FI_Onko-Hema_8_2021

FI / Nr. 8 / 2021

Onkologia

ASCO 2021 Sivu 12

Syövän hoidon hinta Suomessa Sivu 9

Hematologia

EHA 2021 Sivu 24

Lasten T-soluisen leukemian täsmälääkehoito Sivu 28

Share clinical knowledge and best practice to improve health and patient care

HYÖDYNNÄ TOSIELÄMÄN NÄYTTÖ JA KOKEMUS IBRANCE on CDK4,6-estäjä, jonka ensilinjan myyntilupatutkimusten tehon1,2 vahvistaa tosielämän vertaileva tutkimus3 Jo yli 390 000 edennyttä HR+/HER2rintasyöpää sairastavaa on saanut IBRANCE-hoitoa yhdessä hormonaalisen hoidon kanssa.4

CDK4,6-estäjä + hormonaalinen hoito = edenneen HR+/HER25 rintasyövän hoitostandardi (ESO-ESMO:n suositus, CDK4,6-estäjä suositellaan liitettävän hormonaaliseen hoitoon jo ensilinjassa. 2020) 5,6

CDK4,6-estäjä = sykliinistä riippuvaisten kinaasien 4 ja 6 estäjä 1. Finn RS, Crown JP, Lang I et al. Lancet Oncol 2015;16:25-35 (PALOMA-1); 2. Finn RS, Martin M, Rugo HS et al. N Engl J Med 2016;375:1925-1936 ja Rugo HS, Finn RS, Dieras V et al. Breast Cancer Res Treat 2019;174:719-729 (PALOMA-2); 3. DeMichele A, Cristofanilli M, Brufsky A et al. Breast Cancer Res 2021;23:37.

DOI: 10.1186/s13058-021-01409-8; 4. Kumulatiivinen potilasmäärä 3.2.2015 alkaen, Ibrance Periodic Safety Update Report (PSUR), raportointiperiodi 3.8.2019– 2.8.2020. 5. Cardoso F et al. 5th ESO–ESMO International Consensus Guidelines for Advanced Breast Cancer (ABC5). Ann Oncol 2020;30(12):1623-1649; 6. Suomen Rintasyöpäryhmä ry., Rintasyövän valtakunnallinen diagnostiikka- ja hoitosuositus, 06/2021.

Rajoitettu erityiskorvattavuus (100 %) käyttöaiheiden mukaisesti: Kela 3.1.2019, www.kela.fi/ajankohtaista-laakekorvaukset ja Hilan päätökset 8.9.2020.

PP-IBR-FIN-0321-01072021

Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta.

IBRANCE (palbosiklibi) 125 mg, 100 mg ja 75 mg kalvopäällysteiset tabletit.

Käyttöaiheet: Hormonireseptoripositiivinen ja HER2-negatiivinen paikallisesti edennyt tai metastasoitunut rintasyöpä. Ibrance yhdistetään aromataasinestäjään tai, jos potilas on saanut aiemmin hormonaalista hoitoa, fulvestranttiin. Pre- tai perimenopausaalisilla potilailla yhdistelmään tulee lisätä LHRH-agonisti. Annostus ja antotapa: Hoitavan lääkärin tulee olla perehtynyt syöpälääkkeiden käyttöön. On suositeltavaa, että neutrofiilien absoluuttinen määrä on ≥ 1,0 x 109/L ja verihiutalemäärä ≥ 50 x 109/L ennen hoidon aloitusta.

Suositeltu aloitusannostus on 125 mg kerran vuorokaudessa 21 perättäisenä päivänä, minkä jälkeen on 7 päivän tauko (3/1 hoito-ohjelma). Annostusta voidaan muuttaa yksilöllisin perustein 100 mg:aan tai 75 mg:aan kerran vuorokaudessa. Jos potilaalla on vaikea maksan vajaatoiminta, suositusannos on 75 mg kerran vuorokaudessa 3/1 hoito-ohjelmalla.

Hoitoa jatketaan niin kauan kuin potilas hyötyy hoidosta kliinisesti tai kunnes ilmenee toksisuutta, joka ei ole hyväksyttävää. Hoidon hallinta saattaa edellyttää annostelun tilapäistä keskeyttämistä tai seuraavan hoitosyklin aloituksen siirtämistä. Aromataasinestäjää tai fulvestranttia annostellaan ko. valmisteesta annettua suositusta noudattaen. Vasta-aiheet: Yliherkkyys palbosiklibille tai valmisteen apuaineille. Mäkikuismaa sisältävien valmisteiden käyttö. Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet: Henkeä uhkaava viskeraalinen metastasointi: Ei tutkittu potilailla, joilla on henkeä uhkaavia sisäelinmetastaaseja. Hematologinen toksisuus: Hematologista toksisuutta on raportoitu, tyypillisimmin neutropeniaa.

Vaikeusasteen 3 neutropeniaa on raportoitu 57 %:lla ja vaikeusasteen 4 neutropeniaa 11 %:lla potilaista. Kuumeista neutropeniaa on raportoitu n. 2 %:lla potilaista. Vaikeusasteen 3 leukopeniaa on raportoitu 29 %:lla ja vaikeusasteen 4 leukopeniaa 0,8 %:lla potilaista. Täydellinen verenkuva tulee määrittää ennen hoidon aloittamista, jokaisen hoitosyklin alussa ja kahden ensimmäisen hoitosyklin aikana myös päivänä 15. Tarvittaessa määrityksiä tulee toistaa tiheämmin. Infektiot: Saattaa altistaa infektioille. Vaikeusasteen 3 infektioita on raportoitu 5,6 %:lla ja vaikeusasteen 4 infektioita 0,9 %:lla potilaista. Potilasta tulee seurata infektion merkkien ja oireiden varalta. Potilasta on kehotettava ilmoittamaan heti, jos kuumetta ilmenee. Interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD)/pneumoniitti: Jonkin vaikeusasteen ILD:ta/pneumoniittia on raportoitu 1,4 %:lla potilaista. Vaikea, henkeä uhkaava tai kuolemaan johtava ILD/pneumoniitti voi ilmetä. Potilasta tulee tarkkailla keuhko-oireiden varalta. Ibrance-hoito tulee keskeyttää, jos ILD:ta/pneumoniittia epäillään, ja se tulee lopettaa pysyvästi, jos vaikea ILD/pneumoniitti todetaan. Iho ja ihonalainen kudos: Ihon lupus erythematosusta voi esiintyä. Kliinisissä tutkimuksissa raportoitiin ihon lupus erythematosus 0,1 %:lla potilaista. Maksan tai munuaisten vajaatoiminta: Annettava varoen potilaalle, jolla on keskivaikea tai vaikea maksan tai munuaisten vajaatoiminta.

Toksisuuden merkkejä tulee seurata tarkoin. Yhteisvaikutukset: Vältettävä voimakkaiden CYP3A:n estäjien ja induktoreiden samanaikaista käyttöä. Ibrancen annos tulee pienentää 75 mg:aan yhteiskäytössä voimakkaan CYP3A:n estäjän kanssa. Annosta voidaan joutua pienentämään samanaikaisessa käytössä herkkien CYP3A:n substraattien kanssa, joilla on kapea terapeuttinen indeksi. Muut, ks. valmisteyhteenveto. Hedelmällisyys, raskaus ja imetys: Hedelmällisessä iässä olevan potilaan ja hänen partnerinsa on käytettävä raskauden ehkäisyä. Ei suositella käytettävän raskauden aikana eikä hoidon aikana tule imettää. Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn: Voi aiheuttaa väsymystä, joten autoa ajettaessa tai koneita käytettäessä on noudatettava varovaisuutta. Haittavaikutukset: Yleisimpiä haittavaikutuksia (≥ 20 %): neutropenia, infektiot, leukopenia, väsymys, pahoinvointi, suutulehdus, anemia, ripuli, alopesia ja trombosytopenia. Yleisimmät vaikeusasteen ≥ 3 haittavaikutukset: neutropenia (68 %), leukopenia (30 %), infektiot (6,5 %), anemia (5,4 %), kohonnut ASAT-arvo (2,9 %), väsymys (2,8 %), trombosytopenia (2,3 %) ja kohonnut ALAT-arvo (2,2 %). Muut, ks. valmisteyhteenveto. Reseptilääke. Pakkaukset ja hinnat: 125 mg 21 tabl. 2654,03 €, 100 mg 21 tabl. 2654,03 € ja 75 mg 21 tabl. 2654,03 € (vmh sis. alv 10 %). Korvattavuus: Rajoitettu erityiskorvaus 100 % (1501). Lisätietoja: Valmisteyhteenveto ja Pfizer Oy, Tietokuja 4, 00330 Helsinki, puh. 09 430 040. Teksti perustuu 19.5.2021 päivättyyn valmisteyhteenvetoon.

BestPractice Nordic on riippumaton lääketieteen julkaisu, jota julkaisee

Tervetuloa uudistuneen Best Practice Nordicin pariin!

BestPractice Nordic ApS Teknikerbyen 5, 2 2830 Virum, Tanska +45 4466 9210 info@bpno.fi www.bpno.fi Vastaava päätoimittaja Jan Andreasen Lääkäri ja journalisti +45 5151 8831 jan@bpno.dk BestPractice Nordic -julkaisun artikkelit ovat riippumattomia ulkopuolisista intresseistä. Artikkelit ovat kirjoittajien omia tieteellisiä kannanottoja ja analyysejä, eivätkä välttämättä vastaa toimituksen linjaa.

BestPractice Nordic Onkologia ja Hematologia lähetetään Suomen onkologeille ja hematologeille.

Ilmoitusviestintä Stine-Maria Halstrøm Asiakasvastaava +45 5354 6481 sha@bpno.dk Copyright©2021 BestPractice Nordic Aps Painos: 800

Syksyllä 2020 BestPractice Nordic sai uuden visuaalisen identiteetin ja uudet verkkosivut - bpno.fi. Tavoitteena on

tarjota riippumaton foorumi, jolla lääkärit voivat jakaa

omia kokemuksiaan ja tutkimustuloksiaan kollegoidensa kanssa.

BestPractice Nordic välittää lääketieteellistä tutkimustie-

toa ja tukee lääkäreiden välistä vuoropuhelua useilla eri-

koisaloilla. Missiomme muistuttaa meitä tärkeästä tehtävästämme, jota pyrimme toteuttamaan yhteistyössä kaikkien asiantuntijoidemme kanssa:

Share clinical knowledge and best practice to improve health and patient care.

Otamme missiomme vakavasti ja vuonna 2021 laa-

jensimme tukeamme Lääkärit ilman rajoja -järjestölle.

Jatkamme järjestön yrityskumppanina ja sen lisäksi jokainen kanavillamme julkaistu artikkeli lisää järjestölle Toimittaja Essi Kähkönen essi.kahkonen@pp.inet.fi Taitto Tuulevi Paakkanen Paino Strandbygaard A/S

antamaamme tukea.

Jakamalla tietoa BestPractice Nordic -kanavilla asian-

tuntijamme eivät pelkästään tue tiedeviestintää ja kollegoidensa ammattitaitoa Pohjoismaissa, vaan he tuke-

vat myös kollegoidensa tärkeää työtä konfliktien keskellä ympäri maailman.

Toimituskunta

Heikki Minn Professori Tyks, Syöpätautien klinikka

Taina Turpeenniemi-Hujanen Professori, ylilääkäri Oulun yliopisto sekä OYS, Syöpätautien toimialue

Birgitte Vrou Offerse Professori, ylilääkäri Aarhusin yliopistosairaala, Syöpäosasto

Jens Benn Sørensen Ylilääkäri, apulaisprofessori Rigshospitalet, Kööpenhaminan yliopistollinen sairaala, Onkologian klinikka

­- Agoston Gyula Szabo

Erikoislääkäri Lillebæltin sairaala, Vejle, Hematologian osasto

4

Helle Pappot Professori, ylilääkäri, Rigshospitalet, Kööpenhaminan yliopistollinen sairaala, Onkologian klinikka

Zaza Ujmajuridze Ylilääkäri, Sjellannin yliopistollinen sairaala, Næstved, Onkologian osasto

Caspar da Cunha-Bang Osastonlääkäri, Rigshospitalet, Kööpenhaminan yliopistollinen sairaala, Veritautien klinikka

BestPractice Nordic / FI / Onkologia ja Hematologia / NR. 8 / 2021

Sisältö

3

Tervehdys

4 Toimituskunta 5

Sisältö

6

Pääkirjoitus / Heikki Minn

9

Onko syövän hoito Suomessa

kallista? / Paulus Torkki

TEEMA

Onkologia 12

Highlights from ASCO 2021

14

Sorafenibin terapeuttinen vaikutus

maksasolusyövässä on riippuvainen

LXR-reseptorin aktivaatiosta / Antti Poso

17

Syöpään sairastumisessa

huomattavia alueellisia

eroja / Karri Seppä 20

Rintasyövän vaikutukset

naisten työllisyyteen, tuloihin

ja mielenterveyteen / Maria Vaalavuo

Hematologia 24

Highlights from EHA 2021

28

Uuden täsmälääkehoidon mahdollisuudet

/ Saara Laukkanen

lasten T-soluisen leukemian hoidossa

BestPractice Nordic / FI / Onkologia ja Hematologia / NR. 8 / 2021

5

Pääkirjoitus

Heikki Minn / Professori Tyks, Syöpätautien klinikka

ASCO 2021 – miten tästä eteenpäin?

Osallistuin, kuten lukuisa joukko muitakin suomalaisia on-

Miten siis poimia parhaat palat tarjonnasta? Tässä autta-

Oncology:n (ASCO) kokoukseen 4.–8.6.2021. Vilpittömästi

maatioteknologiaan perehtyneet yritykset, jotka analysoi-

kologeja, virtuaalisesti American Society of Clinical arvioituna tämä virusepidemian sanelema käytäntö on

tiedon saannin suhteen hyvä ellei parempi kuin entinen, jossa tuhannet kollegat lensivät eri puolilta maailmaa

Chicagoon tutustumaan syöpähoidon ja -tutkimuksen lisäksi valtavaan näyttelyhalliin, toisiinsa ja kieltämättä

ihastuttavaan »Windy city» -kaupunkiin. Matkustin itse

ensi kertaa Chicagoon 1990-luvulla postdoc-vaiheessa tarkoituksenani äänestää suurlähetystössä Suomelle

uutta presidenttiä. Lumipyryn takia juna viivästyi ja äänestys vaihtui kaupunkiin tutustumiseen, mutta rakkaus

Chicagoon ja sen upeaan, suomalaisten vaikuttamaan arkkitehtuuriin syntyi.

vat biotieteisiin, lääketieteellisiin innovaatioihin ja infor-

vat lääketieteellisten kokousten abstrakteja. Eräs sellainen yritys nosti tärkeimmiksi 3 ruokatorvi-, 1 rinta-, 1 munuais-,

1 keuhko- ja 1 eturauhassyöpään sekä 1 melanoomaan liittyvää tutkimusta, ja hematologian puolelta multippeliin

myeloomaan ja krooniseen lymfaattiseen leukemiaan liit-

tyvän abstraktin. Tarkemmin näet viitatut 10 huippututki-

musta linkistä https://clarivate.com/blog/top-10-oncology-breakthroughs-shared-at-asco-2021/. Vaikka Googlen hakukoneella voi olla osuus siihen, että tämä analyysi jäi haaviin ensimmäisenä, voin vakuuttaa, että samoihin abstrakteihin olen törmännyt myös muissa katsauksissa.

Kaikki lääketieteelliset organisaatiot pohtivat, millaisek-

Kokouksessa oli yli 2 400 abstraktia, ja eri medioiden ak-

si kongressikäytännöt muuttuvat tulevaisuudessa. En us-

navasta – halusitpa tai et. Nykyään ei siten ole hankalaa

dän kuitenkin, että vaihtoehtojen lisääntyminen tiedon

tiivisuudesta johtuen tietoa tuli digitaalisesti useasta ka-

poimia massasta hoitokäytäntöjä varmasti tai todennä-

köisesti muuttavia tutkimuksia, jotka tyypillisesti perustuvat satunnaistettuihin vaiheen 3 kliinisiin protokolliin. Immuuniterapia jyrää, ja toinen suuntaus oli kohdennettujen hoitojen tuonti ensilinjaan tai liitännäislääkitykseksi,

mikä niiden kustannustehokkuus huomioiden tuntuu jär-

kevältä ajatukselta. Kokouksen 2021 tasa-arvo- ja tavoi-

tettavuusteeman mukaisesti pyrkimys on tuoda hoidot kaikille syöpäpotilaille asuinpaikasta ja varallisuudesta riippumatta. Vaikeasta toteuttamisesta huolimatta tämä on upea visio, joka sopii meidän onkologien maailmankuvaan poikkeuksellisen hyvin.

6

kalla arvata, onko ASCO 2022 edelleen virtuaalinen. Tieomaksumiselle on kaikille tervetullutta, ja etenkin iäk-

käämmät kollegat, kuten minä, kokevat mannertenväliset lennot raskaiksi. Kuitenkin muistelen lämmöllä tutus-

tumista kävelylenkeillä Eliel Saarisen ja Frank Lloyd Wrightin arkkitehtuuriin Chicagossa ja sen lähiympäristössä, ja

konsertin ravintolassa, missä blueslegendojen alkuperäiset, nimikoidut kitarat roikkuivat seinällä. Myös Chicago

Bullsin koripallo-ottelu oli mahtava, vaikka tätä kirjoitettaessa Lauri Markkasen tuleva seura ei ole tiedossa. Näi-

tä sykähdyttäviä kokemuksia ei olisi voinut mitenkään saada Teamsin, Zoomin tai Skypen välityksellä.

Hyvää syksyä!

BestPractice Nordic / FI / Onkologia ja Hematologia / NR. 8 / 2021

ANTAA

AIKAA

Kaksivaiheinen annostelu aikuisten edenneen melanooman hoitoon 1. linjassa1 Annos

Infuusioaika

Annosteluväli

Vaihe 1. OPDIVO + YERVOY yhdistelmähoito OPDIVO 1 mg/kg + YERVOY 3 mg/kg

OPDIVO: 30 min YERVOY: 90 min

3 viikon välein 4 ensimmäistä annosta

Vaihe 2. OPDIVO monoterapia 240 mg

30 minuuttia

2 viikon välein

TAI 480 mg

60 minuuttia

4 viikon välein

07/2021_1506-FI-2100071

Opdivo monoterapia ja yhdistelmähoito eri syöpätyyppien hoitoon1

Paikallisesti edenneen tai etäpesäkkeisen ei-pienisoluisen keuhkosyövän (NSCLC) hoitoon 2. linjassa1 Yhdistelmähoito 1. linjassa1 ipilimumabin ja kahden kemoterapiajakson kanssa etäpesäkkeisen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoitoon.

Imusolmukkeisiin levinneen tai etäpesäkkeisen melanooman liitännäishoitoon (täydellisen poistoleikkauksen jälkeen)1.

Monoterapiana tai yhdistelmähoitona ipilimumabin kanssa aikuisten edenneen melanooman hoitoon 1.linjassa1

Leikkaukseen soveltumattoman, edenneen, uusiutuneen tai etäpesäkkeisen ruokatorven levyepiteelikarsinooman hoitoon 2. linjassa1 aiemman fluoropyrimidiinija platinapohjaisen yhdistelmäsolunsalpaajahoidon jälkeen.

Paikallisesti edenneen leikkaukseen soveltumattoman tai etäpesäkkeisen uroteelikarsinooman hoitoon 2. linjassa1

Edenneen pään ja kaulan alueen levyepiteelisyövän (SCCHN) hoitoon 2. linjassa1

Uusiutuneen tai refraktaarin klassisen Hodgkinin lymfooman hoitoon 2. linjassa1

Yhdistelmähoito 1.linjassa ipilimumabin kanssa kohtalaisen tai huonon ennusteen aikuispotilaille.

Yhdistelmähoito kabotsantinibin kanssa 1. linjan hoidoksi edenneeseen munuaiskarsinoomaan.

Edenneen munuaiskarsinooman hoitoon 2. linjassa1.

YHDISTELMÄHOITO

11/20 1506FI2007204-01

OPDIVO® 10 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten, nivolumabi.

Käyttöaiheet: OPDIVO on tarkoitettu aikuisille: • edenneen melanooman (jota ei voida kirurgisesti poistaa tai joka on metastasoinut) hoitoon monoterapiana tai yhdistelmähoitona ipilimumabin kanssa • melanooman liitännäishoitoon, kun melanooma on levinnyt imusolmukkeisiin tai kyseessä on metastaattinen sairaus ja kun potilaalle on tehty täydellinen poistoleikkaus • paikallisesti edenneen tai etäpesäkkeisen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoitoon monoterapiana solunsalpaajahoidon jälkeen • etäpesäkkeisen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoitoon yhdistelmähoitona iplimumabin ja platinapohjaisen hoidon aikana, kun kasvaimessa ei ole herkistävää EGFR-mutaatiota tai ALK-translokaatiota • yhdistelmähoitona ipilimumabin kanssa ensilinjan hoidoksi aikuisille leikkaukseen soveltumattomaan keuhkopussin pahanlaatuiseen mesotelioomaan • edenneen munuaiskarsinooman hoitoon aiemman hoidon jälkeen • yhdistelmähoitona ipilimumabin kanssa ensilinjan hoidoksi kohtalaisen/huonon ennusteen edenneeseen munuaiskarsinoomaan • yhdistelmähoitona kabotsantinibin kanssa ensilinjan hoidoksi edenneeseen munuaiskarsinoomaan • uusiutuneen tai refraktaarisen klassisen Hodgkinin lymfooman hoitoon autologisen kantasolujen siirron (ASCT) sekä brentuksimabivedotiinihoidon jälkeen • edenneen pään ja kaulan alueen uusiutuneen tai etäpesäkkeisen levyepiteelisyövän hoitoon, kun syöpä etenee platinapohjaisen hoidon aikana tai sen jälkeen • paikallisesti edenneen leikkaukseen soveltumattoman tai etäpesäkkeisen uroteelikarsinooman hoitoon silloin, kun aikaisempi platinaa sisältänyt hoito ei ole tehonnut • leikkaukseen soveltumattoman, edenneen, uusiutuneen tai etäpesäkkeisen ruokatorven levyepiteelikarsinooman hoitoon aiemman fluoropyrimidiini- ja platinapohjaisen yhdistelmäsolunsalpaajahoidon jälkeen.

Ehto: Hoidon aloittavan ja sitä valvovan lääkärin on oltava syövän hoitoon perehtynyt erikoislääkäri.

Annostus: OPDIVO monoterapiana: joko 240 mg nivolumabia 2 viikon välein tai 480 mg 4 viikon välein käyttöaiheen mukaan. OPDIVO yhdistelmähoitona ipilimumabin kanssa: Melanooma: 1 mg/kg nivolumabia yhdessä ipilimumabin kanssa, jota annostellaan 3 mg/kg. Keuhkopussin pahanlaatuinen mesoteliooma: 360 mg nivolumabia 30 minuutin kuluessa kolmen viikon välein yhdessä ipilimumabin kanssa, jota annostellaan 1 mg/kg 30 minuutin kuluessa kuuden viikon välein. Munuaiskarsinooma: 3 mg/kg nivolumabia yhdistelmähoitona ipilimumabin kanssa, jota annostellaan 1 mg/kg. Yhdistelmähoitoja annetaan 3 viikon välein 4 ensimmäistä annosta. Tämän jälkeen nivolumabia annostellaan monoterapiana joko 240 mg 2 viikon välein tai 480 mg 4 viikon välein. Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä: suositusannos on 360 mg nivolumabia 30 minuutin kuluessa joka kolmas viikko yhdessä ipilimumabin kanssa, jota annetaan 1 mg/kg 30 minuutin kuluessa joka kuudes viikko, sekä yhdessä platinapohjaisen kemoterapian kanssa, jota annetaan joka kolmas viikko. Hoitoa jatketaan kahden kemoterapiajakson jälkeen nivolumabilla annoksella 360 mg joka kolmas viikko, sekä ipilimumabilla 1 mg/kg joka kuudes viikko. Hoitoa suositellaan, kunnes tauti etenee, ilmaantuu toksisia vaikutuksia, joita ei voida hyväksyä, tai enintään 24 kuukauden ajan potilaille, joiden tauti ei etene. Liitännäishoidossa OPDIVO hoito voi kestää enintään 12 kuukautta. OPDIVO yhdistelmähoitona kabotsantinibin kanssa: Munuaiskarsinooma: 240 mg nivolumabia laskimoon joka toinen viikkoa (30 minuutin kuluessa) tai 480 mg laskimoon joka neljäs viikko (60 minuutin kuluessa) yhdessä kabotsantinibin kanssa, jota annetaan 40 mg suun kautta päivittäin. OPDIVO-hoitoa jatketaan, kunnes tauti etenee, ilmaantuu toksisia vaikutuksia, joita ei voida hyväksyä, tai enintään 24 kuukauden ajan potilaille, joiden tauti ei etene.

Vasta-aiheet: Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai apuaineille.

Varoitukset: Immuunivälitteisiä haittavaikutuksia on havaittu enemmän nivolumabi-ipilimumabi-yhdistelmähoidon kuin nivolumabi-monoterapian yhteydessä. Immuunivälitteisiä haittavaikutuksia on havaittu yhtä paljon OPDIVO-hoidon ja kabotsantinibin yhdistelmähoidon kuin nivolumabimonoterapian yhteydessä. Useampaan kuin yhteen elinjärjestelmään vaikuttavia immuunijärjestelmään liittyviä haittavaikutuksia voi ilmetä samanaikaisesti.

Yhdistelmähoidossa on potilaita seurattava sydämeen ja keuhkoihin liittyvien haittavaikutusten varalta jatkuvasti sekä elektrolyyttihäiriön ja kuivumisen kliinisten merkkien ja oireiden sekä laboratorioarvojen huononemisen varalta ennen hoidon aloittamista ja säännöllisesti sen aikana. Nivolumabi-ipilimumabi-yhdistelmähoito tulee keskeyttää, jos hengenvaarallisia tai uusiutuvia sydämeen ja keuhkoihin liittyviä haittavaikutuksia ilmenee. Potilaita on seurattava jatkuvasti (vähintään 5 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen), sillä haittavaikutus voi tulla missä vaiheessa yhdistelmähoitoa hyvänsä tai vasta sen päätyttyä. Haittavaikutuksen vakavuuden perusteella nivolumabihoito, nivolumabi-ipilimumabi-yhdistelmähoito tai nivolumabikabotsantinibi-yhdistelmähoito on keskeytettävä ja annettava kortikosteroideja. Nivolumabihoito tai yhdistelmähoito on lopetettava pysyvästi, jos yksikään vakava immuunivälitteinen haittavaikutus uusiutuu tai on hengenvaarallinen. Kliinisissä tutkimuksissa on raportoitu vaikeita infuusioreaktioita nivolumabi-monoterapian tai nivolumabi-ipilimumabi-yhdistelmähoidon yhteydessä. Vaikeissa tai henkeäuhkaavissa infuusioreaktiotapauksissa nivolumabi-infuusio tai nivolumabi-ipilimumabi-infuusio täytyy keskeyttää ja antaa asianmukaista lääketieteellistä hoitoa. Klassinen Hodgkinin lymfooma: Nivolumabihoito saattaa lisätä vaikea-asteisen ja akuutin käänteishyljinnän ja kuoleman riskiä, jos sitä annetaan ennen allogeenista hematopoieettisten kantasolujen siirtoa tai sen jälkeen. Lääkärien tulee huomioida nivolumabin viivästynyt vaikutuksen alkaminen ennen hoidon aloittamista potilaille, joilla on nopeasti etenevä sairaus sekä potilaille, joilla on huonompi ennuste ja/tai aggressiivinen sairaus tai ruokatorven levyepiteelikarsinooma. Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen hoidettaessa iäkkäitä potilaita (≥ 65 vuotta).

Tutkimustiedon puuttuessa nivolumabia ja nivolumabi-yhdistelmähoitoa tulee käyttää varoen erityisryhmille (ks. valmisteyhteenveto). Ks. valmisteyhteenvedosta indikaatiokohtaiset lisätiedot erityisryhmistä, joille hoitoa on käytettävä varoen vähäisen tutkimustiedon takia.

Yhteisvaikutukset: Systeemisten kortikosteroidien ja muiden immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttöä ennen nivolumabihoidon aloitusta on vältettävä, koska ne saattaisivat vaikuttaa nivolumabin farmakodynamiikkaan; niitä voi kuitenkin käyttää hoidon alettua immuunivälitteisten haittavaikutusten hoitoon.

Hedelmällisyys, raskaus ja imetys: Nivolumabia ei suositella käytettäväksi raskauden aikana eikä sellaisten naisten hoitoon, jotka saattaisivat tulla raskaaksi mutta eivät käytä tehokasta ehkäisyä, paitsi siinä tapauksessa, että kliininen hyöty on merkittävämpi kuin mahdollinen riski. Tehokasta ehkäisymenetelmää on käytettävä vähintään 5 kuukauden ajan viimeisen nivolumabiannoksen jälkeen. Ei tiedetä, erittyykö nivolumabi ihmisen rintamaitoon. Nivolumabin vaikutusta miehen ja naisen hedelmällisyyteen ei tiedetä.

Haittavaikutukset:Nivolumabihoitoon ja nivolumabi-ipilimumabi-yhdistelmähoitoon liittyy immuunivälitteisiä haittavaikutuksia. Immuunivälitteiset haittavaikutukset hävisivät useimmissa tapauksissa oikeanlaisella lääkehoidolla. Nivolumabia monoterapiana saaneiden potilaiden hyvin yleisiä haittavaikutuksia ovat: uupumus, ihottuma (toisinaan rakkulainen), kutina, ripuli, pahoinvointi, lisääntynyt ASAT, lisääntynyt ALAT, lisääntynyt alkalinen fosfataasi, lisääntynyt lipaasi, lisääntynyt amylaasi, hypokalsemia, lisääntynyt kreatiniini, hyperglykemia, lymfosytopenia, trombosytopenia, leukopenia, anemia, hyperkalsemia, hyperkalemia, hypokalemia, hypomagnesemia, hyponatremia, neutropenia. Nivolumabi-ipilimumabiyhdistelmähoitoa saaneiden potilaiden hyvin yleisiä haittavaikutuksia ovat: kilpirauhasen vajaatoiminta tai liikatoiminta, ruokahalun väheneminen, päänsärky, hengenahdistus, koliitti, ripuli, ummetus, oksentelu, pahoinvointi, vatsakipu, ihottuma (toisinaan rakkulainen), kutina, artralgia, uupumus, pyreksia, muskuloskeletaalinen kipu, lisääntynyt ASAT, lisääntynyt ALAT, lisääntynyt kokonaisbilirubiini, lisääntynyt alkalinen fosfataasi, lisääntynyt lipaasi, lisääntynyt amylaasi, lisääntynyt kreatiniini, hyperglykemia, hypoglykemia. lymfosytopenia, leukopenia, neutropenia, trombosytopenia, anemia, hypokalsemia, hyperkalsemia, hyperkalemia, hypokalemia, hypomagnesemia, hyponatremia. Nivolumabi-ipilimumabi-kemoterapiayhdistelmähoitoa saaneiden potilaiden hyvin yleisiä haittavaikutuksia ovat: kilpirauhasen vajaatoiminta, ruokahalun heikkeneminen, pahoinvointi, ripuli, oksentelu, ihottuma (toisinaan rakkulainen), kutina, väsymys, anemia, trombosytopenia, leukopenia, lymfosytopenia, neutropenia, lisääntynyt alkalinen fosfataasi, transaminaasiarvojen suureneminen, kohonnut kreatiniini, kohonnut amylaasi, kohonnut lipaasi, hypokalemia, hypomagnesemia, hyponatremia. Nivolumabi-kabotsantinibi-yhdistelmähoitoa saaneiden potilaiden hyvin yleisiä haittavaikutuksia ovat: ylähengitystieinfektio, kilpirauhasen vajaatoiminta, kilpirauhasen liikatoiminta, ruokahalun heikkeneminen, dysgeusia, huimaus, päänsärky, kohonnut verenpaine, dysfonia, dyspnea, yskä, ripuli, oksentelu, pahoinvointi, ummetus, stomatiitti, vatsakipu, dyspepsia, käsi-jalkaoireyhtymä, ihottuma, kutina, muskuloskeletaalinen kipu, artralgia, lihaskouristukset, proteiinivirtsaisuus, väsymys, kuume, turvotus, anemia, trombosytopenia, leukopenia, lymfosytopenia, neutropenia, lisääntynyt alkalinen fosfataasi, lisääntynyt ALAT, lisääntynyt ASAT, lisääntynyt kokonaisbilirubiini, lisääntynyt kreatiniini, lisääntynyt amylaasi, lisääntynyt lipaasi, hypokalemia, hypomagnesemia, hyponatremia, hypokalsemia, hyperkalsemia, hypoglykemia, hypofosfatemia, hyperglykemia, hyperkalemia, hypermagnesemia, hypernatremia, painon lasku. Muut haittavaikutukset ja lisätiedot: ks. valmisteyhteenveto.

Pakkaukset ja hinnat: OPDIVO: 4 ml: 591,20 €, 10 ml: 1478,00 €, 24 ml 3547,20 €. YERVOY: 10 ml 4352,28 €; 40 ml 17409,11 € Korvattavuus: Ei SV-korvattava.

Lisätiedot: Pharmaca Fennica. Lue valmisteyhteenveto ennen lääkkeen määräämistä. Teksti perustuu valmisteyhteenvetoon (1.6.2021).

Yhteystiedot: Oy Bristol-Myers Squibb (Finland) Ab, PL 59, 02131 Espoo. Puh. (09) 251 21 230. www.bms.com/fi Viite: 1. OPDIVO valmisteyhteenveto 2021.

YHDISTELMÄHOITO

07/2021_1506-FI-2100071

VALMISTEYHTEENVEDON LYHENNELMÄ

Onko syövän hoito Suomessa kallista?

Uusien syöpätapausten määrä on lisääntynyt tasaisesti viimeisten 30 vuoden aikana, mutta syöpäkuolemien määrä on selvästi vähentynyt. Kansainvälisessä vertailussa vuodelta 2018 syövän aiheuttamiksi kokonaiskustannuksiksi Suomessa arvioitiin noin 277 euroa per asukas, mikä on selvästi vähemmän kuin muissa Pohjoismaissa. Syövän hoidon kustannuksista puhuttaessa hoidon tulokset ovat keskiössä, mutta tärkeää on myös katsoa epäsuoria kustannuksia, joita aiheuttavat muun muassa työkyvyttömyys ja omaisille aiheutuvat kulut.

Paulus Torkki toimii

apulaisprofessorina

Helsingin yliopistossa (terveydenhuollon tuotantotalous).

Terveydenhuollon ja soten kustannukset sekä

Suomessa arvioitiin noin 277 euroa per asukas

na vilkkaan keskustelun kohteena. Erityisesti

metodi eroaa Suomessa tehdyistä laskelmista2

trendit: Teknologia ja lääketieteen kehitys ete-

tavuuden alenemiseen liittyviä kustannuksia

kustannusvaikuttavuus ovat olleet viime vuosisyövän hoidossa näkyvät monet haastavat

nevät nopeasti ja mahdollistavat uusia hoitoja,

samalla ikääntyvien määrä ja sairastavuus nousee ja julkinen talous on tiukoilla.

Uusien syöpätapausten määrä on lisäänty-

nyt tasaisesti viimeisten 30 vuoden aikana, mutta syöpäkuolemien määrä on selvästi

ostovoimakorjattuna.1 Tutkimuksessa käytetty

siinä, että huomioon on otettu laajemmin tuotsekä omaisten hoitoon liittyviä kustannuksia.

Hankaluutena on se, että tuottavuuden todellista alenemaa sairastavuuteen liittyen on vaikea määrittää tarkasti, ja siksi nämä kustannukset ovatkin usein laskennallisia.

Joka tapauksessa vertailu tuottaa mielen-

vähentynyt. Suomessa todettiin vuonna 2018

kiintoisia havaintoja. Euroopan maiden keski-

miehillä ja 16 566 naisilla (https://thl.fi/fi/web/

esimerkiksi Pohjoismaista Ruotsissa 336 euroa,

yhteensä 34 372 uutta syöpätapausta, 17 836 kansantaudit/syopa/syovan-yleisyys).

Tämä artikkeli valottaa sitä, miten Suomen

syövän hoidon kustannukset ovat kehittyneet ja millaiset ne ovat suhteessa muihin maihin.

Suomi kansainvälisessä vertailussa Kansainvälisessä vertailussa vuodelta 2018 syövän aiheuttamiksi kokonaiskustannuksiksi

kustannus asukasta kohden on 378 euroa, ja

Norjassa 406 euroa, Tanskassa 516 euroa ja Is-

lannissa 324 euroa. Kaikki luvut ovat ostovoimakorjattuja.1 Näiden lukujen valossa näyttää,

että Suomessa syövän aiheuttamat kokonaiskustannukset ovat hyvin alhaisia vertailukelpoi-

siin maihin nähden. Vastaava ero näkyy myös

pelkästään syövän hoitoon liittyviä kustannuksia verratessa.

Syöpään liittyvät kustannukset Suomessa olivat noin 1,2 miljardia euroa vuonna 2019, ja ne ovat kasvaneet sen jälkeen noin 2 % vuodessa.

BestPractice Nordic / FI / Onkologia ja Hematologia / NR. 8 / 2021

9

Syöpäkuolleisuus on Suomessa Pohjoismaiden keskitason alapuolella, samaa tasoa Ruotsin kanssa.

hassyövän selviytyvyys on meillä yhä varsin korkeaa verrattuna muihin maihin, mutta vaikkapa kolorektaali- ja keuhkosyövässä selviytyvyys on parantunut muissa maissa Suomea nopeammin.5

Tästä herää kysymys, panostammeko tasa-

puolisesti eri potilasryhmien hoidon kehittämiSyöpään liittyvät kustannukset Suomessa käytetyllä laskentatavalla2 olivat noin 1,2 miljardia

seen tai olisiko meidän syytä tehdä erityispanostuksia tiettyihin potilasryhmiin.

vuosina noin 2 % vuodessa (Kuva 1). Kustannus-

Syöpä ja epäsuorat kustannukset Nyt ja tulevaisuudessa onkin ensiarvoisen tär-

lon yleistä kustannusten kasvua. Hoito kehittyy

kustannuksista, huomioidaan pelkkien hoitoku-

euroa vuonna 2019, ja ne ovat kasvaneet viime ten kasvuvauhti on ollut lähellä terveydenhuol3

edelleen nopeasti, mikä näkyy esimerkiksi kus-

tannusjakauman muutoksissa: erikoissairaanhoidon avokäyntien ja lääkkeiden kustannukset

kasvavat ja erikoissairaanhoidon vuodeosastohoidon sekä työkyvyttömyyden kustannukset laskevat.4

keää, että kun puhutaan syövän aiheuttamista

lujen ohella myös epäsuorien kustannusten (esim. työkyvyttömyys, omaisten kustannukset)

osuus. Syövän hoidon muuttuessa yhä avopainotteisemmaksi entistä suurempi osa kustan-

nuksista saattaa syntyä terveydenhuollon ulkopuolella.

Toisaalta on aina tärkeä suhteuttaa kustan-

Tarkastelussa syövän hoidon tulokset Millaisia ovat sitten syövän hoidon tulokset?

nukset hoitotuloksiin. Nykyisten karkeiden kuol-

Tällä hetkellä kansainvälisissä vertailuissa käy-

millaiseksi syöpäpotilaan toimintakyky palautui:

Asiaa voidaan tarkastella usealla eri mittarilla. tetään pääasiassa selviytyvyyteen tai kuolleisuuteen liittyviä näkökulmia. Kuolleisuus on

Suomessa Pohjoismaiden keskitason alapuolella, käytännössä samaa tasoa Ruotsin kans-

leisuus- ja selviytyvyyslukujen ohella tarvitaan tarkempaa tietoa. Ensinnäkin on tärkeä tietää,

saattoiko työikäinen palata töihin tai pärjäsikö ikäihminen arjessa syöpähoitojen jälkeen sa-

malla tavoin kuin ennen syövän havaitsemista?

On myös tärkeää tarkastella potilaiden itse

sa (Kuva 2.)

raportoituja mittareita, jotta saamme ymmär-

tää viime vuosina jääneen jälkeen muiden Poh-

potilaan itsensä kokemana muuttuu tai kehit-

Sen sijaan viiden vuoden selviytyvyys näyt-

joismaiden kehityksestä. Tarkempi tarkastelu osoittaa, että kehityskuluissa on eroja syöpätyypeittäin. Esimerkiksi rintasyövän ja eturau-

rystä siitä, miten elämänlaatu ja toimintakyky tyy. Tällaista tietoa toivottavasti saamme lähitulevaisuudessa kansallisten laaturekisterien kautta.

Kuva 1. Syövän aiheuttamat kustannukset Suomessa.

1 300

Kuntoutus

1 200

Seulonta

1 1 00 1 000

Matkat

900

Sairauspäivärahat

800 700

Työkyvyttömyyseläkkeet

600

1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0

Lääkkeet (KELA)

500 400

Perusterveydenhuolto

300 200

Erikoissairaanhoidon käynnit

100 milj. €

Erikoissairaanhoidon osastohoito 2014

2015

2016

2017

2018

2019

Lähde: Syöpäsäätiö (2021), Syövän kustannukset Suomessa (verkkoaineisto). Saatavissa osoitteessa www.syopasaatio.fi.

10

BestPractice Nordic / FI / Onkologia ja Hematologia / NR. 8 / 2021

Kuva 2. Syövän aiheuttama kuolleisuus ja viiden vuoden selviytyvyys Pohjoismaissa.

Ikävakioitu kuolleisuus

5-vuoden selviytyvyys

80

400

70

350

60

300 250 200 Denmark

150

Finland Iceland

100

Norway Sweden

50 0

55 960 965 970 975 980 985 990 995 000 005 010 015 1 1 2 2 19 1 1 1 1 1 1 2 2

Lähde: Nordcan (https://nordcan.iarc.fr/en).

Relative survival (%)

Age-Standardized Rate (Nordic) per 100 000

450

50 40 30

Denmark

20

Iceland

Finland Norway Sweden

10 0 1

9 96

73

9 -1

1

78

19 497

1

9 97

9 -1

83 1

4 98

9 -1

88 1

9 98

9 -1

93 1

4 99

9 -1

98 19

0 -2 99

03 20

0 -2 04

08 2

9 00

0 -2

13 2

4 01

0 -2

18

Period of diagnosis

Lopuksi: Syövän aiheuttamat kustannukset Suomessa eivät kansainvälisesti vertailtuna näytä korkeilta suhteessa hoitotuloksiin. Tulevaisuudessa on tärkeä seurata syöpäryhmittäin, panostammeko oikeassa suhteessa eri potilasryhmiin, jotta voimme varmistaa vaikuttavien hoitojen ohella yhdenvertaisuuden toteutumisen. Tätä tarkastelua on tehtävä myös alueellisesti, koska Suomessa on harvaan asuttuna maana suuri riski alueelliselle eriarvoisuudelle. Yhdistämällä kustannuksiin relevantit vaikuttavuustiedot saamme hyvän ymmärryksen toiminnan kehittämisen pohjaksi.

Lähteet: 1. Hofmarcher T, Lindgren P, Wilking N, Jönsson B. The cost of cancer in Europe 2018. Eur J Cancer. 2020;129: 41-49. 2. Torkki P, Leskela RL, Linna M, et al. Cancer costs and outcomes in the Finnish population 2004-2014. Acta Oncol. 2018;57(2): 297e303. 3. Terveyden ja hyvinvoinnin laitos (THL). Tilastoraportti. 2021;15. https://www.julkari.fi/bitstream/handle/10024/142578/Tr15_21.pdf?sequence=1&isAllowed=y 4. Syövän kustannukset Suomessa; 2021. www.syopasaatio.fi. [Viitattu 5.7.2021]. 5. Larønningen S, Ferlay J, Bray F, et al. NORDCAN: Cancer Incidence, Mortality, Prevalence and Survival in the Nordic Countries, Version 9.0 (1.3.2021). Association of the Nordic Cancer Registries. Cancer Registry of Norway; 2021. https:// nordcan.iarc.fr/. [Viitattu 5.7.2021].

SIDONNAISUUDET: Konsultointi- ja asiantuntijapalkkiot (useita lääkeyhtiöitä, lähes kaikki Suomessa toimivat yksityiset ja useat julkiset terveyspalvelutuottajat ja palveluiden järjestäjät, useita terveysteknologiayhtiöitä). Hallituksen jäsen (Promedical Oy ja Vammaisten lasten ja nuorten tukisäätiö).

BestPractice Nordic / FI / Onkologia ja Hematologia / NR. 8 / 2021

11

Onkologia

Highlights from ASCO 2021 The American Society of Clinical Oncology

(ASCO) Annual Meeting was held virtually on 4-8 June.

We at BestPractice Nordic followed the

meeting and met virtually with some of the

leading oncologists to hear more about new studies and interesting research results. You can read selected abstracts and watch short presentations on our platform bpno.fi.

Below are some of the ASCO highlights.

NSCLC: Combination of nivolumab with chemotherapy for patients with NSCLC

Dr. Jonathan Spicer presents new analyses from the CheckMate-816 study, which show that neoadjuvant nivolumab in combination

with platinum-doublet chemotherapy did not compromise tumor resection outcome and significantly improved pathological complete

response rate compared to chemotherapy alone in patients with resectable non-small cell lung cancer.

Dr Spicer concludes that safety and surgical outcome, together with previously reported

improvements in complete pathological response, support nivolumab in combination

with chemotherapy as an attractive neoadjuvant treatment for patients with resectable NSCLC.

Jonathan Spicer, MD, PhD, FRCS, Associate Profes­ sor, Division of Thoracic Surgery Director, McGill Tho­ racic Oncology Network McGill University, Montreal General Hospital

12

BestPractice Nordic / FI / Onkologia / NR. 8 / 2021

Highlights from ASCO 2021 Melanoma:

Promising results from the RELATIVITY-047 study

The RELATIVITY-047 study was presented at ASCO by Dr. Evan Lipson. The RELATIVITY-047 study is the first randomized phase III trial to evaluate the immuno-

therapy agents nivolumab and relatlimab, administered as a fixed-dose combination, to patients

with previously untreated, unresectable, or meta-

Dr. Evan Lipson answers Dr. Marco Donia’s questions

after a brief presentation of the study results in a MEDtalk video on our platform bpno.fi. He underlines

the fact that immune checkpoint inhibitor therapy

has revolutionized the treatment of patients with advanced melanoma.

static melanoma.

In a MEDtalk video, Dr. Marco Donia from Herlev

Hospital in Denmark discusses the RELATIVITY-047

study. He finds the results very promising and highlights relatlimab + nivolumab as a potential new

combination in first-line treatment of advanced melanoma. He put for­ward three questions, which were answered by Dr. Evan Lipson.

• Patients progressing on monotherapy anti-­PD-1 (e.g. in adjuvant or metastatic setting), had a response rate of 11% in an interim analysis of a previous trial.

Dr. Marco Donia, Center for Cancer Immune Therapy, Herlev Hospital, Denmark

What would you offer to these patients if nivo+rela was available?

• In the absence of a head-to-head comparison of nivo+rela vs. ipi/nivo, do you expect nivo+rela to re-

place nivo/pembro monotherapy, or do you expect that some patients who would have been offered ipi/ nivo would now be offered nivo+rela instead?

• High tumor burden/rapid progression of BRAF WT: nivo+rela or ipi/nivo?

Dr. Evan Lipson, MD, Associate Professor of Oncology, Clinical Immuno­therapy Specialist, Johns Hopkins Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center

Keep updated – It’s free

At BestPractice Nordic we cover all major medical congresses throughout the year. Stay updated and sign up at bpno.fi – you get free access to our platform, newsletters and magazines.

BestPractice Nordic / FI / Onkologia / NR. 8 / 2021

13

Sorafenibin terapeuttinen vaikutus maksasolusyövässä on riippuvainen LXR-reseptorin aktivaatiosta

Klassinen proteiinikinaasi-inhibiittori sorafenibi on yleisesti käytössä maksasolusyövän hoidossa. Tutkimuksessa on havaittu, että sen vaikutus hepatosellulaarisyövässä on riippuvainen myös LXR-tumareseptorin aktivaatiosta. Raf-kinaasiinhibition ja LXR-agonismin yhdistäminen on uusi lähestymistapa maksasolusyövän hoitoa kehitettäessä.

Professori Antti Poso työskentelee Itä-Suomen yliopiston Farmasi-

an laitoksella sekä Tübingenin yliopistollisessa sairaalassa Saksassa.

Maksasolusyöpä (hepatosellulaarinen karsi-

nooma, HCC) on yleisin maksan syöpäsairaus

tamiseksi, mutta valitettavan usein tämä ei ole mahdollista.

Lääkehoidossa tyrosiinikinaasi-inhibiittorit

sorafenibi, regorafenibi, lenvatinibi ja kabotsantinibi ovat käytännössä ainoat vaihtoehdot.2 Yhtenä ongelmana lääkehoidon kehittä-

(noin 85–90 % osuus maksan pahanlaatuisista

misessä on ollut HCC:n geneettinen heterogee-

olettaa edelleen kasvavan lähivuosina ei-alko-

salpaajahoitoja. Edellä mainittujen kinaasi-in-

kasvaimista), ja sen esiintyvyyden voidaan

holiperäisen rasvamaksataudin (NAFLD) yleistymisen vuoksi.1 Käytännössä kirurginen hoito

on ainoa todellinen vaihtoehto potilaan paran-

nisyys ja sen kyky vastustaa perinteisiä solunhibiittorien teho ei ole optimaalinen, mutta kos-

ka viimeisimmät faasi III -tason tutkimukset immuunivasteen vapauttajilla ovat tuottaneet

Kinaasieston ohella sorafenibi vaikuttaa myös tumareseptori LXRα:n aktivaation kautta.

14

BestPractice Nordic / FI / Onkologia / NR. 8 / 2021

Raf-kinaasin vaikutus lipidien aineenvaihduntaan on yhteydessä SCD1-entsyymin toimintaan. negatiivisen tuloksen,3,4 ovat hoitovaihtoehdot

mien rasvahappojen pitoisuuden kasvuun, eikä

teiinikinaasi-inhibiittorit ovat ainoita nyt käytet-

päsolukossa.

vähissä. Käytännössä sorafenibi ja muut protävissä olevia lääkkeitä HCC:n hoidossa.

tällä saavuteta suotuisia vaikutuksia syö-

Tilanne muuttuu radikaalisti, kun yhdistetään

Sorafenibin vaikutuksen maksasolusyövässä

Raf-inhibitio ja LXRα-aktivaatio, joka nostaa eri-

tion kautta. Tübingenin yliopiston johtamassa

suutta. Kuten todettu, tyydyttyneiden rasva-

on tähän asti oletettu välittyvän kinaasi-inhibi-

kansainvälisessä tutkimushankkeessa pystyt-

tiin kuitenkin osoittamaan,5 että kinaasieston

ohella sorafenibi vaikuttaa myös tumaresepto-

ri LXRα:n aktivaation kautta. Käyttämällä hyödyksi CSC:n supertietokonepalveluja ja mole-

kyylimallinnusta sorafenibin ennustettiin voivan toimia suorana LXRα-tumareseptorin agonisti-

na. Tämä myös vahvistetiin niin in vitro (Kd =

tyisesti tyydyttyneiden rasvahappojen pitoihappojen kertymisestä syöpäsoluun aiheutuu

edelleen oksidatiivisen stressin laukaisema apoptoosi. Tyydyttyneet rasvahapot ovat nor-

maalistikin soluissa esiintyviä toksisia metaboliitteja,7 mutta kombinoidun Raf-LXR:n vaikutuk-

sen ansiosta niiden pitoisuus kasvaa yli kriittisen rajan ja käynnistää apoptoosin.

LXRα-aktivaatio pystyi myös selittämään erot

Raf-kinaasin merkitys lipidien aineenvaihdunnassa Hankkeen yhteydessä havaittu Raf-kinaasin

lillä. Syöpäsoluilla, jotka reagoivat sorafenibi-

dessä SCD1-entsyymin toimintaan.8 Tämä ent-

445nM) kuin solukokeillakin.

Merkittävää tässä havainnossa on se, että

sorafenibiin reagoivan ja resistentin HCC:n vä-

hoitoon, LXR-RXR-heterodimeerisen tumareseptorin induktio oli voimakasta, kun puolestaan hoitoon reagoimattomista kasvaimista

vaikutus lipidien aineenvaihduntaan on yhteysyymi on kriittinen osa prosessia, jossa tyydyttyneet C16/C18-rasvahapot muutetaan tyydyt-

tymättömiksi rasvahapoiksi.9 Suoritettujen ko-

saaduissa näytteissä vastaavaa induktiota ei

keiden perusteella Raf-1-kinaasi muodostaa

Pelkkä LXRα-aktivaatio ei kuitenkaan riittänyt

entsyymin kanssa. Raf-SCD1:n assosiaatio suo-

pystytty havaitsemaan.

aiheuttamaan syöpäsolujen kasvun estoa,

vaan myös Raf-1-kinaasin inhibitio on tälle vai-

kutukselle välttämätöntä. Yhdistämällä Raf-in-

soluissa proteiini-proteiinikompleksin SCD1-

jaa SCD1-entsyymiä proteasomin kautta tapahtuvalta hajoamiselta.

Sorafenibi kuuluu klassisiin DFG-out-kinaasi-

hibitio ja LXRα-aktivaatio kyettiin myös pysäyt-

inhibittoreihin, jotka vaikuttavat kohdekinaasiin

kasvu.

heesta kiinnostuneen lukijan kannattaa tutustua

tämään hoidolle resistenttien HCC-kasvainten

LXR-tumareseptorin rooli sorafenibin terapeuttisessa vaikutuksessa LXRα-reseptori on keskeisessä osassa rasva-

happojen de novo -synteesissä, kun puoles-

taan LXRß on osallisena kolesterolin soluunoton

kautta välittyvään syöpäsolujen kuolemaan.6

On huomattava, että HCC-solumalleilla tehty-

jen kokeiden perustella Raf-LXR:n synergistinen vaikutus rajoittuu vain LXRα-alatyyppiin. Pelkkä

LXRα-aktivaatio johtaa solussa tyydyttymättö-

BestPractice Nordic / FI / Onkologia / NR. 8 / 2021

sen inaktiivisessa konformaatiossa (tästä aiRoskoskin erinomaiseen katsausartikkeliin10).

Sen lisäksi, että itse inhibiittorin sitoutumis-

tasku on eri muodossa kuin aktiivisessa DFG-

in-konformaatiossa, myös kinaasin muissa

osissa on selkeitä rakenteellisia muutoksia. Nyt esillä olevassa tutkimuksessa havaittiinkin, että

SCD1-entsyymin pitoisuuden muutokset tulivat näkyville vain, kun Raf-1-kinaasiin vaikutettiin

DFG-out-inhibiittoreilla, kuten sorafenibi,

BI-882370 tai LY-3009120. Kaikissa näissä tapa-

uksissa immuunisaostus myös vahvisti, että

15

Raf-1/SCD1-kompleksin muodostumien estyi

in vivo -kokeiden ohella myös potilasnäytteis-

inhibiittorina oli ns. DFG-in-yhdiste (eli aktiivi-

tiin varmistamaan voimakas antituumorivai-

inhibiittorin sitoutumisen johdosta. Milloin Rafseen kinaasikonformaatioon sitoutuva mole-

tä saatujen eri HCC-solulinjojen avulla pystytkutus LXRα-aktivaation ja Raf-1-inhibition yh-

kyyli), ei vaikutusta SCD1-proteiiniin ollut näh-

distelmällä.

mistaa, että DFG-in-inhibiittorien sitoutuessa

Pohdinta Nyt esillä oleva tutkimus ja samaan aikaan julkaistu erillinen tutkimus12 eivät luonnollisesti it-

tävissä. Lisäksi voitiin immuunisaostuksella var-

Raf-1-kinaasiin ei Raf-1/SCD1-kompleksissa tapahtunut muutoksia.

Farmakologisesti aikaansaatu lipotoksisuus Tutkimuksen viimeisenä kriittisenä osana oli varmistaa, voidaanko sorafenibin ja LXRα aktivaattorin T090131711 kombinaatiolla saavut-

taa haluttu vaikutus syöpämalleissa in vivo.

Terveillä C57BL/6-hiirillä ei havaittu mitään merkittäviä haittavaikutuksia 6 kk:n hoidon jäl-

keen. NASH-HCC-hiirillä tehdyt kokeet myös varmistivat, että hoito on sekä tehokasta että

omaa riittävän terapeuttisen ikkunan. Näiden

sessään vielä varmista, että nyt esitelty lääke-

hoito olisi tehokas HCC:n hoidossa. Laajempien

kliinisten kokeiden aloittamisen tiellä on valitettavasti vielä selkeitä esteitä. Kliinisessä käytös-

sä on toki olemassa jo nyt tehokas DFG-in-Raf1-inhibiittori sorafenibi, mutta ongelmana on selektiivisen LXRα-agonistin puuttuminen. Klii-

nisissä kokeissa on käytössä jo nyt useita LXR-

aktivaattoreita, mutta näiden ongelmana on niiden osittainen selektiivisyys LXRß-reseptoria kohtaan.

Lopuksi: Tämä tutkimus osoittaa, että jo entuudestaan tunnettujen lääkeaineiden vaikutusmekanismien tarkempi tutkiminen niin perustutkimuksen kuin myös kliinisen vaiheen osalta on erittäin perusteltua.

Jo vakiintuneetkin lääkeaineet voivat avata uusia mekanismeja ja hoitovaihtoehtoja vaikeasti hoidettaviin sairauksiin.

Lähteet: 1. Anstee QM, Reeves HL, Kotsiliti E, Govaere O, Heikenwalder M. From NASH to HCC: current concepts and future challenges. Nat Rev Gastroentero. 2019;16(7): 411-428. 2. Llovet JM, Montal R, Sia D, Finn RS. Molecular therapies and precision medicine for hepatocellular carcinoma. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15(10): 599-616. 3. Finn RS, Ryoo B-Y, Merle P, et al. Pembrolizumab As Second-Line Therapy in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma in KEYNOTE-240: A Randomized, Double-Blind, Phase III Trial. J Clin Oncol. 2020;38(3): 193-202. 4. Dyhl-Polk A, Mikkelsen MK, Ladekarl M, Nielsen DL. Clinical Trials of Immune Checkpoint Inhibitors in Hepatocellular Carcinoma.

J Clin Medicine. 2021;10(12): 2662. 5. Rudalska R, Harbig J, Snaebjornsson MT, et al. LXRα activation and Raf inhibition trigger lethal lipotoxicity in liver cancer. Nat Cancer. 2021: 1-17. 6. Villa GR, Hulce JJ, Zanca C, et al. An LXR-Cholesterol Axis Creates a Metabolic Co-Dependency for Brain Cancers. Cancer Cell. 2016;30(5): 683-693. 7. Zámbó V, Simon-Szabó L, Szelényi P, Kereszturi Éva, Bánhegyi G, Csala M. Lipotoxicity in the liver. World J Hepatology.

2013;5(10): 550-557. 8. Zhang X, Liu J, Su W, et al. Liver X receptor activation increases hepatic fatty acid desaturation by the induction of SCD1 expression through an LXRα-SREBP1c-dependent mechanism. J Diabetes. 2014;6(3): 212-220. 9. Ntambi JM, Miyazaki M. Recent insights into stearoyl-CoA desaturase-1. Curr Opin Lipidol. 2003;14(3): 255-261. 10. Roskoski R. Classification of small molecule protein kinase inhibitors based upon the structures of their drug-enzyme complexes. Pharmacol Res. 2016;103: 26-48. 11. Terasaka N, Hiroshima A, Koieyama T, et al.

T-0901317, a synthetic liver X receptor ligand, inhibits development of atherosclerosis in LDL receptor-deficient mice. Febs Lett. 2003;536(1-3): 6-11. 12. Edeline J, Karwal M, Zhu AX, et al. RECIST v1.1 and irRECIST outcomes in advanced HCC treated with pembrolizumab (pembro). J Clin Oncol. 2020;38(4_suppl): 528-528.

SIDONNAISUUDET: Ei ole. Tutkimus on saanut rahoitusta Suomen Akatemialta ja EU:n H2020-ohjelmalta.

16

BestPractice Nordic / FI / Onkologia / NR. 8 / 2021

Syöpään sairastumisessa huomattavia alueellisia eroja

Syövän alueellisia eroja selvitettiin vertaamalla kunnittaisia syöpäilmaantuvuus- ja kuolleisuuslukuja koko maan lukuihin vuosijaksolla 2015–2019. Tarkastelussa oli kaikkien syöpien yhdistelmä ja neljä ilmaantuvuudeltaan yleisintä syöpätautia. Syövän kokonaisilmaantuvuudessa aluevaihtelu oli suurempaa miehillä kuin naisilla, mutta naisilla syöpäkuolleisuus vaihteli alueittain enemmän kuin miehillä. Erityisen suuria alue-erot olivat naisilla sekä keuhkosyöpäilmaantuvuudessa että -kuolleisuudessa.

Miehillä alue-erot olivat suuria eturauhassyövän ilmaantuvuudessa. Tulokset heijastavat alueellisia eroja elintavoissa ja diagnostisessa aktiivisuudessa.

FT Karri Seppä

Suomen Syöpärekisterin toukokuussa julkaise-

Syöpäilmaantuvuuden ja -kuolleisuuden arvi-

Suomen Syöpä-

syövän alueellisia eroja Suomen väestön syö-

ka pienessä väestöjoukossa tilastollinen satun-

toimii erikoistutkijana rekisterissä.

massa Syöpä 2019 -tilastoraportissa arvioitiin

päsairastuvuudessa ja syövän aiheuttamassa

kuolleisuudessa. Fyysisen ympäristön tekijät ei1

vät ole merkittäviä syövän aiheuttajia, mutta

sosiaalinen ympäristö, joka ohjaa elintapoja, vaikuttaa suuresti syöpävaaraan. Syöpäil2

maantuvuuden muuttuminen vuosien mittaan

on kuvastanut kohoavaa elintasoa, ja useimmat syöpätaudit ovat yleisimpiä kaupungeissa kuin maaseudulla.2

Menetelmät Syövän alueellisia eroja tarkasteltiin selvittä-

ointi on useimmissa kunnissa epävarmaa, kosnaisvirhe kasvaa suureksi. Keskimääräisessä noin 6 000 asukkaan (asukasluvun mediaani)

kunnassa todetaan vuodessa noin 40 syöpää, joista eturauhas- ja rintasyöpiä on kumpiakin

noin 6 tapausta. Arvioinnissa käytettiin bayesi-

läistä hierarkkista mallia, jossa naapurikuntien ilmaantuvuus- ja kuolleisuuslukujen oletetaan

muistuttavan toisiaan. Tällä tilastollisella tasoi-

tusmenetelmällä alueittaista tilastollista satunnaisvirhettä kyetään pienentämään.

mällä, minkä verran syöpiä ja syöpäkuolemia

Tulokset Uusien syöpien määrässä aluevaihtelu oli ylei-

teessa asukaslukuun. Tarkastelussa oli kaikkien

maantuvuus oli miehillä kunnasta riippuen par-

todettiin eri kunnissa vuosina 2015–2019 suhsyöpien yhdistelmän lisäksi yleisimmistä syöpätaudeista eturauhas-, rinta-, paksu- ja peräsuoli- sekä keuhkosyöpä. Syöpäilmaantu-

vuuden ja -kuolleisuuden riskisuhteet laskettiin vertaamalla kunnittaisia lukuja koko maan lu-

kuihin. Vertailussa huomioitiin erot kuntien ikärakenteessa.

sesti ottaen suurempaa miehillä. Syöpäil-

haimmillaan 14 % pienempi ja pahimmillaan 18 % suurempi kuin koko maassa. Naisilla vas-

taavat lukemat olivat 10 % ja 14 %. Syöpäkuollei-

suudessa alueellista vaihtelua oli enemmän naisilla. Kuolleisuus naisilla oli kunnasta riippu-

en parhaimmillaan 12 % pienempi ja pahimmil-

Sosiaalinen ympäristö, joka ohjaa elintapoja, vaikuttaa suuresti syöpävaaraan.

BestPractice Nordic / FI / Onkologia / NR. 8 / 2021

17

Kuva 1. Naisten keuhkosyövän ilmaantuvuuden ja kuolleisuuden suhteelliset alue-erot vuosina 2015–2019.

Ilmaantuvuuden Ilmaantuvuuden riskisuhde riskisuhde 1.6

1.6

1.4

1.4

1.2

1.6

1.6

1.4

1.4

1.2

1.2

1.2

1.0

1.0

1.0

1.0

0.8

0.8

0.8

0.8

laan 22 % suurempi kuin koko maassa. Miehillä

15 % (0,85 [0,77–0,94]) pienempi kuin maassa

Yksittäisiä syöpiä tarkasteltaessa suurimmat

naisia Vaasassa (1,11 [1,02–1,21]) ja miehiä Var-

lukemat olivat 7 % ja 9 %.

erot syöpään sairastumisessa olivat naisten

keuhkosyövässä (Kuva 1). Keuhkosyövän ilmaantuvuus oli selvästi suurempaa Helsingis-

keskimäärin. Suolistosyöpään sairastui eniten

sinais-Suomessa (1,10 [1,05–1,16]) ja Ahvenanmaalla (1,12 [0,99–1,28]).

Syöpäkuolleisuuden vaihtelu oli yksittäisistä

sä (riskisuhde 1,50 ja 95 %:n todennäköisyysvä-

syövistä kaikkein suurinta naisten keuhkosyö-

1,47 [1,25–1,70]) ja Ahvenanmaalla (riskisuhde

leisuudessa olivat suurimmat keuhkosyövässä.

li [1,39–1,63]), Lapissa (riskisuhde keskimäärin keskimäärin 1,35 [1,03–1,75]) kuin maassa keskimäärin. Miesten keuhkosyövässä ei yhtä suuria alueellisia eroja ollut havaittavissa.

Miehillä suurimmat erot syöpäilmaantuvuu-

dessa olivat eturauhassyövässä (Kuva 2). Eturauhassyöpien ilmaantuvuus oli suurinta Ahvenanmaalla (riskisuhde keskimäärin 1,36 [1,20– 1,53]) ja pienintä Kainuussa (0,80 [0,73–0,87]).

vässä (Kuva 1). Myös miehillä erot syöpäkuol-

Miehillä erot olivat kuitenkin selvästi pienemmät kuin naisilla: riskisuhteen vaihteluväli oli

miehillä 0,88–1,15 ja naisilla 0,76–1,67. Ilmaantu-

vuuden ja kuolleisuuden aluevaihtelu oli keuh-

kosyövässä hyvin samankaltaista, koska keuhkosyövän ennuste on yhä huono ja sairastu-

neet kuolevat usein syöpäänsä.

Myös paksu- ja peräsuolisyövässä ja naisten

Muista yleisistä syövistä naisten rintasyöpiä

rintasyövässä oli nähtävissä, että suuren syö-

de keskimäärin 1,15 [1,09–1,22]) ja vähiten Kai-

leisuus oli usein koholla. Sen sijaan eturauhas-

todettiin eniten pääkaupunkiseudulla (riskisuhnuussa (riskisuhde keskimäärin 0,89 [0,83– 0,95]). Rintasyöpien ilmaantuvuus oli siis pää-

kaupunkiseudulla liki kolmannes Kainuuta suu-

rempi. Paksu- ja peräsuolisyöpiä oli vähiten Lapin kunnissa, joissa ilmaantuvuus oli naisilla

keskimäärin 13 % (0,87 [0,77–0,97]) ja miehillä

Uusien syöpien määrässä aluevaihtelu oli suurempaa miehillä.

Syöpäkuolleisuudessa alueellista vaihtelua oli enemmän naisilla.

18

Kuolleisuuden Kuolleisuuden riskisuhde riskisuhde

päilmaantuvuuden kunnissa myös syöpäkuol-

syövässä tilanne oli toinen: vaikka ilmaantuvuudessa oli suuria alueittaisia eroja, niin kuolleisuudessa erot olivat pieniä.

Pohdinta Syöpätaakka jakautuu alueellisesti epätasaisesti, ja eroja oli niin syöpäilmaantuvuudessa

kuin -kuolleisuudessa. Miehillä kokonaissyövän

ilmaantuvuuden suuria alue-eroja selittää eturauhassyöpä, jossa erot olivat huomattavia.

Eturauhassyövälle ei tiedetä voimakkaita elintapoihin liittyviä riskitekijöitä, eikä eturauhas-

syöpäkuolleisuudessa ollut merkittäviä alueeroja. Ilmaantuvuuden erot heijastanevatkin

BestPractice Nordic / FI / Onkologia / NR. 8 / 2021

Kuva 2. Eturauhassyövän ilmaantuvuuden ja kuolleisuuden

Ilmaantuvuuden Ilmaantuvuuden riskisuhde riskisuhde

suhteelliset alue-erot vuosina 2015–2019.

1.4

1.4

1.2

1.2

1.0

1.0

0.8

0.8

lähinnä diagnostisen aktiivisuuden vaihtelua

Ikävakioitu syöpäilmaantuvuus kuvaa alueen

Naisten syöpäkuolleisuuden suurten alue-

tailtavien alueiden ikärakenne olisi sama. Esi-

alueittain.

erojen taustalla on keuhkosyöpä, joka aiheut-

taa rintasyövän jälkeen eniten syöpäkuolemia ja jonka alue-erot olivat erityisen suuret. Keuhkosyövän ilmaantuvuus- ja kuolleisuus heijastavat eroja edellisten vuosikymmenien tupakointitavoissa. FINRISKI-tutkimuksista tiedetään,

että 30–59-vuotiaiden naisten tupakointi oli 1990-luvulla yleisempää Helsingin ja Vantaan

alueella sekä Turun ja Loimaan seudulla kuin Pohjois-Karjalassa ja Pohjois-Savossa.3

Kuolleisuuden Kuolleisuuden riskisuhde riskisuhde 1.05

1.05

1.00

1.00

0.95

0.95

väestön keskimääräistä syöpävaaraa, jos vermerkiksi Kainuussa todetaan syöpiä ikävakioi-

tuna vähemmän (516 tapausta 100 000 henki-

löä kohti vuodessa) kuin Helsingissä (641 tapausta). Todellinen asukasmäärään suhteutettu

tapausmäärä on kuitenkin Kainuussa suurem-

pi (648 tapausta) kuin Helsingissä (561 tapaus-

ta). Terveydenhuollon resurssien näkökulmasta alueen väestön ikärakenne on siis äärimmäisen tärkeä.

Lopuksi: Syöpätaakka jakautuu alueellisesti epätasaisesti. Miehillä syöpään sairastumisen suuria alue-eroja selittää eturauhassyöpä, jonka ilmaantuvuuserot heijastavat eroja diagnostisessa aktiivisuudessa. Naisilla alue-erot olivat suurimmat keuhkosyövässä, mikä selittyy tupakoinnin eroilla. Elintapojen lisäksi väestön ikärakenne vaikuttaa paljon alueella todettavien syöpien määrään ja on äärimmäisen tärkeä terveydenhuollon resurssien kannalta.

Lähteet: 1. Pitkäniemi J, Malila N, Tanskanen T, Degerlund H, Heikkinen S, Seppä K. Syöpä 2019. Tilastoraportti Suomen syöpätilanteesta. Suomen Syöpäyhdistyksen julkaisuja nro 96. Suomen Syöpäyhdistys: Helsinki; 2021. https://syoparekisteri.fi/tilastot/syopa-raportti/. [Viitattu 24.6.2021]. 2.

Pukkala E. Ympäristö ja syöpä. Duodecim 2004;120(13): 1653–1663. https://www.duodecimlehti.fi/duo94394. [Viitattu 24.6.2021]. 3. Jousilahti P, Borodulin K. Suomalaisten tupakointi vähenee. Tutkimuksesta tiiviisti 3, marraskuu 2012. Terveyden ja hyvinvoinnin laitos: Helsinki; 2021. http://urn. fi/URN:ISBN:978-952-245-791-2. [Viitattu 24.6.2021].

SIDONNAISUUDET: Ei ole.

BestPractice Nordic / FI / Onkologia / NR. 8 / 2021

19

Rintasyövän vaikutukset naisten työllisyyteen, tuloihin ja mielenterveyteen

Suomalaiseen rekisteriaineistoon perustuvassa tutkimuksessa tarkasteltiin rintasyövän vaikutuksia naisten työllisyyteen, tuloihin ja mielenterveyteen. Erityisesti tutkittiin, eroavatko vaikutukset sosioekonomisissa ryhmissä. Tulokset osoittavat rintasyövän alentavan naisten työtuloja keskimäärin 5,1 prosenttia viiden vuoden seurantajaksolla ja lisäävän psykiatristen diagnoosien määrä huomattavasti. Alempiin sosioekonomisiin ryhmiin kuuluvat kärsivät enemmän. Sosiaaliturvajärjestelmän takaamat tulonsiirrot kompensoivat menetettyjä työtuloja.

PhD Maria Vaalavuo on sosiologian dosentti Turun yliopistossa ja työskentelee tutkimuspäällikkönä Terveyden ja hyvinvoinnin laitok-

sella. Hän on erikoistunut eriarvoisuuden, terveyserojen, terveyspalveluiden käytön ja sosiaalisen kestävyyden tutkimukseen.

kustannuksiin kertoo, kuinka kustannusvaikuttavia erilaiset toimenpiteet ovat. Kuten näh-

dään, rintasyövän kustannukset eivät rajoitu ainoastaan lääketieteellisen hoidon kuluihin,

vaan vaikuttavat työmarkkinoille osallistumiMyös Suomessa pienituloiset, alhaisesti koulu-

tetut ja työttömät kärsivät ylempiä sosioekono-

misia ryhmiä enemmän pitkäaikaissairauksista,

syöpään sairastuu vuosittain noin 4 500 suomalaista, tutkimustulokset koskettavat monia.

syy-seuraussuhteen kulkevan kumpaankin

Terveyssokki voi johtaa alentuneeseen työkykyyn Voidaan ajatella, että vakava sairastuminen,

sioekonomiseen asemaan ja toisin päin.

vat negatiivisesti henkilön työtuloihin työkyvyt-

terveysongelmista ja alemmasta eliniän odotteesta. Eri tieteenalojen tutkijat ovat havainneet

suuntaan: huono terveys johtaa alempaan soLuotettavaa kausaalievidenssiä aiheesta on

hankala tuottaa, mutta kattavat rekisteriaineis-

tot ja menetelmien kehittyminen ovat avanneet tähän yhä parempia mahdollisuuksia. Tästä

lähtökohdasta käsin pyrin Labour Economics -lehdessä julkaistussa artikkelissani selvittämään terveyssokin vaikutuksia.

Tutkin artikkelissa rintasyövän vaikutuksia

suomalaisten naisten työllisyyteen, tuloihin ja

mielenterveysongelmiin sekä sitä, miten sosi-

aaliturvaetuudet paikkaavat sairauden myötä menetettyjä tuloja. Syy-seuraussuhteen ym-

märtäminen on tärkeää, sillä se kertoo meille niin terveys- kuin tuloerojen syntymekanismeista. Lisäksi laajempi näkökulma sairauden

20

seen ja sosiaalietuuksien käyttöön. Koska rinta-

sen hoito ja sairaudesta toipuminen vaikutta-

tömyyden ja sairauspoissaolojen takia. Vaikutukset voivat olla pitkäaikaisia, jos poissaolot

johtavat urakehityksen hidastumiseen. Toisaal-

ta vakava sairastuminen voi johtaa myös eri-

laisiin mielenterveysongelmiin, kuten masen-

nukseen ja ahdistukseen, jotka osaltaan heikentävät työkykyä. Sairastunut voi myös asettaa elämässään asioita uuteen tärkeysjärjes-

tykseen sairauden myötä ja sitä kautta vähen-

tää työntekoaan vapaaehtoisesti. Toisin sanoen sairastuminen voi vaikuttaa henkilön työllisyyteen, työaikaan ja palkkaan monin tavoin.

Aiempi tutkimus esimerkiksi huono-osaisuu-

den kasaantumisesta ja ryhmien erilaisesta kyvystä sopeutua vastoinkäymisiin antaa olettaa,

BestPractice Nordic / FI / Onkologia / NR. 8 / 2021

etteivät terveyssokin vaikutukset ole kaikille sa-

mään (ns. treatment) kuuluivat 2004–2009

set vaihtelevat eri sosioekonomisen taustan

nosoituihin (ns. verrokkiryhmä, eli control). Vuo-

mat. Tämän takia selvitin myös, miten vaikutukomaavilla naisilla.

Tiedämme myös, että syöpäkuolleisuudessa

on sosioekonomisia eroja, eli alemmissa so-

sioekonomisissa ryhmissä kuolleisuus on yleisempää, vaikka rintasyöpää todetaankin useammin ylemmissä sosioekonomisissa ryhmissä. Tämän lisäksi työllisyys- ja tulovaikutukset voivat vaihdella, sillä naisilla on erilaiset mah-

dollisuudet sopeuttaa työtehtäviään alentuneeseen työkykyyn tai heillä on erilaiset taloudelliset kannustimet työhön palaamiseen.

Uusi menetelmä mahdollistaa syy-seuraussuhteen todentamisen luotettavammin Aiempaa tutkimusta syöpien – ja myös rintasyövän – vaikutuksesta sairastuneen tuloihin

ja työllisyyteen on jo huomattavasti muualta maailmasta. Aina syy-seuraussuhteen todentaminen ei ole ollut mahdollista, sillä monissa

diagnosoidut, joita verrattiin 2010–2015 diagsina 2000–2003 rintasyöpädiagnoosin saaneet

poistettiin aineistoista. Koeryhmässä syövän

diagnosointivuosi nimettiin vuodeksi t-0, ja vastaavasti verrokkiryhmässä t-0 eli «plasebo-

diagnoosivuosi« viittasi hetkeen kuusi vuotta ennen todellista syövän diagnosointivuotta.

Tutkimusmenetelmänä käytettiin ns. differences-in-differences -regressioanalyysia, jonka

perusteella voidaan arvioida rintasyövän vaikutus eri vastemuuttujiin.

Kuva 1 näyttää, että ennen hetkeä t-0 mo-

lempien ryhmien tulot kulkevat samansuuntai-

sesti eikä tuloissa näy ennakointivaikutusta ennen syövän diagnosointia, mikä lisää syy-seu-

raussuhteen identifioimisen luotettavuutta. Euromäärät ovat esitetty vuoden 2015 rahan arvossa.

tutkimuksissa ei oteta huomioon sitä, että sa-

Kuva 1. Työtulokehitys koe- ja verrokkiryhmissä.

että ennustavat heikompaa työmarkkina-ase-

joka sairastuu kuusi vuotta koeryhmää myöhemmin. Kuviossa ikä on vakioitu.

mat tekijät saattavat lisätä sekä syövän riskiä

T-0 on diagnoosivuosi koeryhmässä ja plasebodiagnoosivuosi verrokkiryhmässä,

maa. Näin on etenkin sellaisten syöpien koh-

38 000

dalla, joihin elintavat vaikuttavat huomattavasti.

rintasyövän puhkeamiseen että työmarkkinakäyttäytymiseen otettiin automaattisesti huo-

mioon. Käytetystä aineistosta löytyy anonymisoidut tiedot kaikille suomalaisille vuosilta

2000–2015. THL:n erikoissairaanhoidon hoitoil-

moitusrekisterin (HILMO) perusteella aineistosta voi tunnistaa rintasyöpään sairastuneet ICD10-koodien perusteella.

Tutkimusjoukko rajattiin vuosina 2004–2015

rintasyöpään 35–55-vuotiaana sairastuneisiin naisiin, joita seurattiin neljä vuotta ennen ter-

34 000

löin sellaiset tekijät, jotka ovat yhteydessä sekä

32 000

myöhemmin rintasyöpään sairastuneisiin. Täl-

30 000

niin, että rintasyöpään sairastuneita verrattiin

Age-adjusted annual earnings

mahdollisuuden tutkia rintasyövän vaikutuksia

36 000

Uniikki suomalainen rekisteriaineisto tarjosi

-4

-3

-2

-1

Time since treatment

0 Control

1

2

3

4

5

Treated

veyssokkia ja viisi vuotta sen jälkeen. Koeryh-

Pienituloiset, alhaisesti koulutetut ja työttömät kärsivät ylempiä sosioekonomisia ryhmiä enemmän pitkäaikaissairauksista, terveysongelmista ja alemmasta eliniänodotteesta.

BestPractice Nordic / FI / Onkologia / NR. 8 / 2021

21

Vakava sairastuminen voi johtaa myös erilaisiin mielenterveysongelmiin, kuten masennukseen ja ahdistukseen, jotka osaltaan heikentävät työkykyä.

Rintasyövän vaikutukset tuloihin ja mielenterveyteen ovat merkittävät Tulokset osoittavat, että viiden vuoden seuran-

mielenterveysongelmiin, joita on mitattu eri-

putosivat keskimäärin 5,1 prosenttia, ja vaikutus

kommin kiinnittyneitä työmarkkinoille. Suurin

Sosiaaliturvajärjestelmä pehmentää taloudellista vaikutusta Vaikka vuosittaiset työtulot putosivat rinta-

diagnoosin jälkeen. Rintasyövän vaikutus työl-

niin heidän kokonaistulonsa vähenivät huo-

tajaksolla rintasyöpään sairastuneiden työtulot oli suurempi naisilla, jotka olivat valmiiksi heivaikutus osui ensimmäiselle kahdelle vuodelle lisyyteen oli vaatimaton, vain yhden prosenttiyksikön luokkaa. Tämä selittyi ennen kaikkea

eläköitymisellä, mutta ei lisääntyneellä työttömyydellä.

Sen sijaan psykiatristen diagnoosien määrä

lisääntyi merkittävästi rintasyöpädiagnoosin seurauksena, lähes kolminkertaiseksi verrattuna verrokkiryhmään, mutta mielenterveyson-

gelmat eivät selittäneet työtuloissa tapahtu-

nutta pudotusta. Kuvassa 2 on esitetty vaikutus

koissairaanhoidon käyntien ohessa raportoiduilla psykiatrisilla diagnooseilla.

syöpään sairastuneilla naisilla merkittävästi, mattavasti vähemmän (eli 2,6 %) ennen kaik-

kea sairausvakuutusjärjestelmämme ansiosta.

Tulonsiirrot paikkaavat siis kohtuullisen tehokkaasti sairauden aiheuttamaa tulojen menetystä. Kenties sairauden psykososiaalisista vai-

kutuksista tulisi olla huolestuneempi, sillä psy-

kiatriset sairaalakäynnit pysyvät verrokkiryhmää korkeammalla tasolla vielä viisi vuotta rintasyövän ensidiagnoosin jälkeen (Kuva 2).

Kuva 2. Erikoissairaanhoidon käynnit psykiatrisella diagnoosilla.

T-0 on diagnoosivuosi koeryhmässä ja plasebodiagnoosivuosi verrokkiryhmässä, joka sairastuu kuusi vuotta koeryhmää myöhemmin. Kuviossa ikä on vakioitu.

Age-adjusted phyciatric diagnosis

08

06

04

02

0 -4

-3

-2

Time since treatment

22

-1

0

1

2

3

Control

4

5

Treated

BestPractice Nordic / FI / Onkologia / NR. 8 / 2021

Sairauden vaikutukset eivät ole kaikille samat Pääasiallinen kiinnostuksen kohde tutkimuk-

sessa oli se, ovatko sairauden vaikutukset kai-

kille samat. Tutkimuksessa selvisi, että näin ei

mioida analyyseissa, mutta edellä raportoi-

duissa tuloksissa on huomioitu ainoastaan nai-

set, jotka eivät kuolleet viiden vuoden sisällä diagnoosista.

tasyöpää esiintyy enemmän korkeammin kou-

Johtopäätökset Tutkimus osoitti, että rintasyövällä on merkittä-

tutkimuksen tulokset osoittavat, että sairastu-

joskin vaikutus työllisyyteen oli pieni. Toisaalta

ole. Poikkeuksena moniin muihin sairauksiin rinlutetuilla ja korkeampituloisilla naisilla, mutta

misen negatiiviset vaikutukset tuloihin ovat suuremmat pienituloisilla, vähemmän koulutetuilla ja duunariammateissa olevilla naisilla.

Eniten työtulot putosivat toiseksi alimmassa

tuloviidenneksessä, jossa tulot putosivat 8,9

prosenttia verrattuna työtuloihin diagnoosia edeltävänä vuotena. Parhaiten tienaavassa tu-

vä negatiivinen vaikutus naisten työtuloihin, tulokset kertovat, että sosiaaliturvajärjestelmä paikkaa menetettyjä tuloja kohtuullisen hyvin.

Sosioekonomiset erot vaikutuksissa ovat huo-

mionarvoiset: alempiin sosioekonomisiin ryhmiin kuuluvat naiset kärsivät sairastumisen taloudellisista seurauksista voimakkaammin.

Tulokset osoittavat, että terveydenhuoltojär-

loviidenneksessä työtulot putosivat 4,1 prosent-

jestelmää tulisi kehittää niin, että syöpien diag-

tulot putosivat vastaavasti 8,7 prosenttia ver-

misia eroja ja että hoito tukisi mielenterveyttä

tia. Alimpaan koulutusluokkaan kuuluvilla työ-

rattuna ylimmän koulutusluokan 3,7 prosenttiin.

Erilaiset vaikutukset tulevat esille myös, kun ver-

rataan työntekijäammateissa olevia (-10,4 %) ja ylempiä toimihenkilöitä (-3,3 %).

Naiset ovat erilaisessa asemassa sen suh-

nosoimisessa tai hoidossa ei olisi sosioekonoja työkykyä. Toisaalta tulisi edesauttaa naisten palaamista töihin kaikilla työpaikoilla. Tulokset herättävät kysymyksen myös työnantajan roolista töihin paluun edistämisessä.

Suomalaisen järjestelmän eduksi voi katsoa,

teen, vaatiiko heidän työtehtävänsä fyysistä

että vaikutukset ovat pienemmät kuin esimer-

taa alentuneeseen työkykyyn ja millaista tukea

naisten työmarkkina-asemasta rintasyövän

voimaa, missä määrin työtehtäviä voi mukauttyönantaja heille tarjoaa. Lisäksi aiemmassa

tutkimuksessa on havaittu, että alempiin so-

sioekonomisiin ryhmiin kuuluvilla syöpä havai-

taan usein myöhemmin, jolloin myös syövän vakavuuteen liittyvät tekijät voivat selittää ryhmien välisiä eroja vaikutuksissa. Syövän vaka-

vuusastetta diagnosointihetkellä ei voitu huo-

kiksi Kanadassa, josta löytyy myös tutkimusta

jälkeen. On lisäksi ilahduttavaa lukea tilastoja,

jotka kertovat rintasyöpähoitojen kehityksestä.

Kyseessä on naisten yleisin syöpä niin Suomessa kuin muuallakin maailmassa, Suomessa rin-

tasyöpä kattaa noin kolmasosan kaikista naisten sairastamista syövistä. Rintasyövästä selviää kuitenkin yhä useampi nainen.

Lopuksi: Rintasyövällä on merkittävä negatiivinen vaikutus naisten työtuloihin, sen sijaan sairastumisen vaikutus työllisyyteen on pieni.

Sosiaaliturvajärjestelmämme paikkaa rintasyöpään sairastuneiden naisten menetettyjä tuloja kohtalaisen hyvin. Alempiin sosioekonomisiin ryhmiin kuuluvat naiset kärsivät sairastumisen taloudellisista seurauksista ylempiin ryhmiin kuuluvia naisia voimakkaammin.

Alkuperäisartikkeli: The Unequal impact of ill health: Earnings, employment and mental health among breast cancer survivors in Finland julkaistu Labour Economics -julkaisussa open access -muodossa. DOI:10.1016/j.labeco.2021.101967.

SIDONNAISUUDET: Tutkimus on saanut rahoitusta Kelasta ja Suomen Akatemian INVEST-lippulaivahankkeesta.

BestPractice Nordic / FI / Onkologia / NR. 8 / 2021

23

EHA 2021 Hematologia

Held on 10-13 June, EHA 2021 virtual congress

provided new insights from the world of hematology. We at BestPractice Nordic had an op-

portunity to meet virtually some of the leading scientists within hematology, who presented research findings at EHA.

Dr. Agoston Gyula Szabo of our Scientific Ad-

visory Board put forward questions regarding each study from the Nordic perspective. See

the highlights below and hear the answers on bpno.no.

Data from the MonumentTAL-1 study

Dr. Amrita Y. Krishnan presented an update on

phase I data from the MonumentTAL-1 study on the safety, tolerability and efficacy of the re-

commended phase II dose (RP2D) of talque­ta­ mab in patients with relapsed and refractory multiple myeloma.

Talquetamab is a first-in-class bispecific

immunoglobulin G4 antibody that binds to

CD3 and GPRC5D to activate T cells to attack multiple myeloma cells. The study has shown a

high clinical response rate in patients with relapsed and refractory multiple myeloma.

In our MEDtalk Dr. Krishnan answers the following questions:

• T he response rates reported here are very impressive. Do you think responses will be durable? What is your impression?

• I s there any aspect of talquetamab treatment that is problematic for patients? Any significant hair or nail issues?

• I f you could choose, where would you posi-

tion talquetamab in the sequence of myeloma treatments for your patient?

Dr. Amrita Y. Krishnan, Director of Judy and Bernard Briskin Multiple Myeloma Center, Professor of Hemato­ logy/Hematopoietic Cell Transplantation, City of Hope Cancer Center

24

BestPractice Nordic / FI / Hematologia / NR. 8 / 2021

highlights Teclistamab demonstrates encouraging efficacy

Dr. Niels W.C.J. van de Donk presented updated results from the first-in-human phase 1 study of teclistamab in patients with relapsed/refractory MM who were treated at

the recommended phase 2 dose (RP2D). Teclistamab is a bispecific immunoglobulin G4 antibody that binds to both

BCMA and CD3 to redirect CD3+ T cells to BCMA-expressing multiple myeloma cells.

The results showed that teclistamab was well tolerated at the weekly RP2D of 1500 μg/kg SC and demonstrated encouraging efficacy with durable, deepening responses.

In the MEDtalk Dr. van de Donk offers his perspective on

Dr. Mounzer Agha, MD, director of the Mario Lemieux Center for Blood Cancers at UPMC Hillman Cancer Center

the following questions:

• Teclistamab seems like one of the most effective therapies for relapsed and refractory myeloma. When do you

Examination of CAR-T cell therapy for

Europe?

CARTITUDE-2 is a multicohort, phase II study to evalu-

think we can offer this treatment for our patients in

• A number of trials incorporating teclistamab in the cur-

rent treatment algorithm of myeloma are underway.

Where would you position this drug if you could decide?

First line? Relapse? Upfront? Instead of high-dose melpahan? Consolidation? Maintenance?

• Besides teclistamab, several other classes of BCMA-­ targeted therapies are emerging, like antibody-­ drugconjugates and CAR-Ts. We could assume that one BCMA therapy will worsen the efficacy of the others,

which means that these drugs compete for a place in

myeloma. Which BCMA therapy do you see as the winner?

outpatient treatment

ate the safety and efficacy of Cilta-cel in different clin-

ical settings for patients with multiple myeloma and

examines whether the drug is suitable for outpatient administration. Dr. Mounzer Agha concluded that a single Cilta-cel infusion at the recommended phase 2

dose gave an early and deep response with manageable side effects in patients with multiple myeloma

who had received 1-3 prior treatments. In the future it will be possible to conclude whether outpatient treatment is possible.

Dr. Agha illuminates the future possibilities of CAR-T cell therapy while answering the following questions:

• T he reported response rates in the CARTITUDE-2 study are very impressive. Can you comment on the durability of response?

• C ould you report how much time elapsed from T-cell collection to CAR-T infusion?

• W e are looking forward to Cilta-cel soon becoming

the second approved treatment modality in CAR-T

therapy for myeloma. Could you name significant differences regarding the dosing administration of Cilta-cel in comparison with Bluebirds ide-cel?

• The patients reported on in this abstract were not so heavily pretreated as we have seen with other CAR-T

Dr. Niels W. C. J. van de Donk, Department of Hematology, VU University Medical Center, Amsterdam, The Netherlands

cells. Do you think the Cilta-cel will have a place in the «early» relapse treatment of myeloma?

Keep updated – It’s free

At BestPractice Nordic we cover all major medical congresses throughout the year. Stay updated and sign up at bpno.fi

– you get free access to our platform, newsletters and magazines.

BestPractice Nordic / FI / Hematologia / NR. 8 / 2021

25

EHA highlights Addition of daratumumab reduces risk of death

In a late-breaking study Dr. Thierry Facon and Dr. Torben Plesner presented 5-year data from the MAIA

study, which shows that the addition of daratumumab to lenalidomide and dexamethasone significantly re-

duced the risk of death in patients with newly dia-

EHA21

MEDtalk HIGHLIGHTS

gnosed multiple myeloma where transplantation is not

possible. The risk of death was reduced by 32% compared with lenalidomide and dexamethasone alone.

The clinical benefit of the primary analysis of the

Thierry Facon

MAIA study was maintained at 5-year follow-up and

the benefit of upfront D-Rd given until progression was confirmed with a survival benefit, which further sup-

ports the use of upfront daratumumab as a new standard for patients who are not eligible for transplantation.

We talked to two authors of the study: Dr. Torben

Plesner introduced the study and Dr. Thierry Facon provided answers to the following questions:

• Is daratumumab-lenalidomide-dexamethasone the best therapy in the history of multiple myeloma?

Potential to become the best treatment for multiple myeloma in history

• Will it be a problem for approvals that we do not have a head-to-head comparison with VRD?

• Although the dara-len-dex regimen is very well tolerated in the elderly, some discontinue lenalidomide

Martin Hutchings

and continue daratumumab «maintenance». This is

still very effective, as seen in the ALCYONE study. Can you tell us the (approximate) percentage of patients

in the intention-to-treat daratumumab arm that discontinued lenalidomide?

• Hopefully dara-len-dex will soon be approved across

Europe for the benefit of elderly patients with myel-

oma. But what should we do when this regimen fails?

Which options would you consider in an 83-year-old

patient who progresses after five years of continuous

Flere interessante kliniske data for brentuximab vedotin til patienter med Hodgkin lymfom

dara-len-dex and has become a little frail in the

meantime? Do we have anything «good» that does not require at least weekly visits?

Dr. Torben Plesner, Clinical Professor, IRS, Lillebælt Hospital, Hematology.

26

Claire Harrison

Fedratinib improves OS and PFS for patients with myelofibrosis as first-line therapy and after ruxolitinib

EHA-ESMO EHA-ESMO Clinical Practice Guidelines for MM

Multiple myeloma: EHA-ESMO Clinical Practice Guidelines

for diagnosis, treatment and follow-up were published earlier this year. Dr. Fredrik Schjesvold was one of the nom-

inated authors to write the Guidelines. Dr. Schjesvord introduces us to the Guidelines in a MEDtalk video.

The Guidelines were developed by the European Hemato-

logy Association (EHA) and European Society for Medical Oncology (ESMO) and approved by the EHA Board and the • The Guidelines provide key recommendations

Fredrik Schjesvold, Leader of Oslo Myeloma Center, Oslo University Hospital and K.G. Jebsen Centre for B Cell Malignancie, University of Oslo

• Key treatment recommendations are provided

Read more: Dimopoulos MA, Moreau P, Terpos E.

and patients with relapsed/refractory disease.

Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up.

ESMO Guidelines Committee in November 2020. on the management of multiple myeloma.

for both newly diagnosed myeloma patients

• Recommendations for the treatment of plasma cell

leukaemia, solitary plasmacytoma and smouldering myeloma are also provided.

Multiple myeloma: EHA-ESMO Clinical Practice Ann Oncol. 2021;32(3): 309-322. DOI:10.1016/j.annonc.2020.11.014

• Key recommendations for myeloma complications, including bone disease and renal impairment, are included.

BestPractice Nordic / FI / Hematologia / NR. 8 / 2021

27

Uuden täsmälääkehoidon mahdollisuudet lasten

T-soluisen leukemian hoidossa

Lasten T-soluisen akuutin leukemian ennuste on nykyään kohtuullisen hyvä, ja yli 80 % potilaista voidaan parantaa pysyvästi. Hoito on kuitenkin raskas ja pitkäkestoinen, ja uusiutuessaan tauti on erittäin vaikeasti parannettavissa. Tuoreessa väitöstutkimuksessa tunnistettiin potentiaalisia täsmälääkkeitä, joita voitaisiin tulevaisuudessa käyttää taudin hoidossa.

Saara Laukkanen on tutkija (FM väit.), joka työskentelee Tampe-

maisessa potilaskohortissa vain kolme kolmes-

Tampereen yliopistossa.

saaneesta potilaasta oli elossa seurantajakson

reen lasten, nuorten ja äitien terveyden tutkimuskeskuksessa

takymmenestäyhdeksästä uusiutuneen taudin lopussa.2 Uusiutunut leukemia on yleensä hyvin

Leukemia on lasten yleisin syöpä, ja siihen sai-

rastuu Suomessa vuosittain noin 50 lasta.1 Las-

ten leukemiat ovat tyypillisesti akuutteja lym-

vastustuskykyinen olemassa oleville lääkehoidoille, ja uusille hoitomuodoille on kipeästi tarvetta.

sairastavien potilaiden ennuste on hieman hei-

Laajan geenien ilmentymisaineiston avulla uuden täsmälääkehoidon jäljille Tutkimuksen lähtökohtana oli lähes 10 000 he-

erityisen haasteellista; viimeaikaisessa pohjois-

misaineisto, johon sisältyi 4 430 leukemianäy-

faattisia leukemioita (ALL), jotka voidaan jakaa

B- ja T-solulinjojen taudeiksi. Näistä T-ALL:aa kompi, ja etenkin uusiutuessaan taudin hoito on

matologisen näytteen geenien ilmenty-

Dasatinibi on muiden vastaavien estäjien kanssa parantanut BCR-ABL1-fuusiogeenipositiivisten leukemioiden ennustetta huomattavasti.

28

BestPractice Nordic / FI / Hematologia / NR. 8 / 2021

tettä.3,4 Aineiston avulla tutkittiin geenien ilmentymistä terveissä soluissa sekä erilaisissa leu-

kemiatyypeissä ja tuloksia verrattiin tietokantaan, joka listaa tuhansien lääkkeiden tunnettuja kohdeproteiineja. Tältä pohjalta tunnistettiin tyrosiinikinaasiestäjä dasatinibi potentiaaliseksi täsmälääkkeeksi T-ALL:n hoitoon.5

Dasatinibia käytetään tällä hetkellä BCR-

ABL1-fuusiogeenipositiivisten leukemioiden hoi-

dossa, missä dasatinibi estää kyseisen fuusio-

Täsmälääkkeiden haasteena on leukemiasolujen mahdollinen vastustuskyky lääkkeille sekä solujen kyky aktivoida vaihtoehtoisia selviytymisreittejä.

proteiinin toiminnan. Dasatinibi onkin yhdessä

muiden vastaavien estäjien kanssa parantanut kyseisten leukemioiden ennustetta huomattavasti.

6,7

Herkkyys vahvistettiin potilasnäytteillä Testaamalla kahdenkymmenenkahden T-ALL-

potilasnäytteen herkkyys dasatinibikäsittelylle pystyttiin vahvistamaan, että useat potilas-

näytteiden leukemiasolut kuolevat dasatinibin vaikutuksesta. Noin 30 % näytteistä oli vahvasti sensitiivisiä dasatinibille jo matalilla lääkeainepitoisuuksilla (IC50 < 20 nM), joilla ei ollut haitallisia vaikutuksia terveisiin imusoluihin.5

(Kuva 1). Vastaava havainto on viime vuosina

aktiivisesti käyttämää selviytymispolkua, mikä

katkaisi solujen kyvyn kasvaa ja pakotti ne kuolemaan. Yhdistelmä on osoittautunut toi-

mivaksi myös osalla sellaisista T-ALL-näytteistä, jotka ovat hyvin vastustuskykyisiä perinteisille leukemialääkkeille.

Kuva 1.

T-ALL-potilasnäytteiden vaste dasatinibikäsittelylle.

A

raportoitu myös kahdesta muusta potilasnäytekohortista.8

20

T-ALL-potilailla ei tavata BCR-ABL1-fuusiota,

mutta dasatinibi kykenee estämään myös

lukuisten muiden tyrosiinikinaasien toimintaa.

T-ALL-soluissa voimakkaimmin näistä ilmenne-

15

reseptorisignaloinnissa.5 Kyseisen kinaasin ge-

neettinen hiljentäminen T-ALL-soluissa aiheuttikin dasatinibin lääkevasteen häviämisen ja heikensi leukemiasolujen elinvoimaisuutta merkittävästi.5,9

Parempaa tehoa täsmälääkkeitä yhdistelemällä Täsmälääkkeiden haasteena on leukemiasolu-

Dasatinib DSS

tään LCK-nimistä kinaasia, joka toimii T-solu-

10

27% 73%

5

jen mahdollinen kyky kehittää vastustuskyky lääkkeille sekä toisaalta solujen kyky aktivoida vaihtoehtoisia selviytymisreittejä. Meneillään

olevassa jatkotutkimuksessa onkin paneuduttu

dasatinibin yhdistämiseen muiden täsmälääkkeiden kanssa.

0

Tutkimuksessa havaittiin, että osalla leuke-

A) Kuvassa esitettynä 22 potilasnäytteen dasatinibikäsittelyn

mistui merkittävästi, kun dasatinibi yhdistettiin

luvut indikoivat näytteen sensitiivisyyttä lääkkeelle. Arvot on

kanssa. Lääkkeiden yhdistelmällä saatiin

näytteitä on käsitelty nousevassa lääkepitoisuussarjassa

mianäytteistä leukemiasolujen kuolema voi-

»Drug Sensitivity Score» (DSS) -arvot. Raja-arvoa 10 suuremmat

AKT/mTOR-signalointireitin inhibiittoreiden

laskettu potilasnäytteiden soluviabiliteettimittauksista, kun

yhtäaikaisesti suljettua kaksi leukemiasolujen

(0,1–1000 nM) 72 tuntia.

BestPractice Nordic / FI / Hematologia / NR. 8 / 2021

29

Kuva 1. T-ALL-potilasnäytteiden vaste dasatinibikäsittelylle.

B

25

200

1000

200

1000

-25

taa ED50-pitoisuutta.

100

harmaa pystyviiva osoit­

100

0

keainepitoisuuteen, ja

20 30

suhteessa kasvavaan lää­

50

10

maisuuden estymistä

75

1

solujen kasvun ja elinvoi­

100

2 3 4 5

käyrät. Käyrät kuvaavat

% inhibition

lasnäytteen lääkevaste­

125

0,1

dasatinibille herkän poti­

0,2

B) Esimerkkinä kahden

conc (nM)

125

% inhibition

100 75 50 25

20 30

10

1

2 3 4 5

0,1

-25

0,2

0

conc (nM)

Lopuksi: Väitöstutkimuksessa tunnistettiin uusi, mahdollinen täsmälääke sekä täsmälääkkeiden yhdistelmä lasten T-soluisen leukemian hoitoon. Etenkin uusiutuneen T-ALL:n hoitoon kaivataan uusia hoitomuotoja, ja tutkimuksen prekliiniset löydökset luovat pohjaa näiden lääkkeiden kliiniselle testaamiselle tulevaisuudessa.

Lähteet: 1. Suomen Syöpärekisteri, 2019. https://syoparekisteri.fi/. 2. Quist-Paulsen P, Toft N, Heyman M, et al. T-cell acute lymphoblastic leukemia in patients 1-45 years treated with the pediatric NOPHO ALL2008 protocol. Leukemia. 2020 Feb;34(2): 347-357. 3. Mehtonen J, Pölönen P, Häyrynen S, et al. Datadriven characterization of molecular phenotypes across heterogeneous sample collections. Nucleic Acids Res. 2019 Jul 26;47(13): e76. 4. Pölönen P, Mehtonen J, Lin J, et al. Hemap: An Interactive Online Resource for Characterizing Molecular Phenotypes across Hematologic Malignancies.

Cancer Res. 2019 May 15;79(10): 2466-2479. 5. Laukkanen S, Grönroos T, Pölönen P, et al. In silico and preclinical drug screening identifies dasatinib as a targeted therapy for T-ALL. Blood Cancer J. 2017;7(9): e604. 6. Hochhaus A, Larson RA, Guilhot F, et al. Long-Term Outcomes of Imatinib Treatment for Chronic Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2017 Mar 9;376(10): 917-927. 7. Vener C, Banzi R, Ambrogi F, et al. First-line imatinib vs second- and third-generation TKIs for chronic-phase CML: a systematic review and meta-analysis. Blood Adv. 2020 Jun 23;4(12): 2723-2735. 8. Frismantas V, Dobay MP, Rinaldi A, et al. Ex vivo drug response profiling detects recurrent sensitivity patterns in drug-resistant acute lymphoblastic leukemia.

Blood. 2017 Mar 16;129(11): e26-e37. 9. Shi Y, Beckett MC, Blair HJ, et al. Phase II-like murine trial identifies synergy between dexamethasone and dasatinib in T-cell acute lymphoblastic leukemia. Haematologica. 2021 Apr 1;106(4): 1056-1066.

SIDONNAISUUDET: Ei ole.

30

BestPractice Nordic / FI / Hematologia / NR. 8 / 2021

Kongressikuulumisia ja uutta tutkimustietoa Verkkosivustoltamme bpno.fi löydät mielenkiintoisia artikkeleita, uutta tutkimustietoa kansainvälisistä kongresseista ja MEDtalk-videoita, joilla alan asiantuntijat kertovat uusista tutkimustuloksista.

Rekisteröidy sivustolla käyttäjäksi ja tilaa myös uutiskirjeemme.

TAKE CONTROL IN 1L mRCC

N I VOLU MAB

CABOMETYX®

NIVOLUMAB

TKI

CPI

CABOMETYX® + NIVOLUMAB NOW APPROVED AND RECOMMENDED ACROSS ALL RISK GROUPS*1,3-5

Sep 2016 May 2018

2L monotherapy1

March 2021

Apr 2016 Jan 2019

1L monotherapy1

1L combination2

2L monotherapy2

(nivolumab + ipilimumab)

Recommended by international guidelines* 5-7

Recommended by international guidelines*3-5

(post VEGF-targeted therapy)

(intermediate- and poor-risk patients)

*Recommended by ESMO, EAU and NCCN guidelines. 3-5

Recommended by international guidelines*3-5

Recommended by international guidelines* 5,7

(intermediate- and poor-risk patients)

(post previous treatment)

Käyttöaiheet: CABOMETYX® on tarkoitettu monoterapiana edenneen munuaissyövän – ensilinjan hoitoon aikuispotilaille, joiden ennuste on kohtalainen tai huono – aikuispotilaille aiemman endoteelikasvutekijään (VEGF) kohdistetun hoidon jälkeen – yhdistelmänä nivolumabin kanssa edenneen munuaissyövän ensilinjan hoitoon aikuispotilaille (huomioi CABOMETYX® korvattavuus ensilinjan hoidossa).

CABOMETYX 20 mg, 40 mg ja 60 mg kalvopäällysteiset tabletit. Vaikuttava aine: Kabotsantinibi. Käyttöaiheet: Munuaissyöpä (RCC): monoterapiana edenneen munuaissyövän ensilinjan hoitoon aikuispotilaille, joiden ennuste on kohtalainen tai huono, sekä aikuispotilaille aiemman endoteelikasvutekijään (VEGF) kohdistetun hoidon jälkeen. Yhdistelmänä nivolumabin kanssa edenneen munuaissyövän ensilinjan hoitoon aikuispotilaille. Maksasyöpä (HCC): monoterapiana maksasyövän hoitoon aikuisille, jotka ovat aiemmin saaneet sorafenibihoitoa. Annostus ja antotapa: Hoito on aloitettava syövän hoitoon tarkoitettujen lääkevalmisteiden antamiseen perehtyneen lääkärin valvonnassa. Monoterapiana suositeltu annos on 60 mg kerran vuorokaudessa. Hoitoa on jatkettava, kunnes potilas ei enää kliinisesti hyödy hoidosta tai kunnes potilaalla ilmenee liiallista toksisuutta. Edenneen munuaissyövän ensilinjan hoidossa yhdistelmänä laskimoon annettavan nivolumabin kanssa kabotsantinibin suositeltu annos on 40 mg kerran vuorokaudessa. Lääkkeen epäiltyjen haittavaikutusten hoito saattaa edellyttää hoidon tilapäistä keskeyttämistä ja/tai annoksen pienentämistä, ks. valmisteyhteenveto. Iäkkäät: Erityistä annoksen muuttamista ei suositella ≥ 65-vuotiaille. Munuaisten vajaatoiminta: Käytettävä varoen potilaille, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta. Kabotsantinibin käyttö ei ole suositeltavaa, jos potilaalla on vaikea munuaisten vajaatoiminta. Maksan vajaatoiminta: Annosta ei tarvitse muuttaa potilaille, joilla on lievä maksan vajaatoiminta. Kohtalaista maksan vajaatoimintaa koskevia annostussuosituksia ei voida antaa, kokonaisturvallisuuden tarkkaa seurantaa suositellaan. Kabotsantinibin käyttö ei ole suositeltavaa, jos potilaalla on vaikea maksan vajaatoiminta. Sydämen vajaatoiminta: Erityisiä annostussuosituksia ei voida antaa. Pediatriset potilaat: Turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten ja nuorten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Antotapa: Tabletit niellään kokonaisina eikä niitä saa murskata. Potilaita on neuvottava olemaan syömättä vähintään 2 tuntia ennen CABOMETYXvalmisteen ottamista ja 1 tunti sen jälkeen. Vasta-aiheet: Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai valmisteen apuaineille. Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet: Koska useimmat haittavaikutukset ilmenevät hoidon alkuvaiheessa, lääkärin on seurattava potilaan tilaa huolellisesti kahdeksan ensimmäisen hoitoviikon aikana mahdollisten annosmuutosten tarpeen arvioimiseksi. Seuraavia haittavaikutuksia esiintyy yleensä hoidon alkuvaiheessa: hypokalsemia, hypokalemia, trombosytopenia, hypertensio, palmoplantaarinen erytrodysestesia (PPES) oireyhtymä, proteinuria ja ruoansulatuselimistön haittavaikutukset (vatsakipu, limakalvojen tulehdus, ummetus, ripuli, oksentelu). Ruoansulatuskanavan häiriöiden aiheuttaman kuivumisen, elektrolyyttihäiriöiden ja painon laskun välttämiseksi on välittömästi aloitettava lääkinnällinen hoito. Maksan ja kilpirauhasen toiminta on suositeltavaa tutkia ennen kabotsantinibihoidon aloittamista. Maksan toimintaa, verihiutaleiden määrää, elektrolyyttiarvoja ja kilpirauhasen toimintaa sekä verenpainetta on seurattava hoidon aikana. Maksasyöpää sairastavia potilaita on seurattava maksaenkefalopatian oireiden ja löydösten varalta. Kabotsantinibia käytettäessä on havaittu vakavia ruoansulatuskanavan perforaatioita ja fisteleitä, laskimoiden ja valtimoiden tromboembolisia tapahtumia, vaikeaa verenvuotoa, trombosytopeniaa ja verihiutaleiden määrän pienenemistä, haavakomplikaatioita, verenpaineen kohoamista, PRES-oireyhtymää, proteinuriaa, PPES-oireyhtymää, ja leuan osteonekroositapahtumia. Kabotsantinibin käyttö saattaa edistää aneurysmien ja/tai valtimon dissekaatioiden muodostumista. Potilaat, joilla on ollut tällaisia tapahtumia aiemmin tai joilla on niiden riski, on arvioitava huolellisesti ennen hoidon aloitusta ja heitä on seurattava hoidon aikana huolellisesti mahdollisten oireiden varalta. Kabotsantinibia on käytettävä varoen potilaille, joilla on aiemmin esiintynyt QT-ajan pidentymistä, jotka käyttävät rytmihäiriölääkkeitä tai joilla on merkityksellinen sydänsairaus, bradykardia tai elektrolyyttihäiriö. Suu pitää tarkastaa ennen kabotsantinibin aloittamista ja säännöllisesti kabotsantinibihoidon aikana. Yhteisvaikutukset: Varovaisuutta on noudatettava, jos potilas saa samanaikaisesti voimakkaita CYP3A4:n estäjiä. Lisäksi on vältettävä voimakkaiden CYP3A4:n induktorien pitkään jatkuvaa samanaikaista käyttöä. Samanaikaisessa käytössä varfariinin kanssa on seurattava INR-arvoja. Kabotsantinibi saattaa suurentaa samanaikaisesti annettujen P-gp:n substraattien pitoisuuksia plasmassa. Potilaita on varoitettava P-gp:n substraattien käytöstä kabotsantinibihoidon aikana. MRP2estäjien (esim. siklosporiinin, efavirentsin, emtrisitabiinin) käyttö saattaa suurentaa kabotsantinibin pitoisuuksia plasmassa. Hedelmällisyys, raskaus ja imetys: Kabotsantinibia ei pidä käyttää raskauden aikana, ellei raskaana olevan potilaan kliininen tilanne edellytä kabotsantinibihoitoa. Mies- ja naispotilaiden sekä heidän kumppaneidensa on käytettävä tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja vähintään neljä kuukautta hoidon päättymisen jälkeen. Lisäehkäisyn, kuten estemenetelmän, käyttöä suositellaan steroidiryhmän ehkäisyvalmisteita käytettäessä. Äidin on lopetettava imetys kabotsantinibihoidon ajaksi ja vähintään neljän kuukauden ajaksi hoidon päättymisen jälkeen. Kabotsantinibihoito saattaa vaarantaa miesten ja naisten hedelmällisyyden. Sekä miehiä että naisia on kehotettava hakeutumaan hedelmällisyysneuvontaan ja harkitsemaan mahdollisuuksia hedelmällisyyden säilyttämiseen ennen hoidon aloittamista. Vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn: Väsymystä ja heikkoutta saattaa esiintyä ja siksi suositellaan varovaisuutta ajettaessa tai koneita käytettäessä. Haittavaikutukset: Monoterapiana: Hyvin yleiset: Anemia, trombosytopenia, hypotyreoosi, ruokahalun heikkeneminen, hypomagnesemia, hypokalemia, hypoalbuminemia, makuhäiriö, päänsärky, huimaus, hypertensio, verenvuoto, äänen käheys, hengenahdistus, yskä, ripuli, pahoinvointi, oksentelu, suutulehdus, ummetus, vatsakipu, dyspepsia, ylävatsakipu, PPES-oireyhtymä, ihottuma, raajakipu, uupumus, limakalvojen tulehdus, voimattomuus, perifeerinen edeema, painon lasku, seerumin ALAT- ja ASATarvojen nousu. Yhdistelmänä nivolumabin kanssa: Hyvin yleiset: ylähengitysteiden infektio, hypotyreoosi, hypertyreoosi, heikentynyt ruokahalu, makuhäiriö, huimaus, päänsärky, hypertensio, äänen käheys, hengenahdistus, yskä, ripuli, oksentelu, pahoinvointi, ummetus, suutulehdus, vatsakipu, dyspepsia, PPES oireyhtymä, ihottuma, kutina, luuston ja lihasten kipu, nivelkipu, lihasspasmi, valkuaisvirtsaisuus, uupumus, kuume, turvotus, ALAT- ja ASAT-arvon nousu, hypofosfatemia, hypokalsemia, hypomagnesemia, hyponatremia, hyperglykemia, lymfopenia, veren AFOS-ja kreatiiniarvojen nousu, lipaasiarvojen nousu, amylaasiarvojen nousu, trombosytopenia, anemia, leukopenia, hyperkalemia, neutropenia, hyperkalsemia, hypoglykemia, hypokalemia, kokonaisbilirubiiniarvon nousu, hypermagnesemia, hypernatremia, painon lasku. Muut haittavaikutukset, ks. valmisteyhteenveto.

Pakkaukset ja hinnat (vmh + alv 5/2021): 20 mg 30 tabl. 5969,32 €, 40 mg 30 tabl. 5969,32 €,, 60 mg 30 tabl. 5969,32 €. Rajoitetusti peruskorvattava korvausnumerolla 3012 tai rajoitetusti erityiskorvattava korvausnumerolla 1502. Reseptilääke. Tutustu valmisteyhteenvetoon ennen lääkkeen määräämistä. Lisätietoja: Institut Produits Synthèse (IPSEN) AB, Kista Science Tower, Färögatan 33, SE – 164 51 Kista, Ruotsi, puh +46 (0)8 451 60 00, www.ipsen.com, info.se@ipsen.com ja Pharmaca Fennica. Perustuu 21.4.2021 päivättyyn valmisteyhteenvetoon.

NIVOLUMAB

CBZ-FI-000095 2021 06

1. CABOMETYX-valmisteyhteenveto. 2. Nivolumab-valmisteyhteenveto. 3. Bedke J, et al. Eur Urol 2020, doi: https://doi.org/10.1016/j.eururo.2020.12.005 [Article in press].

4. Curigliano G, et al, ESMO Guidelines Committee. Ann Oncol. 2020, doi: https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.11.016. 5. NCCN Evidence Blocks™ Version 2.2021 – February 2021.

6. Escudier B, et al. Ann Oncol. 2019; 30(5): 706–20. 7. Ljungberg B, et al. EAU Guidelines on RCC 2020. Available from: https://uroweb.org/guideline/renal-cell-carcinoma/. Accessed January 2021.