MedPost 31 by Deteto.info

Авторски колектив

Редактор Биляна Котева Biliana.Koteva@medpost.eu, 0888 90 40 30 Реклама Ани Хачадурян Ani.Hachadurian@medpost.eu, 0896 643 334 Дизайн и предпечат Галя Захариева Galia.Zaharieva@medpost.eu Коректор Елена Колева office@medpost.eu Разпространение office@medpost.eu Безплатно издание на ТАКТ ООД Издава и разпространява ТАКТ ООД София 1434, кв. Симеоново, ул. Симеоновска 19 0896 643 334

година V брой 31 2019

Безплатно издание

ISSN 2367-6469

Метаболитната хирургия: Ефикасно решение или последна възможност

Пренатален скрининг в първи триместър след АРТ

Хематурията като важен диагностичен белег

д-р Росен Тушев стр. 4

д-р Мариета Искилиева стр. 38

д-р Симеон Рангелов, д.м. стр. 60

Med Post Медицинска поща от лекари за лекари

Гастроентерология Урология Педиатрия

Д-р Р. Тушев, МБАЛ „Вита“ София Д-р Алма Генова, МБАЛ „Люлин“ София Д-р Силвия Новакова, УМБАЛ „Св. Георги” – Пловдив Д-р Пламена Новакова, УМБАЛ „Александровска“, гр. София Маргарита Габровска, Фондация „Нашите недоносени деца“ Д-р Г. Петрова, УМБАЛ „Александровска“ София Д-р Мариета Искилиева, МК „Д-р Щерев“ Д-р Т. Вълова, ВМА София Д-р И. Даскалов, ВМА София Д-р Мариела Облашка, МЦ „Д-р Хайвазов“ ЕООД Д-р Вълкан Иванов, Аджибадем Сити Клиник Медицински център Варна Доц. д-р Д. Попова, УМБАЛ „Царица Йоанна – ИСУЛ“ Д-р Р. Стоянова, МБАЛ „Вита“, УМБАЛ „Царица Йоанна – ИСУЛ“ Доц. Мая Дановска, УМБАЛ „Д-р Георги Странски“ Плевен Д-р Д. Маринова, УМБАЛ „Д-р Георги Странски“ Плевен Д-р Е. Овчарова, УМБАЛ „Д-р Георги Странски“ Плевен Д-р Г. Димитров, УМБАЛ „Д-р Георги Странски“ Плевен Д-р Евелин Хайвазов, МЦ „Д-р Хайвазов“ ЕООД Д-р Цветин Генадиев, МБАЛ „Вита“ Д-р Симеон Рангелов, МБАЛ „Вита“

Теми на броя

Година V, брой 31, 2019 Списанието се обработва в „Българска медицинска литература“ Всички права запазени! ISSN 2367-6469

Изказаните мнения в публикуваните материали принадлежат на своите автори. Списание MedPost не носи отговорност за достоверността и съдържанието на получените готови материали. Никаква част от изданието не може да бъде използвана и публикувана, без изричното съгласие на издателите. Всички права запазени.

БРОЙ 31 2019 4 7

Съдържание

Новини

Медицински календар

АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ 38 ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

Пренатален скрининг в първи триместър от бременността след асистирани репродуктивни технологии

Метаболитната хирургия: Ефикасно решение или последна възможност

ОФТАЛМОЛОГИЯ

ГЕРБ (гастроезофагеална рефлуксна болест)

АЛЕРГОЛОГИЯ 12

Терапевтични подходи за лечение на алергичен ринит при деца

Алергенна имунотерапия - същност и механизъм

ОНКОЛОГИЯ 44

За необходимостта от проследяване на преждевременно родените деца в България: изследване на необходимост и практика Докъде сме с генната и генномодифицираща терапия при муковисцидоза

КАРДИОЛОГИЯ 34

Перипартална кардиомиопатия

2 брой 31 – 2019 година

Кор биопсия – предпочитана при доказване рака на гърдата

ПЕДИАТРИЯ 22

Бременност и късогледство

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ Кетогенната диета - факти и дебати - критичен обзор

ОРТОПЕДИЯ И ТРАВМАТОЛОГИЯ PRP (Platelet Rich Plasma)-терапия – Плазмотерапия

УРОЛОГИЯ 54

Качество на живот без операция - приложение на Urolon™ при жени с инконтиненция на урината

Хематурията като важен диагностичен белег в урологичната практика

НЕВРОЛОГИЯ 60

Рискови фактори за мозъчен инсулт специфични за млада възраст

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

Д-р Росен Тушев завършва Медицина през 1996 година в Медицински Университет – София и започва работа като хирург в IV Хирургична Клиника на УМБАЛСМ „Н. И. Пирогов”, където работи до 2015 г. През 2009 година става част от екипа на болница „Вита“, а от 2013 година e началник отделение по Обща и лапароскопска хирургия, като ръководи и обособения към отделението специализиран „Вита Херния Център“. Той е хирург с дългогодишен стаж и опит в общата и коремната хирургия, като трайните му интереси са в областта на миниинвазивната хирургия – лапароскопия.

рез юни 2016 Diabetes Care публикуваха препоръки за метаболитната хирургия, превръщайки я във важен метод за лечение на пациенти със захарен диабет тип 2. Тези гайдлайни са разработени и ратифицирани от Американската диабетна асоциация (АДА),

4 брой 31 – 2019 година

Международната диабетна федерация, „Diabetes UK”, Китайската диабетна асоциация, „Diabetes India”, както и към момента на публикуването са били официално одобрени от допълнителни 40 асоциации за диабет, затлъстяване и хирургия. Тук ще Ви запозная с причините,

довели до метаболитната хирургия като метод на избор за лечение на пациенти с диабет тип 2, в миналото разглеждана като метод на последен избор за лечение на хора със затлъстяване. Ще Ви запозная със самата концепция за метаболитна хирургия и това какво я отличава от

списание Med Post

бариатричната, ще изложа доказателствата зад гайдлайните, както и някои от най-скорошните ключови публикации и за това как метаболитната хирургия се вписва в модерното лечение на диабет. За разлика от бариатричната хирургия, метаболитната хирургия е предназначена специфично за лечение на диабет, който преди това не се е повлиял от промяна в начина на живот на пациентите, както и от приема на медикаменти, а не самото затлъстяване. Докато бариатричната хирургия, като цяло, се използва при пациенти с индекс на телесната маса (ИТМ) поне 40 кг/м2 (или ≥35 кг/м2 със съпътстващи заболявания). Клиничното проучване за метаболитна хирургия при пациенти с диабет

тип 2 STAMPEDE, включва пациенти с ИТМ около 27 кг/м2. Последните гайдлайни за метаболитна хирургия не понижават прага на ИТМ, колкото изследователите в STAMPEDE, вместо това избират ИТМ 30 кг/м2 (27.5 кг/м2 за азиатци). Също така в тях се апелира за лечение с медикаменти и промени в стила на живот, като първа линия на гликемичен контрол при всички пациенти с ИТМ под 40 кг/м2. Както се вижда на фигурата по-долу, в алгоритъма за гликемичен контрол се съветва лекарите да обмислят хирургично лечение при пациенти с първи клас затлъстяване (30.0 – 34.9 кг/м2) и лош гликемичен контрол, въпреки нехирургичното лечение, както и пациенти с втори клас затлъстя-

ване (35.0 – 39.9 кг/м2) дори и да са с добър гликемичен контрол. По-късно АDА прие същите норми и прагове на ИТМ за управление на затлъстяването в актуализацията на стандартите за лечение за 2017. Националният институт за здравеопазване на Обединеното кралство одобри подобен подход през 2014 година. Този алгоритъм е разумна стратегия, като се отбележи, че нито един от гайдлайните не аперлира или налага операция за пациенти с леко затлъстяване, те не гласят, че пациент с ИТМ между 30 и 35, болен от диабет, трябва да бъде подложен на оперативно лечение. Гайдлайните гласят, че има определен алгоритъм, преди да се стигне до необходимост от оперативно лечение.

Фигура: алгоритъм за контрол на затлъстяване и наднормено тегло при пациенти със захарен диабет тип 2, според международните диабетни организации.

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

В периода 2011-2014, делът на възрастните жители на САЩ със затлъстяване е 36.5%, а през 2012 вече 9.3% имат диабет, приблизително 9.3% остават недиагностицирани. Има все повече данни за нарастване на честотата на диабет сред американските младежи. Все пак контролът над теглото при пациенти с диабет е полезно, като според проучването на Look AHEAD при пациентите се наблюдава намален риск от сърдечно-съдови инциденти и болести, сред пациентите намалили теглото си. Съществуват редица доказателства, подкрепящи метаболитната хирургия. Исторически проучвания на бариатричната хирургия разкриват ремисия на диабет тип 2 при много от пациентите, подложени на процедурата, което доведе до наплив от изпитвания, които конкретно набираха пациенти с диабет тип 2. Eдно от първите, появили се в JAMA през 2008, нае 60 пациента с ИТМ между 30 и 40 кг/м2 и констатира двугодишна ремисия на диабета при 73% от пациентите, подложени на рестриктивни операции на стомаха, с поставяне на регулируем стомашен пръстен, срещу 13% ремисия, при пациентите, лекувани конвенционално. Друго забележително проучване, което е едно от най-големите за всяка терапевтична група, е Рандомизираното клинично изпитване за диабетна хирургия, публикувано в JAMA през 2013. То таргетира пациенти с ИТМ между 30 и 39.9 кг/ м2 и констатира, че 49% от всички 60 пациента, подложени на стомашни байпас процедури, достигат желаните нива на HbA1c (<7.0%), холестерол, кръвно налягане на дванадесетия месец, сравнено с 19% от всеки 60 пациента, подложени на медикаментозно лечение. Някои от тези изпитвания за метаболитна хирургия започнаха да дават по-дългосрочни данни, като напр. STAMPEDE и друго проучване, което отчита първоначалните си резултати през същата година, наскоро отчетоха своите 5-годишни резултати. Въпреки че някои пациенти са

6 брой 31 – 2019 година

получили рецидив до този момент, делът, който все още поддържа своите гликемични цели, със или без противодиабетни медикаменти, остава значително по-голям за пациентите, подложени на оперативно лечение, отколкото за пациентите на консервативно лечение, със съответно 23-29% (оперирани) срещу 5% (медикаментозно лекувани) при STAMPEDE и 42-68% срещу 27%, в другото проучване, което имаше по-малко строга цел за HbA1c, от 6,5%. Макар и метаболитната хирургия да е създадена, за да помага на пациентите със захарен диабет тип 2, при които обезитетът е често съществен, съпътстващ проблем, тя намира приложение и при пациентите със захарен диабет тип 1. Установено е, че при пациенти със захарен диабет тип 1 все по-често се наблюдава затлъстяване, като при пациенти с диабет, преди 18-годишна възраст, се наблюдава наднормено тегло. Проучвайки кои са най-подходящите пациенти за метаболитна хирургия, в STAMPEDE, най-голямото проучване за метаболитна хирургия до момента, отчело 5-годишните резултати, пациентите с по-малка давност на диабета (<8 години) имат четири пъти по-голяма вероятност за постигане на резултат. Това подчертава необходимостта за ранна намеса за постигане на желания и оптимален гликемичен контрол при пациентите с диабет. Тяхното разкритие е в синхрон с резултатите от предишни проучвания за бариатрична хирургия, включително и за микросъдовите усложнения. Относно недостатъците по отношение на оперативната процедура, честотата на усложнения са ниски, въпреки това някои от пациентите, подложени на бариатрична хирургия, са имали необходимост от повторна операция – 6% от пациентите със стомашен байпас и 2% от пациентите с ръкавна гастректомия в STAMPEDE например. Анемията е често срещан проблем, възникващ при приблизително 28% от пациентите, подложени на стомашен байпас и 49% от пациентите, подложени на

ръкавна гастректомия в 5-годишен срок, сравнено с 16% от пациентите, лекувани консервативно. Все още се разработват оптимални промени в начина на живот на болните, например сега се фокусира върху методите за отслабване, с помощта на контролирани диети, с по-нисък калориен прием и течна храна. Едно такова проучване – DIRECT проучването – предвижда поне 15 кг загуба на телесно тегло и ремисия на диабет при пациенти, оставени на 2.5 MJ (600 kcal) дневна течна диета в продължение на 12 седмици, последвано от повторно въвеждане на храна и контрол над теглото. Участниците в проучването спират всички антидиабетни и антихипертензивни медикаменти, когато започнат течната диета, при предположение за бърз и адекватен отговор към диетичния режим. Друг фактор, който може да попречи на добрите резултати за отслабване в сравнителните групи е, че тези пациенти се нуждаят от повече антидиабетни лекарства от тези, подложени на оперативно лечение, а голяма част от тези лекарства, а именно инсулин, сулфанилурейните медикаменти и тиазолидиндионите, са свързани с повишен риск от покачване на теглото. По отношение на въпроса дали различните оперативни техники са еднакво ефективни и безопасни, отговорът е двусмислен. Въпреки че различните хирургични техники са тествани и сравнени една спрямо друга, в тези проучвания до голяма степен са участвали пациенти, подложени на бариатрична хирургия, за които основната цел е загуба на тегло, а не гликемичен контрол. Въпреки това, няколко от изпитванията за метаболитна хирургия до момента включват повече от един хирургичен подход, включително стомашен байпас, ръкавна гастректомия и билиопанкреатична диверсия. Все още не е публикувано изпитване, предназначено да открие значителни разлики между хирургичните групи, въпреки това се появяват някои вероятни разлики.

списание Med Post

Макар и стомашният байпас да е свързан с повече усложнения от ръкавната гастректомия, изследователите на STAMPEDE смятат, че първата е по-ефективна, тъй като пациентите в тази група, са загубили повече тегло и са изисквали по-малко антидиабетни лекарства при 5-годишно проследяване. Текущото проучване By-BandSleeve в Обединеното кралство е най-голямото проучване до момента, което сравнява пряко хирургичните резултати, целящо да наеме 1341 пациента. То е проектирано да оцени ефикасността от загубата на тегло и качеството на живот, съответно не набира конкретно пациенти с диабет, макар и въпросите, свързани с хирургичния подход за лечение на диабет тип 2 да са неговите вторични крайни точки.

БИ ЛИ МОГЛА МЕТАБОЛИТНАТА ХИРУРГИЯ ДА СЕ ПРЕВЪРНЕ В ОСНОВНА ТЕРАПИЯ ЗА ДИАБЕТ? Досегашните данни сочат, че метаболитната хирургия е ефективна и със сравнително нисък риск, което води до нейното одобрение в редица гайдлайни, но дали ще стане „основен метод за лечение”, който би се приел от по-голямата част от болните от диабет, е различен въпрос. Една от бариерите пред широката употреба на този метод е, че пациентите, които потенциално могат да се възползват, имат лошо мнение за процедурата и не желаят да я обмислят като вариант за лечение. В проучване на 130 пациенти с диабет и ИТМ от 30-40 кг/м2, само около един на всеки петима, гледа на

процедурата като метод за лечение и вариант на избор. Повечето се съмняват в нейната безопасност и ефикасност, а съществена част дори смятат, че процедурата носи умерен до висок риск за смърт. Когато Ви кажат, че имате диабет си мислите: „Добре, ще се лекувам с таблетки в продължение на години, и може би в един момент ще премина на инсулин.“ Всеки предпочита приема на таблетки пред оперативната намеса, затова хората отлагат докрай. В един момент обаче се стига до развитие на необратими усложнения и последици от диабета. Едва тогава пациентите възприемат диабета като сериозна болест. Според мен не трябва да се отлага и пренебрегва оперативният подход при лечението на диабет, тъй като може да се окаже, че е твърде късно. Ползите от операцията са по-очевидни, ако я предприемете рано. MP

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

Д-р Алма Генова, гастроентеролог в МБАЛ „Люлин“

астроезофагеалната рефлуксна болест е клиничен синдром, който се дължи на връщане на стомашно съдържимо в хранопровода, вследствие на недостатъчност на сфинктера, който се намира между стомаха и хранопровода. В повечето случаи гастроезофагеалният рефлукс се дължи на първично нарушен механизъм на затваряне на долния езофагеален сфинктер – неволева мускулна структура, която при съкращаване предпазва преминаване на стомашно съдържимо в обратна посока (рефлукс) от стомаха към хранопровода. В някои случаи рефлуксът се дължи на определени състояния – бременност, поради повишаване на интраабдоминалното налягане, след хирургични интервенции в областта на хранопровода, при някои системни заболявания като склеродермия и др.

8 брой 31 – 2019 година

Долният езофагеален сфинктер играе ролята на антирефлуксна бариера между различните налягания в стомаха и хранопровода. Нормално налягането в хранопровода е с 10-25 ммHg по-високо от това в стомаха. Физиологично разхлабване на езофагеалния сфинктер настъпва при акта на гълтане. Физиологичен рефлукс може да се наблюдава и при здрави хора – след прием на вино, мазна храна, шоколад, цитрусови плодове.

РАЗЛИЧАВАТ СЕ СЛЕДНИТЕ СЪСТОЯНИЯ, СВЪРЗАНИ С ГАСТРОЕЗОФАГЕАЛНИЯ РЕФЛУКС: Гастроезофагеален рефлукс – изразява се само в обратно връщане на стомашно съдържимо в хранопровода; Недостатъчността на антирефлуксната бариера може да се дължи на различни причини – неадекватно разхлабване на долния езофагеален сфинктер извън акта на гълтане, прекалено ниско налягане в долната част на хранопровода, т.е. не се поддържа бариера между зони с различни налягания, абнормни контракции на сфинктера. Увреждането на езофагеалната лигавица – езофагит, се причинява от агресивното действие на стомашното съдържимо. За рефлукса на стомашно съдържимо способстват и заболявания на стомаха, които затрудняват неговото изпразване. Като основен клиничен симптом на болестта е парене или пареща ретростернална болка, особено в легнало положение.

Други оплаквания са: • тежест в коремната област, • оригване, • неприятни усещания при акта на гълтане, • парене в областта на епигастриума, • неприятен вкус в устата след оригване, • гадене, • повръщане. Често във връзка с тези оплаквания биват насочвани от личния лекар съм кардиолот във връзка с компресията зад гръдната кост. При натиск, лягане по гръб, напрежение и стрес, прием на някои дразнещи храни и медикаменти оплакванията се усилват. Поради рефлукса на стомашно съдържимо (особено нощем в легнало положение) може да настъпи аспирация – навлизане на стомашно съдържимо в дихателните пътища, което може да бъде причина за кашлица или отключване на бронхиална астма. Под действие на стомашното съдържимо могат да се развият различни нарушения в структурата на хранопровода: улцерации, стенози, кръвоизливи. Най-голямо клинично значение има т.нар. цилиндрично-клетъчна метаплазия на епитела на хранопровода. Нормално епителът на хранопровода е плосък. Превръщането на плоския

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

епител в цилиндричен се нарича синдром на Барет и се свързва с висок риск от злокачествено израждане. На границата между плоския и цилиндричния епител могат да се образуват т.нар. язви на Барет. Високият онкогенен риск налага редовни профилактични ендоскопски изследвания с вземане на биопсия.

СПОРЕД ВИДА НА ИЗМЕНЕНИЯТА НА ЕЗОФАГЕАЛНАТА ЛИГАВИЦА, ПРИ ЕНДОСКОПСКО ИЗСЛЕДВАНЕ, РЕФЛУКСНАТА БОЛЕСТ СЕ КЛАСИФИЦИРА В НЯКОЛКО СТАДИЯ (ПО SAVARY И MILLER): • стадий 0 – рефлукс без изменения по лигавицата; • стадий 1 – изолирани ерозии на лигавицата (увреждания, които засягат горния слой на лигавицата); • стадий 2 – надлъжни, по-обширни ерозии по протежението на лигавичните гънки;

10 брой 31 – 2019 година

• стадий 3 – напречни сливащи се ерозии;

ДИФЕРЕНЦИАЛНА ДИАГНОЗА

• стадий 4 – възпалителни изменения и образуване на ръбци.

На първо място трябва да се изключат причини и състояния, които могат да предизвикат рефлукс – повишаване на интраабдоминалното налягане при бременност, асцит, затлъстяване, след хирургични интервенции в областта на хранопровода, при някои системни заболявания като склеродермия и др. Нарушената моторика на хранопровода също може да бъде причина за рефлукс и да се дължи на нервнофункционални нарушения с неясна причина. Обикновено те протичат като дифузен спазъм на хранопровода или съкращения на хранопровода с голяма амплитуда. Някои заболявания на хранопровода също могат да предизвикат рефлукс – карцином, язва, дивертикул. Не трябва да се забравя, че подобна симптоматика – пареща ретростернална болка, може да има и при исхемична болест на

Диагнозата се поставя на базата на клиничната картина и ендоскопско изследване на хранопровода и стомаха. Ендоскопското изследване е визуално изследване на кухина в тялото. Чрез него се описват морфологичните изменения на езофагеалната лигавица и се класифицират според вида им. Задължително се взима тъкан за хистологично изследване. За потвърждаване на диагнозата може да се направии т.нар. рН-метрия. За над 24 часа се регистрират периодите на рефлукс в долната част на хранопровода, чрез поставяне на специално предназначени регистриращи устройства. Измерените стойности се смятат за патологични, ако рефлуксът обхване над 8% от наблюдавания период през деня и над 3% през нощта.

списание Med Post

сърцето. Уточняването на диагнозата е задължително. Лечението зависи от прогресията на болестта и тежестта на оплакванията. Леките рефлуксни оплаквания могат да се повлияят от някои диетични мерки – намаляване на телесната маса, избягване на мазни храни, на късното вечерно хранене, злоупотреба със сладки храни, никотин, вино, алкохол, да не се ляга веднага след хранене и т.н. Консервативно лечение може да се проведе и с медикаменти по лекарско предписание – калциеви антагонисти, Н2-блокери, прокинетични средства, антиацидни медикаменти. При тежки изменения на хранопроводната лигавица и развитие на Баретов езофаг, може да се проведе фотодинамична терапия – терапевтичен метод, който използва фотосенсибилизиращо вещество и светлина за активирането на кислород-съдържащи молекули, което може

да модулира биологичния отговор към раковите клетки. При недостатъчен ефект на консервативното лечение и тежки изменения на хранопровода се провежда хирургично лечение. Операцията се нарича фундопликация по Nissen. При нея се променя ъгълът на свързване на хранопровода със стомаха, което намалява рефлукса. Едно от усложненията на операцията е т.нар. синдром на Roemheld – чувство на тежест, поради събиране на въздух в стомаха, което довежда до сърдечни оплаквания.

ПРОФИЛАКТИКА Развитието на гастроезофагеалната рефлуксна болест в повечето случаи се дължи на функционални нарушения на хранопровода и долния езофагеален сфинктер, които са с неизяснена причина. Препоръчително е спазване на някои диетични мерки, които предпазват от рефлуксни оплаквания:

• намаляване на телесната маса; • избягване на мазни храни; • избягване на късното вечерно хранене; • да се избягва злоупотреба със сладки храни, никотин, вино, алкохол; • след хранене да не се ляга веднага; • да се спи с леко повдигната глава; • да не се носят стегнати дрехи, колани и др. Леките оплаквания могат да бъдат излекувани чрез спазване на описаните общи мероприятия. При по-тежките форми на заболяването прогнозата е сериозна. Трябва да се извършват редовни профилактични прегледи и взимане на тъкан за биопсично изследване. При необходимост – консервативно или оперативно лечение по преценка на медицински специалист. MP

АЛЕРГОЛОГИЯ

Д-р Силвия Новакова, ДМ – алерголог, Вътрешно консултативно отделение УМБАЛ „Св. Георги” – Пловдив

лергичният ринит е най-честата форма на неинфекциозен ринит. Касае се за IgE медиирано възпаление на назалната лигавица, което възниква при контакт на сенсибилизирани със съответен алерген, към който те имат изградени специфични IgE антитела. Клинически става въпрос за поява на назални симптоми при наличие на сенсибилизация и контакт с алерген. Найчестите алергени, предизвикващи заболяването са: микрокърлежи; полени – тревен, дървесен, плевели; котки, кучета, плесени.

Алергичният ринит бива сезонен и целогодишен, според продължителността на действие на алергена. Полените например и някои плесени имат сезонен характер. Други, напр. микрокърлежите, действат целогодишно. Такава класификация обаче не се приема безрезервно. Поради динамичните промени в движението на полените те могат да се появяват в нетипични за тях райони и в нетипично време; същевременно

12 брой 31 – 2019 година

е налице различна концентрация на микрокърлежи през годината и в определени месеци пациентите могат да нямат симптоми и те да са сезонни. Затова Европейската Академия по алергология и клинична имунология (EAACI) предложи и прие друга класификация. Според нея, на базата на продължителността на симптомите, алергичният ринит се дели на интермитентен (до 4 дни в седмицата или до 4 седмици) и персистиращ (над 4 дни в седмицата и над 4 седмици)[1]. И в двата подхода към алергичния ринит има прагматичност. Класифициране на ”сезонен-целогодишен” е от полза за определяне на връзката с определени алергени, а разделянето „интермитентен-персистиращ” е полезно както за описание на симптоматиката на ринита и качеството на живот, така и за определяне на терапевтичните подходи. EAACI класифицира алергичния ринит по тежест на лек, умерено тежък/тежък, според ефекта на симптомите върху качеството на живот.

КЛИНИЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА Класически симптоми и прояви на алергичен ринит са: • Интермитентна или персистираща назална обструкция

• Водниста ринорея – предна или задна • Сърбеж • Кихане. Kъм тези симптоми могат да се добавят и такива, от страна на очите – алергичен риноконюнктивит. • Сърбеж • Зачервяване • Сълзене Симптомите възникват до няколко минути след контакт с алерген. Наличието им влошава дневната активност, обучението и успеваемостта в училище, пречи на съня и влошава качеството на живот [2.3].

ТЕРАПЕВТИЧНИ АСПЕКТИ Справянето с алергичния ринит включва три основни елемента: • Контрол на средата с избягване на контакт с алергена • Фармакотерапия • Имунотерапия [4,5]

КОНТРОЛ НА СРЕДАТА С ИЗБЯГВАНЕ НА КОНТАКТ С АЛЕРГЕНА 1. Микрокърлежи Фецесът на микрокърлежите е главният източник на алергени в домашния прах, а източник за хра-

списание Med Post

ненето им са отпаднали, излющени епителни клетки. Микркърлежите пребивават основно в матраци, спално бельо и тапицерия. Един грам домашен прах съдържа 2000 броя микрокърлежи. Опитите за намалявана на тяхното присъствие се свеждат до: • поддържане на хигиена; • осигуряване на температурна разлика чрез често проветряване; • пране на спално бельо над 60 градуса; • контрол над влажността (между 35% и 50%); • периодично поставяне на плюшени

играчки в хладилни камери и фризери за няколко часа; • използване на НЕРА филтри. Оказва се обаче, че прилагането на която и да е една от тези мерки не намалява експозицията на микрокърлежи и не осигурява контрол над тях. Затова подобни мерки, въпреки че някои могат да имат висока цена, не са ефикасни за подобряване на симптомите.

2. Домашни любимци Пълното елиминиране на контакта се счита за ефективен начин за постигане на контрол на алергичния ринит. Подобно елиминиране

на контакт обаче, особено когато домашният любимец е станал вече част от семейството, е трудно. Още повече, че някои алергени, какъвто е котешкият, са много трайни, пренасят се с дрехи и при близък контакт (напр. деца, които седят на един чин), действат и на онези, които не се срещат лично с животното. Има нови породи животни, които се представят за „хипоалергенни”. Да, има породи, при които липсва главният алерген, но остава продуцирането на други алергени, макар и второстепенни алергени, към които могат да отключат симптоми. В същото време обаче

АЛЕРГОЛОГИЯ

има проучвания, които показват, че контакт с котки и кучета през първата година от живота може да намали риска от бъдеща сенсибилизация. Това означава, че предпазване от контакт с животни преди поява на алергичен ринит не може да спре развитие на болестта и затова не се препоръчва.

3. Полени Предпазване от контакт с полени е изключително трудно, защото те се срещат повсеместно. Предлаганите мерки включват затваряне на прозорци, пребиваване на закрито в дните с висока поленова концентрация (всяка година се изработва и публикува поленов календар за очаквани прогнозни нива на полени), избягване на простиране на дрехи на открито, къпане преди лягане за намаляване преноса и контакт с полени през нощта.

4. Плесени Реални мерки могат да бъдат прилагани спрямо плесените на закрито. Предлаганите възможности са насо-

14 брой 31 – 2019 година

чени към намалявани източниците на влага, почистване с белина или специализирани препарати, редовно почистване и смяна на филтри на домашните климатици.

ФАРМАКОТЕРАПИЯ Целта на фармакотерапията е да овладее симптомите на алергичен ринит и да осигури качество на живот. Тя може да бъде достатъчно ефикасна. Лечението е консенсусно базирано. Важно условие е съобразяването с анатомо-физиологичните особености на съответната детска възрастова група. Отношението на родителите е от значение, за да се осигури придържането към терапията [5,6].

1. Назални промивки Назални промивки с физиологичен разтвор са евтино средство, което има положителен ефект при деца с алергичен ринит, в допълнение на основна терапия. Според клинични проучвания те намаляват

симптомите. Тъй като се подобрява мукоцилеарния клирънс, може да се използват като съпътстващо лечение. Според някои публикации намаляват нуждата от назални стероиди.

2. Н1-антихистамини Както оралните, така и назалните Н1- антихистамини блокират Н1 рецепторите и по този начин спират ефекта на хистамина, който е основен медиатор в ранната фаза на алергична реакция. По този начин те ефикасно се справят с ринореята, сърбежа и кихането. Оралните антихистамини могат да бъдат по-добре толерирани, докато интраназалните имат побързо начало на действие. Изборът зависи от предпочитанията на деца и родители и от наличностите на пазара. Първа генерация Н1 антихистамини не трябва повече да се използват за лечение на алергичен ринит не само при деца, но и при възрастни

списание Med Post

Разполагаме с mometason furoatе за деца след 3-годишна възраст, fluticasone propionate за възраст ≥ 4 години и fluticasone furoatе за деца на възраст ≥ 6 години. Има и комбиниран препарат, съдържащ назален антихистамин (azelastine) с назален кортикостероид (fluticasone propionate) за възраст ≥ 12 години.

4. Системни кортикостероиди

Фигура 1. Системна бионаличност на различни назални кортикостероиди (по Roberts G. Allergy 2013; 68: 1102–1116)

поради изключително неблагоприятния им терапевтичен индекс. Те преминават кръвно-мозъчната бариера и блокират хистаминовите рецептори в мозъка, което води до седация, намалени когнитивни възможности, повишаване на апетита. Тъй като са неселективни, те се свързват и с други рецептори (серотонинови, допaминови, холинергични, ɑ-адренергични) със съответни негативни клинични изяви. Разполагаме с достатъчен брой орални втора генерация Н1 антихистамини на достъпна цена – капки, разтвор, таблетки. Разрешена за употреба възраст у нас за някои (desloratadine) е 1 година, а за останалите – от 2-годишна възраст. Разполагаме и с назален антихистамин (azelastine) за деца на възраст ≥ 6 години, както и очни капки с минимална възраст за употреба 4 години.

3. Интраназални кортикостероиди Ефектът на назалните корктикостероиди е свързан с повлияване на възпалителните компоненти на алергичния ринит. Те повлияват

късната фаза на алергични възпаление, спират навлизането на клетки на възпалението, на първо място еозинофили в назалната лигавица. По този начин постигат ефикасен контрол на всички назални симптоми на заболяването – кихане, ринорея, сърбеж и назална конгестия. Някои от назалните кортикостероиди (mometasone и fluticasone furoate) могат да овладеят и очните симптоми. Приложени назално, кортикостероидите са с много ниска системна бионаличност (онази част от медикамента, която преминава в системното кръвообръщение и предизвиква системни ефекти) (фиг. 1) [5]. Това обяснява възможността за терапия с продължителност до една година без ефект върху скоростта на растежа. Честотата на епистаксис е сходна с тази на плацебо. След еднократно приложение ефектът започва бързо и сигнификантно повлияват симптомите в рамките на дни. Това бързо начало на действие е важно за удовлетвореността от терапията и повишава вероятността за придържане.

Мястото на оралните кортикостероиди в лечението на деца с алергичен ринит се ограничава за най-тежките случаи и в кратки курсове от 10-15 гбмг преднизолон за 3-7 дни за деца в училищна възраст. Приложението на депо-кортикостероидно инжекционно лечение е свързано с локална атрофия на кожа и мускули, намалена минерализация и забавен растеж. Подобно лечение е абсолютно недопустимo и няма място в съвременния подход към алергичния ринит.

5. Левкотриенови рецепторни антагонисти Левкотриените са инфламаторни медиатори, de novo синтезирани в хода на алергичната реакция, които участват в патогенезата на алергичния ринит. Антилевкотриените блокират цистеинил левкотриеновия рецептор и така контролират алергичното възпаление. Чрез мета-анализ е доказано, че монотерапия с montelukast е ефикасна както за сезонен, така и за целогодишен алергичен ринит [6]. Има добър профил на безопасност. Медикаментът е регистриран и за лечение на детска бронхиална астма. Това го прави добър избор при деца, които имат двете заболявания едновременно.

6. Деконгестанти за локално приложение Локалните деконгестанти могат да се използват само за няколко дни при тежка назална обструкция. Това е само симптоматична облекчаваща терапия и не може да се обсъжда в дългосрочен план.

АЛЕРГОЛОГИЯ

Фигура 2. Подход в лечението на алергичен ринит при деца според EAACI ❶❷❸ Начален избор според тежестта * Оралните се толерират по-лесно, а локалните имат по-бързо начало на действие ** При липса на ефект след 1-2 седмици на лечение, диагнозата трябва да бъде ревизирана преди предприемане на стъпка нагоре.(по Roberts G. Allergy 2013; 68: 1102–1116)

7. Натриев кромогликат Лечението с назален натриев кромогликат е доказало своята ефикасност за лечение на алергичен ринит. Предимство е отличния профил на безопасност. Постигането на ефект обаче изисква честа употреба (през 4 часа), което намалява придържането към терапията. Сега, когато разполагаме с други възможности за лечение, при много по-удобен режим на приложение, изборът на натриев кромогликат става все по-рядък. Според препоръките на EAACI назалните кортикостероиди са терапия на първи избор за лечение на умерено тежък и тежък алергичен ринит, особено ако назалната конгестия е водещ симптом. Втора генерация неседативни Н1-антихистамини, приети орално или назално, могат да бъдат предпочетени при лек алергичен ринит (фиг. 2) [5].

ИМУНОТЕРАПИЯ Алергенната имунотерапия (АИТ) е специфично лечение при IgEмедиирано алергично заболяване. Това е единствената възможност за провеждане на етиологично лечение, насочено към конкретния причинител

16 брой 31 – 2019 година

на алергия. Може да се провежда субкутанно или сублингвално [7.8]. Освен точната анамнеза и клиника на алергичен ринит е необходимо установяване на клинично-значима сенсибилизация. Това означава, че има данни, че симптомите могат да бъдат свързани с контакт с конкретен алерген и тогава терапията се провежда именно с такъв тип алергенен екстракт. Задължително условие е използването само на стандартизирани екстракти. Найдобри резултати се доказват при лечение на алергия към акари, тревен полен, бреза, амброзия. Провежда се успешно и при алергия към котки, когато не може или няма желание за елиминиране на контакт.

цяло терапията се толерира добре, но при спазване на изискванията за провеждане и отчитане на всички противопоказания. Нежеланите реакции са най-често локални, на инжекционните места, но са описани и тежки системни реакции, до шок. Затова по изискване, всяка доза се поставя от медицинско лице с последващо наблюдение на детето за 20-30 минути. Според данните от няколко проучвания, предходен прием на анти-IgE терапия може да намали нежеланите реакции. Провежда се целогодишно, независимо от алергенния екстракт. Три годишен курс на лечение се счита за достатъчен, поне по отношение на тревен полен.

Субкутанна имунотерапия

Сублингвална имунотерапия (СЛИТ)

Системни анализи доказват ефикасността на субкутанната имунотерапия (СКИТ) при алергичен ринит, въпреки че изводите са направени общо за деца и възрастни. Освен назални, се овладяват и очни симптоми. Ефикасността е доказана по отношение на симптомен и медикаментозен скор, контрол и качество на живот, както и по отношение на имунологични показатели. Като

Въпреки че в сравнение със СКИТ СЛИТ е по-нова форма на имунотерапия, нетрупаните данни от клинични проучвания и проведените метаанализи доказаха висока ефикасност по отношение на алергичния ринит. Провежда се целогодишно или преди и по време на сезон, в зависимост от алергенния екстракт. Има същите индикации, както СЛИТ, но предимството от избягване на инжекционни

апликации, което не е без значение, особено в детска възраст. Очакваните нежелани реакции се свеждат основно до леко локално дразнене в устната кухина, което се описва в една трета от случаите. Наблюдава се и стомашно-чревен дискомфорт. Тези реакции са бързопреходни и обикновено изчезват след първите седмици на лечение. По-тежки реакции са изключително редки. Отличният профил на безопасност прави възможен приемът на СЛИТ да става в дома. Това обаче поставя въпроса за придържането към терапията [5]. Данните за продажби установяват 44% комплайънс през първата година, 28% през втората и 13% през третата година на лечение. Периодичен контакт с клинична оценка могат да подобрят придържането към терапията. И при тази форма на лечение три годишният курс се счита за достатъчен [8]. Въпреки, че не е животозастрашаващо заболяване, алергичният ринит сериозно влошава качеството на живот при деца. Той е и основен рисков фактор за развитие на бронхиална астма. Това поставя въпроса за голямата отговорност в поведението при опита за справяне. Препоръките за лечение на алергичен ринит се базират на сериозни научни доказателства. Познаването и спазването им дава възможност за ефикасен контрол на симптоми и спиране на прогресията на заболяването. MP

Библиография: 1. Bousquet J, Khaltaev N, Cruz AA, et al. Allergic rhinitis and its impact on asthma ARIA 2008 update in collaboration with the World Health Organization, GA2LEN and Aller Gen. Allergy 2008;63:8–160. 2. Dykewicz MS, Wallace DV, Baroody F, et al. Treatment of seasonal allergic rhinitis: an evidence-based focused 2017 guideline update. Ann Allergy Asthma Immunol 2017;119(6):489–511. 3. Meltzer EO. Allergic rhinitis: burden of illness, quality of life, comorbidities, and control. Immunol Allergy Clin North Am 2016;36(2):235–48. 4. Blaiss MS, Hammerby E, Robinson S, et al. The burden of allergic rhinitis and allergic rhinoconjunctivitis on adolescents: a literature review. Ann Allergy Asthma Immunol 2018;121(1):43–52. 5. Roberts G, Xatzipsalti M, Borrego L. et al. Paediatric rhinitis: position paper of the European Acade ц1;my of Allergy and Clinical Immunology Allergy 2013; 68: 1102–1116. 6. Schuler Ch, Montejo J. Allergic Rhinitis in Children and Adolescents. Pediatr Clin N Am 2019 https://doi.org/10.1016/j.pcl.2019.06.004 7. Greenhawt M, Oppenheimer J, Nelson M, et al. Sublingual immunotherapy: a focused allergen immunotherapy practice parameter update. Ann Allergy Asthma Immunol 2017;118(3):276–282. 8. Valovirta E, Petersen TH, Piotrowska T, et al. Results from the 5-year SQ grass sublingual immunotherapy tablet asthma prevention (GAP) trial in children with grass pollen allergy. J Allergy Clin Immunol 2018;141(2):529–38.

АЛЕРГОЛОГИЯ

Д-р Пламена Новакова Клиника по Клинична Алергология УМБАЛ "Александровска“, гр. София

лергичните заболявания представляват световен здравен проблем. Те се срещат както в развитите, така и в развиващите се страни и засягат хора от всички етноси и възрасти. През последните няколко десетилетия се наблюдава нарастване на честотата на тези заболявания. Счита се, че до 2025 год., от алергии ще страда около половината население на Европейския съюз [1].

18 брой 31 – 2019 година

Три са основните стратегии за справяне с алергичните заболявания – избягване на алергена, контрол на симптомите чрез фармакотерапия и алергенна имунотерапия (АИТ). И докато фармакотерапията постига само овладяване на симптомите на алергията, то АИТ води до развитие на имунен толеранс. АИТ представлява въвеждане в организма на пациента на постепенно повишаващи се дози алергенен екстракт до достигане на поддържаща доза, с цел изграждане на клинична и имунологична толерантност на атопично болния

при следващ контакт със същия алерген. Доказано е, че АИТ сигнификантно редуцира симптомите на алергичното заболяване, нуждата от фармакотерапия, както и значително подобрява качеството на живот на пациентите. Това е единственият подход, който осигурява дълготраен ефект и след приключване на лечението. Установено е и, че АИТ има превантивен ефект спрямо прогресията на алергичния ринит към бронхиална астма, както и възможност за предотвратване появата на нови сенсибилизации.

списание Med Post

АИТ е показана при пациенти с умерено тежък/тежък алергичен ринит с/без астма, които не постигат контрол на заболяването и са с екзацербации след контакт с определен алерген, въпреки адекватната фармакотерапия и доброто придържане към нея. По начина си на приложение, АИТ бива субкутанна или сублигвална. Субкутанната имунотерапия (СКИТ) представлява подкожно инжектиране на алергенен екстракт по определена схема, а сублингвалната имунотерапия (СЛИТ) е под формата на сублингвални капки или на таблетки. И СКИТ, и СЛИТ са с доказана ефективност и много добър профил на безопасност. Изборът за това коя от двете форми на АИТ ще се провежда при конкретния пациент зависи от различни фактори като: преценка на специалиста алерголог, лични предпочитания на пациента, вид алерген, с който ще се провежда АИТ, цена на АИТ, достъпност на пазара (табл. 1). Известните днес принципи на АИТ датират още от античността с историята на цар Митридат VI (132–63 B.C.) от Понт, който искал да се предпази от отравяне – нещо много популярно сред лидерите на онова време. Счита се, че царят приемал постепенно повишаващи се дози змийска отрова, за да развие нетолерантност към токсина на отровата. Дали тази терапия е била успешна обаче не е напълно ясно. За ранен прекурсор на АИТ се счита развитието на ваксинацията с цел защита на населението срещу вариолата чрез контакт с вируса. Съществен принос имат: Мери Монтагю – за въвеждането на инокулация срещу едра шарка в Англия, по примера на примитивната форма на ваксинация, която се прилагала през 18-ти век в европейската част на Турция при мюсюлманското и християнското население; и Едуард Дженър, който разработил първата истинска ваксина срещу вариола и е поставил началото на първата програма за ефективна медицинска превенция [2]. А АИТ в своята същност дава

Вид имунотерапия

Предимства

Недостатъци 1. Нужда от инжекции

Субкутанна

Ефективна в краткосрочен и дългосрочен план в лечението на персистиращ и интермитентен алергичен ринит

2. Необходимост от проследяване на пациента поне 30 мин. след инжекция в клинична среда 3. 1:2000 шанс от умерено тежки/тежки системни алeргични реакции 4. Чести локални НЛР

Сублингвална

1. Ефективна в краткосрочен и дългосрочен план в лечението на персистиращ и интермитентен алергичен ринит

1. Нужда от самоконтрол от страна на пациента

2. Няма инжекции

3. Редки умерено-тежки/ тежки НЛР (<1:500)

3. Възможност за приложение в домашна обстановка

2. Нужда от наблюдение в клинична обстановка при първи прием

4. Чести локални НЛР, които са самоограничаващи се

Таблица 1. Предимства и недостатъци на субкутанна и сублингвална имунотерапия (адапт. по Roberts G. et al EAACI Guidelines on Allergen Immunotherapy: Allergic rhinoconjuctivitis; Allergy.

възможност за превенция на нови сенсибилизации и прогресия на алергичното заболяване. Неслучайно се наричат „алергенна ваксина“ препаратите, които се използват за лечение на алергията. Първата въведена имунотерапия е субкутанната. Това става през 1911 год. от Noon и Freeman за лечение на „полиноза“ или алергичен ринит, причинен от тревен полен [3]. 1911 год. е и рожденната година на имунотерапията. От началото на 1900 год. са и първите описания на „орално приложение“ на имунотерапия [4]. Първото двойно-сляпо пацебо-конторлирано проучване върху СЛИТ е публикувано през 1986 год. СЛИТ е била предложена с цел подобряване на безопасността и удобството на имунотерапията [5]. През 1988 СЛИТ се приема от Световната

алергологична организация като перспективна и надеждна алтернатива на субкутанната имунотерапия, а след това е включена в консенсуса ARIA- Allergic Rhinits and its Impact on Astma.

МЕХАНИЗЪМ НА АИТ Основната характеристика на алергичното възпаление е IgEзависимото активиране на мастоцити, базофили, натрупване на еозинофили в тъканите. Съществуват няколко типа Т-хелперни лимфоцити, сред които с важно значение в патогенезата на алергичната реакция са Тh1 и Th2 клетките. Активираните Тh1 клетки синтезират цитокини- IL-2, 10, 12, IFNγ, TNFα, които са в основата на клетъчните защитни механизми в отговор на инфекции. Активираните

АЛЕРГОЛОГИЯ

Фиг. 1. Механизъм на АИТ по Shamji et al. Mechanisms of allergen immunotherapy for inhaled allergens and predictive biomarkers; J Allergy Clin Immunol 2017;140:1485-98.

Фиг 2. Механизъм на действие на субкутанна и сублингвална имунотерапия по Pelaia C et al. Biological mechanisms underlying the clinical effects of allergen-specific immunotherapy in asthmatic children, Expert Opinion on Biological Therapy, DOI: 10.1080/14712598.2018.1402003

Th2 клетки произвеждат IL-4, 5, 9, 13, които имат съществено участие в растежа и натрупването на еозинофилите в тъканите и синтеза на IgE. При алергичното възпаление настъпва девиация на имунния отговор от Th1 към Th2 цитокинов профил и последват определени имунологични процеси (Фиг.1) [6]. Съществува т.нар. „хигиенна хипотеза“, която приема, че прекарани инфекции в детството, живот в провинция извън големите градове и по-рядката употреба на антибиотици, се асоциират с Th1 отговор и ниско разпространение на алергиите. Липсата на тези фактори пък се свързва с персистиращ Th2 отговор и високи нива на алергичните заболявание.

20 брой 31 – 2019 година

Инхалирането на алергени при здрави неатопични пациенти няма да доведе до поява на заболяване, поради ефективни механизми на имунологичен толеранс. Той се медиира най-вече от Т- и В-регулаторните клетки. Тези два типа клетки участват в: потискане дегранулацията на мастоцити и базофили (процес, при който се освобождават различни медатори – като хистамин, простагландини, левкотриени), инхибиране на Th2 клетките и синтеза на IgE, стимулиране на образуването на антиинфламаторни IgG4 антитела [7]. При алергичните заболявания толерансът е нарушен. И СКИТ, и СЛИТ ефикасно индуцират имунен толеранс към инхалаторни

алергени чрез регулация на Т- и Вмедииран, и на IgE-зависим отговор, както и чрез супресия на ефекторни клетки – мастоцити, базофили, еозинофили (Фиг.2).

IGE, IGG ОТГОВОР ПРИ АИТ В ранните етапи и при СКИТ, и при СЛИТ се наблюдава асимптомно преходно повишаване на нивата на алерген-специфичните IgE антитела в серума. Това повишаване се последва от потискане на обичайните им сезонни покачвания при пациенти с полиноза. С напредване във времето на АИТ се наблюдава спад на алерген-специфичните IgE, което се свързва с изграждането на дългосрочен имунен толеранс [8].

Ключова роля в модулацирането на имунния отговор при АИТ имат IgG4 антителата. Те се конкурират с IgE за алергена и по този начин блокират образуването на IgE-алерген комплекси. Това от своя страна потиска мастоцитната и базофилната дегранулация и последващото освобождаване на медиатори. IgG4 блокират и връзката между алерген-IgE комплексите с нискоафинитетните рецептори (FcgRIIb) на В-клетките. По този начин се потиска и представянето на антигена на Т-клетките и алерген-специфичния Th2 отговор [9].

АИТ И ЕФЕКТОРНИТЕ КЛЕТКИ – ЕОЗИНОФИЛИ, МАСТОЦИТИ И БАЗОФИЛИ АИТ води до намалено натрупване и активиране на клетки на възпалението, както и на освобождаване на медиатори. Установено е, че АИТ редуцира нивата на мастоцитите и еозинофилите в тъканите, на хистамина, простагландин D2 и на левкотриените. Наблюдава се и намалена бронхиална и назална хиперреактивност [6].

АИТ И Т- И В-ЛИМФОЦИТЕН ОТГОВОР АИТ потиска Th2 лимфоцитите и стимулура образуване и активиране на T-регулаторни клетки. Това води до увеличена продукция на цитокини IL-10 и TGF-β. Тези инхибиторни цитокини потискат мастоцитите, еозинофилите, Th2 клетките, макрогафите и дендритните клетки. IL-10 и TGF-β редуцират матурацията на инфламаторните клетки. АИТ води до поларизация на имунния отговор от Th2 на Th1 и по този начин се променя и цитокиновия профил – превключване от синтез нз IL-4 към IFN- γ. Стимулира се синтезът на IgG4 антитела. Всички тези имунологичн ефекти на АИТ се медиират основно от IL-10 и се свързват с клинично подобрение на оплакванията [7]. MP

Литературни източници: 1. EAACI Advocacy Manifesto Tackling the Allergy Crisis in Europe‐Concerted Policy Action Needed; http://www.eaaci.org/outreach/public-declarations.html; accessed 17.12.2017 2. Ring J, Gutermuth J. 100 years of hyposensitization: history of allergen-specific immunotherapy (ASIT). Allergy 2011; 66: 713–724. 3. Maurer M. Zuberbier T. Undertreatment of rhinitis symptoms in Europe: findings from a cross-sectional questionnaire survey Allergy 2007; 62:1057 – 1063 4. Noon L. Prophylactic inoculation against hay fever. Lancet 1911;i:1572– 1573. 5. Curtis H. The immunizing cure of hayfever. Med News (NY) 1900; 77: 16 -18 6. Shamji at al. Mechanisms of allergen immunotherapy for inhaled allergens and predictive biomarkers; J Allergy Clin Immunol 2017;140:1485-98. 7. Pelaia C, Vatrella A et al. Biological mechanisms underlying the clinical effects of allergen-specific immunotherapy in asthmatic children, Expert Opinion on Biological Therapy 2018; , DOI: 10.1080/14712598.2018.1402003 8. Akdis CA, Akdis M. Advances in allergen immunotherapy: aiming for complete tolerance to allergens. Sci Transl Med. 2015;7:280-286. 9. Kappen JH, Durham SR, Veen HI, Shamji MH. Applications and mechanisms of immunotherapy in allergic rhinitis and asthma. Ther Adv Respir Dis. 2016 Jan;11(1):73-86.

ПЕДИАТРИЯ

ИЗСЛЕДВАНЕ НА НЕОБХОДИМОСТ И ПРАКТИКА

Маргарита Габровска, специалист „Ранна детска интервенция“ Фондация “Нашите недоносени деца”

одителите на преждевременно родени деца в България, както и професионалните общности, ангажирани с проследяването на развитието им и оказването на подкрепа на техните семейства, са добре запознати с факта, че у нас липсва национално утвърдена програма за проследяване на развитието на недоносените деца през първите 7 години от живота им. По дефиниция, за недоносено, се счита всяко бебе, родено преди 37 г.с., а в зависимост от това колко именно подранила е появата му, се наблюдават и определени потенциални здравословни и развитийни рискове, които е важно да бъдат адресирани достатъчно рано, за да окажат възможно по-малък или никакъв ефект върху качеството на живот на детето и пълноценното му развитие в дългосрочен план.

22 брой 31 – 2019 година

В световен мащаб съществуват, организирани по различен начин, програми, адресиращи потребностите на преждевременно родените деца и техните семейства в периода на ранното детство. В България все още липсват подобни стандартизирани и приети на национално ниво практики, които да обезпечават оптималното развитие и подкрепа за недоносените деца до 7-годишна възраст. Споделената

по-долу информация е част от внесения, през юни 2019 г., от Фондация „Нашите недоносени деца“ в Министерство на здравеопазването Проект на Национална програма за проследяване на преждевременно родени деца до 7-годишна възраст и отразява препоръките за Европейски стандарти за грижа за здравето на новороденото на Европейската фондация за грижа за новородените (EFCNI).

списание Med Post

Разбира се, не всички преждевременно родени деца се нуждаят от еднаква степен и еднаква честота на проследяване. Затова е уместно индивидуалният план за проследяване да се основава на степента на рисковите фактори, нужди и затруднения на детето и семейството. Различните деца се нуждаят от проследяване през различни интервали от време. Децата, родени много по-рано от очакваното или онези, при които вече са установени проблеми

в невро-психичното развитие и очни промени, следва да бъдат подложени на оценка скоро след изписване от неонатологичното отделение и редовно след това. Комплексното проследяване следва да се осъществява от екип от специалисти, определен спрямо потребностите на детето и семейството. Той следва да включва неонатолог (през първата година), педиатър, рехабилитатор, невролог, логопед (специалист по хранене), психолог и други лекари-специалисти,

според нуждите на конкретното дете – нефролог, офталмолог, пулмолог, гастроентеролог и др.

ОЦЕНКА НА КОРИГИРАНА ВЪЗРАСТ 3 МЕСЕЦА И 6 МЕСЕЦА Оценката на коригирана възраст 3 месеца и 6 месеца е момент, в който могат да бъдат открити индикатори за сериозни затруднения в бъдеще. Това ще даде възможност ранната интервенция, която е клю-

ПЕДИАТРИЯ

чова в този период, да започне без отлагане. На тази възраст влиянието на подлежащите медицински или биологични проблеми започва постепенно да отшумява. Въпреки това възстановяването от хоспитализация, многобройните медицински процедури и интервенции, затруднения с храненето и последващи хоспитализации могат все още да дават отражение върху нервно-психичното развитие. Могат да бъдат оценени мускулен тонус, сетивни функции (слух, зрение), фина и груба двигателна координация, ранни вербални умения, интерактивни умения и някои когнитивни процеси. В този възрастов период, при наличие на предпоставки в здравословното състояние на детето, могат да се осъществят и прегледи при детски невролог, гастроентеролог, нефролог, ендокринолог, пулмолог, специалист по клинична генетика. Препоръчително е комплексната оценка от екип от

24 брой 31 – 2019 година

специалисти да бъде осъществявана и при изписването на детето от неонатологичното отделение.

ОЦЕНКА НА КОРИГИРАНА ВЪЗРАСТ 12 МЕСЕЦА На тази възраст факторите на околната среда все още не оказват прекомерно влияние върху развитието на детето, а влиянието на биомедицинските фактори, като например нуждата от кислородолечение при бронхопулмонална дисплазия, върху скрининговите тестове прогресивно намалява. В този период децата разгръщат разнообразен поведенчески репертоар, позволяващ оценка на редица когнитивни процеси и развиващите се езикови умения. Когнитивните и двигателните функции все още са в значителна степен преплетени и периодът на бурно развитие е същевременно период на голяма вариабилност.

ОЦЕНКА НА КОРИГИРАНА ВЪЗРАСТ 18-24 МЕСЕЦА Към този момент факторите на околната среда оказват все по-голямо влияние върху резултатите от оценката. Когнитивните и двигателните умения се диференцират, развиват се езиковите умения и мисленето, а възможността да се предвидят достоверно ранните академични умения се увеличава. Много от тестовете за интелигентност обаче не са подходящи за тази възраст, тъй като по-леките проблеми могат да бъдат подценени. В този смисъл е подходящо да бъдат прилагани тестове за цялостно развитие.

ОЦЕНКА НА ВЪЗРАСТ 3-4 ГОДИНИ Интелигентността може да бъде оценена със стандартизирани тестове най-рано на 3-4-годишна възраст. Това включва развитието на

концептуалното мислене, ранна академична готовност, ранни индикатори за екзекутивните функции и вниманието, визуално-двигателна интеграция. Надеждността на тези тестове обаче продължава да бъде твърде незадоволителна в този възрастов период, което предполага прилагането на тестове за комплексно развитие, които дават по-надеждни резултати, както и възможност за по-добро планиране на необходимата подкрепа. Вербалните и невербалните умения също могат да бъдат диференцирани. Околната среда и социалната подкрепа в голяма степен оказват влияние върху резултатите от тази възраст насетне.

ОЦЕНКИ НА 6- И 8-ГОДИШНА ВЪЗРАСТ На 6-годишна възраст вече могат да бъдат използвани допълнителни тестове за оценка на проблеми с концентрацията, академични умения на ниво 1 клас, социализация и невро-психични функции. На 8-годишна възраст могат да бъдат оценени адекватно интелигентността, невропсихичните функции, обучителните затруднения, академичните умения, социалната адаптация и поведенческите особености. Валидността на изчисления коефициент на интелигентност на тази възраст е най-висока спрямо предходните тестувания. Към настоящия момент проследяването на преждевременно родените деца в страната се случва, в най-добрия случай, до навършване на една година и то от неонатологичния екип, полагал грижи за бебето през престоя му в отделението. Тази форма на проследяване се осъществява единствено по инициатива на медицинските специалисти и не е регламентирана или стандартизирана за всички отделения в България. В този смисъл, проследяването на недоносените деца изцяло зависи от населеното място, в което е родено детето, както и от доброто желание и възможности на медицинските специалисти. Комплексното проследяване, от своя страна, предполага включването на специалисти от различни области – както медицински, така и немедицински, за да се обезпечи подкрепата на семейството, детето и неговото развитие в тяхната цялост. Водени от необходимостта за предоставяне на комплексна грижа за преждевременно родените деца, през 2017 г. Фондация “Нашите недоносени деца” създава Център за детско развитие “Малки чудеса”, чиято цел е да пилотира модел на терапевтична подкрепа и проследяване, който да обхваща децата от 0 до 7-годишна възраст и техните семейства, предлагайки цялостна подкрепа за детското развитие. Едно от направленията в Центъра е свързано с предоставяне на услуги по

ПЕДИАТРИЯ

ранна детска интервенция, които целят да подкрепят развитието на детето и неговото семейството в първите три години от живота му, тъй като съществуват редица научни доказателства, че именно този период е най-благодатен за оптималното преодоляване на различни трудности в развитието и гарантиране на пълноценен живот. В този тип подкрепа могат да бъдат включени различни специалисти, в зависимост от потребностите на детето – неонатолог, педиатър, логопед, ерготерапевт и др. Ресурсът, който ранната интервенция използва, е семейството и семейната среда като най-естествения начин за насърчаване на детското развитие. Тази философия на работа залага по-скоро на овластяването на родителите, партньорството с

тях и консултирането им, така че самите те да добият необходимите знания и увереност в способностите си да развиват потенциала и да подкрепят развитието на децата си. Второто направление на Центъра е насочено към комплексните потребности на деца от 4 до 7-годишна възраст и е насочено както към подкрепа на развитието на децата и преодоляване на различни двигателни, езиково-говорни, емоционални и поведенчески трудности, така и към развитие на академичните им умения за съответната възраст, изграждане на социални умения и коопериране в група. Подходът в това направление отново е мултидисциплинарен и цели оказване на комплексна терапевтична подкрепа и консултиране както на детето, така и на неговото семейство.

Изследване на Фондацията от февруари 2019 г. сред 812 родители върху състоянието на проследяващите грижи за преждевременно родени деца в страната сочи, че 42% от семействата са принудени да пътуват до друго населено място, за да се консултират със специалист или да осигурят терапия на децата си. Тревожни са и резултатите от изследването, сочещи, че 46.4% от родителите не са получили график за необходимите посещения при специалисти през първата година от живота на детето им, а 84.7% – не са получили такъв за втората година. Това води до тревожния извод, че развитието на една значителна част от преждевременно родените деца остава изцяло непроследено, което ги излага на риск от развитие на трудности в развитието или увреждания, които, при наличие на навременна подкрепа, биха били преодоляни.

Амбицията на Фондация “Нашите недоносени деца” е в страната да бъде приет стандартизиран модел на грижи и проследяване на преждевременно родените деца от 0 до 7-годишна възраст, който да обезпечава равния достъп до прегледи, консултации и терапевтични услуги безотносително от населеното място, в което са родени или живеят децата. MP

26 брой 31 – 2019 година

ПЕДИАТРИЯ

Г. Петрова, Клиника по педиатрия, УМБАЛ „Александровска“ ЕАД, Катедра по педиатрия, МУ София

научно-техническия прогрес ролята на генетиката все повече излиза на предна линия. Известно е, че редица заболявания на дихателната система са генетично обусловени или са с генетична предиспозиция. Освен диагностично, генетичните изследвания имат и множество практически приложения като: за генеалогично определяне – напр. по най-често доказаните мутации в страната може да се съди за произхода на населението (при сравнение с данните за други страни); за създаване на генна и генно-модифицираща индивидуална терапия; за прогнозата на заболяването и други. Клиничната им приложимост и лесна достъпност в наши дни разширяват обществената им популярност и налагат необходимостта от повече достъпна информация за генетичната основа на заболяванията (1,2).

28 брой 31 – 2019 година

Класически пример за генетично обусловено белодробно заболяване е кистичната фиброза (муковисцидоза – МВ). Заболяването е моногенно с автозомно-рецесивен начин на унаследяване. Основната причина за изявата на заболяването е загуба на функцията на регулатора на трансмембрания транспорт при муковисцидоза (CFTR – cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). Клиничните симптоми могат да се появят на различна възраст, поради което диагностицирането може да стане от преди раждането до зряла възраст. През 1998 бяха публикувани стандартизирани критерии за диагноза, включващи: двукратно измерени повишени стойности на хлоридите в потта („златен стандарт на диагноза”), наличие на две мутации, свързани със заболяването, една или няколко клинични изяви (хронично сину-

пулмонално засягане; нутритивни и гастроинтестинални аномалии; синдром от загуба на сол; обструктивна азооспермия за мъжете) или фамилна анамнеза, положителен неонатален скрининг (имунореактивен трипсин), абнормен назален епителиален йонен транспорт, като се акцентира на нуждата от покриване на поне 2 от посочените критерии (единият от които задължително да е положителен потен тест или доказани две мутации) (3,4). След широкото въвеждане на неонаталния скрининг обаче тези критерии за страните без неонатален скрининг са ревизирани до: класическа муковисцидоза (двукратно положителен потен тест и характерна клинична изява), атипична муковисцидоза (гранични потни тестове с характерна клинична изява и доказани две мутации или абнормен назален потенциал) и CFTR-свързани за-

списание Med Post

болявания, които не са муковисцидоза (Изолирани обширни бронхиектазии или рецидивиращи панкреатити или атрезия на vas defferens, съчетани с граничен потен тест или само една доказана мутация). (5) Тази промяна се налага и от факта, че CFTR генът, който е картиран на дългото рамо на хромозома 7 (7q31.2) още през 1989 година е един от нaй-големите гени в човешкия геном и по настоящем са описани над 2000 мутации (6,7). Само около 340 от описаните мутации обаче са определени като причиняващи заболяване (disease causing) и водят до: нарушен йонен транспорт и силно намаление на хлорната пропускливост на епителните абсорбиращи и секретиращи клетки; дехидратация; повишен риск за колонизиране с мултирезистентни микроорганизми (8,9). Част от описаните мутации не повлияват активността на получения белтък (йонен канал) и се приемат за нормални варианти – напр. I148T. Една малка част от мутациите все още попадат в групата на т.нар. мутации с неясно клинично значение като например D1152H, които в зависимост от другата мутация се изявяват като „disease causing” или като нормални варианти. Допълнително в зависимост колко е засегната функцията на CFTR-канала са описани мутации с остатъчна или частична активност (напр. R347P, 3849+10k C->T) и такива с минимална до липсваща (напр. G542X, F508del, N1303K). Например установяване на генотип delF508/A455E е асоцииран с абнормален потен тест и по-късно начало на белодробното засягане. Наличието на P205S е описано също при пациенти с леко изразена симптоматика на заболяването (2,9). На таблица 1 е описана взаимовръзката между процента на функциониране на CFTR и клиничната изява. Поради посочените особености пациентите се разделят на класическа МВ и атипична МВ. Клинични изяви за различните типове МВ са представени на фиг. 1. В зависимост от типа нарушена функция на CFTR протеина мутациите се разделят на 7 големи групи: липса на синтеза на белтъка (клас I – липса

Таблица 1. Взаимовръзка между количество произведен функционален CFTR и фенотипната (клинична) експресия (по Conway et al, 2008) 10 Процент на нормално функциониране на CFTR

<1%

< 4,5 %

Клинични прояви на муковисцидоза

Класическа муковисцидоза с панкреасна недостатъчност и повтарящи се респираторни инфекции Прогресивно белодробно заболяване

<5%

Електролитни нарушения

< 10 %

Аплазия на семепроводите (инфертилитет)

10 – 49 %

Не е известна клинична проява

50 – 100 %

Не е известна клинична проява (асимптоматични хетерозиготи – «носители»)

Фиг. 1 Клинични изяви при пациентите с класическа и с атипична МВ (модифицирано по 11)

на белтък); дефектна матурация на протеина и преждевременна деградация (клас II – липса на транспорт); нарушена регулация (клас III – нарушена функция на канала); дефектно пропускане на хлора или блок на канала (клас IV – нарушена пропускливост); намален брой CFTR транскрипции или сплайсинг ано-

малии (клас V – намален синтез); повишено износване на канала на клетъчната повърхност (клас VI – по-малка стабилност на канала) и липса на информационна РНК (клас VII), което обуславя голямата фенотипна вариабилност и различният подход за генно-модифициращата терапия (фиг.2). (12)

ПЕДИАТРИЯ

Фиг. 2 Класове мутации при МВ, основен дефект, примерни мутации и тип генно-модифицираща терапия. (модифицирано по 12) Големи ретроспективни проучвания, на базата на данните от пациентските регистри установява, че пациентите с т.нар. „тежки мутации“ (без остатъчна активност на протеина) са с по-ниски показатели по отношение белодробен и нутритивен статус (форсиран експираторен обем за 1 секунда и индекс на телесната маса) (13). Генетичните тестове при МВ са от изключително значение за диагнозата, пренатална диагноза, прогноза и за персонализирано лечение. След 2012-та година (когато на пазара е пуснат първият официално одобрен медикамент – генетичен модификатор за МВ) фармацевтичната индустрия влага милиони долари, в резултат на което днес има много молекули в процес на разработване и три одобрени препарата в САЩ и Европа. След Kalydeco® (ivacaftor), през 2015-та година е пуснат и Orkambi® (ivacaftor/lumikaftor). Третият одобрен продукт е комбинация от ivacaftor/tezakaftor е на пазара в САЩ от февруари 2018-та под името Symdeco® (комбинация от таблетки ивакафтор и таблетки ивакафтор/тезакафтор), а от 27-ми юли 2018-та и в Европа като Symkevi® (ivacaftor/tezakaftor) и е препоръчано да се взима с

30 брой 31 – 2019 година

Kalydeco®, (14). Повечето молекули получават статут за клинично изпитване на лекарство „по бързата пътека“, което значително скъсява времето от предклиничната фаза до пазарния продукт. Но дали даден пациент може да бъде лекуван с конкретен генно-модифициращ медикамент зависи изключително от неговия генотип. Тези медикаменти се разделят на две основни групи – модулиращи CFTR-протеина и не-CFTR модулатори. В първата група се включват: потенциатори, увеличаващи времето през което CFTR-канала е отворен, което води до по-голямо движение на йоните; коректори – облекчаващи узряването на CFTR-протеина, което води до подобреният му транспорт до клетъчната мембрана; амплификатори, селективно повишаващи количеството незрял CFTRпротеин, осигурявайки допълнителни субстрати за действие на коректорите, потенциаторите и другите модулатори; прочитащи през ПСК, които селективно се закрепят към рибозомите и „потискат“ преждевременния стоп кодон (ПТК), като го „прескачат“ и на негово място се вкарва друга неутрална аминокиселина, а остатъчното транслиране

на белтъка продължава; стабилизатори, подобряващи стабилността на CFTR-протеина (или на „спасения“ от коректори/амплификатори протеин) на клетъчната мембрана; молекули, които възстановяват иРНК – те свързват се с дефектната иРНК като я коригират и по този начин се транслира „нормален протеин“; антисенсолигонуклеотиди – малки нуклеотидни последователности поправящи сплайсинг дефект, по все още неизяснен механизъм. Не-CFTR модулатори или т.нар. байпас (заобикалящи) терапии акцентират, чрез активиране на други хлорни транспортери, чрез P2Y2 или потискане на натриевия канал (ENaC инхибитори), като по този начин се постига баланс между йоните. (15) Учените са стигнали до заключението, че различните класове мутации изискват различен подход и понякога е необходима комбинация от молекули за постигане на ефект. Разбира се, изследователите достигат и до неуспехи, като например Translarna®, медикамент, първоначално разработен за пациенти с първи клас мутации на МВ, който прескача ПСТ, но медикаментът успешно е реализиран и се продава за пациенти с Болест на Дюшен и стоп мутация, но не успява да постигне заложените цели във фаза 3 на клинични проучвания с МВ – вероятно поради компетитивното място на действие с аминогликозиди (една от основните антибиотични групи, използвана за тези пациенти) и по решение на фирмата производител е прекратено за изследване в областта на МВ (16,17). След този „провал“ на генна корекция при пациентите с мутации от клас I, за тази група остава вариантът с не-CFTR модулаторите. Не-CFTR модулатори или т.нар. байпас (заобикалящи) терапии акцентират, чрез активиране на други хлорни транспортери, чрез пуринергичните рецептори (P2Y2) или потискане на натриевия канал (ENaC инхибитори), като по този начин се постига баланс между йоните. 1) Потискане на ENaC, който при липсата на CFTR-медиирана Clсекреция води до повишена прово-

димост на Na + в епителните клетки. За целта се изследват амилорид, бензамил и фенамил. Друга опция е чрез активиране на протеин киназа С. Активирането на P2Y2 чрез АТФ или УTФ инхибира и ENaC. Въпреки това, прекомерното блокиране на ENaC може да причини тежка увреда, чрез нежеланото натрупване на течност в белите дробове, т.е. белодробен оток. Поради последният напоследък се търси начин за допълване в терапията с вещества, които естествено нормализират хомеостазата на течния слой, покриващ дихателните пътища чрез инхибиране на диацилглицерол (ДАГ) киназата, която катализира превръщането на ДАГ във фосфатидилинозитол – активиращ ENaC, като по този начин се възстановява нормалната ENaC активност. (18,19) 2) Стимулиране на алтернативни хлорни канали напр. Ca2+-aктивирани канали, чрез стимулиране на P2Y2 с АТФ или УTФ, чрез каскада от събития, които включват активация на фосфолипаза С и разкъсване на фосфатидилинозитола до to D-мио-инозитолтрифосфат. (20,21) 3) В случаите с остатъчна активност на CFTR- канала (класове 4, 5 и 6) секреция (клас IV-VI мутации) се опитва да се увеличи електрическата движеща сила за луминална секреция на хлор чрез стимулиране на базолатерален Са2+ -активиран К + канал от бензимидазоловото съединение 1-EBIO, активиране на цАМФ регулирани К + канали от агонисти на цАМФ пътя, като бета-адреноцепторни съединения. В допълнение, блокерите на фосфодиестеразите като амринон и милринон, предотвратяват дефосфорилирането на CFTR и следователно неговото деактивиране и също могат да повишат остатъчните нива на активност на CFTR. Подобен механизъм на действие има и SLC26A9. (22,23) Потенциално един успешно генериран модел за генен трансфер при МВ би бил от полза за всички пациенти, независимо от типа мутация. Първите проучвания в тази насока датират още с картирането на гена през 1989 година. До момента ефективността на аденовирусния трансфер в човешки клетки е доста ниска и е свързан с възпаление на белите дробове и развитие на неутрализиращ имунен отговор. (24, 25) Преминаването към адено-асоцииран вирусен трансфер е доказало по-слабо предизвикване на белодробно възпаление, но повтарящите се приложения също водят до потискане на отговора, чрез имунологична реактивност на пациента. През последните години се работи усилено на липозомни и на бавни вирусни вектори (rAAV) (26). През 2014 година бяха представени резултатите от генна трансдукция чрез rAAV при хомозиготни по delF508 мишки, които двукратно са инжектирани (перинатално и след 3 месеца с rAAV2/5gal и е установена дълготрайна експресия на гена – над 6 месеца. Аерозолният pGM169 е кръгла кова-

ПЕДИАТРИЯ

лентно затворена двойно-верижна плазмидна ДНК от 6549 бази, в които е вкарана специфична за CFTR базична последователност, както и необходимите в случая човешки CMV-енхансер, удължаващ фактор 1 алфа енхансер/промотор и последователност за канамицин резистентност. Първоначалните данни публикувани през 2013 година насочват към подобряване на клиничните симптоми и ФЕО1, но основният проблем е доколко аерозолната форма е достатъчно ефективна при пациенти с МВ с оглед променената анатомия на дихателните пътища, както натрупаните секрети и биофилм от бактерии. (2,12) Насочените нуклеази се използват широко за редактиране на генома. През 2014 година за пръв път е използвана клъстерна с регулярни промеждутъци, с кратко палиндромно повтаряне (clustered regularly interspaced short palindromic repeat CRISPR)- асоциирана CasR нуклеаза, което до голяма степен революционизира областта. Огромният успех на инструмента за редактиране на генома CRISPR/Cas9 се дължи на принципа за лек дизайн на насочващата РНК, която е насочва Cas9 към желания ДНК локус, и от високата специфичност и ефективност на CRISPR/Cas9-генерираните ДНК разкъсвания. Няколко проучвания са използвали CRISPR/Cas9, за да модулират успешно алели, причиняващи заболявания (включително муковисцидоза) in vivo при животински модели и ех vivo, в соматични и индуцирани плурипотентни стволови клетки (ИПСК), което повишава надеждата за терапевтично редактиране на генома в клиниките. (27) Белодробните епителни клетки, получени впоследствие от коригираните ИПСК, демонстрират възстановена функция и експресия на CFTR. (28) Предимство на този подход е, че подобна терапия би била ефективна при всички пациенти, независимо от вида на мутацията и на него се възлагат надеждите за излекуване на МВ. (27)

32 брой 31 – 2019 година

Каква е ситуацията в България – към днешна дата 215 пациента живеят и се лекуват в България. При сравнение с данните от европейския регистър средната възраст на пациентите с МВ в България е 16,1 г. ± 11,09 г. (0,24 до 61,29), което е с близо 2 години по-малко от данните за 2017 г. на ECFSPR – 17,4 г. Тази разлика е предимно за пациентите от мъжки пол, където изоставането е по-голямо. Междинна възраст на диагностициране за ECFSPR е 3,6 месеца, което е значително по-ниско от данните за България 11 месеца, което се обяснява с липсата на непнатален скрининг. По отношение на хранителния статус българските пациенти значително изостават в сравнение с европейските пациенти, което корелира с по-ниските стойности на показателите от функционалното изследване на дишането и средната възраст на пациентите. Много висок процент пациенти получават специализирани лекарства, което вероятно е причина за доближаване на данните за средната възраст на пациентите до тази в Европейските страни, независимо от лошия нутритивен статус. (29,30) Същевременно изключително високият процент на генетично изследвани пациенти, ни нарежда веднага след първенците на Европа. Разпределението на откритите мутации ни позиционира близко до Гърция, Италия и Израел, но също така четвъртата най-честа мутация у нас е изключително рядка в световен мащаб. За България са описани 52 различни CFTR мутации във всички екзони на гена – над 95% от пациентите са с доказани мутации. Както и при 3 пациента са описани мутации с неясно клинично значение. Общо 16 са генетичните варианти с честота над 1%: F508del (55%), N1303K (4.28%), G542X (3.92%),2184insA (2.85%), R347P (1.78%), 2789+5G>A (1.78%), Q220X (1.42%), 621+1G>T (1.42%), 3849+10kbCNT (1.42%), W1282X (1.42%),416insT (1.42%), CFTRdel ex.18-20 (1.07%); 1677delA (1.07%), 2183delAA>G (1.07%) and L571S (1.07%). Доказани са и уникални за България мутации напр. S13F, L571S.

За ромското население се счита, че почти всички (над 98%) са хомозиготи по мутацията F508del. Описани са само 2 изключения: един пациент с генотип F508del/G542X и един с генотип – R1070Q-S466X/1525-1G/A. Най-разнообразни мутации се откриват сред пациентите от турския етнос (31). Имагинерното очакване на въвеждане на генно-модифицираща терапия и за българските пациенти е на път да стане реалност след включването на Kalydeco® в списъка на лекарствените продукти по член 266а от Закона за лекарствените продукти през юни 2019 година (32). Това е първата стъпка към реално достигане на генно-модифициращо лечение и до българските пациети с МВ. Персонализацията e вълнуващата следващата стъпка в лечението на МВ. Лечението, насочено към коригиране на определен генотип е напълно нова посока на терапия. Съответствието с индивидуален подход към терапията е от решаващо значение за по-добри резултати. Терапията с CFTR модификатори значително подобрява прогнозата и качеството на живот на пациентите с МВ, дължащи се на специфични мутации в гена CFTR. Нашата цел сега е подкрепа на здравето на всички други пациенти с МВ на най-високо ниво, така че те също да могат да се възползват от по-ефективна прицелна терапия, която ще бъде на разположение за тях в бъдеще. MP

Библиография: 1. Burke W. Genetic testing. N Engl J Med 2002;347:1867–1875 2. Clancy JP, Jain M. Personalized medicine in cystic fibrosis: dawning of a new era. Am J Respir Crit Care Med 2012;186:593–7. 3. Hodson ME, Geddes DM, Bush A, eds. Cystic Fibrosis. 3rd Edn. London, Chapman and Hall, 2007. 4. Kerem, Е., Conway, S., Elborn, S., Heijerman, H. – „Standards of care for patients with cystic fibrosis: a European consensus”, Journal of Cystic Fibrosis 4 (2005), pp 7–26 5. De Boeck K, et al. The diagnosis of cystic fibrosis. Presse Med. (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2017.04.010 6. Alton EW, Boyd AC, Davies JC, Gill DR, Griesenbach U et al Genetic medicines for CF: Hype versus reality. Pediatr

Pulmonol. 2016 Oct;51(S44):S5-S17. doi: 10.1002/ppul.23543.; 7. Quon BS, Rowe SM New and emerging targeted therapies for cystic fibrosis. BMJ. 2016 Mar 30;352:i859. doi: 10.1136/bmj.i859 8. De Boeck K, Munck A, Walker S, Faro A, Hiatt P, Gilmartin G, et al. Efficacy and safety of ivacaftor in patients with cystic fibrosis and a nonG551D gating mutation. J Cyst Fibros 2014;13:674–80 9. www.cftr2.org 10. Conway SP et al. Cystic fibrosis in children and adults: the Leeds method of management, revised edition, 7, 2008. 11. Castellani C, Cuppens H, Macek M Jr, et al. Consensus on the use and interpretation of cystic fibrosis mutation analysis in clinical practice. J Cyst Fibros. 2008;7(3):179–196. doi:10.1016/j.jcf.2008.03.009 12. De Boeck K, Amaral MD. Progress in therapies for cystic fibrosis. Lancet Respir Med. 2016 Aug;4(8):662-674. doi: 10.1016/S2213-2600(16)00023-0. 13. CFF Patient Registry Annual Report 2015 14. https://pharmaphorum.com/news/vertex-help-90-cystic-fibrosis-new-drugs/ 15. Bell SC, De Boeck K, Amaral MD New pharmacological approaches for cystic fibrosis: Promises, progress, pitfalls Pharmacology & Therapeutics 145 (2015) 19–34 16. Kerem E, Konstan MW, De Boeck K, Accurso FJ, Sermet-Gaudelus I, Wilschanski M, et al. Ataluren for the treatment of nonsense-mutation cystic fibrosis: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet Respir Med 2014;2:539–47. 17. https://cysticfibrosisnewstoday.com/2017/03/06/ ataluren-fizzles-in-clinical-trial-against-severe-form-of-cystic-fibrosis/ 18. Gaillard EA, Kota P, Gentzsch M, Dokholyan NV, Stutts MJ, Tarran R. Regulation of the epithelial Na + channel and airway surface liquid volume by serine proteases. Pflugers Arch 2010;460:1–17. 19. Mall MA. Role of the amiloride-sensitive epithelial Na + channel in the pathogenesis and as a therapeutic target for cystic fibrosis lung disease. Exp Physiol 2009;94:171–4. 20. Moss RB. Pitfalls of drug development: lessons learned from trials of denufosol in cystic fibrosis. J Pediatr 2013;162:676–80. 21. Ousingsawat J, Martins JR, Schreiber R, Rock JR, Harfe BD, Kunzelmann K. Loss of TMEM16A causes a defect in epithelial Ca2 + -dependent chloride transport. J Biol Chem 2009;284:28698–703 22. Miller MR, Soave D, Li W, Gong J, Pace RG, Boelle PY, et al. Variants in solute carrier SLC26A9 modify prenatal exocrine pancreatic damage in cystic fibrosis. J Pediatr 2015;166:1152–7. 23. Sondo E, Caci E, Galietta LJ. The TMEM16A chloride channel as an alternative therapeutic target in cystic fibrosis. Int J Biochem Cell Biol 2014;52:73–6. 24. Alton EWFW, Beekman JM, Boyd AC, et al. Preparation for a first-in-man lentivirus trial in patients with cystic fibrosis Thorax 2016;0:1–11. doi:10.1136/ thoraxjnl-2016-208406 25. Carlon MS, Vidović D, Birket S Roadmap for an early gene therapy for cystic fibrosis airway disease. Prenat Diagn; 2017; Vol. 37; iss. 12; pp. 1181 - 1190 26. Carlon MS et al. Immunological Ignorance Allows Long-Term Gene Expression After Perinatal Recombinant Adeno-Associated Virus-Mediated Gene Transfer to Murine Airways. Hum. Gene Ther. 12, 1–12 (2014). 27. Savic N, Schwank G Advances in therapeutic CRISPR/Cas9 genome editing, Translational Research 2016; 168: 15-21 28. Firth AL, Menon T, Parker GS, et al., Functional Gene Correction for Cystic Fibrosis in Lung Epithelial Cells Generated from Patient iPSCs.2015, Cell Reports 12, 1385–1390 29. Петрова Г., Янева Н., Калчева М., Алексиев А., Михова Р., Атанасова С., Минчева Ц., Георгиева А., Атанасова С., Стратева Т. и Савов А. 2016. Пилотни данни от българския регистър на пациентите с муковисцидоза. Редки болести и лекарства сираци. 7, 3 (Сеп 2016), 11-16. 30. www.ecfs.eu/projects/ecfs-patient-registry/annual-reports 2017 31. Petrova G, Yaneva N, Hrbková J, Libik M, Savov A, Macek M Jr. Identification of 99% of CFTR gene mutations in Bulgarian-, Bulgarian Turk-, and Roma cystic fibrosis patients. Mol Genet Genomic Med. 2019;7(8):e696. doi:10.1002/mgg3.696 32. http://www.mh.government.bg/media/filer_public/2019/06/03/ zapovedrd-01-154-03-06-2019.pdf

КАРДИОЛОГИЯ

Д-р Т. Вълова, д-р И. Даскалов, Клиника по Кардиология ВМА, София

ДЕФИНИЦИЯ РЕЗЮМЕ: В миналото, нерядко, при жени с напреднала бременност или в първите месеци след раждането, необяснимо са се развивали прояви на сърдечна недостатъчност, като при една част от пациентките това е била водеща причина за смърт. В ерата на съвременната диагностика на сърдечно-съдовите заболявания състояние, каквото е перипарталната кардиомиопатия (КМП), се открива лесно и позволява на клинициста провеждането на адекватни терапевтични мероприятия. Ключови думи: перипартална кардиомиопатия, левокамерна систолна дисфункция.

34 брой 31 – 2019 година

Дефиницията за перипартална кардиомиопатия е левокамерна систолна дисфункция, появяваща се в перипарталния период без да са налице предшестващи причини или рискови фактори за сърдечно заболяване.

ЧЕСТОТА И ЕПИДЕМИОЛОГИЯ Заболяването дебютира в последния месец на бременността или в рам-

списание Med Post

ките на първите 5 месеца след раждането. Според литературните данни най-честите случаи на перипарталната КМП са през първите 2 месеца постпартум14.

Честотата варира от 1:1300 до 1:15000 бременности2,16,20. Рисковите фактори включват многоплодна бременност, възраст над 30 години, мултипаритет, фамилна анамнеза за перипартална кардиомиопатия, африкански произход, продължително лечение с токолитични агенти. Заболяването има различна естествена еволюция в сравнение с другите форми на дилатативна КМП. Възстановяването обикновено настъпва в рамките на първите 6 седмици. Приблизително 50% от пациентките спонтанно се подобряват за първите шест месеца. След този период възстановяването е необичайно. Остротата, с която се развива сърдечна недостатъчност не е предсказващ фактор3. Трансплантация е наложителна при около 25-50% от пациентките4. Прогресивна сърдечна недостатъчност, ритъмните нарушения и емболични инциденти са обичайните причини за смърт. Изключение е доклад, публикуван за жени, които са имали перипартална КМП, асоциирана с продължителна бета-симпатикомиметична токолиза. При същите пациентки е установено пълно възстановяване на сърдечната функция9.

Фигура 1. Миокардит като причина за перипартална КМП

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ Съществуват някои хипотези за камерната дисфункция, въпреки че механизмът за нейното възникване е неясен и до днес7,12,13,15,17. Смята се, че перипартална КМП представлява бременност индуциран имуномедииран отговор с миокардит. Т-клетъчно супресорната активност е намалена по време на бременност. Това прави пациентките по-чувствителни на някои вирусни инфекции като коксаки вирусът например, или може би експозицията на фетални и плацентарни антигени резултира в продукцията на антитела, които кръстосано реагират с миокарда (Фиг.1 и Фиг.2).

КЛИНИЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА Диагнозата на сърдечната недостатъчност в последния месец на бременността може да бъде трудна, защото много от ранните симптоми могат да наподобяват тези на

Фигура 2. Патогенетични механизми за възникване на перипартална КМП.

КАРДИОЛОГИЯ

нормална бременност. Това включва умора, задух при усилие, претибиални отоци и увеличаваща се сърдечна честота, по-голяма от базовата. Ортопнея, гръден дискомфорт, кашлица, галопен ритъм и хрипове могат също да бъдат показателни за сърдечна недостатъчност. Други заболявания могат също да наподобяват някои от споменатите симптоми и за това трябва да се имат предвид в диференциално диагностичен аспект. Такива са: токсемия на бременността, предшестваща артериална хипертония, анемичен синдром, амниотична емболия, белодробна емболия, сепсис, тиреотоксикоза, други форми на дилатативни КМП, хипертрофични КМП, рестриктивни КМП и т.н.

ДИАГНОСТИКА В диагностиката на перипарталната КМП се използват познати изследвания като ЕКГ, рентгенография на бели дробове и сърце кръвни проби на NT-proBNP. Ехокардиографията е най-полезното и водещо изследване. Находката е много типична и представя четири кухинна дилатация (Фиг.3), бивентрикуларна хипокинезия и понякога хемодинамично незначим перикарден излив. Силно противоположни са възгледите по отношение необходимостта от извършването на ендомиокардна биопсия. Според някои автори биопсията може да има прогностична стойност. Пациентките със средно изразена интерстициална фиброза имат подобра прогноза в сравнение с тези с високостепенна фиброза19. Това може да бъде причина за по-агресивно поведение и насочване на болните за ранна трансплантация. Биопсията може също да идентифицира активен миокардит. В подобни случаи някои автори препоръчват имунно супресивна терапия. Тoзи метод на лечение все още няма доказана ефективност и поради това препоръката за биопсия е, че трябва да бъде осъществявана

36 брой 31 – 2019 година

Фигура 3. ЛК-дилатация при перипартална КМП

само при пациентки, при които се налага диференциална диагноза с други ендомиокардни болести.

ЛЕЧЕНИЕ Лечението на перипарталната КМП се различава от дилатативната КМП в няколко аспекта: 1. АСЕ инхибиторите са контраиндицирани по време на бременност, поради риск от фетална анурия и смърт. Те са също релативно контраиндицирани при кърмещи жени. 2. Хидралазинът може да бъде успешно ползван на мястото на АСЕ инхибиторите, ако се изисква редукция на следнатоварването. 3. Дигоксинът може да премине през плацентата и да се секретира в майчиното мляко. 4. Диуретиците могат да бъдат избегнати при строгото ограничаване на солта в диетата, което намалява обемното свръхнатоварване. 5. Бета-блокерите могат да бъдат

полезни при пациенти без обемно свърнатоварване. 6. Антикоагулантната терапия е от особена важност. Съобщава се увеличаване на тромбоемболичните инциденти с около 53% в перипарталния период21,22. Бременността е хиперкоагулационен статус, при който факторите II, VII, VIII и Х, както и фибриногенът са демонстративно повишени. Бавното възвръщане до нормални стойности става приблизително шест седмици след раждането18. Варфаринът е контраиндициран и не трябва да се прилага преди раждането, защото има остри тератогенни ефекти. Нефракционираният или нискомолекулярният хепарин могат да се прилагат и лесно да се спрат точно преди раждането. 7. Ако състоянието не се подобрява и сърдечната дисфункция се задълбочава, трябва да се обмисли трансплантация. Някои от тези пациентки могат да стабилизират състоянието си от устройства

списание Med Post

за допълнително подпомагане на камерната функция, докато се намери подходящ донор за сърдечна трансплантация8,10. Намирането на подходящ донор може да се окаже трудна задача пост партум. Причината за това са високите титри на антитела, образувани вследствие на феталната антигенна експозиция. Някои автори препоръчват имуносупресивна терапия или интравенозен имуноглобулин за лечение на перипарталната КМП, базирано на малки ретроспективни нерандомизирани проучвания и наблюдения1.

ПРЕПОРЪКИ При липса на пълно възстановяване на камерната функция пациентката трябва да бъде посъветвана да избягва бъдеща бременност, защото майчината и феталната болестност и смъртност могат да бъдат неприемливо високи. Препоръките за пациентка, която е напълно възстановена и предстои обсъждане за планирана друга бременност са противоречиви. Обобщено казано, пациентките трябва да се съветват, че при всяка следваща бременност рискът от нова поява на болестта е твърде възможен с по-остро начало на симптомите и приблизително 10% риск от фатален изход за всяка следваща бременност6. В тези случаи се препоръчва извършването на добутаминов стрес ЕХО-КГ тест при миокард с напълно възстановени функции11. Доказателство за отслабен контрактилен резерв може да идентифицира субпопулация от пациентки, които имат индуктабилни нарушения в кинетиката, които по време на бременността да станат сигнификантни поради повишените хемодинамични изисквания. Последните проучвания показват, че перипарталната КМП е свързана с повишена активност на калций независимата индуктабилна азотен окис синтетаза5. Предполага се, че в основата на дилатацията и отслабването на контрактилитета на миокарда стои именно този

ензим. В бъдеще азотният окис или антагонистите на индуктабилната азотен окис синтетаза може би ще играят критична роля в ранното лечение на перипарталната КМП, както и на някои други форми на дилатативна КМП.

ИЗВОДИ ЗА КЛИНИЧНАТА ПРАКТИКА 1. Перипарталната КМП е сравнително рядко срещано заболяване, асоциирано с рискови фактори и систолна левокамерна дисфункция, без да е налице предшестващо органично или функционално сърдечно заболяване с широка диференциална диагноза в перипарталния период. 2. Приблизително 50% от пациентките се подобряват спонтанно в периода на първите шест месеца от първоначалните клинични изяви на болестта. Трансплантация е наложителна при около 25-50% от останалата популация диагностицирани жени. 3. Препоръките за пациентка, която е напълно възстановена и предстои обсъждане за планирана друга бременност са противоречиви. В тези случаи се препоръчва извършването на добутаминов стрес ЕХО-КГ тест при миокард с напълно възстановени функции. MP

Библиография: 1. Bozkurt B, Villaneuva FS, Holubkov R, et al. Intravenous immune globulin in the therapy of peripartum cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1999; 34:177?180. 2. Cunningham FG, Pritchard JA, Hankins GD, et al. Peripartum heart failure: idiopathic cardiomyopathy or compounding cardiovascular events? Obstet Gynecol 1986; 67:157?168. 3. Cole P, Cook F, Plappert T, et al. Longitudinal changes in left ventricular architecture and function in peripartum cardiomyopathy. Am J Cardiol 1987; 60:871?876. 4. Demakis JG, Rahimtoola SH, Sutton GC, et al. Natural course of peripartum cardiomyopathy. Circulation 1971; 44:1053?1061. 5. De Belder AJ, Radomski MW, Why HJ, et al. Myocardial calcium-independent nitric oxide synthase activity is present

in dilated cardiomyopathy, myocarditis, and postpartum cardiomyopathy but not in ischaemic or valvular heart disease. Br Heart J 1995; 74:426?430. 6. Elkayam U, Ostrzega EL, Shotan A. Peripartum cardiomyopathy. In: Gleicher N, ed. Principles and practice of medical therapy in pregnancy, 2nd ed. Norwalk, CT: Appleton & Lange, 1992. 7. Herskowitz A, Cambell S, Deckers J, et al. Demographic features and prevalence of idiopathic myocarditis in patients undergoing endomyocardial biopsy. Am J Cardiol 1993; 71:982?986. 8. Hovsepian PG, Ganzel B, Sohi GS, et al. Peripartum cardiomyopathy treated with a left ventricular assist device as a bridge to cardiac transplantation. South Med J 1989; 82:527?529. 9. Lampert MB, Hibbard J, Weinert L, et al. Peripartum heart failure associated with prolonged tocolytic therapy. Am J Obstet Gynecol 1993; 168:493?495. 10. Lewis R, Mabie WC, Burlew B, et al. Biventricular assist device as a bridge to cardiac transplantation in the treatment of peripartum cardiomyopathy. South Med J 1997; 90:955?958. 11. Lampert MB, Weinert L, Hibbard J, et al. Contractile reserve in patients with peripartum cardiomyopathy and recovered left ventricular function. J Am Coll Cardiol 1994; 23:428A(abst). 12. Melvin KR, Richardson PJ, Osen EGJ, et al. Peripartum cardiomyopathy due to myocarditis. N Engl J Med 1982; 307:731?734. 13. Midei MG, DeMent SH, Feldman AM, et al. Peripartum myocarditis and cardiomyopathy. Circulation 1990; 81:922?928. 14. Pearson GD, Veille JC, Rahimtoola S, et al. Peripartum cardiomyopathy: National Heart, Lung, and Blood Institute and Office of Rare Diseases (National Institutes of Health) workshop recommendations and review. JAMA 2000; 283:1183?1188. 15. O?Connell JB, Costanzo-Nordin MR, Subramanian R, et al. Peripartum cardiomyopathy: clinical, hemodynamic, histologic, and prognostic characteristics. J Am Coll Cardiol 1986; 8:52?56. 16. Pierce JA, Price BO, Joyce JW. Familial occurrence of postpartal heart failure. Arch Intern Med 1963; 111:651?655. 17. Rizeq MN, Rickenbacher PR, Fowler MB, Billingham ME. Incidence of myocarditis in peripartum cardiomyopathy. Am J Cardiol 1994; 74:474?477. 18. Rutherford SE, Phelan JP. Thromboembolic disease in pregnancy. Clin Perinatol 1986; 13:719?739. 19. Tomaru A, Goto Y, Miura S, et al. Two cases of peripartum cardiomyopathy. J Cardiol 1995; 25:43?49. 20. Veille JC. Peripartum cardiomyopathies: a review. Am J Obstet Gynecol 1984; 148:805?818. 21. Walsh JJ, Burch GE, Black WC, et al. Idiopathic myocardiopathy of the puerperium: postpartal heart disease. Circulation 1965; 32:19?31. 22. Wulsch JJ, Burch GE. Postpartal heart disease. Arch Intern Med 1961; 108:817?823.

АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ

Д-р Мариета Искилиева, акушер-гинеколог, САГБАЛ“ д-р Щерев“

рез 1978 година Steptoe и Edwards съобщават за раждането на първото „бебе от епруветка„ – Луис Браун. Успеваемостта на асистираните репродуктивни технологии (АРТ) се подобрява с всяка изминала година, в същото време се повишава броят на двойките, нуждаещи се от лечение и следователно се увеличава броят на децата, родени след АРТ. В последните години проследяването на бременността се промени много. Бременните се подлагат на специализирани ултразвукови (УЗ) прегледи във всеки триместър от бременността – скрининг за хромозомни аномалии на плода, фетална морфология и доплерови изследвания. Въведоха се модерни критерии за проследяване на състоянието и хемодинамиката на плода и майката. Неинвазивните методи на диагностика постепенно изместиха инвазивните такива и дадоха възможност бързо, безболезнено и без риск да бъдат диагностицирани най-честите хромозомни аномалии на плода.

38 брой 31 – 2019 година

В последните три десетилетия пренаталният скрининг тест се е превърнал в част от антенаталната грижа в развитите страни. Скрининг на бременността за Даун синдром – Т 21, за Т 13 и Т 18 са част от рутинната антенатална грижа. Скрининг тестът за хромозомни аномалии при плода се премести в първи триместър и благодарение на него можем за открием до 95% от случаите с Т 21, при едва 5% фалшиво положителни резултати (ФПР), комбинирайки данните за майчина възраст, два биохимични маркера – PAPP-A и f-bhCG, както и изследването на следните ултразвукови параметри – дебелина на нухалната гънка, наличието на носна кост, кръвоток през дуктус венозус, сърдечна честота на плода, изследване на трикуспидалната клапа, детайлен оглед на органите на плода и доплерово изследване на маточните артерии. (1,2) След въвеждането и на трети биохимичен показател – PLGF (плацентарен растежен фактор), можем да изчислим и индивидуалния риск на всяка бременна жена за прееклампсия (ПЕ) и интраутеринна фетална растежна ре-

тардация (IUGR) в първи триместър. Целта на скрининга за ПЕ в 11-13 г.с. е да се идентифицират случаите, които биха могли да се възползват от профилактичната употреба на Аспирин 150 mg дневно от 11-14 до 36 г.с. По този начин се намалява рискът от предтерминна ПЕ с повече от 60%. Комбинираният скрининг чрез майчини фактори, средно артериално налягане, доплерови измервания на маточните артерии и PLGF прогнозира около 90% от случаите на ранна ПЕ (<34 седмици), 75% от предтерминната ПЕ (<37 седмици) и 45% от ПЕ на термин (37 седмици), при скрининг позитивна честота от 10%. (3,4) Редица протеини в майчината циркулация се откриват по време на бременността. Много от тях са произведени или модифицирани от плацентата. Откриването на разлики в нивата на протеините формира основата за използването им в протоколите за скрининг за различни хромозомни аномалии. Нивата им се променят по време на бременността, така че интерпретацията им изисква точното определяне на гестационната възраст.

списание Med Post

Свързан с бременността плазмен протеин А-PAPP-A е серумен маркер, който се произвежда от плацентарния синцитиотрофобласт и децидуата. Той увеличава бионаличността на инсулиноподобния растежен фактор, който на свой ред медиира трофобластната инвазия и модулира транспортирането на глюкозата и аминокиселините в плацентата. PAPP-A се експресира също в клетки от яйчниковите гранулозни клетки и в други тъкани, като фибробласти, остеобласти и гладкомускулни клетки на съдовете. При нормална бременност концентрацията на PAPP-A в майчината циркулация нараства с напредване на гестационната възраст. Проучванията показват, че има повишен риск от раждане на малки за гестационната възраст плодове (SGA), преждевременно раждане и преекламсия при понижени нива на хормона между 11-14 г.с. Предиктивната стойност само на PAPP-A обаче не е висока. (5,6) След интерпретацията на стойно-

стите на РАРР-А в първи триместър от бременността, можем да очакваме, че жени с ниски стойности на хормона, имат повишен риск за раждане на малък за гестационната възраст плод, вероятност за късни спонтанни аборти, гестационен диабет, преждевременно раждане или мъртво раждане. (7,8,9,10) Подобна асоциация има и във втори триместър. (11,12) Човешкият хорион гонадотропин –В-hCG е гликопротеинов хормон, който обикновено се намира в кръвта и урината на жените само по време на бременност. В-hCG e гликопротиен, секретиран от синцитотрофобласта на плацентата. Абнормно увеличени стойности на хормона сведетелстват за хиперплазия на синцитотрофобластните клетки и редуциран кислороден пренос. През 1987 г. Bogart и сътрудници съобщават за повишени нива на майчин серумен hCG при бременност с плод, засегнат от синдрома на Даун и оттогава hCG е въведен в повечето програми за скрининг

за хромозомни аномалии на плода през първия триместър от бременността. Човешкият хорион гонадотропин хормон се състои от две нековалентно свързани субединици – а и β. Максималните серумни hCG пикове достигат 8-10-а гестационна седмица и след това намаляват до достигане на плато в 18-20-а гестационна седмица на бременността и остават постоянни до термин. PLGF е част от съдовите ендотелиални растежни фактори, експресира се от трофобластните клетки и има васкулогенни и ангиогенни функции. Свързан е с нормалната имплантация на плацентата. Концентрацията на този фактор при жени с прееклампсия или ретардация на плода е по-ниска, отколкото при бременни с нормална бременност. (13,14) Комбинирайки основните показатели от първи триместър скрининг тест с PLGF, можем да изчислим рискът за IUGR на плода при съответната бременна жена.

АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ

Измерването на доплеровите стойности на маточните артерии – aа. Uterinae също се включват в анализа за селектиране на бременни с риск за IUGR. Комбиниран скрининг в първи триместър от бременността, в който се интегрират стойностите на артериалното налягане и кръвните показатели открива около 90% от случаите с ранна IUGR. Нивата на биохимичните маркери варират, в зависимост от гестационната възраст. Стойностите на биохимичните показатели се преизчисляват в МоМ – т.е. осреднена стойност за цялото население към тази стойност за определената гестационна възраст в определената лаборатория. При едноплодните бременности средната коригирана стойност както за свободния β-hCG, така и за PAPP-A е 1,0 МоМ при всички бременности. Първи триместър пренатален скриниг е неинвазивен метод, който се прилага успешно при бременности след IVF/ICSI. Под внимание трябва да бъдат взети стойностите на биохимичните маркери, които зависят от начина на забременяване. Установено е, че резултатите от проведения скрининг са с висок процент фалшиво-положителни стойности при едноплодните бременности след АРТ. Етиологията на стерилитета, протоколите за лечение, индивидуалният отговор към лечението могат да повлияят върху биохимичните показатели по различни начини. (15, 16) Има няколко проучвания, които откриват намалени нива на PAPP-A с около 10%, паралелно с увеличаващия се брой трансферирани ембриони и също така с нарастването на броя на добитите яйцеклетки при бременни след АРТ. Тези по-ниски стойности се свързват с развитието на редица усложнения по време на бременността – прееклампсия, гестационен диабет, преждевременно раждане, неонатална смърт. (17,18,19) Предполага се, че броят на добитите яйцеклетки се отразява върху броя на жълтите тела, вследствие

40 брой 31 – 2019 година

на което концентрацията на Inhibin A, който се секретира от жълтото тяло, се увеличава и съответно PAPP–A намалява. Вероятно Inhibin A потиска секрецията на PAPP-A. Измерените стойности на нухалната гънка на плода – NT – също се влияят от начина на забременяването. Някои проучвания показват, че f-bhCG и NT са по-високи като стойности при АРТ бременности, в сравнение с общата популация. Други проучвания обаче не показват такива различия. (20,21) Скринингът в първи триместър при жени след АРТ се усложнява от няколко фактора. Такива бременности са група от високорискови бременности. Процентът на жените над 35 години е по-висок. Бременните след АРТ по-често избягват инвазивни диагностични методи като амниоцентеза, хорионбиопсия, поради риска от спонтанни аборти. Изследвания показват обаче, че бременности след ICSI имат повишен риск за хромозомни аберации. (22,23,24) Следователно сринингът в първи триместър от бременността трябва да бъде задължителен при такива жени. Допълнително трябва да се заложи като параметър в теста начинът на забременяване, за да бъде калкулиран индивидуален риск за всяка бременна. През последните 30 години са направени много обширни проучвания, свързани с неинвазивните методи на диагностика, които се базират на изследването на фетални клетки, изолирани от майчината кръв. Около 1 на 103-107 ядрени клетки в майчината кръв са фетални. Използването на неинвазивен пренатален тест – NIPT е вече част от рутинната грижа за бременните жени. Подходящ е и за жени, забременели след АРТ – както за едноплодни, така и за двуплодни бременности. Тестът е със специфичност и чувствителност около 99%, за откриване на трите най-чести тризомии – Т 21, Т 13, Т 18. Тестът може да се прилага от 10 г.с. до края на втори триместър от

бременността. Фалшиво положителните резултати са около 0,5% за Т 21. Недостатъкът на този вид тест е високата му цена и следователно не може да се използва като първа линия на избор на скринингов метод на цялата популация. При бременностите след асистирани репродуктивни технологии е важно да се спазват съответните алгоритми за проследяване и скрининг тестове. Първата визита в болницата в 11-13 + 6 г.с. комбинира данните от майчините характеристики, биохимични маркери и може да идентифицира широк спектър от усложнения на бременността, включително анеуплоидии, фетални дефекти, спонтанни аборти, фетална смърт, преждевременно раждане, фетална ретардация, макрозомия, гестационен диабет, прееклампсия. Скрининговите методи на диагностика са важни във всеки триместър от бременността. Бързо, лесно и достъпно могат да се открият абнормни показатели, да се изследват детайлно различни отклонения и бързо да се получат резултати, с голяма достоверност. MP

Използвана литература: 1. Kagan KO, Etchegaray A, Zhou Y, Wright D, Nicolaides KH. Prospective validation of first-trimester combined screening for trisomy 21.Ultrasound Obstet Gynecol.(2009) Jul;34(1):14-8 2. Bender F, Hecken J, Reinsberg J, Berg C, et al. Altered first-trimester screening markers after IVF/ ICSI: no relationship with small-for-gestationalage and number of embryos transferred. Reprod Biomed Online.(2010);20:516–22 3.Mone F, Mulcahy C, McParland P, McAuliffe FM. Should we recommenduniversal aspirin for all pregnant women? Am J Obstet Gynecol.(2017) ;216(2):141 4.Xu TT, Zhou F, Deng CY, Huang GQ, Li JK, Wang XD. Low-dose aspirinfor preventing preeclampsia and its complications: a meta-analysis.J Clin Hypertens (Greenwich).(2015);17(7):567–73 5.Poon LC, Maiz N, Valencia C, Plasencia W, Nicolaides KH. First-trimester maternal serum pregnancy-associated plasma protein-A and pre-eclampsia. Ultrasound Obstet Gynecol. 2009 Jan;33(1):23-33. 6.Spencer K1, Cowans NJ, Nicolaides KH.Low levels of

maternal serum PAPP-A in the first trimester and the risk of pre-eclampsia. Prenat Diagn. 2008 Jan;28(1):7-10. 7. Sharp AN, Alfirevic Z. First trimester screening can predict adverse pregnancy outcomes. Prenat Diagn. (2014) ;34:660–7 8.Ranta JK, Raatikainen K, Romppanen J, Pulkki K, et al. Decreased PAPP-A is associated with preeclampsia, premature delivery and small for gestational age infants but not with placental abruption. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. (2011) ;157:48–52 9.Smith GC, Shah I, Crossley JA, Aitken DA, et al. Pregnancy-associated plasma protein A and alpha-fetoprotein and prediction of adverse perinatal outcome. Obstet Gynecol.(2006) ;107:161–6 10.Yaron Y, Heifetz S, Ochshorn Y, Lehavi O, et al. Decreased firsttrimester PAPP-A is a predictor of adverse pregnancy outcome. Prenat Diagn. (2002) ;22:778–82 11.Smith GC, Stenhouse EJ, Aitken DA, Cameron AD, Connor JM. Early pregnancy levels of pregnancy-associated plasma protein A and the risk of intrauterine growth restriction,premature birth, preeclampsia and stillbirth. J Clin Endocrinol Metab (2002) ; 87: 1762–1767 12.Yaron Y, Cherry M, Kramer RL, O’Brien JE, et al. Second-trimester maternal serum screening: maternal serum α-fetoprotein, β-human chorionic gonadotropin, estriol and their various combinations as predictors of pregnancy outcome. Am J Obstet Gynecol (1999); 181: 968–974 13. Akolekar R, Zaragoza E, Poon LCY, Pepes S, Nicolaides KH. 2008. Maternal serum placental growth factor (PlGF) at 11 to 13 weeks of gestation in hypertensive disorders of pregnancy. Ultrasound Obstet Gynecol 32: 732–739. 14.Cetin I1,2, Mazzocco MI1,2, Giardini V3, Cardellicchio M1,2, Calabrese S1,2, Algeri P3, Martinelli A1,2, Todyrenchuk L3, Vergani P3. PlGF in a clinical setting of pregnancies at risk of preeclampsia and/or intrauterine growth restriction. J Matern Fetal Neonatal Med. 2017 Jan;30(2):144-149 15.Orlandi F, Rossi C, Allegra A, Krantz et al. First trimester screening with free beta-hCG, PAPP-A and nuchal translucency in pregnancies conceived with assisted reproduction. Prenat Diagn (2002) ; 22: 718–721 16.Wøjdemann KR, Larsen SO, Shalmi A, Sundberg K, et al. First trimester screening for Down syndrome and assisted reproduction: no basis for concern. Prenat Diagn (2001); 21: 563–565 17.Ghisoni L, Ferrazzi E, Castagna C, Levi Setti PE, Masini AC, Pigni A. Prenatal diagnosis after ART success: the role of early combined screening tests in counselling pregnant patients. Placenta 2003; 24(Suppl B): S99– S103. 18.Liao AW, Heath V, Kametas N, Spencer K, Nicolaides KH. First‐trimester screening for trisomy 21 in singleton pregnancies achieved by assisted reproduction. Hum Reprod 2001; 16: 1501– 1504. 19.Orlandi F, Rossi C, Allegra A, Krantz D, Hallahan T, Orlandi E, Macri J. First trimester screening with free beta‐hCG, PAPP‐A and nuchal translucency in pregnancies conceived with assisted reproduction. Prenat Diagn 2002; 22: 718– 721. 20. Hui PW, Tang MH, Lam YH, Yeung WS, Ng EH, Ho PC.Nuchal translucency in pregnancies conceived after assistedreproduction technology.Ultrasound Obstet Gynecol2005;25: 234 – 238 21. Maymon R, Shulman A. Serial first- and second-trimesterDown’s syndrome screening tests among IVF-versus naturally-conceived singletons.Hum Reprod2002;17: 1081 – 1085 22. Aboulghar H, Aboulghar M, Mansour R, Serour G, Amin Y,Al-Inany H. A prospective controlled study of karyotypingfor 430 consecutive babies conceived through intracytoplasmicsperm injection.Fertil Steril2001;76: 249 – 253 23. Bonduelle M, Van AE, Joris H, Keymolen K, Devroey P, VanSteirteghem A, Liebaers I. Prenatal testing in ICSI pregnancies:incidence of chromosomal anomalies in 1586 karyotypesand relation to sperm parameters.Hum Reprod2002;17:2600 – 2614. 24. Jozwiak EA, Ulug U, Mesut A, Erden HF, Bahceci M. Prenatalkaryotypes of fetuses conceived by intracytoplasmic sperminjection.Fertil Steril2004;82: 628 – 633.

ОФТАЛМОЛОГИЯ

Д-р Мариела Облашка, д.м., специалист офталмолог, МЦ „Д-р Хайвазов“ ЕООД

грижа за бъдещите майки, в настоящата статия обръщам специално внимание на състоянието на очите по време на бременност. Редица общи заболявания имат и очна изява – захарен диабет, системен лупус или друга колагеноза, бъбречни заболявания, проблеми със щитовидната жлеза, имунологични нарушения. Всички те могат да се влошат по време на бременността. Това налага редовно проследяване на общото и очното състояние на бременната. От друга страна, при пациенткити с диагностициран очен проблем – глаукома, увеит, катаракта, заболявания на ретината и други, посещенията при офталмолога са задължителни. Ще акцентирам на рефракционните аномалии (късогледство, далекогледство, астигматизъм и съчетанието помежду им), тъй като те са с по-голяма честота в популацията.

42 брой 31 – 2019 година

КЪСОГЛЕДСТВО (МИОПИЯ) И КЪСОГЛЕДСТВО СЪЧЕТАНО С АСТИГМАТИЗЪМ Има два вида късогледство: 1/ рефрактивно (ученическо), което обикновено не надминава – 3 диоптъра; 2/ дегенеративно (ексцесивно), което може да достигне и до – 20-40 диоптъра. И в двата случая предно-задната ос на очите е по-голяма от средностатистическата норма. В резултат на множество комплексни фактори, включително нарушено хранене на ретината, поради по-голямото око, в периферията  се появяват дегенеративни изменения. Ретината е нашата зрителна обвивка, която е и най-вътрешният слой на очите ни. Дегенерациите, споменати по-горе са няколко вида: такива, които не застрашават с отлепване на ретината и други, които са с висок риск. Именно развитието на последните може да доведе до поява на малки или по-големи дупки в зрителния слой. Това означава, че на тези места ретината е с нарушена цялост. Отвътре окото е изпълнено със стъкловидно тяло – напълно прозрачен гел, без кръвоносни съдове и нервни влакна. Консистенцията му

може да бъде оприличена на белтъка на несварено яйце. Когато в ретината се образува дупка, стъкловидното тяло преминава през нея и отлепя абсолютно всичко наоколо по силата на тежестта. Така отлепената ретина е лишена от важната поддръжка на подлежащият  пигментен епител и не след дълго престава да функционира. Ако ретината се отлепи и това засегне центъра , т.нар. макула, ние губим зрението си. За залепването на ретината следват една или повече сложни оперативни процедури, без гаранция за напълно възстановяване на нормалното зрение. Ето защо никога не трябва да рискуваме, оставяйки незащитени рискови лезии в ретината. Проблемните дегенеративни зони в периферията на ретината е редно да се обработят на лазер, за да не се допусне отлепване на последната от напъните при естественото раждане. Именно заради това, прегледът при офталмолог е задължителен след навършване на 7-и лунарен месец или при поява на оплакавния. След специализирания оглед на ретината се взема решение за вида на родоразрешението. Всичко зависи от състоянието на Вашата ретина. При прегледа се разширяват зениците за около 40 ми-

списание Med Post

нути със специални капки. След това се прави специфично изследване, което се нарича оглед с Голдман. Това е високодиоптрова леща с шлифовани под различен ъгъл огледала, която позволява да се изследват всички части от периферията на окото, защото дегенеративните промени са именно във периферията. В зависимост от вида на дегенерациите се взема решение дали очите подлежат на лазерна профилактика и дали раждането със секцио Цезареа е наложително. При необходимост лазерната обработка се извършва достатъчно рано преди родоразрешението (обработената с лазер ретинна периферия заздравява за около 45 дни).

Абсолютно грешно е да се водим само от стойността на диоптрите. Връзката между диоптъра и състоянието на ретината не е директна. Не се заблуждавайте, че при минус 2 диоптъра няма нужда от преглед при офталмолог. Има случаи, когато диоптърът е малък, но цялата ретина е дегенеративно променена. Тогава раждането със секцио е задължително. Възможно е при минус 6 диоптъра, ретината да е достатъчно здрава, за да се разреши раждане по естествен път.

ДАЛЕКОГЛЕДСТВО И АСТИГМАТИЗЪМ Недопустимо е да мислим, че само при късогледство се наблюдават

дегенеративни промени в ретината. Същите дегенерации могат да се развият и при хората с далекогледство и/или астигматизъм. Затова очният преглед при бременните е желетелен.

ОПАСНИ СИМПТОМИ При оплаквания от черни подвижни точки, запетайки или косъмчета пред окото, когато гледате бял лист хартия или бяла стена, е редно да се направи оглед на ретината с Голдман. Ако на тъмно имате усещането за светлина, за „светкавици“, това е знак, че ретината се тегли и има голяма опасност да се скъса. В този случай веднага се консултирайте с офталмолог. MP

ОНКОЛОГИЯ

Д-р Вълкан Иванов, хирург, специалист по онкопластична хирургия на гърда UK, Аджибадем Сити Клиник Медицински център Варна

ациентите задават множество въпроси, свързани с рака на гърдата: Изследването „гефрир“ задължително ли е? Какво е биопсия и кога се налага? Кор биопсия прилага ли се в България и каква е нейната цена? и т.н., а наша отговорност като специалисти е да разясним, да обсъдим заедно с пациентите и разбира се – да вземем напълно обосновано, единно и информирано решение след това какви могат да бъдат стъпките и процедурите с оглед справяне със заболяването. Наистина голяма част от въпросите засягат теми като гефрир, биопсия, кор биопсия… Но какво всъщност представляват те?

ГЕФРИР Експресно хистологично изследване. Обикновено се прилага по време на оперативно отстраняване на туморна формация. Целта е да определи по-нататъшния ход на самата операция.

БИОПСИЯ Медицинска процедура, чрез която се взема малко парченце тъкан

44 брой 31 – 2019 година

от различни органи на тялото. Тъканта се обработва и оцветява в специализирани лаборатории, след което лекар специалист (хистолог) я изследва под микроскоп. За повечето сериозни заболявания при човека, биопсията има решаващо значение за определяне причината на болестта, нейната напредналост, както и за лечебното поведение. Най-често биопсично изследване се прилага при заболявания на костния мозък, лимфните възли, белия дроб, черния дроб и бъбреците.

КОР БИОПСИЯ (CORE NEEDLE BIOPSY) Биопсия с по-дебела игла, широкоиглена биопсия – тя е с по-широк отвор и позволява да се вземе материал колкото оризово зрънце или по-скоро „цилиндърче“. Процедурата кор биопсия дава достатъчно материал за определяне морфологията и измененията на клетките и се препоръчва за диагностика на мекотъканните саркоми. Днес това е предпочитаната техника за извършване на биопсия при съмнения за рак. По време на процедурата се използва локална анестезия (упойка), за да намали дискомфорта на пациента.

ТРЯБВА ЛИ ДА СЕ ПРАВИ ГЕФРИР НА БИОПСИЧЕН МАТЕРИАЛ НА ГЪРДА? На така поставения въпрос, медицинският институт „Джон Хопкинс“ в САЩ отговаря: „КАТЕГОРИЧНО НЕ!“ Методът гефрир е отживелица! Използвал се е в миналото за установяване наличието на инвазивен карцином по време на операция, за да подпомогне вземането на решение дали хирургът трябва да продължи в посока премахване на гърдата (мастектомия) или не, докато пациентът е под анестезия (упойка). Патологът изработва част от материала и запазва друга част от него, за да уточни хормоналния статус на тумора. Множество клинични проучвания доказват, че премахването на гърдата се налага само в следните случаи: • голям тумор, непозволяващ чисти резекционни линии или добър козметичен резултат • мултифокален карцином (повече от едно огнище в един квадрант на гърдата) • мултицентричен карцином (повече от едно огнище, но в различни квадранти на гърдата) • по настояване на пациента. Ако диагнозата е уточнена предварително с кор биопсия, не се налага операция само за да се докаже инвазивен карцином!

списание Med Post

КАКВО ЩЕ СЕ СЛУЧИ, АКО ГЕФРИРЪТ ГРЕШИ? Ако се направи мастектомия, базирайки се на гефрир, няма връщане назад. За патолозите е трудно да различат възпалителни промени от карцином и освен това, при процеса на замразяване е възможно да навлязат т. нар. артефакти (чужди частици), които биха затруднили точната диагноза. Известен за патолозите факт е, че при наличие на артефакти, трудно се различава папилом (доброкачествен полипообразен тумор) от папиларен карцином (злокачествен тумор с метастатичен потенциал). Не на последно място, ако туморите са прекалено малки, при замразяване биха се разпаднали и тогава на практика патологичната и имунологична диагноза стават невъзможни. Значително място тук заема и психологическият момент. Недопустимо е да се предложи планово оперативно лечение на пациент, без да се знае

типа на операцията. За спешните оперативни интервенции е възможно да са налице неясноти, но за планираните операции, добрата медицинска практика изисква да се предложат алтернативи и да се вземе решение, за което както лекарят, така и пациентът имат равнопоставени позиции. Недопустимо е пациент да не знае след операцията дали ще се събуди с гърда или без гърда. Ако се налага да се направи мастектомия е възможно преди операцията да се обсъдят възможностите за едномоментна реконструкция (премахване на тумора заедно с млечната жлеза и възстановяване на гърдата чрез онкопластична процедура по време на същата операция).

ПРЕДИМСТВА НА КОР БИОПСИЯТА И ЗАЩО ТЯ Е ЗА ПРЕДПОЧИТАНЕ? На така поставения въпрос, отговорът е: Защото възможностите за

лечение са много повече, ако знаем какво точно лекуваме. Според Световната здравна организация (СЗО) има над 40 различни подтипа карцином на гърдата. Те значително се различават по своята биология (степен на злокачественост или т.нар. още „потенциал за растеж и разпространение“), хормонален статус (дали хормоните ги стимулират да растат) и пр. Тези детайли не могат да се уточнят чрез гефрир. Ако туморът е с размери, които не позволяват запазване на гърдата и се налага мастектомия, при предварително планиране, след вземане на кор биопсия и установяване на типа на тумора, е възможно да се започне лечение с химиотерапия (неоадювантна) и да се намалят размерите на огнището до пълен отговор (изчезване на тумора) или намаляване до степен, до която може да се запази гърдата и да се премахне само карциномът. Това не може да се постигне чрез гефрир! MP

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

Доц. Д-р Д. Попова1, д-р Р. Стоянова1, 2 1. УМБАЛ „Царица Йоанна – ИСУЛ“ 2. МБАЛ „Вита“

ОПРЕДЕЛЕНИЕ: „Кетогенна диета” – термин за нисковъглехидратна диета, състояние на калориен дефицит, при което калориите се доставят основно от мазнини (70-75%), белтъчини (20-25%) и въглехидрати (10%) или 50 гр. дневно. Кетогенната диета в оригиналния си вид е създадена с чисто терапевтична цел, като възможно решение при хора, при които медикаментозната терапия не дава задоволителни резултати (рефрактерна епилепсия). Според наличните данни при близо 30% от епилептиците медикаментите не работят оптимално.

46 брой 31 – 2019 година

Историята на кетогенната (или кетонна) диета започва от древна Индия и Гърция, по-точно къде и кога е трудно да се каже, но се смята, че в миналото тя не се е използвала за намаляването на телесното тегло. Кетогенезата е възникнала в хода на еволюцията във връзка с епизодичните гладувания в номадския период от човешката история. Още тогава е било направено наблюдението, че някои режими на хранене имат положителен ефект върху хора, страдащи от епилепсия, без някой да е напълно сигурен

защо. 25 века по-късно се озоваваме в началото на 19. век, по-точно 20-те години, когато американски лекари правят сходни наблюдения – епилептичните припадъци намаляват, когато младите пациенти приемат ограничени количества въглехидрати и никакво нишесте или захари. Изключвайки доказаната ефективност при епилептици, в днешно време популярността на този тип хранене се гради основно на някои твърдения, че кетогенната диета води до по-ефективно отслабване в сравнение с други

списание Med Post

типове хранене, които съдържат повече въглехидрати. През 1921 г. ендокринологът д-р Ролин Търнър Уудиат открива кетонните тела – група от три водноразтворими вещества (бета-оксимаслена киселина, ацетоцетна киселина и ацетон), които се образуват при разграждането на мастните киселини в черния дроб и бъбреците на пациенти, поставени на хранителен режим с много мазнини и без почти никакви въглехидрати. През 1924 г. той създава кетогенната или кето диета, която познаваме днес. Глюкозата и мастните киселини се метаболизират до ацетил коензим А (acetyl CoA). Той от своя страна се свързва с молекулата оксалоацетат и навлиза в цикъла на Кребс за производство на енергия. Чрез процеса на гликолиза се синтезира пируват, който е прекурсор на оксалоацетата. Ако нивата на глюкоза и инсулин в кръвта са ниски, това води и до значително понижен процес на гликолиза. В този случай вместо оксалоацетата да се свърже с acetyl CoA, той се използва в процеса на глюконеогенеза. Всичко това създава ситуация, при която ако acetyl CoA не се свърже с оксалоацетат, то вместо в цикъла на Кребс, се използва за производството на кетонни тела. Кетогенната диета е замислена така, че да кара тялото ни да се отклони от естественото си съотношение между преработена глюкоза и изразходвана енергия. Когато тялото ни се окаже с ниски нива на глюкоза, защото сме го лишили от захар и въглехидрати, то започва да си набавя нужната енергия като изгаря мазнини, за да компенсира ниските нива на кръвна захар с кетонни тела. По време на този процес, в който черният дроб разгражда мазнините, за да ги превърне в източници на енергия, заместващи глюкозата, се отделят кетоните, които трябва да се превърнат в алтернативен източник на енергия.

*Кетонни тела – обратимо превръщане на бета-хидрокси бутират в ацетоацетон и необратимо превръщане на ацетоацетона в ацетон.

Разрешени храни: • Растителни източници – зехтин, авокадо, кокосово, палмово, ленено масло и др. • Животински продукти – мазно месо, карантия, колбаси, сланина, бекон, краве масло, птича мазнина, риба и др.

Забранени храни: • Плодове (допустими са само някои представители от групата на горските плодове, в много малки количества) • Скорбелни зеленчуци (морков, ряпа, картоф и др.) • Бобови храни • Зърнени и тестени храни от всякакъв вид • Десерти (вкл. с подсладители)

• Мляко (източник на млечна захар (лактоза)) • Алкохол • Ограничени са ядките и редица зеленчуци (домат, лук, чесън и др.).

РАЗНОВИДНОСТИ НА КЕТОЗАТА: При класическата кетогенна диета, между 80 и 90% от хранителните вещества за деня са под формата на мазнини, 10 до 15% се отделят за протеин, а въглехидратите са едва около 5%. За набавянето на мазнини се набляга на различни масла, особено кокосово, зехтин, ядки, мазни риби и други. Протеинът се набавя чрез мазни меса и риба, а въглехидратите основно чрез зеленолистни растителни храни.

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

Тъй като този тип диета се използва основно с терапевтична цел, включително и при малки деца и новородени, често се изисква хоспитализация, за да може пациентът да бъде наблюдаван от екип специалисти запознати в детайли с този режим. Изисква се стриктен контрол и следене на калориите и храната. Често диетата се стартира с един или два дни пълно гладуване. При модифицираната Аткинс диета / МАД/ процентът на мазнини в храната се намалява до около 60-65%, протеинът се увеличава на около 30-35%, а въглехидратите могат да достигнат и 10%, в зависимост от теглото на следващия я и калорийния му прием. Най-важно си остава да се достигне и поддържа състояние на кетоза и според това приемът на хранителни вещества може да се напасва допълнително. При модификацията на Аткинс не се изисква задължително стриктен контрол върху количеството храна. Всъщност МАД е вариацията, която се използва изключително често като средство за отслабване. Хранителен режим, при който на човек му е позволено да яде колкото иска и да отслабва въпреки всичко. Това, разбира се, не е точно така, но чрез такъв маркетинг диетата се сдоби с висока популярност. Модификацията с нисък гликемичен индекс /Low Glycemic Index Treatment (LGIT)/ е много близка като разпределение на макро хранителните вещества до тези на МАД. Този хранителен режим следва общо взето същото разпределение (6065%:30-35%:5-10% за мазнини: протеин: въглехидрати), но тук се обръща и сериозно внимание на гликемичния индекс на храните, които се консумират. На практика хранителният режим позволява да се яде всичко, което е с гликемичен индекс под 50. Модификация със средноверижни триглицериди (Medium-Chain Tryglicerides- MCT): мазнините в

48 брой 31 – 2019 година

храната могат да бъдат класифицирани според дължината на веригата мастни киселини. За разлика от дълговерижните, средноверижните се обработват по малко по-различен начин, позволявайки им да бъдат много бързо усвоени, да постъпят директно в черния дроб и да бъдат метаболизирани до кетони. По този начин кетогенезата и нивата на кетони в организма се стимулират допълнително, позволявайки в хранителния режим да се включат повече протеин и въглехидрати, без това да попречи значително на кетогенезата. За разлика от другите модификации, реализирането и препоръките за MCT кетогенната диета варират според различните клиники и специалисти. Въглехидратите са ограничени до около 5-10%, но мазнините могат да варират между 60 и 80%, а протеинът между 15 и 30%. Най-важното нещо за тази модификация е високият прием на средноверижни триглицериди. Препоръките варират, но между 30 и 60% от общото количество мазнини за деня следва да бъде под формата на MCT. Нивата на кетони в организма ни при нормални условия са изключително ниски и кетогенезата се увеличава само в определени ситуации, например продължително гладуване, хранене с много малко въглехидрати и повече мазнини, продължително физическо натоварване (спорт), но също така и при физиологични заболявания като диабет тип 1.

Нивата на кетони в организма се смятат за: • нормални, при стойности под 0,51 mM; • умерени, при стойности между 1 и 7-8 mM; • опасно високи, при стойности над 10 mM, при което настъпва и кетоацидоза. Кетогенната диета може да бъде помощно средство при дефицит на ензимния комплекс пируват дехидрогеназа, който води до редица неврологични усложнения и спазването на кетогенен режим на хранене е сред

основните препоръки за справяне с проблема. Този начин на хранене е и допълващо терапевтично средство при дефицит на GLUT-1. Дефицитът на глюкозен транспортер 1 е наследствено неврометаболитно заболяване, при което до мозъка не достига достатъчно глюкоза. Това може да доведе до припадъци и нарушения в когнитивните функции. Кетогенната диета е възможно решение, което може да се опита, но трябва да се вземат предвид някои докладвани усложнения, като висока хипертриглицеридемия. Множество проучвания и доклади спрягат кетогенния хранителен режим като успешно помощно средство за справянето с епизодични или хронични мигрени. Редица научни изследвания показват, че следването на нисковъглехидратен режим на хранене помага за намаляване на някои важни маркери, като нивата на кръвна захар, гликиран хемоглобин, триглицериди и някои други при захарен диабет и метаболитен синдром. Макар „нисковъглехидратното хранене“ да обхваща сравнително широк диапазон количества въглехидрати, немалка част от изследванията са именно при кетогенна диета. Кетогенната диета е многократно изследвана с цел превенция или лечение на различни типове рак. За съжаление, както се посочва в обзора на английски учени от месец май 2017 година, на този етап данните не са достатъчни и са необходими още много такива, за да може кетогенната диета да бъде терапевтично използвана и в тази посока. С комерсиализирането на някои от вариациите на кетогенната диета, многократно този тип хранене е препоръчван като заместител на храненето с умерени или високи въглехидрати, с цел подобряване на спортните резултати и производителност. Макар научните изследвания по тази тема да не са малко, данните са много противоречиви и повечето от изследванията имат много недостатъци. Само две от

списание Med Post

тях са преминали през процес на рецензия (peer-reviewed). Едното от тях, участниците в което са офроуд колоездачи, наблюдава подобрение на максималния приток на кислород (VO2 max) и притока на кислород при лактатната граница (VO2 LT) при групата, спазваща кетогенна диета, но се наблюдават значително по-добри резултати на мощността при максимална интензивност (power output) при групата приемащи нормално количество въглехидрати. Другото изследване е проведено с артистични гимнастици. При него не се наблюдава промяна в силата по време на 30-дневния период на спазването на режима. Наблюдава се леко подобрение на телесната композиция – намаляване на теглото и процента мазнини. Макар все още да не може твърдо да се отрече ползата от спазване на нисковъглехидратен и кетогенен режим на хранене, също така не е напълно ясно какви са специфичните обстоятелства, при които този режим на хранене може да бъде от полза. Спазването на нисковъглехидратен или кетогенен режим може да помогне за подобряване на телесната композиция, основно чрез намаляване на теглото и излишните мазнини, но не е оптимално за покачване на мускулната маса. Когато се търси максимална и оптимална спортна производителност, включително при аеробни и анаеробни спортни дейности, е необходимо приемането на поне умерено количество въглехидрати. Страничните ефекти на кето-диетата са запек, гастроезофагеален рефлукс, неочаквано намаляване или увеличаване на теглото, повишен глад и апетит (основно първите дни, докато организмът не се адаптира към кетозата). След дълго спазване на кетогенен режим настъпва дефицит на някои хранителни вещества – калций, селен, цинк, мед, магнезий, витамин Д, витамините от група Б, л-карнитин. Увеличава се рискът от появата на бъбречни камъни,

променя се негативно липидният профил. Един от вероятните странични ефекти е и настъпването на кетоацидоза. Кетогенната диета във всичките  вариации е противопоказна при хора със специфични заболявания, нарушаващи метаболизма на мазнините, например първичен дефицит на л-карнитин, дефицит на ензимите carnitine palmitoyl-transferase, carnitine translocase или pyruvate carboxylase, както и дефекти в процеса на бета-оксидация. Повечето изследвания върху КГД не са проведени в метаболитни отделения, което значи, че нямат почти никакъв контрол върху участниците и разчитат изцяло на тяхната преценка за това какво са яли и в какви количества. За съжаление, изследванията проведени в метаболитни отделения, са много малко на брой, тъй като изискват изключително сериозни финансови средства и се изпитват сериозни трудности да се намерят участници за дългосрочно провеждане. Липсва изравняване на калориите и количеството протеин, което приемат участниците в изследването. И количеството калории, и количеството протеин са многократно доказвани като важен фактор за отслабването. Ако те не са изравнени при различните участници, няма как да се направи извод, че ниските въгле-

хидрати са единствената причина за по-добър или по-лош резултат. Два са основните мета-анализи, разглеждащи изследвания с методология на високо ниво: • Low Carbohydrate versus Isoenergetic Balanced Diets for Reducing Weight and Cardiovascular Risk: A Systematic Review and Meta-Analysis /Celeste E. Naude1*, Anel Schoonees1/ • ComparisonofWeightLossA mongNamedDietPrograms inOverweightandObeseAdults AMetaanalysis /BradleyC.Johnston, PhD Резултатите могат да се обобщят така: при равни други условия, нисковъглехидратното и кетогенното хранене водят до също толкова ефективно отслабване, както и високовъглехидратното. • Най-важното си остава да се следва режим, който е най-удобен и вкусен за индивидуалния човек и той ще може да се придържа към него в дългосрочен план. Безопасността на КГД в дългосрочен план личи от кохортното проучване ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities), в което се търси връзката между средната консумация на въглехидрати и рискът от смърт, проследени за 25-годишен период. Проследени са 15 428 души на възраст 45-64 години и резултатите показват нелинейна образна връзка между риска от смърт и приема на въглехидрати. Най-нисък риск се наблюдава при консумация на въгле-

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

Библиография: Ketone Bodies as a Possible Adjuvant to Ketogenic Diet in PDHc Deficiency but Not in GLUT1 Deficiency. Habarou F1, Bahi-Buisson N2 (JIMD Rep. 2018;38:53-59. doi: 10.1007/8904_2017_30. Epub 2017 May 17.) 2. J Pediatr Endocrinol Metab. 2014 Nov;27(11-12):105964. doi: 10.1515/jpem-2013-0423. Energy substrate metabolism in pyruvate dehydrogenase complex deficiency. Stenlid MH, Ahlsson F 3. Neuropediatrics. 2015 Oct;46(5):313-20. doi: 10.1055/s-0035-1558435. Epub 2015 Aug 12. The Effects of Ketogenic Diet on Seizures, Cognitive Functions, and Other Neurological Disorders in Classical Phenotype of Glucose Transporter 1 Deficiency Syndrome. Gumus H1, Bayram AK1, Kardas F2, Canpolat M 4. Neuropediatrics. 2015 Oct;46(5):313-20. doi: 10.1055/s-0035-1558435. Epub 2015 Aug 12. The Effects of Ketogenic Diet on Seizures, Cognitive Functions, and Other Neurological Disorders in Classical Phenotype of Glucose Transporter 1 Deficiency Syndrome. Gumus H1, Bayram AK1, Kardas F2, Canpolat M

хидрати, осигуряващи 50-55% от дневния енергоприем. Смъртността е най-висока при прием на въглерхидрати под 30% и плавно се покачва когато въглехидратите надвишат 60%. Рисковете за здравето при спазването на такъв режим на хранене произхождат най-вече от страна на стомашно-чревния тракт: лош дъх (дължащ се на кетоните), стомашен рефлукс, жлъчна дискинезия, запек, панкреатит и др. При част от човешката популацията е налице намален толеранс към високия прием на мазнини с последица силно повишени стойности на триглицеридите и холестерола (дислипидемия) и повишен сърдечносъдов риск. Влошава се състоянието и се обострят заболяванията на бъбреците, черния дроб, костите. Покачва се склонността към хипогликемия. Настъпва електролитен дисбаланс засягащ калия, калция, магнезия, проявяващ се с болезнени крампи, гадене, световъртеж. Повишава се чувствителността към студ, суха кожа, косопад. При децата се наблюдава забавен растеж, честа ацидоза, увеличена честота на острите инфекциозни заболявания.

50 брой 31 – 2019 година

ИЗВОДИ: Диетите, създаващи директна калорийна рестрикция, са единствените диети, спазването на които ще доведе до гарантирани резултати. Диетите, игнориращи необходимостта от калорийна рестрикция, въвеждат ограничения и забрани, които в повечето случаи са напълно ненужни и често пъти нездравословни. Придържането към тези диети може да е по-трудно, а отслабването – помалко вероятно. Броенето на калории не е задължително условие за отслабване. Единственото задължително условие за намаляване на теглото е калорийният дефицит, а броенето на калории е само средство за неговото постигане. Калориите са най-важното и необходимо за отслабване условие, но не са единственото, което има значение. За добро здраве, телесна рекомпозиция и придържане към режима, качеството на храната е от първостепенно значение. Кето диетите трябва да се използват само под медицинско наблюдение на специалисти и то за кратки периоди. Кето диетите могат да се използват само при екстремни случаи. MP

Curr Treat Options Neurol. 2008 Nov; 10(6): 410–419. doi: 10.1007/s11940-008-0043-8 PMCID: PMC2898565 NIHMSID: NIHMS94174 PMID: 18990309 The Ketogenic Diet: Uses in Epilepsy and Other Neurologic Illnesses Kristin W. Barañano, MD 2. Neurological Sciences May 2017, Volume 38, Supplement 1, pp 111–115 | Cite as Ketogenic diet in migraine: rationale, findings and perspectives 3. Use of the modified Atkins diet for adolescents with chronic daily headache, EH Kossoff 1Johns Hopkins Hospital, Baltimore, MD, USA. 4. J Am Diet Assoc. 2008 Jan;108(1):91-100. Restrictedcarbohydrate diets in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis. Kirk JK1, Graves DE 5. Nutr Hosp. 2011 Nov-Dec;26 1270-6. doi: 10.1590/ S0212-16112011000600013. Effects of low carbohydrate diets on weight and glycemic control among type 2 diabetes individuals: a systemic review of RCT greater than 12 weeks.Castañeda-González LM1 6. High Blood Press Cardiovasc Prev. 2015 Dec;22(4):389-94. doi: 10.1007/s40292-015-0096-1. Epub 2015 May 19. Middle and Long-Term Impact of a Very Low-Carbohydrate Ketogenic Diet on Cardiometabolic Factors: A Multi-Center, Cross-Sectional, Clinical Study. Cicero AF1, Benelli M2 7. High Blood Press Cardiovasc Prev. 2015 Dec;22(4):389-94. doi: 10.1007/s40292-015-0096-1. Epub 2015 May 19. Middle and Long-Term Impact of a Very Low-Carbohydrate Ketogenic Diet on Cardiometabolic Factors: A Multi-Center, Cross-Sectional, Clinical Study. Cicero AF1, Benelli M2 8. J Child Neurol. 2013 Aug;28(8):1009-14. doi: 10.1177/0883073813487596. Epub 2013 May 16. Treatment of diabetes and diabetic complications with a ketogenic diet. Mobbs CV1 9. Nutrition. 2012 Oct;28(10):1016-21. doi: 10.1016/j.

nut.2012.01.016. Epub 2012 Jun 5. Effect of low-calorie versus low-carbohydrate ketogenic diet in type 2 diabetes. Hussain TA1 Crit Rev Oncol Hematol. 2017 Apr;112:41-58. doi: 10.1016/j.critrevonc.2017.02.016. Epub 2017 Feb 20. Role of ketogenic metabolic therapy in malignant glioma: A systematic review. Winter SF1. Effects of Pre-surgical Vitamin D Supplementation and Ketogenic Diet in a Patient with Recurrent Breast Cancer. Branca JJ1, Med Hypotheses. 2015 Mar;84(3):162-8. doi: 10.1016/j.mehy.2014.11.002. Epub 2014 Dec 10. Starvation of cancer via induced ketogenesis and severe hypoglycemia., Kapelner A1, Cancer Lett. 2015 Jan 28;356(2 Pt A):289-300. doi: 10.1016/j.canlet.2014.07.015. Epub 2014 Jul 25. Metabolic therapy: a new paradigm for managing malignant brain cancer. Seyfried TN1

J Lipid Res. 2015 Jan;56(1):5-10. doi: 10.1194/jlr.R046797. Epub 2014 Feb 6. The ketogenic diet for the treatment of malignant glioma. Woolf EC1 Anticancer Res. 2014 Jan;34(1):39-48. Counseling patients on cancer diets: a review of the literature and recommendations for clinical practice., Huebner J1 J Child Neurol. 2013 Aug;28(8):1002-8. doi: 10.1177/0883073813488670. Epub 2013 May 13. Restricted calorie ketogenic diet for the treatment of glioblastoma multiforme., Maroon J1 Oncologist. 2013 Sep; 18(9): 1056. doi: 10.1634/theoncologist.2013-0032 PMCID: PMC3780638 PMID: 24062422 Calories or Carbohydrate Restriction? The Ketogenic Diet as Another Option for Supportive Cancer Treatment Cell Cycle. 2012 Nov 1;11(21):3964-71. doi: 10.4161/cc.22137. Epub 2012 Sep 19. Ketone body utilization drives tumor growth and metastasis. Martinez-Outschoorn UE J Cancer Res Ther. 2009 Sep;5 Suppl 1:S7-15. doi: 10.4103/0973-1482.55134. Targeting energy metabolism in brain cancer through calorie restriction and the ketogenic diet, Seyfried BT1 4 Nutrients. 2014 Jul; 6(7): 2493–2508. Published online 2014 Jun 27. doi: 10.3390/ nu6072493 PMCID: PMC4113752 PMID: 24979615 The Effects of a Ketogenic Diet on Exercise Metabolism and Physical Performance in Off-Road Cyclists Adam Zajac,1 2. Ketogenic diet does not affect strength performance in elite artistic gymnasts, Antonio Paoli, Keith Grimaldi, Dominic D’Agostino, Lorenzo Cenci, Tatiana Moro, Antonino Bianco & Antonio Palma , Journal of the International Society of Sports Nutrition, volume 9, Article number: 34 (2017 3. Ketogenic diets and physical performance, Stephen D Phinney , Nutrition & Metabolism, Volume 1, Article number: 2 (2004) | 5 Eur J Appl Physiol Occup Physiol. 1994;69(4):287-93., Enhanced endurance in trained cyclists during moderate intensity exercise following 2 weeks adaptation to a high fat diet. Lambert EV1, Eur J Appl Physiol Occup Physiol. 1994;69(4):287-93. Enhanced endurance in trained cyclists during moderate intensity exercise following 2 weeks adaptation to a high fat diet., Lambert EV1 J Physiol. 1996 Apr 1; 492(Pt 1): 293–306. PMCID: PMC1158881, PMID: 8730603: Interaction of training and diet on metabolism and endurance during exercise in man, J W Helge, Int J Sport Nutr Exerc Metab. 2003 Dec;13(4):466-78.: Endurance capacity and highintensity exercise performance responses to a high fat diet., Fleming J1 Metabolic characteristics of keto-adapted ultra-endurance runners, Jeff S. Voleka, „Metabolizm- clinical and experimental” March 2016Volume 65, Issue 3, Pages 100–110 J Clin Invest. 1980 Nov;66(5):1152-61. Capacity for moderate exercise in obese subjects after adaptation to a hypocaloric, ketogenic diet. Phinney SD Exp Clin Cardiol. 2004 Fall; 9(3): 200–205. PMCID: PMC2716748 PMID: 19641727 Clinical Cardiology Long-term effects of a ketogenic diet in obese patients Hussein M Dashti,

ОРТОПЕДИЯ И ТРАВМАТОЛОГИЯ

Д-р Евелин Хайвазов, ортопед-травматолог в МЦ „Д-р Хайвазов“

етодът на клинично обогатена с тромбоцити плазма (PRP) се използва от 1970 г.

насам. Първоначално PRP терапията е била използвана в денталната медицина за подобряване на зарастването на рани при пациенти с рак или за реконструкция на челюстта. Скоро след това, нейните приложения продължават в много области на медицината – сърдечна и пластична хирургия, неврохирургия, при лечение на тендинит, остеоартрит, при лечение на спортни травми в сферата на професионалния спорт. Пионер в приложението на плазмотерапията в ортопедията е доктор Алън Мишра. През 1999 г. той оперира бившия защитник на Сан Франциско-49 Стив Боно, след като претърпял разкъсване на Ахилесовото сухожилие. От там насетне, лечението с плазма дава изключително добри резултати в областта на ортопедията. Напоследък все по-усилено започна да се говори за дълготрайната полза от приложението на тази ценна терапия. Значителната роля на тромбоцитите при заздравяването на тъканите и тяхното повторно въвеждане, посредством инжектиране директно в увредената зона. Това засилва в голяма степен оздравителния процес.

52 брой 31 – 2019 година

PRP е плазма, която представлява концентриран източник на автоложни тромбоцити и съдържа няколко растежни фактори, наречени цитокини, които стимулират бързото заздравяване на костите и меките тъкани. Ефикасността на определени растежни фактори при лечението на различни увреждания и тяхната концентрация в плазмата, обогатена с тромбоцити, са теоретична основа за нейната употреба при възстановяването на меките тъкани. По този начин PRP (плазма, обогатена с тромбоцити) трябва да се разглежда като допълнителна терапия със специфични приложения. Кръвта се състои от червени кръвни клетки, бели кръвни клетки, тромбоцити и плазма. Тромбоцитите участват в процеса на кръвосъсирването и се образуват в костния мозък. През последните 20 години изследванията показват, че когато се активират в тялото, тромбоцитите отделят протеини, наречени растежни фактори. Те ускоряват зарастването на раните. Ето защо, при повишаването на концентрацията на тромбоцитите, ние сме в състояние да предоставим мощен коктейл от растежни фактори, което

би могло да ускори драстично възстановяването на тъканите, особено на сухожилията, както и зарастването на раните.

ФИЗИОЛОГИЧНИТЕ ЕФЕКТИ ВКЛЮЧВАТ: • увеличаване на регенерираната тъкан (сухожилия, връзки, меки тъкани); • намаляване на възпалението; • редуциране на болката; • увеличаване на колагена (базов компонент на съединителната тъкан); • увеличаване на костната плътност; • увеличаване на ангиогенезата (развитието на нови кръвни клетки). Едно проучване, публикувано в Американския вестник по спортна медицина (2006), предоставя обстоен преглед на ефикасността от PRP терапията при пациенти с хронична болка в лакътя. Петнадесет пациенти са лекувани по този начин. Резултатите показват 60% подобрение към 8-а седмица, 81% към 6-я месец и 93% при крайното проследяване – 12-38 месеца. Никакви странични ефекти и усложнения не са наблюдавани.

списание Med Post

ПРОБЛЕМЪТ: СУХОЖИЛИЯТА Нараняванията при сухожилията често се превръщат в хронични, поради лошото кръвоснабдяване в тези области. Спортистите и хората, които се занимават активно със спорт са предразположени към този проблем и дори понякога той може да се превърне в причина за прекратяване на тяхната кариера или хоби. Инжекцията с PRP (плазма, обогатена с тромбоцити) позволява бързо и целенасочено действие в областта на увреждането и позволява неговото бързо и ефективно излекуване.

ПРЕДИ ПРОЦЕДУРАТА: Пациентът трябва да има предвид някои от следните насоки: • да не е приемал кортикостероиди 2-3 седмици преди процедурата; • да е преустановил приема на нестероидни противовъзпалителни средства, минимум една седмица преди процедурата; • да е спрян приемът на антикоагуланти 5 дни преди процедурата; • да се увеличи приемът на течности в рамките на 24 часа преди процедурата.

ПРОЦЕДУРАТА: Процедурата е проста. След изтеглянето на кръвта от пациента със

стерилна техника тя се поставя в специална центрофуга, която разделя богатата на тромбоцити плазма от останалата част от кръвта. Плазмата се инжектира в областта на увреждането. Процедурата не изисква специален болничен престой. Тъй като тромбоцитите се извличат от кръвта на пациента, не съществува никакъв риск от отхвърляне или странична реакция.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: Следните условия трябва да се разглеждат като противопоказания за инжектиране на PRP: хематологична дискразия на кръвта на пациента с тромбоцитна дисфункция, септицемия, треска, кожни инфекции, анемия, алергии, злокачествени заболявания. MP

УРОЛОГИЯ

Цветин Генадиев, Отделение по Урология, Болница „Вита“, София

УВОД Инконтиненцията на урината, неволево изтичане на урината, се среща приблизително при 25% от младите жени (на възраст от 14 до 21 години), 44% до 57% при жени на средна възраст и при жени в постменопауза (на възраст 40-60 години години), и 75% при възрастните жени (на възраст ≥75 години). Тази статистика подлежи на съмнение, поради това че много от жените не съобщават на лекаря за тези проблеми. Рисковите фактори за инконтиненция на урината могат да бъдат бременност, травма на таза след вагинално раждане, менопауза, хистеректомия, затлъстяване, инфекция на пикочните

54 брой 31 – 2019 година

пътища, функционално и/или вродено увреждане, хронична кашлица и запек. Последствията от незадържане на урината могат да достигнат до значително увреждане качеството на живот и дори до инвалидизиране на пациента /1/. Неволевото изтичане на урина се получава при повишено вътрекоремно налягане – стрес, инконтиненция, при внезапен позив за уриниране – ърдж инконтиненция, както и смесена инконтиненция, по двете причини. Диагностичното уточняване се извършва чрез стандартните урологични диагностични методи – анамнеза

със специфичен въпросник, изследване на урина за уроинфекция, ехография с определяне на остатъчна урина, цистоскопия за определяне състоянието на пикочния мехур. Уродинамичните изследвания не са задължителни. Лечението на инконтиненцията на урината се разделя на два основни вида – оперативно и неоперативно. Неоперативното лечение се извършва чрез медикаменти, физиотерапия, електростимулация на тазовите неври и мускулатура, промяна на двигателен и хранителен режим, с цел намаляване на телесното тегло на пациента.

списание Med Post

Оперативното лечение включва операции за укрепване на тазовите органи и повдигане на уретрата при жените, чрез различни оперативни методи и импланти. Инжектиране на различни субстанции субмукозно на уретралната лигавица, с цел набъбване на лигавицата, стесняване на уретрата и задържане на урината, също спада към оперативните методи /3, 5, 6/. За разлика от другите операции, инжектиране на субстанция под лигавицата на уретрата е минимално инвазивен метод, извършва се с локална анестезия, без оперативни и значими следопративни хирургични усложнения. Инжектиране на субстанции във вътрешността на стената на уретрата, е свързано с по-висок риск от усложнения /2, 4/.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДИ Материал На 4 и 5 декември 2018 г. в болница „Вита“, гр. София, в Отделение по урология, се организира и извърши първият за нашата страна работен семинар с хирургия на живо с ментор, по време на който три жени от 43 до 48-годишна възраст, с лека до тежка степен на стрес инконтиненция на урината, бяха подложени на инжектиране на уретрата. Две от пациентките бяха с извършени в миналото пластични гинекологични операции без ефект.

Метод Чрез стандартен цистоскоп 21 шариера с работен канал и оптика 30 градуса, под интравенозно седиране, пациентките бяха подложени на субмукозно инжектиране на уретрата на колагенна субстанция Urolon™, Холандия. Според производителя и клиничните данни Urolon™ e биорезорбируемо уретрално обемно средство за лечение на стрес уринарна инконтиненция. Това е минимално инвазивно и непостоянно лечение. Неговите уникални характеристики и композиция осигуряват двойното действие – незабавен обемен и продължителен ефект.

Показания Добри кандидати за инжектиране на субстанция в уретралната лигавица са жени с лека до умерена стрес инконтиненция. Методът има добър ефект и при пациентки, които вече са били подложени на друг оперативен метод и са получили незадоволителен ефект. Пациентките трябва да бъдат информирани за всички методи на лечение на уринната инконтиненция, както и за предложения метод за инжектиране и неговия временен ефект.

Противопоказания Пациентки, които имат висок риск от анестезия, стенотичен вагинален интроитус, напреднала възраст, тежко затлъстяване, хронична уроинфекция, разстройства на кръвосъсирването, прием на антикоагуланти, не са кандидати за метода.

Оперативна техника и ранен следоперативен период В положение за литотомия и чрез стандартен ригиден цистоскоп размер 22 шариера, с приставка с работен канал, чрез специална игла се извършва субмукозна уретрална инжекция на субстанцията на 3 до 4 места. Процедурата се извършва под венозно седиране на пациентката. В края на процедурата в пикочния мехур се поставя еднократно тънък катетър. Два часа след процедурата и след възстановяване от анестезията пациентката се изписва от клиниката.

Усложнения Възможно усложнение от инжектирането на Urolon™ е ретенция на урината за 24 часа, лекувана с поставяне на тънък уретрален катетър. Голям обем усложнения не са свързани с тази процедура.

РЕЗУЛТАТИ Първите три процедури с инжектиране на Urolon™ субмукозно в уретрата на жени в нашата практика преминаха успешно. Средно оперативното време беше 25 минути, без оперативни усложнения.

Пациентките напуснаха отделението в добро общо състояние, с отбелязване на значително подобрение. На 5-и следоперативен ден се проведе интервю по телефона. Една от пациентките съобщи за дизурия с болезнено и затруднено уриниране за около 48 часа, спонтанно отзвучали. Пациентките с лека и умерена стрес инконтиненция отбелязват напълно задоволителен ефект и липса на инконтиненция. Пациентката с тежка предоперативна инконтиненция отбелязва почти пълно подобрение на уринирането. Всички пациентки ще бъдат прегледани на 3-ти следоперативен месец.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ Инжектиране на Urolon™ субмукозно в уретрата на жени е метод на избор за пациентки с лека до умерена стрес инконтиненция на урината. Методът може да бъде предлаган преди извършване на други хирургични методи. Усложнения от голям обем, свързани с метода, не се очакват. MP

Цитирана литература: 1. Qaseem A, Dallas P, Forciea MA, Starkey M, Denberg TD, Shekelle P; Clinical Guidelines Committee of the American College of Physicians. Nonsurgical management of urinary incontinence in women: a clinical practice guideline from the American College of Physicians.Ann Intern Med. 2014 Sep 16;161(6):429-40. Ann Intern Med. 2014 Nov 18;161(10):764 2.http://uroweb.org/individual-guidelines/ non-oncology-guidelines/ 3.Mamut A, Carlson KV. Periurethral bulking agents for female stress urinary incontinence in Canada. Can Urol Assoc J. 2017 Jun;11(6Suppl2):S152-S154. 4.de Vries AM, Wadhwa H, Huang J, Farag F, Heesakkers JPFA, Kocjancic E. Complications of Urethral Bulking Agents for Stress Urinary Incontinence: An Extensive Review Including Case Reports. Female Pelvic Med Reconstr Surg. 2018 Nov/ Dec;24(6):392-398. 5.Hersh L, Salzman B. Clinical management of urinary incontinence in women. Am Fam Physician. 2013 May 1;87(9):634-40. 6. Sender Herschorn Current Use of Injectable Agents for Female Stress Urinary Incontinence Rev Urol. 2005;7, S12–S21.

УРОЛОГИЯ

Д-р Симеон Рангелов, д.м. е специалист уролог и андролог с над 25 години стаж. Главен асистент е в Катедра по Спешна медицина към Медицински университет София. Част е от екипа на Болница „Вита“.

ематурията се счита за един от най-важните симптоми в урологията. Освен че е твърде често проявяващ се симптом, при засягане на различните анатомични структури и нива на урогениталната система на човешкия организъм, тя в редица случаи е и единствен симптом за увреждане. Хематурията почти винаги е свързана със сериозно и опасно заболяване. Хематурията е симптом на урологичо заболяване, когато говорим за отделяне на кръв от пикочните пътища, която променя цвета на урината така, че е възможно да се види с просто око. В тези случаи говорим за макроскопска хематурия. Хематурията представлява наличие на смесена повече от един милилитър кръв в един литър отделена урина чрез една микция.

Освен важното значение на хематурията като симптом на различии урологични заболявания, тя е характерна и с това, че в много случаи може да помогне за бързо и лесно установяване на източника на кървене в пикочните пътища, а в немалко случаи и в голяма степен да посочи и причината.

56 брой 31 – 2019 година

Хематурията е с многообразна симптоматика и богата характеристика и само достатъчното познаване на характерните й изяви и внимателното им проучване могат да доведат до наистина ефективна интерпретация на симптомите.

ХАРАКТЕРНИ БЕЛЕЗИ НА ХЕМАТУРИЯТА • Цвят на урината, в която има примес на кръв; • Вид на примесената с кръвта урина; • Отношение на хематурията към акта на уринирането по време; • Консистенция на хематурията; • Вид и форма на съсиреците; • Интензитет и продължителност на хематурията; • Съчетание с други симптоми. Задълбоченото проучване на всеки случай на макроскопска хематурия по тези различни показатели може да ни определи пълнотата на клиничната картина на симптома, което от своя страна в значителна степен обективизира правилната диагноза. Оцветяването на урината при наличие на кръв може да бъде в различни нюанси на червения цвят – от бледо до тъмночервено, от

светлоръждиво до тъмнокафяво и дори черно. Това отразява мястото на отделянето на кръвта, интензивността на кървенето, вида на кървящите съдове, продължителността на кървенето, наличието или не на кървене в момента на наблюдението и приблизителното време на прекратяване на кървенето. Бледорозовото оцветяване на урината известно като „вода от мито месо“ е белег на слабо кървене, по-често от горните пикочни пътища, най-често се предизвиква от механично дразнене на уротела, свързано с момент или в близко минал момент с причината на възникване на симптома. Често се съчетава с коликообразни болки или болезнено уриниране. Яснооцветената червена урина е признакът на кървене от помалки артериални съдове. Показва тенденция към бързо и лесно образуване на съсиреци. Кървенето продължава и в момента на наблюдение и има средна степен на интензитет. Тъмночервената урина е белег на кървене с по-голяма интензивност от венозни съдове. Кървенето по време съвпада с наблюдението му, независимо от интензитета и

списание Med Post

няма тенденция към образуване на съсиреци. Почти никога не е съпроводено с други симптоми. Силно изразеното червеникообразно оцветяване на урината с кръв изразява интензивно кървене от големи съдове с тенденция към образуване на съсиреци и болки при отделянето им или предизвиканата от тях обструкция на пикочните пътища. Отенъците от кафявото или примеси на бледоръждиви дребни съсиреци са признак на вече преминаваща хематурия с по-дълъг или по-кратък престой на кръв в урината. При силно интензивно кървене, което е спряло, в пикочния мехур се натрупват кръвни съсиреци, които оцветяват урината в тъмночервено и дори черно. Съсиреци, престоeли дълго време

в пикочния мехур, при прекратено кървене могат да бъдат измити от кръвните си елементи и няколко денонощия след кървенето да се отделят с урината като бледи пихтиести маси. Тогава говорим за стара по време и застойна хематурия.

отделени както във времето на уринирането, така и в пространствено отношение.

ВИД НА ПРИМЕСЕНАТА С КРЪВ УРИНА

Когато патологичният процес, предизвикал кървене, се намира под вътрешния сфинктер на пикочния мехур, урина съдържаща се в него найнапред отмива насъбралата се кръв от сфинктера и тогава първата отделена порция урина е кървава, след което последвалата отделена урина е бистра. Тази хематурия е начална или инициална хематурия. Когато кръвта се е отделила от горните пикочни пътища или от процеси в пикочния мехур и е имала достатъчно време да се смеси с урината, тогава целият акт на уринирането,

Характерно за пълното смесване на кръв с урина е дългият престой на отделената кръв, което се свързва с отделянето  от бъбреците, горните пикочни пътища или пикочния мехур. В този случай има достатъчно време за интимно смесване на двете течности. Когато кръвта се отделя „ex tempore“- т.е. по време на акта на уриниране, няма достатъчно време за такова интимно смесване и тогава двете течности изглеждат

ОТНОШЕНИЕ НА ХЕМАТУРИЯТА ПО ВРЕМЕ КЪМ АКТА НА УРИНИРАНЕТО

УРОЛОГИЯ

от първата до последната капка, е свързан с отделяне на кървава урина. В този случай говорим за тотална хематурия. Когато процесът, предизвикал отделянето на кръв, води до нейното сравнително слабо отделяне от стените на пикочния мехур, което става при намаляване на обема му, свиване на детрузора и набръчкване на лигавицата, уринирането започва с отделяне на бистра урина, което продължава почти през целия акт на отделянето и чак в края на уринирането се отделя по-малко или повече интензивно кървава урина, а понякога той завършва и с няколко капки чиста кръв. Тогава говорим за терминална хематурия. За определяне на мястото на отделянето на кръвта, чрез диференциране на отделните етапи на акта на уриниране се прилага класическият опит на „трите чаши“. В такъв случай болният уринира в три отделни съда последователно, като по този начин се отделят количествата от трите фази на уринирането - начална, средна и крайна.

КОНСИСТЕНЦИЯ НА ХЕМАТУРИЯТА В случаите на интензивно кървене е важно да се определи видът на кръвоносните сьдове, от които то произхожда. Това дава възможност да се вземе решение и за мерките, които трябва да се предприемат за преодоляването на хематурията. Това важи за спонтанните хематурии и особено много за следоперативните кървения от пикочните пътища. Кървенето от малки капилярни съдове (венозни и артериални), освен че променя слабо цвета на урината, почти не се отразява на консистенцията . При интензивните кървения трябва да се установи дали кървенето има артериален или венозен характер. В такива случаи освен промените в цвета (ярко червен за артериални кървения и тъмночервен за венозни) се променя и консистенцията. При венозно кървене урината остава освен тьмнооцветена, рядка и водниста, и без тенденция към съ-

58 брой 31 – 2019 година

сирване. При артериалните кървения цветът е яркочервен, урината е силно сгъстена, бързо образува съсиреци, а на пипане е гъста и лепкава.

НАЛИЧИЕ И ВИД НА СЪСИРЕЦИТЕ Интензивното кървене е характерно с отделяне на съсиреци, при което задължително има големи артериални кървящи съдове. Важно е да се отчита формата на съсиреците. При средно по интензивност кървене от бъбреците и от горните пикочни пътища кръвта може да се съсирва при престоя си в уретерите, при което се отделят съсиреци с червеобразен вид и са с типични отливъчни форми от уретерите. При интензивно кървене от горните пикочни пътища или от процеси в пикочния мехур сьсирването се извършва в мехура, поради което съсиреците имат неправилна, пихтиеста форма и различна големина. Най-обилните кървения от тези части на пикочните пътища довеждат до бързо съсирване в пикочния мехур и предизвикват обструкция, които „тампонират“ пикочния мехур и предизвикват обструкция и ретенция с кървавата урина. Такава „тампонада“ на пикочния мехур със съсиреци може да бъде преодоляна само с инструменталната им евакуация.

ИНТЕНЗИТЕТ И ПРОДЪЛЖИТЕЛНОСТ НА ХЕМАТУРИЯТА Интензивността, с която се отделя кръвта от пикочните пътища е от огромно значение за мерките, които трябва да се предприемат за нейното преодоляване. Кръвозагубата при инициалната и терминалната хематурия, както и при хематурията тип „вода от мито месо“ е слаба и никога не представлява заплаха като кръвозагуба. В същото време интензивното кървене от горните пикочни пътища или пикочния мехур е заплашително и като същност на причината за кърването и като възможност за тежко анемизиране. Особено място заема най-силно интензивното кървене, при което

на практика болният уринира почти чиста кръв. Това е така наречената „профузна“ хематурия, която винаги е признак на много тежко състояние на бъбреците или пикочния мехур и представлява директна заплаха за живота на болния. Отчитането на продължителността на кървенето, от една страна, очертава тенденцията за развитието на съответния патологичен процес на пикочните пътища, а от друга – очертава найясно необходимостта от лечебни мерки – терапевтични или хирургични. Освен цвета и консистенцията на урината тенденцията към продължаване или спиране на кървенето се изразява и чрез наблюдение върху консистенцията на кървавата урина, начина на смесването на двете течности и разбира се, интензивността на кървенето. При по-дълго продължаващо кървене, когато болните имат поставен и постоянен катетър, това наблюдение на кървенето може да става и в прозрачните тръби на дренажните системи. Добри прогностични белези за намаляване и спиране на кървенето е отчитането на тенденция към утаяване на кръвна прослойка в ниските части на тръбните системи и избистряне на горния слой на течността. Също така отделянето на съсиреците сред повече или по-малко бистра урина, както и появата на ръждиво и кафяво оцветяване са признаци на намаляване или спиране на кървенето. Продължителните кървения от пикочните пътища обикновено имат по-слаб интензитет и нерядко собствената продукция на организма се справя до степен, че макроскопска хематурия, продължила дори години, не довежда до анемичен синдром.

СЪЧЕТАНИЕ С ДРУГИ СИМПТОМИ В зависимост от мястото на кървенето, характера на предизвикалия го патологичен процес, както и интензитета на отделянето на кръв, кървенето може да бъде съчетано с едни или други симптоми. Характерът на тази придружа-

списание Med Post

ваща хематурията и съчетаването й със симптоми може значително да определи същността на патологичния процес. Сьчетанието на хематурията тип „вода от мито месо“ с коликообразна болка по хода на уретера е почти сигурна причина за някоя форма на нефролитиаза. В същото време тотална и безболкова хематурия е типична за туморите на пикочния мехур, а терминалната хематурия с често уриниране, парене и мъчителни болки до тенезми е характерна и за острия цистит. Тези сьчетания обаче могат да бъдат непълни и разрешаването на проблема хематурия по предварително очертани схеми може да бъде опасно неточно, ако не се приложат всички необходими средства за поставяне на пълна и точна диагноза. Лекарите трябва да знаят, че няма "безобидни" хематурии. Обикновено те са първият, а понякога и единственият, но изключително важен симптом на сериозно заболяване на урогениталната система. Всяка хематурия подлежи на изясняване за поставяне на точна диагноза на заболяването, което я е причинило. Съвременните средства за неинвазивна образна диагностика значително улесниха диагностичната дейност. Това съвсем не означава, че с модерните образни средства на диагностиката - ехография, венозна урография, компютърна аксиална томография (КАТ), ядрено-магнитен резонанс (MRI), се изключва необходимостта от цистоскопия. Те обаче дават възможност цистоскопията да се извърши в по-подходящ за болния момент. В лекарската практика не трябва да се пренебрегва възможността за поставяне на вярна диагноза за сметка на избързването със симптоматично лечение на хематурията. В практиката твърде редки са случаите на тежки хематурии, които налагат незабавно болнично лечение. За всички случаи на хематурия е правилно най-напред да се постави точната диагноза на причината и чак след това да се лекува симптомът.

Най-честата грешка, която се допуска, е подценяването на хематурията като симптом на сериозно заболяване. Определянето на причината като преминаващи песъчинки, е най-срещаното профанско обяснение. Друга грешка е неразбирането на сериозността на безболковата хематурия. Липсата на болка неоправдано успокоява редица пациенти и симптоматичното лечение на такава хематурия без изяснена диагноза води до явяване на пациенти след месеци и дори години с напреднал, а често и иноперабилен тумор на пикочния мехур. Неприятната и плашеща хематурия никога не се лекува като самостоятелно заболяване, тъй като тя е симптом за един или друг болестен процес и вниманието е насочено винаги към самото заболяване.

ВАЖНО Е ДА СЕ ЗНАЕ: • За пациенти с тежка, профузна хематурия и тампонада на пикочния мехур се изпращат в спешен порядък за лечение в специализирано болнично заведение. • За пациенти с безболкова хематурия, в условия на продължаващо кървене, се изпращат за диагностично изяснаване към болнично заведение в урологичо болнично звено за извършване на уретроцистоскопия. • За пациенти с лека, бързо преходна хематурия се полагат грижи за поставяне на вярна диагноза и чак след това се провежда симптоматично лечение. MP

Библиография: 1. Amling C L. Diagnosis and management of superficial bladder cancer. Curr Probl Cancer 200125219–278.278 2. Errando S C, Martinez de H J, Regalado P R. et al Analysis of 895 consultations for hematuria in the emergency department in an urology unit. J Urol (Paris) 1996102168–171.171 3. Mommsen S, Aagaard J, Sell A. Presenting symptoms, treatment delay and survival in bladder cancer. Scand J Urol Nephrol 198317163–167.167 4. Rodgers M, Nixon J, Hempel S. et al Diagnostic tests and algorithms used in the investigation of haematuria:

systematic reviews and economic evaluation. Health Technol Assess 200610iii259 5. Edwards T J, Dickinson A J, Natale S. et al A prospective analysis of the diagnostic yield resulting from the attendance of 4020 patients at a protocol‐driven haematuria clinic. BJU Int 200697301–305.305 6. Buntinx F, Wauters H. The diagnostic value of macroscopic haematuria in diagnosing urological cancers: a meta‐analysis. Fam Pract 19971463–68.68 7. Paul A B, Collie D A, Wild S R. et al An integrated haematuria clinic. Br J Clin Pract 199347128–130.130 8. Mariani A J, Mariani M C, Macchioni C. et al The significance of adult hematuria: 1,000 hematuria evaluations including a risk‐benefit and cost‐effectiveness analysis. J Urol 1989141350–355.355 9. Sokolosky M C. Hematuria. Emerg Med Clin North Am 200119621–632.632 10. Bruyninckx R, Buntinx F, Aertgeerts B. et al The diagnostic value of macroscopic haematuria for the diagnosis of urological cancer in general practice. Br J Gen Pract 20035331–35.35 11. Ho E T, Johnston S R, Keane P F. The haematuria clinic‐referral patterns in Northern Ireland. Ulster Med J 19986725–28.28 12. Hay A D, Hamilton W, Sharp D. et al Macroscopic haematuria and urological cancer. Br J Gen Pract 200353241–242.242 13. Anderson P. Macroscopic haematuria and urological cancer. Br J Gen Pract 200353242–243.243 14. Khadra M H, Pickard R S, Charlton M. et al A prospective analysis of 1,930 patients with hematuria to evaluate current diagnostic practice. J Urol 2000163524–527.527 15. Summerton N, Mann S, Rigby A S. et al Patients with new onset haematuria: assessing the discriminant value of clinical information in relation to urological malignancies. Br J Gen Pract 200252284–289.289 16. Lynch T H, Waymont B, Dunn J A. et al Repeat testing for haematuria and underlying urological pathology. Br J Urol 199474730–732.732 17. Alishahi S, Byrne D, Goodman C M. et al Haematuria investigation based on a standard protocol: emphasis on the diagnosis of urological malignancy. J R Coll Surg Edinb 200247422–427.427 18. Oosterlinck W, Lobel B, Jakse G. et al European Association of Urology (EAU) Working Group on Oncological Urology. Guidelines on bladder cancer. Eur Urol 200241105–112.112 19. Sells H, Cox R. Undiagnosed macroscopic haematuria revisited: a follow-up of 146 patients. BJU Int 2001886–8.8 20. Choong S K, Walkden M, Kirby R. The management of intractable haematuria. BJU Int 200086951–959.959 21. Turner A G, Hendry W F, Williams G B. et al A haematuria diagnostic service. BMJ 1977229–31.31 22. Chen M Y, Zagoria R J. Can non‐contrast helical computed tomography replace intravenous urography for evaluation of patients with acute urinary tract colic? J Emerg Med 199917299–303.303 23. Ahn J H, Morey A F, McAninch J W. Workup and management of traumatic hematuria. Emerg Med Clin North Am 199816145–164.164

НЕВРОЛОГИЯ

СПЕЦИФИЧНИ ЗА МЛАДА ВЪЗРАСТ Доц. Мая Дановска, дм, д-р Д. Маринова-Трифонова, д-р Е. Овчарова, д-р Г. Димитров Неврологична клиника, УМБАЛ „Д-р Георги Странски“ Плевен

озъчният инсулт е спешно състояние в неврологията с нарастваща медицинска и социална значимост. Според актуални статистически данни мозъчният инсулт е втората водеща причина за смъртност в световен мащаб като понастоящем около 5.7 милиона души загиват от инсулт и се прогнозира техният брой да нарастне до 7.8 милиона през 2030 година (1). Очертаващите се тенденции за застаряване на населението и подмладяване на инсултите превръщат в сериозно предизвикателство задълбоченото познаване на съдовия рисков профил на пациентите и прилагане на ефективни превантивни мерки за намаляване заболяемостта и смъртността от мозъчен инсулт, особено при млади хора. Колкото и непредвидим да е мозъчният инсулт като заболяване и непредсказуем като резидуален неврологичен дефицит, безспорно доброто познаване и ефективният контрол на рисковите фактори за мозъчен инсулт се оказва най-ефективната терапевтична стратегия на лекаря в аспект на първична и вторична профилактика.

60 брой 31 – 2019 година

Приблизително 5% от пациентите с исхемичен мозъчен инсулт са на възраст до 45 години, а 10% са помлади от 50 години. В литературата съществуват различни дефиниции за мозъчен инсулт в млада възраст (между 40-55 години) поради различията в етиологията и рисковите фактори между младите и по-възрастни пациенти. При възрастните пациенти с исхемичен мозъчен инсулт основната съпътстваща патология е представена от атеросклероза на магистрални съдове, абсолютна аритмия от предсърдно мъждене и оклузия на малки съдове. Най-важните рискови фактори, засягащи съществено кардиоваскуларната система, като хипертония, захарен диабет и дислипидемия не са обичайни за младите пациенти, при които водещите рискови фактори са различни и подлежат на допълнителни проучвания. Друга особеност, отличаваща младите от възрастни пациенти с исхемичен мозъчен инсулт е, че дори след задълбочено клинично и лабораторно изследване при повечето от тях етиологията на мозъчносъдовия инцидент остава недефинирана, без да бъде доказан добре документиран рисков фактор. При много от тези пациенти остават неидентифицирани дори рискови фактори за исхемичен мозъчен инсулт като алкохолна злоупотреба, обструк-

тивна сънна апнея или нарушения в кръвосъсирването. В групата от рискови фактори, определяни като специфични за възникване на мозъчен инсулт в млада възраст, се включват генетична или придобита тромбофилия, употреба на неразрешени наркотични вещества, мигрена с аура, сърдечни предсърдни аномалии, злоупотреба с алкохол, възпаление и инфекции, сърповидноклетъчна анемия, а при жените специално внимание се отделя на употреба на орални контрацептиви, бременност и постпартален период. Въпреки че много от тези рискови фактори могат да причинят инсулт и при по-възрастни пациенти, основания да бъдат определяни като възрастово специфични дават следните факти: А) факторите са налични само в млада възраст (свързани са с репродуктивното здраве), Б) факторите се откриват във всички възрастти, но връзката им е статистически по-достоверна в млада възраст (мигрена с аура, отворен форамен овале, инфекции), В) факторите са свързани със специфично поведение, по-често наблюдавано в млада възраст (злоупотреба с алкохол, алкохолно опиянение, злоупотреба с непозволени наркотични средства, пушене, затлъстяване).

списание Med Post Доброто познаване на възрастово специфичните и свързани с пола разлики при пациенти с мозъчен инсулт в млада възраст е изключително важно от практическа гледна точка с оглед провеждане на ефективна първична и вторична профилактика.

ДОБРЕ ДОКУМЕНТИРАНИ РИСКОВИ ФАКТОРИ ПРИ МЛАДИ ИНДИВИДИ В редица проучвания е установена по-висока честота на инсулти в млада възраст в определени фамилии (2). Братя и сестри на пациенти с мозъчен инсулт имат 4 пъти повисок риск за инсулт, докато при майките рискът е 2 пъти по-голям. Популационни проучвания доказват силна връзка между фамилността за мозъчен инсулт и инсултите в млада възраст (3). Рискът от възникване на инсулт в млада възраст е 2 пъти по-голям при мъжете (4). Представителите на чернокожата и латиноамериканската раси показват по-висока честота на мозъчен инсулт в млада възраст (4). Актуален анализ на извадка данни от регистрите на 15 Европейски центъра показва, че при пациенти на възраст между 18 и 49 години, най-честите рискови фактори за мозъчен инсулт са: тютюнопушене (49%), дислипидемия (46%), хипертония (36%), затлъстяване (22%) и захарен диабет (10%) (5). Мъжете с инсулт са били по-възрастни от жените и при тях преобладават тютюнопушене, дислипидемия и исхемична болест. С нарастване на възрастта се засилва ролята на заседналия начин на живот, артериалната хипертония, дислипидемия, затлъстяването и захарния диабет. При жените по-често се наблюдават абдоминално затлъстяване и обездвижване.

ТЮТЮНОПУШЕНЕ Тютюнопушенето като водещ рисков фактор за сърдечносъдови заболявания е доказан и добре документиран модифицируем рисков фактор не само за исхемичен инсулт, но и за субарахноиден кръвоизлив и други

паренхимни мозъчни кръвоизливи. Увеличава риска от инсулт към 1.5 до 2 пъти. Водещите механизми, свързани с активното тютюнопушене, включват повишен вискозитет и нива на фибриногена, увреда на съдовия ендотел, повишена тромбоцитна агрегация и вазоконстрикторен ефект. Рискът от инсулт се увеличава с броя на изпушените цигари. Интересен е фактът, че дори пасивното тютюнопушене може да увеличи риска от инсулт и прогресията на атеросклерозата. Препоръчителният отказ от тютюнев дим би намалил теоретично риска от инсулт за период от около две години, а петгодишен период на въздържание би изравнил риска от инсулт с този при непушачите (1).

УПОТРЕБА НА АЛКОХОЛ Злоупотребата с алкохол се смята за възможен рисков фактор за инсулт, докато умерената консумация вероятно има протективен ефект. В някои популации дори е установена директна линейна зависимост между алкохолната употреба и случаите с хеморагичен инсулт. Умерената алкохолна консумация например, помалко или равно на 2 стандартни питиета на ден за мъже и по-малко или равно на 1 стандартно питие на ден при небременни жени, се пропоръчва при тези, които пият (1).

ФИЗИЧЕСКА АКТИВНОСТ Физическата активност и упражнения позитивно влияят върху сърдечносъдовите рискови фактори особено върху кръвното налягане. Дори леки до умерени натоварвания като например ходене и разходки биха се отразили благоприятно върху относително трикратно по-високия риск от инсулт при заседнал начин на живот (1). Бъдещи клинични проучвания за влиянието на физическата активност биха били информативни по отношение на връзката с риска от инсулт. Физически упражнения като джогинг, колоездене и аеробика с продължителност около 30 минути дневно са препоръчителни за намаляване на риска от инсулт (1).

ОТВОРЕН ФОРАМЕН ОВАЛЕ Отворен форамен овале (ОФО) е конгенитален сърдечен дефект, откриван в приблизително 25% от аутопсираните възрастни. ОФО представлява цепковидна комуникация между лявото и дясното предсърдия, която е оградена от две тънки мембрани – septum secundum, отдясно и septum primum. При повечето пациенти ОФО остава предимно затворен при позитивен ляво-десен градиент, в резултат от което налягането притиска септалните мембрани. При някои обстоятелства, като например по време на физическа активност или при прилагане маньовъра на Валсалва, налягането в дясното предсърдие надвишава налягането в лявото и води до отваряне на междупредсърдния дефект, създава се временен дясно-ляв шънт. Предсърдните септални дефекти варират от предсърден септален дефект със спонтанен дясно-ляв шънт до голям и малък ОФО с или без септална аневризма. ОФО се свързва с възникване на исхемичен мозъчен инсулт по различен механизъм, като т.н. парадоксален емболизъм превалира. ОФО играе роля при клиничните случаи на мозъчен инсулт след физическо натоварване, когато етиологията остава неясна. Свързаните с ОФО инсулти се определят като криптогенни. Важни предразполагащи фактори за свързаните с ОФО инсулти, при които се предполага парадоксален емболизъм, са наследствените тромбофилии и всички фактори, които повишават риска от венозна тромбоза. Други възможни механизми са тромбоза in situ и перманентно предсърдно мъждене (6). Наличните доказателства за ОФО като рисков фактор за мозъчен инсулт в млада възраст се потвърждават от метаанализи, но точните механизми, по които се задейства този рисков фактор, а така също и по какъв начин би могъл да бъде предотвратен повторен инсулт, трябва да бъдат допълнително проучени. Транскатетърното затваряне на ОФО не намалява риска от повторен мозъчносъдов инцидент, поради което се провеждат превантивни стратегии с цел избягване ненужното затваряне на ОФО (7).

НЕВРОЛОГИЯ

АНТИФОСФОЛИПИДНИ АНТИТЕЛА

под въздействие на някои преходни тригери като инфекции.

В резултат от автоимунна активация антифосфолипидните антитела реагират срещу протеините, които свързват анионните фосфолипиди на плазмените мембрани. Антифосфолипидният синдром (АФС) е състояние с поне едно клинично събитие от типа на артериална, венозна или тромбоза на малките съдове в тъкан или орган, или асоциирани с бременност усложнения като прееклампсия, или аборти, с 2 позитивни кръвни теста, доказващи наличие на лупус антикоагулант, антикардиолипинови антитела имуноглобулин G и/или М изотип в умерени или високи титри (>40 IgG units/ ml-GPL) или IgMunits/ml-MPL или повече от 99 персантил), или анти-β1гликопротеин I антитела. Изследват се и антитела към плазмения протеин протромбин. Антифосфолипидният синдром превалира при млади жени. То се дефинира като вторичен при ериматозен лупус или друго съдово нарушения на колагена и като първичен при отсъствие на лупус (8). Антифосфолипиди се откриват и при отсъствие на критерии за антифосфолипиден синдром. Добре документирана е ролята на антифосфолипидния синдром като рисков фактор за исхемичен инсулт в млада възраст при пациенти без системен лупус. Антифосфолипидният синдром допринася и за повишен риск от церебрална венозна тромбоза (9). Необходимо е да бъде отбелязано, че антифосфолипидите изискват локален тригер или допълнителен системен рисков фактор за участието си в тромботичния процес (10). При артериална и венозна тромбоза in situ основните механизми, посредством които антифосфолипидите повишават риска от инсулт са акцелериране на атеросклерозата и кардиоемболизъм в резултат от клапен порок. Всички тези състояния допълнително се утежняват от съпътстващите хронични коморбидности, които увреждат съдовия ендотел и продукцията на антифосфолипидни антитела

УПОТРЕБА НА НЕПОЗВОЛЕНИ НАРКОТИЧНИ СРЕДСТВА

62 брой 31 – 2019 година

Към непозволените за употреба наркотични средства с цел развлечение се отнасят незаконни средства (канабис и кокаин), фармацевтични продукти, които се използват с немедицински цели (седативни и опиати) и различни субстанции (инхалаторни), които се използват не по предназначение. Самата употребата, и по-скоро зависимостта към тях се асоциират с важни медицински последствия и сериозни финансови разходи. В Съединените щати приблизително 9% от лицата над 12 години са опитвали непозволени наркотични средства (дрога). В световен мащаб приблизително 20 милиона търпят неблагоприятните последствия от употребата на дрога като най-засегнати са развитите индустриални страни и големите градове. По-голямата част от наркозависимите са млади хора, а около ¼ от тях са дори невръстни. Най-честите усложнения на инжекционните наркотични форми са инфекции като септицемия, системни гъбични инфекции, хепатит В и С, HIV и ендокардит. Инсултът е рядко, но сериозно усложнение и се случва предимно при млади мъже. Употребата на полисубстанции също е по-честа при мъжете. Според статистическите данни от болнични регистри 15 до 40% от исхемичните инсулти при млади хора са свързани с употреба на наркотични вещества (11). Особено силна е връзката между инсулт и злоупотребата с кокаин и амфетамини.

АМФЕТАМИН И СВЪРЗАНИ СУБСТАНЦИИ Някои амфетаминови субстанции като метамфетамин, метилфенидат, фенилпропраноламин и ефедрин се използват като стимуланти на ЦНС, деконгестива и потискащи апетита средства. Злоупотребата с амфетамини се асоциира с петкратно по-висок риск от хеморагичен

инсулт, а не с исхемичен инсулт. Тази злоупотреба утроява смъртността от мозъчен кръвоизлив (11). Експериментални проучвания при плъхове и маймуни демонстрират, че еднократна или повторна интравенозна инжекция на метамфетамин или метилфенидат водят до промени подобни на церебрален васкулит (11). Хеморагичните инсулти след употреба на амфетамин се дължат на остра хипертонична криза и съдов спазъм, често при съпътстваща АV малформация или аневризма. Амфетаминът също повишава риска от токсичен васкулит, кардиомиопатия и сърдечна недостатъчност, които водят до исхемичен инсулт. Метамфетаминът, приеман по различни начини, е най-често използваният мощен наркотик и е с подобен на амфетамина инсултен спектър. Фенилпропаноламин, използван като лекарство за потискане на апетит и кашлица и за лечение на простуда при жени, води до повишен риск от хеморагичен инсулт. Екстази е халюциногенен дериват на амфетамин, който е сварзан както с хеморагичен, така и с исхемичен инсулт.

КОКАИН Кокаинът е второто най-често употребявано наркотично вещество след марихуаната и причинява ½ от посещенията в Спешни отделения, свързани със злоупотреба с наркотични вещества. Приема се орално, интраназално или венозно, докато крек кокаинът се пуши. Кокаинът е локален анестетик, вазоконстриктор и стимулант на ЦНС. В големи популационни проучвания злоупотребата с кокаин се свързва с хеморагичен и исхемичен инсулт, но не повлиява смъртността от инсулт (11). Механизмите на свързания с кокаин инсулт включват остра хипертонична криза, вазоспазъм, активация и агрегация на тромбоцитите с последващо тромбообразуване, акцелерирала атеросклероза, кардиоемболизъм при аритмия, ендокардит и васкулит. Кокаинът е най-честата причина за инсулт при наркомани.

ОПИАТИ Хероинът, произхождащ от опиум, може да се смърка, пуши или инжектира интравенозно и субкутанно. Отличителните клинични белези на хероинова свръхдоза са кома, потискане на дишането и точковидни зеници. Остра токсична енцефалопатия е описана след инхалация на хероин (преследване на дракона). Възникващата церебрална хипоксия се дължи на хиповентилация и/или хипотенсия. Последвалите инсулти са исхемични и най-често се дължат на кардиоемболизъм. Описани са васкулити при хероинова злоупотреба.

КАНАБИС Канабисът е най-разпространеното наркотично вещество. От растението Cannabis sativa се произвеждат повече от 60 различни субстанции, наричани канабиноиди, сред които най-важен е ∆-тетрахидроканабинол, абсорбиращ се бързо при пушене и водещ до еуфория, чувство на самоудовлетвореност и релаксация. Данните за взаимовръзка между употребата на канабис и инсулт все още са противоречиви.

РЕВЕРЗИБИЛЕН ЦЕРЕБРАЛЕН ВАЗОКОНСТРИКТОРЕН СИНДРОМ ПРИ ОТКАЗ ОТ НЕПОЗВОЛЕНИ НАРКОТИЧНИ СРЕДСТВА Канабис, кокаин, метиленедиоксиметамфетамин, амфетамин могат да причинят реверзибилен вазоконстрикторен синдром при отказа от тях. Основните клинични белези на този синдром са главоболие, описвано като „удар с чук”, с демонстративна вазоконстрикция и алтерниращи зони с артериална констрикция и дилатация, наричани струни и мъниста („strings and beаds appearance“). Често този синдром се съпътства от хипертония. Повечето пациенти са млади. Други причини за главоболие с подобна характеристика като субарахноиден кръвоизлив, дисекация или централна венозна тромбоза, трябва да бъдат изключени. Ликворното изследване е нормално и полезно с оглед диагностичното уточняване. Този синдром има благоприятен изход, но са възможни и усложнения.

ОСТРИ И ХРОНИЧНИ ИНФЕКЦИИ Хроничните инфекции могат да повишат риска от остър исхемичен мозъчен инсулт по следните механизми: А) васкуларният ендотел може да бъде увреден чрез нарастващо системно възпаление; Б) рекурентната бактериемия отключва активация на тромбоцитите и създава прокоагулантен статус; В) дълго задържащите се инфекции повлияват някои рискови фактори като серумни липиди към проатерогенен профил;

НЕВРОЛОГИЯ

МРТ на главен мозък при 36-годишен пациент с оклузия на М1 сегмент на СМА вдясно *(собствен архив). Г) хроничните инфекции могат да действат в комбинация с конвенционалните фактори и генетичната предиспозиция. Хроничните дентални инфекции се асоциират с исхемичен инсулт при млади индивиди. HIV има потенциал да причинява инсулт, особено при млади мъже. Преходно повишен риск от мозъчносъдов инцидент се асоциира с предшестваща в последните четири седмици инфекция, независимо от възрастта на пациента. Така например, острите инфекции на респираторния тракт са най-честите предшестващи исхемичен инсулт инфекции (54%), следвани от гастроинтестинални (13%), кожни или на мукозните мембрани (11%). Преобладават бактериални инфекции, все още не е достатъчно проучена ролята на вирусни инфекции при пациенти в млада възраст (12). Механизмите, които свързват острите инфекции с мозъчния инсулт, включват широки вариации в имунохематологичните механизми и клинични изяви на системно възпаление като повишени антикардиолипинови антитела, намалени концентрации на циркулиращи антитромботични протеини, повишена концентрация на С-реактивен протеин, проинфламаторни цитокини или интерлевкини. По-горе изброените в замяна биха могли да участват в инициирането на външен коагулационен път, да моделират антикоагулантен път

64 брой 31 – 2019 година

или да повишат тромботичната реактивност. Дори леки, незначимо протичащи остри инфекции могат да причинят ендотелна дисфункция. Тези факти безспорно доказват, че ендотелът и неговата дисфункция, вследствие на инфекцията, имат водеща роля в иницирането на тромботични процеси. Установена е значима връзка между скорошна инфекция и дисекация на шийна артерия, която е честа причина за инсулт при млади пациенти (13). Възпалението на съдовата стена се доказва с невроизобразяващи изследвания (PET, MRT).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ Младите пациенти с исхемичен инсулт обичайно имат значими и дори множествени рискови фактори и противно на популярно разпространената концепция, класическите васкуларни рискови фактори също присъстват. Идентифицирането на тези рискови фактори и стриктното изпълнение на прецизно съобразени превантивни стратегии би могло да повлияе значимо дългосрочната прогноза на мозъчния инсулт. Добре документираните, модифицируеми и потенциално възможните рискови фактори подлежат на стриктен и оптимален контрол с оглед намаляване на броя на пациентите с инсулт. Превръщането в реалност на препоръчителните здравословен начин на живот, физическа активност, диета, отказ от тютюнопушене и ограничение

на съдовите рискови фактори би довело до значимо намаление на риска от инсулт и пълноценно когнитивно стареене на населението. Предизвикателство относно глобалния риск от инсулт е разработването на национални и регионални програми за превенция и контрол на хроничните заболявания, превенция чрез контрол на ключовите модифицируеми рискови фактори, както и насоки за промяна на поведенческите модели към здравословен начин на живот на цели поколения, потенциални жертви на мозъчния инсулт. MP Библиография: 1. Bornstein NM. Stroke. Basel, Karger, 2009, pp 9-23. 2. MacClellan LR, Mitchell BD, Cole JW, et al. Familial aggregation of ischemic stroke in young women: the Stroke Prevention in Young Women Study. Genet epidemiol.2006 ;30:601-608 3. Bandasak R, Narksawat K, Tangkanakul C, Chinvarun Y.M, Siri S. Association between hypertension and stroke among young Thai adults in Bangkok, Thailand. Southeast Asian J Trop Med Public Health.2011;42:1241-1248. 4. Albucher JF, Ferrieres J, Ruidavets JB, Guiraud-Chaumeil B, Perret BP, Choller F. Serum lipids in young patients with ischemic stroke: a case-control study. J Neurol Neurosurg Psychiatry.2000;69:29-33. 5. Von Sarnowski B, Putaala J, Grittner U, et al. Life style risk factors for ischemic stroke in young adults in the Stroke in Young Fabri Patients Study. Stroke. 2013;44;119-125. 6. Rigatelli G., Aggio S, Cardaioli P, et al. Left atrial dysfunction in patients with foramen ovale and atrial septal aneurysm: an alternative concurrent mechanism for arterial embolism? JACC Cardiovasc Interv. 2009; 2:655-662. 7. Ntaios G, Papavasileiou V, Makaritsis K, Michel P. PFO closure versus medical therapy in cryptogenic stroke or transient ischemic attack: a systematic review and meta-analysis. Int J Cardiol.2013;169: 101-103. 8. Myakis S, Lockshin MD, Atsumi T, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost 2006; 4:295-306. 9. Blohorn A, Guegan-Massardier E, Triquenor A, et al. Antiphospholipid antibodies in the acute phase of cerebral ischemia in young adults: a descriptive study of 139 patients. Cerebrovasc Dis 2002; 13:156-162. 10. Mackworth-Young CG. Antiphospholipid syndrome: multiple mechanisms. Clin Exp Immunol. 2004; 136:393-401. 11. Westover AN, McBride S, Haley RW. Stroke in young adults who abuse amphetamines or cocaine: a population-based study of hospitalized patients. Arch Gen Psychiatry. 2007; 64: 495-502. 12. Heikinheimo T, Broman J, Haapaniemi E, Kaste M, Tatlisumak T, Putaala J. Preceding and poststroke infections in young adults with first-ever ischemic stroke: effect on short-term and long-term outcomes. Stroke. 2013;44: 3331-3337. 13. Pfefferkorn T, Saam T, Rominger A, et al. Vessel wall inflammation in spontaneous cervical artery dissection: a prospective observational positron emission tomography, computed tomography, and magnetic resonance imaging study. Stroke. 2011; 42:1563-1568.