PÅ VÄG MOT INDIVIDUELL BEHANDLING VID MYASTENIA GRAVIS

Sjukdomen myastenia gravis slår olika hårt beroende på vilken undergrupp av sjukdomen man drabbas av. Genom att identifiera dessas molekylära signaturer vill Anna Rostedt Punga bättre kunna rikta rätt behandling till rätt patient.

Det första symtomet vid sjukdomen myastenia gravis, MG, är ofta att ett eller båda ögonlocken börjar hänga så att man ser sömning ut. Anna Rostedt Punga, överläkare och professor i klinisk neurofysiologi vid Uppsala universitet, berättar att det inspirerade Walt Disney när han formade karaktärerna till den tecknade filmen Snövit från 1937.

– Han hade en god vän med myastenia gravis som fick låna ut detta drag till dvärgen Trötter, säger hon.

Hängande ögonlock kan låta harmlöst, men MG beror på skadad kontakt mellan nerver och muskler. Symtomen förändras ofta över tid och kan i värsta fall påverka andningen. I Sverige lever ungefär 2 500 personer med sjukdomen. Förekomsten ökar både här och i resten av världen, delvis beroende på bättre diagnostik.

– Och vi blir dessutom friskare som äldre, vilket gör att man har sämre tolerans än tidigare för att drabbas av dålig muskelstyrka, säger hon.

Hennes eget intresse för sjukdomen väcktes då hon 1997 studerade till läkare och praktiserade på mottagningen för klinisk neurofysiologi på Akademiska sjukhuset i Uppsala.

– Det var otroligt spännande att försöka förstå vad patienternas olika symtom berodde på – rena detektivarbetet, säger hon.

Hon började forska om MG 1999 under sitt första projekt vid Duke University i USA.

– Det var en intressant patientgrupp att ha att göra med, så sedan var jag fast, säger hon.

MG är en autoimmun sjukdom, där kroppen felaktigt bildar antikroppar mot kroppsegna strukturer. Som behandling ges immundämpande läkemedel, i första hand kortison. På sistone har det även utvecklats riktade biologiska läkemedel, exempelvis mot olika delar av det så kallade komplementsystemet som är en del av immunförsvaret. Man provar också läkemedel som slår ut de B-celler som bildar antikroppar.

Sjukdomen kan delas in i sex olika undergrupper. Uppdelningen beror på dess symtom – om den debuterar tidigt eller sent i livet, om den drabbar ögonen eller är generaliserad, om den är kopplad till cancerformen tymon (som drabbar ett organ kallat brässen, eller thymus) samt på vilka antikroppar som är inblandade.

En avigsida är att det saknas objektiva mått på hur bra en viss behandling fungerar.

– Vi kan mäta olika slags antikroppar och testa hur muskler reagerar på utmattning. Det är bra för att ställa diagnosen MG, men eftersom sjukdomen ger så skilda symtom hos olika personer är det svårt att mäta behandlingseffekten, säger hon och fortsätter:

– Det gör det också svårt att förutse vem som kommer reagera bra på en viss behandling.

I projektet Towards personalized medicine in myasthenia gravis vill Anna Rostedt Punga och hennes kollegor råda bot på denna brist. Projektet är utformat som en trestegsraket.

I den första delen vill de hitta molekylära signaturer i blodet för sjukdomens sex undergrupper. Tanken är att de kännetecknas av olika förekomst av mikro-RNA, något gruppen visade i en studie publicerad i Cells 2022, och proteiner. Dessa utvinns från blodprov från ett 50-tal patienter i varje grupp, som ska jämföras med lika många friska personer för att hitta det som sticker ut. Även nydiagnosticerade patienters prover ska ingå. Då går det att följa hur de förändras i takt med att olika behandlingar sätts in, vilket ger ökad förståelse för vad som fungerar bäst.

Forskarna odlar mänskliga nerv- och muskelceller på chip för att se hur patienters antikroppar skadar kopplingarna mellan cellerna hos dessa ”minipatienter”.

I steg två fokuserar man på de tio procent av de med MG som inte förbättras av gängse behandling.

– Här tror vi, vilket vi också beskrev i Lancet Neurology 2022, att det kan handla om att sjukdomen från att vara autoimmun övergår till en neurodegenerativ form. Även här vill vi finna dess molekylära profil, säger hon.

Prover på serum, immunceller och muskelvävnad från tio patienter med denna form av MG ska samlas in och jämföras med prover från tio andra MG-patienter samt med prover från tio friska. Målet är att identifiera de sätt som kopplingen mellan muskler och nerver förstörs på och som är unika för behandlingsresistent MG. Förhoppningen är att delar i dessa specifika händelsekedjor ska kunna utgöra framtida måltavlor för behandling.

I det tredje steget vill forskarna skapa nya och bättre sjukdomsmodeller.

– Det mesta vi vet idag är från studier på råttor och möss, men de utvecklar inte alltid MG, även om de ges rätt slags antikroppar. Här har vi en unik modell där vi vill utgå från patientmaterial, säger hon.

De använder elektriska chip, tre gånger fyra millimeter stora, som på ytan har 24 600 elektroder och som de beskrev 2018 i tidskriften Frontiers

1672 of Physiology. På dessa chip kommer de nu att odla mänskliga nerv- och muskelceller. Till denna konstgjorda nerv-muskelkoppling adderas sedan patientserum med olika patienters unika antikroppar.

Då beskrevs myastenia gravis första gången av läkaren Thomas Willis från Oxford, men beskrivningen (på latin) fick inte genomslag förrän 1903.

I realtid kan då forskarna studera hur antikroppar från de olika patienterna skadar kopplingen mellan nervändar och muskelceller.

– Dessa chip blir ett slags ”mini-patienter” som vart och ett har sin egen kedja av störda signaler mellan nerver och muskler, säger hon.

Det övergripande målet är att identifiera vad som sker i olika varianter av sjukdomen för att nå den förståelse som krävs för individuellt riktad behandling.

– Hittills har alla patienter dragits över en kam, men vi vill kunna anpassa uppföljning och behandling till respektive patient, säger hon.

– Stödet från Erling-Perssons Stiftelse innebär en tydlig nystart för projektet med nya anställda och också en flytt till nya lokaler. Både våra undersökningar och att utveckla chipmodellen är dyrt, och framförallt har vi med stödet chans att få in patienter från hela landet vilket är viktigt för att validera våra metoder, säger hon.

Hon tycker också att det är bra att sjukdomen uppmärksammas.

– Vi behöver nå ut – inte minst till läkarna inom primärvården så att MG upptäcks i tid. Jag har haft patienter, ofta unga kvinnor, som felaktigt gått med en utbrändhetsdiagnos i flera år när det egentligen har handlat om MG, säger Anna Rostedt Punga.

2 500

Så många personer i Sverige lever med sjukdomen myastenia gravis.

24 600

Antalet elektroder på chipet som mäter tre gånger fyra millimeter, där muskel- och nervceller ska odlas för att skapa patientspecifika sjukdomsmodeller.

OM PROJEKTET

Projektledare: Anna Rostedt Punga, professor och överläkare i klinisk neurofysiologi, verksam vid Uppsala universitet och Akademiska sjukhuset i Uppsala.

Namn: Towards personalized medicine in myasthenia gravis.

Vad: Att i tre delprojekt karaktärisera de sex subgrupperna av MG, vad som kännetecknar behandlingsresistent MG samt på chip skapa patient-specifika sjukdomsmodeller som kan användas för att testa olika slags läkemedelsbehandling.

Finansiering: Erling-Perssons Stiftelse stödjer projektet i fyra år, med totalt 6,5 miljoner kronor.