HISTOLOGISET TUTKIMUKSET RINTASYÖVÄN DIAGNOSTIIKASSA

TEKSTI Karleen Kruuse ja Leena Tikka

Rintasyövän diagnoosi vahvistetaan histologisen tutkimuksen avulla. Immunohistokemiallisilla määrityksillä on tärkeä rooli potilaan hoidon ja ennusteen kannalta. Perinnöllisten syöpien diagnoosit ovat myös tarkentuneet sekvensointitutkimusten myötä ja syöpäalttiusgeenien tutkiminen voi tulevaisuudessa auttaa valitsemaan yksilöllisempiä lääkehoitoja.

Vuonna 2017 naisten uusista syöpätapauksista 30 % eli 4960 oli rintasyöpiä, sen ollessa naisten yleisin syöpä Suomessa. Tulokset rintasyövän hoidossa ovat maailmanlaajuisesti arvioituna huippuluokkaa, ja ennuste on pääsääntöisesti hyvä. Potilaista 85 % on elossa 10 vuoden kuluttua diagnoosista ja suomalaisella naisella on noin 2 % riski kuolla rintasyöpään elämänsä aikana.

Suomessa rintamuutosten diagnostiikassa on käytössä kolmoisdiagnostiikka, joka koostuu rinnan ja kainalon palpaatiosta, kuvantamistutkimuksista sekä neulanäytteiden histopatologisista tutkimuksista. Kaikista epäilyttävistä rintamuutoksista otetaan paksuneulanäytteet ja rintasyövän diagnoosi vahvistetaan histologisen tutkimuksen avulla paksuneulabiopsiasta tai leikkauspreparaatista. Patologi määrittää rintasyövän tyypin ja erilaistumisasteen kudosnäytteestä solujen mikroskooppitutkimuksella. Immunohistokemialliset määritykset kudosnäytteistä auttavat tarkentavina menetelminä kasvaindiagnoosin tekemisessä ja ovat potilaan ennusteen ja hoidon kannalta tärkeitä. Niiden avulla selvitetään syövän biologinen alatyyppi, joka vaikuttaa liitännäislääkehoidon valintaan ja auttaa yhdessä syövän levinneisyyden kanssa arvioimaan uusiutumisriskiä.

Paksuneulabiopsia ja jääleike

Histologisissa tutkimuksissa käytetään parafiinitekniikkaa. HE-värjäys on kudosleikkeille yleensä riittävä perusvärjäys, minkä lisäksi tehdään immunohistokemiallisia värjäyksiä. Paksuneulabiopsia on ensisijainen diagnostinen tutkimus rintamuutosten tutkimisessa. Leikkauksen aikana voidaan myös tutkia vartijaimusolmuke jääleikkeenä ja arvioida onko syöpä levinnyt kainalon imusolmukkeeseen ja tarvitaanko kainalon tyhjennysleikkaus. Pikanäytetutkimus voidaan tehdä myös

rinnan kasvaimesta, jos siitä ei ole ennen leikkausta paksuneulatutkimuksella varmistettua diagnoosia. Rintasyöpien jaottelussa käytetään histologista eli kudosopillista ja biologisen alatyypin mukaista jaottelua, jotka vaikuttavat syövän hoitoon ja ennusteeseen.

Histologinen luokitus ja biologiset alatyypit

Kasvainten histologinen tyypitys perustuu syövän erilaistumisasteeseen ja levinneisyyteen. Erilaistumisaste eli gradus kuvaa paljonko kasvainsolujen kasvutapa, ulkomuoto ja jakautuminen eroavat normaalikudoksesta. Levinneisyydestä käytetään pTNM-luokitusta: P=pathological, T=tumor, N=node ja M=metastase, jossa patologisanatomisesti varmistettu kasvain luokitellaan primäärikasvaimen koon sekä imusolmukkeissa ja muualla elimistössä esiintyvien metastaasien mukaan.

Rintasyövän yleisimmät histologiset alatyypit ovat duktaalinen eli tiehytperäinen ja lobulaarinen eli rauhasperäinen karsinooma. Rintasyövistä 70-80 % on tiehytperäisiä ja 10-15 % rauhasperäisiä, jotka in situ-muodossa rajoittuvat epiteeliin ja invasiivisessa muodossa ovat levinneet syvemmälle ympäröivään kudokseen. Muita harvinaisempia histologisia alatyyppejä ovat tubulaarinen, medullaarinen, musinoottinen ja kribriforminen karsinooma.

Biologisten ominaisuuksiensa perusteella rintasyövät jaetaan geeniprofiilianalyyseista saatuihin neljään alatyyppiin. Geeniprofiilianalyysit ovat lupaavia, mutta kalliita eivätkä vielä laajassa käytössä. Jaottelu tehdäänkin käytännössä yleensä estrogeeni- ja progesteronihormonireseptorien (ER ja PR), proliferaation eli syöpäsolujen jakautumisnopeuden (Ki67) ja HER2-kasvutekijän ilmentymisen pohjalta. Hormonireseptorien olemassaolo eli hormonireseptoripositiivisuus ja vähäinen syöpäsolujen jakautuminen vaikuttavat ennusteeseen positiivisesti. HER2-positiivisiksi kutsutaan rintasyöpä, joista löytyy HER2-onkogeenin eli syöpägeenin monistuma, mikä lisää syövän aggressiivisuutta ja uusimisriskiä ilman täsmälääkehoitoa. Kolmoisnegatiivisessa rintasyövässä ei esiinny hormoni- tai HER2-reseptoreita ja sen ennuste on huonompi.

Kuva 1. Rintarauhasen duktaalinen karsinooma, HE-värjäys

Immunohistokemialliset tutkimukset

Immunohistokemiassa valikoitujen vasta-aineiden avulla tunnistetaan spesifisti solun antigeeneja, joiden muodostama värireaktio on havaittavissa mikroskoopissa. Paksuneulabiopsioista voidaan tehdä immunohistokemialliset hormonireseptori-, Ki67- ja HER2-värjäykset, jotka tarvittaessa uusitaan leikkauspreparaatista. Vartijaimusolmukkeen jääleikkeestä tehdään tavanomaisten värjäysten lisäksi pikaimmunohistokemiallinen värjäys käyttäen sytokeratiinivasta-ainetta, josta on apua metastaasien löytämisessä. Rauhasepiteeliperäisissä kasvaimissa esiintyy sytokeratiini 7 (CK7) antigeenia ja rintarauhasen karsinooma on CK7-positiivinen.

Proliferaatioantigeeni Ki67

Kasvainsolujen kasvuvilkkautta selvitetään proliferaatioantigeenin Ki67-värjäyksen avulla, jossa Ki67-vasta-aineilla osoitetaan jakautumiskierrossa olevien solujen osuus. Ki67-luku ilmoittaa värjäytyneiden syöpäsolujen prosenttiosuuden kaikista kasvainsolutumista korkean Ki67 luvun ollessa yhteydessä syövän aggressiiviseen kasvuun sekä huonompaan ennusteeseen.

Estrogeeni- ja progesteronireseptori

Hoitojen valintaan liittyviä markkereita ovat estrogeeni- ja progesteronireseptorimääritykset. Estrogeenilla ja progesteronilla on merkitystä rintasyövän kehittymi

Kuva 2. Rintarauhasen duktaalinen karsinooma, Ki67-värjäys (kasvainsolujen värjäytyvyys 40 %)

sessä ja estrogeenin tiedetään olevan rintasyövän tärkein kasvutekijä. Hormonireseptoripositiivisessa syövässä syöpäsoluissa on hormonireseptoreita, joihin estrogeeni- ja progesteronihormonit voivat sitoutua edistäen syövän kasvua. ER- ja PR-hormonireseptorimääritysten avulla voidaan arvioida, onko antiestrogeenihoidosta hyötyä ja käyttää sitä syövän kasvun hidastamiseen. Hormonaalinen hoito liitetään lääkehoitoon aina, kun kasvaimessa on hormonireseptoripositiivisia soluja. Mitä suurempi ER-positiivisten syöpäsolujen osuus on, sitä parempi saavutettava hoitovaste on. Hormonireseptorinegatiivisessa rintasyövässä ei käytetä hormonaalisia hoitoja.

HER2-kasvutekijäreseptori

Antigeenien muuttunut ilmentyminen liittyy syövän geneettisiin ja geenien säätelyyn vaikuttaviin ominaisuuksiin. Rintasyöpä voi yli-ilmentää HER2-kasvutekijäreseptoria (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2), joka HER2 geenin monistumisen seurauksena yli-ilmentyy syöpäsolun pinnalla. HER2 onkogeenin yli-ilmentyminen voidaan määrittää värjäämällä HER2 proteiini immunohistokemiallisesti tai suoraan in situ-hybridisaatiomenetelmillä ja osoittaa aktivoitunut HER2-onkogeeni. HER2 tutkitaan kaikista rintasyöpäkasvaimista osana hoidon suunnittelua, koska HER2 yli-ilmentyminen kiihdyttää solujen jakautumista ja on yhteydessä aggressiivisempaan tautimuotoon ja huonompaan ennusteeseen. HER2-värjäyksen ollessa selvästi positiivinen, HER2-pitoisuus voidaan määrittää molekyylitason osoituksella ja selvittää, onko vasta-ainehoito potilaan kannalta hyödyllinen. Mikäli syöpä ilmentää runsaasti HER2-reseptoria hoidossa käytetään kasvutekijään kohdennettuja HER2-vasta-aineita.

Kuva 3. Rintarauhasen duktaalinen karsinooma ER-värjäys (kasvainsolujen värjäytyvyys 100 %)

Kasvunrajoitegeenit

Normaalisti kasvunrajoitegeenit toimivat solun kasvun jarruina ja ehkäisevät solujen kehittymistä kas-vainsoluiksi. Niiden immunohistokemiallinen ilmentyminen on syövissä usein alentunut ja rintasyövissä p53-proteiinin poikkeavalla ilmentymisellä on yhteys huonompaan ennusteeseen. Kasvunrajoitegeeni p53 osallistuu solun jakautumiseen, DNA-vaurioiden korjaamiseen ja solukuoleman säätelyyn. p53 geenin tuotteiden tehtävä on kontrolloida solujen kasvua. Normaalitilanteessa mutaatio p53 geenissä aktivoi korjaustoiminnan, mutta jos vaurion korjaus ei toimi, geenin mutaatio johtaa kasvainmuodostukseen. TP53 geenin mutaatioita tavataan noin joka toisessa invasiivisessa syövässä ja kolmoisnegatiivisissa rintasyövissä jopa 80 %:ssa tapauksista. Perinnölliselle syövälle altistava tautigeeni on lähes aina kasvunrajoitegeeni. Arvioilta jopa 10 % rintasyövistä johtuu perinnöllisistä yksittäisen geenin mutaatioista. Kasvunrajoitegeenit BRCA-1 ja -2 liittyvät suuren riskin rintasyöpäalttiuteen useammin kuin muut tunnetut alttiusgeenit. Ne osallistuvat DNA:n virheiden korjaukseen ja säätelevät myös muiden geenien ilmentymistä. BRCA-virheen kantajalla rintasyöpäriski elämän aikana on noin 70 %.

Perinnöllisten syöpien diagnoosit ovat tarkentuneet sekvensointitutkimusten myötä ja massiivinen rinnakkaissekvensointi mahdollistaa useiden geenien samanaikaisen tutkimisen. Potilaan tervettä kudosta tutkimalla voidaan selvittää syöpäalttiusgeenien esiintymistä ja geeniprofiloinnin avulla löytää geenivirhe, joka tekee täsmälääkkeen käytön mahdolliseksi. Ymmärrys erilaisiin geenivirheisiin liittyvistä syöpäriskeistä kasvaa lisääntyvän genomitiedon myötä ja voi mahdollistaa yksilöllisempien lääkehoitojen valinnan tulevaisuudessa.

Kuva 4. Rintarauhasen duktaalinen karsinooma PR-värjäys (kasvainsolujen värjäytyvyys 40 %)

Karleen Kruuse, bioanalyytikko-opiskelija, Savonia-amk Leena Tikka, diagnostiikan yliopettaja, Savonia-amk

LÄHTEET

1. Duffy Michael J. et al.: Mutant p53 as a target for cancer treatment. European Journal of Cancer [online-tietokanta]. 2017. https://www-sciencedirect-com.ezproxy.savonia.fi/science/article/ pii/S0959804917310742?via%3Dihub>. [Haettu 6.3.2020.] 2. DUODECIM TERVEYSKIRJASTO: Carsinoma in situ. Lääketieteen sanasto [verkkoaineisto]. 2019. <https://www.terveyskirjasto.fi/terveyskirjasto/tk. koti?p_artikkeli=ltt 00458>. [Haettu 6.3.2020.] 3. DUODECIM TERVEYSKIRJASTO: Invasiivinen.

Lääketieteen sanasto [verkkoaineisto]. 2019. 4. <https://www.terveyskirjasto.fi/terveyskirjasto/tk. koti?p_artikkeli=ltt01390>. [Haettu 6.3.2020.] 5. Etelä-Pohjanmaan sairaanhoitopiiri: HER-2/neugeenimonistuma, ISH-tutkimus. Tutkimusohjekirja [verkkoaineisto]. <http://www.epshp.fi/ammattilaiselle_ja_opiskelijalle/ammattilaiselle/patologia/tutkimusohjekirja/molekyylipatologia/her-2_neu-geenimonistuma_ish-tutkimus>. [Haettu 29.1.2020.] 6. Etelä-Pohjanmaan sairaanhoitopiiri: Rinnan histologinen tutkimus, laaja leikkauspreparaatti. Tutkimusohjekirja [verkkoaineisto]. <http://www.epshp. fi/ammattilaiselle_ja_opiskelijalle/ammattilaiselle/ patologia/tutkimusohjekirja/kudosnaytetutkimukset/rinnan_histologinen_tutkimus_laaja_leikkauspreparaatti>. [Haettu 29.1.2020.] 7. Etelä-Pohjanmaan sairaanhoitopiiri: Rinnan paksuneulabiopsian histologinen tutkimus. Tutkimusohjekirja [verkkoaineisto]. <http://www.epshp.fi/ ammattilaiselle_ja_opiskelijalle/ammattilaiselle/patologia/tutkimusohjekirja/kudosnaytetutkimukset/ rinnan_paksuneulabiopsian_histologinen_tutkimus>. [Haettu 29.1.2020.] 8. Heikkilä Päivi ja Kärjä Vesa: Patologian alan tutkimukset. Rintasyövän valtakunnallinen diagnostiikka- ja hoitosuositus 2019 [verkkojulkaisu]. 2019. Suomen Rintasyöpäyhdistys ry. <https://rintasyoparyhma.yhdistysavain.fi/?x118281=178858>. [Haettu 22.1.2020.] 9. Holli Kaija ja Huovinen Riikka: Rintasyöpä. Lääkärin käsikirja [verkkoaineisto]. 2017, artikkelin tunnus: ykt00620 (025.023). Duodecim Terveysportti. Kustannus Oy Duodecim. <https:// www.terveysportti.fi/apps/ltk/ykt00620>. [Haettu 14.1.2020.] 10. Huovinen Riikka: Levinneen rintasyövän hormonaalinen hoito. Rintasyövän valtakunnallinen diagnostiikka- ja hoitosuositus 2019 [verkkojulkaisu]. 2019. Suomen Rintasyöpäyhdistys ry. <https://rintasyoparyhma.yhdistysavain.fi/?x118281=178858>. [Haettu 28.1.2020.] 11. Huovinen Riikka: Rintasyöpä. Lääkärin käsikirja [verkkoaineisto]. 2017, artikkelin tunnus: ykt00620 (025.023). Duodecim Terveysportti. Kustannus Oy Duodecim 2019. <https://www.terveysportti.fi/dtk/ ltk/koti?p_artikkeli=ykt00620>. [Haettu 7.3.2020.] 12. Huovinen Riikka ja Tanner Minna: Rintasyövän liitännäislääkehoito. Rintasyövän valtakunnallinen diagnostiikka- ja hoitosuositus 2019 [verkkojulkaisu]. 2019. Suomen Rintasyöpäyhdistys ry. <https://rintasyoparyhma.yhdistysavain. fi/?x118281=178858>. [Haettu 13.2.2020.] 13. HUS: HER-2-onkogeenitesti kudosnäytteestä. Tutkimusohjekirja [verkkoaineisto]. 2019. <https:// huslab.fi/ohjekirja/8966.html>. [Haettu 7.3.2020.] 14. HUS: Periytyvä rinta- ja munasarjasyöpäalttius,

BRCA1- ja BRCA2-geenien sekvensointi NGS-menetelmällä, kudosnäytteestä. Tutkimusohjekirja [verkkoaineisto]. 2020. <https://huslab.fi/ohjekirja/22058.html>. [Haettu 31.1.2020.] 15. HUS: Rinnan paksuneulabiopsian histologinen tutkimus, kudosnäytteestä. Tutkimusohjekirja [verkkoaineisto]. 2016. <https://huslab.fi/ohjekirja/6144. html>. [Haettu 4.2.2020.] 16. HUS: Vartijaimusolmuketutkimus (sentinel node).

Tutkimusohjekirja [verkkoaineisto]. 2019. <https:// huslab.fi/ohjekirja/4765.html>. [Haettu 4.2.2020.] 17. HUS Diagnostiikkakeskus. Rintarauhasen duktaalinen karsinooma: HE-värjäys [valokuva]. 2020. Sijainti: Patologia, Etelä-Karjala: arkistomateriaalia. 18. HUS Diagnostiikkakeskus. Rintarauhasen duktaalinen karsinooma: Ki-67-värjäys [valokuva]. 2020. Sijainti: Patologia, Etelä-Karjala: arkistomateriaalia. 19. HUS Diagnostiikkakeskus. Rintarauhasen duktaalinen karsinooma: ER-värjäys [valokuva]. 2020. Sijainti: Patologia, Etelä-Karjala: arkistomateriaalia.

20. HUS Diagnostiikkakeskus. Rintarauhasen duktaalinen karsinooma: PR-värjäys [valokuva]. 2020. Sijainti: Patologia, Etelä-Karjala: arkistomateriaalia. 21. Joensuu Heikki: Rintasyövän yleisyys, ennuste, riskitekijät ja ehkäisy. Rintasyövän valtakunnallinen diagnostiikka- ja hoitosuositus 2019 [verkkojulkaisu]. 2019. Suomen Rintasyöpä-yhdistys ry. <https://rintasyoparyhma.yhdistysavain. fi/?x118281=178858>. [Haettu 22.1.2020.] 22. Kankuri-Tammilehto Minna ja Schleutker Johanna:

Geneettinen alttius syövälle. Lääketieteellinen aikakauskirja Duodecim 2017;133(19):1773-81 [verkkojulkaisu]. 2017. <https://www.duodecimlehti.fi/ lehti/2017/19/duo13943>. [Haettu 6.3.2020.] 23. Kankuri-Tammilehto Minna et al.: Syövän perinnöllisyys. Lääkärilehti – Tieteessä: katsausartikkeli 5.4.2019 14/2019 vsk 74. [online-tietokanta]. 2019. <https://www-laakarilehti-fi.ezproxy.savonia.fi/ tieteessa/katsausartikkeli/syovan-perinnollisyys/>. [Haettu 6.3.2020.] 24. Karihtala Peeter, Pöyhönen Minna ja Aittomäki

Kristiina: Perinnöllinen rintasyöpä 2019. Rintasyövän valtakunnallinen diagnostiikka- ja hoitosuositus [verkkojulkaisu]. 2019. Suomen Rintasyöpäyhdistys ry <https://rintasyoparyhma.yhdistysavain. fi/?x118281=178858>. [Haettu 22.1.2020.] 25. Labquality: Tuoteluettelo 2019 [verkkoaineisto]. 2019. Labqualityn Ulkoinen laadunarviointi. <https://www.labquality.fi/wp-content/ uploads/2018/08/2004-EN04_EQAS_Pathology_

Portfolio_ 210x280_Web.pdf>. [Haettu 28.1.2020.] 26. Leidenius Marjut: Rintarauhasen anatomia ja fysiologia. Kirurgia oppikirja-artikkeli [verkkoaineisto]. 2017. Artikkelin tunnus: kia20062 (207.001). Duodecim Oppiportti. Kustannus Oy Duodecim. <https://www.oppiportti.fi/op/kia20062/do>. [Haettu 21.3.2020.] 27. Massicano Ariana V. F., Marquez-Nostra Bernadette V. ja Lapi Suzanne E: Targeting HER2 in Nuclear Medicine for Imaging and Therapy. Molecular Imaging Volume 17: 1-11 [online-tietokanta]. 2017. <https://journals-sagepub-com.ezproxy.savonia.fi/doi/full/10.1177 /1536012117745386>. [Haettu 15.3.2020.] 28. Mäkinen Markus ja Stenbäck Frej: Immunohistokemia diagnostiikan apuvälineenä. Patologia oppikirja-artikkeli [verkkoaineisto]. 2012. Artikkelin tunnus: pat00860 (025.014). Duodecim Oppiportti. Kustannus Oy Duodecim. <https://www.oppiportti. fi/op/pat00860/do>. [Haettu 20.2.2020.] 29. Mäkinen Markus ja Stenbäck Frej: Immunohistokemiallinen diagnostiikka. Patologia oppikirja-artikkeli [verkkoaineisto]. 2012. Artikkelin tunnus: pat00857 (025.011). Duodecim Oppiportti. Kustannus Oy Duodecim. <https://www.oppiportti.fi/ op/pat00857/do>. [Haettu 20.2.2020.] 30. Rintasyöpäyhdistys – Europa Donna Finland ry:

Diagnoosi [verkkoaineisto]. <https://www.europadonna.fi/rintasyopa/tietoa-rintasyovasta/diagnoosi/>. [Haettu 6.3.2020.] 31. Ristimäki Ari, Franssila Kaarle ja Kosma Veli-Matti:

Kasvainten histologinen diagnostiikka. Syöpätaudit oppikirja-artikkeli [verkkoaineisto]. 2013. Artikkelin tunnus: syt00079 (006.024). Duodecim Oppiportti. Kustannus Oy Duodecim 2019. <https://www.oppiportti.fi/op/syt00086/do>. [Haettu 5.2.2020.] 32. Ristimäki Ari, Franssila Kaarle ja Kosma Veli-Matti: Kasvainten histologinen tyypitys. Syöpätaudit oppikirja-artikkeli [verkkoaineisto]. 2013. Artikkelin tunnus: syt00080 (006.026). Duodecim Oppiportti. Kustannus Oy Duodecim 2020. <https://www.oppiportti.fi/op/syt00080/do>. [Haettu 5.2.2020.] 33. Salmi Marko: Notkeat vasta-ainelääkkeet – osa 1. Lääkärilehti [verkkojulkaisu]. 2018. Katsausartikkeli 14.9.2018: 37/2018 vsk 73 s. 2010 – 2014. <https://www-laakarilehti.fi.ezproxy.savonia. fi/tieteessa/ katsausartikkeli/notkeat-vasta-ainelaakkeet-ndash-osa-1yleiset-ominaisuudet-ja-kayttomahdollisuudet-onkologiassa/>. [Haettu 2020-03- 07.] 34. Sarvilinna Nanna et al.: Selektiiviset progesteronireseptorin muuntelijat: uusia mahdollisuuksia gynekologiseen hormonihoitoon. 2017;133(1):27-33. Katsaus [verkkoaineisto]. 2017. Duodecim Terveysportti. Lääketieteellinen aikakauskirja Duodecim. <https://www.terveysportti.fi/apps/ltk/ duo13482>. [Haettu 7.3.2020.]

35. Soini Ylermi et al.: Etäpesäkkeistä emotuumorin etsintään. Lääketieteellinen aikakauskirja Duodecim 2013;129(10):1097-101 [verkkojulkaisu]. 2013. <https://www.duodecimlehti.fi/duo10991>. [Haettu 16.3.2020.] 36. Sudah Mazen ja Hukkinen Katja: Rintasyövän diagnostiikka. Rintasyövän valtakunnallinen diagnostiikka- ja hoitosuositus 2019 [verkkojulkaisu]. 2019. Suomen Rintasyöpäyhdistys ry. <https://rintasyoparyhma.yhdistysavain.fi/?x118281=178858>. [Haettu 14.1.2020.] 37. Suonpää Pia et al.: Lähtökohdaltaan tuntematon syöpä [verkkojulkaisu]. 2019. Lääketieteellinen aikakauskirja Duodecim 2019;135(9):838- 46. <https://www.duodecimlehti.fi/lehti/ 2019/9/ duo14896>. [Haettu 18.3.2020.] 38. Suomen Syöpärekisteri: Syöpä 2017 -raportti [verkkojulkaisu]. 2019. 39. <https://syoparekisteri.fi/tilastot/syopa-2017-raportti/>. [Haettu 22.1.2020.] 40. Tenhunen Olli et al.:Monoklonaaliset vasta-aineet.

Lääketieteellinen farmakologia ja toksikologiaoppikirja [verkkoaineisto]. 2018. Duodecim oppiportti. <https://www.oppiportti.fi/op/lft00538/do>. [Haettu 14.3.2020.] 41. Vehmanen Leena: Rintasyöpä: toteaminen ja ennuste. Lääkärikirja Duodecim [verkkoaineisto]. 2017. Artikkelin tunnus: dlk00618 (013.020). Duodecim Terveysportti. Kustannus Oy Duodecim. <https://www.terveyskirjasto.fi/terveyskirjasto/tk. koti?p_artikkeli=dlk00618&>. [Haettu 14.1.2020.] 42. Vähäkangas Kirsi: Syövän mekanismit. Lääketieteellinen farmakologia ja toksikologia [verkkoaineisto]. 2018. Artikkelin tunnus: lft00515 (036.012). Duodecim Oppiportti. Kustannus Oy Duodecim 2019. <https://www.oppiportti.fi/op/ lft00515/do>. [Haettu 6.3.2020.]

28.8.2020 HELSINKI