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AREA 1
TERAPIE E APPROCCI INNOVATIVI PER CORREGGERE IL DIFETTO DI BASE, GENETICA FFC#1/2022
Strategie terapeutiche basate sui lipidi per il recupero di CFTR con mutazioni orfane di terapia e per contrastare le infezioni batteriche in fibrosi cistica Usare i lipidi GM1 e colesterolo come adiuvanti dell'azione del farmaco Kaftrio e valutare il loro effetto nell'infezione da Pseudomonas aeruginosa
particolare, si vuole studiare l'effetto dei due lipidi sull'interazione di PA con l'epitelio respiratorio e sull'attivazione della risposta infiammatoria a seguito dell'infezione, indipendentemente dalle mutazioni di CFTR presenti. Verranno condotti studi in cellule FC con diversi genotipi usando sia colture di cellule dell'epitelio bronchiale sia cellule primarie umane delle vie respiratorie. L'eventuale effetto dei lipidi sull'infezione da PA verrà inoltre valutata in modelli animali di FC con infezione cronica da PA. Adottato totalmente da: Delegazione FFC Ricerca di Crevalcore (€ 60.000), Delegazione FFC Ricerca di Milano (€ 70.000)
FFC#2/2022 Responsabile: Massimo Aureli (Dip. Biotecnologie mediche e Medicina traslazionale, Università di Milano) Partner: Anna Tamanini (Lab. di Patologia Molecolare, Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata di Verona) Ricercatori coinvolti: 16 Durata: 2 anni Finanziamento: € 130.000 Obiettivi: Il progetto si basa sull'uso di due lipidi, il GM1 (Ganglioside Monosialico di tipo 1) e il colesterolo, per aumentare la stabilità del canale CFTR mutato. A continuazione del progetto FFC#2/2020, si vuole valutare l'effetto adiuvante di GM1 e colesterolo col Kaftrio su mutazioni di CFTR orfane di terapia. Inoltre, poiché nelle persone con fibrosi cistica (FC) la funzionalità della membrana cellulare in cui si trova il canale CFTR è ulteriormente compromessa a causa delle infezioni da Pseudomonas aeruginosa (PA), il gruppo di ricerca vuole valutare se i lipidi GM1 e colesterolo hanno anche effetti positivi sull'infezione batterica. In
Caratterizzazione del meccanismo di azione di modulatori di CFTR attraverso tecniche di analisi chimica, come la marcatura indotta da foto-attivazione Approfondire le conoscenze sul meccanismo d'azione della molecola ARN23765, ottenuta dal progetto Task Force for Cystic Fibrosis, usando la tecnica di analisi chimica chiamata photo-affinity labeling (PAL)
Responsabile: Fabio Bertozzi (Istituto Italiano di Tecnologia - IIT Genova) Ricercatori coinvolti: 5 Durata: 1 anno Finanziamento totale: € 63.000 Obiettivi: In questo progetto, continua-
zione di FFC#4/2020, il gruppo di ricerca vuole approfondire la conoscenza sui meccanismi di interazione tra il canale CFTR e il correttore ARN23765, ottenuto grazie al progetto strategico Task Force for Cystic Fibrosis. All'interno di FFC#4/2020 è stato messo a punto un sistema chiamato Photo-Affinity Labeling (PAL) in grado di mostrare, nelle cellule viventi, l'interazione tra ARN23765 e il canale CFTR, sia mutato (F508del) che normale. In questo nuovo progetto, sempre attraverso l'approccio PAL, il gruppo di ricerca si propone di identificare a livello molecolare il sito di legame tra CFTR e ARN23765 e scoprire il meccanismo attraverso cui avviene la correzione della proteina canale. Saranno inoltre effettuati studi computazionali e funzionali per identificare le regioni della proteina CFTR coinvolte nell'azione di ARN23765. L'identificazione del meccanismo d'azione di ARN23765 contribuirà a rafforzare la prospettiva della molecola di uno sviluppo preclinico per il trattamento della fibrosi cistica. E l'ottimizzazione della tecnica PAL potrà permettere alla strategia di diventare una procedura complementare per lo studio del meccanismo d'azione di altri modulatori di CFTR. Adottato totalmente da: Delegazione FFC Ricerca Bolzano (€ 20.000); Delegazione FFC Ricerca di Acqui Terme (€ 23.000); Gruppo di sostegno FFC Ricerca "Insieme per Giulia Sofia" (€ 10.000), Delegazione FFC Ricerca di Vercelli (€ 10.000)
FFC#3/2022
Ripristino dell'attività di CFTR con mutazioni rare attraverso un peptide derivato dall'enzima PI3Kγ Valutare l'efficacia del recupero di CFTR con mutazioni rare da parte del peptide PI3Kγ, attualmente in una fase avanzata di sviluppo preclinico
Responsabile: Emilio Hirsch (Dip. di Biotecnologia Molecolare e Scienze della Salute, Università di Torino) Ricercatori coinvolti: 4 Durata: 2 anni Finanziamento totale: € 128.000 Obiettivi: Il gruppo di ricerca prosegue l'attività di studio del peptide mimetico PI3Kγ derivato dall'enzima fosfatidilinositolo 3-chinasi gamma, in grado di influenzare la funzionalità del canale CFTR. Grazie ai ri13
