bg Редакционна
НЕВРОЛОГИЯ
СЪДЪРЖАНИЕ
12 МЕЛАТОНИН С КОНТРОЛИРАНО ОСВОБОЖДАВАНE
НОВИ АСПЕКТИ В УПОТРЕБАТА ПРИ ХОРА П. Колев, Ф. Куманов, А. Каронно, Я. Фаутек, Б. Станков
УНГ
18 ОРАЛЕН МИКРОБИОМ И РОЛЯТА МУ ЗА ЛОКАЛНИЯ
44 ВЪЗПАЛИТЕЛНИ
ФАРМА ФОКУС
Този преглед обхваща повече от 350
публикации за тези съединения и разкрива, че 144 РГ са с клинични
приложения, включително имунорегулаторни, против стареене, противоракови, цереброваскуларни и сърдечно-съдови.
Женшенът е общоприетото наименование на корена на растенията от рода Panax. Използва се в традиционната китайска и корейска медицина и кухня от хиляди години за лечение на хронични заболявания, вариращи от еректилна
Редките гинзенозиди също показват клиничен потенциал за други заболявания като чернодробна дисфункция и хронична умора.
В допълнение към фармакологичните и кли -
ничните си ползи, е доказано, че РГ имат свойства против стареене в миши модели чрез механизми на потискане на ацетилхолинестераза (AChE) и малондиалдехид (MDA) и свръхекспресия на супероксид дисмутаза (SOD) и каталаза (CAT) при мишки.
ФАРМА ФОКУС
или психологически разстройства, които биха могли да
причинят или допринесат за безсънието. Всеки пациент трябва да бъде попитан за хигиената на съня, за да се идентифицират фактори, които
Небензодиазепините включват седативните
GABA-ергични средства като золпидем и за
леплон, който има много кратък полуживот (1.5 до 4 часа), както и агониста на мелатони
новия рецептор тразодон. Небензодиазепините са различни молекулно от бензодиа -
ФАРМА ФОКУС
Ginkgo diterpene lactone meglumine (GDLM),
De Gruyter's Open
на пациентите. Въпреки че има лекарства, които забавят прогресията на такова увреждане, те може да не са ефикасни и да представляват проблеми с безопасността. Спешно са необходими без-
опасни лечения за когнитивно увреждане в ранните години след инсулт.
GDLM може да има потенциал като такова лечение. Гинко билоба, от което произлиза, се използва
3
Синтезът на мелатонина започва от триптофан, който чрез верижни реакц ии се превръща в серотонин. Серотонинът от своя страна бива ацетилиран и след това метилиран в мелатонин[6-8]
Циркадната система представлява йерархична структура, в която един централен генератор - биологичният часовник (pacemaker), намиращ се в супрахиазматичните ядра (СХЯ) на хипоталамуса, настройва осцилиращи системи, разположени в периферията. Светлината подтиска синтеза
на мелатонин[9] .
В отсъствие на светлина, супрахиаз -
ядра запазват своята рит-
(субективна нощ), липсата на дневна светлина (обективна нощ) и високите нива на мелатонина да съвпадат във времето. Мелатонинът действа самостоятелно, както върху циркадния часовник, така и другаде в централната нервна система[2,9,14], и активно участва в контрола на съня.
Проблемът при човека е усложнен от универсалното използване на изкуствената светлина и от модерната социална организация, които имат тенденцията да повлияват естествената синхронизация на
незрящи хора, водят до намаляване и изменяне на ритъма на мелатонина. Благодарение на качествата си на регулатор
от старателен специализиран преглед и незадължително трябва да бъдат насочвани от лекаря към приемането на стандартни приспивателни. Всъщност, една подходяща хигиена на съня и правилен начин на живот, придружени от възстановяването на мелатонина често пъти са достатъчни, за да гарантират регулирането на съня.
Благодарение на тези си качества, мелатонинът днес е една от най-използваните хранителни добавки при разстройсва на съня. На
пазара има различни продукти с мелатонин, които за съжаление, не задоволяват метаболитните изисквания на организма, най-често поради краткия полуживот на мелатонина: по-малко от 40 минути при човека[23]. Другата причина е бедността на използваната фармацевтична техника. Свободното комбиниране на различни активни вещества с мелатонина е също толкова непрепоръчително, поради непознатите дълготрайни взаимодействия. За да се извърши melatonin replacement с благоприятни ефекти върху съня, прилаганият мелатонин трябва има бионаличност, сходна с естествената: бързо постигaне на високи кръвни нива, с поддържане на концентрация, надвишаваща определен праг (efficien-cy threshold level) за удължен период от време (5-7 часа), последвана от бързо елиминиране в края на активния период. Поради това, решенията на трудностите при формулирането са високотехнологични и резултатът трябва да задоволява комплексните метаболитни изисквания на организма[23-26]. Известно е, че мелатонинът, поради характеристиките си,
И МЕТОДИ Продуктът Melatonin AMBROS®, Ambros Pharma, Милано - Италия, използван при проучването, съдържа мелатонин с контролирано, рН-независимо освобождаване в три фази и притежава in vitro и in vivo характеристики
на освобождаване и бионаличност, типични за ендогенния мелатонин: 30% се освобож-
дават и са бионалични незабавно, последвани от втора фаза на равновесие, в която няма освобождаване на мелатонин и следваща, трета фаза на постепенно освобождаване и абсорбиране на оставащите 70% в следващите 6 часа[32,33]
Участниците бяха 50, оплакващи се от безсъние, на възраст между 40 и 73 години, 31 жени и 19 мъже. Част от и тях (28 души) в близкото минало, по своя инициатива и при неконтролирани условия, са вземали различни форми мелатонин (fast или retard), налич -
ни в аптеките с дозировки между 1 и 3 mg, без резултат.
От всички бе поискано информирано съгласие за участие в експеримента; протоколът от проучването бе приет и проведен съгласно ръководните линии ICH - GCP и декларацията от Хелзинки.
Лицата бяха подложени на мониторинг в продължение на четири седмици: първата седмица без третиране и получените данни по всички параметри бяха използвани като базови стойности; през следващите три седмици лицата бяха подложени ежедневно на третиране с Melatonin AMBROS®, 1 таблетка вечер
преди лягане.
Бяха регистрирани следните
кумулативните дневни данни, на седмична
основа, използвайки софтуерния пакет Prism GraphPad, версия 3-03 (Сан Диего, Калифорния). Данните бяха анализирани чрез ANOVA с посттест на Бонферони.
Беше изчислена и ефективността на съня, както от гледна точка на стабилност, така и
тирането с Melatonin AMBROS®
значително TST (Фиг. 1), още от първата седмица (p<0.001 спрямо базова стойност).
мето на латенция на съня (Фиг. 2). Броят съ
буждания след настъпването на съня (Фиг. 3) е значително намалял през първата и втората седмица от лечението (p<0.01 спрямо ба -
зова стойност); същото може да се каже и за времето, в което лицата останаха будни след
заспиване (p<0.05 спрямо базова стойност
през първите две седмици и p<0.01 спрямо базова стойност през последната седмица от лечението) (Фиг. 4).
Качеството на съня, изразено като ефективност на съня, SE1 и SE2, индекси за стабилността и качеството на съня, съответно,
Фиг. 4 WASO Време будни след заспиване при третиране с Melatonin AMBROS®
на живота при третиране с Melatonin AMBROS®
1) краткия полуживот на мелатонина; 2) използваната фармацевтична техника за приготвянето на продукта и 3) вида получена формулировка (например рН зависим/независим).
В едно задълбочено контролирано проучване при условия на crossover с възрастни показа, че нативният мелатонин fast няма никакво въздействие върху съня, дори и при висока доза[31].
Причината е, че профилът на мелатонина след прием трябва задължително да имитира естествения pattern, и мелатонинът трябва да бъде бионаличен в периферната кръв за продължен период от време (5-7 часа), с нива над праговата ефективна стойност,
начално покачване вечерта
бърз спад сутринта[23,31,32]. За разлика от Melatonin AMBROS®, никой от намиращите се понастоящем на пазара продукти, анализирани от нас, не отговарят на тези изисквания (Б. М. Станков, непубликувани данни, Ambros Pharma, данни on file). Няма никакви данни за съответната бионаличност in vivo. Бионаличността е задължителна предпоставка за биологичната активност.
Мелатонинът е липофилна субстанция, която се абсорбира лесно от организма, но ако бъде приемана в нативен вид, има бионаличност, която зависи от различни фактори, например, от състоянието на гастроинтестиналния тракт. Ако се дава per os в течна форма, желатинови капсули или обикновени таблетки, максималните нива в периферната кръв се достигат приблизително 30-60 минути по-късно, в зависимост от използваната форма[23,30].
Що се отнася до биологичната активност, много
вото на съня. Бионаличността е често
протрахирана в сутрешните часове, допринасяйки за разстройването на циркадния ритъм.
Фармакокинетиката на Melatonin AMBROS® потвърждава данните in vitro със съответсваща бионаличност in vivo: първият пик в периферната кръв (Tmax1) се достига в 30 минути. Тази фаза представлява незабавното освобождаване in vitro и съответства на фазата незабавна бионаличност. След една втора фаза (на равновесие), при която не се освобождава мелатонин, останалото количество мелатонин е бионалично
(Tmax2)
втория и третия час, и на био -
1. Stankov BM, Reiter R (1990) Melatonin receptors: Current status, facts, and hypotheses Life Sci 46(14) 971-982
2. Mazzucchelli C, Pannacci M, Nonno R, Lucini V, Fraschini F, Stankov BM (1996) The melatonin receptor in the human brain: cloning experiments and distribution studies Mol Brain Res 39(1-2) 117-126
3. Nonno R, Lucini V, Pannacci M et al (1998) Pharmacological characterization of the human melatonin Mel1a receptor following stable transfection into NIH3T3 cells Br J Pharmacol 124(3) 485-492
4. Nonno R, Fraschini F, Stankov BM (1999) Methods for the evaluation of drug action at the human melatonin receptor subtypes Biol Signals Recept 8(1-2) 32-40
5. Reiter RJ (1991) Pineal melatonin: cell biology of its synthe- sis and of its physiological interactions Endocr Rev 12(2) 151-179
6. Ronco AL, Halberg F (1996) The pineal gland and cancer Anticancer Res 16(4A) 2033-2039
7. Axelrod J (1974) The pineal gland: a neurochemical transducer Science 184(144) 1341-1348
8. Stankov B, Biella G, Panara C et al (1992) Melatonin signal transduction and mechanism of action in the central nervous system: using the rabbit cortex as a model Endocrinology 130(4) 2152-2159
9. Schibler U, Sassone-Corsi P (2002) A
web of circadian pacemakers Cell 111(7) 919-922
10. Klein DC, Weller J (1970) Input and output signals in a model neural system: the regulation of melatonin pro- duction in the pineal gland In Vitro 6(3) 197-204
11. Lewy AJ, Wehr TA et al (1980) Light suppresses melatonin secretion in humans Science 210(4475) 1267-1269
12. Stehle JH, Foulkes NS et al (1993) Adrenergic signals direct rhythmic expression of transcriptional repressor CREM in the pineal gland Nature 365(6444) 314-320
13. Lewy AL, Ahmed S, Jackso JL et al (1992) Melatonin shifts human circadian rhythms according to a phaseresponse curve Chronobiol Int 9(5) 380-
392
14. Fauteck JD, Lerchl A et al(1994) The adult human cerebellum is a target of the neuroendocrine system involved in the circadian timing Neurosci Lett 179(1-2)
60-64
15. Bartness TJ, Goldman BD (1989) Mammalian pineal melatonin: a clock for all seasons Experientia 45(10) 939-945
16. Wehr TA, Schwartz PJ, Turner EH, Feldman-Naim S et al (1995) Bimodal patterns of human melatonin secretion consistent with a two-oscillator model of regulation Neurosci Lett 194(1-2) 105-108
17. Cajochen C, Kräuchi K, WirzJustice(2003) Role of melatonin in the
regulation of human circadian rhythms and sleep J Neuroendocrinol 15(4) 432-437
18. Ferini-Strambi L, Zucconi M, Biella G, Stankov B et al (1993) Effect of melatonin on sleep microstructu- re: preliminary results in healthy subjects Sleep 16(8) 744-747
19. Oldani A, Ferini-Strambi L, Zucconi M, Stankov BM, Fraschini F, Smirne S (1994) Melatonin and delayed sleep phase syndrome: ambulatory polygraphic evaluation Neuroreport 6(1) 132-134
20. Fraschini F, Cesarani A, Alpini D, Esposti D, Stankov BM (1999) Melatonin influences human balance Biol Signals Recept 8(1-2) 111-119
21. Haimov I, Laudon M, Zisapel N et al (1994) Sleep disorders and melatonin rhythms in elderly people Br Med J 309(6948) 167
22. Haimov I, Lavie P(1995) Potential of melatonin replacement the- rapy in older patients with sleep disorders Drugs Aging 7(2) 75-78
23. DeMuro RL, Nafziger AN, Blask DE, Menhinick AM, Bertino JS (2000) The absolute bioavailability of oral mela- tonin J Clin Pharmacol 40(7) 781-784
24. Matsumoto M, Sack RL, Blood ML, Lewy AJ (1997) The amplitude of endogenous melatonin production is not affected by melatonin treatment in humans J Pineal Res 22(1) 42-44
25. Waldhauser F, Saletu B, TrinchardLugan I (1990) Sleep laboratory investigations on hypno- tic properties of melatonin Psychopharmacology 100(2) 222-226
26. Cajochen C, Kräuchi K et al (1998) Evening administration of melatonin and bright light: interactions on the EEG during sleep and wakefulness J Sleep Res 7(3) 145-157
27. James SP, Sack DA et al (1990) Melatonin administration in insomnia Neuropsychopharmacology 3(1) 19-23
28. Hughes RJ, Badia P (1997) Sleeppromoting and hypothermic effects of daytime melatonin administration in humans Sleep 20(10) 124-131
29. Pires ML, Benedito-Silva AA et al (2001)
Acute effects of low doses of melatonin on the sleep of young healthy subjects J Pineal Res 31(4) 326-332
30. Aldhous M, Wright J, Arendt J (1985) Plasma concentrations of melatonin in man following oral absorption of different preparations Br J Clin Pharmacol 19(4) 517-521
31. Baskett JJ, Broad JB, Duncan JR, Pledger MJ, English J, Arendt J (2003) Does melatonin improve sleep in older people? A randomised crossover trial Age Ageing 32(2) 164-170
32. Stankov BM Composizioni a rilascio controllato contenenti melatonina e
procedimento per l’uso Brevetto di Invenzione Industriale No. IT01318524
Controlled release formulations containing an active component, preferably melatonin and the method of preparation thereof US Patent No. 7858656 Procedimento per la preparazione di com- presse a rilascio controllato comprendenti melatonina Brevetto di Invenzione Industriale No. 2010A001374 Formulazioni contenenti melatonina a rila- scio pulsatile o sequenziale e procedimen- to per la loro preparazione. Brevetto di Invenzione Industriale No. 2011A000332
33. Stankov BM, Kolev P, Kumanov Ph, Caronno A, Fauteck JD (2010) Pharmaceutical techniques and body requirements: faster does not (always) mean better. Time-defined controlled release is crucial for melatonin efficiency in primary sleep disturbances Proceedings, NUCE International Milano, October 2010 Nutrafoods, Supplemento, p 6
34. Bruni O Novelli L, Berillo L et al (2010) Insonnia in età pediatrica Il Medico Pediatra 3 31-36
35. Tarpomanova Ts, Caronno A, Fauteck JD, Stankov BM (2010) Indolamines and drug abuse: new melatonin controlledrelease preparations in insomniac patients on drug withdrawal program Proceedings of Symposium Menopause- AndropauseAntiaging, December, Vienna (in press)
микробиом, орален микробиом, микробиота, L. bulgaricus LKZ-200, L. rhamnosus LLR-L1.
ВЪВЕДЕНИЕ
Традиционно пробиотиците, представляващи жизнеспособни бактерии с доказани ползи за здравето, се
използват за благоприятно повлиява -
не на здравето на червата, като голя -
мата част от клиничния интерес към тях е фокусиран върху употребата
им за превенция или лечение на сто -
машно-чревни инфекции и други за -
болявания. През последното десетилетие, обаче, започва да се обсъжда широко употребата на пробиотици
и за поддържане на микробиотата в
устната кухина и оралното здраве[1].
Нещо повече, броят на продуктите, съдържащи пробиотици за повлияване на оралното здраве, които на -
и модулирането на локалния имунен отговор.
ОРАЛЕН МИКРОБИОМ Микроорганизмите, открити в човешката устна кухина, са наречени орална микрофлора или орална микробиота, като оралният микробиом предста-
големите промени в диетата на човечеството вероятно са изиграли роля в появата на съвременни орални патогени. В тази връзка се знае, че съвременните орал -
ни микробиотични екосистеми са значител -
но по-малко разнообразни от тези на историческите популации, което може да е свързано
и с поява на различни хронични орални за -
болявания, наблюдавани в постиндустриал -
ния начин на живот. Допълнителни фактори, които оказват влияние върху формирането
на оралната микробиота, са дали индивидите са били кърмени като бебета, техният пол и ниво на образование[2]
ОРАЛЕН МИКРОБИОМ И ВРЪЗКАТА МУ СЪС СИСТЕМНИТЕ ЗАБОЛЯВАНИЯ В устната кухина на хората могат да бъдат открити над 700 бактериални вида[5], като дисбиоза на оралната микробиота може да е
свързана не само с възпаление в устната кухина, но да допринесе за системни състояния чрез бактериемия[2,6]. Смята се, че много бактериални щамове, открити в устата, са коменсални микроорганизми и биха могли да бъдат полезни за предотвратяване или лечение на орални заболявания. Концепцията, известна като „теория за екологичната плака“, твърди, че трансформацията на микробиотата
от коменсална в патогенна е резултат от синергични или антагонистични взаимодействия между микроорганизмите. Тези взаимодействия променят баланса на резидентните микроорганизми, като по този начин влияят на равновесието между оралното здраве и началото на заболяването[4].
Систематичният обзор на Inchingolo и сътр., който включва 12 релевантни
на изследователите, както и предизвиква по-широкото им обсъждане, а именно ползата от пробиотици за предотвратяване и лечение на орални проблеми, включително зъбен кариес, пародонтоза и халитоза[7].
Пациенти с пародонтит и тези със здрави пародонтални тъкани имат различен видов състав на бактериите от Lactobacillus и Bifidobacterium в своята микробиота[4], т.е. дисбалансът на микробната флора допринася за редица орални заболявания, споменати
по-нагоре. Нещо повече, данни от последните няколко години показват връзката между дисбиоза в устната кухина и системни заболявания, като стомашно-чревни (напр. възпалителни заболявания на червата), цироза на черния дроб[8], рак на панкреаса, заболявания на нервната система (като болестта на Алцхаймер), заболявания на ендокринната система (напр. диабет), неблагоприятни резултати при бременност, затлъстяване, синдром на поликистозните яйчници, автоимунни и/или имуномедиирани заболявания (като ревматоиден артрит[9], заболявания на сърдечно-съдовата система (напр. атеросклероза) и други. Така недвусмислено се подчертава ролята на оралната микробиота като част от общата микробиота на организма за човешкото здраве[2], а изследванията върху микробиома в устната кухина трябва да бъдат насърчени, за да се обогати познанието и да се прилагат ефективни терапии в клиничната практика.
ЛОКАЛНА ИМУННА ЗАЩИТА В УСТНАТА КУХИНА КАТО ВХОДНА ВРАТА ЗА ИНФЕКЦИИ
НА ДИХАТЕЛНАТА И ХРАНОСМИЛАТЕЛНАТА СИСТЕМА Устната кухина е входна врата за редица инфекции на храносмилателния и дихателния тракт. Добре установено е, че лимфоидната тъкан, свързана с назофаринкса
рае ключова роля в обучението и развитието на основни компоненти на вродената и адаптивната имунна система на гостоприемника, докато имунната система поддържа симбиоз ата между организма и микроорганизмите, създавайки толеранс към тях, но в същото време непозволявайки тяхното прекомерно разрастване. Смята се, че у генетично предразположен гостоприемник дисбалансът във взаимодействията между микробиома и
имунната система при определени условия допринасят за патогенезата на множество имунно-медиирани заболявания[12]
Редица взаимодействия между микробиотата и имунната система са добре характеризирани и описани като механизми и участващи клетки, сигнални пътища и молекули. Антигени и метаболити, отделяни от микробиотата, могат да бъдат разпознавани директно от
рецептори на вродения имунитет, напр. TLR
и NOD, като ефектите се наблюдават както на
ниво лигавица, така и в отдалечени тъкани чрез системното кръвообращение. Благодарение на тези взаимодействия се модулира
и имунитетът – локален и системен. Т-регулаторните клетки (Foxp3+ Treg) и Т-хелпър 17 лимфоцитите (Th17 клетките) играят основна роля в създаване на толеранс към коменсалната микробна флора и съответно върху нейния контрол. Тези клетки също така насърчават промяна на класа на произвежданите от В-лимфоцитите имуноглобулини в лигавиците, вкл. в устната кухина към производство на секреторен sIgA. Всичко това допринася за компартментализацията на коменсалната микробиота и регулиране на хомеостазата в организма[12]
ЗНАЧЕНИЕ НА МИКРОБНОТО РАВНОВЕСИЕ В
УСТНАТА КУХИНА И ВЪЗДЕЙСТВИЕ НА НЯКОИ
ЩАМОВЕ
Основна полезна функция на микроорганизмите, формиращи оралната микробиота,
Streptococcus mutans (S. mutans ) in vitro[4]. Важно е да се отбележи също така, че някои пробиотични щамове Lactobacillus и Streptococcus изглежда са способни да колонизират устната кухина на хората по време на активната употреба на пробиотични
продукти, които ги съдържат. Въпреки това, както in vitro, така и in vivo доказателства показват, че разликите между различните пробиотични щамове, както и продуктите, които ги съдържат, са значими[1]. Това на практика означава, че при създаване на пробиотични формули, трябва да се съблюдават техният произход и щамово-специфичните характеристики след фенотипна и генотипна щамова идентификация.
Два сравнително добре проучени пробиотични щамове, важни за оралната микробиота, са Lactobacillus rhamnosus LLR-L1 и Lactobacillus delbrueckii ssp. bulgaricus LKZ200. И двата са квалифицирани като безопасни чрез QPS статуса си (Qualified Presumption of Safety) според Европейския орган по безопасност на храните (EFSA) и не са генно модифицирани [13]. Референтните микробиологични стойности са дефинирани от FEEDAP Panel (EFSA) за Lactobacillus rhamnosus и облигатно хомоферментативни лактобацили (тук спада и L. bulgaricus)[14]
L. rhamnosus LLR-L1 показва резистентност в условия, симулиращи средата в стомашно-чревния тракт, докато L. bulgaricus LKZ-200 демонстрира добра поносимост към стомашен сок и устойчивост към жлъчни соли (0.3% oxgall), показвайки потенциал за преживяемост при преминаване през гастроинтестиналната система. Тези характеристики са от ключово значение за функционалността на пробиотиците при орален прием[15]. И двата щама показват изразена антагонистична активност срещу редица патогенни микроорганизми, включително Staphylococcus aureus, Escherichia coli (UPEC и EPEC), Bacillus cereus и Candida albicans. Механизмите
трансфера на антибиотична резис -
тентност и могат да се използват като естествени биоконсерванти в храни и терапевтични формулировки[17]
Йочева и сътр. представят данни за
инхибиторна активност в условия in vitro на щамове Lactobacillus срещу Candida albicans, вкл. L. rhamnosus, L. delbrueckii subsp. Bulgaricus, L. salivarius, L. paracasei. Авторите демонстрират, че продукцията на млеч -
на киселина и съпроводеното с това
понижение на pH на средата е основният фактор, определящ антимикробната активност на част от изследваните лактобацили спрямо C. Albicans[18,19]
В тази връзка, пробиотичните щамо -
ве могат да бъдат използвани като
подпомагащо ефективно средство
при лечение на кандидоза. Много -
бройни солидни проучвания показ -
ват, че пробиотици, особено лактоба -
цилите, могат да инхибират растежа
на биофилми от Candida in vitro. До -
казано е, че те намаляват клиничните симптоми, намаляват колонизацията на Candida в лигавиците
инфекции при пациенти в тежко състояние, като тези ползи са потвърдени,
брой проведени клинични проучвания[4]. Адхезионният капацитет към чревен епител на L. rhamnosus LLR-L1 и L. bulgaricus LKZ-200 e оценена като слаба. Въпреки това, този адхезионен потенциал е наличен и количествено потвърден, което предполага възможност за временно колонизиране на чревната лигавица и взаимодействие с локалната имунна система. Не по-малко важна е и имуномодулиращата активност на щамовете, която е изследвана чрез in vitro анализи с Balb/c миши спленоцити. L. rhamnosus LLR-L1 показва ясно изразен ефект върху цитокиновия профил: намалява секрецията на провъзпалителни цитокини като TNF-α и IL-6 и увеличава продукцията на противовъзпалителния IL-10.
цеси в червата[20].
Streptococcus thermophilus също се обсъжда в последните
в серума, характеризирайки се с намаляване на кинурениновите
1. Haukioja A. Probiotics and oral health. Eur J Dent. 2010;4(3):348-355.
2. Gao L, Xu T, Huang G, Jiang S, Gu Y, Chen F. Oral microbiomes: more and more importance in oral cavity and whole body. Protein Cell. 2018;9(5):488-500. doi:10.1007/s13238-018-0548-1
3. Dewhirst FE, Chen T, Izard J, Paster BJ, Tanner AC, Yu WH, Lakshmanan A, Wade WG. The human oral microbiome. J Bacteriol. 2010;192(19):5002–5017. doi: 10.1128/JB.00542-10.
4. Inchingolo AM, Malcangi G, Piras F, et al. Precision Medicine on the Effects of Microbiota on Head-Neck Diseases and Biomarkers Diagnosis. J Pers Med. 2023;13(6):933. Published 2023 May 31. doi:10.3390/jpm13060933
5. Paster BJ, Olsen I, Aas JA, Dewhirst FE. The breadth of bacterial diversity in the human periodontal pocket and other oral sites. Periodontol. 2006;2000(42):80–87. doi: 10.1111/j.1600-0757.2006.00174.x.
6. Han YW, Wang X. Mobile microbiome: oral bacteria in extra-oral infections and inflammation. J Dent Res. 2013;92:485–491. doi: 10.1177/0022034513487559.
7. Bonifait L, Chandad F, Grenier D. Probiotics for oral health: myth or reality?. J Can Dent Assoc. 2009;75(8):585-590.
8. Peruhova M, Peshevska-Sekulovska M, Velikova T. Interactions between human microbiome, liver diseases, and immunosuppression after liver transplant. World J Immunol 2021; 11(2): 11-16 [DOI: 10.5411/wji.v11.i2.11]
9. Ermencheva P, Kotov G, Shumnalieva R, Velikova T, Monov S. Exploring the Role of the Microbiome in Rheumatoid Arthritis-A Critical Review. Microorganisms. 2024;12(7):1387. Published 2024 Jul 9. doi:10.3390/microorganisms12071387
10. Velikova T, Snegarova V, Kukov A, Batselova H, Mihova A, Nakov R. Gastrointestinal mucosal immunity and COVID-19. World J Gastroenterol. 2021;27(30):5047-5059. doi:10.3748/wjg. v27.i30.5047
11. Velikova T, Kaouri IE, Bakopoulou K, Gulinac M, Naydenova K, Dimitrov M, Peruhova M, Lazova S. Mucosal Immunity and Trained Innate Immunity of the
Gut. Gastroenterology Insights. 2024; 15(3):661-675. https://doi.org/10.3390/ gastroent15030048
12. Zheng, D., Liwinski, T. & Elinav, E. Interaction between microbiota and immunity in health and disease. Cell Res 30, 492–506 (2020). https://doi.org/10.1038/ s41422-020-0332-7
13. EFSA BIOHAZ Panel (EFSA Panel on Biological Hazards), 2014. Statement on the update of the list of QPS-recommended biological agents intentionally added to food or feed as notified to EFSA 1: Suitability of taxonomic units notified to EFSA until October 2014. EFSA Journal 2014;12(12):3938, 42 pp. doi:10.2903/j. efsa.2014.3938
14. EFSA Panel on Additives and Products or Substances used in Animal Feed (FEEDAP); Guidance on the assessment of bacterial susceptibility to antimicrobials of human and veterinary importance. EFSA Journal 2012;10(6):2740. [10 pp.] doi:10.2903/j. efsa.2012.2740. Available online: www.efsa. europa.eu/efsajournal
15. Govaert M, Rotsaert C, Vannieuwenhuyse
C, Duysburgh C, Medlin S , Marzorati M, Jarrett H. Survival of Probiotic Bacterial Cells in the Upper Gastrointestinal Tract and the Effect of the Surviving Population on the Colonic Microbial Community Activity and Composition. Nutrients. 2024 Aug; 21;16(16):2791.
16. Barzegar H, Behrooz Alizadeh Behbahani B, Falah F. Safety, probiotic properties, antimicrobial activity, and technological performance of Lactobacillus strains isolated from Iranian raw milk cheeses. Food Sci Nutr. 2021;9:4094–4107.
17. Georgieva, R., Yocheva, L., Tserovska, L., Zhelezova, G., Stefanova, N., Atanasova, A., Danguleva, A., Ivanova, G., Karapetkov, N., Rumyan, N., & Karaivanova, E. (2015). Antimicrobial activity and antibiotic susceptibility of Lactobacillus and Bifidobacterium spp. intended for use as starter and probiotic cultures. Biotechnology, biotechnological equipment, 29(1), 84–91. https://doi.org/1 0.1080/13102818.2014.987450
18.
67. 19. Yocheva L, Tserovska L, DangulevaCholakova A, Todorova T, Zhelezova G, Karaivanova E, Georgieva R. In Vitro Inhibitory Effects and Co-Aggregation Activity of Lactobacilli on Candida albicans. Microbiology Research. 2024; 15(3):1576-1589. https://doi.org/10.3390/ microbiolres15030104
20. Tegegne B, Kebede B. Probiotics, their prophylactic and therapeutic applications in human health development: A review of the literature Heliyon. 2022 Jun 22;8(6):e09725 21. Yu P, Jiang Y, Pan Y, Guo M, Yang B, Liu X, Zhao J, Zhang H, Chen W. Strain-specific effect of Streptococcus thermophilus consumption on host physiology. Food Sci Hum Wellness. 2024 Sep;13(5):2876–88.
Остър ринит
Днес е установено, че
върху една клетка са разположени от 5 до
200 реснички. Дължината им е от 600 до 1000
микрометра. Трептенията, които извършват, са от 15 до 30 в секунда.
Придвижват секрети, чужди тела, бактерии, прах и т.н. от 3 до 25 mm за минута.
С помощта на радоизотоп – Tc 99м, оцветители или захаринов тест е установено, че времето на придвижване на секрети от носната кухина до фаринкса е между 10 и 15 минути. При възпаление на носната лигавица, вкл. риносиуити, забавянето е над 20-30 минути, до пълно блокиране на мукоцилиарния клирънс.
Назалната мембрана
Назалните цикли са физиологична флуктуация на периодични фази на конгестия и дегонгестия на назалната мукоза, като около 80% от здравите индивиди притежават регуларни цикли.
Назалните цикли спомагат за генериране на плазмените ексудати, които физиологично почистват носната
ми могат да се последват от обилна серозна, серомукозна или пурулентна секреция.
ЕТИОЛОГИЯ
Назалната мукоза е подложена на около 200 вируса и бактерии, предизвикващи различни форми на възпалителни промени. Най-често срещаната причина за развитие на остър ринит е вирусна инфекция, която води и до промени в горните дихателни пътища. В някои случаи може да се прибави допълнителна бактериална инфекция, най-често след 5-7 ден. Най-често изолираните бактерии са Streptoccocus pneumoniae, Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis. Нормалната флора при деца и възрастни влючва коагуло-отрицателни стафилококи, Corynebacterium spp., Staphylococcus aureus. Класификацията на бактериалните причинители се базира на структурата и състава на клетъчната стена, морфлогичните им характеристики и метаболитните им изис квания. Основните разлики са в структурата на клетъчната стена при грам положителните и грам отрицателните бактерии. При грам положителните бактерии клетъчната стена се състои почти изцяло от плътен слой пептидогликани, прикачени към външната стена на цитоплазмената мембрана. Грам отрицателните бактерии притежават хидрофобни липополизахаридни капсули (т.нар. ендотоксин), които ограждат липопротеино-фосфолипидна мембрана с малки канали. Някои щамове на бактерии притежават ензими, способни да разграждат молекулата на определени антибиотици – например ензимът бета-лактамаза разгражда пръстена на бета-лактамните ан
на околната среда – химикали, замърсители, пушек, травми, медикаменти, оперативни интервенции и др.
ФАКТОРИ, СВЪРЗАНИ С ПАЦИЕНТА
• алергия - пациентите с IgE медииран алергичен ринит са склонни към по-чести инфекции в назофаринкса, хипертрофия на носните конхи, лабилна нервно-вегетативна система, по-интензивно кръвоснабдяване и др.;
• имунен дефицит – ниските титри на IgG, А, М при някои пациенти водят до неповлияване от консервативното лечение; • генетични фактори – пациенти с кистозна фиброза, първична цилиарна дискинезия и др.;
• локални фактори
фактори
хормонален
на естрогените, прогестерона и плацентарния растежен хормон.
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ Вирусите атакуват епителните клетки в носната кухина, като предизвикват отделяне на хистамин, брадикинин, цитокини (интерлевкини, левкотриен С4 и туморнекрозис фактор-алфа). Вирусите притежават супресивен ефект върху неутрофилите – адхезивен, хемотаксичен, секреторен, фагоцитарен и бактерициден. Аналогичен супресивен ефект оказват и върху макрофагите и лимфоцитите. Натрупват
с вирусна инфекция. Бактериалната инфекция може да се
възстановяване. Първите симптоми са кихане, ринорея, носна конгестия, хипо-/аносмия, болки в главата, стичащ се секрет по задната фарингеална стена, възпалено гърло, запушване и кънтене в ушите.
KАРТИНА НА ОСТРО ВЪЗПАЛЕНИЕ • Начало с хиперемирана и суха лигавица за няколко часа с десквамация на епитела; • С ерозен оток в епител и субмукоза, повишена секреция с дребноклетъчна инфилтрация около жлези и съдове; • Набъбнала, оточна и зачервена лигавица; • При инфекциозни и химически предизвикани ринити – тромбоза и некроза; • С полинуклеарна инфилтрирация около съдове и жлези, венозен застой и серозен излив в кухината на синуса.
Оздравителен процес – с намаляване на ексудата и възстановяване на епитела.
ЛОКАЛНА СИМПТОМАТИКА • Остро начало с ангажиране и на двете носни половини;
• Начален сух стадий: часове до дни, сухота, дразнене, кихане и смущения в дишането, тежест и челно главоболие; • Гнойна назална секреция/постназална секреция; • Лицева болка, налягане и пълнота; • Б олка и напрежение в ушите; • Затруднено носно дишане до пълна невъзможност;
• Промени в обонянието, вкуса и тембъра на гласа.
ОБЩА СИМПТОМАТИКА
Отпадналост, адинамия, субфебри -
литет.
СИМПТОМИ
При някои пациенти тези симптоми не отзвучават, а напротив, задълбочават се, най-често това се дължи
именно на прибавена бактериална инфекция. При продължителност на
острия ринит до четири седмици не се установяват трайни увреждания
на лигавицата на носа.
При кърмачетата доминира общата симптоматика с фебрилитет до развитие на гърчове и дразнене на
менингите, обусловена от интокси -
кация, неефективно дишане и про -
менено хранене. Бързото развитие
на симптомите се обяснява с анато -
мичните особенности на бебешкия
нос и нарушенията в носното дишане, които предизвикват променен сън и хранене, неспокойство, отити.
При по-големите деца все повече до -
минират локалните прояви, а общите не са така бурни, защото защитните сили са по-добре изразени.
При 3-4-годишните ходът на заболяването е като при възрастните.
В някои случаи се наблюдава повтаряне на острите епизоди, които се повлияват от медикаментозно лечение. При този рецидивиращ остър ринит се наблюдава също пълно въз -
ДИАГНОСТИКА 1. От анамнеза се събират данни за началото на заболяването, наличие на травми, системни заболявания, придружаващи симптоми, неоплазми, продължителност, едностранен или двустранен процес, прогресия на заболяването и други.
2. УНГ преглед – предна риноскопия, мезофарингоскопия, отоскопия.
3. Микробиологично изследване.
4. Кръвни показатели.
5. Ринометрия и акустична ринометрия.
6. Изследване на обонянието.
7. Образни изследвания.
УСЛОЖНЕНИЯ
• Назална полипоза;
• Синуит;
• Инфекция на средното ухо;
• Абсцеси в парафарингиалното пространнство и меките тъкани на шията; абсцес на епиглотиса;
• Затруднено дишане;
• Трахеити, бронхити, пневмонии и
астма;
• Перикардити, миокардити и др.;
• Костни усложнения, възникнали от възпалителния на синусите –остеомиелит на плоските кости на
черепа: челна и максила;
• Екстериоризация към меките тъ -
кани на лицето;
• Орбитални усложнения – орбитален едем, периостит, субпериостален абсцес, орбитален флегмон, apex orbita syndrome, neuritis n. Opticus retrobulbaris;
• Eндокраниални риногенни усложнения: abscessus epiduralis, subduralis, cerebri, thrombosis sinus cavernosus, meningitis rhinogenica. МЕДИКАМЕНТОЗНО
Симптоматично
1. Орални деконгестанти.
2. Муколитици.
2. Морски
3. Локални деконгестанти, при
ходимост и локални антибиотици.
4. Локален антихистаминов спрей
5.
наличие на алергии).
Антибиотична терапия не по рано от
отложено във времето (до 48-72 часа), подход „наблюдение и изчакване”. Основната цел на подхода „наблюдение и изчакване” е да се ограничи свръхупотребата на антибиотици
тентност. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Ранната диагностика е най-правил
1.
2. Arroll B, Kenealy T. Are antibiotics effective for acute purulent rhinitis? Systematic review and meta-analysis of placebo-controlled randomised trials. BMJ 2006;333: 279-81.
3. European Academy of Allergology and Clinical Immunology. European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps. Rhinol Suppl 2005;18: 1-87.
4. Viral etiology of common cold in children, Finland ; Ruohola A, Waris M, Allander T et all.; Emerg.Infect. Dis. 2009, 15 (2); 344-6
ОСТЪР ЕКСУДАТИВЕН ТОНЗИЛИТ
Острият ексудативен тонзилит е
едно от най-честите заболявания в
детска възраст. Най-често се среща
при деца на възраст 5-15 години. При
деца под 2-годишна възраст се на -
блюдава изключително рядко (известни са изолирани случаи).
Острият ексудативен тонзилит се ха -
рактеризира с внезапна поява на висока температура, хиперемия на
небните тонзили с ексудат (Фиг. 1) и
болезнено преглъщане. Обикновено болестта е самоограничаваща се.
При наличие на стрептококова ин -
фекция от група А е необходимо лечение с антибиотици (пеницилин), за да се предотврати ревматична трес -
ка и постстрептококов гломеруло -
нефрит.
Острият ексудативен тонзилит при децата се свързва най-често
(EBV)
фаринкса. Това са сапрофитни организми, като: сапрофитен стрептококус вириданс, пневмококи, фузиформени бактерии, лептотрикс, найсерия, лактобактерии, стафилококи, сарциния и гъбички. Тези сапрофитни организми
да станат патогенни поради смяна в околната среда.
АНТИБИОТИЧНО
през 2003 г. установява също нисък процент на GAS тонзилитите[2]
Anne Putto установява, че при 42% от 110 деца с фебрилен ексудативен тонзилит причинителят е вирус, като най-често изолирани са били аденовируси (19%) и EV (9%)[1]. По-голямата част от видовете EV са били вируси coxsackie A (12.4%). Тези резултати отново се потвърждават при последващи изследвания[13-15]. GAS е изолиран повече от по-големи деца (над 6 години) с остър ексудативен тонзилит, докато вируси (81.1%) са изолирани предимно от по-малки деца (във възрастта 3-6 години)[1]. Тези резултати многократно се потвърждават при последващи изследвания[4,12,13]
БЪРЗИ АНТИГЕННИ GAS ТЕСТОВЕ Препоръчително е използването в клиничната практика на бързите антиген GAS тестове преди вземане на решение за антибиотична терапия[2,16]. Те широко се използват в световен мащаб ,
ИЗВОДИ В ерата на широкото използване на антибиотици в клиничната практика GAS не е най-често срещаната причина за остър ексудативен тонзилит в детска възраст, където преобладава вирусния произход на възпалението[1]
ПРЕПОРЪЧИТЕЛЕН ПОДХОД С оглед оптималната употреба на антибио -
тици в случаите на остър ексудативен тонзилит в детска възраст препоръчваме употребата на бързи антигенни GAS тестове като ключов фактор в диагностично-лечебния алгоритъм[1,2,16-18](Фиг. 2). Това значително ще намали широката употреба на антибиотици, имайки предвид че във възрастта до 6 години GAS инфекциите са рядкост.
1. Putto A. Febrile exudative tonsillitis: viral or streptococcal? Pediatrics 1987;80:6-12
2. Chi H, Chiu NC, Li WC, Huang FY. Etiology of acute pharyngitis in children: is antibiotic therapy needed? J Microbiol Immunol Infect 2003;36:26-30
3. Sun J, Wu KG, Hwang B. Evaluation of the etiologic agents for acute suppurative tonsillitis in children. Chin Med J (Taipei) 2002;65:212-7
4. Douglas RM, Miles H, Hansman D, Fadejevs A, Moore B, Bollen MD. Acute tonsillitis in children: microbial pathogens in relation to age. Pathology 1984;16:79-82
5. Dowell SF, Schwartz B. Resistant
pneumococci: protecting patients through judicious use of antibiotics. Am Fam Phys 1997;55:1647-54
6. Centor RM, Witherspoon JM, Dalton HP, Brody CE, Link K. The diagnosis of strep throat in adults in the emergency room. Med Decis Making 1981;1:239-46
7. Bisno AL. Acute pharyngitis. N Engl J Med 2001;344:205-11
8. Bisno AL, Michael A, Jack M, Edward L, Richard H. Practice guidelines for the diagnosis and management of group A streptococcal pharyngitis. Clin Infect Dis 2002;35:113-25
9. Edmond KM, Grimwood K, Carlin
JB, Chondros P, Hogg GG, Barnett PL. Streptococcal pharyngitis in a paediatric emergency department. Med J Aust 1996;165:420-3
10. Andrew C, Adam WJ, Joseph K, Michael F, Michael B, Graham M, et al. Prospective surveillance of streptococcal sore throat in a tropical country. Pediatr Infect Dis J 2009;28:477-82
11. Judith M, Michael G, Karen A, Ellen R. Group A streptococci among school-aged children: clinical characteristics and the carrier state. Pediatrics 2004;114:1212-9
12. Hsieh TH at all. Are empiric antibiotics for acute exudative tonsillitis needed in
children? J Microbiol Immunol Infect. 2011 Oct;44(5):328-32
13. Chang SC, Shiu MN, Chen TJ. Antibiotic usage in primary care units in Taiwan after the institution of national health insurance. Diagn Microbiol Infect Dis 2001;40:137-43
14. Tsai HP, Kuo PH, Liu CC, Wang JR. Respiratory viral infections among pediatric inpatients and outpatients in Taiwan from 1997 to 1999. J Clin Microbiol 2001;39:111-8
15. Lin TY, Huang YC, Ning HC, Tsao KC. Surveillance of respiratory viral infections among pediatric outpatients in northern Taiwan. J Clin Virol 2004;30:81-5
16. Jussara FM, Fla´via B, Teresa MM, Laura
B, Rosangela D, Augusto MP. Early diagnosis of streptococcal pharyngotonsillitis: assessment by latex particle agglutination test. J Pediatr (Rio J) 2007;83:465-70
17. Kevin R, David H, Duncan W, Carolyn M, Cheryl B, Diane A. A comparison between the strep A rapid test device and conventional culture for the diagnosis of streptococcal pharyngitis. Can J Infect Dis Med Microbiol 2006;17:221-3
18. Limbergen JV, Kalima P, Taheri S, Beattie TF. Streptococcus A in paediatric accident and emergency: are rapid streptococcal tests and clinical examination of any help? Emerg Med J 2006; 23:32-4
Вция на кожата на ушния канал. Най-често се дължи на бактериална (Pseudomonas aeruginosa или Staphylococcus aureus), но може да бъде причинена от дру-
ги бактерии, вируси или гъбична инфекция (Aspergillus, Candida и др.), (Фиг. 1).
РИСКОВИ ФАКТОРИ Няколко фактора могат да допринесат за инфекцията на външния слухов канал и развитието на външен отит, включително следните:
• Замърсени водоеми
• Горещо, влажно време
• Задържана вода
„Почесване“ на ухото с подръчни предмети (ключове, нокти и др.)
• Плуване, гмуркане
Бански отит
• С ъжителство на екзема, алергичен ринит или астма
• Коморбидности като захарен диабет, СПИН, левкопения или не
дохранване Плувците са особено предразполо
жени към развитието на външен отит, тъй като задържаната вода в ушния канал може да предизвика мацерация на кожата и среда, благоприятна за пролиферация на бактерии или гъби.
Фиг. 3
тероидните противовъзпалителни средства намаляват възпалението и облекчават болката.
Отстраняване на секрети от външния слухов канал. Отстраняването на секрети от ушния канал (особено при наличието
Средната продължителност на локалната антибиотична терапия с хинлони е около 10 дни. Съществуващите на пазара комбинации от локален хинолон и кортикостероид ефективно потискат бактериалния растеж, като най-често в техния състав има и глицерол, който допълнително подсушава засегнатия участък. Силно киселинният характер на тази комбинация действа дразнещо на и без това възпалената кожа на външния слухов проход, което води до пониска поносимост от страна на пациентите. Открита е тенденция, която предполага превъзходство на монотерапията с хинолон в класически комбинирани схеми, включващи нехинолонов антибиотик плюс стероид. Честата и продължителна употреба на хинолони нерядко води до потискане развитието на нормалната ушна флора и до развитието на вторична микотична инфекция.
Най-честите микотични причинители са Aspergillus и Candida. Това налага включването в лечебната схема на предимно локални противогъбичкови препарати (клотримазол, мико -
назол и др.) и редовни аспирации. Втората по важност задача е извършването на ушен тоалет. Необходимо е щателно аспириране на десквамираните епителни люспи и възпалителния секрет от лумена на канала, за да могат препаратите за локално приложение да достигнат
3
Фитилът
в търговската
който се разширява, когато е мокър, изрязан от по-голяма гъба от лекаря или направен от тясна марля. След поставянето на фитил в ушния канал (процес, който, за съжаление, причинява кратък, но значителен дискомфорт), локалните антибиотични капки се поставят върху външния край на фитила, за да бъдат пренесени в жлебовете на ушния канал. Това се прави два до четири пъти дневно, в зависимост от препоръчителната
нуждаят от перорални лекарства. Оралните антибиотици обикновено се използват от пациенти с повишена температура, имуносупресия, диабет, аденопатия или инфекция, разпростираща
4. Otitis Externa. In: Medscape [online].[viewed 10.06=2018].[available from https://emedicine.medscape.com/article/994550-overview#a2]
ОСТРИ ОТИТИ
Те са изклюително характерна пато -
логия в детска възраст, като някои предразполагащи фактори ги правят и многократно повтаряща се патологична находка у някои деца.
Острият отит е най-често срещан във
възрастта 0-5 г. На възраст 6 месеца около 25% от децата са имали един или повече епизоди на остър отит. На възраст 1 година тази цифра нараства до 62%; на 3-годишна възраст до 81% са прекарали епизод на остър
тиален вирус (RSV), грипни вируси, аденовирус и парагрип. Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis са най-честите бактериални причинители
отит.
Рискови фактори за появата им са: ▪ Хигиената на горните дихателни пътища (ГДП) - основен рисков фактор за честотата на инфекциите на средното ухо. Хигиената на ГДП при деца, посещаващи детски заведения, е по-лоша, а кашли
краткотрайна инфекция (<3 месеца), която първоначално може да бъде вирусна, а след това да се добави и бактериална суперинфекция.
Привидно многослойният цилиндриен ресничест епител на дихателната система се простира
тръба до предната част на кухината на средното ухо. Поради наличието на чашковидни клетки и
мукус-секретиращи жлези, този епител е способен да произвежда слуз. В задните отдели на cavum tympany лигавицата се променя в еднослоен кубичен или многослоен плосък епител без секреторни елементи. Срединната част на тъпанчевата мембрана и мастоидните въздушни клетки са облицовани от един слой клетки, които варират по форма от кубични до плоски.
В ранните стадии на възпалението, независимо от причината, възниква вазодилатация на субмукозните тъкани. Жлезистата секреция се стимулира като започва отделянето на рядка мукоидна течност. Някои епителни клетки умират, а бактериите, които обикновено се откриват в ГДП се размножават в средното ухо. Неутрофилите причиняват полиморфонуклеарна реакция, което води до отделяне на мукопурулентен ексудат. Този ексудат може да остане в средното ухо и в мастоидните клетки поради неподвижност или загуба на ресничките на епителните клетки, включително и на тези в евстахиевата тръба.
Най-ранната клинична проява на острия гноен отит на средното ухо е усещане за пълнота с проводна загуба на слуха, слабо изразена болка.
В стадий на ексудация средното ухо се изпълва с ексудат, който е под налягане. Налице са също така изразена оталгия
Пациентите са в добро общо състояние. При прегледа се установява дифузна или ограничена оточност и инфилтрат, хиперемия на кожата на канала. ▪ Мирингитис булоза - възниква в резултат на вирусна инфекция. Съпроводено е с оталгия, намаление на слуха. При отоскопия се виждат булозни промени по тъпанчевата мембрана и кожата на каналаобикновено в непосредствена близост до мембраната. Булите са изпълнени с хеморагично съдържимо. Характерно за тях е, че след спонтанното им руптуриране болката в ухото
с
проводно намаление на слуха и с интермитентно отделяне
перфорацията: ▪ Мезотимпанит (safe ear) – перфорацията на тъпанчевата мембрана е централно разположена, с епителизирали ръбове като размерите й могат да варират значително - от малки точковидни перфорации до субтотални такива, но при всички случаи е запазена анатомичната цялост на anulus fibrosus. При мезотимпанит лигавицата на средното ухо е склонна към формиране на полипи и гранулации. Ексудатът, отделен от ухото, няма лоша миризма. Отделянето често се провокира от катар на ГДП и е с по-висока честота през есенно-зимния сезон. Намалението
воснабдени. Отделяният секрет е гноеви -
ден/кръвенисто-гноевиден с неприятна миризма. Намалението на слуха е с проводен характер.
• С холестеатом – холестеатомът представлява доброкаествена туморна формация, състояща се от подредени във формата на луковица епидермални клетки, холестеринови кристали и мастни киселини. Холестеатомът е обвит с матрикс. Тази формация
притиска и разрушава съседностоящите костни структури.
Предпоставка за възникването на холестеатом е налична пристенна перфорация, през
която е възможно проникването към кавума на вроговяващ плосък епител от кожата на
външния слухов проход. Отделеният ексудат е гноевиден, с неприятна миризма.
Проучване на холестеатома в САЩ разкрива
честота на 6 случая на 100 000 население. В рамките на тази популация холестеатомът е най-често срещан при деца на възраст 10-19
години с честота от 9.2 случая на 100 000 население.
Преобладаващата форма на загуба на слуха, свързана с хронично заболяване на сред-
ното ухо, е с проводен характер. Но често се открива и компонента на сензоневрална за -
губа на слуха. Смята се, че тази загуба на слу-
ха, която включва предимно високи честоти, е резултат от преминаването на бактериални токсини през мембраната на кръглия прозорец към кохлеята.
КТ сканирането обикновено е метод за избор на изображения при оценката на холестеатома.
КT сканирането с висока разделителна способност може да покаже
Интракраниалните усложнения включват латерална синусова тромбоза (тромбоза на sinus sigmoideus и sinus transversus); менингит; екстрадурален, субдурален или интрацеребрален (мозъчен и темпорален лоб) абсцес; хидроцефалия в резултат на хрониен отит. В проучване на пациенти с хронично заболяване на средното ухо и холестеатом 7.5% развиват вътречерепни усложнения.
при деца в САЩ, достигна най-високата си честота през 2006 г. (2.7 на 100 000 население), докато най-ниската честота се наблюдава
усложнения на гнойния отит включват мастоидит и лицева парализа.
ниг с повръщане и висока температура.
▪ Екстрадуралните абсцеси са
най-честото вътречерепно услож-
нение и се появяват след костна деминерализация или ерозия в средната или задната черепна ямка. Разпространението на
инфекция от петрозния връх може да причини абсцес в сред-
на черепна ямка с екстрадура -
лен абсцес с последващо дразнене на тригеминалния ганглий и n.abducens. Триадата оторeя, лицева болка и диплопия е известна
като синдром на Gradenigo.
▪ С убдурален абсцес се образува, когато инфекцията се разпростра -
ни в субдуралното пространство с образуването на гранулацион -
на тъкан. Неврологичното влоша -
ване настъпва бързо, като главо -
болие и сънливост са последвани (до часове) от кома и смърт. Лечението на отогенен субдурален абсцес включва високи дози антиби -
отици и неврохирургичен дренаж. Хирургичното лечение на средното ухо се забавя, докато общото състояние на пациента не се подо -
бри.
▪ Преди да бъдат открити антибиотиците като усложнение на острия
гноен отит се срещали тромбози на sinus sigmoideus и sinus transversalis. Днес това е много по-рядко при остро заболяване и е по-често при хроничните гнойни отити. Формирането на тромб във венозните синуси често се свърз -
ва с перисинуозен екстрадурален абсцес. Инфектираните съсиреци могат да причинят бактериемия, септицемия и септична
неврохирургично лечение, смъртността е 10-20%. Абсцесите на темпоралния лоб следват директното разпространение на инфекцията през tegmen tympani, докато мозъчните абсцеси обикновено се откриват във връзка с латерална синусова тромбоза. Лечението включва високи дози антибиотици и неврохирургично
симптоми включват главоболие, намалена зрителна острота, сънливост, гадене и повръщане. КТ на мозъка показва нормални размери на вентрикулите. Лечението за намаляване на вътречерепното налягане включва стероиди и манитол.
Интратемпорални усложнения ▪ Парализата на лицевия нерв може да възникне като усложнение на
или хронична супурация
така и на хронините гнойни отити. Те се дължат на разпространението
напред и изглаждане на постаурикуларната гънка. При хронично заболяване, което не се лекува, субпериостален абсцес може да се дренира спонтанно и да доведе до постаурикуларна фистула. Лечението включва хирургично резекция на
наблюдение и да се изчака с предписването на антибиотици при деца с неусложнена ос -
тър отит и без коморбидни фактори. Наблю -
дението включва повторен преглед с оценка на общия, локалния статус и на симптомите в рамките на 48-72 часа и последваща антибиот ична терапия при необходимост.
При
магат да се изясни кои пациенти непременно трябва да бъдат лекувани с антибиотик. За
бебета, по-малки от 6 месеца, се препоръчва
предписването на антибиотици поради повишения риск от усложнения в тази възрастова
група, дори ако диагнозата на AOM е неси -
гурна. Ако детето е на възраст от 6 месеца до 2 години и е тежко болно (треска ≥39°C или умерена до тежка оталгия) и диагнозата на AOM е несигурна, трябва да се обмисли антибиотичен прием.
то на хронично заболяване на средното ухо, включват комбинация от антибиотици, противогъбични, антисептици и стероиди. Най-често използваните локални антибиотици включват хинолонови производни, като ципрофлоксацин и офлоксацин. Теоретично, локалните аминогликозиди могат да проникнат през перфорираната тъмпанева мембрана до вътрешното ухо през мембрана тимпани секондария и да причинят кохлео-вестибуларна токсичност.
Оперативното лечение на мезотимпанита след подсушаване на ухото
1.
2. Inflammatory Diseases of the Middle Eaр Jul 02, 2020 Author: Diego A Preciado, MD, PhD, FAAP; Chief Editor: Arlen D Meyers, MD, MBA
3. King LM, Bartoces M, Hersh AL, Hicks LA, Fleming-Dutra KE. National Incidence of Pediatric Mastoiditis in the United States, 2000-2012: Creating a Baseline for Public Health Surveillance. Pediatr Infect Dis J. 2018 Mar 27.
4. Vayisoglu Y, Gorur K, Ozcan C, Korlu S. Unusual complication of otitis media with effusion: facial nerve paralysis. J Craniofac Surg. 2011 Jul. 22(4):1525-7.
5. Dubey SP, Larawin V, Molumi CP. Intracranial spread of chronic middle ear suppuration. Am J Otolaryngol. 2009 Mar 31.
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Според Европейската глаукомна асоциация глаукомата е група от дегенеративни оптикопатии, проявяващи
се с характерни промени на диска на
зрителния нерв и дефекти в зрител-
ното поле. Различаваме Откритоъгъл-
на глаукома, която протича безсимптомно, с постепенно увреждане на
зрителното поле и атрофични проме -
ни в зрителния нерв. Някои автори я
наричат „тихия крадец“, защото бавно
и незабележимо уврежда невъзвратимо зрението[4,6]
За разлика от нея, Закритоъгълната глаукома се характеризира с болезне -
ни пристъпи на повишено ВОН, болка, зачервяване на окото, главоболие
и типични очни промени в предния очен сегмент. В 70% от случаите се среща Първичната Откритоъгълна глаукома (ПОГ).
РИСКОВИ ФАКТОРИ
Основните рискови фактори за развитието на ПОГ са[9]:
• Възраст над 60 години; • Етническа принадлежност;
• Фамилна обремененост - 8 пъти по-голям риск;
тумори, хроничните увеити и ирити; • Продължителна употреба на кортикостероиди препарати.
КЛИНИЧНА КАРТИНА И КЛИНИЧНИ ФОРМИ
ПОГ обикновено се открива случайно, без никакви субективни оплаквания, когато пациентите случайно си закрият едното око и установят, че с другото не виждат. Може да са налице смущения във възприемането на цветовете, затруднено виждане в сумрак, затруднена адаптация, нарушена контрастна чувствителност.
• Офталмоскопия;
• Пахиметрия;
• Гониоскопия;
Методи за образна диагностика на зрителния нерв - оптична кохе
Особено важно е
се отдиферен
цира очната хипертензия от ПОГ. Статистиката показва, че
Оптичната кохерентна томография е нов модерен метод за образна диагностика на ретината и зрителния нерв. Той дава информация за тъканите, подобна на тази, която получаваме от хистологичните препарати. Принципът на действие е подобен на в-ехографията, но се използва сноп светлина с дължина на вълната 840 нанометра[5].
Изследването на RNFL 3.45 тест е свързано с анализ на дебелината на неврофибрилерния слой на ретината. Получават се данни за дебелината му във всички сектори, като местата на изтъняване се оцветяват в червено. Тестът дава възможност за сравняване на резултатите във времето и проследяване на прогресията на заболяването (Фиг. 2).
Оценката на GCC
една от функциите на
ОСТ апарати, която ни дава информация за състоянието на ганглийно клетъчния комплекс в макулата. Този комплекс включва в себе си 3 елемента-NFL-аксоните на ганглийните клетки, GCL-телата на ганглийните клетки и IPL-дендритите на ганглийните клетки[2,10]. Получава се изображение с формата на кръг, колкото по-ярки са цветовете на кръга толкова по-добър е резултатът. При глаукомна увреда кръгът е с неправилна форма и оцветен в тъмни цветове, поради изтъ -
няването на слоя на ганглийните клетки в макулата.
ТЕРАПИЯ Терапията на глаукомата и до днес остава едно предизвикателство, тъй като изисква дългосрочно проследяване, коригиране и индивидуализиране на терапевтичния подход в зависимост от нуждите на конкретния пациент, за да може да се поддържа едно стабилно състояние за по-продължително време.
Целта на съвременната терапия е да се забави прогресията на заболяването,
прогресират от недобър контрол с консервативното лечение[9,11]. Наличието на микростентове в глаукоманата хирургия промени терапевтичните схващания и постави хирургията на
първо място като терапевтично решение при пациенти с развита глаукома, напреднали дефекти в зрителното поле и тези с повече от 3 препарата.
Медикаментозното лечение и досега остава актуално, без задължително то да бъде терапия на първи избор. Основните групи препарати, използвани в лечението на глаукома, могат да се разделят в четири основни групи: 1. Препарати, увеличаващи увеосклералния отток
Карбоанхидразните инхибитори
имат добро действие и трайно намаляват ВОН, особено в комбинация с бета-блокери постигат дълготраен ефект[6] и са предпочитана двойна комбинация при лечението на пациентите с глаукома. Страничните им реакции са малко - променен вкус в устата, хиперемия на конюнктивата, роговични мътнини.
3. Препарати, свързани с увеличаване на оттока на вътреочната теч-
ност през трабекуларния апарат - такива препарати са парасимпатикомиметиците и най-вече Пилокарпинът. Неговото приложение в съвременната антиглаукомна тера-
пия се свежда до използване при
остър глаукомен пристъп като "пи-
локарпинова баня" и при случаите
на закритоъгълна глаукома[8]
4. Препарати, намаляващи продукцията на вътреочната течност и
увеличаващи оттока на преднокамерната течност[7]. Такива се алфа-
агонистите, които са средство на
избор при затегнати случаи, както
и при пациенти, където трябва да се започне инициално с двойна терапия.
В напредналите случаи на глаукома е препоръчително да
micro-invasive glaucoma surgery (MIGS) процедури. Те могат да се класифицират
ното действие, а именно: Трабекуларен апарат и Шлемов канал (iStent®, iStent® inject, Hydrus), супрахороидното пространство (CyPass®, iStent® Supra) и субконюнктивното пространство (XEN).
Микроинвазивната глаукомна хирургия - MIGS е хирургия за намаляване на ВОН и се различава от традиционната филтрационна глаукомна хирургия по следните характеристики[1,7,9]:
• Минимално травматична;
• Извършва се ab-interno, като се запазва конюнктивата;
• Безопасна;
• С бързо възстановяване;
• Често в комбинация с катаракта екстракция;
• Води до плавно намаляване на ВОН в сравнение с трабекулектомията.
Един от използваните импланти е Xen
1. Tham YC, Li X, Wong TY, et al. Global prevalence of glaucoma and projections of glaucoma burden through 2040: a systematic review and meta-analysis. Ophthalmology. 2014;121(11):2081-2090.
2. Mansberger SL, Gordon MO, Jampel H, et al. Reduction in intraocular pressure after cataract extraction: the Ocular Hypertension Treatment Study. Ophthalmology. 2012;119(9):1826-1831.
3. Samuelson TW, Katz LJ, Wells JM, et al; US iStent Study Group. Randomized evaluation of the trabecular microbypass stent with phacoemulsification
in patients with glaucoma and cataract. Ophthalmology. 2011;118:459-467.
4. Fea AM. Phacoemulsification versus phacoemulsification with micro-bypass stent implantation in primary open-angle glaucoma: randomized double-masked clinical trial. J Cataract Refract Surg. 2010;36(3):407-412.
5. Craven ER, Katz LJ, Wells JM, Giamporcaro JE. Cataract surgery with trabecular micro-bypass stent implantation in patients with mild-tomoderate open-angle glaucoma and cataract: two-year follow-up. J Cataract
Refract Surg. 2012;38:1339-1345.
6. Malvankar-Mehta MS, Iordanous Y, Chen YN, et al. iStent with phacoemulsification versus phacoemulsification alone for patients with glaucoma and cataract: a meta-analysis. PLoS ONE. 2015;10(7):e0131770.
7. Ahmed IIK, Katz LJ, Chang DF, et al. Prospective evaluation of microinvasive glaucoma surgery with trabecular microbypass stents and prostaglandin in open-angle glaucoma. J Cataract Refract Surg. 2014;40(8):1295-1300.
8. Belovay GW, Naqi A, Chan BJ, et al.
Gel имплант[10,11], който е субконюнктивален
Using multiple trabecular micro-bypass stents in cataract patients to treat openangle glaucoma. J Cataract Refract Surg. 2012;38(11):1911-1917.
9. Donnenfeld ED, Solomon KD, Voskanyan L, et al. A prospective 3-year follow-up trial of implantation of two trabecular microbypass stents in openangle glaucoma. Clin Ophthalmol. 2015;9:2057-2065.
11. Fea AM, Belda JI, Rekas M, et al. Prospective unmasked randomized evaluation of the iStent inject versus two ocular hypotensive agents in patients with primary open-angle glaucoma. Clin Ophthalmol. 2014;8:875-882.
12. Voskanyan L, García-Feijoó J, Belda JI, et al; Synergy Study Group. Prospective, unmasked evaluation of the iStent Inject system for open-angle glaucoma: Synergy Trial. Adv Ther. 2014;31(2):189-201.
10. Arriola-Villalobos P, Martínez-de-laCasa JM, Díaz-Valle D, et al. Mid-term evaluation of the new Glaukos iStent with phacoemulsification in coexistent openangle glaucoma or ocular hypertension and cataract. Br J Ophthalmol. 2013;97(10):1250-1255.
Bimatoprost Duo ABR
eye drops | Bimatoprost 0,3 mg/ml + Timolol 5 mg/ml
(епидемичен кератоконюнктивит, фарингоконюнктивит), херпес Зостер,
Паратрахомните хламидии предизвикват остри, упорити, трудно повлияващи се от лечението конюнктивити: конюнктивит с включвания у новороденото и у възрастни (басеен катар) и лимфогранулома венерум на Никола - Фавр.
Острите неинфекциозни конюнктивити са алергични и такива, причинени от физико-химични фактори (прах, чуждо тяло).
Острите алергични конюнктивити са атопичният конюнктивит (при хора с генетично предразположение към алергия) и неатопичен – при повтарящи се ухапвания от насекоми, прием на лекарства, носене на контактни лещи.
Субективните оплаквания при алергичните конюнктивити са типични, но се проявяват в различна степен на тежест: сърбеж, зачервяване на очите, подуване на клепачите
бистри секрети от
носа, кашлица и др.
Хроничните конюнктивити имат незабелязано начало, бавно развитие на клиничната
тина
често
Обективните симптоми (инекция, секреция) са слаби, а субективните (парене, глождене, сърбеж, чувство за чуждо тяло) - добре изразени.
Към хроничните инфекциозни конюнктивити се причисляват диплобациларнен конюнктивит (причинен от диплобацила на Morax-Axenfeldi), туберкулозен, сифилитичен конюнктивит и трахома (причинява се от хламидийните серотипове А, В, Ва, С). За щастие, те се срещат сравнително рядко.
Към хроничните неинфекциозни конюнктивити се причисляват алергични конюнктивити, фоликуларен конюнктивит при
FIBRONEER™-IPF
Фармацевтичната компания Boehringer Ingelheim обяви подроб -
ни резултати от клиничните проучвания фаза III FIBRONEER™-IPF и FIBRONEER™-ILD. Проучванията оценяват nerandomilast, изследван перорален преференциален инхибитор на фосфодиестераза 4В (PDE4B), при пациенти с идиопатична белодроб -
на фиброза (ИБФ) и прогресивна белодробна фиброза (ПБФ), съответно със и без основна антифибротична терапия. Резултатите са публикувани в списание The New England Journal of Medicine и са представени като късна обява (late-breaking abstract) на Международната конференция на Американското торакално общество (ATS) 2025.
Nerandomilast
съедине
нение с плацебо[1,2]. FVC е показател за белодробната функция[3].
„След редица предизвикателства пред научната общност за представяне на нови клинични данни, ИБФ и ПБФ продължават да причиняват сериозни увреждания на пациентите“, каза д-р Тоби Мейър, доктор на медицинските науки, професор по клинична медицина в Медицинския факултет Кек, Южнокалифорнийски университет, Лос Анджелис. „Фактът, че две фаза III клинични проучвания постигнаха основната крайна цел, представлява значителен пробив за научната общност, като подчертава потенциала на nerandomilast за значимо въздействие
mg,
на nerandomilast показват неговия потенциал да отговори на нуждите на хората, засегнати от ИБФ и ПБФ“, допълни той.
FIBRONEER™-IPF: Дизайн на проучването и резултати[1]
FIBRONEER™-IPF (NCT05321069) е фаза III, двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано клинично проучване, оценяващо ефикасността и безопасността на nerandomilast в продължение на най-малко 52 седмици при пациенти с ИБФ. Общо 1177 пациенти в 36 държави, разпределени на случаен принцип 1:1:1, приемат nerandomilast 9 mg два пъти дневно (n=392), nerandomilast 18 mg два
Най-често срещаното нежелано събитие по време на проучването е диария, съобщена в 16.0% от групата на плацебо, 31.1% от групата на nerandomilast 9 mg и 41.3% от гру -
пата на nerandomilast 18 mg. Нежеланото събитие, което най-често е довело до прекратяване на схемата натерапия, е диария, като лечението е прекратено при 1.8% в групата на nerandomilast 9 mg, 6.1%, в гру -
пата на nerandomilast 18 mg и при
0.5% в групата на плацебо.
пъти дневно (n=392) или плацебо два пъти дневно (n=393). Рандомизация -
различните групи на лечение. Сериозни нежелани събития
ването
резултати[2] FIBRONEER™-ILD(NCT05321082)
III, двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано клинично проучване, оценяващо ефикасността и безопасността на nerandomilast в продължение на най-малко 52 седмици при пациенти с ПБФ. Общо 1 176 пациенти в 44 държави са разпределени на случаен принцип 1:1:1 на терапия с nerandomilast 9 mg два пъти дневно (n=393), nerandomilast 18 mg два пъти дневно (n=391) или плацебо два пъти дневно (n=392). Рандомизацията
в групата са лекувани с pirfenidone вместо nintedanib. Класифицирани са като отклонения от
ла, но данните от тези пациенти са анализирани като част от групата на терапия с nintedanib. Nerandomilast няма статистически
хоспитализация поради респираторна причина или смърт), но има числено по-малко смъртни случаи и
кратяване на лечението,
при 1.5% в групата на nerandomilast 9 mg, 1.0%, в групата на nerandomilast 18 mg и при 3.1% в групата на плацебо, и диария, която е довела до прекратяване на лечението съответно при 1.3%, 2.6% и 0.5% от тези групи. Честотата на нежеланите събития, довели до прекратяване на лечението, като цяло е била сходна сред пациентите, приемащи основна терапия с nintedanib, и пациентите, които не приемат терапия с nintedanib. Сериозни нежелани събития са настъпили
с плацебо, nerandomilast 9 mg и nerandomilast 18 mg. Нежеланите събития са били фатални при
NERANDOMILAST Nerandomilast (BI 1015550)
За ИБФ и ПБФ
ИБФ е едно от най-често срещаните прогресивни фиброзиращи интерстициални белодробни заболявания (ИББ)[4]. При ИБФ основната причина за белодробната фиброза не е из -
вестна. Симптомите на ИБФ включ -
ват задух по време на активност, суха и упорита кашлица, дискомфорт в гърдите, умора и слабост[5]. Заболяването засяга предимно пациенти над 50-годишна възраст, повечето от които са мъже[5].
Пациентите с някои видове не-ИБФ
фиброзираща ИББ могат също да
развият прогресивен фенотип, известен като прогресивна белодробна фиброза (ПБФ). При ПБФ често има известно основно заболяване (напр. ревматоиден артрит или системна склероза), което е причина за интерстициална белодробна болест (ИББ)[6]. При ИББ, различни от ИБФ, ПБФ се определя от влошаването на респираторните симптоми, физиологични данни за прогресия на заболяването и рентгенологични данни за прогресия на заболяването.6
1. Richeldi L, et al. (2025) Nerandomilast in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. In: NEJM. 2025.
2. Maher TM, et al. (2025) Nerandomilast in patients with progressive pulmonary fibrosis. In: NEJM. 2025.
Разпространението на ИБФ и ПБФ варира в зависимост от региона. Смята се, че до 3.6 милиона души
MPR-BG-100398
3. Twisk JWR et al. (1998). Tracking of lung function parameters and the longitudinal relationship with lifestyle. European Respiratory Journal. 12(3):627–634.
4. Sauleda J, et al. Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Epidemiology, Natural History, Phenotypes. Med Sci (Basel). 2018 Nov 29;6(4):110. doi: 10.3390/medsci6040110. PMID: 30501130; PMCID: PMC6313500.
5. European Lung Foundation (2023) IPF - Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Accessed April 2025. Available at: https://europeanlung.org/en/information-hub/factsheets/ipf-idiopathic-pulmonary-fibrosis/.
6. Podolanczuk AJ, Fernández Peréz ER. Identification, course, and management of progressive pulmonary fibrosis. Am J Manag Care. 2024 Oct;30(7 Suppl):S122-S130. doi: 10.37765/ajmc.2024.89634. PMID: 39495032.
7. Maher TM, Bendstrup E, Dron L, Langley J, Smith G, Khalid JM, Patel H, Kreuter M. Global incidence and prevalence of idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Res. 2021 Jul 7;22(1):197. doi: 10.1186/s12931-02101791-z. PMID: 34233665; PMCID: PMC8261998.
8. Cottin V, Teague R, Nicholson L, Langham S, Baldwin M. The Burden of Progressive-Fibrosing Interstitial Lung Diseases. Front Med (Lausanne). 2022 Feb 1;9:799912. Doi: 10.3389/fmed.2022.799912. PMID: 35178411; PMCID: PMC8843847. Assuming a world population of 8bn
Клиника
атокиназата (NK) е сери -
протеаза, извлечена от ферментацията на соя с Bacillus subtilis (натт о), която проявява силна
и антитромботич -
Тя директно разграж-
фибрина и плазмина, засилва ен -
фибринолитични фактори (превръща
но липсваха сигнали за поток в дигиталните артерии в основата на 3-ти, 4-ти и 5-ти пръст, всички от които показваха клинични признаци на исхемия.
Поради скорошната пневмония, D-димер не беше тестван, тъй като можеше да бъде фалшиво повишен от възпалителния процес, и следователно, ненадежден за мониторинг на лечението на тромбозата.
Беше започнат комбиниран медикаментозен режим. Пациентката получаваше апиксабан 5 mg два пъти дневно (инхибитор на фактор Xa), клопидогрел 75 mg дневно (P2Y12 антагонист), цилостазол 100 mg два пъти дневно (PDE-III инхибитор за микроваскуларна вазодилатация) и добавка, съдържаща натокиназа (~2000 FU/ден). Клинично и ултрасонографско проследяване
на дисталния връх на 4-ти пръст. До шестата седмица ня -
маше остатъчни клинични признаци на исхемия. Функционалната употреба на ръката на пациентката се върна към изходното ниво, и не бяха наблюдавани усложнения, включително значими кръвоизливи по време на периода на лечение.
ОБСЪЖДАНЕ
Сравнение със стандартната терапия: Насоките на съдовите дружества подчертават бър -
зата реваскуларизация при животозастрашаваща исхемия на крайник, но признават, че дисталните
тежка дигитална исхемия. Дийн и съ -
авт. описват успешна употреба на цилостазол при пациенти с рефрактерна исхемия на пръстите, подкрепяйки употребата му за подобряване
на микроваскуларната перфузия.
За разлика от стандартните антикоагуланти (които предотвратяват ново съсирване), натокиназата има вътрешна фибринолитична активност.
Чрез директно разцепване на фибри -
на и засилване на образуването на
плазмин, тя теоретично може да лизира съществуващи микротромби.
Ефективността й е демонстрирана в
лабораторни и някои клинични контексти: единична доза от 2000 FU NK увеличава нивата на D-димер и намалява фактор VIII, доказателство
за разграждане на фибрин. В кохорта от пациенти със съдова хирургия, последователната натокиназа (100 mg/ден, ~2000 FU) като допълнител -
на терапия доведе до пълна реми -
сия на симптомите във всички групи (дълбока или повърхностна веноз -
на тромбоза, постоперативен оток)
без нежелани лекарствени реакции.
Освен това, големи проучвания по -
казват, че високодозовата орална NK (10 800 FU/ден) значително подобря -
ва атеросклеротичните маркери и
липидните профили, а мета-анализ
потвърждава нейните общи фибри -
нолитични и сърдечно-съдови ползи. Важно е, че добавката на NK при 10 800 FU/ден е добре поносима без значими нежелани събития. При нашата пациентка натокиназата беше добре поносима и изглеждаше, че
допринася за резолюцията на микротромбите заедно със стандартната терапия.
При нашата пациентка комбинацията от антикоагулант, антитромбоцитен агент, вазодилататор и фибринолитична терапия изглежда превъзхожда очакваното от стандартната грижа сама по себе си. Бързото клинично и хемодинамично подобрение предполага синергични ефекти: апиксабанът инхибира по-нататъшното разширяване на тромба, клопидогрелът и цилостазолът подобряват функцията на тромбоцитите и микропотока, докато натокиназата може активно да разгражда оклузиращите тромби. Не наблюдавахме усложнения, свързани с лечението, като кръвоизливи или интеракции между медикаментите, което потвърждава безопасността на тази
терапия, включително на натокиназа.
ОГРАНИЧЕНИЯ
Като доклад за отделен клиничен случай, този анализ не позволява обобщения относно ефективността на натокиназата при всички пациенти с дистална тромбоза. Липсата на измерени биомаркери (напр. D-димер) ограничава нашата способност да проследим директно фибринолитичната активност на натокиназата в този случай. Също така, използваната добавка съдържаше и други съставки (екстракт от червен ориз, коензим Q10), което означава, че не може да се изключи възмож-
пръстите, лекуван успешно с консервативна терапия.
2. Натокиназата може да има добавена стойност при тромбози, недостъпни за хирургична намеса.
3. Не са наблюдавани усложнения или кървене по време на лечението. 4. Необходими
1. European Society for Vascular Surgery (ESVS) Clinical Practice Guidelines on the Management of Acute Limb Ischaemia. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2020;59:173–218.
2. Dean SM, et al. Three cases of digital ischemia successfully treated with cilostazol. Vasc Med. 2001;6(4):245-248.
3. Sumi H, et al. Nattokinase: An Oral Antithrombotic Agent for the Prevention of Cardiovascular Disease. Int J Mol Sci. 2017 Feb 28.
4. Peng Y, et al. Data Recorded in Real Life Support the Safety of Nattokinase in Patients with Vascular Diseases. Nutrients. 2021 Jun 13.
5. Kim JY, et al. Effective Management of Atherosclerosis Progress and Hyperlipidemia with Nattokinase: A Clinical Study. Front Cardiovasc Med. 2022 Aug.
6. Liu Y, et al. Nattokinase Supplementation and Cardiovascular Risk Factors: A Meta-Analysis. Rev Cardiovasc Med. 2023 Aug.
М. Н. Синно,
Консервативно
ВЪВЕДЕНИЕ
Хроничната венозна болест на дол -
ните крайници (ХВБДК) представлява състояние с ясно изразено социално
и икономическо отражение, засягащо между 50% и 85% от населението
в западните страни. Това заболява -
не води до разходи, достигащи 2-3% или повече от националните бюджети за здравеопазване[2]. През 1994 г. Американският венозен форум разработва класификационна система за всички стадии на ХВБДК, известна с абревиатурата CEAP. Тя включва четири основни компонента: клинични прояви (C), етиология (E), анатомична локализация
В актуализираната версия на CEAP от 2004 г., остарелият термин „варикоза“ е заменен с по-прецизни дефиниции. Терминът „хронични венозни нарушения“ обхваща целия спектър от симптоми и признаци, съответстващи на класовете C0 до C6. Същевременно „хронична
64% при пациентите от клас C1 до C6, като нараства до 84%, ако се включат и тези в клас C0. В България честотата достига приблизително 83%. Средногодишната прогресия от един клиничен клас към по-тежък е около 4%[4]. Основните рискови фактори за развитие на болестта включват наследствена предразположеност към венозни заболявания, бременност, както и фактори, свързани с начина на живот и професия – най-вече обездвиженост и продължително стоене.
ЛЕЧЕНИЕ Хроничната венозна недостатъчност на долните крайници (ХВНДК) обхваща широк спектър от прояви – от леки козметични оплаквания до тежки клинични симптоми, включително болка, оток, кожни промени и развитие на венозни язви. Подходите за лечение са разнообразни, като включват медикаментозни, физикални, компресивни и хирургични методи. Изборът на терапия зависи от тежестта на заболяването, възрастта на пациента, съпътстващите заболявания и други индивидуални фактори.
КОНСЕРВАТИВНА ТЕРАПИЯ ПРИ ХВНДК Консервативната терапия се смята за основен и често първи избор при пациенти с по-лека форма на заболяването, при които
фактори, сред които се открояват физическата неактивност, обездвижването, затлъстяването, небалансираното хранене, тютюнопушенето и злоупотребата с алкохол.
Образованието на пациента и прилагането на индивидуализирани медицински препоръки са критично важни елементи в ранната профилактика на хроничната венозна недостатъчност и нейните усложнения.
Физикалната терапия предлага разнообразни методи за коригиране на функционални нарушения, сред които се включват хидротерапевтични процедури (в т.ч. терапии по
Кнайп и съвременни спа практики), венозно-лимфен дрениращ масаж, стационарни физиотерапевтични програми, постурална корекция и оптимизиране на поддържащата функция на плантарния свод. Наличните научни данни потвърждават тяхната ефективност, което обуславя широкото им препоръ
Възпалителните промени в стената на вените допринасят за тяхното разширяване и загуба на нормален венозен тонус. Микроциркулацията играе важна роля в този процес, като началната стъпка е взаимодействието между левкоцитите и ендотела – то води до възпаление, ремоделиране на венозната стена и увреждане на клапите. Проникването на левкоцити в съдовата стена води до образуване на свободни радикали и токсични метаболити, които допълнително увреждат клапния апарат и отслабват съдовата стена.
Когато клапите на повърхностните и перфо -
рантните вени станат некомпетентни, наля -
гането във венозната и капилярната система
на кожата и подкожието се увеличава. Това провокира увреждане на капилярите, поява на оток, пигментация и в напреднал стадий –
образуване на венозни язви[4]. Лимфната система също участва в патологичния процес, особено при напредналите стадии на заболяването.
ЦЕЛ НА ЛЕЧЕНИЕТО С ВЕНОТОНИЦИ Фармакологичната терапия следва да бъде
въведена още в най-ранните етапи на хроничната венозна болест, като начална точка може да се разглежда стадий C0 от класифи -
кацията[12]. Веноактивните медикаменти са доказали, че притежават следните ефекти:
• Повишаване на тонуса на вените;
• Намаляване на застоя в микроциркулацията;
• Подобряване на лимфния дренаж;
• Редуциране на прекомерната капилярна пропускливост;
• О граничаване на възпалителните процеси във венозната стена, клапите и капилярите [16] .
Чрез въздействие върху редица патофизиологични механизми, свързани със симптомите
благодарение на своето тонизиращо действие върху венозната стена, способността да намалява капилярната пропускливост и да подобря -
ва лимфния отток, както и добрия му профил на безопасност. Последни изследвания предполагат, че диосминът може да дейст-
ва чрез потискане на възпалителните медиатори като IL-6 и TNF-α, както и проангиогенетични фактори [17,18]
Съвременните технологични разработки, като микронизацията, увеличават ефикасността на определени препарати – например при микронизираната пречистена флавоноидна фракция (MPFF), диосминът и други флавоноиди като хесперидин, диосметин, линарин и изохоифолин. Повечето налични експериментални и рандомизирани контролирани клинични проучвания, цитирани в систематичните анализи, са проведени с MPFF, диосмин, рутозиди, есцин, антоцианозиди и синтетичния калциев добезилат [13,14] .
Микронизирането на диосмин в MPFF подобрява неговата стомашно-чревна абсорбция и бионаличност, което води до по-последователни терапевтични ефекти в сравнение с немикронизираните форми. MPFF обикновено се понася добре, с благоприятен профил на безопасност, което го прави подходяща
дългосрочна допълнителна терапия за лечение на венозни и лимфни нарушения[21]
Установено е, че редица веноактивни медикаменти повишават венозния тонус чрез удължаване на действието на норадреналина, като намаляват неговия метаболизъм и засилват
и дълбоки вени, подобряване на микроциркулацията, вли
Венотониците имат и потенциал при лечение на лимфедем – като ограничават съдовата пропускливост и задържането на течности, стимулират контракциите на лимфните съдове и подобряват лимфния поток. Освен това, чрез активиране на протеолизата, се намалява съдържанието на протеини и фибрин в тъканите, а също така се подобрява структурата
и броят на лимфните съдове[13]
КОМПРЕСИВНА ТЕРАПИЯ Компресивната терапия е основен метод за лечение на хронична венозна недостатъчност във всички стадии според класификацията CEAP.
Това се дължи на нейното положително въздействие върху венозната хемодинамика, намаляване
Компресията се осъществява с помощт а на еластични бинтове или медицински компресивни чорапи с различни размери и модели. При остри състояния като дълбока венозна тромбоза се препоръчва използване на бинтове, докато при хронични форми (напр. ХВНДК) обичайният избор са компресивни чорапи. За повечето пациенти модели, които покриват крайника до под коляното, са напълно достатъчни. Чорапите се предлагат в
1. Zahariev T, Anastassov V, Girov K, et al. Prevalence of primary chronic venous disease: the Bulgarian experience. Int Angiol. 2009;28:303-310.
2. Eklof B, Perrin M, Delis KT, et al. Updated terminology of chronic venous disorders: The VEIN-TERM transatlantic interdisciplinary consensus document. J Vasc Surg. 2009;49:498-501.
3. Porter JM, Moneta GL. Reporting standards in venous disease: an update. International Consensus Committee on Chronic venous Disease. J Vasc Surg. 1995;21:635-645.
4. 4Wittens C. et al, Clinical practice guidelines from the ESVS, Eur J Vasc Endovascsurg 2015;49:678-737
5. Eberhardt RT, Raffetto JD. Chronic venous insufficiency. Circulation. 2005;111:2398-2409.
6. Rabe E, Guex JJ, Puskas A, et al.
Epidemiology of chronic venous disorders in geographically diverse populations: results from the Vein Consult program. Int Angiol. 2012; 31:105-115.
7. Padberg FT, Johnston MV, Sisto SA. Structured exercise improves calf muscle pump function in chronic venous insufficiency: A randomized trial. J Vasc Surg. 2004;39:79-87.
8. Ernst E, Saradeth T, Resch KL. Hydrotherapy for varicose veins: a randomized, controlled trial. Paris, France: John Libbey Eurotext; 2003:944- 946.
9. Raju S, Neglen P. High prevalence of nonthrombotic iliac vein lesions in chronic venous disease: a permissive role in pathogenicity. J Vasc Surg. 2006;44:136144.
10. Bergan JJ, Schmid-Schönbein GN, Coleridge Smith P, et al. Chronic venous disease. N Engl J Med. 2006;355:488-498.
11. Lim CS, Davies AH. Pathogenesis of primary varicose veins. Br J Surg. 2009;96:1231-1242.
12. Gohel MS, Davies AH. Pharmacological treatment in patients with C4, C5 and C6 venous disease. Phlebology. 2010;25(suppl 1):35-41.
13. Agus GB, Allegra C, Arpaia G et al. Guidelines on compression therapy. Acta Phleb. 2001;2(suppl 1):3-24.
14. Nicolaides A, Allegra C, Bergan J, et al. Management of chronic venous disorders of the lower limbs. Guidelines according to scientific evidence. Int Angiol. 2008;27:1-59.
15. Perrin M, Ramelet AA. Pharmacological treatment of primary chronic venous disease: rationale, results and unanswered questions. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2011;41:117-125.
16. Marianne G. De Maeseneer, European Society for Vascular Surgery (ESVS)
2022 Clinical Practice Guidelines on the Management of Chronic Venous Disease of the Lower Limbs, Eur J Vasc Endovasc Surg (2022) 63, 184-267
17. Serra R., Grande R., Butrico L., Fugetto F., de Franciscis S. Epidemiology, diagnosis and treatment of chronic venous disease: A systematic review. Chirurgia. 2016;24:34–45.
18. Feldo M., Wójciak-Kosior M., Sowa I., Kocki J., Bogucki J., Zubilewicz T., Kęsik J., Bogucka-Kocka A. Effect of Diosmin Administration in Patients with Chronic Venous Disorders on Selected Factors Affecting Angiogenesis. Molecules.2019;24:3316. doi: 10.3390/ molecules24183316.
19. Wu, H., et al, Breaking the vicious loop between inflammation, oxidative stress and coagulation, a novel anti-thrombus insight of nattokinase by inhibiting LPS-induced
inflammation and oxidative stress. Redox. Biol. 2020, 32, 101500. 20. Gallelli, G.; Di Mizio, G.; Palleria, C.; Siniscalchi, A.; Rubino, P.; Muraca, L.; Cione, E.; Salerno, M.; De Sarro, G.; Gallelli, L. Data Recorded in Real Life Support the Safety of Nattokinase in Patients with Vascular Diseases. Nutrients 2021, 13, 2031.https:// doi.org/10.3390/nu13062031
21. Steinbruch M, Nunes C, Gama R, Kaufman R, Gama G, Suchmacher Neto M, Nigri R, Cytrynbaum N, Brauer Oliveira L, Bertaina I, Verrière F, Geller M. Is Nonmicronized Diosmin 600 mg as Effective as Micronized Diosmin 900 mg plus Hesperidin 100 mg on Chronic Venous Disease Symptoms? Results of a Noninferiority Study. Int J Vasc Med. 2020 Mar 7;2020:4237204. doi: 10.1155/2020/4237204. PMID: 32206351; PMCID: PMC7081038.
ВЪВЕДЕНИЕ
Човешкият папиломен вирус (HPV) е
една от водещите причини за развитието на рака на маточната шишка, както и на други онкологични заболявания[1]. Ваксинацията срещу HPV е ефективен метод за превенция, но
обществените гласове и познанията за нея са значително повлияни от медийната реклама и разпространението на информация. Родителите играят изключителна
чително рак на маточната шийка, аногенитални злокачествени заболявания и доброкачествени лезии. Ваксинацията срещу HPV е ефективна профилактична мярка,
разпространението на вируса[4]. ПОЗНАНИЯ
ваксинация води до значително на -
маляване на разпространението на вируса и свързаните с него заболявания[9]. Според проучване на Kessels и сътр. (2020), доверието в институциите играе важна роля за приемането на подобни програми[10]
Ефективната комуникация, образователните интервенции и националните политики са ключови за повишаване на ваксинационния обхват. За постигане на дългосрочни резултати е необходимо сътрудничество между здравните специалисти, медиите и правителствените институции[11]
ЦЕЛ
Да се изследват мерките за познаване на родителите относно HPV ваксинацията и влиянието на рекламните кампании върху тяхното решение за имунизация на децата им.
ЗАДАЧИ
Д а се анализира състоянието на информацията на родителите относно HPV и да се свържете с него за заболяването. Да се оцени влиянието на наличните източници на информация върху техните възгледи за ваксинация. Да се изследва степента на доверие към рекламните послания в сравнение с медицинските предложения. Да се предложат стратегии за подобряване на информираността на родителите.
чрез случай на подбор в няколко училища и медицински центрове.
Анкетиране
Използвана е стандартизирана анкета, която съдържа въпроси за: Основни знания за HPV и ваксинацията.
Доверие към различни източници
Това е ключов фактор, опреде -
лящ тяхното решение. Най-голямото
специалисти,
педиатри и гинеколози, които се възприемат като авторитети
от анкетираните родители разполагат с
информация са
Социални
дии – 42%. Лекари – 30%. Телевизионни реклами – 20%[4]. Влияние на рекламите: 40% от анкетирани. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Резултатите от проучването показват, че родителите често разчитат на нетрадиционни и несигурни източници за вземане на решение относно HPV ваксинацията. Въпреки важността на медицинската информация, тя чес
ИЗВОДИ Съществуват значителни пропуски в знанията на родителите относно HPV и ваксинацията. Рекламите имат влияние, но не гарантират информирано решение.
мация, но тези платформи остават значими за оформянето на общественото
са
с помощта на SPSS, като са приложени методи за описателна и корелационна статистика. АНАЛИЗ
Познания на родителите: Само 38%
Медицинските лица трябва да играят по-активна роля в предоставянето на достоверна
2.Markowitz, LE, et al.
3.Dorell, C., et al. „Отношението
4.Centers for Disease Control and Prevention. Human Papillomavirus (HPV) Vaccination. Available at: https://www.cdc.gov.
5.Gilkey MB, McRee AL, Katz ML. Parents' Views on HPV Vaccination: A Review of the Literature. Preventive Medicine. 2018;111:139-147.
6.Dempsey AF, Zimet GD, Davis RL. Factors that influence acceptance of HPV vaccination: A systematic review. Journal of Adolescent Health. 2020;46(1):4-25.
7.Leask J, Kinnersley P. Physician communication with parents about childhood vaccination: A systematic review. Vaccine. 2019;27(6):1147-1153.
8.Campbell T, Zimmermann H. Public campaigns and vaccine confidence: Lessons learned. The Lancet Public Health. 2021;6(8):e507-e517.
9.Brotherton JM, Bloem PJN. Impact of HPV vaccination programs in high-income countries. Vaccine. 2019;34(38):4792-4800.
10.Kessels SJ, Marshall HS, Watson M. Factors associated with HPV vaccine uptake in adolescents: A review. BMC Public Health. 2020;15:102.
11.World Health Organization. Global strategy to accelerate the elimination of cervical cancer. Geneva: WHO; 2021.
12.Гави,
Boehringer Ingelheim
тези медикаменти на пациентите“, заяви Хубертус фон Баумбах, председател на Борда на директорите на Boehringer Ingelheim.
„Важно е да използваме всяка възможност, за да предоставим тези нови методи за лечение на пациентите възможно най-бързо - това е основният ни приоритет“, поясни той.
„Фармацевтични продукти за хуманната медицина“: инвестиции в съществуващи медикаменти и нови терапии Продажбите на „Фармацевтичните продукти за хуманна медицина“ са се увеличили със 7.0%* до 21.9 млрд. евро, водени от empagliflozin и nintedanib. Продажбите на empagliflozin, който вече се
белодробни болести (ИББ), отбелязва ръст с 8.9%* до 3.8 млрд. евро.
Развитието на направление „Фармацевтичните продукти за хуманна медицина“ ще обхване над десет нови клинични проучвания фази II и III през следващите 12 до 18 месеца. Това потенциално може да доведе до представяне на редица значими терапии през следващите пет години. Разходите за научноизследователска
След положителните данни от клю -
човите клинични проучвания, ком -
панията подготвя представяне на
пазара на няколко нови медикамента, което се очаква да започне още
през тази година със zongertinib и nerandomilast.
Nerandomilast има потенциала да подобри лечението на пациенти с идиопатична белодробна фиброза (клиничното проучване FIBRONEER™-IPF) и прогресивна белодробна фиброза (клиничното проучване FIBRONEER™-ILD). Пълните данни от двете клинични проучвания FIBRONEER™ фаза III, които постигат първичната си крайна цел, ще бъдат представени през следващите месеци.
Ако бъде одобрен, zongertinib ще бъде първата перорално прилагана таргетна терапия за пациенти с рак на белия дроб с HER2-мутация. Изследването на zongertinib се ускорява, благодарение на положителните
Beamion LUNG-1 фаза 1b, които демонстрират 71% отговор (95% CI, 6080), p<0.0001**, и 93% контрол на степента на заболяване. Медикаментът
е сравнително добре приет, с ниска честота на прекратяване на терапията поради токсичност (3%).
ход са и допълнителните проучвания при солидни тумори с HER2-алтерaции. Както zongertinib, така и nerandomilast са подадени за одобрение пред международните регулаторни органи. Ако бъдат одобрени, се очаква първите им представяния на пазара в САЩ да бъдат през втората половина на тази година. УСТОЙЧИВО
