10
EHA 2021
ZÁŘÍ 2021
CHRONICKÁ LYMFOCYTÁRNÍ LEUKEMIE
Chvíle pro hlubší zamyšlení se nad CLL Jak nové terapeutické možnosti ovlivňují cíle léčby CLL? Jak zapadají nové důkazy do stávajících algoritmů? A konečně jak optimálně volit sekvence léků a dostat z nich ve prospěch pacienta s CLL co nejvíce? Hledání odpovědí na tyto otázky se v průběhu kongresu EHA ujali přednášející sympozia podpořeného společností AbbVie. Předsedající prof. Michael Hallek z Universität zu Köln, SRN, v úvodu zrekapituloval aktuálně se rozšiřující možnosti první linie léčby chronické lymfocytární leukemie (CLL): Aktivní onemocnění (klasifikace C podle Bineta nebo III–IV podle Raie) s delecí del(17p) nebo mutací p53: ► „Fitness“ či mutační stav genu kódujícího variabilní část těžkého řetězce imunoglobulinu (IGHV) jsou v tomto případě irelevantní – ibrutinib/acalabrutinib nebo venetoklax + obinutuzumab nebo (pokud je ibrutinib kontraindikován) idelalisib + rituximab. Aktivní onemocnění bez delece del(17p)/ mutace p53 – léčba se řídí podle „fitness“ a mutačního stavu IGHV: ► U pacientů v dobrém klinickém stavu bez komorbidit umožňujícím strategii „go go“ – s mutací IGHV fludarabin + cyklofosfamid + rituximab (FCR) (u pacientů starších 65 let bendamustin + rituximab (BR)) nebo ibrutinib nebo venetoklax + obinutuzumab, – bez mutace IGHV ibrutinib nebo FCR (u pacientů starších 65 let BR) nebo venetoklax + obinutuzumab. ► U pacientů s komorbiditami, u kterých je třeba opatrnější přístup „slow go“ – s mutací IGHV venetoklax + obinutuzumab nebo chlorambucil + obinutuzumab nebo ibrutinib/acalabrutinib, – bez mutace IGHV venetoklax + obinutuzumab nebo ibrutinib/acalabrutinib nebo chlorambucil + obinutuzumab. Prof. Hallek zároveň zdůraznil, že při volbě léčby v každém z uvedených scénářů je (a do budoucna o to více bude) klíčové zvážit a prodiskutovat s pacientem volbu dlouhodobé kontinuální léčby oproti terapii s fixní délkou (6–12 měsíců), nedostatek přesvědčivých důkazů o rozdílech mezi terapeutickými možnostmi, pokud jde o celkovou dobu přežití i specifické nežádoucí účinky jednotlivých
léků. Například riziko myelosuprese, infekce a sekundárních malignit u chemoimunoterapie, riziko kardiotoxicity, krvácení a autoimunitních onemocnění u ibrutinibu, možnost syndromu nádorového rozpadu u venetoklaxu s obinutuzumabem či průjem a oportunní infekce u idelalisibu. Názor samotného pacienta a jeho preference musejí být podle prof. Halleka nedílnou součástí rozhodnutí, kudy se bude léčba ubírat a k jakému cíli bude směřovat. Cílů přibývá, přesnost zásahů se zvyšuje Ještě na přelomu tisíciletí šlo v léčbě CLL především o mírnění symptomů – k dispozici byla data ze studií s fludarabinem oproti chlorambucilu či s fludarabinem v monoterapii oproti kombinaci s cyklofosfamidem. Na přelomu první a druhé dekády nového století se zejména s příchodem rituximabu cíl posunul směrem k lepšímu přežití. Aktuálně je metou dosažení lepších výsledků u více pacientů při současném snížením toxicity – a výhledově, snad již v této dekádě, se bude moci (alespoň u některých nemocných) uvažovat i o možném vyléčení. Alespoň je o tom přesvědčen prof. Frances Bosch z Hospital Universitario Vall d’Hebron, Barcelona, Španělsko, jenž ve své přednášce shrnul zásadní milníky léčby CLL, které všechny spadají do časového období pouhých pěti posledních let. V první linii léčby CLL: ► Studie CLL10 – režim BR byl překonán režimem FCR v délce doby přežití bez progrese onemocnění (PFS) (medián 41,7 vs. 55,2 měsíce; HR 1,643; p = 0,003). ► Studie RESONATE-2 – ibrutinib prokázal zlepšení PFS oproti chlorambucilu (medián nedosažen vs. 15 měsíců; HR 0,146). ► Studie ECOG-1912 – kombinace ibrutinibu + rituximabu zlepšila tříleté PFS oproti FCR (89 vs. 71 %; HR 0,39; p < 0,0001). ► Studie CLL14 – venetoklax + obinutuzumab prodloužil PFS oproti obinu-
tuzumabu + chlorambucilu (medián nedosažen vs. 36,4 měsíce; HR 0,33; p < 0,0001). ► Studie ELEVATE TN – acalabrutinib ± obinutuzumab (A + O nebo A) zlepšil PFS oproti obinutuzumabu + chlorambucilu (O + Clb) (medián pro A + O ani A nedosažen vs. 22,6 měsíce; pro A + O vs. O + Clb HR 0,10; pro A vs. O + Clb HR 0,20; p < 0,0001 pro oba). V léčbě relabující/refrakterní (R/R) CLL: ► Studie M12-175 – venetoklax v monoterapii naznačil slibné výsledky v přežití bez progrese (24měsíční PFS 59,5 %). ► Studie MURANO – venetoklax + rituximab prodloužil PFS oproti bendamustinu + rituximabu (medián 53,6 vs. 17 měsíců; HR 0,19; p < 0,001). ► Studie ASCEND – acalabrutinib prodloužil PFS oproti idelalisibu + rituximabu/bendamustinu + rituximabu (medián nedosažen vs. 16,8 měsíce; HR 0,27; p < 0,0001). Jak zdůraznil prof. Bosch, všechny cílené terapie jsou, jak vidno, superiorní oproti chemoimunoterapii, a to jak v první linii léčby CLL, tak u R/R CLL. U všech cílených terapií bylo zároveň dosaženo hlubší odpovědi bez nárůstu toxicity. O slovo se razantně hlásí nové strategie Dr. Mary Ann Andersonová z Royal Melbourne Hospital & Walter and Eliza Hall Institute, Austrálie, navázala představením dalších molekul a jejich kombinací, které procházejí klinickým zkoušením. Pozornost se upírá v první řadě k nové generaci inhibitorů Brutonovy kinázy (BTKi), které by měly nabídnout dlouhodobě udržitelnou kontrolu onemocnění, překonat předchozí získanou rezistenci vůči léčbě a díky vyšší specificitě a selektivitě výrazně omezit své působení v organizmu mimo zamýšlený cíl. V kombinaci je možno si od nich slibovat lepší účinnost, nižší toxicitu, dosažení hlubší odpovědi, a to vše při fixně dané době trvání léčby. Zkoušenými BTKi
