Jak a čím obejít závislost na transfuzích u LR-MDS

MYELODYSPLASTICKÝ SYNDROM

Jak a čím obejít závislost na transfuzích u LR-MDS

Pacienti s myelodysplastickým syndromem s nižším rizikem (LR-MDS), tedy ti klasifikovaní podle revidovaného mezinárodního prognostického skórovacího systému (IPSS-R) ≤ 3,5 bodů (velmi nízce rizikoví, nízce rizikoví a část i jako středně rizikoví), představují většinu, cca 77 % všech pacientů s MDS.

Jak zdůraznil prof. Michael Pfeilstöcker z Hanusch-Krankenhaus Wien, Rakousko, v průběhu satelitního sympozia společnosti BMS, je největší klinickou výzvou u pacientů s LR-MDS chronická anemie. V čase diagnózy je přítomna až u 85 % pacientů s MDS (podle publikace D. P. Steensmy v Mayo Clinic Proceedings 2015 byl medián hladiny hemoglobinu v čase diagnózy 9,5 g/dl a 75 % pacientů mělo Hb < 11 g/dl).

Pacienti s MDS jsou častěji starší, s frekventním výskytem komorbidit, jako jsou kardiovaskulární či respirační onemocnění, tzn. že anemii hůře tolerují. LR-MDS je u starších pacientů spojen s únavou, vyšším rizikem kardiovaskulárních komplikací, zvýšeným rizikem pádů a horší kvalitou života.

Většina pacientů s LR-MDS se stává závislá na podávání transfuzí erytrocytů (v registru EUMDS se jedná o 51 % sledovaných pacientů), zpravidla v průběhu šesti měsíců od diagnózy. Závislost na transfuzích je u pacientů s MDS spojena s kratším přežíváním.

Doba celkového přežití (OS) pacientů s MDS závislých na transfuzích, s refrakterní cytopenií s dysplazií ve více řadách (RCMD) a s RCMD s přítomností přes 15 % prstenčitých sideroblastů (RCMD-RS) je závislá na přetížení železem, které je nejvyšší u MDS-RS.

Snaha vyhnout se transfuzím prostřednictvím podávání látek stimulujících erytropoetin (ESA) v první linii přinesla jen omezený prospěch (Park S et al. Journal of Clinical Oncology 2017 a Leukemia Research 2020). Během cca 3 měsíců léčby ESA dosáhlo odpovědi 30–62 % pacientů. Až třetina respondérů ztratila odpověď a většina z nich relabovala. Celková míra odpovědí na podávání ESA byla 61,5 %, míra primárních selhání ESA 34 % a sekundárních selhání 29 %.

Luspatercept ukázal cestu k nezávislosti…

Novou cestu, kterou by bylo možno obejít závislost na transfuzích, by mohlo představovat podávání rekombinantního fúzního proteinu, který váže vybrané ligandy superrodiny transformujícího růstového faktoru β (TGF-β) – luspaterceptu.

Prof. Matteo Giovanni Della Porta z Humanitas Research Hospital, Milán, Itálie, prezentoval výsledky randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie fáze III MEDALIST. Zařadila 229 pacientů s MDS-RS podle klasifikace WHO (≥ 15 % prstenčitých sideroblastů nebo ≥ 5 % s mutací SF3B1) s < 5 % blastů v kostní dřeni a bez del(5q), s velmi nízkým, nízkým nebo středním rizikem podle IPSS-R.

Zařazení pacienti dosud nebyli léčeni ESA nebo jejich odpověď na předchozí léčbu ESA byla hodnocena jako refrakterní nebo intolerantní. Všichni byli bez předchozí léčby modifikující chorobu (imunomodulátory nebo hypometylačními léky). Průměrně potřeba činila ≥ 2 transfuzí/8 týdnů.

Účastníci studie byli randomizováni v poměru 2 : 1 k luspaterceptu 1 mg/kg s.c. každé 3 týdny, nebo k placebu. Hodnocení jejich nemoci a léčebné odpovědi proběhla ve 25. týdnu a poté každých 6 měsíců, léčba probíhala do nedostatečného klinického prospěchu nebo do progrese, přestup mezi rameny nebyl povolen. Pacienti byli sledováni po dobu dalších ≥ 3 let od poslední dávky, sledovala se progrese do akutní myeloidní leukemie (AML), další léčba MDS a OS.

Studie MEDALIST dosáhla svého primárního cíle, kterým byla nezávislost na transfuzích erytrocytů (RBC-TI) ≥ 8 týdnů mezi 1. a 24. týdnem léčby. Dosáhlo jí 38 % s luspaterceptem vs. 13 % v placebovém rameni (p < 0,001). Medián trvání RBC-TI byl ve stejném pořadí 30,6 vs. 13,6 týdne.

Za celou dobu léčby během prodlouženého sledování dosáhlo RBC-TI 47,7 vs. 15,8 % (p < 0,0001). Medián trvání RBC-TI dosáhl 79,9 vs. 21 týdnů. Léčba byla obecně dobře snášena, nejčastějšími (u ≥ 10 % pacientů) nežádoucími účinky byly únava (27 vs. 13 %), diarea (22 vs. 9 %), astenie (20 vs. 12 %) a nauzea (20 vs. 8 %).

… snížil celkovou transfuzní zátěž…

Prof. Della Porta poté představil výsledky dvou zcela nových subanalýz ze studie MEDALIST. Podle té první snížil luspatercept potřebu transfuzí u pacientů s LR-MDS nezávisle na výchozí potřebě transfuzí při vstupu do studie.

Pacientů s nízkou výchozí potřebou < 6 transfuzí/8 týdnů bylo ve studii MEDALIST 56,9 % v rameni s luspaterceptem a 56,6 % v rameni s placebem, pro pacienty s vysokou potřebou ≥ 6 transfuzí/8 týdnů byl poměr mezi rameny ve stejném pořadí 43,1 a 43,4 %.

Bez ohledu na výchozí transfuzní zátěž měli pacienti léčení luspaterceptem nižší medián kumulativního počtu podaných transfuzí po 24 týdnech oproti placebu (s výchozí nízkou potřebou 6,8 vs. 13,2, s výchozí vysokou potřebou 17,2 vs. 24,2).

V dlouhodobém sledování byl pozorován další aditivní prospěch z léčby luspaterceptem. Respondéři vyžadovali kumulativně výrazně méně transfuzí oproti non-respondérům ve 24. 48. i 144. týdnu, a to jak s výchozí nízkou potřebou (ve 24. týdnu 2,7 vs. 13, v 48. týdnu 4,7 vs. 22,8 a ve 144. týdnu 15,2 vs. 57,1), tak s výchozí vysokou potřebou transfuzí (ve stejném pořadí 3,7 vs. 18,9; 9,3 vs. 34,7 a 26,1 vs. 85,6).

… a profitovali i ti, kteří zprvu neodpověděli

Druhá subanalýza se zaměřila na klinický benefit pokračující léčby od 24. týdne dále u non-respondérů, kteří nedosáhli nezávislosti na transfuzích na ≥ 8 týdnů. Takových bylo ze 153 pacientů zařazených v aktivním rameni 68. Celkem 36 z nich dosáhlo mezi 24. a 48. týdnem střední změny oproti výchozí hodnotě –1,3 transfuze a 16,2 % dosáhlo ve stejném časovém období nezávislosti na transfuzích na ≥ 8 týdnů. Pokles sérového feritinu oproti výchozí hodnotě zaznamenalo 44,1 % pacientů a 17,9 % se