NITROSAMINAS Las autoridades de la UE son conscientes de que algunas sustancias activas tienen un mayor riesgo de formación de impurezas de nitrosamina derivadas de la sustancia activa. Estas sustancias activas contienen grupos funcionales de amina vulnerables que pueden sufrir una reacción llamada nitrosación (a menudo una amina secundaria). Se cree que las nitrosaminas se forman cuando reaccionan el grupo de amina nitrosable en las sustancias activas y las trazas de impurezas de nitrito en los ingredientes inactivos (excipientes).
Las sustancias activas que contienen aminas secundarias parecen particularmente vulnerables a esta reacción, aunque también se han observado algunos casos que involucran sustancias activas con aminas terciarias. Por tal motivo se han establecido algunos límites (ver tabla 1) para algunas N-nitrosaminas específicas derivadas de sustancias activas y deben aplicarse:
N-Nitrosamine (CAS number) 1-Methyl-4-nitrosopiperazine, MeNP5 (16339-07-4) N-Nitrosovarenicline, NNV N-Nitrosomethylphenidate, NMPH, (55557-03-4) N-Nitrosorasagiline 7-Nitroso-3-(trifluoromethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4] triazolo-[4,3- a]pyrazine N-Nitrosonortriptyline N-Nitrosodabigatran N-nitrosoduloxetine N-nitroso-fluoxetine N-nitrosoparoxetine N-nitroso-mefenamic acid
ng/day 26.5 37.0 1300 18 37 8 18 100 100 1300 78000
Source Rifampicin Varenicline Methylphenidate Rasagiline Sitagliptin Amitriptyline Dabigatran Duloxetine Fluoxetine Paroxetine Mefenamic acid
Tabla 1: Límites establecidos para algunas N-nitrosaminas específicas derivadas de sustancias activas
Se sugiere evaluar la presencia potencial de impurezas de nitrosaminas con estructuras derivadas de sustancias activas o sus impurezas relacionadas. Esto no significa que la impureza se encontrará en todos los productos o formas farmacéuticas que contienen el API mencionado.
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Fuente: Nitrosamines EMEA-H-A5(3)-1490 - QA Art. 5(3) Implementation_ Q&A22 (europa.eu)
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