TROMBOSYYTTIVERENSIIRROT — HYÖTYÄ VAI HAITTAA?

TEKSTI Niina Puttonen

Trombosyyttiverensiirrot: onko niistä hyötyä vai haittaa? Siinäpä kysymys, johon ei ole olemassa suoraa ja selkeää vastausta, sillä siirrettyjen trombosyyttien vaikuttavuus potilailla näyttäisi vaihtelevan. Tutkimuksissa on myös osoitettu, että trombosyyttien siirto ei aina lopeta vuotoa. Trombosyytteja kuitenkin annetaan, vaikka hoitosuositukset (8) puoltavat hyvin matalia trombosyyttiarvoja. Lisäksi trombosyyttiverensiirtoihin läheisesti liittyvät verensiirtoreaktiot ovat uhkana, koska yksikin haittatapahtuma on liikaa. Toisaalta trombosyyttipussien valmistukseen ja laatuun kiinnitetään paljon huomiota ja niiden siirtämistä potilaalle seurataan tarkasti, koska trombosyyttivalmisteet akreditoidaan kyseisen maan viranomaisten toimesta (7). Siitä huolimatta haittavaikutuksia esiintyy.

Trombosyyttien määrään ja toimintakykyyn vaikuttavia tekijöitä

Trombosyyttien toiminta voidaan jakaa kahteen osaan: niiden määrän ja toimintakyvyn mukaan (5,6). Trombosyyttien määrään ja toimintakykyyn vaikuttavat mm. trombosyyttien tuotanto luuytimessä, mikä voi olla vähentynyt esimerkiksi kemoterapian seurauksena. Trombosyyttien kulutus lisääntyy myös vuototapauksissa, suonensisäinen hyytymä leviää tai ne tuhoutuvat immuuni trombosytopenian seurauksena. (5.) Lisäksi anemia ja uremia sekä trombosyyttien toimintaan vaikuttavat ja vuototaipumusta lisäävät lääkeaineet johtavat useimmiten trombosyyttien toimintahäiriöön. Myös infektio ja kuume lisäävät trombosyyttien kulutusta. Nämä tilanteet johtavatkin useimmiten trombosytopeniaan (8,17), jota korjataan antamalla trombosyytteja potilaille, joiden vuororiski on suuri (6).

Trombosyyttien käyttö

Suurin osa trombosyyttiverensiirroista on profylaktisia eli ne annetaan trombosytopeniselle potilaalle yleensä ennen toimenpidettä vuodon estämiseksi tai toimenpiteeseen potilaille, joilla on hematologinen sairaus (USA 15 %) (5, 16). Lisäksi trombosyyttejä annetaan profylaktisesti potilaille, joilla on trombosytopenia, mutta ei verenvuotoa (USA 74 %) (5) ja jokin riskitekijä, joka vaikuttaa trombosyytteihin (16). Terapeuttisella siirrolla puolestaan hoidetaan sen hetkistä, toimenpiteenaikaista tai jälkeistä vuotoa (16). Taulukossa 1 esitetään normaali trombosyyttimäärä, milloin trombosytopenia on määritelty ja suositellut indikaatiot trombosyyttien siirtoon.

Enemmistö trombosyyttejä saavista potilaista on hematologisia- ja syöpäpotilaita (5, 7, 16). Solunsalpaajat aiheuttavat trombosytopenioita ja sen vuoksi profylaktisiin trombosyyttisiirtoihin turvaudutaan ennen toimenpidettä ja estämään spontaanit verenvuodot. Trombosyyttisiirtoja annetaan lähes kaikille trombosytopenisille potilaille, jos heille tehdään lannerangan punktio. Siinä on verrattain pieni vuotoriski, mutta jos vuotoa esiintyisi, se voi olla hyvin vakavaa. (6.)

Maksakirroosiin ja kroonisiin maksasairauksiin liittyvät trombosytopeniat korjataan usein profylaktisesti. (5.) Lisäksi trombosyyttivalmisteita kuluu paljon sydänkirurgisilla potilailla, joilla on veren normaalista trombosyyttimäärästä huolimatta monen eri tekijän aiheuttama trombosyyttien toimintahäiriö (8, 11). Myös keskosten trombosytopeniaa hoidetaan trombosyyttisiirroilla, koska sen ajatellaan vähentävän vuotoriskiä. Itävaltalaistutkimuksen mukaan vastasyntyneillä, joilla on matala syntymäpaino, on 2,5 - kertainen riski lisääntyneeseen trombosytopeniaan ja jopa 18-35 %:lle tehohoidossa olevalle keskoselle kehittyy trombosytopenia. (14.)

Normaali trombosyyttitaso

Trombosytopenia on yleisesti määritelty, kun trombosyytit

Lievä trombosytopenia

Vakava trombosytopenia 150 - 450 x 10 9 /l

< 150 x 10 9 /l

70 -150 x 10 9 /l

< 50 x 10 9 /l

Indikaatio

Profylaktinen siirto vähentää vuotoriskiä

Profylaktinen siirto potilaille, joilla on jokin riskitekijä

Profylaktinen siirto ennen kriittisiä leikkauksia (aivot, silmä, sydän)

Vaativat leikkaukset

Selkäydinpunktiot (epiduraaliset injektiot)

Trombosyyttien siirto

10 x 10 9 /L

10-20 x 10 9 /L

50-100 x 10 9 /L

50 x 10 9 /L

75 x 10 9 /L (normaali riski)

Taulukko 1. Suositellut indikaatiot trombosyyttien siirtoon (5, 11, 16).

Trombosyyttiverensiirtojen vaikutus potilaaseen

Veripalvelun yhdessä trombosyyttipussissa, jonka tilavuus on 244 ml:aa, on noin 232 x 109/L trombosyyttiä, josta plasman osuus on noin 34 %:a (15). Kuitenkin yhden trombosyyttipussin siirto tunnin kuluessa nostaa veren trombosyyttiarvoa vain noin 20 -25 x 109/l (15,16) ja seuraavana päivänä vasteesta tulisi olla jäljellä 60%: a (15). Eri toimenpiteissä pitää olla tietty määrä trombosyyttejä, jotta toimenpide voidaan tehdä. Siksi siirrettyjen trombosyyttien tulisi nostaa veren trombosyyttimäärää suunnitellun toimenpiteen mukaiseen arvoon (15,16). Mikäli trombosyyttejä tarvitaan vain verenvuodon ehkäisyyn, riittää siihen usein yksi trombosyyttipussi (15).

Trombosyyttisiirtojen vaikuttavuus sydänkirurgiassa on puolalaisen (13) ja tanskalaisen (9) tutkimuksen mukaan hyvin myönteinen. Potilailla, jotka saivat trombosyyttejä rutiininomaisesti intraoperatiivisesti ja sen jälkeen, ei todettu lisääntynyttä riskiä saada haitallisia verensiirtoreaktioita eivätkä trombosyyttisiirrot lisänneet kuolleisuutta tai sydän infarktin riskiä (9). Lisäksi tarvittiin vähemmän punasolu- ja plasmansiirtoja eikä avosydän leikkausta tarvinnut uusia vuotojen takia. Sekundääriset hyödyt potilas sai lyhyempinä sairaalassaolo päivinä ja maksamalla 20 % vähemmän hoidostaan. (13.)

Keskosten kohdalla ei ole kyse samanlaisista tuloksista. Sillä Reschin ym. (14) mukaan USA:ssa, Englannissa ja Meksikossa tehdyissä tutkimuksissa keskosena syntyneen lapsen kuolemaan liitetään lisääntynyt trombosyyttien siirto. Keskosilla on suurempi todennäköisyys saada verensiirtoreaktioita muihin ikäryhmiin nähden. Silti suorat trombosyyttiverensiirron vaikutukset keskosiin ovat kyseenalaisia, koska niiden tarkkoja vaikutuksia ei ole vielä kunnolla arvioitu ja vaikutusta jo olemassa olevaan kuolleisuuteen on vaikea arvioida.

Todisteista, jotka tukisivat trombosyyttiverensiirtoja lannerangan punktioissa trombosytopenisilla potilailla on niukalti. Pienen vuotoriskin vuoksi potilaita saatetaan altistaa turhille trombosyyttisiirroille ja niiden riskeille ilman selkeää hyötyä. (6). Uhl ym. (17) ovat tutkineet trombosyyttisiirron vaikutusta vuotamiseen ja vuotoriskiin. Heidän tutkimuksensa (17) osoitti, että profylaktiset trombosyyttisiirrot ovat tehokkaita tietyssä potilaspopulaatiossa, mutta hoitoon liittyvät muut tekijät voivat lisätä vuotoriskiä.

Tästä on osoituksena saksalainen tutkimus (3), jossa potilailla oli jokin trombosyyttien toimintaan vaikuttava lääke (asetyylisalisyylihappo, klopidogreeli). Tässä tutkimuksessa trombosyyttiverensiirtoja käytettiin profylaktisesti ennen kiireellistä neurologista leikkausta parantamaan primäärihemostaasia potilaille, joilla oli kallonsisäistä veren vuotoa. Tutkimuksesta kävi ilmi, että huolimatta trombosyyttien toimintaan vaikuttavasta lääkityksestä, potilailla oli pienempi riski saada sydän- tai aivoperäisiä tukoksia. Trombosyyttiverensiirrot eivät kuitenkaan auttaneet kallonsisäiseen verenvuotoon vaan siihen liittyi uusiutumisen riski erityisesti silloin, kun potilaita oli hoidettu klopidogreelillä. Toisessa vastaavassa Baschin ym. (2) tutkimuksessa, jossa tutkittiin trombosyyttisiirron vaikuttavuutta potilaille, joilla oli käytössään jokin verenohennuslääke, ei löydetty myöskään todisteita siitä, että trombosyyttisiirrot aiheuttaisivat tukoksia tai muita ongelmia. Mutta vuotoja näillä potilailla esiintyi trombosyyttisiirroista huolimatta.

Trombosyyttien profylaktista siirtoa ei suositella niille, joilla on hepariinin aiheuttama trombosytopenia, ITP (idiopaattinen trombosytopeninen purppura) tai TTP (tromboottinen trombosytopeninen purppura) (4, 16). Siirrettyjen trombosyyttien vaikuttavuudesta TTP- potilaille on olemassa ristiriitaista tietoa. Benhamoun ym. (4) mukaan trombosyyttien siirrot TTP - potilaille vaikuttavat selvästi potilaan tilan huononemiseen ja voivat johtaa jopa kuolemaan. Toisaalla Otrock ym. (12) puoltavat trombosyyttiverensiirtoja TTP - potilaille, koska heidän tutkimuksensa mukaan sillä ei ole vaikutusta potilaan tilaan tai kuolemaan.

Siirrettyjen trombosyyttien aiheuttamat haittavaikutukset

Trombosyyttiverensiirtoihin liittyy hyötyjen lisäksi merkittäviä haittoja. Trombosyyttisiirtoja on 10 %:a kaikista verensiirroista ja ne ovat toiseksi eniten siirrettyjä verituotteita (5), mutta jopa 25 % niistä johtaa haitallisiin verensiirtoreaktioihin. Haitalliset verensiirtoreaktiot johtuvat muun muassa trombosyyttien sisältämistä bioaktiivisista komponenteista, jotka aktivoituvat, kun

niitä kerätään (käytetty tekniikka), varastoidaan (säilytysaika) ja siirretään potilaalle. Tämä voi johtaa tulehduksellisiin reaktioihin. (7). Englannissa vuonna 2014 34 %:a kaikista siirretyistä trombosyyteistä johti haitallisiin reaktioihin. Yleisimmät niistä olivat kuumeiset ja allergiset reaktiot. (5, 6).

Trombosyyttejä voi kerätä kahdella tavalla. 1) Yhden luovuttajan afereesilla kerätyt (USA, Kanada, Englanti) ja 2) kokoverestä johdettu trombosyyttikonsentraatti, joka voi olla trombosyyttipitoista plasmaa (9 % USA) tai puuli, buffy -coat kerroksesta kerättyjä trombosyyttejä. Jälkimmäistä suositaan erityisesti Euroopassa, jossa 80 % trombosyyteistä kerätään buffy coat -menetelmällä 5-6 luovuttajalta. Jotkut tutkijat ovatkin sitä mieltä, että infektiot ja immunologiset reaktiot ovat yleisimpiä niillä potilailla, jotka saavat trombosyyttejä puulivalmisteisesti. Kuitenkaan 15 vuoden aktiivinen seuranta, jota on toteutettu Euroopassa erityisesti Ranskassa, ei ole voinut vahvistaa näiden tutkijoiden epäilystä. (7). Päinvastoin. Ranskasta löytyy vuosien 2012-2016 ajalta tutkimustuloksia siitä, että afereesilla kerätyt trombosyytit levittäisivät bakteeri-infektioita viisi kertaa enemmän kuin puulivalmisteiset trombosyytit (7). Silti tulokset tästä seurannasta ovat ristiriitaisia.

Bakteerikontaminaation ja siten sepsiksen riski on suurempi trombosyyttiverensiirroissa, koska niitä käsitellään ja säilytetään huoneenlämmössä, tasoravistelijassa 20-24º lämpötilassa 3-7 vuorokautta (5, 7, 10). Ilman tasoravistelijaa trombosyyttien kelpoisuusaika on 24 tuntia. Sädetettyjen ja sädettämättömien trombosyyttien kelpoisuusaika on sama, vaikka ne suositellaan käytettäväksi pian sädetyksen jälkeen. (15.) Kun trombosyytit ovat vanhempia kuin kolme päivää, ne alkavat erittää tulehdusvälittäjäaineita, jonka seurauksena tulehdusreaktiot esim. yliherkkyys- ja kuumereaktiot voivat vaikuttaa siirrettyihin trombosyytteihin niiden toimintaa heikentävästi (7). Aubron ym. (1) katsauksen mukaan mitä nuorempia trombosyytit ovat, sen paremmin ne nostavat veren trombosyyttitasoa, vaikka varastointiajalla eikä kliinisillä lopputuloksilla (vuoto, sepsis, kuolema) olekaan vaikutusta kriittisesti sairaille, hematologisille ja syöpäpotilaille.

Potilaille siirrettyihin trombosyytteihin liittyvät myös lievät, ei-hemolyyttiset kuumeiset sekä allergiset reaktiot, joita esiintyy yleisesti 2-4 % tapauksista. Anafylaksiaa esiintyy harvoin (1:20 000:sta 1:50 000:een trombosyyttisiirroista), vaikkakin siitä on raportoitu 40 % tapauksista. Trombosyyttiverensiirrot yhdistetään myös TRALI:iin (transfusion related acute lung injury) yleisimmin kuin punasolusiirrot. Riski piilee myös siirtovälitteisessä infektiossa. Virusten kuten HIV, hepatiitit B ja C aiheuttama infektio on trombosyyttisiirron kautta saatuna erittäin harvinainen, mutta bakteeri-infektioita on raportoitu olevan noin 1:10 000:sta. (14, 16). Jotkut tutkimukset ovat esittäneet jopa syöpäkasvaimien uusiutumista ja etäpesäkkeiden ilmaantumista trombosyyttiverensiirtojen seurauksena. Kuitenkin trombosyyttiverensiirtojen kliinisesti merkittävin haittavaikutus liittyy alloimmunisaatioon. Alloimmunisaatio vie tehon myöhemmiltä trombosyyttisiirroilta, koska HLA- (human leucocytes antigen) ja HPA (human platelet antigen) -antigeenien vasta-aineet aiheuttavat siirrettyjen trombosyyttien tuhoutumisen. Allovasta-aineiden kehittymistä voidaan estää antamalla potilaalle ensisijaisesti oman ABO- RhD -veriryhmän mukaisia trombosyyttejä. (7, 8,18).

Lopuksi

Trombosyyttiverensiirrot voivat toimia tietyissä potilasryhmissä, esimerkiksi hematologisille potilaille ne ovat joskus elinehto, ja pakottavan tarpeen vaatiessa trombosyyttejä annettaisiin terapeuttisesti. Mutta todistetusti trombosyyttien siirto ei aina lopeta vuotoa. Lisäksi trombosyyttisiirtoihin liittyvien haittavaikutusten vuoksi pitäisi noudattaa potilaan veren ennakoivaa hoitostrategiaa (patient blood management), jotta turhilta trombosyyttisiirroilta vältyttäisiin. Myös Baschin, Uhl ja Resch (2, 14, 17) viittaavat tutkimuksissaan siihen, että varsinkin profylaktisia trombosyyttisiirtoja pitää tutkia enemmän ennen kuin voidaan sanoa niistä olevan todellista hyötyä tai että ne parantavat potilaiden selviytymismahdollisuutta kirurgisissa toimenpiteissä.

Niina Puttonen, Kliininen asiantuntija (YAMK), Fimlab

LÄHTEET

1. Aubron, C. et al. 2018. Platelet storage duration and its clinical and transfusion outcomes: a systematic review. Critical Care 22:185. Luettu 14.10.2019 https://doi.org/10.1186/s13054-018- 2114-x 2. Baschin, M. et al. 2018. Preoperative platelet transfusions to reverse antiplatelet therapy for urgent non-cardiac surgery: an observational cohort study. Journal Of Thrombosis And Haemostasis 16 (4), pp. 709-717 3. Baschin, M. et al. 2017. Platelet transfusion to reverse antiplatelet therapy before decompressive surgery in patients with intracranial haemorrhage. Vox

Sanguinis 112 (6), pp. 535-541 4. Benhamou, Y. et al. 2015. Are platelet transfusions harmful in acquired thrombotic thrombocytopenic purpura at the acute phase? Experience of the French thrombotic microangiopathies reference center. American journal of Hematology. 90 (6), 127-129 5. Estcourt, L et al. 2018. Profylactic platelet transfusion prior to surgery for people with a low platelet count. Cochrane Database of Systematic Review, Issue 9. Art.No.:CD012779 Luettu 10.10.2019. www.cochranelibrary.com 6. Estcourt, L.J. et al. 2016. Use of platelet transfusion prior to lumbar punctures or epidural anaesthesia for the prevention of complication in people with thrombocytopenia. Cochrane Database of Systematic Review, Issue 5. Art.No:CD011980 Luettu 11.10.2019. www.cochranelibrary.com 7. Garraud, O. et al. 2016. Improving platelet transfusion safety: biomedical and technical considerations. Blood Transfusion 14(2): 109-22 8. Ilmakunnas, M. et al. 2016. Trombosyyttisiirrot verenvuotojen ehkäisyssä. Lääketieteellinen aikakauskirja Duodecim 132 (11), 1041-9 9. Kremke, M. et al. 2015. The association between platelet transfusion and adverse outcomes after coronary artery bypass surgery. European Journal of Cardio-Thoracic Surgery 48 (5), pp. e102-9 10. Levy, J.H., Neal, M.D & Herman, J.H. 2018. Bacterial contamination of platelets for transfusion: strategies for prevention. Critical Care. Luettu 9.10.2019. https://doi.org/10.1186/s13054-018- 2212-9 11. Meerters, M.I. & von Heyman, C. 2019. Optimizing Perioperative Blood and Coagualation Management During Cardiac Surgery. Anesthesiology Clinics. Luettu 9.10.2019. https://doi.org/10.1016/j. anclin.2019.08.006 12. Otrock, Z.K., Liu, C. & Grossman, B.J. 2015. Platelet transfusion in thrombotic thrombocytopenic purpura. Vox Sanguinis 109 (2), pp. 168-72. 13. Perek, B. et al. 2016. Routine transfusion of platelet concentrates effectively reduces reoperation rate for bleeding and pericardial effusion after elective operations for ascending aortic aneurysm. Platelets. 27(8) 764-770 14. Resch, E., Hinkas, O., Urlensberger, B. & Resch,

B. 2018. Neonatal thrombocytopenia – causes and outcomes following platelet transfusions. European

Journal of Pediatrics. 177: 1045-1052 15. Sainio, S. & Saraneva, H. toim. 2016. Trombosyyttivalmisteiden käyttö. Julkaisussa Verivalmisteiden käytön opas. Punaisen Ristin veripalvelu. Helsinki. 27-30 www.veripalvelu.fi 16. Shah, A., Stanworth, S.J & McKechnie, S. 2015.

Evidence and triggers for the transfusion of Blood and blood products. Anaesthesia 70 (1) 10-19 17. Uhl, L. et al. 2019. Laboratory predictors of bleeding and effect of platelet and RBC transfusions on bleeding outcomes in the PLADO trial. Blood.

Transfusion Medicine 130 (10), 1247-58 18. Valsami, S. et al. 2015. Current trends in platelet transfusions practice: The role of ABO-RhD and human leukocyte antigen incompatibility.2015. Asian journal of Transfusion Science 9(2) 117-123