагностичната точност. Ако обаче диагнозата е неясна, именно така се повишава диагностичната точност. Извършването на посявка на урина се препоръчва също при пациенти с атипични симптоми, както и такива, които не се подобряват в значителна степен на подходяща антимикробна терапия.

2. Диагностика при рецидивиращи инфекции Съгласно приетата дефиниция, като рецидивиращи инфекции следва да бъдат приемани тези при които се установява симптоматичен епизод на уроинфекция поне два пъти за шест месеца или три пъти за едногодишен период. Разграничаването на рецидивиращи уроинфекции (симптоматична инфекция) от безсимптомна бактериурия, особено при постменопаузални жени е от ключово значение в диагностиката, поведението и лечението на двете състояния.

3. Диференциална диагноза Обичайно срещаните и познати в клиничната практика симптоми като супрапубична болка, дискомфорт и болка в уретрата и повишена честота на уриниране, макар и задължителни в клиничната картина на симптоматичните уроинфекции, не трябва да се приемат като единствено възможни белези на възпалително заболяване. Тяхната клинична манифестация в различна тежест, последователност и констелативна свързаност може да се установи и при редица други заболявания като полови предавани болести, туберкулоза на отделителната система и интерстициалният цистит, познат също като синдром на хронична болка в пикочният мехур. Ето защо диагно-

Фиг. 1 Диференциална диагноза на рецидивиращите уроинфекции

зата рецидивираща уроинфекция, за разлика от острите епизоди, не бива да се поставя само на базата на клинични симптоми, и микробиологичната диагноза и доказване на уропатоген е решаващо (Фиг. 1).

4. Диагностика на рисковите фактори Рисковите фактори водещи до рецидивност на неусложнените уроинфекции могат да бъдат разделени най-общо на тези, свързани с жените в пременопауза, и тези, свързани с жени в постменопауза. Нивото на доказателства за отделните рискови фактори и в двете групи варира и митовете за тях и тяхното редуциране продължават да съществуват както сред пациентите, така и сред лекарите.

• Пременопаузални пациентки Рисковите фактори при жените в пременопауза включват полов акт, промени в бактериалната флора, анамнеза за уроинфекции през детството или фамилна анамнеза за такива, както и кръвната група. Специфичните рискови фактори, свързани със сексуалния акт, включват честота (четири или повече пъти седмично), употребата на спермициди, които могат да променят вагиналното рН и по този

начин да повлияят на флората му (особено компонента на лактобацилите), а също и нов сексуален партньор през последната година. Не извършването на посткоитално уриниране, използване на горещи вани и вагинални душове, бельото и хигиена, както и статус на обрязване на партньорите от мъжки пол, са предложени като рискови фактори, но липсва достатъчна доказателствена тежест. Допълнителен генетичен фактор, който подпомага свързването на уропатогените към лигавицата, е свързан с кръвната група на пациента. Чувствителността изглежда е свързана със статута на секретор. Вагиналният епител на „несекреторните“ жени експресира два глико-сфинголипиди с удължена верига, които от своя страна се свързват с патогени по-интензивно, увеличавайки риска от инфекция. Ефектът върху свързването на уропатогена от друга страна е зависим от естрогените, следователно връзката с рецидивността е зависима от хормоналния статус[7].

• Постменопаузални пациентки При пациентките след менопауза половия акт и кръвната група като рискови фактори за

Млади и пременопаузални жени

Постменопаузални и възрастни жени

• Сексуален контакт • Употреба на спермициди • Нов сексуален партньор • Майка с анамнеза за уроинфекции • Анамнеза за цистити в детството • Недостатъчен прием на течности • Кръвногрупов секреторен статус

• Анамнеза за цистити преди менопаузата • Уринарна инконтиненция • Атрофичен вагинит • Пролапс на влагалището • Катетеризации при пациентки в социални институции

Табл. 4 Характеристики на уроинфекциите при пременопаузални и постменопаузални жени

[www.medmag.bg ] 45

ИНФЕКЦИИ

повтарящи се инфекции на пикочните пътища са сходни, както при тези преди менопауза. Вулвовагиналната атрофия, като обичайно състояние в този период също е рисков фактор в тази група поради връзката между ниските естрогени, водещо до ограничено производство на гликоген и ниска колонизация от лактобацили. Колонизирането на лактобацили намалява колонизацията на патогени чрез производството на млечна киселина през метаболизма на глюкозата, което в крайна сметка намалява вагиналното рН[8]. В допълнение, фактори като инконтиненция на урината, пролапс на предната вагинална стена, увеличен остатъчен обем на урината и периодична или постоянна катетеризация на урината предразполагат към рецидивност, но на усложнените уроинфекции (Табл. 4).

46 І Medical Magazine | януари 2024

ПОДХОДИ ЗА ПОВЕДЕНИЕ ПРИ РЕЦИДИВИРАЩИ УРОИНФЕКЦИИ Всеки урологичен рисков фактор трябва да бъде идентифициран и лекуван. Предотвратяването на рецидивиращи уроинфекции е невъзможно без конкретна оценка на рисковите фактори, тяхното редуциране и намаляване на въздействието им, заедно с специфична поведенческа терапия, немикробни мерки и антимикробна профилактика[3].

• Промяна в поведението и навиците Достъпни и широко описвани се редица поведенчески и лични хигиенни мерки (напр. повишаване приема на течности, редовно уриниране през деня, като и след полов контакт, избърсване отпред назад след дефекация, измиване и носене на подходящо бельо)

за намаляване на риска от рецидивност. Въпреки това, някои проучвания, които са изследвали основните поведенчески рискови фактори, установяват липсата на връзка с честите уроинфекции. Въпреки това те често могат да се окажат условие за понижаване на бактериалната колонизация, водещо до намаляване на честотата на рецидивните епизоди[9].

• Неантимикробна профилактика Има много антимикробни мерки, препоръчани за рецидивиращите уроинфекции, но само няколко са с висока доказателствена стойност от клинични проучвания с добър дизаин. Хормонално-заместителна терапия При жени след менопаузата вагиналното локално заместване на естрогени, показва тенденция към редукция на уроинфекциите. След приложението им сигнификантно се отчита понижение на рН, повишение на колонизацията с лактобацили и понижение на бактериалната колонизация със сем.

Enterobacteriaceae. Всичко тези фактори се явяват критичен момент в намаляването честотата на рецидивиращите инфекции[8]. Имунопрофилактика OM-89 (Uro-Vaxom™) е добре документиран и проучен, като е доказано, че е по-ефективен от плацебо в няколко рандомизирани проучвания с добър профил на безопасност. Поради това може да се препоръча за имунопрофилактика при жени с рецидивиращи уроинфекции. Ефикасността при други групи пациенти по отношение на антимикробната профилактика не е установена по категоричен начин[10]. Профилактика с пробиотици (Lactobacillus spp.) Не е доказана значителна полза за пробиотиците в сравнение с плацебо или липса на лечение, но все пак потенциалната полза не може да бъде изключена. Събраните данни от мета-анализи не показват убедителни предимства от продуктите съдържащи лактобацили като профилактика за рецидивни уроинфекции. Разликите в ефективността между наличните препарати предполагат, че са необходими по-нататъшни проучвания, преди да бъде направена окончателна препоръка за или против тяхното използване[11]. Профилактика с червена боровинка В медицинската литература са налице дан-

ни сочещи, че червената боровинка е с потенциални ползи за намаляване на честотата на уроинфекции при жените. Плодовете от видове Vaccinium напр., боровинките съдържат кондензирани танини, наречени проантоцианидини. Те могат да противодействат на P фимбриите на E coli. Проантоцианидини са стабилни фенолни съединения, които са широко разпространени в природата и някои от тях притежават антивирусни, антибактериални, антиадхезивни или антиоксидантни свойства. Механизма им на действие е чрез експресия на адхезионни молекули, водещи до инхибиране на бактериалната адхезия към клетъчни повърхности. Таниновите профили се различават в различните плодове от боровинки, като молекулите на проантоцианидин от екстрактите на червена боровинка се състоят главно от епикатехин. Въпреки това, мета-анализ, включващ 24 проучвания и обхващащ 4 473 участници, показа, че настоящите продукти с червена боровинка не намаляват значително появата на симптоматични уринарни инфекции при жени с rUTI. Поради тези противоречиви резултати не може да се направи препоръка относно ежедневната консумация на продукти от червена боровинка[12]. Профилактика с D-маноза D-манозата е въглехидрат, който играе важна роля в човешкия метаболизъм, особено при гликозилирането на някои протеини. Предполагаемият механизъм на действие е инхибиране на бактериалната адхезия към уроепителните клетки. In vitro експериментите показват, че D-манозата се свързва с тип 1 пили на E.coli, и блокиране на адхезията им към уроепителните клетки и намаляването на нивата на бактериурия е потвърдено in vivo при животински модели. В рандомизирано плацебо-контролирано клинично проучване е установено, че дневна доза от 2 g D-маноза е значително по-добра от плацебо и ефективна като 50 mg нитрофурантоин за предотвратяване на рецидивни уроинфекции. Това е показателно, но не е достатъчно според препоръките на Европейската урологична асоциация[13]. Интравезикални инстилации Ендовезикалните инстилации на хиалуронова киселина и хондроитин сулфат са използвани за попълване на слоя гликозаминогликан (GAG) при лечение на интерстициален цистит, свръхактивен пикочен мехур, радиационен цистит и [www.medmag.bg ] 47

ИНФЕКЦИИ

за предотвратяване на рецидивиращи уроинфекции Прегледа обаче на достъпните 27 клинични проучвания води до заключението, че са необходими маща=бни проучвания, за да се оцени категоричната ползата от този вид терапия, следователно на този етап не е възможна обща препоръка за интравезикалното приложение[14].

• Антимикробни средства за предотвратяване на рецидивиращи уроинфекции Продължителна антимикробна профилактика с ниски дози в комбинация с посткоитална профилактика Антимикробните средства могат да се прилагат като непрекъсната профилактика в ниски дози за по-дълги периоди (три до шест месеца) или като посткоитална профилактика, тъй като и двата режима намаляват честотата на рецидивиращите уроинфекции. Задължително е да се предлагат и двете възможности след консултиране и когато поведенческите подходи и немикробните мерки са били неуспешни. Режимите включват нитрофурантоин 50 mg или 100 mg веднъж дневно, фосфомицин трометамол 3 g на всеки десет дни, триметоприм 100 mg веднъж дневно и по време на бременност цефалексин

125 или 250 mg веднъж дневно. Антибиотичната профилактика след полов контакт трябва да се има предвид при бременни жени с анамнеза за чести инфекции на пикочните пътища преди началото на бременността, за да се намали рискът от инфекции на пикочните пътища[15].

• Антимикробни средства за лечение на отделните епизоди Съгласно принципите на фармакологията и наличните модели на чувствителност в Европа, понастоящем за лечение на остър епизод на уроинфекция на долните пикочни пътища се препоръчва перорално лечение с фосфомицин трометамол 3 g еднократна доза, пивмецилин 400 mg три пъти дневно в продължение на три до пет дни и нитрофурантоин (напр. Нитрофурантоин монохидрат / макрокристали 100 mg два пъти дневно в продължение на пет дни). Алтернативните антимикробни средства включват триметоприм самостоятелно или в комбинация със сулфонамид. Ко-тримоксазол (160/800 mg два пъти дневно в продължение на три дни) или триметоприм (200 mg два пъти дневно в продължение на пет дни) трябва да се разглеждат като лекарства от първи избор само в райо-

ни с известна ниска степен на резистентност към Е. coli <20%, установено от данните за локалната антибиотична резистентност. Аминопеницилините вече не са подходящи за емпирична терапия поради високата устойчивост на Е. coli в световен мащаб. Аминопеницилините в комбинация с бета-лактамазен инхибитор като ампицилин/ сулбактам или амоксицилин/клавуланова киселина и перорални цефалоспорини не се препоръчват за емпирична терапия поради уврежданията на микробиота, но могат да се използват в избрани случаи[3]. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Познаването на съвременните терминологични и класификационни термини, заедно с доказателствената тежест на всеки един от потенциалните диагностични и терапевтични модели е от критично значение за правилният подход при инфекциите на отделителната система, особено при усложнените и рецидивиращите. Локалният микробиологичен анализ на антибактериалната резистентност цели повишаване на резултатите от емперичното лечение при гарантиране на висока степен на безопасност на пациентите.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. S. Lodhia A. Sharaf Ch. Foley.

Management of recurrent urinary tract infections in adults. Surgery (Oxford) Volume 38, Issue 4, April 2020: 197-203.

2. Horan, T.C., et al. CDC/NHSN surveillance definition of health care-associated infection and criteria for specific types of infections in the acute care setting. Am J Infect Control, 2008. 36: 309.

3. EAU Guidelines. Edn. presented at the EAU Annual Congress Amsterdam the Netherlands 2020. ISBN 978-94-92671-07-3.

4. A.R. Brumbaugh, H.L. Mobley Preventing

urinary tract infection: progress toward an effective Escherichia coli vaccine. Expert Rev Vaccines, 11 (2012), pp. 663-676.

5. Nicolle, L.E., et al. Infectious diseases society of America guidelines for the diagnosis and treatment of asymptomatic bacteriuria in adults. Clin Infect Dis, 2005.

40: 643.

6. Storme O, Tirán Saucedo J, Garcia-Mora A, Dehesa-Dávila M, Naber KG. Risk factors and predisposing conditions for urinary tract infection. Ther Adv Urol. 2019;11:17.

7. Hooton TM, Scholes D, Hughes JP, Winter

48 І Medical Magazine | януари 2024

C, Roberts PL, Stapleton AE, Stergachis A, Stamm WE. A prospective study of risk factors for symptomatic urinary tract infection in young women. N Engl J Med. 1996 Aug 15; 335(7):468-74.

8. Raz R. Hormone replacement therapy or prophylaxis in postmenopausal women with recurrent urinary tract infection. J Infect Dis. 2001 Mar 1; 183 Suppl 1():S74-6.

9. Hooton, T.M. Recurrent urinary tract infection in women. Int J Antimicrob Agents, 2001. 17: 259.

10. Naber, K.G., et al. Immunoactive

prophylaxis of recurrent urinary tract infections: a meta-analysis. Int J Antimicrob Agents, 2009. 33: 111.

11. Schwenger, E.M., et al. Probiotics for preventing urinary tract infections in adults and children. Cochrane Database Syst Rev, 2015: CD008772.

12. Kontiokari, T., et al. Randomised trial of cranberry-lingonberry juice and Lactobacillus GG drink for the prevention of urinary tract infections in women. BMJ, 2001. 322: 1571.

13. Kranjcec, B., et al. D-mannose powder

for prophylaxis of recurrent urinary tract infections in women: a randomized clinical trial. World J Urol, 2014. 32: 79.

14. Damiano, R., et al. Prevention of recurrent urinary tract infections by intravesical administration of hyaluronic acid and chondroitin sulphate: a placebocontrolled randomised trial. Eur Urol, 2011.

59: 645.

15. Albert, X., et al. Antibiotics for preventing recurrent urinary tract infection in nonpregnant women. Cochrane Database Syst Rev, 2004: CD001209

АЛЕРГОЛОГИЯ И ДЕРМАТОЛОГИЯ

Н. Димчова1, И. Юнгарева1, А. Треновски2, М. Атанасова3, Й. Велевска⁴, С. Марина1 1 Отделение по кожни и венерически болести, Медицински институт на МВР - София ²Отделение по анестезиология и интензивно лечение, Медицински институт на МВР - София 3 Клиника по гастроентерология, Медицински институт на МВР - София 4 Катедра по инфекциозни болести, паразитология и дерматовенерология, МУ - Варна

Ключови думи: Бременност, атопична ерупция, полиморфна ерупция, гестационен пемфигоид, интрахепатална холестаза, пруритус.

Специфични дерматози на бременността

По време на бременността промените в имунната, метаболитната, ендокринната и съдовата система могат да предизвикат кожни промени от три естества: (1) физиологични промени на бременността, (2) дерматози и тумори, повлияни и/или влошени от бременността, и (3) специфични дерматози на бременността. Настоящият обзор разглежда специфичните дерматози на бременността – атопична ерупция на бременността, полиморфна ерупция на бременността, гестационен пемфигоид и интрахепатална холестаза на бременността. Те са хетерогенна група от възпалителни дерматози с неизвестна етиология, силно сърбящи и възникващи по време на бременността и/или следродилния период.

ВЪВЕДЕНИЕ Терминът специфични дерматози на бременността се отнася за хетерогенна група от възпалителни дерматози, свързани изключително с бременността и/или следродилния период[1]. Техният общ и водещ симптом е силният сърбеж[1,2]. Въпреки че някои от тези състояния създават дискомфорт на майката поради сърбежа, други са потенциален риск за плода[1,3]. Ранните диагностика и лечение са от съществено значение. Те се улесняват от клинично значима класификация, която е добре установена и доказана през последните 15 години[1]. Анализирани са резултатите от проучвания в два центъра, обхващащи над 500 бременни със сърбящи дерматози и са отдиференцирани следните заболявания[4]: 1. Атопична ерупция на бремен50 І Medical Magazine | януари 2024

ността (АЕБ) (50%) 2. Полиморфна ерупция на бременността (ПЕБ) (22%) 3. Гестационен пемфигоид (ГП) (4%) 4. Интрахепатална холестаза на бременността (ИХБ) (3%) 5. Различни неспецифични за бременността дерматози (21%) Терминът атопична ерупция на бременността включва предишните термини „пруриго по време на бременност“, „фоликулит по време на бременност“ и „атопична екзема по време на бременност“, тъй като са открити многобройни клинични и хистопатологични припокривания между тези заболявания[1]. АТОПИЧНА ЕРУПЦИЯ НА БРЕМЕННОСТТА През 2005 г. C. M. Ambros-Rudolph и кол. въвеждат термина AEБ като

обща концепция за всички пациенти, диагностицирани преди това с екзема на бременността, пруриго на бременността и пруритичен фоликулит на бременността[4]. АЕБ е най-честата дерматоза при бременни и обхваща както пациенти с екзацербация на съществуващ атопичен дерматит (около 20% от пациентките), така и пациентки с първична изя­ва по време на бременност[4]. Фамилната анамнеза за атопичен дерматит е рисков фактор за развитие на AEБ, но заболяването много често е идиопатично[1]. Подобно на атопичния дерматит, патогенезата на AEБ е свързана с Т хелпер тип 2 (Th2) клетъчния имунитет[1,4]. По време на бременност настъпва преминаване от Th1- към Th2-медииран имунитет, което може да доведе до екзацербация на атопичния

дерматит и проява на AEБ[4]. Заболяването обикновено започва по-рано от другите специфични за бременността дерматози, предимно в първия триместер на бременността[1,2]. Последните проучвания установяват, че пациентките без атопизъм развиват заболяването по-късно - през втория или третия триместър[5]. C. M. Ambros-Rudolph и кол. описват две клинични форми на AEБ[4]: 1. E-тип (екземен) - екземен обрив по лицето, шията, престерналната област и флексорните повърхности; 2. P-тип (пруриго) - малки, еритемни, често групирани, сърбящи папули, предимно по екстензорните повърхности на крайниците и туловището. Двете форми могат да съществуват едновременно. Възможно е генерализация на обрива. Вторичните лезии са представени от екскориации и бактериална или вирусна суперинфекция (напр. eczema herpeticum)[2]. Диагнозата е основно клинична. Хистологично изследване не е необходимо, тъй като е неспецифично и варира в зависимост от клиничния тип и стадия на заболяването[1,2,6]. Директната и индиректната имунофлуоресценция са отрицателни. При провеждане на лабораторни изследвания могат да се открият завишени нива на серумен IgE в около 30-70% от пациентките[2,4]. Той не е диагностичен критерий, тъй като не е бил системно изследван по време на бременност[7]. ДИФЕРЕНЦИАЛНА ДИАГНОЗА Трябва да се изключат полиморфна ерупция и интрахепатална холестаза от специфичните дерматози на бременността. При AEБ обривът започва значително по-рано, няма връзка със стрии и серумните нива на жлъчни киселини са нормални. Препоръчително е да се изключат и други сърбящи дерматози, които не са специфично свързани с бременността, като скабиес, вирусни екзантеми и медикаментозни реакции[8]. Лечението на AEБ е насочено към овладяване на хроничния пруритус. Важно е съдействието на пациентката при ползването на редовна емолиентна терапия. Най–често се прилагат емолиенти с урея (3-10%) и/или антипруригинозни добавки като полидоканол[8,9]. Терапия от втора линия, при лека и умерена AEБ, са локалните кортикостероиди и системните антихистамини[1,2,8]. Тясновъл-

ново UVB облъчване се препоръчва при умерена и тежка AEБ, особено в ранна бременност[10]. При тежка AEБ, с неповлияващ се и силен пруритус, може да се обмисли краткосрочно системно лечение с кортикостероиди (prednisolon 0.5-2 mg/kg/d)[2]. Прогнозата на заболяването е добра, тъй като AEБ не е опасна за плода[11]. ПОЛИМОРФНА ЕРУПЦИЯ НА БРЕМЕННОСТТА ПЕБ е известна като сърбящи уртикариални папули и плаки на бременността (PUPPP)[2,8]. Тя е доброкачествена, самоограничаваща се, сърбяща, възпалителна дерматоза с честота 1:120–1:300 бременности[12]. Обикновено се проявява през третия триместър на бременността или веднага след раждането (около 15% от случаите)[4]. Етиологията и патогенезата са неизяснени. Рискови фактори са първа бременност, прекомерно наддаване на тегло и многоплодна бременност[13]. Предполага се, че бързото разтягане на кожата на корема причинява увреждане на съединителната тъкан и предизвика алергична реакция. Появяват се първите лезии, характерни за заболяването – стрии, най-често периумбиликално[14]. В последствие обривът се генерализира, тъй като се развива кръстосана реакция към колагена в останалата, иначе нормална кожа[8]. Имунният толеранс по време на последващи бременности може да предотврати рецидив. Други теории са свързани с повишените нива на прогестерон при многоплодна бременност, периферен химеризъм (отлагане на фетална ДНК) и последвали повишена васкуларизация и увреден колаген на кожата[8]. Клиничните прояви започват със сърбящи еритемо-едемни папули и плаки, които първо се появяват в периумбиликалните коремни стрии[8]. Обривът се дисеминира за няколко дни, като щади лицето, дланите и стъпалата. С напредване на заболяването, при приблизително половината от пациентките се оформя полиморфна ерупция - везикули с размер 1-2 мм (без були), обширен неуртикариален еритем, таргетоидни и екземни лезии[4,12]. Обривите изчезват за около 4 седмици и опасност за плода няма[8]. Няма характерни хистологични или имунофлуоресцентни находки. Диагнозата е клинична. Препоръчва се продължително проследяване на пациентките, тъй като ПЕБ [www.medmag.bg ] 51

АЛЕРГОЛОГИЯ И ДЕРМАТОЛОГИЯ

е клинично неразличима от пребулозния ГП[2]. Последният се доказва с ДИФ. Лечението е симптоматично, тъй като заболяването преминава спонтанно за 4–6 седмици[13]. Прилагат се емолиенти и локални кортикостероиди[2,8]. При обширен обрив и персистиращ сърбеж се включва системен кортикостероид (prednisolon)[2,8]. При необходимост от системни антихистамини по време на бременност се предпочитат dimetinden и clemastin, поради краткия им полуживот. При необходимост от неседати-

52 І Medical Magazine | януари 2024

вен медикамент, лекарство на избор през цялата бременност и по време на кърмене, е loratadin, поради високото ниво на експозиция, следван от cetirizin като втори избор[1,15]. ГЕСТАЦИОНЕН ПЕМФИГОИД Гестационният пемфигоид е известен още като herpes gestationis и е самоограничаващо се булозно автоимунно заболяване, свързано с бременността[2]. Най-често започва в края на третия триместър, но може и по всяко време на бременността или непосред-

ствено след раждането[4,16]. ГП много рядко може да се появи във връзка с трофобластни тумори (хориокарцином и хидатидиформен мол)[17]. Честотата е приблизително 1:2 000– 1:60 000 бременности, в зависимост от разпространението на хаплотипове DR3 и DR4 на HLA[18]. При около 30–50% от пациентките се наблюдава рецидив при следващи бременности, често настъпващ в по-ранен етап и в по-тежка форма[12]. При ГП има повишен риск от други автоимунни заболявания, особено Базедова болест, което се обяснява с наличието на HLA-DR3 и DR4[2].

Рецидивите на ГП при менструация са чести и при 25–50% от пациентките могат се провокират и от орални контрацептиви[8]. При около 10% от новородените леко се засяга кожата поради трансфер на майчини антитела, но спонтанно преминава за дни до седмици[8]. ГП е свързан с повишен риск както от забавено вътреутробно развитие, така и от недоносени новородени, вероятно поради хроничната плацентарна недостатъчност. Рискът корелира с ранното начало и тежестта на заболяването, а не с прилагането на системни кортикостероиди[22].

Патогенезата е подобна на тази на булозния пемфигоид с образуване на автоантитела (IgG1), насочени срещу антигена на булозния пемфигоид (BP180)[19]. BP180 се намира както в базалната мембрана на кожата, така и в плацентата и феталните мембрани. Основното място на атака на антителата е плацентата, а не кожата. Протеините в плацентата се разпознават като чужди, което води до производство на антиплацентарни IgG антитела, реагиращи кръстосано с протеини BP180-2 в кожата. Свързването на тези антитела с BP180 и BP230 в хемидесмозомите на дермоепидермалната граница активира комплемента, последва отлагане на имунокомплекси, хемотаксис и дегранулация на еозинофили, причиняващи разрушаване на базалната мембрана и образуване на були.

Първа линия на терапия са локалните високопотентни кортикостероиди и антихистамините. Предпочитат се нефлуорираните локални кортикостероиди[23]. Ако те са противопоказани се прилагат, с повишено внимание и на малки участатъци, калциневринови инхибитори (не повече от 5 gr/d за 2-3 седмици)[24,25]. Лечение от втора линия са кратки курсове с prednisolon до 0.5 mg/kg/d (за предпочитане <20 mg/d)[24,25]. При добър отговор на лечението (без нови були в продължение на 2 седмици) локалните и системните кортикостероиди се намаляват, за да се предотвратят страничните им ефекти върху плода[24,25]. При рефрактерен ГП се добавят стероид-щадящи медикаменти, като IVIG, dapson и azathioprin[25].

Клиничната картина започва със силен сърбеж и полиморфни възпалителни кожни лезии[8,20]. В началото периумбиликално се появяват еритемни уртикариални папули, които на места могат да се слеят в плаки, а впоследствие - херпетиформени везикули или напрегнати були върху еритемна основа. По-късно лезиите се разпространяват по останалата част на корема и по крайниците. Заболяването може да се генерализира, но щади лигавиците. Диагнозата се поставя чрез ДИФ, която показва линеарни C3 и/или IgG отлагания на дермо-епидермалната граница[8,20]. Хистологията е неспецифична, но изключва други дерматози[2]. Алтернативно се използват индиректна имунофлуоресценция или ELISA за откриване на циркулиращи автоантитела[2]. С ELISA се откриват циркулиращи IgG антитела срещу BP180 с 94–98% специфичност и 86– 97% чувствителност и се проследява активността на заболяването[21].

ИНТРАХЕПАТАЛНА ХОЛЕСТАЗА НА БРЕМЕННОСТТА Интрахепаталната холестаза на бременността (ИХБ) е чернодробно заболяване характерно само за бременни. Тя е с честота 0.3-5.6%. Има етнически, географски и сезонни вариации[2]. Наблюдава се предимно в Южна Америка, с най-високи нива на заболеваемост в Боливия и Чили (9–16%), особено сред арауканските индиански жени (около 30%)[8]. В Европа и Северна Америка честотата е 0.1-1.5%, с относително „горещи точки“ в Скандинавия и балтийските държави (1-2%). Ендемичното групиране и фамилната анамнеза при до 50% от засегнатите насочват към генетична предиспозиция. По-висока честота е установена и при многоплодни бременности, което вероятно е свързано с по-високите хормонални нива (напр. на естроген). ИХБ се характеризира с невъзможно отделяне на жлъчни соли от черния дроб, което повишава серумната концентра[www.medmag.bg ] 53

АЛЕРГОЛОГИЯ И ДЕРМАТОЛОГИЯ

ция на жлъчни киселини. Последните причиняват сърбеж и влияят отрицателно на феталното развитие[8]. Токсичните жлъчни киселини, преминаващи през плацентата, могат да доведат както до остра фетална аноксия, поради абнормен контрактилитет на матката и вазоконстрикция на хорионните вени, така и до нарушена кардиомиоцитна функция на плода[8]. Холестазата е обратима. Тя се появява през втория и третия триместър на бременността (след 30-та седмица)[2]. Характерна е клиничната триада - силен сърбеж, иктер (начало 2-4 седмици след сърбежа) и повишени жлъчни киселини[26]. Сърбежът обикновено започва от дланите и стъпалата, но може да генерализира. Продължава до раждането, след което преминава за дни[8]. Персистирането му след раждането е необичайно и насочва към други чернодробни заболявания, обикновено първична билиарна цироза. Няма първични кожни лезии, но при продължителен пруритус се наблюдават вторични екскориации и нодули. Засягат се пре-

димно екстензорните повърхности на крайниците, седалището и корема. Рецидиви са установени при 4570% от пациентките както по време на следващи бременности, така и при употреба на орални контрацептиви. При ИХБ има значителен риск от преждевременно раждане (20–60%), интрапартален фетален дистрес (20–30%) и загуба на плода (1–2%)[8]. Рискът за плода корелира с повишаване серумните нива на жлъчни киселини, особено когато нивата надвишават 40 μmol/l[28]. Лабораторно се откриват повишени както серумни жлъчни киселини (> 10 μmol/l), така и серумни трансаминази в кръвта на майката[26]. Заболяването протича с иктер, но жълтеникава или зеленикава пигментация на кожата и склерите на очите се наблюдава само при около 10% от пациентките[27]. Основната цел при лечението на ИХБ е намаляване серумните нива на жлъчни киселини, което потиска сърбежа, удължава бременността и намалява рисковете за плода[2]. Препоръчва се терапия е

ursodeoxycholic acid (UDCA) 15 mg/ kg/d[29]. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Специфичните дерматози на бременността – атопична ерупция на бременността, полиморфна ерупция на бременността, гестационен пемфигоид и интрахепатална холестаза на бременността - са хетерогенна група заболявания характерни за гестационния период с основен симптом сърбеж. Необходими са навременна диагноза и лечение, тъй като при гестационния пемфигоид и интрахепаталната холестаза на бременността има риск за плода. При атопичната ерупция на бременност и полиморфната ерупция на бременността няма фетален риск, но интензивният сърбеж нарушава качеството на живот на бременната. Диагностицирането и контролът на тези заболявания е необходимо да се осъществява от мултидисциплинарен екип от акушер-гинеколози, дерматолози, гастроентеролози, общопрактикуващи лекари и други здравни специалисти, с цел оптимална грижа за бременната и плода.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Braun-Falco´s Dermatology, 4th ed. 2022, Plewig G, French L, Ruzicka Th, 1501-1508.

2. Stefaniak AA, Pereira MP, Zeidler C, et al.

Pruritus in Pregnancy. Am J Clin Dermatol.

2022; 23(2): 231-246.

3. Pãunescu MM, Feier V, Pãunescu M, et al. Dermatoses of pregnancy. Acta Dermatovenerol Alp Pannonica Adriat.

2008; 17(1): 4-11.

4. Ambros-Rudolph CM, Müllegger RR, Vaughan-Jones SA, et al. The specific dermatoses of pregnancy revisited and reclassified: results of a retrospective twocenter study on 505 pregnant patients. J Am Acad Dermatol. 2006; 54(3): 395–404.

5. Ravelli FN, Goldust M, Kroumpouzos G. Assessment of prurigo of pregnancy in patients without atopic background. Int J Womens Dermatol. 2020; 6(5): 384–389.

6. Pãunescu MM, Feier V, Pãunescu M, et al. Dermatoses of pregnancy. Acta Dermatovenerol Alp Pannonica Adriat.

2008; 17(1): 4-11.

7. Koutroulis I, Papoutsis J, Kroumpouzos G. Atopic dermatitis in pregnancy: current status and challenges. Obstet Gynecol

Surv. 2011; 66(10): 654–663.

8. Dermatology, Ed. Bolognia JL, Schaffer JV, Cerroni L, 4th Ed.: Elsevier, 2018, ISBN 978–0-7020–6275–9. 472-480.

9. Weisshaar E, Szepietowski JC, Dalgard F, et al. European S2k guideline on chronic pruritus. Acta Dermatol Venereol. 2019; 99(5): 469–506.

10. Murase JE, Heller MM, Butler DC. Safety of dermatologic medications in pregnancy and lactation: Part I. Pregnancy. J Am Acad Dermatol. 2014; 70(3): 401. e1–401.e14.

11. Kroumpouzos G, Cohen LM. Specific dermatoses of pregnancy: an evidencebased systematic review. Am J Obstet Gynecol. 2003; 188(4): 1083–1092.

12. Ambros-Rudolph CM. Dermatoses of pregnancy—clues to diagnosis, fetal risk and therapy. Ann Dermatol. 2011; 23(3): 265–275.

13. Rudolph CM, Al-Fares S, VaughanJones SA, et al. Polymorphic eruption of pregnancy: clinicopathology and potential trigger factors in 181 patients. Br J Dermatol. 2006; 154(1): 54–60.

14. Ahmadi D, Powell FC. Pruritic urticarial

54 І Medical Magazine | януари 2024

papules and plaques of pregnancy: current status. Australas J Dermatol. 2005; 46(2): 53–58.

15. Miranda So, Bozzo P, Inoue M, et al.

Safety of antihistamines during pregnancy and lactation. Can Fam Physician. 2010; 56 (5) : 427-429.

16. Hallaji Z, Mortazavi H, Ashtari S, et al. Pemphigoid gestationis: clinical and histologic features of twenty-three patients. Int J Womens Dermatol. 2016; 3(2): 86-89.

17. Tillman WG. Herpes gestationis with hydatidiform mole and chorion epithelioma.

Br Med J. 1950; 1(4668): 1471-1475.

18. Kolodny RC. Herpes gestationis. A new assessment of incidence, diagnosis, and fetal prognosis. Am J Obstet Gynecol. 1969; 104(1): 39–45.

19. Semkova K, Black M. Pemphigoid gestationis: current insights into pathogenesis and treatment. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2009; 145(2): 138– 144.

20. Jenkins RE, Hern S, Black MM. Clinical features and management of 87 patients

with pemphigoid gestationis. Clin Exp Dermatol. 1999; 24(4): 255–259.

21. Al Saif F, Jouen F, Hebert V, et al.

Sensitivity and specificity of BP180 NC16A enzyme-linked immunosorbent assay for the diagnosis of pemphigoid gestationis.

J Am Acad Dermatol. 2017; 76(3): 560–562 22. Chi CC, Wang SH, Holmes RC, et al.

Pemphigoid gestationis: early onset and blister formation are associated with adverse pregnancy outcomes. Br J Dermatol. 2009; 160(6): 1222–1228.

23. Patsatsi A, Marinovic B, Murrell D. Autoimmune bullous diseases during pregnancy: solving common and uncommon issues. Int J Womens Dermatol.

2019; 24(5): 166-169.

24. Murase JE, Heller MM, Butler DC. Safety of dermatologic medications in pregnancy and lactation: Part I. Pregnancy. J Am Acad Dermatol. 2014; 70: 401.e1–401.e14.

25. Sciascia S, Baldovino S, Ribero S, et al.

A systematic review of treatment options and clinical outcomes in pemphigoid gestationis. Front Med. 2020; 7: 604945.

26. Zhang X, Chen Y, Salerno S, et al.

Prediction of intrahepatic cholestasis of pregnancy in the first 20 weeks of pregnancy. J Matern Fetal Neonatal Med. 2022; 35(25): 6329-6335.

27. Powrie RO, Michael F. Greene MF, Camann W. de Swiet's Medical Disorders in Obstetric Practice. 2010.

DOI:10.1002/9781444323016.

28. de Swiet M. Medical disorders in obstetric practice. Oxford: Blackwell Publishing; 2002.

29. Glantz A, Marschall HU, Mattsson LA. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: relationships between bile acid levels and fetal complication rates. Hepatology 2004; 40: 467– 474.

30. Walker KF, Chappell LC, Hague WM, et al.

Pharmacological interventions for treating intrahepatic cholestasis of pregnancy.

Cochrane Database Syst Rev. 2020; 7(7): CD000493. Адрес за кореспонденция: проф. д-р Соня Стоянова Марина МИ на МВР – София GSM: + 359 888 765 141

Advantan

®

0.1 % methylprednisolone aceponate

Силата да успееш, подкрепен с грижа.

• Advantan® за възрастни, деца и бебета над 4 месеца* с лек до умерен атопичен дерматит и други форми на екзема 1-3,6 • Бързо начално действие. Ускорява облекчаването на симптомите, включително сърбежа 4 • Мощен кортикостероид от 4-то поколение9 с благоприятно съотношение полза-риск7 и добър профил на безопасност*8 • Приложение веднъж дневно6 и богат избор от лекарствени форми1-2 *За Advantan® 0.1% крем и Advantan® 0.1% маз, внимателна оценка на съотношението полза/риск е необходима в случай на употреба при деца на възраст между 4 месеца и 3 години

Предназначен за медицински специалисти. ИАЛ-15248/5.4.2023 BG-LEO-03-230405

1. CCDS. Advantan® cream, ointment, fatty ointment V10. November 2018. 2. CCDS. Advantan® milk V10. November 2018. 3. CCDS. Advantan® solution V9.0. January 2010. 4. Niedner R &amp; Zaumseil RP. Akt Dermatol 2004; 30:200–203. 5. Akdis CA. Allergy 2006;61:969–987. 6. Fritsch P. J Dermatol Treat 1992;3(2):17–19. 7. Blume-Peytavi U &amp; Wahn U. J Eur Acad Dermatol Venereol 2011;25:508-15. 8. Luger TA. J Eur Acad Dermatol Venereol 2011;25(3):251–8. 9. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology. Guidelines for ATC classification and DDD assignment 2019. Available at: http://www.whocc. no/filearchive/publications/2015_guidelines.pdf [Accessed April 2019]. Лекарствени продукти по лекарско предписание. За повече информация прочетете Кратката характеристика на продукта или се свържете с локалния представител за България - Фьоникс Фарма ЕООД. Данни за контакт: ФЬОНИКС ФАРМА ЕООД, София 1700, ул. Околовръстен път 199А, тел. 02/9658100

АЛЕРГОЛОГИЯ И ДЕРМАТОЛОГИЯ

Е. Викентиева Лаборатория по клинична имунология, Военномедицинска академия - София

Ключови думи: Алергии, ядки, семена, алергенни молекули.

Алергия към ядки и семена – предимства на диагностичните тестове, използващи алергенни молекули Молекулярната диагностика намира все по-широко приложение в рутинната клинико-лабораторна практика. Понастоящем над 130 алерген-молекули, от повече от 50 алертенни източника са в употреба за in vitro тестване на специфични имуноглобулин Е (sIgE) антитела. Използването на единични алергенни молекули промени из основи разбирането за профилите на сенсибилизация и кръстосана реактивност, като допринесе съществено за оптимизиране на клиничния подход. Алергиите към ядки и семена, са причина за тежки реакции, които обикновено продължават с течение на времето. Идентифицирането на молекулата „виновник“ е от решаващо значение за вземането на коректно и мотивирано решение по отношение провеждането на алерген-специфична имунотерапия.

ВЪВЕДЕНИЕ В контекста на съвременните схващания за здравословно хранене, пълното или частичното отхвърляне на хранителните режими, включващи продукти от животински произход и заместването им с растителни храни, повишава значително риска от увеличаване честотата на алергиите към семена и ядки. Доказано е, че съществува пряка връзка между количеството и честотата на консумация на семена и ядки с честотата на сенсибилизация и последващото развитие на алергия[1]. Алергията към ядки е най-честата форма на хранителна алергия и най-честата причина за смърт от анафилаксия. Основните алергени са 2S албумините, 7S, 11S и 12S глобулините. Три от основните алергена във фъстъците, всъщност са основни протеини за съхранение: Ara h1 - 7S глобулин, Ara h2 - 2S албумин и Ara h3 - субединица на бобоподобния 11S глобулин.

56 І Medical Magazine | януари 2024

От дървесните ядки, девет са представляващите интерес: орех, бадем, лешник, бразилски орех, кашу, ядки от макадамия, пекан, кедрови ядки и шамфъстък. Повечето алергии към дървесни ядки се развиват в ранна възраст, като началото на проявите обикновено е по-късно от това на алергията към фъстъци. Средната възраст на първата реакция към ядки е 36 месеца, в сравнение със средната възраст на първата реакция към фъстъци - 14 месеца. Семената, които могат да предизвикат алергия, включват сусамово, слънчогледово, маково и тиквено семе. Алергичните реакции към семена и ядки варират от леки до тежки. Леките до умерени признаци на хранителна алергия включват подуване на лицето, устните или клепачите, треска, кожен обрив, изтръпване на устните и езика, коремна болка, повръщане. Признаците на тежки алергични реакции включват някое от следните: затруднено или

„шумно“ дишане, подуване на езика, подуване или „стягане“ в гърлото, хрипове или упорита кашлица, затруднено говорене, дрезгав глас, продължително замайване или колапс. При малките деца могат да се наблюдават бледост и отпуснатост. ФЪСТЪК Повечето пациенти, чувствителни към фъстъци, не развиват никакви или проявяват много леки симптоми при консумация, докато една малка част могат да развият системни и понякога животозастрашаващи реакции. През последните години са разработени тестове на базата на конкретни алергенни молекули, които предоставят възможност за идентифицирането именно на пациенти в риск от тежки системни реакции. Различни проучвания установяват, че IgE-антителата срещу един 2S албумин (Ara h2) с функции на протеин за съхранение във фъстъците имат най-висока диагностична и

предсказваща точност по отношение на риска. Доклад на Nilsson C. и кол. сочи, че IgE-антитела срещу Ara h2, дори и в гранични стойности като 0.35 kU/L при педиатрични пациенти имат чувствителност 85.8% (95% CI 79.3– 90.6) и специфичност 83.6% (95% CI 76.0–89.2) [2] . Нещо повече, според Tedner и кол.[3] IgE антителен отговор срещу Ara h2, може да бъде „произведен“ дори и от бебета на 3-месечна възраст. ЛЕШНИК Подобен модел на установения при фъстъка, се наблюдава и при лешника. Повечето чувствителни пациенти не развиват или имат само много леки орални симптоми, докато други развиват системни реакции[4]. Установено е, че в райони ендемични за брезов полен (Bet v1) до 84% от лицата с чувствителност към Bet v1, са сенсибилизирани и към лешник[5]. Това е причината, поради която IgE-антителата, доказани чрез методи използващи екстракт от лешник (екстракт-алергени, цели алергени), а не конкретни алергенни-молекули имат ниска диагностична специфичност по отношение на системните алергични реакции, като резултатът е свръхдиагностика[6]. Определянето на конкретни лешникови алергенни-молекули като Cor a9 (11S глобу[www.medmag.bg ] 57

АЛЕРГОЛОГИЯ И ДЕРМАТОЛОГИЯ

лин) и Cor a14 (2S албумин) повишава диагностичната точност за истинска алергия към лешник и разкрива, че много хора, които смятат, че имат тежка алергия, всъщност нямат такава[6]. Установено е различие по отношение на диагностичния капацитет на тези молекули в различните възрастови групи. Cor a9 и Cor a14 са добри предиктори за алергия към лешник при деца [6], но не са толкова убедителни при възрастни[7]. IgE-антителата към Cor a14 са с чувствителност 78% (95% CI 71–83) и специфичност 82% (95% CI 77–86), като при диагностициране и оценка на риска за системни алергични реакции при деца се използва граница от 0.35 kU/L[6]. ОРЕХ Алергията към орех е най-разпространената алергия към ядки в САЩ[8]. Доказано е, че 20% от пациентите имат асимптоматична сенсибилизация[9]. Орехът, както всички други храни от растителен произход, реагира кръстосано серологично с полени, като сенсибилизацията към орех може да възникне в резултат на предхождаща сенсибилизация към брезов полен или към други ядки[10]. Мащабното проучване NUT CRACKER установява, че доказването на IgE-антитела срещу определени алергенни молекули от ореха може да бъде полезно за разграничаването на истинска алергия от сенсибилизация[9]. Sato S. и кол. [11] докладват, че специфичността на Jug r1, който е 2S албумин, при cut-off 0.35 kU/L e 75.0% за диагностициране на алергия, докато в проучването NUT CRACKER[9] докладваната специфичност достига 82% при пациенти с нива на IgE-антителата срещу Jug r1 над 0.35 kU/L. Нещо повече, при пациенти с IgE- антитела над 0.35 kU/L едновременно срещу Jug r1 и Jug r4, диагностичната точност достига 93%[9]. ПЕКАН Алергията към пекан е свързана с алергия към орехи, тъй като тези ядки произхождат от едно и също ботаническо семейство – Juglandaceae. Според проучването NUT CRACKER, 80% от хората с алергия към орехи реагират и на пекан, като всички лица, които реагират на пекан, са алергични към орех. Наличието на IgE-антитела срещу Jug r4 е маркер за двойна алергия към орех и пекан[9]. БРАЗИЛСКИ ОРЕХ Алергията към бразилски орех е необичай58 І Medical Magazine | януари 2024

на, поради ниската му консумация. Възможно е обаче, честотата на този тип алергия да нарасне в бъдеще, тъй като генетично модифицираната соя съдържа протеини, хомоложни на тези, открити в бразилският орех. Основният алерген, които може да предизвика алергични реакции при деца и възрастни в Бразилските орехи (Bertholletia excelsa, Bertholletia myrtaceae), е 2S албумин (Ber e1) и се характеризира с високо съдържание на метионин. Свързани 2S албумини, хомоложни на Ber e1 се намират в обикновения орех (Jug r1), както и в един 7S глобулин (Jug r2). КАШУ И ШАМФЪСТЪК Кашуто е шестият най-често срещан хранителен алерген според данни от мултицентрово европейско проучване за анафилаксия[12]. При 10-годишен преглед на тенденциите по отношение на тежестта на алергичните реакции към ядки и други храни в Швеция е констатирано нарастване на реакциите, причинени от кашу[13]. Според данни, докладвани от Vetander и кол.[14], чието проучване обхваща деца с анафилаксия и други алергични реакции, посетили спешни педиатрични звена, фъстъците и особено кашуто са най-често срещаните храни, предизвикващи реакция, като при деца под 3-годишна възраст реакциите към тези два хранителни алергена са толкова чести, колкото и тези към мляко и яйца. Кашуто принадлежи към семейство Anacardiaceae заедно с шамфъстъка, розовия пипер, мангото и смрадликата. Доказана е висока степен на клинична кръстосана реактивност към шамфъстък[15,16,17], но не и към манго, вероятно защото ядката от манго не се яде. Честотата на алергията към розов пипер в момента не е известна, но чувствителността към розов пипер сред тези с алергия към кашу е 76%[18].

Ana o3 е стабилен протеин за съхранение (2S албумин) от кашу и е силно предиктивен за алергия към кашу при деца[17], дори с ниско ниво на IgE-антитела[15,17]. При гръцки деца чувствителността и специфичността са съответно 98% и 94%, като се използва граница от 0.16 kUA/L[17]. Blazowski и кол.[19] доказват, че IgE-моносенсибилизацията към Ana o3 е свързана с висок риск от тежка анафилаксия. Ana o3 от кашуто може да се използва и като специфичен маркер за алергия към шамфъстък, тъй като имунологично кашуто

и шамфъстъкът изглеждат почти идентични [16] . Andorf S. и кол.[20] доказват серологична кръстосана реактивност между кашу и шамфъстък, както и клинична кръстосана реактивност. Всички деца с алергия към шамфъстък реагират на кашу, а 42 от 46 деца с алергия към кашу реагират на шамфъстък. Ако пациент реагира на някоя от тези две ядки, препоръката е стриктно избягване и на двата представителя на сем. Anacardiaceae. Лицата с алергия към кашу/шамфъстък трябва да внимават с розовия пипер и ядките от манго. СЕМЕНА ОТ ЦИТРУСОВИ ПЛОДОВЕ През последното десетилетие са публикувани редица клинични наблюдения и доклади относно лица с алергия към ядки от кашу, които проявяват реакция и към цитрусови семена[21,22,23]. Семейство Rutaceae с представители лимон, мандарина, портокал е ботанически свързано със семейство Anacardiaceae, към което принадлежат кашуто и шамфъстъкът. Някои пациенти с алергия към кашу могат да проявят системна реакция при консумиране на тези ядки. Отделни протеини за съхранение, като 11S глобулин, 7S глобулин и 2S албумин, са изолирани от семената на лимон и са описани като алергени. В конкретния случай, молекулярната алергология може да бъде полезна за обяснение на клиничните прояви и за оценка на риска от системна алергична реакция при лица с доказана алергия към кашу, влезли в контакт с кръстосано реагиращи алергени от други храни. Познаването на потенциала за косенсибилизация към кашу и цитрусови семена, особено в контекста на нарастващото разпространение на алергиите към кашу, е от изключителна важност. Пациентите, алергични към кашу, трябва да бъдат информирани, че дъвченето на цитрусови семена може да предизвика алергична реакция. Нещо повече, прясно изцеденият сок от цитрусови плодове може да съдържа смачкани/смлени семена по време на приготвянето му. Проучвания показват, че има IgE кръстосана реактивност между лимонови, мандаринови и портокалови семена, което налага избягването и на трите вида. Алергиите към плодови семки рядко се разпознават от клиницистите, въпреки че плодовите семки трябва да се разглеждат като потенциална причина за идиопатична анафилаксия при

лица с алергии към ядки[25]. Пулпата от цитрусови плодове обаче, може да се яде, дори ако пациентът е алергичен към кашу или шамфъстък. СУСАМ Алергията към сусам се счита за деветата най-разпространена хранителна алергия сред децата в САЩ[26], с честота 0.21%, като разпространението и при възрастни е съпоставимо – 0.24%[27]. В Европа, където около 60% от популацията има повече от една алергия към ядки или семена, сусамът е отговорен за алергия при 9.8% от децата, вече алергични към някакъв вид ядка[28]. В страни с високо потребление на сусам като Израел, сусамът е третият най-често срещан хранителен алерген и втората най-честа причина за анафилаксия при деца[29,30]. В Канада и Мексико, разпространението на алергията към сусам е изчислена на 0.1%[31,32], а в Австралия на 0.8%[33]. Пациентите, алергични към сусам, са с повишен риск от тежки алергични реакции, като според някои доклади, рискът е дори по-висок от този при лицата с алергия към фъстъци и ядки[34]. Проявите често са животозастрашаващи, а алергията продължава през целия живот, като може да съществува едновременно и с алергията към ядки. Един от основните алергени, открити в сусамовите семена (Sesamum indicum) е Ses i1. Той е протеин за съхранение от семейството на 2S албуминте с молекулно тегло 9 kDa и клинично най-значимият алерген от сусам, тъй като се асоциира с развитието на анафилаксия[34,35]. Множество проучвания установяват статистически значима връзка между сенсибилизацията към Ses i1 и различни алергични симптоми - кожни, респираторни, стомашно-чревни, сърдечно-съдови[36]. Ses i1 е устойчив на топлинна обработка (100℃) и храносмилане[37]. Счита се, че сенсибилизацията към Ses i1 възниква в стомашно-чревния тракт. Неговата стабилност и структурна устойчивост се дължат на цистеиновите остатъци, които го превръщат в резистентен на киселинната среда на стомашно-чревния тракт и позволяват преминаването му през лигавичната бариерата, с последващо взаимодействие с имунната система, водещо до алергичен отговор[37].

Ses i1 е предпочитан маркер за диагностициране на истинската клинична алергия към [www.medmag.bg ] 59

АЛЕРГОЛОГИЯ И ДЕРМАТОЛОГИЯ

сусам, поради по-добра специфичност в сравнение с IgE-антителата срещу екстракт от цял сусам или prick-теста[38,39]. Сусамът става все по-разпространен в диетата на съвременния човек. Използван е широко в хранителната индустрия под формата на семена, масло, сусамена паста и брашно. Поради производствени или маркетингови практики, в продукти, в които не е предназначено да се съдържа сусам, може да има следи от алергена, поради което често е „скрит алерген“. Някои предварително опаковани деликатесни и преработени храни също съдържат сусам, например юфка, дипове, супи, колбаси, вегетариански бургери, дресинги за салати, смесени подправки, билкови напитки. За разлика от други масла като фъстъчено, което обикновено е рафинирано до степен, в която ос-

тава малко или почти никакъв алергенен протеин, сусамовото масло не е рафинирано, получава се чрез студено пресоване на сусамови семена и запазва по-голямата част от своята алергенност. Силно променлива имунологична кръстосана реактивност между някои 2S албумини е докладвана от различни изследователски колективи. Тя включва Ses i1 (сусам), Cor a14 (лешник), Ara h2 (фъстък), Jug r1 (орех), Ber e1 (бразилски орех), Ana o3 (кашу), Pis v1 (шам-фъстък) и Bra n1 (рапица) и трябва да се има предвид при лицата с доказана сенсибилизация към някоя от изброените молекули[40]. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Традиционните тестове за доказване на IgE антитела - in vivo (скарификационни, прик, patch и др.) и in

vitro, са базирани на използването на сурови екстракти или т.нар. екстракт-алергени, които са съставени от алергенни и неалергенни молекули, получени от алергенен източник. Благодарение на ДНК-технологиите в последните години са характеризирани и клонирани множество алергенни молекули, с което се поставя началото на нова ера в диагностиката на алергичните състояния. Идентифицирането на алергенните молекули, към които даден пациентът е чувствителен, е от ключово значение за класифициране на риска за развитие на локални и/или системни реакции, някои от които животозастрашаващи, за прогнозиране на вероятността за персистиране или не на клиничните симптоми и вземане на аргументирано решение за провеждането на алерген-специфична имунотерапия.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА: 1. Garcia-Boyano M, Pedrosa M, Quirce S, Boyano-Martinez T. Household almond and peanut consumption is related to the development of sensitization in young children.

J Allergy Clin Immunol. 2016;137(4):1248–51.

2. Nilsson C, Berthold M, Mascialino B, Orme ME, Sjölander S, Hamilton RG. Accuracy of component-resolved diagnostics in peanut allergy: systematic literature review and meta-analysis. Pediatr Allergy Immunol.

2020;31(3):303–14.

3. Tedner SG, Söderhäll C, Konradsen JR, Bains K, Borres MP, Carlsen K-H, et al. Extract and molecular-based early infant sensitisation and associated factors: a PreventADALL study.

Allergy. 2021.

4. Datema MR, Zuidmeer-Jongejan L, Asero R, Barreales L, Belohlavkova S, de Blay F, et al. Hazelnut allergy across Europe dissected molecularly: a EuroPrevall outpatient clinic survey. J Allergy Clin Immunol. 2015;136(2):382– 91.

5. Uotila R, Kukkonen AK, Pelkonen AS, Mäkelä MJ. Cross-sensitization profiles of edible nuts in a birch-endemic area. Allergy. 2016;71(4):514– 21.

6. Nilsson C, Berthold M, Mascialino B, Orme M, Sjölander S, Hamilton R. Allergen components in diagnosing childhood hazelnut allergy: systematic literature review and meta-analysis.

Pediatr Allergy Immunol. 2020;31(2):186–96.

7. Masthoff LJ, Mattsson L, Zuidmeer-Jongejan L, Lidholm J, Andersson K, Akkerdaas JH, et al.

Sensitization to Cor a 9 and Cor a 14 is highly specific for a hazelnut allergy with objective symptoms in Dutch children and adults. J Allergy Clin Immunol. 2013;132(2):393–9.

8. McWilliam V, Koplin J, Lodge C, Tang M, Dharmage S, Allen K. The prevalence of tree nut

allergy: a systematic review. Curr Allergy Asthma Rep. 2015;15(9):54.

9. Elizur A, Appel MY, Nachshon L, Levy MB, Epstein-Rigbi N, Pontoppidan B, et al. Clinical and molecular characterization of walnut and pecan allergy (NUT CRACKER Study). J Allergy Clin Immunol Pract. 2020;8(1):157–65.

10. Wangorsch A, Jamin A, Lidholm J, Gräni N, Lang C, Ballmer-Weber B, et al. Identification and implication of an allergenic PR-10 protein from walnut in birch pollen associated walnut allergy.

Mol Nutr Food Res. 2017;61(4).

11. Sato S, Yamamoto M, Yanagida N, Ito K, Ohya Y, Imai T, et al. Jug r 1 sensitization is important in walnut-allergic children and youth. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017;5(6):1784–6.

12. Worm M, Moneret-Vautrin A, Scherer K, Lang R, Fernandez-Rivas M, Cardona V, et al. First European data from the network of severe allergic reactions (NORA). Allergy.

2014;69(10):1397–404.

13. Johnson J, Malinovschi A, Alving K, Lidholm J, Borres MP, Nordvall L. Ten-year review reveals changing trends and severity of allergic reactions to nuts and other foods. Acta Paediatr.

2014;103(8):862–7.

14. Vetander M, Helander D, Flodström C, Ostblom E, Alfvén T, Ly DH, et al. Anaphylaxis and reactions to foods in children: a populationbased case study of emergency department visits. Clin Exp Allergy. 2012;42(4):568–77.

15. Lange L, Lasota L, Finger A, Vlajnic D, Büsing S, Meister J, et al. Ana o 3-specific IgE is a good predictor for clinically relevant cashew allergy in children. Allergy. 2017;72(4):598–603.

16. Noorbakhsh R, Mortazavi SA, Sankian M, Shahidi F, Tehrani M, Azad FJ, et al. Pistachio allergy-prevalence and in vitro cross-reactivity with other nuts. Allergol Int. 2011;60(4):425–32.

60 І Medical Magazine | януари 2024

17. Savvatianos S, Konstantinopoulos AP, Borgå Å, Stavroulakis G, Lidholm J, Borres MP, et al.

Sensitization to cashew nut 2S albumin, Ana o 3, is highly predictive of cashew and pistachio allergy in Greek children. J Allergy Clin Immunol.

2015;136(1):192–4.

18. Too JJY, Shek LP, Rajakulendran M. Crossreactivity of pink peppercorn in cashew and pistachio allergic individuals. Asia Pac Allergy.

2019;9(3):e25.

19. Blazowski L, Majak P, Kurzawa R, Kuna P, Jerzynska J. Food allergy endotype with high risk of severe anaphylaxis in childrenmonosensitization to cashew 2S albumin Ana o 3. Allergy. 2019;74(10):1945–55.

20. Andorf S, Borres MP, Block W, Tupa D, Bollyky JB, Sampath V, et al. Association of clinical reactivity with sensitization to allergen components in multifood-allergic children. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017;5(5):1325– 34.e4.

21. O’Sullivan MD, Somerville C. Cosensitization to orange seed and cashew nut. Ann Allergy Asthma Immunol. 2011;107(3):282–3.

22. Turner PJ, Gray PE, Wong M, Varese N, Rolland JM, O’Hehir R, et al. Anaphylaxis to apple and orange seed. J Allergy Clin Immunol.

2011;128(6):1363–5.

23. Brandstrom J, Lilja G, Nilsson C, Ingemarsson N, Borres MP, Brostedt P, et al. IgE to novel citrus seed allergens among cashew-allergic children.

Pediatr Allergy Immunol. 2016;27(5):550–3.

24. Brandstrom J, Lilja G, Nilsson C, Ingemarsson N, Borres MP, Brostedt P, et al. IgE to novel citrus seed allergens among cashew-allergic children.

Pediatr Allergy Immunol. 2016;27(5):550–3.

25. Glaspole IN, de Leon MP, Rolland JM, O’Hehir RE. Anaphylaxis to lemon soap: citrus seed and peanut allergen cross-reactivity. Ann Allergy

Asthma Immunol. 2007;98(3):286–9.

26. Sokol K, Rasooly M, Dempsey C, Lassiter S, Gu W, Lumbard K, et al. Prevalence and diagnosis of sesame allergy in children with IgEmediated food allergy. Pediatr Allergy Immunol.

2020;31(2):214-8.

27. Warren CM, Chadha AS, Sicherer SH, Jiang J, Gupta RS. Prevalence and Severity of Sesame Allergy in the United States. JAMA Netw Open.

2019;2(8): e199144.

28. Brough HA, Caubet JC, Mazon A, Haddad D, Bergmann MM, Wassenberg J, et al. Defining challenge-proven coexistent nut and sesame seed allergy: A prospective multicenter European study. The Journal of allergy and clinical immunology. 2020;145(4):1231-9.

29. Adatia A, Clarke AE, Yanishevsky Y, Ben-Shoshan M. Sesame allergy: current perspectives. J Asthma Allergy. 2017;10: 141-51.

30. Dalal I, Binson I, Reifen R, Amitai Z, Shohat T, Rahmani S, et al. Food allergy is a matter of geography after all: sesame as a major cause of severe IgE-mediated food allergic reactions among infants and young children in Israel.

Allergy. 2002;57(4):362-5.

31. Bedolla-Barajas M, Bedolla-Pulido TR, Macriz-Romero N, Morales-Romero J, RoblesFigueroa M. Prevalence of Peanut, Tree Nut, Sesame, and Seafood Allergy in Mexican Adults.

Rev Invest Clin. 2015;67(6):379-86.

32. Ben-Shoshan M, Harrington DW, Soller L, Fragapane J, Joseph L, St Pierre Y, et al. A population-based study on peanut, tree nut, fish, shellfish, and sesame allergy prevalence in Canada. The Journal of allergy and clinical immunology. 2010;125(6):1327-35.

33. Osborne NJ, Koplin JJ, Martin PE, Gurrin LC, Lowe AJ, Matheson MC, et al. Prevalence of challenge-proven IgE-mediated food

allergy using population-based sampling and predetermined challenge criteria in infants.

The Journal of allergy and clinical immunology.

2011;127(3):668-76, e1-2.

34. Pastorello EA, Varin E, Farioli L, Pravettoni V, Ortolani C, Trambaioli C, et al. The major allergen of sesame seeds (Sesamum indicum) is a 2S albumin. Journal of chromatography B, Biomedical sciences and applications.

2001;756(1-2):85-93.

35. WHO/IUIS. Ses i 1 - Sesamum indicum: WHO/ IUIS Allergen Nomenclature Sub-Committee; 2021 [updated August 1, 2018February 26, 2021.

36. Maruyama N, Nakagawa T, Ito K, Cabanos C, Borres MP, Movérare R, et al. Measurement of specific IgE antibodies to Ses i 1 improves the diagnosis of sesame allergy. Clinical and experimental allergy: journal of the British Society for Allergy and Clinical Immunology.

2016;46(1):163-71.

37. Moreno FJ, Maldonado BM, Wellner N, Mills EN. Thermostability and in vitro digestibility of a purified major allergen 2S albumin (Ses i 1) from white sesame seeds (Sesamum indicum L.). Biochimica et biophysica acta.

2005;1752(2):142-53.

38. Foong RX, Dantzer JA, Wood RA, Santos AF. Improving Diagnostic Accuracy in Food Allergy.

J Allergy Clin Immunol Pract. 2021;9(1):71-80.

39. Sato S, Yanagida N, Ebisawa M. How to diagnose food allergy. Current opinion in allergy and clinical immunology. 2018;18(3):214-21.

40. Kleine-Tebbe J, Jacob T, Hamilton R. Molecular Allergy Diagnostics Using IgE Singleplex Assays: Methodological and Practical Considerations. In: Kleine-Tebbe J, Jakob T, editors. Molecular Allergy Diagnostics: Innovation for a Better Patient Management. Switzerland: Springer International Publishing; 2017. p. 111-56.

Център за медицина на съня

Полисомнография, Полиграфия, Актиграфия, СРАР титрация

тел. 0878 67 98 98 www.inspiro.bg