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atribuem isso às interações genéticas do indivíduo com o meio ambiente. A urbanização, o excesso de agrotóxicos, a industrialização, a poluição e o excesso do uso de antibióticos são alguns dos fatores que contribuem para tais enfermidades. professor titular da Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF), objetiva a traçar uma revisão da imunoterapia no tratamento das doenças alérgicas com o auxílio dos mais renomados especialistas brasileiros. Em 11 capítulos, Imunoterapia no Tratamento das Doenças Alérgicas pauta-se na medicina com base em evidências, valorizando a análise de cada caso, o que ajuda no dia a dia de residentes, estudantes de pós-graduação e médicos especialistas em Alergia e Imunologia. Nesta obra, são abordados mecanismos de ação, exames complementares e estratégias gerais para o emprego da imunoterapia com alérgenos. Além disso, ensaios clínicos, diretrizes e metanálises embasam as ações adotadas, como a “dessensibilização”, utilizada com sucesso no tratamento de asma, rinite e dermatite atópica, entre outros problemas relacionados. Trata-se de uma publicação fundamental para os profissionais e estudantes que desejam aprofundar o conhecimento em Alergia e ter uma melhor prática clínica de modo geral.

Áreas de interesse Imunologia Alergologia

9 788584 110759

IMUNOTERAPIA NO TRATAMENTO DAS DOENÇAS ALÉRGICAS

Desse modo, o presente livro, organizado pelo Dr. Fernando Monteiro Aarestrup,

Fernando Aarestrup

Nos últimos anos, as doenças alérgicas vêm aumentando cada vez mais. Muitos

Fernando Aarestrup

IMUNOTERAPIA NO TRATAMENTO DAS

DOENÇAS ALÉRGICAS


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Especialista em Alergia e Imunologia pela Associação Brasileira de Alergia e Imunologia (Asbai). Pós-doutorado em Imunopatologia pela Rockefeller University, EUA. Pós-doutorado em Imunopatologia pela Universidade do Porto, Portugal. Doutorado em Patologia pela Universidade Federal Fluminense (UFF). Professor titular da Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF). Chefe do Núcleo de Pesquisa em Imunopatologia e Imunologia Clínica do Centro de Biologia da Reprodução da Universidade Federal de Juiz de Fora (CBR/UFJF). Orientador de Mestrado e Doutorado da Faculdade de Medicina da UFJF. Chefe do Serviço de Alergia e Imunologia Clínica do Hospital Maternidade Therezinha de Jesus, Faculdade de Ciências Médicas e da Saúde Suprema, Juiz de Fora (MG).

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Organizador Fernando Aarestrup

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Todos os direitos reservados. É expressamente proibida a reprodução desta obra, no todo ou em parte, sem autorização por escrito da Editora. Produção Equipe Rubio

Capa Thaissa Fonseca Imagens de Capa ©iStock.com/JimmiLarsen/Ugreen Editoração Eletrônica EDEL

CIP-BRASIL. CATALOGAÇÃO NA PUBLICAÇÃO SINDICATO NACIONAL DOS EDITORES DE LIVROS, RJ A11i Aarestrup, Fernando Monteiro Imunoterapia no tratamento das doenças alérgicas / Fernando Monteiro Aarestrup. – 1. ed. - Rio de Janeiro: Rubio, 2017. 240 p.; 23cm. Inclui bibliografia e índice ISBN 978-85-8411-075-9 1. Sistema imunológico. 2. Imunologia. 3. Imunidade. I. Título. 17-43430

CDD: 616.079

CDU: 612.017

Editora Rubio Ltda. Av. Franklin Roosevelt, 194 sl.204 – Castelo 20021-120 – Rio de Janeiro – RJ Telefax: 55(21) 2262-3779 • 2262-1783 E-mail: rubio@rubio.com.br www.rubio.com.br Impresso no Brasil Printed in Brazil

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Imunoterapia no Tratamento das Doenças Alérgicas Copyright © 2017 Editora Rubio Ltda. ISBN 978-85-8411-075-9

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Alexandra Sayuri Watanabe Especialista em Alergia e Imunologia pela Associação Brasileira de Alergia e Imunologia (Asbai). Mestrado em Ciências na Disciplina de Alergia e Imunopatologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP). Diretora Secretária Adjunta da Asbai. Médica Responsável pelo Ambulatório de Anafilaxia do Hospital das Clínicas da FMUSP.

Ataualpa Pereira dos Reis Especialista em Alergia e Imunologia pela Associação Brasileira de Alergia e Imunologia (Asbai). Pós-doutorado pela Duke University, Carolina do Norte, EUA. Pós-doutorado pela National Institute for Medical Research, Londres, Inglaterra. Doutorado em Imunologia pelo Departamento de Bioquímica da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG). Especialista em Pneumologia. Professor convidado de Pós-graduação da UFMG. Professor convidado de Pós-graduação do Instituto de Ensino e Pesquisa da Santa Casa de Belo Horizonte (MG). Presidente da Asbai-MG – 2001-2002/2003-2004. Fellow da American Academy of Allergy Asthma and Immunology. Membro da British Society for Allergy and Immunology. Membro Titular da Academia Mineira de Medicina.

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Colaboradores

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Especialista em Alergia e Imunologia pela Associação Brasileira de Alergia e Imunologia (Asbai). Presidente da Asbai-RJ – 2004 a 2006. Ex-chefe do Serviço de Alergia e Imunologia do Hospital Federal dos Servidores do Estado do Rio de Janeiro (HFSE-RJ). Membro Atual da Comissão Científica da Asbai-RJ. Membro do Conselho Diretor do Centro de Estudos do HFSE-RJ.

Clóvis Eduardo Santos Galvão Especialista em Alergia e Imunologia pela Associação Brasileira de Alergia e Imunologia (Asbai). Pós-doutorado em Imunologia Clínica e Alergia pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP). Doutorado em Patologia Clínica pela FMUSP. Médico-assistente do Serviço de Imunologia Clínica e Alergia do Hospital das Clínicas da FMUSP. Presidente da Asbai-SP – 2013 a 2015. Professor Colaborador da Disciplina de Imunologia Clínica e Alergia da FMUSP.

Eduardo Magalhães de Souza Lima Especialista em Alergia e Imunologia pela Associação Brasileira de Alergia e Imunologia (Asbai). Pós-graduação pela Policlínica Geral do Rio de Janeiro (Pontifícia Universidade Católica do Rio de Janeiro – PUC-Rio). Médico visitante do Allergy and Immunology Department da University of South of Florida, EUA, 1993. Professor do Serviço de Alergia e Imunologia Clínica do Hospital Maternidade Therezinha de Jesus, Faculdade de Ciências Médicas e da Saúde Suprema, Juiz de Fora (MG). Presidente da Asbai-MG – 2017 a 2019. Membro Titular da Academia Mineira de Medicina.

Ingrid Pimentel Cunha Magalhães de Souza Lima Especialista em Alergia e Imunologia pela Associação Brasileira de Alergia e Imunologia (Asbai). Médica Visitante do Allergy and Immunology Department da University of South of Florida, EUA, 1993. Professora do Serviço de Alergia e Imunologia Clínica, Hospital Maternidade Therezinha de Jesus, Faculdade de Ciências Médicas e da Saúde Suprema, Juiz de Fora (MG).

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Carlos Loja

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Mestranda da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF).

José Carlos Mori Especialista em Alergia e Imunologia pela Associação Brasileira de Alergia e Imunologia (Asbai). Mestrado em Alergia e Imunologia Clínica (Área de Concentração: Clínica Médica) pelo Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo. Pós-graduação em Administração: Negócios para Executivos pela Fundação Getúlio Vargas de São Paulo, SP. Ex-chefe da Seção de Diagnóstico e Tratamento do Serviço de Alergia e Imunologia do Instituto de Assistência Médica do Servidor Público Estadual (Iamspe). Consultor e Assessor cientifico do Laboratório International Pharmaceutical Immunology – 1996 a 2017. Presidente da Asbai-SP – 1993-1994.

Lucila de Campos Especialista em Alergia e Imunologia pela Associação Brasileira de Alergia e Imunologia (Asbai). Mestrado em Alergia e Imunologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP). MBA Executivo pela Internacional Faculdade de Economia e Administração da Universidade de São Paulo (USP).

Luiz Cláudio Pereira Fernandes Especialista em Pediatria pela Sociedade Brasileira de Pediatria (SBP). Área de Atuação – Alergia e Imunologia Pediátrica (SBP) e Associação Brasileira de Alergia e Imunologia (Asbai). Professor do Serviço de Alergia e Imunologia Clínica, Hospital Maternidade Therezinha de Jesus, Faculdade de Ciências Médicas e da Saúde Suprema, Juiz de Fora (MG).

Norma de Paula Motta Rubini Especialista em Alergia e Imunologia pela Associação Brasileira de Alergia e Imunologia (Asbai). Professora Titular de Alergia e Imunologia da Escola de Medicina e Cirurgia da Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro (Unirio). Livre-docência em Alergia e Imunologia da Unirio. Coordenadora do Curso de Pós-graduação em Alergia e Imunologia da Unirio. Professora do Curso de Mestrado Profissional em Infecção pelo HIV/Aids e Hepatites Virais.

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Secretária da Asbai-MG – 2013 a 2015.

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Hospital Universitário Gaffrée e Guinle (HUGG), RJ. Responsável pelo Ambulatório de Imunologia Pediátrica do HUGG – Unirio. Presidente da Asbai-RJ – 2017 a 2019.

Roberto Magalhães de Souza Lima Especialista em Alergia e Imunologia pela Associação Brasileira de Alergia e Imunologia (Asbai). Mestrando em Alergia pela Santa Casa de Belo Horizonte, MG. Pós-graduação em Alergia e Imunologia pela Policlínica Geral do Rio de Janeiro (Pontifícia Universidade Católica do Rio de Janeiro – PUC-Rio). Médico Visitante da Food Allergy and Immunology Department – All Children’s Hospital – St. Petersburg, Florida, EUA. Médico Visitante do Allergy and Immunology Department da University of South of Florida, EUA. Professor do Serviço de Alergia e Imunologia Clínica do Hospital Maternidade Therezinha de Jesus, Faculdade de Ciências Médicas e da Saúde Suprema, Juiz de Fora (MG). Presidente da Asbai-MG – 1992 a 1996, 2015 a 2016.

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Coordenadora do Programa de Residência Médica em Alergia e Imunologia do

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Dedico este livro a todos os médicos interessados no estudo e na atuação profissional em Alergia e Imunologia Clínica.

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Dedicatória

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Esta obra somente foi possível porque conseguimos reunir uma equipe de colaboradores de elevado nível acadêmico e profissional, comprometidos com a evolução da especialidade em Alergia e Imunologia. Aos autores, meu especial agradecimento. Foi uma grande honra contar com vocês na elaboração deste livro! À editora Rubio, por ter apoiado nosso projeto e pelo profissionalismo demonstrado em todas as fases de elaboração desta obra. À minha esposa Bia, minha parceira na vida acadêmica universitária, que colaborou diretamente neste trabalho, participando na seleção e na discussão de artigos científicos utilizados como embasamento bibliográfico. Obrigado pelo apoio em mais um projeto! Às famílias de todos os autores, que compreendem que nossa dedicação à Alergia e à Imunologia faz parte de nossa vocação como médicos. Esta obra é fruto do nosso desejo de utilizar o conhecimento científico para melhorar a vida das pessoas, fazendo parte do nosso legado. Muito obrigado! O Organizador

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Agradecimentos

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Esta obra foi elaborada com o objetivo de possibilitar ao médico especialista em Alergia e Imunologia, e aos residentes e estudantes de pós-graduação nesta área, uma revisão atualizada da imunoterapia no tratamento das doenças alérgicas. Os assuntos aqui abordados têm impacto direto no exercício clínico da Alergia e da Imunologia. A Medicina com base em evidências e os conceitos atuais da Medicina de precisão, valorizando a análise personalizada de cada caso, pautaram o desenvolvimento desta obra. Para o alcance dos objetivos propostos, procuramos abordar os mecanismos de ação, os exames complementares, as indicações e as estratégias gerais para o emprego da imunoterapia com alérgenos. Diretrizes, ensaios clínicos, metanálises e revisões sistemáticas foram utilizados como referências neste livro. Deseja-se a todos uma proveitosa leitura. O Organizador

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Apresentação

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O número de doenças alérgicas nos últimos anos vem aumentando de modo alarmante. Alguns pesquisadores acreditam que, em mais algumas décadas, pelo menos 50% da população, brasileira e mundial, terá alguma alergia. Muitos atribuem esse crescimento às estreitas interações das características genéticas do indivíduo com os hábitos e com o meio ambiente (epigenética). A evolução da civilização, de alguma maneira, parece ter contribuído para isso, talvez pela vida mais urbana, pela industrialização e pela manipulação genética dos alimentos, pelo excesso de agrotóxicos, ou pelo exagero no consumo de antibióticos e outros medicamentos, pela poluição ambiental e pela proliferação dos partos por cesariana. Enfim, há um largo espectro de fatores por meio de mecanismos ainda não totalmente esclarecidos. No arsenal terapêutico do médico especialista em Alergia e Imunologia Clínica, a imunoterapia alérgeno-específica, também denominada por alguns com o termo “dessensibilização”, é uma das armas mais poderosas e, provavelmente, a única que interfere de modo eficaz na evolução natural da doença. Tem sido utilizada com êxito no tratamento das doenças alérgi­cas há mais de um século e tem como indicações precisas a rinite alérgica, a asma, a anafilaxia por venenos de insetos e, mais recentemente, a dermatite atópica e as alergias por proteínas alimentares.

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Prefácio

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e otimizar a utilização do arsenal diagnóstico e terapêutico – enfim, para difundir conhecimento científico – mesmo neste momento em que a tecnologia da informação é exuberante, o livro ainda tem grande importância para o médico, especialista ou não. Também é fundamental para os residentes que iniciam suas práticas profissionais e, evidentemente, para os alunos de medicina ávidos por aprender mais. Neste caminho, está Fernando Monteiro Aarestrup, professor titular da Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF), doutor em Patologia pela Universidade Federal Fluminense (UFF), chefe do Serviço de Alergia e Imunologia Clínica do Hospital Maternidade Therezinha de Jesus, Faculdade de Ciências Médicas e da Saúde Suprema (Juiz de Fora/MG), e especialista em Alergia e Imunologia pela Associação Brasileira de Alergia e Imunologia (Asbai), que tem se dedicado intensamente ao ensino médico, de modo incondicional. Neste livro sobre o tema Imunoterapia, que recomendo a leitura, Fernando convidou especialistas e professores brasileiros, com muita experiência na área, para a execução, com qualidade e didática, de um texto que certamente será de muito interesse àqueles que querem aprofundar seus conhecimentos em alergia. Também será útil àqueles que desejam exercer a medicina de forma efetiva. Sempre insisto com meus alunos, residentes e pós-graduandos que a finalidade de nossos estudos, de nossos esforços na Medicina, não pode de maneira alguma estar restrito a nós mesmos ou a pequenos e seletos grupos. Isso porque nós, professores e médicos especialistas, temos o dever de transmitir o conhecimento teórico e prático a todos, sem esquecer que o foco principal é o paciente. Fábio Fernandes Morato Castro Professor-associado da disciplina de Imunologia Clínica e Alergia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP). Supervisor do Serviço de Imunologia Clínica e Alergia do Hospital das Clínicas de São Paulo (HC-FMUSP).

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Para estabelecer conceitos, compreender os mecanismos das doenças

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AAAAI

American Academy of Allergy, Asthma and Immunology

CBS

Central Bureau voor Schimmelcultures

ACAAI

American College of Allergy, Asthma and Immunology

CD

células dendríticas

CEP

Comitê de Ética em Pesquisa

AIDS

síndrome da imunodeficiência adquirida

CHMP

Committee for Medicinal Products for Human Use

AINE

anti-inflamatórios não hormonais

CL

Células de Langerhans

CpG

oligonucleotídeos

CRD

Component-resolved diagnosis

CRIE

perfil alergênico por cromatografia

DA

dermatite atópica

AIT

allergen immunotherapy

APC

células apresentadoras de antígeno

APLV

alergia a proteínas do leite de vaca

APT

atopy patch test

DAI

doença autoimune

ARIA

Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma

DCCP

duplo-cegos controlados por placebo

ASIT

allergen specific immunotherapy

DNA

ácido desoxirribonucleico

ATCC

American Type Culture Collection

DOU

Diário Oficial da União

EAACI

BAU/mL

unidade de alergia por bioequivalência (ou AU/mL)

European Academy of Allergy and Clinical Immunology

ECA

enzima conversora de angiotensina

ECCR

ensaios clínicos controlados e randomizados

Breg

células B reguladoras

CBER

Centro de Avaliação e Pesquisa Biológica

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Lista de Abreviaturas

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proteína catiônica eosinofílica

ITE

imunoterapia específica

ITEP

imunoterapia com alérgenos epidérmica

ITIL

imunoterapia com alérgenos intralinfática

EDN

neurotoxina derivada de eosinófilo

EDS

Epicutaneous Delivery System

ELISA

ensaio de inibição imunoenzimático

ITN

imunoterapia com alérgenos nasal

EMA

European Medicines Agency

ITO

EoE

esofagite eosinofílica

imunoterapia com alérgenos oral

EPO

peroxidase eosinofílica

ITSC

Fc€RI

Receptores de alta afinidade

imunoterapia com alérgenos subcutânea

Fc€RII

receptores de baixa afinidade

ITSL

FDA

Food and Drug Administration

imunoterapia com alérgenos sublingual

ITV

FEV1

Volume expiratório forçado no primeiro segundo

imunoterapia com veneno de himenópteros

IUIS

FMUSP

Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo

International Union of Immunological Societies

JCAAI

FOXP3

Forkhead box P3

Joint Council of Allergy, Asthma & Immunology

GA2LEN

The Global Allergy and Asthma European Network

kD

Quilo Dalton (peso molecular)

GALT

Gut Associated Linfoid Tissue

kU/L

Quilo unidade por litro

GINA

Global Initiative for Asthma

LPS

lipopolissacarídeo

GRADE

Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation

MBP

proteína básica principal

MHC

complexo principal de histocompatibilidade

HAART

terapia antirretroviral altamente ativa

MPL

monofosforil lipídico

OMS

vírus da imunodeficiência humana

Organização Mundial da Saúde

OVA

ovalbumina

HR

receptor de histamina

P/V

peso e volume

IEF

perfil alergênico por foco isoelétrico

PAF

fator ativador de plaquetas

PEF

pico de fluxo expiratório

IFN-γ

interferon-gama

PAMP

Ig

imunoglobulina

padrões moleculares associados a patógenos

IL

interleucina

PBS

solução salina tamponada

ILC

célula linfoide inata

PEG

polietilenoglicol

IMAO

inibidores de monoamina oxidase

PF

propionato de fluticasona

pH

potencial hidrogeniônico

ISAAC

International Study of Asthma and Allergies in Childhood

PR

potência relativa

RANTES

ITA

imunoterapia com alérgenos

ITAE

imunoterapia alérgenoespecífica

Regulated upon activation, normal T cell expressed and secreted

RLE

reação local extensa

HIV

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ECP

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reação sistêmica

UB

unidade biológica

SCORAD

Scoring Atopic Dermatitis

UBE

SIT

specific immunotherapy

unidade biológica equivalente

SRA

sistema renina-angiotensina

US

ultrassonografia

SUS

Sistema Único de Saúde

UNP

TGF-β

fator de transformação do crescimento beta

unidade de nitrogênio proteico

USPSTF

Th

Células T auxiliares

US Preventive Services Task Force

TL

leucotrienos sulfidopeptídicos

VCAM-1

moléculas de adesão celularvascular-1

TLR

toll-like receptors

VitD3

vitamina D3

TLR4

receptor toll-like 4

WAO

Treg

células T reguladoras

UA

unidade alérgica

World Allergy Organization (Organização Mundial de Alergia)

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RS

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História da Imunoterapia com Alérgenos, 1

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Fundamentos e Mecanismos da Imunoterapia com Alérgenos Via Subcutânea, 13

  3

Fundamentos e Mecanismos da Imunoterapia com Alérgenos Via Sublingual, 33

  4

Padronização e Diluição de Extratos Alergênicos, 61

  5

Indicações e Contraindicações da Imunoterapia com Alérgenos, 87

  6

Imunoterapia com Alérgenos no Tratamento da Rinite Alérgica, 113

  7

Imunoterapia com Alérgenos no Tratamento da Asma, 133

  8

Imunoterapia com Alérgenos no Tratamento da Dermatite Atópica, 149

  9

Imunoterapia com Alérgenos no Tratamento da Alergia ao Veneno de Himenópteros, 165

10

Novas Formas de Administração da Imunoterapia com Alérgenos, 179

11

Adjuvantes e Vacinas Recombinantes e Modificadas na Imunoterapia com Alérgenos, 201

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Sumário

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História da Imunoterapia com Alérgenos Norma de Paula Motta Rubini

Introdução A imunoterapia com alérgenos (ITA, ou allergen immunotherapy em inglês – AIT) foi introduzida na prática clínica em 1911 por Leonard Noon.1 Ele objetivava “vacinar” pacientes com febre do feno contra uma hipotética “toxina aerogênica” do polen. Apesar de os conceitos básicos do estudo inicial não estarem corretos, a ITA com a utilização de extratos de polens foi efetiva na redução dos sintomas da febre do feno. O uso inicial da ITA era empírico, fundamentado em estudos observacionais, e, somente em 1954, foi realizado o primeiro estudo randomizado controlado, conduzido por Frankland & Augustin,2 o qual comprovou sua eficácia. Em 1965, ocorreu a identificação da imunoglobulina E (IgE),3,4 o que possibilitou a melhor compreensão dos mecanismos envolvidos nas reações de hipersensibilidade mediadas por IgE e, consequentemente, uma base para o estudo dos mecanismos e alterações imunológicas induzidas pela ITA. Posteriormente, o uso da ITA aumentou gradualmente, sendo esta progressivamente aplicada para outros alérgenos e doenças alérgicas, como asma e alergia a venenos de insetos. Ao longo da história da ITA, vários termos foram utilizados para designá-la (Tabela 1.1), sendo “hipossensibilização”, “dessensibilização” e “imunoterapia” os mais empregados. Nas últimas décadas, o termo “imunoterapia específica” passou a ser o mais amplamente utilizado. Contudo, atualmente considera-se como mais correta a denominação “imunoterapia com alérgenos”.5

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Imunoterapia no Tratamento das Doenças Alérgicas

Tabela 1.1 Termos utilizados para designar a ITA Denominações ▪▪ Dessensibilização ▪▪ Hipossensibilização ▪▪ Inoculação profilática ▪▪ Antianafilaxia ▪▪ Imunização ativa ▪▪ Vacinação alérgica ▪▪ Imunoterapia ▪▪ Imunoterapia específica (ITE; specific immunotherapy – SIT) ▪▪ Imunoterapia alérgeno-específica (ITAE; allergen specific immunotherapy – ASIT) ▪▪ Imunoterapia com alérgenos (ITA; allergen immunotherapy – AIT)

Estudos Pioneiros no Início do Século XX O reconhecimento por John Bostock acerca da ocorrência regular de rinite, de conjuntivite e de asma na primavera, denominada “febre do feno”, aliado à identificação por Charles Blackley dos polens como os agentes causais destes sintomas, propiciou a base para a introdução da ITA por Leonard Noon.1 Noon (1911)1 acreditava que os sintomas da febre do feno eram causados por uma toxina do polen de gramíneas, à qual somente os pacientes com febre do feno eram suscetíveis. Com a intenção de induzir uma antitoxina, o autor iniciou um tratamento com injeções subcutâneas contendo baixas doses de extrato de erva-dos-prados (timothy grass), com aumento progressivo de doses e diluições. Inicialmente, eram aplicações a cada três ou quatro dias e, subsequentemente, a cada 10 a 14 dias, empregando-se o teste de tolerância conjuntival como método para orientar a progressão de doses. Em seu estudo pioneiro, Noon (1911)1 denominou a ITA como “inoculação profilática”. Infelizmente, não pôde dar continuidade e aprofundar seus estudos, em função do seu falecimento precoce por tuberculose. Tais pesquisas foram prosseguidas por seu colaborador John Freeman, que, no mesmo ano da publicação original de Noon, divulgou um estudo observacional7 no periódico The Lancet, registrando o acompanhamento de 20 pacientes com febre do feno. Os indivíduos apresentaram, em maioria, redução significativa de sintomas na estação polínica subsequente à ITA utilizando-se extratos de polens. O método de Noon1 e Freeman7

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rapidamente passou a ser empregado em vários outros países. Robert Cooke,8 um dos criadores do termo “atopia”, introduziu a ITA nos EUA, em 1914, designando-a como “imunização ativa” e propondo mais tarde o termo “hipossensibilização”. Na década de 1920, a prática da ITA foi estendida com a utilização de extratos de outros polens e de epitélio de animais, sendo aplicada também no tratamento da asma.6

Comprovação da Eficácia A ITA foi utilizada por quatro décadas com base em experiências pessoais e em séries de casos, sem comprovação científica de sua eficácia. Frankland & Augustin (1954),2 na Inglaterra, desenvolveram o primeiro estudo randomizado controlado envolvendo 200 pacientes. Assim, demonstraram a eficácia da ITA na rinite alérgica, com melhora clínica em 74% do grupo com uso de ITA, em comparação a 24% dos pacientes em uso de placebo. Posteriormente, vários outros estudos controlados foram desenvolvidos, destacando-se como marcos históricos os estudos de Lowell & Franklin (1965),9 Johnstone & Dutton (1968)10 e Norman & Lichtenstein (1978).11 Lowell & Franklin (1965)9 avaliariam pacientes em uso de extratos de ambrósia, extratos mistos com ambrósia e extratos mistos sem ambrósia, em duas estações polínicas seguidas. Esse estudo estabeleceu que a ITA utilizando-se extratos de polen de ambrósia reduzia os sintomas durante a estação polínica. O tratamento era efetivo quando administrado em uma mistura com múltiplos polens, e o efeito, alérgeno-específico. Nas condições do estudo, o efeito protetor era perdido em cinco meses após a descontinuação. Johnstone & Dutton (1968)10 avaliaram 210 pacientes pediátricos com asma brônquica, sendo que o principal desfecho foi a ausência de crises de asma, sob um extrato misto de inalantes. Os autores observaram, após quatro anos do estudo, melhora clínica em 18% do grupo placebo, 58% do grupo utilizando diluição 1:10.000.000 (peso/volume) e 81% do grupo que conseguiu a diluição 1:5.000 (peso/volume). Esse estudo estabeleceu os seguintes princípios da ITA: tal procedimento é útil no tratamento da asma; os resultados são dose-dependentes; e a ITA utilizando-se extratos mistos é efetiva. A demonstração definitiva da especificidade da ITA ocorreu por meio do estudo realizado por Norman & Lichtenstein (1978),11 no qual foram avaliados pacientes com sensibilização e sintomáticos aos polens de

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História da Imunoterapia com Alérgenos

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Imunoterapia no Tratamento das Doenças Alérgicas

gramíneas e ambrósia. Metade dos pacientes recebeu extratos de ambrósia e metade placebo, sendo que nenhum recebeu extrato de gramíneas. Nas três estações de ambrósia subsequentes, todos os pacientes que receberam ITA utilizando-se ambrósia ficaram significativamente melhores do que o grupo placebo. Contudo, não houve diferença significativa entre os grupos durante a estação de polinização de gramíneas. Posteriormente, inúmeros estudos duplo-cegos, placebo-controlados e metanálises demonstraram que a ITA subcutânea (ITSC) é efetiva no tratamento da asma, da rinite alérgica e da alergia a veneno de insetos.12 Além disso, a ITSC proporciona benefícios duradouros após sua descontinuação13 e evita a progressão da doença, inclusive o desenvolvimento de asma,14,15 bem como o de novas sensibilizações.16-18

Evolução dos Extratos Alergênicos Os estudos realizados nos primeiros 50 anos de utilização da ITA empregavam extratos alergênicos brutos ou com alguma purificação. Em 1962, King & Norman19 isolaram o alérgeno predominante da ambrósia, que denominaram antígeno E, o que representou 80% a 99% da alergenicidade do extrato bruto. Foi conduzido um estudo20 utilizando este antígeno purificado na Johns Hopkins University, no período de 1963 a 1966, que comprovou a eficácia e a segurança desse extrato purificado no tratamento de pacientes com rinite alérgica. Outro avanço importante da ITA foi o desenvolvimento de extratos padronizados. Os extratos alergênicos apresentavam grande variabilidade entre os fabricantes e os lotes. As principais vantagens da padronização de extratos alergênicos são a maior segurança para o paciente, bem como conhecimento de doses efetivas a serem atingidas e aplicação na prática clínica.6,21 Há algum consenso de que a unidade mais prática para a padronização é o conteúdo de um ou mais dos alérgenos principais.6 Estudos para o estabelecimento de extratos padronizados com referência reconhecida internacionalmente estão em andamento, com a realização de testes in vitro de referência para os principais alérgenos com reconhecimento internacional.22 Na Tabela 1.2, estão descritos os métodos utilizados no passado e no presente para a padronização de extratos alergênicos. Na busca pelo aumento da eficácia e da segurança da ITA, foi desenvolvido o conceito de alergoide nos anos 1970. Os alergoides são preparados a partir de modificações químicas usando-se formaldeído ou glutaraldeído,

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Tabela 1.2 Unidades para padronização de alérgenos utilizadas no passado e no presente Sigla

Significado

W/V

Peso/volume

Noon

1/1.000.000g de polen

PNU

Unidade de nitrogênio proteica

HEP

Prick equivalente de histamina

IU

Unidade internacional

AU

Unidade alérgica

BAU

Unidade alérgica biológica

BU

Unidade biológica

IR

Índice de reatividade

TU

Unidade terapêutica

que preservam a mesma imunogenicidade, mas reduzem a alergenicidade. Isso resulta em menor risco de reações adversas. Os alergoides utilizando formaldeído foram desenvolvidos nos EUA; e com glutaraldeído, na Europa. Os alergoides permanecem como um pilar na ITA, podendo ser administrados em doses bastante elevadas após a absorção com hidróxido de alumínio ou outros adjuvantes.5 Nos períodos iniciais de uso da ITA, os extratos alergênicos amplamente utilizados eram soluções aquosas. Após a Segunda Guerra Mundial tornou-se claro que utilizar soluções depot ou semi-depot poderia ser melhor, o que propiciava a redução do número de aplicações. Em analogia a imunizações clássicas (p. ex., vacina antitetânica), passou a ser empregado o hidróxido de alumínio como adjuvante e mediador semi-depot na maioria das preparações de extratos.5 Nas últimas décadas, outras modalidades de adjuvantes foram investigadas, incluindo tirosina, fosfato de cálcio e monofosforil lipídico (MPL), o qual é um derivado de lipossacarídeo da Salmonella minnesota que sinaliza via receptor Toll-like 4 (TLR4).23 Outra abordagem é a utilização de alérgenos acoplados a polietilenoglicol (PEG).24 Nos anos 1990, foram identificados novos modificadores imunológicos que poderiam ser combinados com alérgenos para modular a resposta alérgica Th2 – os oligonucleotídeos CpG. Eles demonstraram forte capacidade de induzir polarização Th1.25 No fim dos anos 1980, ocorreu a primeira produção de alérgenos recombinantes por meio do uso de engenharia genética in vitro.26 Isso representou um marco na história da ITA. O primeiro ensaio clínico utilizando

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História da Imunoterapia com Alérgenos

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Imunoterapia no Tratamento das Doenças Alérgicas

extratos com alérgenos recombinantes foi desenvolvido com pacientes portadores de anafilaxia a veneno de abelhas, tendo sido demonstrado que estes extratos eram tão efetivos no diagnóstico e no tratamento quanto os convencionais.27

Mecanismos Imunológicos O primeiro estudo registrando modificações imunológicas induzidas pela ITA utilizou os fundamentos da anafilaxia cutânea passiva para avaliar a redução da reatividade alergênica em pacientes submetidos à ITA. Cooke et al. (1935)28 empregaram essa técnica para comparar a reatividade do soro pré- e pós-imunoterapia em pacientes com febre do feno submetidos à ITA utilizando-se extratos de polens de ambrósia. Estudos posteriores identificaram o aumento dos níveis de IgG4 induzido pela ITA. Assim, foi proposta, como potencial mecanismo de ação dela, a atuação destes anticorpos como “bloqueadores” da resposta alérgica, por meio da ligação com o alérgeno ou as moléculas de IgE. Contudo, não foi observada correlação entre o aumento dos níveis de IgG4 e a resposta clínica à ITA. A descoberta da IgE, pelo casal Ishizaka3 nos EUA, e Johansson (1967),4 na Suécia, possibilitou a avaliação quantitativa dessa resposta de anticorpos ao longo da ITA. Desse modo, observou-se, na década de 1970,29 que a ITA induzia, inicialmente, um aumento dos níveis de IgE específica, seguido de um declínio gradual ao longo de vários anos. Nos anos 1980, a atenção voltou-se para o papel dos linfócitos T na resposta à ITA. Um estudo registrou que pacientes submetidos à ITA apresentavam redução da resposta linfoproliferativa a alérgeno. Tal resposta era possivelmente mediada por uma subpopulação de células mononucleares do sangue periférico. Anos depois, foi descrito que a ITA induzia um aumento da produção de interleucina 12 (IL-12) e interferon-gama (IFNgama), além de decréscimo da produção de interleucina 4 (IL-4), o que indicava uma alteração da resposta Th2 para resposta Th1.6,30 Posteriormente, o foco das pesquisas recaiu sobre o papel da ITA na indução de células T reguladoras (Treg). Um estudo desenvolvido com pacientes recebendo ITA utilizando-se extratos de ácaros da poeira demonstrou, após 70 dias de tratamento, aumento da atividade supressora mediada por Treg e da produção de interleucina 10 (IL-10) e fator de transformação do crescimento beta (TGF-beta). Vários outros mecanismos de ação foram propostos para a ITA ao longo dos anos,5 conforme a Tabela 1.3.

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Padronização e Diluição de Extratos Alergênicos José Carlos Mori Lucila de Campos

Introdução Os extratos alergênicos são fabricados e comercializados em todo o mundo para o diagnóstico e o tratamento das doenças alérgicas mediadas por IgE, sendo obtidos de fontes naturais. Mesmo com os avanços nas técnicas de purificação e padronização dos alérgenos, há produtos heterogêneos, substâncias alergênicas e não alergênicas. São compostos de misturas complexas, heterogêneas e instáveis, com proteínas, carboidratos, enzimas e outras substâncias, com atividades biológicas e tóxicas. Em alguns extratos, os alérgenos representam uma pequena fração do total da mistura. A qualidade e a meia-vida do extrato variam de acordo com a natureza da matéria-prima, a preparação e o armazenamento. Além disso, o tipo de extrato, a via de administração e o esquema de aplicação influenciam no mecanismo de ação. A qualidade dos extratos alergênicos é fundamental para o diagnóstico e para o tratamento e encontra-se limitada em razão da sua falta de reprodutibilidade. Essa variabilidade é causada por diversos fatores, como a origem, o tipo e as características da fonte biológica, o tipo de cepa, o método de cultivo, o armazenamento, o processo de extração e a purificação, entre outros. Assim, a melhor forma de minimizar essa falta de homogeneidade é estabelecer métodos apropriados de padronização que garantam a reprodutibilidade dos resultados. A aplicação das modernas técnicas no processamento, na obtenção, na purificação e na análise dos produtos biológicos como matérias-primas

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para a extração de material alergênico obriga, de modo inquestionável, a revisar a qualidade desses produtos, para aumentar a segurança e a efetividade da imunoterapia com alérgenos (ITA). Desde a introdução da ITA, em 1911, os extratos alergênicos têm sido utilizados por milhões de indivíduos para o diagnóstico e o tratamento de pacientes alérgicos. A produção de extratos alergênicos foi influenciada pelos trabalhos pioneiros em alergia, como os de Noon (1911)1 e Freeman (1911),2 que propuseram a unidade do extrato alergênico em peso e volume (P/V); e os de Stull e Cook, os quais criaram a unidade de nitrogênio proteico (UNP). Estas duas unidades são completamente independentes dos extratos preparados, de acordo com a atividade biológica. Quando o grupo de análise do Painel de Revisão de Extratos Alergênicos (Panel on Review of Allergenic Extracts) publicou seu relatório, em 1985 (submetido à Food and Drug Administration [FDA], em 1981), a maioria dos extratos foi descrita como alérgenos de unidades independentes e, muitas vezes, sua qualidade não era a ideal. Com a introdução de técnicas in vitro baseadas na IgE, foi possível caracterizar e quantificar os alérgenos principais dos extratos e sua potência alergênica. Tais métodos permitiram a definição e a preparação de um “extrato padrão de referência”, sob a coordenação da International Union of Immunological Societies (IUIS). Desde 1980, avaliaram-se tecnologias baseadas em anticorpos monoclonais e alérgenos recombinantes. Assim, foi possível melhorar o padrão dos extratos alergênicos.3 A partir de 1998, muitos extratos alergênicos foram aperfeiçoados, sendo a maioria padronizada. Isso melhorou a prática da alergia, tanto para o diagnóstico quanto para o tratamento das doenças alérgicas. Os extratos naturais são misturas heterogêneas, com proteínas não alergênicas e outras macromoléculas que podem não ser relevantes para o tratamento. A administração é feita juntamente com os componentes ativos (proteínas alergênicas). A utilização de extratos padronizados biologicamente e as técnicas que permitem quantificar os alérgenos, maiores e menores, melhoraram a qualidade dos extratos alergênicos. Com isso, a eficácia e a segurança da ITA aumentaram com o uso de preparações de alérgenos bem definidos e purificados. O sucesso da ITA depende diretamente da qualidade dos extratos, da concentração, da dose e do tempo de duração do tratamento. Hoje em dia, a ITA é considerada uma modalidade de tratamento importante para o paciente alérgico, consistindo na única forma disponível de tratamento que induz uma modificação imunológica e pode

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alterar o curso natural da doença alérgica. No entanto, para a otimização da ITA, a relação custo/benefício é essencial para a seleção criteriosa dos pacientes e dos extratos alergênicos.4,5 Nos últimos anos, progressos significativos na extração e na padronização dos extratos alergênicos foram adotados pelas indústrias, sob a coordenação de órgãos reguladores. Contudo, os extratos alergênicos para a ITA permanecem subutilizados principalmente por:6 ■■ Falta de concordância de alguns estudos de eficácia. ■■ Dados insuficientes sobre o custo e a efetividade. ■■ Nível educacional e proporção de médicos que cuidam de indivíduos alérgicos. ■■ Falta de consciência e conhecimento da ITA pela população geral. ■■ Disponibilidade dos produtos e locais de aplicação, ou ambas. ■■ Seleção de pacientes com potencial de serem beneficiados.

Substância Ativa de um Extrato Alergênico As substâncias ativas de um extrato alergênico são frações alergênicas de proteínas e glicoproteínas, contendo alérgenos principais e secundários. Devido à variabilidade intrínseca do material de origem natural, as concentrações de alérgenos individuais nesses extratos podem variar. Portanto, a padronização é essencial para manter a consistência de cada lote. A substância ativa ou o alérgeno principal de um extrato, assim como uma proteína natural ou recombinante purificada, podem ser modificados (p. ex., modificado fisicamente e/ou quimicamente) ou não. Preferencialmente, a substância ativa de um alérgeno deve ser uma preparação estável no último passo antes da mistura ou da formulação final da vacina de alérgenos. Em geral, a adsorção e a adição de excipientes são consideradas como etapas desta fase de formulação.7

Extração das Substâncias Ativas As etapas no processo de produção dos extratos alergênicos são: extração, filtração, diálise, determinação da concentração e liofilização. Cada etapa deve ser descrita e validada. A partir das espécies representativas do mesmo grupo homólogo, os dados podem ser extrapolados, desde que o processo de fabricação da substância ativa do extrato alergênico e do produto acabado seja equivalente. Os métodos de controle em processo, incluindo os critérios de aceitação correspondentes, devem ser minuciosamente

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Padronização e Diluição de Extratos Alergênicos

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Imunoterapia no Tratamento das Doenças Alérgicas

discriminados. Para melhor ilustração, deve ser apresentado um diagrama passo a passo (fluxograma) indicando todas as etapas do processo, com os controles relevantes no mesmo. Se forem introduzidas precauções assépticas, estas também devem ser indicadas no fluxograma. No caso de extratos de alergênicos modificados, como os alergoides ou os conjugados, os processos de modificação devem ser descritos. As fases intermediárias da fabricação devem ser identificadas e controladas.7

Produção de Substâncias Ativas por Técnica de Recombinante Ao contrário das preparações alergênicas obtidas a partir de extrato natural, quando se utiliza a técnica de recombinantes a qualidade e as propriedades dos produtos não variam, mas dependem das células utilizadas, dos processos de fermentação e dos procedimentos de purificação. Portanto, é necessária uma caracterização detalhada das linhas celulares utilizadas e do processo de fabricação, conforme descrito nos documentos de orientação. Para a produção de alérgenos recombinantes, todas as diretrizes para produtos derivados da tecnologia de ácido desoxirribonucleico recombinante devem ser consideradas. O uso da técnica de clonagem tornou possível caracterizar de modo preciso a natureza molecular dos alérgenos e produzir vacinas de alérgenos altamente purificados. É possível manter as mesmas características imunológicas dos alérgenos naturais ou até modificar algumas de suas propriedades, com a finalidade de reduzir a alergenicidade e aumentar a imunogenicidade. Da mesma maneira, moléculas híbridas contendo epítopos de diferentes alérgenos podem ser desenvolvidas, adaptando-se ao perfil de sensibilização de cada paciente. A produção de moléculas com características imunológicas, biológicas e moleculares bem conhecidas torna possível considerar o uso de vacinas para profilaxia. Alérgenos recombinantes são uma alternativa promissora no diagnóstico e no tratamento das doenças alérgicas mediadas pela IgE.7

Controle de Materiais para Produção dos Extratos de Alergênicos O controle de qualidade dos materiais de origem deve ser registrado. Todo o processo de produção deve ser minuciosamente anotado em fichas específicas, com o nome e o endereço do fornecedor do material alergênico.

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A descrição dos materiais alergênicos deve conter todos os pormenores pertinentes ao produto (nome científico, gênero e espécie, assim como qualquer nome comum) e características (p. ex., polen e outros materiais derivados de plantas, venenos de insetos, peles, caspa, saliva ou alimentos). A ficha de controle deve conter dados relativos a cultivo, coleta, prétratamento (p. ex., irradiação) e armazenamento. Sempre que os processos de purificação (p. ex., desengorduramento) ou outros tratamentos forem realizados pelo fornecedor do material de origem, tais informações devem ser mencionadas e justificadas. Devem ser incluídos critérios de aceitação (“de acordo” ou “aprovado”) e métodos de controle para o material de origem, abrangendo os requisitos e os métodos de controle relativos à identidade e à pureza. Os critérios de aceitação devem assegurar a coerência do material de origem, do ponto de vista qualitativo e quantitativo. Os materiais de base devem ser armazenados e transportados em condições controladas, justificadas por dados de estabilidade. Se os materiais de origem forem de diferentes fornecedores e houver mesclas para obter um lote uniforme, convém este processo ser descrito. A uniformidade dos materiais de base de diferentes origens deve ser justificada. Cada material de fonte individual deve ser qualificado independemente de pertencer ao mesmo grupo homólogo.7 A Figura 4.1 resume o processo de produção dos extratos de aler­ gênicos.

Fabricação de Extratos Alergênicos não Padronizados Os extratos alergênicos não padronizados podem ser produzidos e quantificados com base nas quantidades de proteínas nitrogenadas, denominadas unidade de nitrogênio proteico (UNP), ou pelo método P/V, em que o peso do material extraído é diluído em um volume de fluido. Os processos de extração dos antígenos para os produtos não normatizados e os padronizados são essencialmente os mesmos. A principal diferença está nos procedimentos de controle de qualidade. As extrações dos extratos são preparadas em baixa temperatura e com uso de aditivos que impedem o crescimento microbiano (p. ex., fenol a 0,4; glicerina 50%). Os tampões, como o de bicarbonato (pH 8,4), costumam ser preferíveis para aumentar os rendimentos de proteína e alérgeno. A diálise ou a ultrafiltração podem ser utilizadas para remover substâncias não alergênicas de baixo peso molecular (<5kD). É essencial o controle no processamento do extrato, pois o

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Padronização e Diluição de Extratos Alergênicos

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Imunoterapia no Tratamento das Doenças Alérgicas

Diluição dos Extratos Alergênicos Após a produção dos extratos alergênicos pelas indústrias, padronizados ou não, eles são liofilizados e comercializados para as empresas importadoras ou manipuladoras. Tais empresas farmacêuticas, autorizadas por órgãos oficiais de cada país, têm autorização para fazer a reconstituição, a diluição e a comercialização dos extratos alergênicos, assim como os diluentes. As vacinas de alérgenos podem ser isoladas ou misturadas, conforme solicitação e prescrição médica. Os médicos especialistas podem prescrever para uso próprio na clínica, tanto para diluir quanto para adquirir vacinas terminadas (prontas para uso). Outra possibilidade é o médico prescrever a ITA para o paciente e este se responsabilizar em mandar aviar a fórmula prescrita. Para diluir um extrato alergênico para ITA, é importante garantir a qualidade e anotar em registro próprio os procedimentos adotados. Finalmente, uma vez preparadas as vacinas de alérgenos, todos os controles para rastreabilidade devem ser devidamente registrados em livros específicos para esta finalidade. No Brasil, as diluições mais comumente utilizadas são preparadas com fator 10 de titulação (p. ex., 1:1 – 1:10 – 1:100 – 1:1.000) (Figuras 4.2 e 4.3). O cálculo é realizado utilizando-se a seguinte fórmula: C × V = C’ × V’ Em que: C: concentração do frasco-mãe. V: volume do antígeno a ser retirado. C’: concentração do frasco que se deseja preparar. V’: volume final do frasco que se deseja preparar.

Processo de Diluição dos Extratos Alergênicos O médico prescreve e solicita o(s) concentrado(s) e os respectivos diluentes a empresas comerciais ou importadoras para uso próprio na clínica. Os diluentes podem ser para uso injetável e sublingual. No caso da ITSC, os diluentes podem ser para uso sob a forma depot (com gel de hidróxido de alumínio) ou aquoso (glicerinado). Os extratos alergênicos devem ser conservados em geladeira. Já os diluentes podem ser armazenados à temperatura ambiente, até o momento do processamento das diluições. Uma vez finalizada(s) a(s) mistura(s) do(s)

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0,5mL

1

0,5mL

0,5mL

3

4

5

1:10

1:100

1:1.000

1:10.000

4,5mL diluente

4,5mL diluente

4,5mL diluente

4,5mL diluente

2

1:1

0,5mL

Figura 4.2 Exemplo 1 de diluição: frasco 1 com Blomia tropicalis (extrato-mãe), na concentração 1:1 – considerar série de diluentes com 4,5mL. Retira-se 0,5mL do extrato-mãe e adiciona-se ao frasco diluente 2; este frasco será uma vacina de alérgeno 1:10. No segundo passo, retira-se 0,5mL do frasco 2 (1:10) e adiciona-se ao frasco de diluente 3. Tal frasco será uma vacina de alérgeno 1:100 (quando comparado com o extrato-mãe 1:1). Utiliza-se a mesma técnica para os frascos diluentes seguintes (1 e 0), o que resulta em vários frascos de vacinas de alérgenos com fator diluição 10 0,5mL

1

0,5mL

4,5mL diluente 0,3mL

3

2

1:1

1

0,5mL

0,2mL

4,5mL diluente

5

4 4,5mL diluente

4,5mL diluente

1:10

1:100

1:1.000

1:10.000

10-1

10-2

10-3

10-4

Figura 4.3 Exemplo 2 de diluição: misturas de alérgenos de grupo homólogo (p. ex., D. pteronyssinus a 60% e B. tropicalis a 40%). Dois frascos com extrato-mãe, na concentração de 1:1 de alérgenos e série de diluentes com 4,5mL. Deve-se calcular qual é o volume de extrato correspondente de cada frasco isolado de antígeno. Para preparar o produto final com volume de 5mL, deve-se calcular o volume total de antígenos com 0,5mL. Der p (60%) = 0,5mL × 60% = 0,30mL do frasco de D. pteronyssinus.; B. tropicalis (40%) = 0,5mL × 40% = 0,20mL do frasco de B. tropicalis. Retira-se alíquota nas proporções calculadas e adiciona-se ao frasco de diluente 2. Tal frasco será uma vacina de alérgeno, contendo as misturas de 60% de D. pteronyssinus e 40% de B. tropicalis, na concentração 1:10. No segundo passo, retira-se 0,5mL do frasco 2 (1:10) e adiciona-se ao frasco de diluente 3. Tal frasco será uma vacina de alérgeno 1:100 (quando comparado com o extrato-mãe 1:1). Utiliza-se a mesma técnica para os frascos diluentes seguintes, o que resulta em vários frascos de vacinas de alérgenos com fator diluição 10

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Padronização e Diluição de Extratos Alergênicos

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Imunoterapia com Alérgenos no Tratamento da Asma Ataualpa Pereira dos Reis

Introdução A asma é uma doença crônica dos pulmões com inflamação, que estreita as vias respiratórias e causa crises recorrentes de sibilação, aperto no peito, respiração encurtada e tosse. Esta doença afeta pessoas de todas as idades, mas, geralmente inicia na infância. Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), ataca atualmente 30% dos habitantes do planeta, o equivalente a 2 bilhões de pessoas. No Brasil, acomete uma a cada quatro crianças na faixa dos 6 aos 14 anos de idade, conforme o International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC).1 Os casos mais graves geram 350 mil internações por ano no país e gastos da ordem de R$ 76 milhões para o Sistema Único de Saúde (SUS). Aproximadamente 62% dos indivíduos com asma têm também alergias, como pode ser evidenciado pela presença de atopia e por uma ou mais IgE específicas para alérgenos. A asma alérgica e a asma não alérgica têm os mesmos sintomas. Contudo, a asma alérgica é desencadeada por alérgenos inalantes, como: ■■ Ácaros da poeira domiciliar. ■■ Pelos de animais domésticos. ■■ Fungos e restos de barata. Tais alérgenos desencadeiam uma resposta do sistema imune bastante complexa que leva a uma inflamação da mucosa dos brônquios. Aproximadamente 78% das crianças asmáticas e cerca de 75% de adultos asmáticos têm a sensibilização registrada por testes positivos ou IgE específicas.2 Há muitos anos a asma é considerada uma disfunção imunológica devido a

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Imunoterapia no Tratamento das Doenças Alérgicas

um desvio da resposta imune para o padrão Th2. No entanto, em anos recentes, outros padrões de resposta, como os das células Treg, Th1 e Th17, foram também envolvidas no processo patológico da asma.3,4 Fármacos, tais como os corticosteroides inalados, os beta-agonistas de ação prolongada e o montelucaste podem controlar os sintomas e as crises de asma de maneira bastante eficaz. Contudo, é bastante conhecido que a farmacoterapia não afeta o mecanismo imunológico subjacente. Assim, quando estes medicamentos são interrompidos, os sintomas e as crises podem voltar.5 A imunoterapia com alérgenos (ITA) é uma terapia única, capaz de mudar a evolução natural da doença.6 Nesta terapia, os alérgenos são administrados aos pacientes com doses repetidas e crescentes, capazes de promover a indução de tolerância imunológica.7 A efetividade da imunoterapia com alérgenos subcutânea (ITSC) e da imunoterapia com alérgenos sublingual (ITSL) é bem documentada por meio de revisões sistemáticas e por metanálises.8-12 A via subcutânea já tem mais de cem anos de uso para o tratamento das doenças alérgicas. No entanto, existem muitos estudos capazes de confirmar que a administração da ITSL é eficaz e tem a vantagem de evitar o desconforto de injeções repetitivas e o maior risco de reações adversas.

ITA A ITA, como tratamento das doenças alérgicas, foi introduzida por Noon (1911)13 e Freeman (1911)14 como meio de se tratar rinoconjuntivite alérgica induzida por polens de gramíneas. Os indivíduos que são alérgicos a exposições a determinados alérgenos podem receber doses escalonadas de uma solução que contém extrato destes. A quantidade destes alérgenos é, no início, bastante pequena e daí escalonada em doses crescentes na expectativa de que o sistema imune se torne mais tolerante a tal alérgeno com as repetidas exposições.15,16 Estudos clínicos controlados têm demonstrado a eficácia terapêutica em controlar os sintomas de asma, assim como alterações imunológicas favoráveis associadas à ITA na doença.17,18 Uma forma convencional de ITA é a ITSC que envolve injeções de solução contendo o alérgeno na pele, e por administração de uma ou duas vezes por semana. Quando o indivíduo alcança uma dose denominada dose de manutenção (para alérgenos inalantes, é cerca de 5 a 20mg do alérgeno maior), diminui-se a frequência da dose. A duração desta administração é, em média, de três a cinco anos, com a dose de manutenção podendo ser administrada de uma a duas vezes ao mês.19 A ITSC é eficaz no tratamento de rinite alérgica, conjuntivite alérgica, asma alérgica e hipersensibilidade

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a picada de insetos, em adultos e crianças.20,21 Além disso, os efeitos são frequentemente por longo prazo, e a ITSC pode evitar asma em pacientes portadores de rinite alérgica.22 Contudo, a ITSC pode ser ineficaz em alguns indivíduos e, embora sejam raras, existe risco potencial para sérias reações alérgicas sistêmicas.20,23-25 Por esse motivo, as injeções devem ser administradas com supervisão médica e em local com equipamento apropriado, medicação e pessoal treinado para tratar anafilaxia. Os pacientes devem ser monitorados para reações sistêmicas por 30min após a injeção do imunoterápico. Por anos, a ITA modificada, a imunoestimulação com adjuvantes, alérgenos recombinantes, os ensaios com células T indutoras de tolerância e os ensaios por via oral têm demonstrado, em vários estudos clínicos, o sucesso destes agentes no tratamento das doenças alérgicas respiratórias.26-28 Outra forma convencional de ITA é a ITSL que vem na formulação de solução aquosa ou de comprimidos. Ela tem demonstrado melhor margem de segurança (reduzido risco de anafilaxia), regime de doses mais simples e convencional (evitando o desconforto das injeções e as idas ao consultório para as aplicações) e, provavelmente, menor tempo para se alcançar o efeito desejável. Embora estudos adequados para se comparar a ITSC com a ITSL sejam ainda limitados, há tendência em se acreditar que a ITSC seja superior à ITSL.29,30 No entanto, a ITSL é considerada mais segura.31 De acordo com o Allergic Rhimits and Its Impact on Ashtma (ARIA),32 a ITA é indicada para a asma alérgica, caso o paciente não responda bem à farmacoterapia, sendo que a Global Iniciativi for Ashthma5 recomenda que a ITA seja indicada após o tratamento farmacológico e as medidas de controle ambiental. As diretrizes atuais recomendam que, na prática clínica, a asma não controlada seja contraindicação para ambas as imunoterapias.30,33

Mecanismos Imunológicos Gerais da ITA Várias células do sistema imune, como linfócitos Th2, eosinófilos, mastócitos e basófilos, são as responsáveis pela inflamação observada nas doenças alérgicas.34,35 O linfócito T-helper CD4+ produz uma grande quantidade de citocinas responsáveis pelo início e pela manutenção da inflamação alérgica, como as interleucinas IL-4, Il-5 e IL-13 (padrão da resposta Th2) e pequenas quantidades de IFN-gama, um padrão de resposta Th1. As citocinas IL-4 e IL-13 estimulam os linfócitos B a produzirem imunoglobulinas E (IgE), já a IL-5 inicia e mantém a inflamação eosinofílica. O número de células T aumenta desde o início da ITA e precede um aumento das concentrações de IgG, que alcançam um pico aos três meses.36,37

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Imunoterapia com Alérgenos no Tratamento da Asma

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Imunoterapia no Tratamento das Doenças Alérgicas

Os pacientes tratados com ITA mostram uma alteração do balanço homeostático das respostas Th1 e Th2, com o aparecimento de mecanismos de imunossupressão executados principalmente pelas células Treg CD4+. Durante a ITA, uma tolerância periférica é induzida pela formação de células Treg, as quais suprimem as respostas proliferativa e de formação de citocinas contra o alérgeno indutor da resposta imune. As células Treg são caracterizadas pela secreção de IL-10 e TGF-beta, além da expressão de importantes moléculas supressivas na superfície celular, como o antígeno 4 citotóxico de linfócito T, que direta ou indiretamente influencia as células efetoras da inflamação alérgica (p. ex., mastócitos, basófilos e eosinófilos). As células Treg, particularmente a IL-10, também influenciam as células B a suprimirem a produção de IgE e produzirem anticorpos bloqueadores do tipo IgG4. Além disso, existe o desenvolvimento de células Breg que produzem IL-10 e se transformam em células plasmáticas produtoras de IgG4, tornando-se elementos essenciais na tolerância periférica (Figura 7.1).

Figura 7.1 A administração de ITA causa diminuição da degranulação de mastócitos e basófilos pelo bloqueio do efeito das Th2 e pelas citocinas produzidas pelas Treg. Essa administração também diminui a quantidade de histamina secretada e de outros mediadores das células efetoras. A produção de IgE é dificultada; e a produção de citocinas IL-10 e TGF-beta pelas células Treg, ativada. Fonte: adaptada de Kappen et al., 2017.38

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Adjuvantes e Vacinas Recombinantes e Modificadas na Imunoterapia com Alérgenos Fernando Monteiro Aarestrup

Introdução A imunoterapia com alérgenos (ITA) é, atualmente, o único tratamento curativo dos processos alérgicos. O mecanismo de ação baseia-se na modulação da resposta imunológica alérgeno-específica, induzindo um estado de tolerância em pessoas atópicas. Os efeitos da ITA levam à remissão em longo prazo dos aspectos clínicos associados às doenças alérgicas mediadas por IgE, já que os pacientes alérgicos ficam expostos a doses crescentes e padronizadas de alérgenos. Tal estratégia terapêutica visa a reeducar o sistema imunológico para promover uma resposta tolerogênica em relação a um alérgeno específico. Esta resposta tolerogênica, resumidamente, está associada à proliferação de células Treg que induzem tolerância periférica por aumento da secreção de IL-10 e TGFbeta, além da estimulação da síntese de anticorpos IgG4 e IgA. Em contexto clínico, a ITA bem-sucedida é definida por uma redução acentua­da na duração dos sintomas de gravidade no momento da exposição ao alérgeno e uma consequente diminuição do uso de medicamentos. No entanto, apesar dos grandes progressos registrados na última década, a ITA enfrenta problemas com relação a eficácia, efeitos colaterais, baixa adesão do paciente ao tratamento e alto custo, devido à longa duração de tratamento (três a cinco anos).1-5 Estima-se que menos de 5% de todos os pacientes alérgicos que poderiam se beneficiar com a utilização da ITA conseguem realizar o tratamento.1,5

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Imunoterapia no Tratamento das Doenças Alérgicas

A imunoterapia com alérgenos subcutânea (ITSC) requer injeções frequentes e apresenta efeitos adversos locais e, às vezes, sistêmicos. A necessidade de a ITSC ser aplicada por médico preparado para atender a reações adversas, incluindo anafilaxia, faz com que o paciente tenha de se deslocar até o consultório. Erros de aplicação da ITSC por pessoas não capacitadas correspondem à principal causa de reações sistêmicas graves. As reações adversas estão intimamente relacionadas com o abandono do tratamento. Portanto, com o intuito de obter outras opções de tratamento, diferentes métodos de administração foram propostos, como imunoterapia com alérgenos sublingual (ITSL), imunoterapia com alérgenos epidérmica (ITEP), imunoterapia com alérgenos intralinfática (ITIL) e imunoterapia com alérgenos oral (ITO). Até o momento, somente a ITSL para aeroalérgenos é utilizada na rotina do exercício profissional em Alergia e Imunologia. Desde 1986, vários ensaios clínicos vêm demonstrando a eficácia e o alto perfil de segurança da ITSL. Isso possibilita seu uso em casa, pelo próprio paciente. Entretanto, o período de tratamento continua prolongado, e ainda há a dificuldade de adesão do paciente.5-8 Desse modo, atualmente enfrenta-se o desafio de encontrar novas estratégias para melhorar a segurança e a eficácia da ITA, utilizando protocolos de tratamento com efeitos mais rápidos, mais seguros e de aplicação simplificada.

Adjuvantes Os adjuvantes são utilizados em vacinas, com a finalidade de amplificar os resultados via imunomodulação, aumentando a eficácia clínica. Uma estratégia já utilizada com sucesso em estudos experimentais e em ensaios clínicos consiste na utilização de adjuvantes imunomoduladores adequados para melhorar a segurança e a eficácia dos protocolos de ITA. Com o emprego de adjuvantes na ITA, o sistema imunológico estimulado pode exigir doses menores de alérgenos e, assim, reduzir os efeitos adversos, consequentemente aumentando a segurança.5,9-14 A escolha do adjuvante depende do alérgeno e da via de administração.

Sais de Alumínio O hidróxido de alumínio ou o fosfato de alumínio, denominado alúmen, consistem nos adjuvantes mais estudados na ITA, sobretudo na ITSC, apresentando resultados satisfatórios e promissores. Atualmente, os sais de alumínio são os adjuvantes utilizados na maioria das vacinas comercializadas,

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porém não se adequam à ITEP. Na ITA, a coadministração de alérgenos com adjuvantes induz respostas Th1 mais efetivas, competindo com as reações de hipersensibilidade tipo I alérgeno-específicas mediadas por respostas Th2.5,15,16 Classicamente, os adjuvantes de alumínio têm sido propostos para promover respostas imunes por meio do chamado efeito depósito (depot), isto é, permitindo a liberação lenta do antígeno a partir das partículas de sal. Isso mantém a estimulação da resposta imune no local de inoculação. Após a administração prolongada e repetida de extratos alergênicos combinados com o adjuvante alúmen, parece haver potencialização de células Treg e resposta imunológica de padrão Th1. Ocorre, concomitantemente, uma redução da produção de IgE alérgeno-específica e de citocinas de perfil Th2 em associação com o aumento da síntese de anticorpos IgG bloqueadores.5,15 Contudo, os adjuvantes de alumínio têm limitações importantes em relação a seus profundos efeitos sobre o equilíbrio de respostas Th1/Th2 e sua potencial implicação em doenças neurológicas.15,17-19

Nanotecnológicos Novos adjuvantes vêm sendo desenvolvidos para superar as limitações daqueles tradicionalmente utilizados, como o alúmen. O emprego de ITA utilizando a nanotecnologia é bastante promissor. Vacinas compostas principalmente por aglomerados de partículas primárias nanodimensionadas do sal de alumínio, ao qual o antígeno é adsorvido, têm se mostrado eficazes e seguras na ITSC.20 A aplicação de nanopartículas poliméricas produziu resultados promissores na ITA. A quitosana é um polissacarídeo mucoadesivo natural, derivado de conchas de crustáceos. As nanopartículas à base de quitosana têm sido amplamente estudadas devido à sua biocompatibilidade, biodegradabilidade, natureza não tóxica e capacidade de aumentar a penetração de macromoléculas através da mucosa. Vários estudos demonstraram que os polímeros de quitosana melhoram a captação do antígeno por células dendríticas nas mucosas, potencializando a indução de tolerância na ITSL.21-24 A eficácia imunoterapêutica de micropartículas de quitosana também foi demonstrada em modelo experimental de inflamação alérgica em vias respitatórias induzida por ovalbumina (OVA) em camundongos.22,25 Provavelmente, com a realização de um maior número de ensaios clínicos, será possível, futuramente, incorporar a nanotecnologia no tratamento de rotina. Isso aumentará a eficácia da ITA, tanto na ITSC quanto na ITSL.

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Adjuvantes e Vacinas Recombinantes e Modificadas na Imunoterapia com Alérgenos

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- imunoterapia com alérgenos

A

subcutânea versus imunoterapia

Abelha, 165 Ácaros da poeira domiciliar, 17, 35, 72, 118 Adjuvantes, 5, 76, 202 - de alumínio, 203 Agonistas de proteínas toll-like receptors, 204 Alérgenos recombinantes, 206 Alergia - a baratas, 76 - alimentar, 9, 151, 194 - ao veneno de himenópteros, 8, 165 Alergoides, 205 Alúmen, 202

com alérgenos sublingual, 141 - não alérgica, 133 Atopy patch test (APT), 151

B Baratas, 76 Basófilos - rápida dessensibilização de, 20 - supressão de, 22 Betabloqueadores, 95 Blatella germânica, 76 Blomia tropicalis, 35, 72

Alúmen precipitados, 14 Anti-histamínicos, 122 - de dupla ação, 126

C

- de primeira geração, 124

Célula(s)

- de segunda geração, 126

- linfoide inata, 23

Anti-inflamatórios não hormonais, 126

- Breg, 39, 137

Antianafilaxia, 2

- de Langerhans, 40

Antileucotrienos, 125

- Treg, 136

Asma, 17, 133

Citocinas da família IL-17, 38

- alérgica, 13, 133

Component-resolved diagnosis (CRD), 16

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Índice

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Arritmias Cardíacas: Diagnóstico e Tratamento

Conjuntivite alérgica, 121, 122, 125

- estabilidade de, 82

Corticosteroide(s), 125, 126

- fatores que interferem na potência dos, 84

- intranasal, 124

- misturas de, 77 - modificados fisicamente, 77

D Dermatite atópica, 13, 17, 149 - eficácia da imunoterapia com alérgenos, 152 Dermatophagoides - farinae, 35, 42, 72 - pteronyssinus, 35, 72 Descongestionantes nasais, 124 Dessensibilização, 1, 2 Doenças - alérgicas, 13 - autoimunes, 94 - cardiovasculares, 97

- não padronizados, 65 - - fabricação de, 65 - normas para diluição dos, 79 - padronização, 67 - - americana, 67 - - europeia, 69 - polimerizados com glutaraldeído ou formaldeído, 77 - processo de diluição dos, 80 - rotulagem dos, 83 - substâncias ativas de, 63 - tipos de, 76 - validade dos, 82

E

F

Emedastina, 126

Fator transformador do crescimento

Enterotoxina termolábil, 204 Eosinófilos, supressão de, 22 Epitélios, 74 Esquema - cluster, 15 - rush, 15 Estabilizadores de mastócitos, 125, 126 Extração das substâncias ativas, 63

beta 1, 40 Formiga, 165 Fosfato de alumínio, 202 Fungos, 73

G Gravidez, 99

Extrato alergênico, 4, 5, 61, 62 - adsorvidos ao hidróxido de alumínio, 77

H

- aquosos, 14, 77

Hidróxido de alumínio, 202

- armazenamento dos, 83

Himenópteros, 165

- controle de materiais para

- imunoterapia com alérgenos com

produção dos, 64

veneno de

- de ácaros, 72

- - descontinuação, 174

- de epitélios, 74

- - efeitos adversos, 172

- de fungos, 73

- - mecanismos de ação, 166

- de insetos, 75

- - protocolos de dose para, 170

- de polens, 76

- - reações, 172

- diluição dos, 80

Hipossensibilização, 1, 2

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I IL-10, 42 IL-17, 38 Imunização ativa, 2 Imunocap, 16 Imunodeficiências - adquiridas, 101 - primárias, 102 Imunoterapia, 2 - alérgeno-específica, 2 - com alérgenos (ITA), 1, 2, 13, 87, 96 - - comprovação da eficácia a, 3 - - crianças com menos de cinco anos de idade, 98 - - dermatite atópica, 149 - - doenças cardiovasculares, 97 - - durante a gravidez, 99 - - em doenças autoimunes, 94 - - em doenças crônicas, 102 - - em imunodeficiências adquiridas, 101 - - em neoplasias malignas, 95 - - em uso de betabloqueadores, 95 - - em uso de inibidores da enzima conversora de angiotensina, 96 - - em uso de inibidores de monoamina oxidase, 97 - - epicutânea (ITEP), 181 - - epidérmica, 179 - - intralinfática, 179, 180 - - modalidades de, 7 - - na asma, 90, 134, 138 - - - mecanismos imunológicos gerais da, 135 - - oral, 179, 185 - - restrição de idade, 88 - - subcutânea (ITSC), 13, 14, 33 - - - ajuste de doses na, 23 - - - contraindicações a, 89 - - - duração do tratamento, 16 - - - indicações clínicas, 16, 89 - - - mecanismos da, 18 - - - meios de diagnóstico, 15

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- - - métodos de administração, 15 - - - na asma, 138 - - - seleção de pacientes, 15 - - - vias de administração, 14, 78 - - sublinguais (ITSL) , 13, 14, 33, 79, 179 - - - adesão à, 49 - - - administração da, 53 - - - com Dermatophagoides farinae, 42 - - - contraindicações a, 89 - - - eficácia da, 47 - - - indicações da, 89 - - - mecanismos de ação na modulação da resposta alérgica, 36 - - - na asma, 140 - - - segurança da, 44 - com veneno de himenópteros - - descontinuação, 174 - - efeitos adversos, 172 - - mecanismos de ação, 166 - - protocolos de dose para, 170 - - reações, 172 - específica, 1, 2 Inibidores - da enzima conversora de angiotensina, 96 - de calcineurina, 126 - de monoamina oxidase, 97 Inoculação profilática, 2 Insetos, 75, 165

L Levocabastina, 126 Linfócitos - Th-17, 39 - Treg na tolerância periférica, 20

M Mastócitos - rápida dessensibilização de, 20 - supressão de, 22 Materiais alergênicos, 65

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Arritmias Cardíacas: Diagnóstico e Tratamento

Mecanismos imunológicos, 6

Resposta alérgeno-específica IgE

Monofosforil lipídico, 204

e IgG, 22 Rinite alérgica, 13, 113 - diagnóstico de, 117

N

- eficácia da imunoterapia com

Nanotecnológicos, 203 Neoplasias malignas, 95

alérgenos na, 127 - tratamento da, 121 Rinoconjuntivite alérgica, 119

O Omalizumabe, 125

S Sais de alumínio, 202 Sarcoidose, 102

P Periplaneta americana, 76 Pólen, 76 Prick test - com alérgenos alimentares, 151 - utilizando extratos padronizados, 151 Probióticos, 204 Produção de substâncias ativas por

T Testes de puntura (prick tests), 16 Tolerância imunológica, 18 Toxina da cólera, 204 Transtornos psiquiátricos, 102

técnica de recombinante, 64 Protocolo rush, 15 Prurido nasal, 117

U Unidade de nitrogênio proteico (UNP), 65

R Rápida dessensibilização - de basófilos, 20 - de mastócitos, 20 Reação(ões)

V Vacinação alérgica, 2 Vacinas, 54

- alérgica, 37

- com alérgenos recombinantes, 77

- anafiláticas induzidas por picadas de

Vespa, 75, 165

insetos, 13 - locais, 24 - sistêmica, 24

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Vírus da imunodeficiência humana (HIV), 101 Vitamina D, 205

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atribuem isso às interações genéticas do indivíduo com o meio ambiente. A urbanização, o excesso de agrotóxicos, a industrialização, a poluição e o excesso do uso de antibióticos são alguns dos fatores que contribuem para tais enfermidades. professor titular da Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF), objetiva a traçar uma revisão da imunoterapia no tratamento das doenças alérgicas com o auxílio dos mais renomados especialistas brasileiros. Em 11 capítulos, Imunoterapia no Tratamento das Doenças Alérgicas pauta-se na medicina com base em evidências, valorizando a análise de cada caso, o que ajuda no dia a dia de residentes, estudantes de pós-graduação e médicos especialistas em Alergia e Imunologia. Nesta obra, são abordados mecanismos de ação, exames complementares e estratégias gerais para o emprego da imunoterapia com alérgenos. Além disso, ensaios clínicos, diretrizes e metanálises embasam as ações adotadas, como a “dessensibilização”, utilizada com sucesso no tratamento de asma, rinite e dermatite atópica, entre outros problemas relacionados. Trata-se de uma publicação fundamental para os profissionais e estudantes que desejam aprofundar o conhecimento em Alergia e ter uma melhor prática clínica de modo geral.

Áreas de interesse Imunologia Alergologia

9 788584 110759

IMUNOTERAPIA NO TRATAMENTO DAS DOENÇAS ALÉRGICAS

Desse modo, o presente livro, organizado pelo Dr. Fernando Monteiro Aarestrup,

Fernando Aarestrup

Nos últimos anos, as doenças alérgicas vêm aumentando cada vez mais. Muitos

Fernando Aarestrup

IMUNOTERAPIA NO TRATAMENTO DAS

DOENÇAS ALÉRGICAS

Imunoterapia no Tratamento das Doenças Alérgicas | Fernando Monteiro Aarestrup  

"Imunoterapia no Tratamento de Doenças Alérgicas" pauta-se na medicina com base em evidências, valorizando a análise de cada caso, o que aju...