ETT HELT NYTT SÄTT ATT BEHANDLA

Astma

Astma kan vara mycket obehagligt när luftrören snörps samman och det känns som att försöka andas genom ett sugrör. Gunnar Pejler och hans kollegor vill finna sätt att specifikt slå mot de cellslag som orsakar symtomen.

Astma är en folksjukdom där uppåt var tionde vuxen i Sverige är drabbad i någon grad, och ofta utlöses astman av en allergisk reaktion. Symtom på allergisk astma är väsande och pipande andning, tryck över bröstet, andfåddhet och en känsla av att det är svårt att andas samt hosta. Idag behandlas astma med inflammationsdämpande och luftrörsvidgande läkemedel, där fler läkemedel kan läggas till om det behövs.

Ett av de cellslag som ligger bakom symtomen kallas mastcell. Gunnar Pejler, professor vid institutionen för medicinsk biokemi och mikrobiologi vid Uppsala universitet, har studerat dessa sedan mitten av 1990-talet.

– Som så ofta inom forskningen var det inte planerat utan jag halkade in på mastcellerna av en slump. Jag höll på att studera de vita blodkroppar som kallas makrofager och trodde att de kunde motverka blodlevring, men det visade sig vara mastcellerna som hade den förmågan, säger han.

Mastceller finns i vävnader som ligger nära vår omgivning: i hud, ögon, luftvägar och tarm. De reagerar genom att släppa ut en rad olika komponenter, där histamin kanske är mest känt. Mastceller kännetecknas av att de är fullproppade av små blåsor som i sin tur innehåller sur vätska. Denna egenskap vill nu Gunnar Pejler och hans kollegor använda för att slå mot mastceller och de likaledes sura eosinofilerna som också är inblandade i allergisk astma.

I inledande försök kunde de med hjälp av två olika molekyler få mastceller och eosinofiler att genomgå så kallad apoptos, eller kontrollerad celldöd. Molekylerna gör att cellernas blåsor släpper ut sitt sura innehåll inuti cellen, varpå cellen packar ihop och dör.

– Men de molekyler vi använde hade toxiska egenskaper, så vi behövde en bättre kandidat, säger Gunnar Pejler.

De sökte då igenom ett bibliotek med 1 200 små molekyler som alla är godkända läkemedel. Där fann de en som verkade lovande, monensin. Molekylen utvinns ur en svamp och används flitigt inom djuraveln, bland annat som antibiotika.

– Det hade ju varit riktig bingo om vi hade hittat en kandidat som redan var godkänd som läkemedel för människa. Men vi tror inte att monensin är farlig att använda, säger han.

Detta behöver dock fastställas i toxikologiska test. Frågan är då om det finns risker med att slå ut mastceller – de borde väl ändå ha något slags skyddande effekt eftersom de finns kvar hos oss? Enligt Gunnar Pejler är deras roll som skydd mot bakterier eller parasiter inte helt belagd.

– Deras sätt att sekundsnabbt degraderas är inte funktionellt vid sådana, mer långsamma hot. Men det finns ett tillfälle då det är bråttom och det är när det handlar om att skydda oss mot gift, säger han. Mastceller har också visat sig kunna utsöndra enzymer som bryter ner orm- eller bigift.

– Det var nog en mycket viktig och livsavgörande funktion under människans utveckling, men kanske inte lika grundläggande nu i Sverige på 2000-talet, säger han.

I projektet A new principle for the treatment of asthma är en del att ta fram mänskliga mastceller ur lungvävnad, något som har visat sig vara svårt.

Forskarna får mänsklig lungvävnad och bortopererade näspolyper. Från dessa ska de ta fram mastceller att testa sin läkemedelskandidat på.

Vi får bortopererat material vid lungcancer, men eftersom dessa patienter ofta är rökare är materialet inte användbart, även om det fungerar ibland, säger Gunnar Pejler.

En annan källa till mänskliga mastceller är bortopererade näspolyper.

– Idag fick vi vår första bit och nu får vi se hur det går att rena fram mastcellerna och sedan testa vår läkemedelskandidat på dem, säger han.

Enligt Gunnar Pejler är mastceller robusta, medan eosinofilerna är mer känsliga. Dessa utvinner de ur blod som de får från blodcentralen. I pipeline ligger också mikroskopistudier av mänsklig lungvävnad som då ska fyllas med agaros och sedan snittas. När agarosen sköljs bort går det att i realtid studera om mastcellerna är känsliga för monensin och exakt vilken typ av celldöd de genomgår.

– Vi vill ju att celldöden ska vara selektiv och bara drabba mastcellerna, säger han.

I en djurmodell har möss åsamkats astma som utlöses av kvalsterallergi. Hos dem ska läkemedelskandidaten testas, för att se om den kan mildra påverkan på luftvägarna. I samarbete med kollegor på Karolinska institutet som arbetar med marsvin görs liknande försök, och här testas även monensin på mänskliga bronker.

Stödet från Erling-Perssons Stiftelse är mycket viktigt, menar han.

– Det gör att vi kan driva forskningen vidare och vi har kunnat anställa två personer som arbetar heltid med detta, vilket inte hade varit möjligt annars, säger Gunnar Pejler.

Projektet har alstrat mycket data, men ytterligare studier krävs och även att resultaten publiceras vetenskapligt.

En fråga är hur ett framtida läkemedel bör ges. Här tror Gunnar Pejler att inhalerad underhållsbehandling under exempelvis pollensäsongen kan vara en lämplig form.

– Det är förstås svårt att spekulera kring den framtida betydelsen för patienter, men man kan tänka sig att denna typ av behandling skulle kunna lindra besvären framförallt för de med svår astma.

Och han är hoppfull framåt.

– I princip har vi kunnat bekräfta att monensin fungerar. Nästa steg är att testa på större djur. Sedan behöver vi patentera upptäckterna och hitta samarbeten med läkemedelsbolag för att så småningom kunna göra en klinisk fas-1 studie. Men det är en lång process och det vore naivt att tro att vi – även om allt fungerar – har ett läkemedel på plats tidigare än om tio år, säger Gunnar Pejler.

8–10

Så många procent av svenskarna beräknas ha astma.

1878

Detta år upptäckte den tyske forskaren Paul Ehrlich mastcellen. Namnet kommer från tyskans ”mast”, som betyder ”mätt”, då den var fullproppad med granula.

Om Projektet

1

200

Antalet olika slags små läkemedelsmolekyler fanns i det bibliotek som forskarna screenade och där de hittade monensin.

Projektledare: Gunnar Pejler, professor vid institutionen för medicinsk biokemi och mikrobiologi vid Uppsala universitet.

Namn: A new principle for the treatment of asthma.

Vad: Att behandla allergisk astma enligt en ny princip. Tanken är att slå ut de celler som ligger bakom, mastceller och eosinofiler, med en liten molekyl som får just dessa celler att genomgå kontrollerad celldöd. I projektet testas detta i mastceller och eosinofiler från friska och allergiker, samt i smådjursmodeller och eventuellt i större djur som gris.

Finansiering: Erling-Perssons Stiftelse stödjer projektet med 2 miljoner kronor i tre år, totalt 6 miljoner kronor.

Vriga Donationer

Organoider F R B Ttre Behandling Av Diabetes

Per-Olof Berggren, Karolinska Institutet

15 MKR / 2 ÅR

Diabetes är en av de stora folksjukdomarna som leder till svåra lidanden för patienten och stora kostnader för sjukvården. För såväl typ 1 diabetes som typ 2 diabetes är det viktigt att hitta nya mer specifika och effektiva behandlingsstrategier. Vad som gör det extra svårt är att diabetes är en heterogen sjukdom där varje patient är unik avseende genetisk bakgrund, omgivningsfaktorer och livsstil. Transplantation av insulinproducerande celler utgör en viktig behandlingsmetod för insulinberoende diabetes men kommer i nuläget endast en begränsad mängd patienter till del.

En strategi är att från donerad bukspottkörtel odla fram så kallade organoider som producerar insulin och transplantera patienten med dessa. Organoiderna (ungefärligen organ i miniatyr med sammansättning av celler och struktur, inklusive kärl, som i det fullstora organet) transplanteras vanligen till levern men har tyvärr svårt att överleva över lång tid där.

Professor Per-Olof Berggren och hans medarbetare har som övergripande mål att ta fram mer robusta organoider. Man utgår från donerad vävnad men introducerar vävnadsspecifika genförändringar i cellerna i den process då organoiderna bildas. Genförändringarna ska ge organoiderna förbättrad överlevnad. Dessutom transplanterar man miniatyr-organet till främre ögonkammaren i stället för till levern. Det har visat sig att organoiden överlever bättre i ögat och därtill kan läkemedel som motverkar att organoiden stöts bort ges enbart i ögat, så slipper resten av kroppen de ovälkomna biverkningarna av läkemedlet.

MEKANISTISKA OCH DIAGNOSTISKA STUDIER AV HJÄRT-KÄRLSJUKDOMAR

Lars Rydén, Karolinska Institutet

25 MKR / 3 ÅR

Magnetisk resonanstomografi (MR) skapar bilder av kroppen genom en kombination av ett starkt magnetfält och radiovågor. Genom sin frihet från hälsoskadliga effekter lämpar sig MR för upprepade undersökningar, inte minst viktigt i forskningssammanhang. MR bidrar med unik information inom flera viktiga områden inom hjärt-kärlsjukdomsområdet däribland kranskärlssjukdom, hjärtinfarkt, hjärtsvikt, hjärtpåverkan vid diabetes, hjärtmuskelinflammation, medfödda hjärtmissbildningar och hjärtarytmier. MR ger detaljerad information om anatomiska och funktionella förhållanden ner på en cellulär- och ämnesomsättningsnivå. Sammantaget har detta gjort MR till en omistlig del i avancerad forskning och sjukvård inom hjärt-kärlområdet. MR kompletterar sådana metoder som ultraljud (ekokardiografi) och skiktröntgen (datortomografi) av hjärta och kärl, och med de senare årens utveckling har utnyttjandet av MR ökat på dessa teknikers bekostnad, en utveckling som förväntas bli ännu tydligare i en närliggande framtid.

För forskningsverksamheten vid MR-centrum har professor Lars Rydén och team fått stöd för uppdatering av en MR-kamera. Forskningsverksamheten omfattar exempelvis studier av: hjärtinfarkt med normala kranskärl, småkärlssjuka i hjärtat, medfödda hjärtfel, diabetes och hjärtsjukdom, klaffsjukdom och hjärtsvikt.

Instrument F R Att Behandla Hj Rtklaffsjukdom

Henrik Bjursten, Lunds universitet 5,5 MKR / 3 ÅR

I Sverige räknar man med att ungefär 150 000 personer lever med hjärtklaffsjukdom orsakad av att klaffarna i hjärtat inte sluter helt tätt. Symtom på sjukdomen kan vara trötthet, andnöd, hjärtklappning och yrsel. Den vanligaste operationsmetoden vid klaffel är traditionell öppen bröstkirurgi. Det är ett påfrestande ingrepp för patienten och bara 450 patienter om året behandlas på det sättet i Sverige för sina läckande klaffar.

Henrik Bjursten är hjärtkirurg och docent vid Lunds universitet. Han har tillsammans med fem partners utvecklat ett instrument för att reparera hjärtklaffar utan att behöva gå vägen genom bröstet. Instrumentet introduceras med hjälp av en kateter som sätts in i en ven i ljumsken och når den vägen hjärtat.

Projektgruppen har konstruerat ett antal prototyper av instrumentet och preliminära studier tyder på att metoden verkar fungera.

Att slippa den belastning på kroppen som öppen bröstkirurgi innebär kommer att göra återhämtningen efter ingreppet lättare för patienten, men det innebär också att patienter som tidigare ansågs för sköra för behandling eller hade för svaga symtom för att motivera det mer radikala ingreppet kan komma att erbjudas behandling.

OMPROGRAMMERING AV CELLER FÖR ATT BEHANDLA ELAKARTAD HJÄRNTUMÖR

Henrik Ahlenius, Lunds universitet 4 MKR / 3 ÅR

Det har länge varit känt att godartade celler kan utvecklas till elakartade cancerceller, men på senare tid har nya kunskaper också lett till förhoppningen att det borde vara möjligt att vända processen. Henrik Ahlenius är professor i neurokirurgi vid Lunds universitet och han har i samarbete med Johan Bengzon tittat närmare på hjärntumörer som kallas glioblastom. Glioblastom är en relativt vanlig och mycket elakartad hjärntumör där behandlingsframgångarna varit få och där medianöverlevnaden vid standardbehandling är cirka 15 månader.

Forskarna har visat att de med hjälp av en molekylärbiologisk metod kan få en elakartad gliomcell att återfå sin karaktär som godartad hjärncell. Nu vill de vidareutveckla metoden med målet att så småningom kunna erbjuda patienter en ny sorts behandling.

R Ntgenteknik F R Omedelbar

FEEDBACK TILL KIRURGEN

Hans Hertz, Kungliga Tekniska Högskolan 4 MKR / 2 ÅR

När en fast tumör opereras bort är det viktigt att säkerställa att man fått med sig så mycket som möjligt av tumören så att inte kvarlämnade tumörrester fortsätter att växa efter operationen. Många gånger är det svårt för kirurgen att med blotta ögat se skillnad på normal vävnad och cancer, att ta bort en tumör med marginal är med andra ord ett kliniskt problem. En fullständig analys av den borttagna vävnaden hos patolog kan ta dagar till veckor och det kan i nästa steg krävas ny operation.

Hans Hertz är professor i biomedicinsk fysik vid KTH. Han vill bygga ett röntgentomografi-system som på kort tid kan ge en 3D-bild av kanten kring den borttagna tumören med en sådan upplösning att enskilda celler kan ses. Systemet byggs för att vara flyttbart och lätt kunna tas in i operationssalen. Man har kommit en bra bit på väg och börjat prova apparaten på tumörvävnad med lovande resultat. Projektet kan leda till stora förbättringar inom många områden inom cancerkirurgin.

Nya Uppgifter F R Gamla L Kemedel I Immunsystemet

Rolf Larsson, Uppsala universitet 4 MKR / 3 ÅR

Mebendazol (Mbz) har använts för att behandla parasitsjukdomar, med delvis oklar verkningsmekanism. Under senare år har Rolf Larssons forskargrupp i Uppsala funnit att läkemedlet har flera intressanta effekter på signalvägar i kroppens immunsystem. Gruppen har också visat att substansen har potential att vara verksamt mot vissa cancersjukdomar, vilket verkar vara en följd av substansens påverkan på immunsystemet. I studier för att behandla magtarmcancer upptäckte man dock att Mbz av olika skäl är dåligt på att klara sig igenom magtarmkanalen och endast små och oförutsägbara mängder av läkemedlet är biologiskt aktivt i kroppen. Genom att kemiskt modifiera substansen kan man ta fram så kallade prodrugs som dels klarar transporten genom kroppen, dels aktiveras först när de är i, eller i närheten, av sin målvävnad.

Rolf Larssons team har i samarbete med SciLifeLab nu hittat tre mycket intressanta läkemedelskandidater. Intressant nog har man också funnit förstärkningseffekter när läkemedlen kombineras med andra cancerläkemedel som har använts vid tjocktarmscancer.

När man gjorde studierna för att behandla cancer gjorde man också en upptäckt; en patient som också led av en autoimmun sjukdom blev oväntat fri från sina symtom. Med kunskap om signalvägarna man tidigare identifierat som Mbz-mål förstod gruppen att den kunde vara en viktig effekt på spåren. Man undersöker nu i en parallell studie om Mbz skulle kunna användas vid autoimmuna tillstånd.

Patientn Ra Forskning Vid Ersta Sjukhus

Ersta sjukhus, Anders Thorell 14,25 MKR / 3 ÅR

Modern sjukvård karaktäriseras av kontinuerlig utveckling och expansion, vilket medför såväl möjlighet att behandla nya patientkategorier som att alternativa behandlingsmetoder kan erbjudas patienter inom nuvarande diagnosgrupper. I de flesta fall uppstår på så sätt ökat behov av resurser trots att många av de nya behandlingsmetoder som tas i bruk ofta är otillräckligt eller överhuvudtaget inte alls utvärderade. Detta medför i sin tur stor risk att begränsade tillgängliga resurser inte utnyttjas på bästa sätt.

På Ersta sjukhus utförs elektiv (icke-akut) medicinsk och kirurgisk vård inom gastroenterologi (mage/tarm). För kirurgkliniken innebär detta att mycket stora volymer av operationer inom områden som kolorektal cancer, fetma, gallvägssjukdomar, bukväggs-bråck samt matstrups-/magsäcksåkommor utförs varje år. Med dessa höga volymer av patienter som genomgår planerade ingrepp utan att verksamheten störs av akutverksamhet ges en unik möjlighet att bedriva patientnära forskning av hög kvalitet.

Den patientnära forskningen på Ersta sjukhus leds av professor Anders Thorell. Med sin förankring i den kliniska vardagen utgör verksamheten en av de mest tillämpningsinriktade stöden till forskning hos Erling-Perssons Stiftelse.

Infrastruktur F R Folkh Lsa Och Forskning

Kinondo Kwetu Hospital

2 MKR / 1 ÅR

Kinondo Kwetu Hospital ligger söder om Mombasa i Kenya. Under det senaste 15-talet år har verksamheten utvecklats från liten sjukstuga till sjukhus med ett brett utbud av sjukvårdsinsatser. Under det senaste året har två moderna operationssalar tagits i bruk som, bland mycket annat, markant ökat möjligheten för mödrar och barn att överleva förlossningar med komplikationer. Med sitt breda grepp om folkhälsa arbetar man för att reducera alla sjukdomar som går att förebygga och/eller behandla men som ofta försummas i låg- och medelinkomstsamhällen.

Sjukhuset utgör en viktig infrastruktur för den forskning om fjärrmedicin och AI-assisterad medicin som stöds av Erling-Perssons Stiftelse. Kvinnliga patienter som deltar i programmen som bedrivs vid den så kallade Comprehensive Care Clinic (där patienter med HIV och tuberkulos får hjälp med bland annat medicinering, näringsrådgivning och socioekonomiska frågor) erbjuds att också delta i screeningprogram för livmoderhalscancer som drivs av forskarna med hjälp av AI-tekniken. Länder i Afrika söder om Sahara har den högsta förekomsten av livmoderhalscancer i världen och kvinnor med HIV är särskilt utsatta. Studien har visat på goda resultat och har nu nått ett stadium då det är dags att erbjuda screening till en bredare grupp kvinnor.