www.medmag bg Редакционна
СЪДЪРЖАНИЕ
КАРДИОЛОГИЯ
12 ДОПЪЛНИТЕЛНИ ПОЛЗИ И ПОТЕНЦИАЛНИ ТЕРАПЕВТИЧНИ ВЪЗМОЖНОСТИ ОТ ПРИЕМ НА СТАТИНИ ИЗВЪН КОНТРОЛА НА СЪРДЕЧНО-СЪДОВИЯ РИСК А. Носиков
16 АТЕРОСКЛЕРОЗА: ЕПИДЕМИОЛОГИЯ, РИСКОВИ ФАКТОРИ И УСЛОЖНЕНИЯ М. Христамян, С. Китов
20 ЗАСТОЙНА СЪРДЕЧНА НЕДОСТАТЪЧНОСТ, ОБСТРУКТИВНА СЪННА
28 ДИАБЕТ ТИП 2:
ЦИРКАДНИЯ РИТЪМ И СЪНЯ Г. Кирилов
34 ФАРМАКОЛОГИЧНОТО ТРЕТИРАНЕ НА ЗАТЛЪСТЯВАНЕТО: ОТ GLP-1 АГОНИСТИ ДО ДВОЙНИ И ТРОЙНИ
42
Нездравословният начин на жи -
вот, включително небалансира -
но хранене, консумация на алкохол, тютюнопушене и физическа
неактивност, играе ключова роля в
етиологията на сърдечно-съдовите заболявания (ССЗ) и е тясно свързан с риска от ССЗ. Благоприятните ефекти на пробиотиците и пребиотиците върху здравето на гостоприемника са широко изследвани.
Пробиотиците и пребиотиците са по -
лезни за човешкото здраве и отдав-
стрес, балансиране на функционалните и структурни промени в чревната микробиота и подобряване на имунните отговори.
Благодарение на усъвършенства -
ните високопроизводителни техники за секвениране на чревната микробиота, нейната роля за човешкото здраве и благополучие е широко изследвана. Все повече доказателства показват, че промяната в чревната микробиота е свързана
метаболомни анализи на фекални и плазмени проби, съответно, при здрави популации и пациенти с хронична сърдечна недостатъчност (ХСН), показват, че съставът и метаболитите на чревната микробиота са значително различни. В това проучване изобилието на Faecalibacterium prausnitzii е по-ниско, докато Ruminococcus gnavus е по-високо, при ХСН, отколкото при контролните групи. Увеличението на бутират и намаляването на триметиламин N-оксид (TMAO) също са наблюдавани при ХСН. TMAO, един от добре проучените метаболити, образувани от чревната микробиота,
атеросклероза. Освен това, компонентът на микробната клетъчна стена на Грам-отрицателните бактерии, липополизахаридът (LPS), може да компрометира сърдечно-съдовата функция и да увеличи риска от сърдечно-съдови заболявания. Приемът на ниски дози LPS при животински модели води до съдово възпаление и атеросклероза.
ПРОБИОТИЦИ И ТЯХНАТА ПОТЕНЦИАЛНА РОЛЯ
Karlsson et al.,
геном, предполага, че има възможна връзка между промените в чревната микробиота
и атеросклеротичното сърдечно заболяване.
Изобилието на Collinsella е по-високо, докато
това на Rothia и Eubacterium spp. е по-ниско,
при тези пациенти, отколкото при здрави контроли.
Съвременните терапии, насочени към дисли -
пидемията, свързана с атеросклероза, имат различни странични ефекти. В сравнение с фармацевтичните средства, хранителните добавки, генерирани след ферментация от пробиотични бактерии, предизвикват по-голям интерес към превенцията на атеросклерозата. Добавянето на пробиотик L. mucosae A1 показва
кръвно налягане, вероятно чрез трипептиди, получени от млякото, изолевцин-пролин-пролин (Ile-Pro-Pro) и валин-пролин-пролин (Val-ProPro), чрез инхибиране на ACE както при пациенти с хипертония, така и при спонтанно хипертензивни плъхове (SHR). Освен това, все повече доказателства сочат, че пребиотиците, особено фибрите и крайният им продукт, ферментиран
Наскоро той беше популярно наречен „природният Оземпик“, като се позо-
вава на твърденията за прилики със
семаглутид, агонист на рецептора за
глюкагоноподобен пептид-1 (GLP-1),
одобрен за лечение на диабет тип 2 и
улесняване на загубата на тегло.
Семаглутид функционира предимно
чрез засилване на секрецията на инсу-
лин, потискане на освобождаването на
глюкагон и намаляване на апетита, ме-
ханизми, ясно свързани с активирането на GLP-1 рецептора. Нарастващата
популярност на берберин се дължи до
голяма степен на предварителни про-
учвания, предполагащи сравними ме-
таболитни ефекти, включително подо-
брен гликемичен контрол, управление на теглото и модулация на липидния профил.
Какво е Берберин и как действа?
Берберинът отдавна се използва в традиционната китайска и аюрведична медицина за лечение на състояния, включително възпаления, кожни заболявания, инфекции, диабет, стомашно-чревни заболявания и респираторни проблеми. В Аюрведа растенията, съдържащи берберин, като Berberis
Berberis vulgaris (берберис), Hydrastis canadensis (златна леща), Berberis aquifolium (орегонско грозде) и Coptis chinensis (китайска златна нишка).
Обикновено корените, корите и стъблата на тези растения съдържат най-високи концентрации на берберин. Текущите изследвания
на берберина при лечение на метаболитни, сърдечно-съ
Въпреки категоричните клични ползи очевидни от данните по-горе, България остава една от страните с изключителна скептичност към употребата на статини, като много от пациентите, показани за тях не ги приемат, било то поради страх или липса на информация. За съжаление медицинската общност не прави изключение и също
за разпространението на
информация. Най-разпространените притеснения са свърза -
atorvastatin 80 mg се изписват изключително рядко. В същото време не само, че липсват научни аргументи, подкрепящи горните страхове, но и вече имаме данни за множество плейотропни ефекти на статините, както и допълнителни ползи из
ки могат да продължат безопасно употребата на статин.
Риск от развитие на ЗД. Въпреки, че приемът на статини леко повишава риска от развитие на ЗД, е важно да се отбележи, че този ефект е най-изразен при високите дози rosuvastatin и atorvastatin, които почти не се използват в България[5]. Прагматична алтернатива, която решава горния проблем, и се наложи ус -
пешно в последните години е използването на ниски или умерени дози atorvastatin или rosuvastatin в комбинация с ezetimibe, които са достъпни и под формата на фиксирани дозови комбинации и са поне еквивалентни като ефект на високоинтензивните дозиров -
ки, като нов анализ, показва данни, че рутинната ранна употреба на ezetimibe, добавен
към стандартното лечение със статин носи допълнителни ползи по отношение на ефективността и намаляването на СС риск, при пациенти с остър коронарен синдром[6]
Противовъзпалителни ефекти. При много от пациентите с атеросклероза, затлъстяване и/или диабет има параклинични данни за субклинично възпаление. Най-често използваният биомаркер за оценка на горното е hsCRP (високочувствителен C-реактивен протеин), който носи допълнителна информация
по отношение на СС риск извън стандартно използваните LDL, non-HDL и ApoB. Статините имат категорични противовъзпалителни ефекти, което води до допълнителни ползи при пациентите с резидуален възпалително
обусловен СС риск, като ефект се наблюдава
дори и при пациентите с високо CRP, но нор -
мални нива на LDL[7]. Важна потенциална терапевтична импликация на имуномодулиращия ефект на статините е употребата им при
пациенти с хронични възпалителни заболявания като ревматоиден артрит, където при употребата им се наблюдава подобрение в симптоматиката и редукция на СУЕ и CRP[8]. Тук е важно да се отбележи, че по-при по-новите медикаменти като ezetimibe и PCSK9 (Leqvio и Repatha в България) противовъзпалителни ефекти липсват,
риск.
върху черния дроб. Добре известно от практиката и проучванията, че около 3% от пациентите, при които започваме лечение със статин се наблюдават покачвания на трансаминазите[11]. Същите най-често не са
белег за чернодробна увреда, по правило са
леки, много често преходни и отминаващи от само себе, стига да не са надвишени >3 пъти от референтите стойности – не изискват промяна в терапията[11]. Най-вероятният механи -
зъм е свързан с промяна в пропускливостта на мембраната на хепатоцитите в условията на понижен серумен LDL[11]. През последните години се наблюдава "епидемия" от стеатоза и стеатозен хепатит, свързана не с прием
алкохол,
най-вече с широката разпрос
затлъстяването и ЗД. Въвежда се нова нозологична единица - метаболитно асоцииран стеатохепатит (MASH - metabolicassociated steatohepatitis), която се характеризира с мастна дегенерация на черния дроб, възпаление, увреждане на хепатоцитите и фиброза, често свързани с метаболитен синдром[12]. Една от потенциалните терапевтични възможности за тези пациенти е употребата на статини, които имат доказан противовъзпалителен и антифибротичен ефект, намаляват акумулацията на интрахепатална мазнина и подобряват ендотелната функция в черния дроб[13]. Нови данни показват, че рискът от неблагоприятна еволюция в посока фиброза/ цироза е намален при пациентите, използващи статини[14]. В по-новите ръководни прави -
ла в гастроентерологията се препоръчва при пациентите със стеатоза и MASH да се обсъди включването на статин, особено при наличието на други показания[15]. Най-важното е, че
нев
ропротективни ефекти на статините. Най-из
разени бяха очакванията по отношение на
съдовата деменция, като проучванията доскоро показваха противоречиви резултати, като
активен тестостерон остават стабилни[23]. Въпреки че еректилната дисфункция е често срещана при мъже със ЗД и/или
СС заболявания, липсват категорич -
ни данни статините да допринасят за това, като поне един мета-анализ показва леко подобрение в еректилната функция при пациенти, употребяващи статини[24], а още едно проучване показва ползи от добавяне на atorvastatin по отношение на ефекта от sildenafil, при пациенти, които са първоначално резистентни към него[25]. Смята се, че вероятният механизъм за положителните ефекти е подобряването на ендотелната функция.
Статини и намален риск от рак. Множество проучвания изследват проблема,
1. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration; Baigent C et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010 Nov 13;376(9753):167081. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61350-5. Epub 2010 Nov 8. PMID: 21067804; PMCID: PMC2988224.
2. Wood FA et al. N-of-1 Trial of a Statin, Placebo, or No Treatment to Assess Side Effects. N Engl J Med. 2020 Nov 26;383(22):2182-2184. doi: 10.1056/ NEJMc2031173. Epub 2020 Nov 15. PMID: 33196154.
3. Kraut R et al. Intolerance upon statin rechallenge: A systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials. PLoS One. 2023 Dec 21;18(12):e0295857. doi: 10.1371/journal.pone.0295857. PMID: 38128013; PMCID: PMC10735036. 4. Cholesterol Treatment Trialists' Collaboration. Effect of statin therapy on muscle symptoms: an individual participant data meta-analysis of largescale, randomised, double-blind trials. Lancet. 2022 Sep 10;400(10355):832-845. doi: 10.1016/S0140-6736(22)01545-8. Epub 2022 Aug 29. Erratum in: Lancet. 2022 Oct 8;400(10359):1194. doi: 10.1016/S01406736(22)01891-8. PMID: 36049498; PMCID: PMC7613583.
6. Kunal M et al. Impact of early initiation of ezetimibe in patients with acute coronary syndrome: A systematic review and metaanalysis, European Journal of Internal Medicine, Volume 124, 2024, Pages 99-107, ISSN 0953-6205, https://doi.org/10.1016/j. ejim.2024.02.004.
7. Ridker PM et al. JUPITER Study Group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med. 2008 Nov 20;359(21):2195-207. doi: 10.1056/ NEJMoa0807646. Epub 2008 Nov 9. PMID: 18997196.
8. Ren C, Li M. The efficacy of statins in the treatment of rheumatoid arthritis: A systematic review and metaanalysis. Medicine (Baltimore). 2023 Sep 15;102(37):e35088. doi: 10.1097/ MD.0000000000035088. PMID: 37713899; PMCID: PMC10508553.
5. Thakker D et al. Statin use and the risk of developing diabetes: a network metaanalysis. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2016 Oct;25(10):1131-1149. doi: 10.1002/pds.4020. Epub 2016 Jun 9. PMID: 27277934.
9. Masson W et al. Effect of Bempedoic Acid on atherogenic lipids and inflammation: A meta-analysis. Clin Investig Arterioscler. 2021 May-Jun;33(3):117-126. English, Spanish. doi: 10.1016/j.arteri.2020.09.002. Epub 2020 Dec 13. PMID: 33328138. 10. Jin L, Hua H, Ji Y, Jia Z, Peng M, Huang S. Anti-inflammatory role of fenofibrate in treating diseases. Biomol Biomed. 2023 May 1;23(3):376-391. doi: 10.17305/bb.2022.8534. PMID: 36724021; PMCID: PMC10171448.
11. Jose J. Statins and its hepatic effects: Newer data, implications, and changing recommendations. J Pharm Bioallied Sci. 2016 Jan-Mar;8(1):23-8. doi: 10.4103/09757406.171699. PMID: 26957864; PMCID: PMC4766774.
12. Do A, Zahrawi F, Mehal WZ. Therapeutic landscape of metabolic dysfunctionassociated steatohepatitis (MASH). Nat Rev Drug Discov. 2025 Mar;24(3):171-189. doi: 10.1038/s41573-024-01084-2. Epub 2024 Nov 28. PMID: 39609545. 13. Prasoppokakorn T. Applicability of Statins in Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease (MASLD). Livers. 2025; 5(1):4. doi.org/10.3390/livers5010004
14. Byungyoon Y et al. Statin use and liverrelated prognosis among patients with MASLD, JHEP Reports, Volume 7, Issue 4, 2025, 101313, ISSN 2589-5559, https://doi. org/10.1016/j.jhepr.2024.101313.
15. EASL–EASD–EASO Clinical Practice Guidelines on the management of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD) 2024. Tacke, Frank et al. Journal of Hepatology, Volume 81, Issue 3, 492 – 542
16. Tada H et al. Low-Density Lipoprotein Cholesterol Level cannot be too Low: Considerations from Clinical Trials, Human Genetics, and Biology. J Atheroscler Thromb. 2020 Jun 1;27(6):489-498. doi: 10.5551/ jat.RV17040. Epub 2020 Apr 30. PMID: 32350167; PMCID: PMC7355098.
17. Björkhem I, Meaney S. Brain cholesterol: long secret life behind a barrier. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004 May;24(5):806-15. doi: 10.1161/01.ATV.0000120374.59826.1b. Epub 2004 Feb 5. PMID: 14764421.
18. Westphal F et al. Statin use and dementia risk: A systematic review and updated metaanalysis. Alzheimers Dement (N Y). 2025 Jan 16;11(1):e70039. doi: 10.1002/trc2.70039. PMID: 39822593; PMCID: PMC11736423.
19. Lee M, et al. (2025, April 1). J Neurol Neurosurg Psychiatry. Low-density lipoprotein cholesterol levels and risk of incident dementia: a distributed network analysis using common data models. https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40169354/ 20. Lin Y et al. Effects and Safety of Statin and Ezetimibe Combination Therapy in Patients with Chronic Kidney Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clin Pharmacol Ther. 2020 Oct;108(4):833-843. doi: 10.1002/cpt.1859. Epub 2020 May 13. PMID: 32320058.
21. Chen Y-Y, Li T-C, Li C-I, Lin S-P, Fu P-K. Statins Associated with Better Long-Term Outcomes in Aged Hospitalized Patients with COPD: A Real-World Experience from Pay-for-Performance Program. Journal of Personalized Medicine. 2022; 12(2):299. https://doi.org/10.3390/jpm12020299
23. Stanworth RD, Kapoor D, Channer KS, Jones TH. Statin therapy is associated with lower total but not bioavailable or free testosterone in men with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2009 Apr;32(4):541-6. doi: 10.2337/dc08-1183. Epub 2008 Dec 29. PMID: 19114614; PMCID: PMC2660443.
24. Kostis JB, Dobrzynski JM. Statins and Erectile Dysfunction. World J Mens Health. 2019 Jan;37(1):1-3. doi: 10.5534/ wjmh.180015. Epub 2018 May 11. PMID: 29756418; PMCID: PMC6305857.
25. Herrmann H et al. Can atorvastatin improve the response to sildenafil in men with erectile dysfunction not initially responsive to sildenafil? Hypothesis and pilot trial results. J Sex Med. 2006 Mar;3(2):303-8. doi: 10.1111/j.1743-6109.2005.00156.x. PMID: 16490024.
26. Vell MS, Loomba R, Krishnan A, et al. Association of Statin Use With Risk of Liver Disease, Hepatocellular Carcinoma, and Liver-Related Mortality. JAMA Netw Open. 2023;6(6):e2320222. doi:10.1001/ jamanetworkopen.2023.20222
27. Craig, E.L., Stopsack, K.H., Evergren, E. et al. Statins and prostate cancer—hype or hope? The epidemiological perspective. Prostate Cancer Prostatic Dis 25, 641–649 (2022). https://doi.org/10.1038/s41391-022-00554-1
22. Zhou Q, Jiao Z, Liu Y, Devreotes PN, Zhang Z. The effects of statins in patients with advanced-stage cancers - a systematic review and meta-analysis. Front Oncol. 2023 Aug 18;13:1234713. doi: 10.3389/ fonc.2023.1234713. PMID: 37664034; PMCID: PMC10473877.
М. Христамян1, С. Китов2,3
1Катедра по Епидемиология и МБС, Факултет по Обществено Здраве, МУ - Пловдив
2Клиника по Кардиология, УМБАЛ "Свети Георги" - Пловдив
3Първа Катедра по Вътрешни Болести, Секция по Кардиология, МФ, МУ - Пловдив
Атеросклероза: епидемиология, рискови фактори
Важно е да се отбележи, че атеросклерозата се развива тихо в продължение на десетилетия, често започвайки в детството с мастни ивици и прогресирайки до напреднали плаки, които компрометират кръвния поток и съдовата цялост[6] Многофакторният характер на атеросклерозата включва сложни взаимодействия между липидите, възпалителните процеси и съдовата биология, което я прави основен фокус на сърдечно-съдовите изследвания[4]. Изучаването на епидемиологията на атеросклерозата е от съществено значение за разбирането на нейното глобално и регионално бреме, за идентифициране на тенденции във времето и за насочване на интервенции в общественото здравеопазване[2]. Изследването на рисковите фактори, както модифицируеми (като тютюнопушене, хипертония, диабет и дислипидемия), така и непроменими (като възраст и генетика), е от решаващо значение за разработването на ефективни стратегии за превенция и лечение[4,6]. И накрая, разбирането на усложненията на атеросклерозата, включително руптура на плаките, тромбоза и исхемични събития, е жизненоважно за подобряване на клиничните резултати и намаляване на сърдечно-съдовата смъртност[3]
Предвид въздействието ѝ върху общественото здраве, цялостното разбиране на епидемиологията, рисковите фактори и усложненията на атеросклерозата е от съществено значение за разработването на
ефективни стратегии за смекчаване на нейното
на научна литература, индексирана в големи бази данни като PubMed, Scopus, Web of Science и Google Scholar. Включени са статии и учебници, публикувани до май 2025 г., фокусирани върху епидемиологията, рисковите фактори и усложненията на атеросклерозата.
РЕЗУЛТАТИ И ДИСКУСИЯ
Епидемиология Атеросклерозата остава основен фактор за глобалната заболеваемост и смъртност, като е в основата на повечето сърдечно-съдови заболявания (ССЗ), като исхемична
глобалната тежест на
ните заболявания продължава да нараства, като над 523 милиона души са засегнати по целия свят, а тенденциите в различните региони и популации са забележими[7,8]. Между 2025 и 2050 г. се очаква глобалното разпространение на сърдечно-съдовите заболявания да се увеличи с 90%, като се очакват 35.6 милиона смъртни случая от сърдечно-съдови заболявания през 2050 г., в сравнение с 20.5 милиона през 2025 г.[9]
Освен това, исхемичната болест на сърцето (ИБС), пряка последица от атеросклерозата, ще остане водеща причина за смърт от сърдечно-съдови заболявания, като ще представлява приблизително 20 милиона смъртни случая годишно до 2050 г.[9]. Очаква се стандартизираната по възраст разпространеност на сърдечно-съдовите
Южна
общото разпространение на атеросклероза е 9.25%, но това варира
по-високо при по-възрастните възрастови групи. Сравненията с американските популации показват сходни тенденции: разпространението се увеличава значително след 40-годишна възраст, като популациите от европейски произход показват по-високи нива от популациите от африкански произход[11]
Що се отнася до възрастовото разпределение, атеросклерозата започва рано в живота, с данни за мастни ивици през второто десетилетие и напреднали плаки, развиващи се до четвъртото десетилетие[12,13]
Последните проучвания при аутопсии показват драматично увеличение на разпространението
разпространението е почти 100% в някои кохорти[12,13]. Разпрос
отколкото жените, особено преди
50-годишна възраст [12,15] . В попула -
ционни проучвания атеросклеротични плаки са открити при 55.4%
от мъжете и 45.8% от жените, с ли -
нейно увеличение при мъжете и
криволинейна тенденция при же -
ните, показваща рязко покачване след менопаузата, като разликата се свива с възрастта, а разпростра -
нението става сходно при възрастните мъже и жени [15] .
По-ниският социално-икономически статус и малцинствените групи
са свързани с по-висок риск и раз -
пространение на субклинична и кли -
нична атеросклероза. Регионите с
по-ниски стойности на социално-де -
мографския индекс (SDI) показват
по-висок дял млади хора, засегнати
от атеросклероза, като разпростра -
нението на ИБС, исхемичен инсулт и
периферна артериална болест в ре -
гионите с нисък SDI достига съответ-
но 20.7%, 40.1% и 19.3%, в сравнение
с 12.1%, 16.3% и 9.5% в регионите с
висок SDI[14].
Рискови фактори
Патогенезата на атеросклерозата е
многофакторна и включва сложно взаимодействие между непроменя -
еми и променяеми рискови фактори[16]. Причинно-следствената връзка на тези рискови фактори е добре
установена и широко разпространеното им управление е допринесло за наблюдаваното намаляване на съдовата смъртност в много страни с високи доходи[8,16].
Традиционните рискови фактори включват дислипидемия, хипертония, тютюнопушене, диабет, затлъстяване и заседнал начин на живот.
Повишеният
Високото кръвно налягане увеличава механичното напрежение на срязване върху артериалните стени, ускорявайки ендотелното увреждане и руптурата на плаките. Проучванията показват, че неконтролираната хипертония корелира с повишена честота и прогресия на каротидните плаки[6,9].
Тютюнопушенето предизвиква оксидативен стрес, намалява бионаличността на азотен оксид (NO) и активира матриксните металопротеинази (MMPs), насърчавайки нестабилността на плаките, а също така задейства освобождаването на провъзпалителни цитокини и активиране на инфламазома, като допълнително уврежда ендотела и ускорява атерогенезата[6,16].
Що се отнася до захарния диабет, хипергликемията води до образуването на крайни продукти на напреднала гликация (AGEs), които се натрупват в стените на съдовете и насърчават възпалението и оксидативния стрес. Пациентите с диабет, особено тези с хронично бъбречно заболяване, проявяват повишен оксидативен стрес и ендотелна дисфункция, ускорявайки атеросклерозата[6,18]
Затлъстяването може също да повлияе на атеросклерозата, тъй като излишната мастна тъкан отделя адипокини (напр. лептин, резистин) и провъзпалителни цитокини (IL-6, TNF-α), които привличат макрофаги и нарушават ендотелната
Миокардният инфаркт (МИ) е най-клинично значимото усложнение, често причиняващо внезапна сърдечна смърт или сърдечна недостатъчност. Целостта на фиброзната капачка, съставът на плаката (богато на липиди некротично ядро) и локалното възпаление влияят върху стабилността на плаката и риска от руптура[3,4,23].
Исхемичен инсулт Атеросклерозата, засягаща каротидните и мозъчните артерии, може да причини исхемичен инсулт чрез артериално-артериална емболия или хемодинамичен компрометиращ фактор. Руптурата на плаката в каротидните артерии може да освободи емболи, които запушват мозъчните съдове, което води до преходни исхемични атаки (ТИА) или исхемичен инсулт. Интракраниалната атеросклероза също е значима причина за инсулт, особено при определени етнически групи. Инсултът е водеща причина за дългосрочна инвалидност и смърт в световен мащаб,
на аневризма Атеросклерозата отслабва артериалната стена чрез разграждане
1. Владимирова-Китова Л. Липиди, липидомодулиране – актуални аспекти, 2022, Лакс Бук, Пловдив ISBN: 978-619189-184-9
4. Björkegren JLM, Lusis AJ. Atherosclerosis: Recent developments. Cell. 2022 May 12;185(10):1630-1645. doi: 10.1016/j. cell.2022.04.004.
5. Kannel WB. Overview of atherosclerosis. Clin Ther. 1998;20 Suppl B:B2-17. doi: 10.1016/s0149-2918(98)80027-1.
6. Tasouli-Drakou V, Ogurek I, Shaikh T, Ringor M, DiCaro MV, Lei K. Atherosclerosis: A Comprehensive Review of Molecular Factors and Mechanisms. Int J Mol Sci. 2025 Feb 6;26(3):1364. doi: 10.3390/ ijms26031364.
7. Nedkoff L, Briffa T, Zemedikun D, Herrington S, Wright FL. Global Trends in Atherosclerotic Cardiovascular Disease. Clin Ther. 2023 Nov;45(11):1087-1091. doi: 10.1016/j.clinthera.2023.09.020.
8. Herrington W, Lacey B, Sherliker P, Armitage J, Lewington S. Epidemiology of Atherosclerosis and the Potential to Reduce
the Global Burden of Atherothrombotic Disease. Circ Res. 2016 Feb 19;118(4):53546. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.115.307611. 9. Chong B, Jayabaskaran J, Jauhari SM, Chan SP, Goh R, Kueh MTW, Li H, Chin YH, Kong G, Anand VV, Wang JW, Muthiah M, Jain V, Mehta A, Lim SL, Foo R, Figtree GA, Nicholls SJ, Mamas MA, Januzzi JL, Chew NWS, Richards AM, Chan MY. Global burden of cardiovascular diseases: projections from 2025 to 2050. Eur J Prev Cardiol. 2024 Sep 13:zwae281. doi: 10.1093/eurjpc/ zwae281.
10. Ojeda-Granados C, Campisi E, Barchitta M, Agodi A. Genetic, lifestyle and metabolic factors contributing to cardiovascular disease in the Italian population: a literature review. Front Nutr. 2024 Apr 4;11:1379785. doi: 10.3389/fnut.2024.1379785.
11. van Rensburg WJJ. Post-mortem evidence of a diverse distribution pattern of atherosclerosis in the South African population. Sci Rep. 2022 Jul 5;12(1):11366. doi: 10.1038/s41598-022-15671-z.
12. Venkatesh K, Deepak DC, Venkatesha
VT. Escalation of Coronary Atherosclerosis in Younger People by Comparison of Two Autopsy Studies Conducted a Decade Apart. Heart Views. 2018 Oct-Dec;19(4):128-136. doi:10.4103/HEARTVIEWS. HEARTVIEWS_49_17.
13. Almohtasib Y, Fancher AJ, Sawalha K. Emerging Trends in Atherosclerosis: Time to Address Atherosclerosis From a Younger Age. Cureus. 2024 Mar 21;16(3):e56635. doi: 10.7759/cureus.56635.
14. Li Z, Yang Y, Wang X, Yang N, He L, Wang J, Ping F, Xu L, Zhang H, Li W, Li Y. Comparative analysis of atherosclerotic cardiovascular disease burden between ages 20-54 and over 55 years: insights from the Global Burden of Disease Study 2019. BMC Med. 2024 Jul 19;22(1):303. doi: 10.1186/s12916-024-03527-4.
15. Joakimsen O, Bonaa KH, StenslandBugge E, Jacobsen BK. Age and sex differences in the distribution and ultrasound morphology of carotid atherosclerosis: the Tromsø Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1999 Dec;19(12):3007-13. doi:
10.1161/01.atv.19.12.3007. 16. Rafieian-Kopaei M, Setorki M, Doudi M, Baradaran A, Nasri H. Atherosclerosis: process, indicators, risk factors and new hopes. Int J Prev Med. 2014 Aug;5(8):927-46. 17. Bekbossynova M, Saliev T, IvanovaRazumova T, Andossova S, Kali A, Myrzakhmetova G. Beyond Cholesterol: Emerging Risk Factors in Atherosclerosis. J Clin Med. 2025 Mar 29;14(7):2352. doi: 10.3390/jcm14072352.
18. Mertens J, Weyler J, Dirinck E, Vonghia L, Kwanten WJ, Van Gaal LF, De Winter BY, Francque S, De Block C. Increased prevalence and risk of atherosclerotic cardiovascular disease in individuals with Type 1 diabetes and metabolic dysfunctionassociated steatotic liver disease. Cardiovasc Diabetol. 2025 May 29;24(1):230. doi: 10.1186/s12933-025-02764-y.
19. Paternò Raddusa MS, Marino A, Celesia BM, Spampinato S, Giarratana C, Venanzi Rullo E, Cacopardo B, Nunnari G. Atherosclerosis and Cardiovascular Complications in People Living with HIV: A
Focused Review. Infect Dis Rep. 2024 Sep 1;16(5):846-863. doi: 10.3390/idr16050066.
20. Ajoolabady A, Pratico D, Lin L, et al. Inflammation in atherosclerosis: pathophysiology and mechanisms. Cell Death Dis. 2024;15:817. doi:10.1038/s41419024-07166-8
21. Makover ME, Shapiro MD, Toth PP. There is urgent need to treat atherosclerotic cardiovascular disease risk earlier, more intensively, and with greater precision: A review of current practice and recommendations for improved effectiveness. Am J Prev Cardiol. 2022 Aug 6;12:100371. doi: 10.1016/j. ajpc.2022.100371.
22. Libby P, Ridker PM, Hansson GK; Leducq Transatlantic Network on Atherothrombosis. Inflammation in atherosclerosis: from pathophysiology to practice. J Am Coll Cardiol. 2009 Dec 1;54(23):2129-38. doi: 10.1016/j.jacc.2009.09.009.
23. Lusis AJ. Atherosclerosis. Nature. 2000 Sep 14;407(6801):233-41. doi: 10.1038/35025203.
П. Калайджиев1,2
¹УМБАЛ „Царица Йо -
анна – ИСУЛ“, Мултипрофилно Спешно отделение ²Медицински университет – София, Катедра по спешна медицина
ВЪВЕДЕНИЕ През 1985 г. David C. Flenley въвежда термина „overlap синдром“ за опис -
ване на съвместното съществуване на хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ) и обструктивна
сънна апнея (ОСА)[1]. Оттогава насам
редица епидемиологични и клинич -
ни проучвания показват, че тези две
състояния не само често се съчетават, но и взаимно утежняват патофизиологичните си ефекти. Приблизително 15-30% от пациентите с ХОББ
имат съпътстваща ОСА, а обратното
при около 10-15% от пациентите с
ОСА се откриват белези на ХОББ[2]
През последното десетилетие фокусът на научния интерес се измества към триада от заболявания – ХОББ, ОСА и застойна сърдечна недостатъчност (СН), което дава основание да се говори за троен синдром на
припокриване. Тази клинична констелация се характеризира с изразена хипоксемия, епизодична хиперкапния, висока честота на камерни аритмии и по-лоша прогноза в срав -
стрес, индукция на възпалителни медиатори като TNF-α и IL-6, както и нестабилност на автономната регулация на сърдечната честота. Тези процеси създават порочен кръг между сънните, дихателните и сърдечните нарушения[5]
Няколко големи обсервационни проучвания, включително ретроспективни анализи от бази данни, като Medicare и NHANES, установяват, че пациентите със синдром на припокриване имат значимо повишен риск от внезапна сърдечна смърт, хоспитализации и
възпалителна активация, оксидативен стрес, интермитентна хипоксемия и симпатикова хиперактивност, които създават порочен кръг между респираторната и сърдечно-съдовата декомпенсация[9,10]. При ОСА, хипоксемичните епизоди активират TNF-α и IL-6, повишават артериалното налягане и предизвикват миокардно ремоделиране [11]. При ХОББ се засилва белодробната хипертония и хиперкапнията, което пренатоварва
GLP-1
подобрение на качеството на
съня и дневната бдителност [20] .
НЕОБХОДИМОСТ ОТ ДОПЪЛНИТЕЛНИ
ИЗСЛЕДВАНИЯ И ИНОВАЦИИ В
ДИАГНОСТИКАТА И ЛЕЧЕНИЕТО НА
СИНДРОМА НА ТРОЙНО ПРИПОКРИВАНЕ
Въпреки напредъка в разбирането на патофизиологичните механизми, които обединяват обструктивната сънна апнея, хроничната обструктивна белодробна болест и застой -
ната сърдечна недостатъчност, в клиничната практика остава значителна празнина. Липсата на единни диагностични критерии, стандартизирани протоколи и консенсус
коморбидност.
криване изисква персонализиран и мултидисциплинарен подход, който към момента е по-скоро пожелателен, отколкото реално приложим.
Терапевтичната несигурност се задълбочава от недостатъчната доказателствена база от-
носно изборa на оптимален вид PAP терапия (CPAP спрямо BiPAP), както и от липсата на яснота кога и при кои пациенти да се започ -
не такава терапия. Допълнително, въпреки обещаващите резултати от съвременни фармакологични средства като SGLT2 инхибитори, ARNi и GLP-1 рецепторни агонисти, остават въпроси за техния директен ефект върху
апнеичните епизоди, възпалението и сър -
активност, хипоксемията и сърдечното ремоделиране.
Въпреки модерните възможности за апаратна и медикаментозна интервенция, липсата на клинични алгоритми, базирани на големи проспективни проучвания, поставя бариера пред персонализираната и ефективна терапия. В този контекст, усилията на научни колективи като тези в ИСУЛ и МУ - София са от ключово значение за изграждането
TAKE-HOME MESSAGES
1. Синдромът на тройно припокриване е неразпознато,
1. Flenley DC. Sleep in chronic obstructive lung disease. Clin Chest Med. 1985;6(4):651-661.
2. Senaratna CV, Perret JL, Lodge CJ, et al. Prevalence of obstructive sleep apnea in the general population: A systematic review. Sleep Med Rev. 2017;34:70-81. doi:10.1016/j.smrv.2016.07.002
3. Marin JM, Soriano JB, Carrizo SJ, Boldova A, Celli BR. Outcomes in patients with chronic obstructive pulmonary disease and obstructive sleep apnea: the overlap syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2010;182(3):325-331. doi:10.1164/ rccm.200912-1869OC
4. Kasai T, Floras JS, Bradley TD. Sleep apnea and cardiovascular disease: a bidirectional relationship. Circulation. 2012;126(12):1495-1510. doi:10.1161/ CIRCULATIONAHA.111.070813
5. Ryan S, Taylor CT, McNicholas WT. Selective activation of inflammatory pathways by intermittent hypoxia in obstructive sleep apnea syndrome. Circulation. 2005;112(17):2660-2667.
doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.105.556746
6. Oldenburg O, Lamp B, Faber L, Teschler H, Horstkotte D, Töpfer V. Sleep-disordered breathing in patients with symptomatic heart failure: a contemporary study of prevalence in and characteristics of 700 patients. Eur J Heart Fail. 2007;9(3):251257. doi:10.1016/j.ejheart.2006.08.003
7. Kasai T, Bradley TD. Obstructive sleep apnea and heart failure: pathophysiologic and therapeutic implications. J Am Coll Cardiol. 2011;57(2):119-127. doi:10.1016/j. jacc.2010.08.627
8. Javaheri S. Effects of continuous positive airway pressure on sleep apnea and ventricular irritability in patients with heart failure. Circulation. 2000;101(4):392397. doi:10.1161/01.cir.101.4.392
9. Usui K, Bradley TD, Spaak J, et al. Inhibition of awake sympathetic nerve activity of heart failure patients with obstructive sleep apnea by nocturnal continuous positive airway pressure. J Am Coll Cardiol. 2005;45(12):2008-2011. doi:10.1016/j.jacc.2004.12.080
10. Hall AB, Ziadi MC, Leech JA, et al. Effects of short-term continuous positive airway pressure on myocardial sympathetic nerve function and energetics in patients with heart failure and obstructive sleep apnea: a randomized study. Circulation. 2014;130(11):892-901. doi:10.1161/ CIRCULATIONAHA.113.005893
11. Kaneko Y, Floras JS, Usui K, et al. Cardiovascular effects of continuous positive airway pressure in patients with heart failure and obstructive sleep apnea. N Engl J Med. 2003;348(12):1233-1241. doi:10.1056/NEJMoa022479
12. Kalaydzhiev P, Poroyliev N, Somleva D, et al. Sleep apnea in patients with exacerbated heart failure and overweight. Sleep Med X. 2023 Feb 28;5:100065. doi: 10.1016/j.sleepx.2023.100065.
13. Damy T, Margarit L, Noroc A, et al. Prognostic impact of sleep-disordered breathing and its treatment with nocturnal ventilation for chronic heart failure. Eur J Heart Fail. 2012;14(9):1009-1019. doi:10.1093/eurjhf/hfs085
14. Johnson CB, Beanlands RS, Yoshinaga K, et al. Acute and chronic effects of continuous positive airway pressure therapy on left ventricular systolic and diastolic function in patients with obstructive sleep apnea and congestive heart failure. Can J Cardiol. 2008;24(9):697704. doi:10.1016/s0828-282x(08)70668-8 15. Bradley TD, Logan AG, Lorenzi Filho G, et al. Adaptive servo-ventilation for sleepdisordered breathing in patients with heart failure with reduced ejection fraction (ADVENT-HF): a multicentre, multinational, parallel-group, open-label, phase 3 randomized controlled trial. Lancet Respir Med. 2024;12(2):153-166. doi:10.1016/ S2213-2600(23)00374-0
16. Kato T, Suda S, Kasai T. Positive airway pressure therapy for heart failure. World J Cardiol. 2014;6(11):1175-1191. doi:10.4330/ wjc.v6.i11.1175
17. Dewan P, Docherty KF, Bengtsson O, et al. Effects of dapagliflozin in heart failure with reduced ejection fraction and chronic obstructive pulmonary disease: an
analysis of DAPA-HF. Eur J Heart Fail. 2021 Apr;23(4):632-643. doi: 10.1002/ejhf.2083. Epub 2021 Jan 18. 18. Jaffuel D, Nogue E, Berdague P, et al. Sacubitril-valsartan initiation in chronic heart failure patients impacts sleep apnea: the ENTRESTO-SAS study. ESC Heart Fail. 2021;8(4):2513-2526. doi:10.1002/ ehf2.13455
19. Schweitzer PK, Rosenberg R, Zammit GK, et al. Solriamfetol for Excessive Sleepiness in Obstructive Sleep Apnea (TONES 3). A Randomized Controlled Trial. Am J Respir Crit Care Med. 2019;199(11):1421-1431. doi:10.1164/ rccm.201806-1100OC
20. Malhotra A, Grunstein RR, Fietze I, et al. Tirzepatide for the Treatment of Obstructive Sleep Apnea and Obesity [published correction appears in N Engl J Med. 2024 Oct 17;391(15):1464. doi: 10.1056/NEJMx240005.]. N Engl J Med. 2024;391(13):1193-1205. doi:10.1056/ NEJMoa2404881
ВЪВЕДЕНИЕ
Подаграта, позната в миналото като
„болест на царете и цар на болестите“, е често срещано заболяване от
групата на кристалните артропатии.
Хипократ първи е описал подаграта в
древна Гърция. В етиопатогенезата ѝ
се включват метаболитни, бъбречни, сърдечно-съдови и имунологични механизми. Възприема се за болест
на отлагането на мононатриевоуратни кристали (MSU, МНУ).
Тя е най-честата причина за артрит
сред възрастното население в света. В различните популации разпространението ѝ варира от 1 до 15.3%[1,2].
Широкото ѝ разпространение се дъл -
жи на промяната в начина на живот.
тридесет години приемът на фруктоза се е увеличил с около 2000%,
е рязка промяна и не може да
транспортери, разположени в проксималните тубули на бъбреците и в червата[6]. Приблизително две трети от екскрецията на урат се осъществява чрез бъбреците, докато останалата една трета се екскретира чрез червата. Значителната наследственост на хиперурикемия и подагра, съчетана с
с до 18%[7] СЪПЪТСТВАЩИ ЗАБОЛЯВАНИЯ И МЕДИКАМЕНТИ
Категория Рискови фактори
Генетична предразположеност
Диетични фактори
Висока наследственост (до 73% за хиперурикемия); фамилна анамнеза (40-50% от случаите); вариации в гени, кодиращи уратни транспортери (напр. ABCG2, OAT1, OAT3, NPT1, NPT4).
Консумация на високопуринови храни (червени меса, органи, морски дарове като скариди и омари); прекомерна консумация на алкохол (особено бира); напитки с високо съдържание на фруктоза.
Начин на живот Затлъстяване (висок ИТМ); заседнал начин на живот; нередовен хранителен режим.
Съпътстващи заболявания
Артериална хипертония; метаболитен синдром; захарен диабет тип 2; хронично бъбречно заболяване (ХБЗ) ; псориатичен артрит; кръвни и онкологични заболявания.
Медикаменти Диуретици и други лекарства
Демографски фактори
Други тригери
Мъжки пол (особено между 30 и 50 години); напреднала възраст; женски пол след менопауза.
Стрес (хирургични процедури, травма, дехидратация, гладуване), тумор-лизис синдром Табл. 1 Основни рискови фактори за подагра
чен артрит, като при последния клетъчният търноувър е ускорен и това води до повишена пикочна киселина. Изложените твърдения предполагат сложна, потенциално двупосочна причинно-следствена връзка. Например, затлъстяването, хипертонията и метаболитният синдром са не само съпътстващи заболявания, но и допринасят за развитието на хиперурикемия и подагра.
Някои медикаменти, като диуретиците, също могат да повишат нивата на пикочна киселина и съответно - риска от подагра. Множество епидемиологични проучвания демонстрират, че тиазидните и бримковите диуретици са асоциирани с повишени нива на пикочната киселина и развитието на подагра. Рискът е дозозависим и може да бъде клинично сигнификантен при пациенти без хиперурикемия или подагра[9,10,11].
ВЪЗРАСТ И ПОЛ Подаграта се среща по-често при мъжете, особено във
утаяване
в ставите, сухожилията и околните тъкани. Това утаяване настъпва, когато серумните нива на урат надвишат прага на разтворимост от приблизително 6.8 mg/dL (400 μmol/L). Конкретното
ниво на серумен урат от ~6.8 mg/dL, идентифицирано като точка на насищане за утаява -
не на кристали, е критичен биохимичен праг за развитие на заболяването. Кристалите се утаяват по-бързо при по-ниски температури, което обяснява честото засягане на периферни стави като тази на големия пръст на крака, където температурата е по-ниска[6,7]
КЛИНИЧНА КАРТИНА Подаграта може да протече като остър подагрозен пристъп, асимптомна хиперурикемия, хронична подагра
ва или стави стават силно болезнени,
подути, зачервени и топли на допир, демонстрирайки остро възпаление[8]
Най-често засегнатата става е първата
метатарзофалангеална става на голе-
мия пръст на крака. Въпреки това, по -
даграта може да засегне всяка става, като се засягат глезенни, коленни, ла-
кътни, гривнени стави. С прогресията на заболяването, евентуалните след-
ващи пристъпи могат да продължат
по-дълго и да засегнат повече стави[8].
След възстановяване от остър прис-
тъп, пациентът навлиза в асимптом-
на фаза, наречена "интеркритична по -
дагра"[8]
ХРОНИЧНА ПОДАГРА С ТОФИ
При персистираща и нелекувана хи-
перурикемия, особено в продълже -
ние на няколко години, се образуат тофи. Това представляват подкожни
отлагания на уратни кристали, които
формират твърди възли. Тофите обик-
новено се намират в ставите, ушите (особено хеликса), пръстите, сухожи-
лията (напр. Ахилесовото сухожилие)
и бурсите (напр. олекранона). Тофите са гранулом тип „чуждо тяло“ и активно отделят инфламаторни цитокини.
Ганчева и сътрудници провеждат за-
дълбочено проучване на бъбречните
и сърдечно-съдовите усложнения при подагра[14]. В най-голямото си проучване изследват 211 лица, за да установят
има ли разлики в сърдечно-съдовия
риск между отделните стадии на подаграта и могат ли тези разлики да се обективизират. Участниците са разделени по следния начин: здрави, болни с остеоартроза, с асимптомна хиперурикемия, подагрици без тофи и с тофи. За контроли - здравите и болните с остеоартроза. При подагриците с тофи
установяват превалиране на мъжете със съотношение 40:1. Стигат до извода, че тофите са по-чести при мъжете, а
риск.
Екипът провежда сравнителни анализи като установяват, че промените в бъбреците, сърцето и общите сънни артерии са най-силно изразени при подагриците с тофи, но болшинството от тях са с налични няколко сърдечно-съдови рискови фактора. За да оценят самостоятелното значение на отделните стадии
болестта върху таргетните органи, използват логистична стъпкова регресия. При асимптомната
1. Arromlee E, Michet CJ, Growson CS, et al. Epidemiology of gout: is the incidence rising? J Rheumatol. 2002; 29:2403.
2. Mikuls TR, Saag KG. New insights into gout epidemiology. Curr Opin Rheumatol. 2006; 18(2):199-203.
3.Bantle JP. Dietary fructose and metabolic syndrome and diabetes. J Nutr. 2009; 139:1263S-1268S.
4.Choi JWJ, Ford ES, Gao X, Choi HK. Sugar-
лемите съдове. Тофите повишават риска от висок резистивен индекс на общите сънни артерии, три пъти повече в сравнение с артериалната хипертония. Това дава основание да предположат, че развитието на тофи
при подагра е съизмерим и дори
по-силен сърдечно-съдов рисков фактор от артериалната хипертония.
Появата на тофи е състояние, което трябва да насочи
sweetened soft drinks, diet soft drinks, and serum uric acid level: the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Arthritis Rheum. 2008, 59:109-116.
5. Кънев К. Подагра. Медицина и физкултура; София, 1989.
6. Asghari, K. M., et al. (2024). "Gout: global epidemiology, risk factors, comorbidities and complications: a narrative review." BMC Musculoskelet Disord 25(1): 1047.
7. Fenando A, Rednam M, Gujarathi R, et al. Gout. 2024 Feb 12
8. Harris MD, Siegel LB, Alloway JA. Gout and hyperuricemia. Am Fam Physician. 1999 Feb 15;59(4):925-34. PMID: 10068714.
9. Gurwitz JH, Kalish SC, Bohn RL, et al. Journal of Clinical Epidemiology. 1997;50(8):9539. doi:10.1016/s08954356(97)00101-7.
10. Bruderer S, Bodmer M, Jick SS, Meier CR. Arthritis & Rheumatology (Hoboken, N.J.). 2014;66(1):185-96. doi:10.1002/art.38203.
11. Hueskes BA, Roovers EA, MantelTeeuwisse AK, et al.Seminars in Arthritis and Rheumatism. 2012;41(6):879-89. doi:10.1016/j.semarthrit.2011.11.008.
13. Fruehwald-Schultes B, Peters A, Kern W, et al. Serum leptin is associated with serum uric acid concentrations in humans. Metabolism. 1999; 48(6):677-680.
14.
12. Rathmann W, Funkhouser E, Dyer AR, et al. Relations of hyperuricemia with the various components of the insulin resistance syndrome in young black and white adults: the CARDIA study. Coronary Artery Risk Development in Young Adults. Ann Epidemiol. 1998; 8(4):250-261.
Диабет тип 2 (Дт2). Това е най-разпространената форма на диабет – в
90% от случаите, понастоящем за -
сягащ 422 млн. от световното насе -
ление, особено в страните с ниски и
средни доходи, като се прогнозира удвояване през следващите 30 години (СЗО). Диабетът е едно от най-големите предизвикателства пред глобалното човешко здраве през настоящия век. Етиопатогенезата на Дт2 е мултифакторна, но пряко свързана с инсулинова резистентност в черния дроб, мускулите и мастната тъкан и включване на β-клетъчна дисфункция на по-късен етап. Инсулиновата резистентност – най-характерният патогенетичен белег на Дт2, се дефинира като намалена способност на инсулина да активира клетъчната инсулинова сигнална каскада и с това да
неза е свързана с разнородни външни и генетични предразположения. Генетичните фактори очевидно играят спомагателна роля, докато епигенетичните и тези от околната среда изглежда са от първостепенно значение за прогресиращото разпространение на Дт2.
Циркадна система и циркаден ритъм. Индустриализацията и електрификацията допринесоха за прекарване на голяма част от времето на закрито и по-малко на слънчева светлина. Това промени основните навици за
Нарушенията на съня и циракадния ритъм - потенциални рискови фактори за диабет. Циркадното нарушение представлява
ване на енергийните нужди, което също е диабетогенна нокса. Изненадващо обаче е, че както недостига на сън, така и в
по-малка степен излишъка му, са еднакво рискови за Дт2, намалявайки вероятността от линей-
на зависимост между метаболитното заболяване и продължителността на съня. Това предполага, че кардиналната причина за метаболитните нарушения са по-скоро разстройствата на биологичния часов-
и склонността към
инсулинова резистентност и диабет са
доказани при експериментални модели с мутантни „часовникови” гени на клетъчните циркадни часовници в хепатоцитите, адипоцитите
Намалена инсулинова резистентност
зъм на мастната тъкан, оксидативният стрес и целотелесното възпаление са други съществени патогенетични звена. Сами по себе си циркадните
във фазите на съня, затруднено заспиване и чести събуждания. Свързана с тях е и десинхронозата при пътуване
то излагане на светлина по време на
сън влошава глюкозния толеранс, уве -
личава инсулиновата резистентност и индуцира β-клетъчна дисфункция.
Други изследователи твърдят, че в па-
тогенезата на намалената инсулинова чувствителност вследствие нарушения в съня се намесва и възпалителна компонента. Също така пълното лишаване от сън засилва стреса и пови-
шава нивата на кортизола. Обратното,
хроничното недоспиване и циркадните несъответствия понижават кортизола и активират про- и анти- инфламаторните протеини. Лошото
качество на съня е е причина за нама-
ляване нивата на хормона на глада –
лептин, който повишава склонността
към хипергликемия, хипертония, хи-
пертриглицеридемия с развитие на
метаболитен синдром и Дт2. Спането
на светлина може да влоши показате -
лите на инсулинова резистентност на
следващата сутрин, като по-интензив-
ното осветление причинява по-резки
нарушения, пропорционални на вло -
шеното качество на съня – по-малко
сън с бавни вълни и бързо движение
на очните ябълки. Секрецията на ме -
латонина също е показала характерни
промени. Симпатовагалният баланс
при спане в осветено помещение е
корелирал с по-големи отклонения в
ОГТТ и хомеостатичния индекс на сутринта. Резултатите от някои проучва-
ния обаче би трябвало да се приемат с резерви, тъй като продължителнос-
тта и качеството на съня са оценява-
ни с въпросници за самоотчитане, за
които е известно, че могат да са неточни и субективни.
СИНДРОМ НА ОБСТРУКТИВНА СЪННА АПНЕЯ (OCA) И ДИАБЕТ OCA е сравнително често срещано за-
засягащо около 30% от въз
пол, телесен хабитус и фамилна анамнеза, а ОСА се счита за независим рисков фактор за появата и прогресирането на Дт2. Освен това по-тежкото протичане на ОСА е свързано с по-лош гликемичен контрол на Дт2. Намерена е положителна корелация между стойностите на HbA1c и индекса на апнея-хипоксия. Има доказателства, че комбинираните ефекти от хронична нощна хипоксия, чести събуждания, симпатикова възбуда и кислороден стрес влошават глюкозния метаболизъм и индуцират β-клетъчна дисфункция. Увреждането на хепатоцитите
тъкан - последица от активиране на липолизата и възпалението. Допуска се, че съпътстващата хипоксия в скелетните мускули, посредством миоки-
ните, също нарушава инсулиновата чувствителност. Ето защо с основание някои изследователи допускат, че ОСА играе ключова роля в патогенезата на Дт2, което оправдава големия медицински и научен интерес фокусиран върху взаимодействието ОСА и метаболитна дисфункция. Доказателство за горното, е че лечението на ОСА със стандартна PAP-терапия, коригираща интермитентната хипоксия, подобрява значително глюкозния толеранс и контрол не само при Дт2, но и при предиабет. И обратното, добрата компенсация на диабета облекчава симптомите на ОСА.
ране на обусловените от нея нарушения на глюкозната хомеостаза.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
На сегашния етап от развитие на нашите познания Дт2 се разглежда като
комплицирано полигенно заболява -
не, чиято патогенеза включва мултифакторни взаимодействия между
генетични, епигенетични и рискови фактори на околната среда. Въпреки
че генетичният определено е важен
за предразположението към Дт2, стана ясно, че потенциалът на факто -
рите от околната среда, като предиктори за развитие и прогресия на ди -
абета, е значително по-голям. Вече
има многобройни доказателства, разкриващи диабетогенната роля на нарушенията в циркадния ритъм и съня, които се откроиха като алтер -
нативни рискови фактори за това со -
циално значимо заболяване. Контролираните клиничните проучвания показаха, че острите циркадни сму-
щения причиняват дисгликемия и отклонения в инсулиновата секреция и действие. Допълнителна подкрепа за ролята на циркадната система в глю
променят
секреция по време на неактивната (сънна) фаза и за оптимизирането й през активната (хранителна) фаза на цир -
кадния цикъл. Локалните циркадни часовници в β-клетките регулират транскрипцията на ключови гени и транскрипционни фактори, взимащи участие в метаболизма на глюкозата, оксидативния стрес, клетъчната пролиферация и инсулиновата екзоцитоза в β-клетките. Нарушенията им разстройват инсулиновата секреция и
- C-реактивен протеин; ОСА - обструктивна сънна апнея; PAP - Positive Airway Pressure; GLP-1 - глюкагоно-подобен пептид-1; НЕМК - неестерифицирани мастни киселини; ОГТТ - орален глюкозо-толерантен тест; ВГТТ - венозен глюкозо-толерантен тест; HbA1c - гликиран хемоглобин; HOMA-IR - модел на хомеостазна оценка на инсулиновата резистентност; AUC - инсулинова площ под кривата;
1. Bowman MA, Duggan KA, Brindle RC et al. Prospective associations among objectively and subjectively assessed sleep and the metabolic syndrome. Sleep Med 2019;58:1-6.
2. Briançon-Marjollet A, WeiszensteinM, Henri M et al. The impact of sleep disorders on glucose metabolism: endocrine and molecular mechanisms. Diabetology & Metabolic Syndrome 2015;7:25
3. Cedernaes J, Lampola L, Axelsson EK, et al.: A single night of partial sleep loss impairs fasting insulin sensitivity but does not affect cephalic phase insulin release in young men. J Sleep Res. 2016, 25:5-10. 10.1111/jsr.12340
5. Hudec M, Dankova P, Solc R, et al. Epigenetic Regulation of Circadian Rhythm and Its Possible Role in Diabetes Mellitus. Int J Mol Sci 2020 21: 3005.
6. Iyegha ID, Chieh AY, Bryant BM et al. Associations between poor sleep and glucose intolerance in prediabetes. Psychoneuroendocrinology. 2019;110:104444.
7. Javeed N and Matveyenko A. Circadian Etiology of Type 2 Diabetes Mellitus. Physiology (Bethesda) 2018;33(2):138150.
8. Koren D and Taveras E. Association of sleep disturbances with obesity, insulin resistance and the metabolic syndrome. Metabolism 2018;84:67-75.
9. Mason I Grimaldi D , Reid K et al.
4. Che T, Yan C , Tian D et al. The Association Between Sleep and Metabolic Syndrome: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Endocrinol (Lausanne) 2021;12:773646.
Light exposure during sleep impairs cardiometabolic function. Proc Natl Acad Sci U S A 2022;119(12):e2113290119.
10. Ness KM, Strayer SM, Nahmod NG et al. Two nights of recovery sleep restores the dynamic lipemic response, but not the reduction of insulin sensitivity, induced by five nights of sleep restriction. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2019; 316:R697-703.
11. Nuyujukian DS, Beals J, Huang et al. Sleep duration and diabetes risk in American Indian and Alaska Native participants of a lifestyle intervention project. Sleep 2016; 39:1919-26.
12. de Oliveira EM, Visniauskas B, Tufik S et al. Serum amyloid a production is triggered by sleep deprivation in mice and humans: is that the link between sleep loss and associated comorbidities?
Nutrients; 2017, 9:311.
13. Ota H , FujitaY Yamauchi M et al. Relationship Between Intermittent Hypoxia and Type 2 Diabetes in Sleep Apnea Syndrome. Int J Mol Sci 2019;20(19):4756.
14. Qian J, Dalla Man C, Morris CJ et al. Differential effects of the circadian system and circadian misalignment on insulin sensitivity and insulin secretion in humans. Diabetes Obes Metab 2018;20:2481-5.
15. Reutrakul S, Sumritsopak R, Saetung S, Chanprasertyothin S, Anothaisintawee T: The relationship between sleep and glucagon-like peptide 1 in patients with abnormal glucose tolerance. J Sleep Res 2017; 26:756-63.
16. Sondrup N, Termannsen A , Eriksen J et al. Effects of sleep manipulation
on markers of insulin sensitivity: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Sleep Med Rev 2022; 62:101594.
17. So-Ngern A, Chirakalwasan N, Saetung S, et al. Effects of two-week sleep extension on glucose metabolism in chronically sleep-deprived individuals. J Clin Sleep Med 2019;15:711-8.
18. Wang Y, Jiang T, Wang X, et al.: Association between insomnia and metabolic syndrome in a Chinese Han population: a cross-sectional study. Sci Rep 2017; 7:10893.
19. Wright K, Drake A , Frey D et al. Influence of sleep deprivation and circadian misalignment on cortisol, inflammatory markers, and cytokine balance. Brain Behav Immun 2015;47:2434.
М.
ВЪВЕДЕНИЕ
Ерата на новите методи за лечение
на наднорменото тегло и затлъстява -
нето започва през последното десетилетие с разработването и използ -
ването на медикаменти, имитиращи
действието на естествените чревни хормони (инкретини). Глюкагон-по -
добният пептид-1 (GLP-1) рецептор -
ни агонисти са пионерите с висока ефективност върху редукцията
тегло. От скоро
енергоразхода, води до клинично значима загуба на тегло при продължителна терапия.
Важно е да се отбележи, че GLP-1РА действат и централно (в хипоталамуса и мозъчния ствол) като потискат апетита и стимулират ситостта, което прави пациента склонен да консумира по-малко храна. Освен ефектите върху теглото, тези медикаменти подобряват множество метаболитни показатели – пони -
жават кръвната захар и артериалното налягане, благоприятно повлияват липидния профил и намаляват сърдечно-съдовия риск при пациенти с диабет[4]. Поради това GLP-1RA заемат централно място не само в лечението на диабет, но и като самостоятелна терапия при затлъстяване.
GLP-1 АГОНИСТИ ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА ЗАТЛЪСТЯВАНЕТО: ЛИРАГЛУТИД И
СЕМАГЛУТИД
Първите одобрени инкретинови препарати за хронично лечение на затлъстяване са високи дози на лираглутид и семаглутид – два дългодействащи GLP-1 агониста. Техните кли -
нични изпитвания демонстрират значително по-голяма ефикасност спрямо по-старите медикаменти за лечение на затлъстяване, което доведе до широкото им приложение в практиката през последните години.
Лираглутид (3.0 мг дневно) Лираглутид е човешки GLP-1 аналог, прилаган подкожно веднъж дневно. Първоначално е разработен за лечение на диабет тип 2 (в доза 1.2-1.8 мг), а в последствие е проучен и за редукция на теглото. През декември 2014 г. Агенцията по храните и лекарствата на САЩ (FDA) одобрява лираглутид 3.0 мг за хронично лечение на затлъстяване, а през март 2015 г. получава разрешение и от Европейската агенция по лекарствата (EMA)[5]. Показан е при възрастни с индекс на телесна маса (BMI) ≥30 кг/м² или ≥27 кг/м² при наличие на поне едно съпътстващо заболяване, свързано с те -
(напр.
ефективността на медикамента, като допълнителен ефект се
отчита подобрение във въглехидратната обмяна и метаболитния профил – част от пациентите с предиабет на лираглутид нормализират гликемията си.
Най-честите нежелани реакции при GLP-1 аго -
нистите са от страна на гастроинтестиналния тракт – преходно гадене, повръщане, диария или запек, които обикновено са леки до умерени и отзвучават с времето. При проучва -
нията с лираглутид 3.0 мг се съобщава за га -
дене при до 40% от пациентите, диария при до 20%, констипация до 20%, рядко паци -
ентите се оплаквания от апетит, диспепсия или умора[6]. Повечето оплаквания от страна на гастроинтестиналния тракт се наблюда -
затова се
увелича -
се избегнат страничните ефекти. Процентът на прекъсналите лечението поради нежелани събития в клиничните изпитвания е сравнително нисък около 5-6%[7]. Хипогликемия практически не се наблюдава при пациенти, които няма известен до момента захарен диабет.
По време на проучванията за безопасността на лираглутид, се установява във фаза II от проучванията с гризачи, че високите дози водят до С-клетъчна хиперплазия и медуларен карцином на щитовидната жлеза, поради което препаратът е противопоказан при пациенти с множествена ендокринна неоплазия тип 2 (MEN2) или фамилна обремене -
ност за медуларен карцином на щитовидната жлеза[6]. Важно е да се отбележи, че в досегашните проучвания при хора (над 6000 пациенти) няма данни за повишен риск от медуларен карцином[6]. Също така се проследява
Семаглутид (2.4 мг седмично)
Семаглутид е по-нов GLP-1 рецепторен аго -
нист с удължен полуживот, който позволя -
ва дозиране веднъж седмично. В началото е
одобрен за лечение на диабет (доза 0.5-1.0
мг, под името Ozempic®), а впоследствие в
клинични изпитвания доказва изключителна ефективност при затлъстяване в по-висока
доза 2.4 мг седмично. През 2021 г. Агенцията по храните и лекарствата (FDA) одобрява се -
маглутид 2.4 мг (Wegovy®) като медикамент за редукция на теглото, а през 2022 г. той получава одобрение и в Европа. Критериите за
назначаване са аналогични на тези за лираглутид (ИТМ ≥30 или ≥27 с придружаващи рискови фактори).
Ефикасност: Семаглутид демонстрира по-висока ефективност от лираглутид, доближавайки се до ефекта на бариатрична хирургия
при някои пациенти. В ключовото 68-седмично плацебо-контролирано проучване STEP-1 средната загуба
постигат ≥5% намаление на теглото (срещу 31.5% с плацебо), а половината от пациентите на семаглутид достигат ≥15% редукция (срещу едва 4.9%
в плацебо групата). Тези резултати са без -
прецедентни за медикаментозно лечение на
затлъстяване до онзи момент. Подобни данни се потвърждават и в останалите проучва -
ния от програмата STEP, включително при па -
циенти с диабет тип 2, при които абсолютната
загуба на тегло е по-ниска, но все пак значима (около 10% със семаглутид 2.4 мг сравнено с плацебо 3-4%)[6]. Семаглутид 2.4 мг по -
казва и благоприятни ефекти върху кръвното налягане, чернодробните
тегло е повлияването на още хормонални пътища.
ят основен инкретинов хормон, който при физиологични условия стимулира инсулинова секреция. Изолираното му приложение при диабет не дава значим ефект (поради резистентност към GIP при хипергликемия), но проучвания показват, че комбинираната активация на GIP и GLP-1 рецепторите има синергичен ефект върху метаболизма[8]. В животински модели двойната агонистична активност води до по-голямо понижение на теглото, отколкото самостоятелната GLP-1 стимулация[8].
при диабет, са 5 мг, 10 мг и 15 мг седмично. Паралелно са проведени проучвания и при затлъстяване без диабет (SURMOUNT). През 2023 г. FDA одобрява тирзепатид (вече под име Zepbound® в САЩ и Mounjaro® в Европа)[3] и като терапия за хронично управление на теглото при пациенти със затлъстяване.
Ефикасност: В изпитването SURMOUNT-1, включващо над 2500 души със затлъстяване (без диабет), тирзепатид демонстрира дозозависимо и устойчиво намаление на теглото за 72 седмици. При най-високата доза 15 мг средната редукция на телесното тегло е –20.9% от изходното, при 10 мг е –19.5%, при 5 мг –15%, докато в плацебо групата се отчита –3.1%. Това съответства на около 18-21 кг средно отслабване на тирзепатид (15 мг) срещу около 3 кг при
Сравнителни данни сочат, че тирзепатид превъзхожда и семаглутид по отношение на ефекта върху теглото. В проучването
SURPASS-2 (при пациенти със захарен диабет) трите дози тирзепатид (5, 10, 15 мг) постигат допълнителна загуба на тегло съответно с 1.9 кг, 3.6 кг и 5.5 кг повече от семаглутид 1 мг седмично. Това приблизително съответства на средно около 11–13 кг редукция с тирзепатид 15 мг за 40 седмици спрямо до 7–8 кг със семаглутид 1 мг. Освен ефекта върху теглото, тирзепатид значително подобрява гликемичния контрол – в SURPASS-2 HbA1c се понижава с до 2.3% (от ~8.2% изходно) на висока доза, превъзхождайки
от -22.8 кг при тирзепатид спрямо -15.0 кг при
семаглутид[9]
Безопасност: Профилът на безопасност на
тирзепатид е сходен с този на GLP-1 агонистите. Най-честите нежелани ефекти са гастро -
интестинални – гадене, диария, повръщане и
запек, наблюдавани при значима част от пациентите, особено в началото на терапията.
Повечето случаи са леки до умерени и въз -
никват по време на титриране на дозата. В
проучването SURMOUNT-1 процентът на пре -
кратили терапията поради нежелани реакции е 4-7% при тирзепатид (в зависимост от дозата) спрямо 2.6% при плацебо. Това показва
добра поносимост, въпреки че при високите дози има по-често гадене и диария спрямо терапиите само с GLP-1RA. От гледна точка на хипогликемия – при пациенти
известен диабет няма риск, а при диабетици на терапия с инсулин в комбинация със СУП той
нисък, тъй като GIP-агонизмът запазва глюкозната зависимост на инсулиновата секре
скове като GLP-1RA (панкреатит, MTC), затова противопоказанията и наблюдението са аналогични. В обобщение, ползата многократно надвишава рисковете и двойните агонисти представляват нов стандарт в лечението на затлъстяване, особено при съпътстващ диабет[10]
ТРОЙНИ АГОНИСТИ: GLP-1/GIP/ГЛЮКАГОН
Най-новият подход във фармакотерапията на затлъстяването е едновременно ефект
на три хормонални рецептора – GLP-1, GIP и глюкагоновия рецептор. Добавянето на глюкагонова активност към двойния инкре -
тинов агонист има за цел да засили още повече енергийните разходи и липолизата.
Известно е, че глюкагонът повишава глюко -
неогенезата
редукция)[3]
рапии. В проучването е използвана, обаче, по-ниска начална доза (2 мг) за някои групи, което значимо подобрява гастроинтестиналната поносимост, показвайки важността на плавната титрация. Отчетено е също леко дозозависимо увеличение на сърдечната честота, което достига пик на 24-та седмица
клинична значимост не е напълно ясна, но налага наблюдение.
Семаглутид 2.4 мг (GLP-1 RA)
Тирзепатид (GLP-1/GIP двоен агонист)
Ретатрутид (GLP-1/GIP/глюкагон троен)
Седмична подкожно инжекция STEP 1 (68 седмици)
Седмична подкожно инжекция SURMOUNT-1 (72 седмици)
КЛЮЧОВИ КЛИНИЧНИ ПРОУЧВАНИЯ И
РЕЗУЛТАТИ
На Табл. 1 е показано обобщение на основните медикаменти и данни от ключови клинични изпитвания за лечение на затлъстяването:
Таблицата илюстрира прогресивното на -
растване на ефективността – от средно 5-8%
загуба на тегло с лираглутид, 15% със семаг-
лутид, 20% с тирзепатид и над 20% (до 24%)
с тройния агонист ретатрутид. Важно е да се
отбележи, че клиничните ползи (подобрение в гликемията, кръвното налягане, чернодробните ензими, сънната апнея и пр.) нарастват
с увеличаване на % редукция на тегло – например ремисия на диабет и хипертония се
наблюдава при ≥15% загуба на тегло, а при ≥20% много пациенти постигат значително обратно развитие на мастната чернодробна болест и други усложнения[3]. Такива степени на редукция до скоро бяха постижими почти единствено с бариатрична хирургия. Днес, благодарение на новите класове медикамен
Одобрен (FDA 2014; EMA 2015)
Одобрен (FDA 2021; EMA 2022)
(FDA 2023;
енти с тежко затлъстяване без хирургия. Първите данни за тройните агонисти вдъхват надежда за още по-силен ефект – при тях комбинирането на три хормонални сигнала (GLP-1, GIP и глюкагон) води до невиждани нива на загуба на мазнини (над 20%, дори 25% в някои случаи), доближавайки се до ефектите на бариатричните операции.
Перспективите пред фармакологичното лечение на затлъстяването са изключително
обещаващи. В ход са множество клинични изпитвания на нови „поли-агонисти“ и комбинации: например съчетаването на GLP-1RA с амилин-аналога цагрилинтид (т.нар. комбиниран препарат CagriSema)
помогнат за насочване към най-подходяща интервенция при конкретния пациент.
Необходимо е дългосрочно проследяване на ефективността и безопас -
ността – затлъстяването е хронично заболяване и лечението му вероятно ще изисква продължителен (може
би доживотен) прием на медикамен -
ти. Данните показват, че спирането
на терапията в повечето случаи води
до постепенно връщане на теглото,
което налага създаване на стратегии за поддържане на успеха (например
продължаваща ниска доза, перио -
дично възобновяване на лечението или комбиниране с хранителен ре -
и физическа активност). Друг съществен въпрос са разходите – но -
признато за заболяване и да се инвестира в неговото лечение, тъй като дългосрочните ползи (намален диабет, по-малко сърдечно-съдови инциденти, подобрено качество на живот) могат да надхвърлят първоначалните разходи.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ Фармакологичното лечение на затлъстяването навлезе в своята „златна ера“. GLP-1 рецепторните аго
1. James WPT. WHO recognition of the global obesity epidemic. International journal of obesity. 2008;32(7):S120–S6.
2. Coutinho W, Halpern B. Pharmacotherapy for obesity: moving towards efficacy improvement. Diabetology & Metabolic Syndrome. 2024;16(1):6.
3. Melson E, Ashraf U, Papamargaritis D, Davies MJ. What is the pipeline for future medications for obesity? International Journal of Obesity. 2025;49(3):433–51.
4. Drucker DJ. Mechanisms of Action and Therapeutic Application of Glucagon-like Peptide-1. Cell Metabolism. 2018;27(4):740–56.
5. Iepsen EW, Torekov SS, Holst JJ. Liraglutide for Type 2 diabetes and obesity: a 2015 update. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2015;13(7):753–67.
6. Mehta A, Marso SP, Neeland IJ. Liraglutide for weight management: a critical review of the evidence. Obes Sci Pract. 2017;3(1):3–14.
7. Pi-Sunyer X, Astrup A, Fujioka K, Greenway F, Halpern A, Krempf M, et al. A Randomized, Controlled Trial of 3.0 mg of Liraglutide in Weight Management. New England Journal of Medicine. 2015;373(1):11–22.
8. Min T, Bain SC. The Role of Tirzepatide, Dual GIP and GLP-1 Receptor Agonist, in the Management of Type 2 Diabetes: The SURPASS Clinical Trials. Diabetes Ther. 2021;12(1):143–57.
9. Aronne LJ, Horn DB, Roux CWl, Ho W, Falcon BL, Valderas EG, et al. Tirzepatide as Compared with Semaglutide for the Treatment of Obesity. New England Journal of Medicine.0(0).
10. Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, Wharton S, Connery L, Alves B, et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. New England Journal of Medicine. 2022;387(3):205–16.
11. Coskun T, Urva S, Roell WC, Qu H, Loghin C, Moyers JS, et al. LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist for glycemic control and weight loss: From discovery to clinical proof of concept. Cell Metabolism. 2022;34(9):1234–47.e9.
This is to certify that the following person
Mariya Kalinkova Is recognised as a
EASO National Clinical Fellow
June 2025
Professor Volkan Yumuk President, EASO
Professor Barbara McGowan Dr Andreea Ciudin Co-Chairs, EASO OMWG
European Association for the Study of Obesity www.easo.org Registered Charity Number 1111288
Mr Euan Woodward Executive Director, EASO
European Society for Clinical Nutrition and Metabolism (ESPEN), European Association for the Study of Diabetes (EASD) и European Association for the Study of Obesity (ECO).
Н. Костадинов1 , Ц. Тотомирова2
1БДУ „Проф. д-р Асен Златаров“
2
към значителни ефекти на лечението при различни популации пациенти. Въпросникът се състои от тридесет и шест въпроса, които са разпределени в осем области на измерване. Оценяват се физическата функция, болката, общото и психичното здраве, емоционалната и социалната функция[9]
От големия брой специфични въпросници за захарен диабет с най-обещаващ подход за оценка на HRQоL са Audit of DiabetesDependent Quality of Life (ADDQoL)[10]
Въпросникът за одит на зависимо от диабета
качество на живот (ADDQoL) е индивидуализиран QoL инструмент от трето поколение.
Това е мярка, специфична за заболяването, която все повече се използва за изследване на гледната точка на пациентите относно
въздействието на диабета върху тяхното качество на живот в редица области. ADDQoL е валиден и надежден въпросник, първоначално разработен в Обединеното кралство[11]. Това, което прави този въпросник уникален в сравнение с други е, че пациентите са в състояние да посочат дали потенциално засегнатите области от живота се отнасят за тях и да оценят тяхното въздействие заедно с възприеманата важност на всяка област за тяхното QoL [12]. ADDQoL има 19 въпроса, измерващи жизнени области: кариера, социален живот, семейство, приятелства, сексуален живот, свободно време, възможности за време, пътуване, притеснения за бъдещето, семейството и приятелите и мотивация за постигане на нещата[13]. Той се опи тва да оцени изчерпателно специфичното за диабета
инсулиновата терапия върху качеството на живот (QOL) при
се появява след 1-2 години инсулинолечение[16]. Инсулиновата терапия при възрастни хора с диабет тип 2 може да
до подобряване на депресивните симптоми и не изглежда да повлиява отрицателно HRQoL [17]. Започването на базален инсулин при възрастни с диабет тип 2 (ЗД тип 2) е свързано с подобрения в свързаното със здравето качество на живот (HRQoL), въпреки безпокойството относно самоинжектирането[18]
при пациенти, получаващи дългодействаща базална инсулинова терапия[19].
хипо
с лечението на ЗД тип 2 има значително отрицателно въздействие върху HRQoL и продуктивността при пациенти с диабет[20,21]. Проучване на Evans и сътр. [22] предполагат, че способността за дозиране на
базален инсулин по адаптивен начин подобрява HRQoL, което потенциално би могло да улесни придържането към лечението.
Относителни доказателства предполагат, че може да има уникални и потенциално важни ползи за HRQoL, свързани със започването на
инсулин деглудек (IDeg), често съобщавани от много пациенти като: „чувстват се много подобре“, въпреки че действителното значение на подобни твърдения остава неуточнено и непотвърдено. ЦЕЛ
включващ 19 въпроса.
Приложени статистически методи - за установяване на зависимости между категорийни
е
1. Trikallinou A., Papazafiropoulou A., Melidonis A., Type 2 diabetes and quality of life, World journal of diabetes, 2017 Apr 15; 8(4): 120–129., 2. Luscombe FA. Health-related quality of life measurement in type 2 diabetes. Value in Health . 2000; 3:15–28.
3. Ulusoy M, Sahin NH, Erkmen H, Turkish version of the beck anxiety inventory: psychometric properties. Journal of Cognitive Psychotherapy: An International Quarterly. 1998;12:163–172.
4. Dominick KL, Ahern FM, Gold CH, Heller DA. Relationship of health-related quality of life to health care utilization and mortality among older adults. Aging Clin Exp Res 2002; 14: 499-508 [PMID: 12674491 DOI: 10.1007/BF03327351]
5.DeSalvo KB, Bloser N, Reynolds K, He J, Muntner P. Mortality prediction with a single general self-rated health question. A metaanalysis. J Gen Intern Med 2006; 21: 267-275 [PMID: 16336622 DOI:
10.1111/j.1525-1497.2005.00291.x]
6. Hennessy CH, Moriarty DG, Zack MM, Scherr PA, Brackbill R. Measuring healthrelated quality of life for public health surveillance. Public Health Rep 1994; 109: 665-672 [PMID: 7938388]
7. Martino G, Catalano A, Bellone F, Russo GT, Vicario CM, Lasco A, et al. As Time Goes by: Anxiety Negatively Affects the Perceived Quality of Life in Patients With Type 2 Diabetes of Long Duration. Front Psychol 2019; 10: 1779
8. Rubin RR, Peyrot M. Quality of life and diabetes. Diabetes Metab Res Rev 1999; 15: 205
9. Ware JE Jr. SF-36 health survey update. Spine 2000; 25(24): 3130-3139.), Euroqol EQ5D Quality Of Life (EQ5D) (Devlin NJ, Brooks R. EQ-5D and the EuroQol Group: Past, Present and Future. Appl Health Econ Health Policy 2017; 15(2): 127-137.), World Health Organization Quality Of Life (WHOQOL-100 &WHOQOL-BREF
10. Meadows K, Steen N, McColl E, Eccles M, Shiels C, Hewison J, Hutchinson A. The Diabetes Health Profile (DHP): a new instrument for assessing the psychosocial profile of insulin requiring patients-development and psychometric evaluation. Qual Life Res 1996; 5(2): 242-254) и Diabetes Quality of Life (DQOL)
11. Bradley C, Todd C, Gorton T, et al., The development of an individualized questionnaire to measure the perceived impact of diabetes on quality of life: ADDQoL. Qual Life Res . 1999; 8 (1–2): 79–91.
12. Speigh J, Reaney MD, Barnard KD. Not all roads lead to Rome - a review of measuring quality of life in adults with diabetes. Diabetes Med, 2009; 26 (4): 315–327.]
13. Power M, Bullinger M, Harper A, & The World Health Organization Quality of Life Group. The World Health Organization WHOQOL-100: Tests of the universality of quality of life in 15 different cultural groups worldwide. Health Psychol.
14. Bowling, A. Measuring health. McGraw-Hill Education (UK), 2004., Bradley C. Importance of differentiating health status from quality of life. Lancet 2001; 357(9249): 7-8
15. Wilding JPH. The importance of weight management in type 2 diabetes mellitus. Int J Clin Pract. 2014; 68(6):682-91.
16. Davis T.M., Clifford R.M., Davis W.M., Effect of insulin therapy on quality of life in Type 2 diabetes mellitus: The Fremantle Diabetes Study, May 2001, Diabetes Research and Clinical Practice 52(1):63-71, DOI: 10.1016/S0168-8227(00)00245-X)
17. Oliveira R. A., Tostes M., Queiroz V. A., Rodacki M. & Zajdenverg L.,Insulin mediated improvement in glycemic control in elderly with type 2 diabetes mellitus can improve depressive symptoms and does not seem to impair health-related quality of life, Diabetology & Metabolic Syndrome (2015) volume 7, Article number: 55
18. Peyrot M, Rubin RR, Kruger DF, Travis LB. Correlates of insulin injection omission.
Diabetes Care. 2010;33:240–5.
19.Hajos TR, Pouwer F, de Grooth R, Holleman F, Twisk JW, Diamant M, et al. Initiation of insulin glargine in patients with type 2 diabetes in suboptimal glycaemic control positively impacts health-related quality of life. A prospective cohort study in primary care. Diabet Med. 2011;28(9):1096–102).
20.Davis RE, Morrissey M, Peters JR, Wittrup-Jensen K, Kennedy-Martin T, Currie CJ. Impact of hypoglycaemia on quality of life and productivity in type 1 and type 2 diabetes. Curr Med Res Opin. 2005;21:1477–83.
21.Fidler C, Elmelund CT, Gillard S. Hypoglycemia: an overview of fear of hypoglycemia, quality-of-life, and impact on costs. J Med Econ. 2011;14(5):646–55.
22.Evans M, Jensen HH, Bogelund M, Gundgaard J, Chubb B, Khunti K. Flexible insulin dosing improves health-related quality-of-life (HRQoL): a time trade-off survey. J Med Econ. 2013;16(11):1357–65.
ВЪВЕДЕНИЕ
Антикоагулантната терапия е край -
ъгълният камък в лечението и профилактиката на тромбозата, която
остава водеща причина за заболеваемост и смъртност в световен мащаб.
В продължение на десетилетия, клиницистите е трябвало да се борят с
Хепарин и Варфарин като единстве -
ните два антикоагуланта, достъпни за по-големия брой пациенти, представящи се с различни тромботични нарушения[1,6]. Разглеждаме откритието, фармакологичните процеси и
оценка на старите
та пиявица Hirudo medicinalis (известна също като „Шуйджи“ в традиционната китайска медицина) и е мощен и специфичен инхибитор на тромбина. Свързва се с тромбина както в активния му център, така и в мястото на свързване с фибриноген, като ефективно блокира неговата активност. За разлика от Хепарина, който се неутрализира от Протамин, на този етап Хирудинът няма директен
инхибитори с ниско
молекулно тегло, първоначално насочени към тромби -
на, а след това към фактор Xa (FXa). Разработването на директни тромбинови инхибитори (ДТИ)
се оказва предизвикателство, тъй като първоначалните съединения са полярни молекули (съдържащи хидрофилни области, за да се улесни свързването
За първите 2 перорални ДТИ, които са получили регулаторно одобрение, проблемът с пероралната бионаличност е бил разрешен чрез добавяне на липофилни крайни групи, като по този начин Мелагатран и в
последствие Дабигатран се превръ
Скоро след тези събития, фармацевтичните компании започват да произвеждат активни инхибитори на FXa с ниско молекулно тегло, които са бионалични при перорално приложение. Примери за това са Aпиксабан (Еликвис), Eдоксабан (Ротеас) и Ривароксабан (Ксарелто).
Появата на ДОАК, които включват ДТИ и директни FXa инхибитори, е изключително постижение в историята на антикоагулантната терапия, революционизирайки превенцията и лечението на артериална и венозна тром -
която да запазва хемостазата, без да компро -
метира ефикасността й. Тук се намесват но -
вите препарати инхибитори на фактор XI, XIa, XIIа и XIIIа[7]
ОБСЪЖДАНЕ
През 60-те и 70-те години на миналия век, световният интерес към антитромботичните
изследвания се увеличава поради нарастващата осведоменост за значителния принос
на тромбозата към заболявания като инсулт, миокарден инфаркт и ВТЕ.
Нефракциониран хепарин Нефракционираният хепарин (НФХ) е първо -
то антикоагулантно лекарство, открито през 1916 г. от Джей Маклийн: II-ри курс студент по медицина в университета Джон Хопкинс,
докато изучава предполагаемите протромботични свойства на екстракти от кучешки черен
тромбина - Аргатробан, Бивалирудин;
• Индиректни инхибитори на фактор XaФондапаринукс, Данапараоид;
• ДОАК - Директни инхибитори на фактор Xa (Ривароксабан, Апиксабан, Едоксабан, Бетриксабан) и директен инхибитор на тромбина (Дабигатран).
Витамин К антагонисти
През 1939 г., пионерската работа
на гръбначни животни (Фиг. 2).
Тези полизахаридни вериги значително повишават активността на основния естествен инхибитор на коагулацията, антитромбин, който
при здрави индивиди представлява по-голя-
мата част от цялата естествена антикоагулация (Фиг. 3). Антитромбинът е инхибитор на серин протеазата, и основно антагонизира тромбина и FXa, два ключови елемента в коагулацион
терапия при голям брой тромботични заболявания. Основният
сулфат. Представителите от тази група са следните: Еноксапарин (Клексан), Тинзапарин (Иннохеп) и Надропарин (Фраксипарин)[2]
Фондапаринукс, Аргатробан и Бивалирудин В момента, химици -
те произвеждат мал -
ки молекули, предназначени да се
помещават в активния компонент на ен -
зимите за кръвосъсирване, като ключ в ключалка. През 1980-те години на миналия век, учените създават Фондапаринукс: малка молекула на синтетичен пентазахарид със структура, ба -
зирана на активния компонент на Хепаринa, първата от нов клас селективни антитромбин-зависими FXa инхибитори, с антидот андексанет алфа[2]
Аргатробанът представлява лекарство, получено от ами -
Директни орални антикоагуланти До скоро, пациентите нуждаещи се от антикоагуланти, при постъпване в болница, първо сa били лекувани с Хепарин в продължение на пет до седем дни, периодът, след който настъпва антикоагулантният ефект на ВКА.
подобрение за ежедневната клинична
практика в сравнение с ВКА. Неутрализиращият агент за Дабигатран е хуманизиран Fab
фрагмент от антитяло (Идаруцизумаб/Праксбайнд), което директно се свързва с Даби -
гатран и неутрализира неговата активност. Андексанет алфа представлява рекомбинантен протеин, който може да служи като примамка за FXa ДОАК[2]
Пациенти, на които им предстои оперативна намеса, при която рискът от
казно, трябва да преустановят приема на антикоагуланти 48 часа предоперативно. СИТУАЦИИ, ПРИ
таното лекарство при пациенти с механични клапи. Други ситуации, при
с умерена до тежка бъбречна недоста -
тъчност (креатининов клирънс <30 мл./мин.)
и тези с тежък антифосфолипиден синдром.
Пациентите, при които венозната тромбоза е
с онкологична генеза, представляват специална категория и е препоръчително да се ле -
куват с нискомолекулен хепарин[6]
УПОТРЕБАТА НА ДОАК ПРИ КОМПЛЕКСНИ
ПАЦИЕНТИ Проучването EINSTEIN Junior е първото проучване, предназначено да тества ДОАК при педиатрични пациенти с ВТЕ. В рамките на това проучване, се сравняват ефикасността
FXI имат по-висок риск от дълбока венозна тромбоза. Пациентите
и тепърва му предстои клинични проучвания при хора[2,5,7] ИЗВОДИ Антикоагулантите са били открити преди около 1 век, като тяхното приложение в об -
новите
инхибиторите на фактор XI са изследвани до момента по-обстойно в сравнение с инхибиторите на фактор XII и фактор XIII, но въпреки това и трите съединения представят обещаващи данни за справяне с клинично-значимото кървене на по-следващ етап.
Задълбоченото разбиране на находките в миналото, подсигурява стабилна основа за по-нататъшен растеж и всеобхватни открития по отношение на антикогаулацията в бъдещето.
1. Chan N, Carlin S, Hirsh J. Anticoagulants: From chance discovery to structure-based design. Pharmacol Rev. 2025 Mar;77(2):100037.
2. Heestermans M, Poenou G, Hamzeh-Cognasse H, Cognasse F, Bertoletti L. Anticoagulants: A Short History, Their Mechanism of Action, Pharmacology, and Indications. Cells. 2022 Oct 13;11(20):3214.
3. Junren C, Xiaofang X, Huiqiong Z, Gangmin L, Yanpeng Y, Xiaoyu C, Yuqing G, Yanan L, Yue Z, Fu P, Cheng P. Pharmacological Activities and Mechanisms of Hirudin and Its Derivatives - A Review. Front Pharmacol. 2021 Apr 16;12:660757.
4. Perzborn, E.; Roehrig, S.; Straub, A.; Kubitza, D.; Misselwitz, F. (2011). "The discovery and development of rivaroxaban, an oral, direct factor Xa inhibitor". Nature Reviews Drug Discovery. 10 (1): 61–75.
5. Prajapathi S, Pradhan A, Mohta A, Sethi R. The third-generation anticoagulants: factors XI, XII, and XIII inhibitors. Egypt Heart J. 2024 Oct 10;76(1):137.
6. Salem, Hatem H.. Direct-acting Oral Anticoagulants: An Overview. Saudi Journal of Medicine & Medical Sciences 5(3):p 210-217, Sep–Dec 2017.
7. Sammut MA, Elamin N, Storey RF. Factor XI and XIa inhibition: a new approach to anticoagulant therapy. Br J Cardiol. 2024 May 14;31(2):018.
Човешките пареховируси (Human parechoviruses, HPeV) са изолирани за пър -
ви път през 1956 г. от А.
Сабин и Р. Виганд от фе -
кални проби на деца с диариен синд-
ром. Първоначално са класифицирани като еховируси (E22 и E23) в род Enterovirus. По-късно, през 90-те го -
дини на миналия век поради устано -
вени разлики с ентеровирусите в ге -
номната структура и цитопатология са прекласифицирани съответно като НPeV-1 (Е22) и НPeV-2 (Е23). Наименованието им произлиза от „пара“ (подобен на) и „еховирус“.
HPeV са малки, необвити, с едноверижен РНК геном (ssRNA) вируси, които принадлежат към сем. Picornaviridae, род Parechovirus (Parechovirus A и Parechovirus B).
Само Parechovirus A (НPeV-A) причиняват заболявания при хората[1]. Геномът на HPeV кодира един полипро -
теин, който се разцепва от вирусната протеаза на три структурни (VP0, VP3 и VP1) и седем неструктурни протеина. В сравнение с други пикорнавируси, HPeV имат редица нетипични биологични и молекулярни свойства, като необичайни цитопатични ефекти и липса на разцепване на VP0 протеина. НPeV-A се освобождават чрез клетъчна лиза. HPeV имат глобално разпространение. Общо 19 са известните генотипове
Патогенезата на HPeV инфекциите не е достатъчно проучена. Изследванията сочат, че HPeV-A1 се свързва с αVβ1, αVβ3 и αVβ6 интегринови рецептори. Предполага се, че HPeV1 след взаимодействие с клетъчно-повърхностни интегрини навлиза в клетката посредством клатрин-медиирана ендоцитоза[6]. Вероятните пътища
ента и лятото с двугодишни пикове в САЩ[8] HPeV-A3 има по-променлив времеви модел на циркулация и потенциал да причинява сериозни заболявания в избрани субпопулации. Епидемиологичните данни показват, че инфекции с HPeV-A са открити с нарастваща честота при кърмачета под 6-месечна възраст в САЩ, което доведе до здравно предупреж-
дение през юли 2022 г. от Центровете за превенция
(CDC)[9].
ефект, бързата вирусна репликация в невроните в комбинация с вероятната липса на майчини защитни антитела и незрялостта на имунната система в детска възраст са отговорни за риска от неблагоприятни последствия при кърмачета и малки деца[10]
HPeV инфекциите при възрастни се съобщават рядко. НPeV-A са често срещани детски патогени, които причиняват широк спектър от клинични прояви, вариращи от асимптомни или леко протичащи инфекции до тежки заболявания, включително с неврологично засягане. Въпреки че обикновено се изолира от деца, НPeV-A понякога се откриват и при имунокомпрометирани възрастни[11]. HPeV-1 е най-често откривания генотип, следван от HPeV-4 и HPeV-6[12]. HPeV-1 причинява основно стомашно-чревни и респираторни инфекции. HPeV-3 се счита за невротропен и е клинично най-значимият генотип,
най-честата проява на инфекция с HPeV и може да бъде причинен от почти всички типове. Проучване сред хоспитализирани деца с HPeV гастроентерит в Шри Ланка показва, че 90% са имали признаци на дехидратация, 30% и съответно 40% са били с треска и повръщане[14]. HРeV-14 е рядко срещан генотип, докладван за първи път при деца с ОГЕ в Китай[15].
НPeV-1 освен с ОГЕ се свързва също така с катарални прояви, треска и обрив при деца на възраст между 6 месеца и 5 години[16] HPeV се открива при инфекции на горните и долните дихателни пътища и се проявява с неспецифични симптоми. HPeV-1, -3 и -6 са най-често идентифицираните генотипове в респираторни проби[17]. По-голямата част от тежките HPeV инфекции са причинени от HPeV-3, протичат като сепсис-подобно заболяване или невроинфекция, като характерно е засягането на кърмачета под 3-месечна възраст, описвани като "hot, red, angry babies"[18,19]. При повечето кърмачета с HРeV3 асоцииран сепсис-подобен синдром се наблюдава палмарно-плантарен еритематозен обрив в рамките на пет дни след началото на треската[20]. HРeV-3 може да причини асептичен менингит, енцефалит и остра вяла парализа (AFP). Докладвани са спорадични случаи
свързани с HРeV-1,
на HPeV (https://viralzone.expasy. org)
пиналната течност (CSF)[22]. Съобщени
са случаи на миокардит, епидемична миалгия и миозит при възрастни, инфектирани с НPeV-A3[23,24]. Също така в Япония са докладвани случаи на
миозит при деца и възрастни причинени от НPeV-A3[25]
Пареховирусите са разпознати като важни нозокомиални патогени. Първият доклад за огнища на вътре -
болнични HPeV инфекции датира от 1968 г. HPeV-А1 е открит по време на три различни огнища от респираторни заболявания при 18 новородени, приети в неонатологично отделение в Ню Йорк[26]
Молекулярната диагностика дава
възможности за ранна детекция на HPeV невроинфекция[27]. В диференциално-диагностичен аспект се препоръчва използването на мултиплексни PCR анализи[28]. През ок-
томври 2015 г. Американската агенция по храните и лекарствата (FDA) одобри първия мултиплексен PCR менингоенцефалитен панел за идентифициране на 14 различни патогена (включително HPeV) в CSF[29]. Тестването за HРeV не е сред рутинните изследвания в лабораторната практика, поради което по-голямата част от пареховирусните инфекциите остават недиагностицирани. HPeV могат да бъдат открити в проби от фецес, кръв и CSF[30]. HPeV могат да се изолират от респираторни проби на деца, представящи се с
1. Sridhar A, Karelehto E, Brouwer L, Pajkrt D, Wolthers KC. 2019. Parechovirus A pathogenesis and the enigma of genotype A-3. Viruses 11:1062.
2. Brouwer L, Karelehto E, Han AX, Thomas XV, Bruning AHL, Calis JCJ, van Hensbroek MB, et al. 2019. High frequency and diversity of parechovirus A in a cohort of Malawian children. Arch Virol 164:799-806.
3. Lieke Brouwer MRB, Pajkrt D, Wolthers KC. 2019. World-wide prevalence and genotype distribution of parechovirus A. Virol Retrovirol 2:115.
4. Zhong H, Lin Y, Sun J, Su L, Cao L, Yang Y, Xu J. Prevalence and genotypes of human parechovirus in stool samples from hospitalized children in Shanghai, China, 2008 and 2009. J Med Virol. 2011 Aug; 83(8):1428-34.
5. Harvala H, Wolthers KC, Simmonds P. Parechoviruses in children: understanding a new infection. Curr Opin Infect Dis. 2010; 23:224–30.
6. Merilahti P, Tauriainen S, Susi P. 2016. Human parechovirus 1 infection occurs via alphaVbeta1 integrin. PLoS One 11:e0154769.
7. Benschop K, Minnaar R, Koen G, van Eijk H, Dijkman K, Westerhuis B, et al. Detection of human enterovirus and human parechovirus (HPeV) genotypes from clinical stool samples: polymerase
chain reaction and direct molecular typing, culture characteristics, and serotyping. Diagn Microbiol Infect Dis. 2010 Oct; 68(2):166-73.
8. Sasidharan A, Banerjee D, Harrison CJ, Selvarangan R. 2021. Emergence of parechovirus A3 as the leading cause of central nervous system infection, surpassing any single enterovirus type, in children in Kansas City, Missouri, USA, from 2007 to 2016. J Clin Microbiol 59:e0293520.
9. Sasidharan A, Harrison CJ, Selvarangan R. Diagnosis, management, and outcomes of parechovirus infections in infants: an overview. J Clin Microbiol. 2024 Jun 12;62(6):e0113923
10. Ancora G, Faldella G, Chiereghin A, Marsico C, Nigro CS, Lazzarotto T, et al. Parechovirus Infection causing sepsis-like Illness in newborns: a NICU approach. New Microbiol. 2020;43(3):144–7.
11. Brouwer L, Wolthers KC, Pajkrt D. 2020. Parechovirus a prevalence in adults in The Netherlands. Arch Virol 165:963–966.
12. Watanabe K, Hirokawa C, Tazawa T. Seropositivity and epidemiology of human parechovirus types 1, 3, and 6 in Japan. Epidemiol Infect. 2016 Dec;144(16):3451-3460.
13. Romero J.R., Selvarangan R. The human Parechoviruses: An overview. Adv. Pediatr. 2011; 58:65-85.
14. Pham NT, Takanashi S, Tran DN, Trinh QD, Abeysekera C, Abeygunawardene A, et al. 2011. Human parechovirus infection in children hospitalized with acute gastroenteritis in Sri Lanka. J Clin Microbiol 49:364–366.
15. Chen HF, Zheng XY, Chen XM, Shi TL, Yao YX, Yuan Q, et al. Diversity and recombination of human parechovirus in children with acute gastroenteritis in Guangzhou, China. J Med Virol. 2015 Feb;87(2):296-302.
16. Ito M, Yamashita T, Tsuzuki H, Kabashima Y, Hasegawa A, Nagaya S, et al. Detection of human parechoviruses from clinical stool samples in Aichi, Japan. J Clin Microbiol. 2010 Aug;48(8): 2683-8.
17. Sharp J, Bell J, Harrison CJ, Nix WA, Oberste MS, Selvarangan R. 2012. Human parechovirus in respiratory specimens from children in Kansas City, Missouri. J Clin Microbiol 50:4111–4113.
18. Wolthers KC, Benschop KS, Schinkel J, Molenkamp R, Bergevoet RM, Spijkerman IJ, et al. 2008. Human parechoviruses as an important viral cause of sepsislike illness and meningitis in young children. Clin Infect Dis 47:358–363.
19. Khatami A, McMullan BJ, Webber M, Stewart P, Francis S, Timmers KJ, et al. 2015. Sepsis-like disease in infants due to human parechovirus type 3 during
an outbreak in Australia. Clin Infect Dis 60:228–236.
20. Ghanem-Zoubi N, Shiner M, Shulman LM, Sofer D, Wolf D, Marva E, et al. Human parechovirus type 3 central nervous system infections in Israeli infants. J Clin Virol. 2013 Sep;58(1):205-10.
21. Pariani E, Pellegrinelli L, Pugni L, Bini P, Perniciaro S, Bubba L, Primache V, et al. Two cases of neonatal human parechovirus 3 encephalitis. Pediatr Infect Dis J. 2014; 33(11):1191-1193.
22. Ghanem-Zoubi N, Shiner M, Shulman LM, Sofer D, Wolf D, Marva E, et al. Human parechovirus type 3 central nervous system infections in Israeli infants. J Clin Virol. 2013 Sep; 58(1):205-10.
23. Kong KL, Lau JSY, Goh SM, Wilson HL, Catton M, Korman TM. Myocarditis Caused by Human Parechovirus in Adult. Emerg Infect Dis. 2017 Sep;23(9):1571-1573.
24. Mizuta K, Kuroda M, Kurimura M, et al. Epidemic myalgia in adults associated with Human Parechovirus type 3 infection, Yamagata, Japan, 2008. Emerg Infect Dis 18: 1787-1793, 2012.
25. Mizuta K, Yamakawa T, Kurokawa K, Chikaoka S, Shimizu Y, Itagaki T, Katsushima F, Katsushima Y, Ito S, Aoki Y, Matoba Y, Tanaka S, Yahagi K. Epidemic myalgia and myositis associated with human parechovirus type 3 infections occur not
only in adults but also in children: findings in Yamagata, Japan, 2014. Epidemiol Infect. 2016 Apr;144(6):1286-90.
26. Berkovich S, Pangan J. 1968. Recoveries of virus from premature infants during outbreaks of respiratory disease: the relation of ECHO virus type 22 to disease of the upper and lower respiratory tract in the premature infant. Bull N Y Acad Med 44:377–387.
27. Nix WA, Maher K, Johansson ES, Niklasson B, Lindberg AM, Pallansch MA, Oberste MS. Detection of all known parechoviruses by real-time PCR. J Clin Microbiol. 2008 Aug; 46(8):2519-24.
28. Aizawa Y, Izumita R, Saitoh A. Human parechovirus type 3 infection: An emerging infection in neonates and young infants. J Infect Chemother. 2017; 23(7):419-426.
29. Leber AL, Everhart K, Balada-Llasat JM, Cullison J, Daly J, Holt S, et al. 2016. Multicenter evaluation of BioFire FilmArray Meningitis/Encephalitis panel for detection of bacteria, viruses, and yeast in cerebrospinal fluid specimens. J Clin Microbiol 54:2251–2261107.
30. Casas-Alba D, Martinez-Monseny A, Monfort L, Munoz-Almagro C, Cabrerizo M, Deya A, Launes C. 2016. Extreme hyperferritinemia in dizygotic twins with human parechovirus-3 infection. Pediatr Infect Dis J 35:1366–1368.
