Imunoterapia no Tratamento das Doenças Alérgicas – 2a ed.
A editora e os autores deste livro não mediram esforços para assegurar dados corretos e informações precisas.
Entretanto, por ser a medicina uma ciência em permanente evolução, recomendamos aos nossos leitores recorrer à bula dos medicamentos e a outras fontes fidedignas, bem como avaliar, cuidadosamente, as recomendações contidas no livro em relação às condições clínicas de cada paciente.
Organizador
Fernando Aarestrup
Especialista em Alergia e Imunologia pela Associação Brasileira de Alergia e Imunologia (Asbai). Fellow da American Academy of Allergy Asthma and Immunology (AAAAI).
Coordenador do Departamento de Imunoterapia da Asbai (2021-2024).
Pós-doutorado em Imunopatologia pela Rockefeller University, EUA.
Pós-doutorado em Imunopatologia pela Universidade do Porto, Portugal.
Doutor em Patologia pela Universidade Federal Fluminense (UFF).
Professor Titular da Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF).
Orientador de Mestrado e Doutorado da Pós-graduação em Saúde da Faculdade de Medicina da UFJF. Chefe do Serviço de Alergia e Imunologia Clínica do Hospital Maternidade Therezinha de Jesus, Faculdade de Ciências Médicas e da Saúde Suprema, Juiz de Fora (MG).
Imunoterapia no Tratamento das Doenças Alérgicas, 2a edição
Meri Gleice Rodrigues de Souza - Bibliotecária - CRB-7/6439
Editora Rubio Ltda.
Av. Franklin Roosevelt, 194, sl. 204 – Castelo 20021-120 – Rio de Janeiro – RJ Telefax: 55(21) 2262-3779 • 2262-1783
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Impresso no Brasil
Printed in Brazil
Alexandra Sayuri Watanabe
Especialista em Alergia e Imunologia pela Associação
Brasileira de Alergia e Imunologia (Asbai).
Mestre em Ciências na Disciplina de Alergia e Imunopatologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP).
Médica Responsável pelo Ambulatório de Anafilaxia do Hospital das Clínicas da FMUSP (HC-FMUSP).
Ataualpa Pereira dos Reis
Especialista em Alergia e Imunologia pela Associação Brasileira de Alergia e Imunologia (Asbai).
Pós-doutor pela Duke University, Carolina do Norte, EUA.
Pós-doutor em Imunologia pelo National Institute for Medical Research, Londres, Inglaterra.
Doutor em Imunologia pelo Departamento de Bioquímica da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG).
Professor convidado da Pós-graduação da UFMG.
Professor convidado da Pós-graduação do Instituto de Ensino e Pesquisa da Santa Casa de Belo Horizonte, MG.
Ex-presidente da Asbai-MG – períodos 2001-2002/ 2003-2004.
Fellow da American Academy of Allergy Asthma and Immunology (FAAAAI).
Membro da British Society for Allergy and Immunology.
Membro titular da Academia Mineira de Medicina.
Carlos Loja
Especialista em Alergia e Imunologia pela Associação Brasileira de Alergia e Imunologia (Asbai).
Ex-presidente da Asbai-RJ – período 2004-2006. Ex-chefe do Serviço de Alergia e Imunologia do Hospital Federal dos Servidores do Estado do Rio de Janeiro (HFSE-RJ).
Membro atual da Comissão Científica da Asbai-RJ.
Membro do Conselho Diretor do Centro de Estudos do HFSE-RJ.
Colaboradores
Clóvis Eduardo Santos Galvão
Especialista em Alergia e Imunologia pela Associação Brasileira de Alergia e Imunologia (Asbai).
Pós-doutor em Imunologia Clínica e Alergia pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP).
Doutor em Patologia Clínica pela FMUSP.
Médico-assistente do Serviço de Imunologia Clínica e Alergia do Hospital das Clínicas da FMUSP.
Ex-presidente da Asbai-SP – período 2013-2015.
Professor colaborador da disciplina de Imunologia Clínica e Alergia da FMUSP.
Eduardo Magalhães de Souza Lima
Especialista em Alergia e Imunologia pela Associação
Brasileira de Alergia e Imunologia (Asbai).
Pós-graduado em Alergia e Imunologia pela Policlínica Geral do Rio de Janeiro (Pontifícia Universidade Católica do Rio de Janeiro [PUC-Rio]).
Médico visitante do Allergy and Immunology Department da University of South of Florida, EUA. Professor do Serviço de Alergia e Imunologia Clínica do Hospital Maternidade Therezinha de Jesus, Faculdade de Ciências Médicas e da Saúde Suprema, Juiz de Fora – MG.
Ex-presidente da Asbai-MG – período 2017-2019. Membro titular da Academia Mineira de Medicina.
Ingrid Pimentel Cunha Magalhães de Souza Lima
Especialista em Alergia e Imunologia pela Associação Brasileira de Alergia e Imunologia (Asbai).
Médica visitante do Allergy and Immunology
Department da University of South of Florida, EUA. Professora do Serviço de Alergia e Imunologia Clínica, Hospital Maternidade Therezinha de Jesus, Faculdade de Ciências Médicas e da Saúde Suprema, Juiz de Fora – MG.
Mestre em Saúde pela Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF).
José Carlos Mori
Especialista em Alergia e Imunologia pela Associação Brasileira de Alergia e Imunologia (Asbai).
Mestre em Alergia e Imunologia Clínica (área de concentração: Clínica Médica) pelo Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo (HSPE-SP).
Pós-graduado em Administração: Negócios para Executivos pela Fundação Getúlio Vargas, SP.
Ex-chefe da Seção de Diagnóstico e Tratamento do Serviço de Alergia e Imunologia do Instituto de Assistência Médica do Servidor Público Estadual (Iamspe).
Ex-consultor e Assessor Científico do Laboratório International Pharmaceutical Immunology – período 1996-2017.
Ex-presidente da Asbai-SP – período 1993-1994.
Luciara Duque
Mestre em Administração pela Fundação Getulio Vargas (FGV).
Doutora em Administração – Rennes (Fr) pela FGV.
Lucila de Campos
Especialista em Alergia e Imunologia pela Associação Brasileira de Alergia e Imunologia (Asbai).
Mestre em Alergia e Imunologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP).
MBA Executivo pela Internacional Faculdade de Economia e Administração da Universidade de São Paulo (USP).
Luiz Cláudio Pereira Fernandes
Especialista em Pediatria pela Sociedade Brasileira de Pediatria (SBP).
Especialista em Alergia e Imunologia Pediátrica pela SBP e Associação Brasileira de Alergia e Imunologia (Asbai).
Professor do Serviço de Alergia e Imunologia Clínica, Hospital Maternidade Therezinha de Jesus, Faculdade de Ciências Médicas e da Saúde Suprema, Juiz de Fora – MG.
Matheus Fonseca Aarestrup
Residente de Clínica Médica no Hospital Maternidade Therezinha de Jesus, Faculdade de Ciências Médicas e da Saúde Suprema, Juiz de Fora – MG.
Doutorando Pós-graduação em Saúde Brasileira pela Faculdade de Medicina Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF).
Norma de Paula Motta Rubini
Especialista em Alergia e Imunologia pela Associação
Brasileira de Alergia e Imunologia (Asbai).
Professora Titular de Alergia e Imunologia da Escola de Medicina e Cirurgia da Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro (Unirio).
Livre-docência em Alergia e Imunologia da Unirio. Coordenadora do curso de Pós-graduação em Alergia e Imunologia da Unirio.
Professora do curso de Mestrado Profissional em Infecção pelo HIV/Aids e Hepatites Virais da Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro (Unirio).
Coordenadora do Programa de Residência Médica em Alergia e Imunologia do Hospital Universitário
Gaffrée e Guinle (Hugg), RJ.
Responsável pelo Ambulatório de Imunologia
Pediátrica do Hugg – Unirio.
Ex-presidente da Asbai-RJ – período 2017-2019.
Ex-presidente da Asbai Nacional – período 2019-2020.
Paula Fonseca Aarestrup
Residente em Clínica Médica no Instituto de Assistência Médica do Servidor Público Estadual (Iamspe).
Roberto Magalhães de Souza Lima
Especialista em Alergia e Imunologia pela Associação Brasileira de Alergia e Imunologia (Asbai).
Mestre em Alergia pela Santa Casa de Belo Horizonte – MG.
Pós-graduado em Alergia e Imunologia pela Policlínica Geral do Rio de Janeiro (Pontifícia Universidade Católica do Rio de Janeiro [PUC-Rio]).
Médico visitante da Food Allergy and Immunology Department – All Children’s Hospital – St. Petersburg, Florida, EUA.
Médico visitante do Allergy and Immunology Department da University of South of Florida, EUA. Professor do Serviço de Alergia e Imunologia Clínica do Hospital Maternidade Therezinha de Jesus, Faculdade de Ciências Médicas e da Saúde Suprema, Juiz de Fora – MG.
Presidente da Asbai-MG – períodos 1992-1996, 2015-2016, 2023-2024.
Dedicatória
Dedico esta nova edição a todos os médicos que atuam na área de Alergia e Imunologia desenvolvendo atividades no ensino, pesquisa e prática clínica.
Agradecimentos
Aos autores, meu especial agradecimento. Esta obra é fruto do nosso desejo de utilizar o conhecimento científico para melhorar a vida das pessoas, fazendo parte do nosso legado. Muito obrigado!
À Editora Rubio, por ter apoiado nosso projeto e pelo profissionalismo em todas as fases de elaboração.
À minha esposa Bia, minha eterna gratidão por me apoiar em todos os momentos de minha vida acadêmica e profissional. Esta obra somente foi possível por trabalharmos sempre juntos como professores e cientistas ao longo de mais de 30 anos de convivência.
Apresentação
Esta nova edição foi elaborada com o objetivo de possibilitar ao médico especialista em Alergia e Imunologia, aos residentes e aos estudantes de pós-graduação uma atualização do conhecimento sobre imunoterapia no tratamento das doenças alérgicas. Capítulos novos abordando evidências científicas sobre eficácia da imunoterapia, esquemas acelerados, transição de vias de aplicação e gestão e empreendedorismo fortaleceram
o propósito de preparar o médico para a atuação na prática clínica.
Para o alcance dos objetivos, utilizamos vasto material bibliográfico contemplando diretrizes, ensaios clínicos, metanálises e revisões sistemáticas.
Desejamos a todos uma profícua leitura desta nova edição.
O Organizador
Prefácio
A segunda edição do livro Imunoterapia no Tratamento das Doenças Alérgicas, organizada pelo Prof. Dr. Fernando Aarestrup, contribui para a ampliação dos conhecimentos científicos da Imunologia moderna e da sua consequente aplicação prática, focada na terapêutica diária da atopia, principalmente direcionada à alergia respiratória (asma e rinoconjuntivite). Contempla-se a importante função da imunoterapia como tratamento adjuvante das várias condições alérgicas. A imunoterapia com os venenos dos insetos himenópteros é igualmente coberta e está totalmente atualizada.
O Prof. Aarestrup é detentor de notório saber, e estabelece em sua obra, com sucesso, documentação extensa e atual da bibliografia voltada para o tema acerca do relevante papel da Imunoterapia na especialidade da Alergia e Imunologia. Em razão de sua grande representatividade científica, tanto em nível nacional quanto internacional, seu livro conta com várias contribuições significativas de diversos expoentes da especialidade no Brasil, resultando em capítulos muito bem elaborados.
O livro percorre uma trajetória histórica da Imunoterapia na Alergia e aborda os principais aspectos imunológicos e imunopatológicos de forma objetiva e didática. Ele deve constar das bibliotecas dos estudantes de Medicina, residentes, médicos e instituições educacionais do país.
Sinto-me muito honrado em prefaciar o livro do Prof. Aaerestrup.
Mario Geller Membro Titular da Academia de Medicina do Rio de Janeiro (AMRJ). Master do Colégio Americano de Médicos (ACP). Fellow da Academia e do Colégio Americanos de Alergia, Asma e Imunologia (AAAAI e ACAAI). Título de Especialista Americano de Clínica Médica. Título de Especialista Americano de Alergia e Imunologia. Título de Especialista Brasileiro em Alergia e Imunologia Clínica pela Associação Brasileira de Alergia e Imunologia (Asbai)/Associação Médica Brasileira (AMB).
CAPÍTULO 1 Evidências da Eficácia da Imunoterapia com Alérgenos: Uma
Estratégia de Medicina de Precisão 1
Fernando Monteiro Aarestrup
Paula Fonseca Aarestrup
Matheus Fonseca Aarestrup
CAPÍTULO 2 História da Imunoterapia com Alérgenos
Norma de Paula Motta Rubini
CAPÍTULO 3 Fundamentos e Mecanismos da Imunoterapia com Alérgenos Via Subcutânea
Carlos Loja
CAPÍTULO 4 Esquema Acelerado de Imunoterapia Subcutânea Cluster
Fernando Monteiro Aarestrup
CAPÍTULO 5 Fundamentos e Mecanismos da Imunoterapia com Alérgenos Via Sublingual
Fernando Monteiro Aarestrup
Fernando Monteiro Aarestrup
CAPÍTULO 7 Padronização e Diluição de Extratos Alergênicos
José Carlos Mori
Lucila de Campos
CAPÍTULO 8
Luiz Cláudio Pereira Fernandes
Roberto Magalhães de Souza Lima
CAPÍTULO 9 Imunoterapia com Alérgenos no Tratamento da Rinite Alérgica
Eduardo Magalhães de Souza Lima
Ingrid Pimentel Cunha Magalhães de Souza Lima
CAPÍTULO 10 Imunoterapia com Alérgenos no Tratamento da Asma
Ataualpa Pereira dos Reis
CAPÍTULO 11 Imunoterapia com Alérgenos no Tratamento da Dermatite Atópica . . . . . . 111
Fernando Monteiro Aarestrup
CAPÍTULO 12 Aumento da Adesão à Imunoterapia com Alérgenos Utilizando Tecnologia .
Fernando Monteiro Aarestrup
CAPÍTULO 13 Imunoterapia com Alérgenos no Tratamento da Alergia ao Veneno de Himenópteros 129
Clóvis Eduardo Santos Galvão
Alexandra Sayuri Watanabe
CAPÍTULO 14 Novas Formas de Administração da Imunoterapia com Alérgenos .
Fernando Monteiro Aarestrup
CAPÍTULO 15 Adjuvantes e Vacinas Recombinantes e Modificadas na Imunoterapia com Alérgenos
Fernando Monteiro Aarestrup
CAPÍTULO 16 Empreendedorismo, Gestão, Tecnologia da Informação e Inteligência Artificial em Imunoterapia com Alérgenos
Fernando Monteiro Aarestrup
Luciara Duque
Fundamentos e Mecanismos da Imunoterapia com Alérgenos Via Subcutânea
INTRODUÇÃO
A prevalência das doenças alérgicas tem aumentado assustadoramente nas últimas décadas em todo o mundo, principalmente as respiratórias, cutâneas e gastrintestinais, além da anafilaxia.
A fisiopatologia é complexa e influenciada por vários itens, como:1-4
Genética: fenótipos de indivíduos alérgicos e não alérgicos são definidos por fatores, como o Forkhead box P3 (FOXP3; fator de transcrição para Treg ou Gut Associate Linfoide Tissue [GALT]), área periférica primária de tecido linfoide que transforma células CD4 em células Treg.
Vias de exposição: mucosa conjuntival, mucosa respiratória, mucosa gastrintestinal e tecido cutâneo alterado.
Dose do antígeno/alérgeno introduzido.
Tempo de exposição ao alérgeno.
Características estruturais moleculares do(s) alérgeno(s) em questão.
Coexposição com infecções ou bactéria comensal.
A imunoterapia com alérgenos (ITA) é eficaz na redução dos sintomas da rinite alérgica, da asma alérgica, da dermatite atópica e das reações anafiláticas induzidas por picadas de insetos, como venenos de abelhas, vespas (marimbondos) e formigas. As vias de ITA mais utilizadas são a imunoterapia com alérgenos subcutânea (ITSC) e
Carlos Loja
a imunoterapia com alérgenos sublingual (ITSL). Novas vias de aplicação recentemente descritas são a intralinfática e a epicutânea, mas ainda estão em fase de ensaios clínicos.5,6
Os desequilíbrios da resposta imune são causas de várias doenças, não só as alérgicas mediadas pela IgE, mas também as autoimunes, além de transplantes de órgãos, tumores, infecções crônicas e até o sucesso na gravidez.1,4 A finalidade primordial da ITA é induzir, nos pacientes alérgicos, mecanismos de tolerância imunológica, já sendo aplicada há mais de cem anos,7,8 conforme desenho esquemático apresentado na Figura 3.1.
A ITSC tem sido considerada tratamento padrão-ouro, embora a ITSL também demonstre alta eficácia e segurança. Diferentemente dos medicamentos antialérgicos, a ITA é a única maneira de modificar o curso da doença e com benefícios prolongados após o término do tratamento.
Na ITSC, são utilizadas amostras de alérgenos não modificados na forma de composição aquosa ou fisicamente absorvida (depot). Nas composições de extratos alergênicos modificados quimicamente, há os alergoides, com menor chance de provocar reações. Na ITSL, os extratos são oferecidos em solução aquosa ou em comprimidos. Diversas revisões sistemáticas e metanálises têm confirmado que ambas as vias de aplicação, ITSC ou ITSL, são eficazes na redução dos sintomas e da necessidade de medicações de resgate.
Supressão de CD inflamatória s Indução de CD tolerogênicas
Su pressã o da produção de muco
Supres são de te cido in f lamató r io e células T que s e d irigem a o teci d o
IL-4 , IL-9 , IL-1 3
IL-10, TGF-
Il-4, IL-1 3
Indução precoce de IgG4 Redução tardia da Ig E
S upressã o de Th 2 e outras células T al é rgenoe specífi c as efet oras
Induç ã o de células Treg alér geno-es pecífic a s
Os ma stócitos e os ba sófilos apresen tam um a de ssensib ilização preco c e . As cé lulas T reg mo s tram efeito s supre ssores d iretos e indiret os sobr e m astóci t os, bas ófilos e eosinó f ilo s Mast ó cito s Ba s ófilos Eos i nófilos
Alérgeno IT A
FIGURA 3.3 Papel das células do linfócito T regulatório (Treg) e do linfócito B regulatório (Breg) na supressão do processo inflamatório n a alergia. O equilíbrio entre as células do linfócito T helper 2 (Th2) e Treg é essencial para suprimir a inflamação na alergia. As células Treg e suas citocinas suprimem as respostas imunológicas do tipo Th2 e contribuem para o controle das doenças alérgicas de diferentes formas. As células T reg atuam diretamente nas células B por meio da indução de IgG4 e IgA e supressão da IgE. Já no endotélio vascular, suprimem o retorno das célul as Th2 para os tecidos; nos mastócitos, basófilos e eosinófilos, há supressão direta e indireta de seus efeitos. Além disso, ocorre supressão direta e indireta da ativação das células epiteliais e de suas propriedades pró-inflamatórias. As células Breg também suprimem as células T efetoras e contribuem para a síntese de IgG4
Esquema Acelerado de Imunoterapia Subcutânea Cluster
INTRODUÇÃO
A imunoterapia com alérgenos subcutânea (ITSC) alérgeno-específica apresenta duas fases bem estabelecidas que, em conjunto, induzem um estado de tolerância imunológica alérgeno-específica:
1. Fase de indução da dessensibilização: a concentração do alérgeno aumenta gradualmente.
2. Fase de manutenção: a dose capaz de manter o controle dos sintomas é aplicada até o término do tratamento.
Os esquemas convencionais usados na ITSC têm um período de indução prolongado. Neste período inicial do tratamento, o paciente ainda não apresenta resultados clínicos satisfatórios, o que causa a impressão de ausência de eficácia e o consequente abandono de tratamento por muitos pacientes. Inicia-se o esquema convencional com administrações semanais de doses crescentes de extratos alergênicos e, depois, quinzenais e mensais. Em média, dependendo da concentração e da dose dos extratos alergênicos, a ITSC convencional apenas alcança a fase de indução entre 4 e 8 meses após o início do tratamento.1-3
O período de duração da fase de manutenção é prolongado, possibilitando modificações consistentes da resposta imunológica alérgenoespecífica capaz de manter o estado de tolerância por longos períodos de tempo, mesmo após o término do tratamento. Em nossa Clínica de Alergia, Asma, Imunologia e Imunoterapia (CAAII), no Centro Médico Monte Sinai, em
Fernando Monteiro Aarestrup
Juiz de Fora (MG), seguimos a recomendação de estudos que consideram quatro anos de tratamento um período capaz de manter uma tolerância imunológica alérgeno-específica robusta por, em média, 10 anos, com possibilidade de remissão e cura da rinite e asma alérgicas. A Figura 4.1 representa esquematicamente o período de duração das fases de indução e manutenção no esquema convencional de ITSC.1-4
A evolução da imunoterapia com alérgenos ao longo dos últimos anos tem possibilitado a utilização na rotina clínica de esquemas terapêuticos cada vez mais eficazes e seguros. Os chamados esquemas acelerados,5-8 como o que consiste em aplicações de ITSC agrupadas em um mesmo dia (cluster), são um bom exemplo de como podemos oferecer aos pacientes resultados mais rápidos e eficazes. No esquema cluster, 2 a 3 aplicações são realizadas em um mesmo dia com um intervalo de tempo de 30min. Os esquemas cluster para ITSC exigem um número significativamente menor de dias de aplicações; portanto, a fase de manutenção é alcançada rapidamente. Dependendo das doses de extratos alergênicos utilizadas, a fase de manutenção é alcançada entre 4 e 6 semanas. Com a utilização do esquema cluster, os pacientes percebem, em curto período de tempo, a eficácia do tratamento representada pelo controle dos sintomas. Esta percepção de eficácia é considerada um fator fundamental para a adesão do tratamento, pois fortalece a interação médico-paciente com base no aumento da confiança no tratamento proposto.
Esquema convencional de imunoterapia subcutânea
Fase de indução
Alta concentração
Baixa diluição
Fase de manutenção
4.1 Esquema convencional de imunoterapia subcutânea
Fonte: adaptada de Domínguez et al., 2023.5
Vários estudos7-9 compararam a ITSC cluster e os esquemas de administração convencionais (ITSC convencional). Existem relatos conflitantes de profissionais sobre o risco de reações sistêmicas (RS) em pacientes que receberam a ITSC esquema cluster. Entretanto, estudos comprovam um bom padrão de segurança que estimula a utilização de tal método acelerado de imunoterapia na rotina clínica.7-12
Quiralte et al. (2013)7 avaliaram 658 pacientes (339 ITSC cluster e 319 ITSC convencional) recrutados em 92 cidades na Espanha. As reações no local da aplicação ocorreram em 25,1% e 27,3% dos indivíduos tratados com ITSC cluster e ITSC convencional, respectivamente. Relataram-se reações sistêmicas, de acordo com critérios da Academia Europeia de Alergia e Imunologia Clínica (EAACI), em 0,2% das doses e 1,5% dos pacientes com ITSC cluster e em 0,7% das doses e 4,4% dos pacientes com ITSC convencional. A maioria das reações foi leve, e não houve reações sistêmicas de grau 3 ou 4. Não foram relatadas reações sistêmicas com risco de vida, choque anafilático ou eventos adversos que levassem à interrupção do tratamento. Os autores
concluíram que o perfil de segurança do esquema cluster possibilita o uso de esquemas acelerados de ITSC, com resultados clínicos com segurança e rapidez.
Fan et al. (2017)9 publicaram um interessante estudo com ITSC utilizando extrato padronizado de Dermatophagoides pteronyssinus com a finalidade de comparar a eficácia e a segurança da ITSC convencional com ITSC cluster em pacientes com rinite alérgica. Um total de 60 pacientes com rinite alérgica moderada a grave causada por ácaros da poeira domiciliar foram tratados durante um ano com ITSC convencional (n = 30) ou ITSC cluster (n = 30). Os sinais e sintomas foram avaliados para avaliar a eficácia clínica dos dois esquemas terapêuticos. Também se avaliou a incidência de reações adversas locais e sistêmicas. Os resultados demonstraram que a ITSC cluster reduziu a duração entre a dose inicial e a de manutenção em >60% e levou a uma melhora significativa, em comparação com a ITSC convencional, após seis semanas de observação (p <0,05). Além disso, a incidência de reações adversas locais e sistêmicas da ITSC cluster durante as fases de indução e de manutenção não
FIGURA
Semanas
Fundamentos e Mecanismos da Imunoterapia com Alérgenos Via Sublingual
INTRODUÇÃO
Até 1986, a imunoterapia com alérgenos (ITA) foi administrada exclusivamente por imunoterapia com alérgenos subcutânea (ITSC), quando o Comitê Britânico de Segurança de Medicamentos informou 26 mortes relacionadas com esta via de administração.1-5 No mesmo ano, foi publicado o primeiro estudo controlado e randomizado sobre a imunoterapia com alérgenos sublingual (ITSL) demonstrando resultados favoráveis ao seu emprego como via de administração.6 Embora tenha sido comprovado que alguns eventos fatais relacionados com a ITSC ocorreram em decorrência de erros evitáveis, como doses erradas, prescrições inadequadas ou administração incorreta, tais dados despertaram o interesse em métodos alternativos, tornando a administração sublingual uma estratégia promissora no fim da década de 1980, que passou a ser investigada com a finalidade de aumentar a segurança do emprego da ITA.6,7
Posteriormente ao estudo de Scadding et al. (1986),6 a quantidade de ensaios clínicos envolvendo a ITSL aumentou consideravelmente, fazendo com que, em 1998, a Organização Mundial da Saúde (OMS) considerasse a ITSL uma alternativa viável à ITSC. Neste mesmo ano, a European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI) justificou o uso da ITSL por sua apurada eficácia e pelo perfil favorável de segurança.8 Em 2001, o position paper Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) aprovou o uso da ITSL em adultos e em crianças como
Fernando Monteiro Aarestrup
alternativa à ITSC. A conduta foi confirmada na atualização do ARIA, em 2008, e também pela OMS, em 2009, além de outras instituições acadêmicas relevantes na área de Alergia e Imunologia, tais como a American Academy of Allergy, Asthma and Immunology (AAAAI) e a American College of Allergy, Asthma and Immunology (ACAAI), em 2010.8-12
O emprego da ITSL na Europa, em gotas, por mais de três décadas possibilitou o acúmulo de vasto conhecimento clínico sobre o assunto. Diversos ensaios clínicos duplos-cegos, placebo-controlados, com extratos de polens e ácaros da poeira domiciliar, demonstraram a eficácia dessa via de administração associada a um alto perfil de segurança. Nos Estados Unidos (EUA), o uso da ITSL permaneceu off-label e empírico até 2014, quando a Food and Drug Administration (FDA) aprovou dois tipos de ITSL com polens em comprimidos.9,13,14 O uso da ITSL em gotas off-label também tem aumentado nos últimos anos, principalmente pela grande quantidade de estudos clínicos com resultados satisfatórios quanto à eficácia clínica, com benefícios em longo prazo. Isso tem mantido um estado de tolerância por vários anos após o término do tratamento, além da ausência de reações sistêmicas graves.
A ITSL vem sendo cada vez mais utilizada, por questões práticas e logísticas, em função da facilidade de aplicação pelo próprio paciente. As dificuldades da vida moderna, na qual os fatores falta de tempo e dificuldade de locomoção são
TABELA 3.2 Análises por subgrupos – escores dos sintomas
DMP: diferença padronizada de médias; APD: ácaro de poeira doméstica. Fonte: adaptada de Radulovic et al., 2011.37
▬ Administração da Imunoterapia com Alérgenos Sublingual
A apresentação em gotas é a forma clássica de ITSL utilizada na Europa desde os primeiros estudos realizados em 1986. Os médicos europeus, com formação acadêmica em Alergia e Imunologia, prescrevem a vacina com extrato alergênico, que é individualizada para cada paciente. O preparo da vacina é realizado por laboratório licenciado pelos órgãos reguladores competentes, que envia o produto com a formulação prescrita para a farmácia que recebeu a prescrição médica. Na
(-0,44; -0,25)
(-1,69; -0,17)
(-0,45; -0,24)
(-0,69; -0,04)
(-0,74; -0,14)
(-1,8; -0,3)
ITSC, o procedimento de aquisição da vacina pelo paciente ocorre da mesma maneira.
As vacinas são preparadas com extratos alergênicos especialmente produzidos para ITSL. Tais vacinas geralmente contêm um a dois alérgenos na proporção prescrita pelo médico. A potência biológica dos extratos pode ser expressa em diferentes unidades, sendo que a maioria dos laboratórios identifica no rótulo a concentração do alérgeno principal. Dependendo do fabricante e da prescrição médica, são utilizadas doses e concentrações fixas ou crescentes.
Imunoterapia com Alérgenos no Tratamento da Dermatite Atópica
BASES CLÍNICAS E FISIOPATOLÓGICAS PARA O EMPREGO DA IMUNOTERAPIA COM ALÉRGENOS
A dermatite atópica (DA) é uma doença crônica inflamatória que compromete um grande número de crianças e adultos, principalmente nos países industrializados. Sua prevalência em crianças de 12 meses a 11 anos de idade foi avaliada variando de 1% a 20%. Ela foi mais elevada no Norte da Europa. Em cerca de 80% dos pacientes adultos com DA, a doença está associada a níveis elevados de IgE sérica (>150kU/L), sensibilização a aeroalérgenos e alérgenos alimentares e/ou rinite alérgica concomitante e asma.1,2
A etiologia e a fisiopatologia da DA é multifatorial e depende de uma interação complexa entre vários genes de suscetibilidade, fatores ambientais, agentes infecciosos e defeitos na função da barreira cutânea e no perfil da resposta imunológica do paciente. A ativação de linfócitos T, células dendríticas (CD), macrófagos, queratinócitos, mastócitos e eosinófilos é característica das respostas inflamatórias da pele em portadores de DA. O início de desenvolvimento dessa doença está fortemente associado à produção de citocinas produzidas por linfócitos Th2, sobretudo interleucina (IL)-4, IL-5 e IL-13, cujos níveis são significativamente mais elevados em indivíduos com DA, em comparação com não portadores da doença. As IL-4 e IL-13 estão implicadas na fase inicial da inflamação tecidual, promovendo a
Fernando Monteiro Aarestrup
síntese de imunoglobulina E (IgE) e o aumento da expressão de moléculas de adesão em células endoteliais. A IL-5 está envolvida no desenvolvimento e na sobrevivência de eosinófilos, e sua produção predomina na fase crônica da DA. As lesões cutâneas crônicas da DA apresentam remodelação de tecido causada por inflamação crônica. Tais lesões estão associadas a placas espessadas com marcação cutânea aumentada (liquenificação), aumento da deposição de colágeno na derme e pápulas fibróticas. Os macrófagos dominam o infiltrado de células mononucleares na derme. Os eosinófilos também contribuem para a resposta inflamatória. Do mesmo modo, as células T permanecem presentes, embora em número menor do que o observado na DA em fase aguda.2-6
A DA é uma condição crônica. Por conseguinte, seu tratamento tem de ser planejado com uma perspectiva em longo prazo. Além disso, convém especial atenção aos aspectos relacionados com o controle da doença, como hidratação e restabelecimento da barreira cutânea.7,8 A pele deve ser cuidadosamente higienizada. Podem ser utilizados produtos de higiene com ou sem antissépticos em fórmulas não irritantes e de baixo teor alergênico. A curta duração do banho (apenas 5min) e o uso de óleos de banho (últimos 2min de banho) visam a evitar a desidratação epidérmica. De preferência, os emolientes tópicos são aplicados diretamente após um banho, após secagem suave, quando a pele ainda se encontra um pouco úmida. A hidratação da pele costuma
Estudos clínicos randomizados controlados de imunoterapia com alérgenos para dermatite atópica
TABELA 11.1
Segurança *
Eficácia
Melhora significativa com ITSC de 81% (13/16) versus placebo de 40% (4 a 10) –
Exacerbação de 48% para ITSC e 41% para placebo
Sem reação sistêmica; exacerbação em ambos os grupos de 46%
Sem reação sistêmica; exacerbação em ITSC de 74% e placebo de 3%
Reação sistêmica em menos de 1% das injeções; sem exacerbação
Sem reação sistêmica
Reação sistêmica de 7% no ITSL; exacerbação de 14% no ITSL ( continua )
Tipo de resultado
Desenho (duração em meses)
Técnica Alérgeno (dose)
Pacientes (idade em anos)
Estudo
Sucesso do tratamento mensurado por médico
DCCP (24)
ITSC Múltiplo (dose máxima de 400 UNP)
Kaufman & Roth (1974) 34 52 (2 a 47)
DCCP (12) Sucesso do tratamento mensurado por paciente A ITSC proporcionou maior melhoria dos pacientes (77,8%) versus placebo (27,3%)
Sem diferenças entre grupos, mas maior melhoria no grupo placebo (82%) versus ITSC (62%)
DCCP (8) Sucesso do tratamento mensurado por paciente
Diferença significativa em pacientes tratados em 1 ano; 82% com melhora média de 83%
DCCP (4) Índice de intensidade da doença mensurado por médico
Redução significante no SCORAD e na medicação no grupo com apenas 2 altas doses
SCORAD mensurado por médico
ECR (12), sem placebo
Diferença significativa ( p <0,01); 80% de melhora no grupo ativo e 90% de piora no grupo placebo
DCCP (12) Índice W-AZS (escore clínico) mensurado por médico
Diferença significativa entre início e 9 meses apenas em ITSL, diferença significativa entre ITSL e placebo no grupo leve/moderado
DCCP (18) SCORAD mensurado por médico
Warner et al. (1978) 35 20 (5 a 14) ITSC APD (–)
ITSC APD
Glover & Atherton (1992) 36 24 (5 a 16)
Leroy et al. (1993) 37 24 (15 a 64) ITSC Injeção intradérmica de anticorpos autólogos e APD
ITSC APD
Werfel et al. (2006) 26 80 (18 a 55)
ITSC APD, gramínea
Silny & Czarnecka- Operacz (2006) 38 20 (5 a 40)
ITSL APD
Pajno et al. (2007) 24 56 (5 a 16)
Novas Formas de Administração da Imunoterapia com Alérgenos
INTRODUÇÃO
O estilo de vida moderno faz com que o tempo seja cada vez mais valioso. Portanto, buscar vias alternativas de imunoterapia com alérgenos (ITA), que proporcionem resultados eficazes com maior rapidez, também é uma motivação para a realização de estudos experimentais e clínicos. Na última década, aumentou significativamente o número de ensaios clínicos com novas formas promissoras de ITA.
A imunoterapia com alérgenos intralinfática (ITIL), que, guiada por ultrassonografia (USG), administra o extrato alergênico diretamente em linfonodos na região inguinal, vem sendo constantemente pesquisada. Assim, apresenta resultados encorajadores no tratamento de pacientes sensibilizados a polens e ácaros da poeira domiciliar.
A busca por novas formas de tratamento para a alergia alimentar estimula a realização de estudos por diversos grupos de pesquisadores em todo o mundo. A imunoterapia com alérgenos epidérmica (ITEP), que utiliza adesivos aplicando alérgenos sob oclusão na pele, tem sido investigada principalmente no tratamento de alergias alimentares. Diversos estudos também foram realizados com imunoterapia com alérgenos oral (ITO) e imunoterapia com alérgenos sublingual (ITSL) para o tratamento de alergia alimentar. O desenvolvimento de métodos seguros e eficazes de ITA em pacientes com alergia alimentar é um grande desafio. Atualmente, existem estratégias muito promissoras, mas é preciso realizar mais
Fernando Monteiro Aarestrup
estudos para que estas novas formas de ITA no tratamento das alergias alimentares possam ser utilizadas por um maior número de pacientes como um procedimento de rotina no exercício da especialidade em Alergia e Imunologia.
IMUNOTERAPIA COM ALÉRGENOS INTRALINFÁTICA
Desde 2008, um grupo de pesquisadores do Centro de Ensaios Clínicos do Hospital da Universidade de Zurique (Suíça) vem publicando estudos com ITIL que apresentaram resultados muito promissores.1-4 O procedimento fundamenta-se no conceito de Rolf Zinkernagel, ganhador do Prêmio Nobel de Medicina. Ele preconiza que a localização da captura do antígeno é um parâmetrochave para determinar a intensidade da resposta imunológica. Isso requer a interação de três importantes células do sistema imunológico: CD (células apresentadoras de antígenos), células T e células B. Assim, é muito mais provável que ocorra um estímulo antigênico mais intenso em local com número elevado destes três tipos celulares, como ocorre nos linfonodos. Os ensaios clínicos demonstraram que a ITIL administrada em linfonodos inguinais com o auxílio de US consegue induzir uma tolerância específica com apenas duas a três injeções, com bom perfil de eficácia e segurança.2-4
Estudos pré-clínicos e clínicos demonstraram a eficácia da ITIL na indução do desenvolvimento de uma resposta imunológica
Luz do intestin o
Células T Células B
LAP+ Treg
Derm e Epiderm e Patc h
Mastócitos
FIGURA 14.1 Desenho esquemático demonstrando um potencial mecanismo de ação da imunoterapia com alérgenos epicutânea sobre a produção de fator de crescimento transformador beta (TGF-beta) na mucosa intestinal Fonte : adaptada de Tordesillas et al., 2017. 17
CCR4
CCCR6/CCR9
A
Adesão à imunoterapia com alérgenos utilizando tecnologia, 123
Adjuvantes, 65, 155, 156
Agonistas de proteínas toll-like receptors, 156
Alérgenos recombinantes, 158
Alergia
- a veneno de himenópteros, 129 - alimentar, 140, 143, 149
Alergoides, 65, 157
Alinhamento com os objetivos da clínica, 167
Antianafilaxia, 7
Anti-histamínicos, 93-95 - de dupla ação, 95 - de primeira geração, 94
Anti-inflamatórios não hormonais, 95
Antileucotrienos, 95
App AllergyVax, 124, 125, 165
Armazenamento dos extratos alergênicos, 69
Asaas; gestão financeira simplificada, 166
Asma, 4, 73, 101, 102 - alérgica, 4 - e imunoterapia com alérgenos, 102
Atendimento centrado na pessoa, 124
Automação de processos administrativos, 164
Avaliação de desempenho, 167
B
Basófilos, 20
Betabloqueadores, 76
C
Célula linfoide inata, 20
Controle de materiais para produção dos extratos de alergênicos, 57
Corticosteroide(s), 95, 96
- intranasal, 94
- sistêmicos, 95
Critérios de avaliação, 168
Cromoglicato, 95
D
Dermatite atópica, 4, 111
Descongestionantes nasais, 94
Desempenho, 167
Desenvolvimento
- contínuo dos colaboradores, 167
- da tolerância ao alérgeno, 42
Dessensibilização, 7
Diluição dos extratos alergênicos, 66, 67
Doenças
- autoimunes, 75
- cardiovasculares, 79
- crônicas, 82
E
Eficácia da imunoterapia com alérgenos, 1
Empreendedorismo, 161, 162
Engajamento, 167
Enzima conversora de angiotensina, 79
Eosinófilos, 20
Esquema acelerado de imunoterapia subcutânea cluster, 29
Estabilidade de extratos alergênicos, 68
Estabilizadores de mastócitos, 95
Evolução dos extratos alergênicos, 9
Extração das substâncias ativas, 56
Extratos alergênicos, 9
- aquosos, 65
- armazenamento, 69
- controle de materiais para produção dos, 57
- de ácaros, 61
- de epitélios, 63
- de fungos, 62
- de insetos, 64
- de polens, 64
- diluição dos, 66
- estabilidade de, 68
- evolução dos, 9
- fabricação, 57
- fatores que interferem na potência dos, 70
- misturas de, 65
- modificados fisicamente, 65
- não padronizados, 57
- padronização e diluição de, 55
- polimerizados com glutaraldeído ou formaldeído, 65
- substância ativa de um, 56
- tipos de, 65
- validade dos, 69
F
Fabricação de extratos alergênicos não padronizados, 57
Fase
- de indução da dessensibilização, 29
- de manutenção, 29
Ferramentas essenciais para a gestão de clínicas de alergia e imunologia, 165
G
Gestão, 161
- de clínicas de alergia e imunologia, 163
- eficiente de dados, 164
- financeira simplificada, 166
Gravidez, 81
H
Hipossensibilização, 7
IImunização ativa, 7
Imunodeficiências adquiridas, 81
Imunoglobulina
- E, 20
- G, 20
Imunoterapia, 1,
- alérgeno-específica (ITAE), 7
- com alérgenos (ITA), 7
- - comprovação da eficácia, 8
- - contraindicações, 72
- - crianças com menos de cinco anos de idade, 80
- - durante a gravidez, 81
- - e asma, 102
- - em asma eficácia clínica da, 104
- - em pacientes
- - - com neoplasias malignas, 76
- - - em uso de betabloqueadores, 76
- - - em uso de inibidores da enzima conversora de angiotensina, 79
- - - em uso de inibidores de monoamina oxidase, 79
- - em portadores
- - - de doenças autoimunes, 75
- - - de doenças cardiovasculares, 79
- - - de doenças crônicas, 82
- - - de imunodeficiências adquiridas, 81
- - emprego em asmáticos, 73
- - epicutânea, 140
- - história da, 7
- - intralinfática, 139
- - mecanismos imunológicos, 10
- - modalidades de, 10
- - na rinite alérgica, 96
- - no tratamento da alergia a veneno de himenópteros, 129
Produção - de extratos de alergênicos, 58 - de substâncias ativas por técnica de recombinante, 57
R
Rápida dessensibilização de mastócitos e basófilos, 18
Reação - local extensa, 22 - sistêmica, 22 Resposta alérgeno-específica imunoglobulina E e imunoglobulina G, 20 Rinite alérgica, 3, 87, 96 - e conjuntivite, estratégias de tratamento de, 92 - perene a ácaro, 96 - sazonal induzida por pólen, 96
Rinoconjuntivite alérgica, 91
Rinossinusites, fármacos utilizados no tratamento das, 94
S
Sais de alumínio, 156
Sistema de avaliação, 168
Substância ativa de um extrato alergênico, 56
T
Tecnologia, 124, 161, 163
- da informação, 161 - no manejo do tratamento com imunoterapia, 124
Tipos de extratos alergênicos, 65
Tolerância imunológica, 18
Tomada de decisões informadas, 167
Transição entre as vias de aplicação subcutânea e sublingual, 51
Treinamento e adaptação da equipe, 165
Troca de vias de aplicação da imunoterapia com alérgenos, 52
VVacinação alérgica, 7
Vacinas
- com alérgenos recombinantes, 65
- recombinantes e modificadas, 155
Validade dos extratos alergênicos, 69
Vias de administração, 66
Vitamina D, 157
Imunoterapia no Tratamento das Doenças Alérgicas – 2a edição contribui para a ampliação dos conhecimentos científicos da Imunologia moderna e da sua consequente aplicação prática, focada na terapêutica diária da atopia, principalmente direcionada à alergia respiratória (asma e rinoconjuntivite).
A obra tem como finalidade possibilitar, ao médico especialista em Alergia e Imunologia, aos residentes e aos estudantes de pós-graduação, uma atualização do conhecimento sobre imunoterapia no tratamento
das doenças alérgicas. Para esta nova edição, os capítulos foram atualizados e novos acrescentados, abordando as evidências científicas sobre eficácia da imunoterapia, esquemas acelerados, transição de vias de aplicação e gestão, bem como empreendedorismo.
Para o alcance dos objetivos, foi utilizado um vasto material bibliográfico contemplando diretrizes, ensaios clínicos, metanálises e revisões sistemáticas, fazendo deste livro indispensável a todos os profissionais e estudantes que desejam aprofundar seus conhecimentos na área.
