UEGW 2022

T ERAPIE V GASTROENTEROLOGII KONGRESOVÉ ZPRAVODAJSTVÍ

Sledujte aktuality z kongresů na www.terapie.digital.

PROSINEC 2021

UEG Week Virtual 2021 Z kongresu UEG Week Virtual 2021

Průvodce dynamickým managementem Crohnovy nemoci

Jak uvažovat o terapii UC aneb co přináší inhibice JAK?

Inhibice IL-12/23 u pacientů s ulcerózní kolitidou – od studií do klinické praxe

Zaměřeno na budoucnost, aby děti mohly být zase dětmi.

Přípravek Humira je podáván již v 6 indikacích u pediatrických pacientů.

21121303 inzerce Humira podpora pacientu GH6 A4.indd 1

1-4

13.12.2021 12:33

21 12:33

T ERAPIE V GASTROENTEROLOGII

1

Obsah Vážené čtenářky, vážení čtenáři,

1

letošní výroční kongres Sjednocené ev­ ropské gastroenterologie UEG Week Virtual 2021 potvrdil, že léčba idiopa­ tických střevních zánětů má již v ru­ kou potřebné nástroje k tomu, aby se mohla soustředit na dlouhodobé cíle managementu onemocnění včetně kva­ lity života samotných pacientů Dovolila bych si v této souvislosti oci­ tovat slova prof. Milana Lukáše z nedáv­ ného kongresu České gastroenterolo­ gické společnosti ČLS JEP: „Už jsme překročili horizont klinické remise, tedy bezpříznakového období, a zamě­ řujeme se na dosažení dlouhodobé kli­ nické remise, remise bez podávání kor­ tikosteroidů, na endoskopické slizniční hojení – a před branami klinické praxe je histologická remise, která se pova­ žuje za nejpřesnější marker zaručují­ cí pravděpodobně dlouhodobý efekt.“ Věříme, že vás v situaci, která nasta­ la poté, co Evropská léková agentura letos v září vydala bezpečnostní revizi SPC tofacitinibu, malé molekuly inhi­ bitoru Janusových kináz, zaujmou ak­ tualizované informace o jeho účinnosti a hlavně bezpečnosti v reálném světě klinické praxe. A také o tom, čím se pa­ cienti s IBD liší od populace studované v ORAL Surveillance, na jejímž zákla­ dě k plošné změně SPC došlo.

Z obsahu bych vás ještě ráda upo­ zornila na data z dlouhodobého sle­ dování pacientů léčených inhibito­ rem IL­12/23 ustekinumabem. Vyplývá z nich obecné poznání, že histologic­ ké a endoskopické ukazatele mohou pomoci predikovat výsledky, včetně endoskopické závažnosti a rozsahu onemocnění, přetrvávající histologic­ ké aktivity u pacientů v remisi a sliz­ ničního hojení.

CROHNOVA NEMOC

Z kongresu UEG Week Virtual 2021

ULCERÓZNÍ KOLITIDA 4

Přeji vám příjemné a inspirativní čtení.

Ing. Kateřina Michnová šéfredaktorka Care Comm s. r. o.

2

Průvodce dynamickým managementem Crohnovy nemoci

Jak uvažovat o terapii UC aneb co přináší inhibice JAK?

ULCERÓZNÍ KOLITIDA 7

Inhibice IL-12/23 u pacientů s ulcerózní kolitidou – od studií do klinické praxe

Z kongresu UEG Week Virtual 2021 Přinášíme výběr důležitých sdělení z hlavního programu letošního setkání Spojené evropské gastroenterologie (UEG).

Záchyt CRC během pandemie covid-19 klesl o 40 procent Počet nově diagnostikovaných případů kolorektálního karcinomu (CRC) během pandemie covid­19 meziročně dramatic­ ky klesl. Studie prezentovaná v progra­ mu kongresu UEG Week Virtual 2021 po­ rovnávala data ze španělských nemocnic z prvního roku pandemie s údaji z před­ chozího roku. Z 1385 případů CRC dia­ gnostikovaných během dvouletého obdo­ bí byly téměř dvě třetiny (868 případů, 62,7 %) diagnostikovány v předpandemic­ kém roce z 24 860 kolonoskopií. Naproti tomu během pandemie bylo diagnosti­ kováno pouze 517 případů (37,3 %), což také znamenalo pokles počtu provede­ ných kolonoskopií o 27 % na 17 337.

Pacienti, u nichž byl diagnostiko­ ván CRC v období od 15. března 2020 do 28. února 2021, byli starší než ti v před­ pandemickém roce, častěji již měli příznaky, více komplikací a byli dia­ gnostikováni v pokročilejším stadiu one­ mocnění. Podle autorů studie je tento propad důsledkem pozastavení scree­ ningových programů a odložení neur­ gentních kolonoskopických vyšetření bě­ hem pandemie. Méně karcinomů bylo v tomto období zachyceno screeningem – pouze 22 (4,3 %) případů oproti 182 (21 %) v předpandemickém roce.

Během pandemie bylo více pacientů diagnostikováno na základě symptomů (81,2 % diagnóz) ve srovnání s rokem před pandemií (69 %). Významně přibylo pa­ cientů s vážnými symptomy pokročilého

onemocnění (perforace střeva, abscesy, neprůchodnost střeva a krvácení vyža­ dující hospitalizaci). Tyto případy tvořily 10,6 % nově diagnostikovaných pacientů před pandemií a 14,7 % během pandemie.

Přibylo i nově diagnostikovaných CRC sta­ dia IV během pandemického roku (19,9 vs.

15,9 % v předchozím roce). „Přestože tyto údaje pocházejí pouze z části populace Španělska, je velmi pravděpodobné, že ke stejnému poklesu nových diagnóz CRC došlo i všude jinde na světě, kde byl zastaven screening a byly odkládány operace – zejména v zemích, které byly onemocněním covid-19 silně zasaženy,“ konstatovala vedoucí studie Dr. María José Domper Arnalová a doda­ la: „Obávám se, že ztrácíme příležitost diagnostikovat pacienty v časných stadiích CRC a že to bude mít zásadní dopad na výsledky léčby a přežití nemocných.“ Bolesti břicha po jídle a jejich souvislost s úzkostí a depresí Dosud nejkomplexnější obraz o prevalen­ ci bolestí břicha po jídle, její společenské zátěži a vlivu na kvalitu života pacientů s těmito překvapivě častými zažívacími obtížemi přináší studie, která byla po­ prvé prezentována v programu kongre­ su UEG Week Virtual 2021.

Autoři využili rozsáhlou databázi Rome Foundation Global Epidemio­ logy Study zahrnující údaje od více než 54 000 osob z 26 zemí světa. Responden­ ti byli dotazováni, zda trpěli bolestmi břicha a zda to souviselo s jídlem. Byli

Ediční řada: Terapie v gastroenterologii | prosinec 2021 | Vydavatel: Care Comm s.r.o., Klicperova 604/8, 150 00 Praha 5 | šéfredaktorka a odborná redaktorka: Ing. Kateřina Michnová, katerina.michnova@carecomm.cz | specialista medicínských projektů: Jan Laitl, jan.laitl@carecomm.cz, +420 725 778 001| Jazyková redakce: Mgr. Irena Kratochvílová | Grafická úprava: Karel Zahradník | Tisk: Akontext s.r.o., Zárybničná 2048/7, 141 00 Praha 4 | Distribuováno s časopisem Gastroenterologie a hepatologie č. 6/2021 | Neprodejné, určeno odborné zdravotnické veřejnosti | Přetisk a jakékoli šíření je povoleno pouze se souhlasem vydavatele. | Redakce nezodpovídá za jazykovou správnost inzerátů. | © Care Comm s.r.o. www.terapie.digital

www.facebook.com/terapie.digital

2

r­ ozděleni do tří skupin: na ty, kteří uved­ li, že jejich bolesti břicha souvisejí s jíd­ lem z více než 50 % času, dále ty, kteří uváděli příležitostnou bolest souvisejí­ cí s jídlem v 10–40 % času, a na ty, kteří nikdy neměli bolest břicha související s jídlem (nebo jen velmi zřídka).

Výsledky byly překvapivé. Bolest bři­ cha v souvislosti s jídlem pociťuje často přibližně 11 % populace (13 % žen a 9 % mužů), nejčastěji mladých lidí ve věku 18–28 let (15 %).

Respondenti, kteří uváděli časté bo­ lesti břicha související s jídlem, také častěji trpěli nadýmáním, abdominál­ ní distenzí, pocitem plnosti po jídle nebo pocitem příliš rychlého zasycení, zácpou a průjmem. Stejná skupina měla také přítomny vážnější psychické potíže a so­ matické příznaky, které nebyly gastro­ intestinálního původu.

Celkem 36 % lidí s častou bolestí bři­ cha související s jídlem trpělo úzkostí – ve srovnání s 25 % ve skupině s příleži­ tostnými příznaky a s 18 % u těch, kteří bolest břicha související s jídlem neza­ znamenali. Podobný vztah byl zazname­ nán i u výskytu depresí (ve výše uvede­ ném pořadí 35 %, resp. 24 %, resp. 17 %).

Dr. Esther Colomierová, autorka stu­ die a doktorandka na KU Leuven v Bel­ gii a Göteborgs universitet ve Švédsku, k tomu uvedla, že podle výsledků studie lidé, kteří častěji pociťují bolesti břicha související s jídlem, mají i jiné gastro­ intestinální příznaky a splňují diagnos­ tická kritéria pro poruchy interakce na ose střevo–mozek (dříve označované jako funkční střevní poruchy), včetně běžných stavů, jako je syndrom dráždivého trač­

UEG WEEK VIRTUAL 2021

níku, nadýmání a abdominální ­distenze. „Mají také vyšší zátěž psychickými a somatickými symptomy, jako jsou bolest zad nebo dušnost, které způsobují úzkost a snižují kvalitu života,“ dodala.

FORTIFY: Risankizumab s.c. je v udržovací léčbě CD superiorní placebu V sekci late breaking abstracts kongresu UEG Week Virtual 2021 byly prezentová­ ny výsledky randomizované, dvojitě za­ slepené klinické studie fáze 3 FORTIFY s udržovací léčbou dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou Crohnovou ne­ mocí (CD) risankizumabem. Tato mono­ klonální protilátka proti podjednotce p19 interleukinu 23 (IL-23) prokázala dob­ rou snášenlivost a účinnost v navození klinické remise a endoskopické odpově­ di oproti placebu v dané indikaci již ve studiích ADVANCE a MOTIVATE. Do studie FORTIFY byli zařazeni pa­ cienti, kteří v předchozích studiích odpo­ věděli na 12týdenní intravenózní indukční léčbu risankizumabem. Byli znovu rando­ mizováni do skupin s podáváním risan­ kizumabu 180 mg subkutánně (n = 157), ri­sankizumabu 360 mg subkutánně (n = 141), nebo placeba, tzn. že po induk­ ci již v další léčbě risankizumabem nepo­ kračovali (n = 164), vždy jednou po osmi týdnech. Koprimárními cílovými ukaza­ teli v 52. týdnu byla endoskopická odpo­ věď a klinická remise – definovaná inde­ xem aktivity Croh­novy choroby (CDAI) v americkém protokolu a frekvencí sto­ lice/bolestmi břicha (SF/AP) v protoko­ lu zemí mimo USA. Po roce dosáhlo endoskopické odpo­ vědi 47 % pacientů užívajících risan­

PROSINEC 2021

kizumab 360 mg vs. 22 % z kontrolní placebové skupiny exponované risan­ kizumabu pouze v indukci (p < 0,001).

Významně více pacientů léčených ris­ ankizumabem 360 mg dosáhlo klinic­ ké remise oproti placebu – CDAI podle amerického protokolu 52 vs. 41 % (p < 0,01), SF/AP podle protokolu mimo USA 52 vs. 40 % (p < 0,001). Navíc 29 % pa­ cientů léčených risankizumabem 360 mg dosáhlo hluboké remise ve srovnání s 10 % v kontrolní skupině pouze s in­ dukcí (p < 0,001).

Risankizumab 180 mg byl supe­riorní oproti placebu v klinické remisi CDAI (55 vs. 41 %; p < 0,01) a v endoskopické od­ povědi (45 vs. 22 %; p < 0,01). Hluboké re­ mise s risankizumabem 180 mg po roce dosáhlo 25 vs. 10 % pacientů (p < 0,001).

Třikrát více případů adenokarcinomu jícnu u mladých za posledních 30 let Ezofageální karcinom je sedmým nej­ častějším nádorovým onemocněním na světě, které každoročně způsobí 500 000 úmrtí. Studie provedená v Nizo­ zemsku u téměř 60 000 pacientů zjisti­ la, že incidence karcinomu jícnu v zemi stoupla mezi lety 1989 a 2018 z 0,34 na 0,92/100 000 obyvatel. Došlo k průměr­ nému zvýšení incidence o 1,5 % u mužů a o 3 % u žen. Dramatický nárůst byl pozorován u pacientů mladších 50 let.

Autoři se domnívají, že to odráží změ­ ny životního stylu s kumulací riziko­ vých faktorů včetně kouření, nekvalitní stravy a nedostatku fyzických aktivit.

Redakce kongresového zpravodajství

CROHNOVA NEMOC

Průvodce dynamickým managementem Crohnovy nemoci Jak pacientům co nejlépe naplánovat cestu k úspěchu, nad tím se 3. října zamýšleli přednášející satelitního sympozia společnosti Janssen pořádaného v rámci odborného programu kongresu UEG Week Virtual 2021.

Prof. Séverine Vermeireová z Katholieke Universiteit Leuven, Belgie, která sympo­ ziu předsedala, zmapovala hned na úvod ono pomyslné putování krok po kroku.

První krok: diagnóza Mantra o tom, že onemocnění je třeba za­ chytit časně, je hojně opakována – ale co u Crohnovy nemoci (CD – Crohn’s dis­ease) znamená „časně“? Prof. Vermeireová se odkázala na tzv. pařížskou definici, kte­ rá pro účely výběru pacientů do klinických studií pod pojmem „pacienti s časnou CD“

rozumí osoby s délkou trvání onemocnění ≤ 18 měsíců, které dosud neužívaly žádné léky modifikující chorobu (ani imunomo­ dulátory, ani biologické léky). „Časná účinná léčba snižuje aktivitu zánětu, prodlužuje dobu strávenou v remisi, signifikantně snižuje riziko komplikací a je prevencí poškození střeva, invalidity i budoucí potřeby intestinální resekce.

Dokáže tedy změnit přirozený průběh choroby,“ uvedla prof. Vermeireová. Časné užití biologických léků je opro­ ti pozdní nebo konvenční terapii spoje­

no s lepšími klinickými výsledky u do­ spělých i dětí (nižší míra relapsů, více klinických remisí, vyšší míra dosaže­ ní slizničního hojení), a to nejen v pro­ spektivních klinických studiích, ale také v datech z r­ eálné klinické praxe.

Druhý krok: určení cíle Jak připomněla prof. Vermeireová, léčba k cíli (T2T – treat-to-target) již není u idio­patických střevních zánětů (IBD) chimérou. Zejména proto, že le­ tos Inicia­tiva pro výběr terapeutických

T ERAPIE V GASTROENTEROLOGII

3

Cíle léčby CD a jejich ukazatele

* Výsledky uváděné samotnými pacienty

Upraveno podle prezentace prof. Vermeireové

cíl

kontrola symptomů dosažení nejlepšího protizánětlivého účinku (odpověď) klinická/PRO* odpověď

diagnóza

hluboká remise

modifikace onemocnění

dosažení nejlepší možné remise

změna přirozeného průběhu nemoci

biomarkery

3 měsíce

endoskopické hojení

kvalita života a disabilita

1 rok

těsný monitoring

cílů u zánětlivých střevních onemocnění (STRIDE) při Mezinárodní organizaci pro studium IBD (IOIBD) vydala aktualizaci svých doporučení STRIDE-II (viz schéma).

Třetí krok: těsná kontrola onemocnění Důkazy o významu těsného monitoringu jako nezbytného nástroje strategie T2T u IBD se ve studiích sbíraly postupně.

Prof. Vermeireová připomněla např. stu­ dii CALM – vůbec první, která mechanis­ my striktní kontroly implikovala. Terapeu­ tické rozhodování v ní bylo řízeno podle objektivních biomarkerů zánětu a klinic­ kých symptomů, výsledkem byla superio­ rita v endoskopických a klinických výsled­ cích oproti symptomaticky vedené léčbě.

Studie REACT 1 zase porovnávala účinnost časné kombinace inhibitorů TNF a antimetabolitů s konvenční léč­ bou CD. Kombinace sice nebyla účinněj­ ší v kontrole symptomů, ale oproti kon­ venční léčbě prokazatelně snížila riziko závažných nežádoucích výsledků.

Studie REACT 2 již byla zaměře­ na přímo na koncept T2T. Cílem byla ­hluboká remise (včetně výsledků zobra­ zovacích metod). Časné užití k ­ ombinace ­antimetabolitu s adalimumabem a in­ tenzifikace léčby založená na ileokolo­ noskopických výsledcích vedly k lepším výsledkům v podobě snížení rizika kom­ plikací souvisejících s CD (tedy, jak zdů­ raznila prof. Vermeireová, koncept T2T prokazatelně vedl k modifikaci průběhu onemocnění) oproti eskalaci léčby zalo­ žené výlučně na s ­ ymptomech. Čtvrtý krok: perzistence na léčbě Prof. Vermeireová připomněla, že dobrá komunikace s pacientem a jeho aktivní zapojení do rozhodování o léčbě může vést k jeho vyšší perzistenci na ní. Dů­ ležité podle ní je, aby se lékaři lépe na­ učili poznávat, co od léčby očekávají sami pacienti, a dokázali to skloubit se svý­ mi medicínskými cíli a ukazateli, které však mohou být pro nemocné poněkud abstraktní, bez „hmatatelného“ výsledku.

Velmi zajímavá data o tom přinesla studie D. Rubina publikovaná letos v In­ flammatory Bowel Diseases 2021. Lékaři i jejich pacienti v ní měli uvést tři cíle léč­

by CD, které jsou pro ně opravdu ty nej­ důležitější. Na prvním místě se v obou skupinách umístila prevence progrese onemocnění, ovšem s vysokým násko­ kem mezi pacienty (34 %) oproti lékařům (21 %). Další cíle už byly pro pacienty hůře uchopitelné, a proto jim nepřikládali ta­ kovou důležitost jako lékaři (histologo­ -endoskopické zlepšení 13 vs. 2 %, snížení potřeby kortikosteroidů 6 vs. 1 %, endo­ skopické zlepšení 8 vs. 1 %).

Pátý krok: udržitelný úspěch Ustekinumab se podle prof. Vermeireové ukazuje být dobrou volbou i pro dlouho­ dobé, podle současných dat až pětileté udržení remise. Jsou o tom důkazy po­ cházející z prodloužené extenze studie IM-UNITI. Původní multicentrická, randomizo­ vaná, dvojitě zaslepená, placebem kont­ rolovaná studie fáze 3 s paralelními sku­ pinami zařadila celkem 1281 dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou CD. Byli randomizováni k léčbě ustekinuma­ bem 90 mg každých dvanáct, nebo osm týdnů, nebo k placebu.

Všichni pacienti, kteří v IM-UNITI do­ končili 44 týdnů udržovací léčby usteki­ numabem v obou dávkách, byli způsobilí pro vstup do dlouhodobého prodlouže­ ného sledování až do 252. týdne (paci­ enti z placebového ramene již dále ne­ pokračovali).

Klíčové zjištění zní, že z pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní CD, kte­ ří byli v IM-UNITI randomizováni k subku­ tánnímu podávání ustekinumabu a pokra­ čovali v něm i v prodlouženém sledování, bylo po pěti letech v klinické remisi stá­ le 34,4 % s ustekinumabem 90 mg s.c. každých osm týdnů a 28,7 % s dávkou 90 mg s.c. každých dvanáct ­týdnů.

Subanalýza ukázala i lepší výsledky ustekinumabu 90 mg s.c. každých osm

týdnů u pacientů, kteří do IM-UNITI vstupovali bez předchozí léčby inhibi­ tory TNF-α. Na konci randomizované studie jich bylo v remisi 65,4 % a po pěti letech prodlouženého sledování léčby 44,2 % (s ustekinumabem 90 mg kaž­ dých dvanáct týdnů 56,6 %, resp. 28,3 %).

Na datech prezentovaných Ghoshem et al. ve formě posteru v průběhu ­kongresu ECCO 2019 se navíc ukazuje, že ustekinumab nevyžaduje k dosažení účinku konkomitantní podávání imu­ nomodulancií.

Jak zdůraznila prof. Vermeireová, v dlouhodobém pětiletém prodlouže­ ní nebyly zaznamenány žádné nové bezpečnostní signály. Byla provedena i integrovaná bezpečnostní analýza ze všech studií fáze 2 a 3 s ustekinuma­ bem u pacientů s CD i ulcerózní koliti­ dou. Na základě porovnání s databází SEER (americký program kontroly, epi­ demiologie a výsledků onkologických onemocnění) bylo očekáváno, že výskyt malignit u všech pacientů léčených ve studiích ustekinumabem (n = 1689, tj.

1068 pacientoroků) by mohl dosáhnout míry 3,57/100 pacientoroků. Skutečnost byla jen 2/100 pacientoroků.

Ustekinumab byl účinný i v pětile­ tém udržení lepší kvality života. Opro­ ti výchozí hodnotě na začátku otevře­ ného sledování došlo v 252. týdnu podle specifického dotazníku IBDQ s oběma dávkami ustekinumabu hodnocenými společně ke zlepšení o 5,3 bodu v do­ méně střevních symptomů, o 5,7 bodu u emočních symptomů, o 2,7 bodu u systémových funkcí a o 2,7 bodu u so­ ciálních funkcí. „Takže již víme, co bychom spolu s pacienty s CD měli na konci dobře naplánované cesty vždy očekávat – úspěch! V podobě kompletní remise, endoskopického i transmurálního hojení a vynikající kvality života,“ zakon­ čila svou část prof. Vermeireová.

Redakce kongresového zpravodajství

4

UEG WEEK VIRTUAL 2021

PROSINEC 2021

ULCERÓZNÍ KOLITIDA

Jak uvažovat o terapii UC aneb co přináší inhibice JAK? „Troufám si říci, že budoucnost léčby pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní ulcerózní kolitidou je slibná. K dispozici totiž máme stále širší spektrum léků včetně tofacitinibu, první syntetické malé molekuly, která působí jako selektivní inhibitor Janusových kináz a jež prokázala rychlý nástup účinku, efektivitu nezávisle na předchozí biologické terapii, zlepšení kvality života a rovněž dobrou bezpečnost. Tyto důkazy z klinických studií perfektně doplňují důkazy z reálné praxe, které nám pomáhají lépe pochopit risk/benefit profil tofacitinibu,“ konstatoval prof. Silvio Danese, PhD., z Università Vita-Salute San Raffaele, Milán, Itálie, předsedající satelitnímu sympoziu společnosti Pfizer, jež bylo součástí odborného programu kongresu UEG Week Virtual 2021.

Na klíčové faktory v procesu klinické­ ho rozhodování o léčbě ulcerózní koliti­ dy (UC) se v úvodním vystoupení zamě­ řil prof. Laurent Peyrin-Biroulet, PhD., z CHRU de Nancy a Université de Lorraine, Francie. Připomněl nejprve, že ruku v ruce s tím, jak se v průběhu času vyvíjely léčebné možnosti UC, se vyvíjely i terapeutické cíle. Již v roce 2015 označila iniciativa STRIDE (Selecting Therapeutic Targets in Inflammatory Bowel Disease) patřící pod International Organization for the Study of Inflam­matory Bowel Di­ seases (IOIBD) za stěžejní dosažení kli­ nické remise, tj. zlepšení symptomů, jako jsou rektální krvácení nebo frekvence stolice, a endoskopického slizničního ho­ jení. Aktualizovaná doporučení STRIDE II navíc upozorňují na to, že je nutné dlouhodobě docílit snížení dis­ability, ideálně jejího úplného vymizení, a s tím souvisejícího obnovení kvality života (Turner et al., Gastroentero­logy 2021). „Pro zhodnocení hlubší úrovně kontroly UC slouží taktéž histologická remise, která však není formálním cílem,“ zdů­ raznil přednášející. Jako krátkodobé či střednědobé surogátní terapeutické cíle lze podle něj použít některé biomarke­ ry, např. fekální kalprotektin k posouze­ ní hojení sliznice a aktivity onemocnění, pokud není proveditelná endoskopie. Re­ centně publikovaný konsenzus jiné ini­ ciativy IOIBD nazvané S ­ PIRIT (Selecting End­points for Disease-ModIfication Tri­ als) zase zdůrazňuje, že včasná kontrola UC by měla modifikovat průběh tohoto zánětlivého onemocnění a v konečném důsledku by měla zabránit komplikacím, ať už jde o nutnost operačního výkonu, hospitalizace, trvalé stomie, rozvoj ex­

traintestinálních projevů či nádorového onemocnění (Le Berreová et al., Gastro­ enterology 2021).

Ve 21. století chce i pacient s UC lepší kvalitu života „Zejména v současnosti, kdy jsou dostupné přípravky s různým mechanismem působení a různou formou podávání, bychom měli zvažovat všechny zmíněné atributy a měli bychom se snažit o to, abychom naše představy o léčbě UC sladili s představami našich pacientů. A přiznejme si, že mohou být někdy docela odlišné,“ konstatoval prof. Peyrin-Biroulet.

V této souvislosti se zmínil např. o práci Rubina et al. zveřejněné v Inflammatory Bowel Diseases 2021, jež poukázala na to, že více než třetina pacientů i gastroente­ rologů považuje za jeden z klíčových fak­ torů pro volbu konkrétního léku dosažení setrvalé odpovědi, přibližně pětina pak rychlost nástupu účinku. „O tomto parametru jsme dříve možná tolik nepřemýšleli vzhledem k chronicitě UC, nicméně dnes, kdy usilujeme o časnou kontrolu a změnu průběhu nemoci, je naprosto relevantní,“ zdůraznil přednášející a dodal, že za stěžejní symptomatické cíle pova­ žují zdravotníci i pacienti rektální krvá­ cení, diareu a urgenci. Právě urgence je u idiopatických střevních zánětů horkým tématem a podle prof. Peyrin-Birouleta je s podivem, že tento ukazatel v minu­ losti nebýval v klinických studiích hod­ nocen vůbec.

Jak dále uvedl, převážná většina ne­ mocných souhlasí s tím, že při výběru terapie má být prioritou taktéž dlouho­ dobá bezpečnost a zlepšení kvality ži­ vota (Rubin et al., Inflammatory ­Bowel

Dis­eases 2021). „Ve 21. století chceme, aby pacient s UC vedl normální společenský i profesní život – a měli bychom to mít neustále na paměti,“ pozname­ nal prof. Peyrin-Biroulet s tím, že co do způsobu podávání léčby nemocní kdekoli ve světě jednoznačně preferují perorál­ ní přípravky před těmi injekčními nebo intravenózními. „Je tedy zřejmé, že existuje poměrně velké množství aspektů, které ovlivňují rozhodování o léčbě UC – a každý z lékařů a každý z pacientů jim přisuzuje různou váhu. A to i s ohledem na skutečnost, v jaké zemi žije, jaký systém zdravotnictví tam funguje, jaké má sociokulturní zázemí a podobně. Proto je tak zásadní, abychom našim pacientům poskytli co nejvíce informací o konkrétních lécích a aby jim pacienti dobře porozuměli, pak totiž můžeme udělat to, co se v angličtině výstižně nazývá ‚shared decision m ­ aking‘,“ konstatoval prof. ­Peyrin-Biroulet.

Předchozí expozice TNF-α není překážkou…

Tomu, jakou roli ve výběru správné léč­ by pro správného pacienta hraje tofaci­ tinib, inhibitor Janusových kináz (JAK) – především JAK1/3 a v menším rozsahu i JAK2 a TYK2 – se v následující před­ nášce věnovala prof. Marla C. Dubinsky z Icahn School of Medicine at Mount Si­ nai, New York, USA. „Než se pustíme do analýzy celkové účinnosti a bezpečnosti tofacitinibu v klinickém programu ­OCTAVE, pojďme si připomenout základní charakteristiky s ­ ledovaných jedinců se středně těžkou až těžkou ­aktivní UC. Je to důležité pro pochopení kontextu dalších prezentovaných údajů a no-

T ERAPIE V GASTROENTEROLOGII

5

vých doporučení pro použití tohoto inhibitoru JAK,“ předeslala prof. Dubinsky.

Připomněla, že v klinických studiích s UC byli pacienti léčení tofacitinibem v průměrném věku okolo 40–45 let (cca 7 % bylo 65letých či starších), s průměr­ nou hodnotu BMI 24,8 kg/m2 (cca 14 % bylo obézních) a přibližně dvě třetiny z nich nikdy nekouřily (Winthrop et al., Journal of Crohn‘s and Colitis 2021; Bur­ merster et al., RMD Open 2021).

Posléze již shrnula nejdůležitější závěry ze studií fáze III OCTAVE Induc­ tion 1 a OCTAVE Induction 2, kde byli pacienti randomizováni k podávání to­ facitinibu v dávce 10 mg 2× denně, nebo placeba. Pokud na tuto léčbu odpově­ děli, byli následně zařazeni do studie fáze III OCTAVE Sustain a znovu rando­ mizováni k podávání tofacitinibu v dáv­ ce 10 mg 2× denně, nebo 5 mg 2× denně, nebo placeba. Ukázalo se, že primárního cíle, to znamená remise definované jako celkové skóre Mayo ≤ 2 (s žádným sub­ skóre > 1 a se subskóre rektálního krváce­ ní 0 – hodnoceno centrálně endoskopic­ ky), dosáhlo v 8., resp. 52. týdnu ve všech třech uvedených klinických hodnoceních statisticky významně více nemocných lé­ čených tofacitinibem v porovnání s pla­ cebem. Obdobně tomu bylo i v případě klíčových sekundárních cílů, ať už se jed­ nalo o slizniční hojení definované jako endoskopické subskóre Mayo ≤ 1 (hod­ noceno centrálně endoskopicky) nebo o setrvalou remisi bez nutnosti podá­ vání kortikosteroidů (Sandborn et al., NEJM 2017). „Naprosto zásadní informací pro naši praxi je, že pacienti na tofacitinibu dosáhli lepších výsledků nehle-

dě na to, zda u nich v minulosti selhala léčba inhibitory TNF-α, event. ji netolerovali, či nikoli,“ zdůraznila prof. Dubinsky. … jak vyplývá i z nepřímého srovnání léků Upozornila rovněž na post hoc analýzu studií OCTAVE Induction 1 & 2, ze kte­ ré vyplynulo, že indukční léčba tofaciti­ nibem má opravdu rychlý nástup účin­ ku, neboť již po 3 dnech vedla k výrazné k redukci rektálního krvácení a frekven­ ce stolice (Hanauer et al., Clinical Gast­ roenterology and Hepatology 2019). „Nesmíme zapomínat ani na to, že většina našich nemocných se především chce dlouhodobě cítit lépe a chce žít kvalitnější život,“ poznamenala přednášející s tím, že ve studii OCTAVE Sustain bylo u pacientů užívajících tofacitinib zacho­ váno významné zlepšení kvality života související se zdravím až do 52. týdne. „Při absenci ‚head-to-head‘ studií nám mohou síťové metaanalýzy pomoci zorientovat se v tom, jakou terapeutickou sekvenci a v jakých klinických situacích bychom měli zvolit,“ ­uvedla prof. Dubinsky s odkazem na práci Singha et al., která byla zveřejněna v Cli­ nical Gastroenterology and Hepatology 2020 a jež porovnávala různé příprav­ ky první a druhé linie (po předchozí ex­ pozici inhibitorům TNF-α) léčby střed­ ně těžké až těžké aktivní UC. „Ukázalo se, že z hlediska navození klinické remise a endoskopického zlepšení u jedinců dosud neléčených biologiky byly všechny srovnávané léky superiorní vůči placebu, přičemž nejvýše postaveným byl infliximab. Naproti tomu v populaci již

předléčených pacientů na tom byly nejlépe ustekinumab a tofacitinib,“ vysvět­ lila a dodala, že v případě udržovací léč­ by vykázaly všechny přípravky v tomto nepřímém srovnání podobné výsledky, jednoznačně lepší než placebo.

Bezpečnostní otazníky?

Populace s RA versus s UC V následující části svého vystoupení se prof. Dubinsky zabývala bezpečností to­ facitinibu, která se v poslední době stala poměrně skloňovaným tématem. „Víme, že v klinických studiích fáze II, III a v otevřené extenzi bylo aktivně léčeno celkem 1157 nemocných s UC, což představuje 2814 pacientoroků expozice tofacitinibu – průměrná doba t­ rvání léčby se přitom pohybovala okolo 2,5 roku a u některých pacientů dosáhla až 7,8 roku,“ podotkla s tím, že pozorována byla zejména vyšší míra incidence herpes zoster, která čini­ la 3,42, resp. 3,62 na 100 pacientoroků pro tofacitinib v dávce 5 mg 2× denně, resp.

10 mg 2× denně, a dále závažných infekcí s incidencí 1,32, resp. 1,89 na 100 pacien­ toroků. Výskyt malignit, velkých kardio­ vaskulárních příhod (MACE), perforací gastrointestinálního traktu nebo trombo­ embolických komplikací byl pro obě dávky nízký, u nemocných užívajících 5 mg to­ facitinibu 2× denně se dokonce neobjevi­ ly žádné případy hluboké žilní trombózy ani plicní embolie (Winthrop et al., DDW 2021; Sandborn et al., UEG Week 2020).

Důvodem, proč je důležité porozumět bezpečnostním parametrům tofacitini­ bu, je aktualizované stanovisko Evropské lékové agentury k podávání tohoto inhi­ bitoru JAK, které bylo formulováno na

Nejdůležitějšími symptomy, které je třeba ovlivnit, jsou podle zdravotníků i pacientů rektální krvácení, urgence a diarea Symptomy, které pacienti s UC (n = 53) vybrali jako nejdůležitější pro léčbu*

Symptomy, které pacienti s UC (n = 775), lékaři (n = 475) a zdravotní sestry (n = 50) vybrali jako nejdůležitější pro léčbu** 27

rektální krvácení 16

urgence

pacienti

30

25

14

19

10 2

13

diarea

13

únava

lékaři

36

11

34

19

12

nadýmání, meteorismus 9

bolesti břicha

sestry

5

inkontinence stolice 3

bolesti kloubů

58 0

0,10

0,20

2

noční probouzení

0,40

0,50

0,60

22 0,70

14 0,80

0,90

podíl pacientů, lékařů a sester označujících daný symptom jako nejdůležitější (%)

bolest anu 0 0

0,30

6

10

20

podíl pacientů označujících daný symptom jako nejdůležitější (%)

30 urgence

bolest

počet užívaných tablet

počet stolic/den

krev ve stolici

nic z uvedeného

* Prospektivní, observační, anonymní studie se 117 ambulantními pacienty s Crohnovou nemocí nebo ulcerózní kolitidou [1] ** Internetový průzkum mezi pacienty s ulcerózní kolitidou, zdravotnickými profesionály (gastroenterology, internisty se specializací gastrointestinální medicíny a IBD / gastroenterologickými sestrami) z pěti evropských zemí ( Francie, Německo, Irská republika, Španělsko, Spojené království) a Kanady [2] 1. Casellas F, et al. Dig Liver Dis. 2017;49(2):152–156.

2. Schreiber S, et al. BMC Gastroenterol. 2012;12:108.

1,00

6

UEG WEEK VIRTUAL 2021

PROSINEC 2021

Data z reálné klinické praxe podporují důkazy z randomizovaných klinických studií o identifikaci pacientů vhodných pro léčbu tofacitinibem

randomizované studie*

schválení tofacitinibu

uživatelé v reálné praxi**

1157

pacientů celkem v:

1

3

1

studii fáze 2

studiích fáze 3

prodlouženém sledování

(~ 1500) pacientů s UC užívajících tofacitinib napříč 21 studiemi

2814,4

až 7,8 roku

pacientoroků expozice léku

trvání léčby (průměr 2,4 roku; rozpětí 0–7,8 roku) variabilnější medicínské podmínky a diverzifikovanější populace pacientů

Kontrolovaná populace pacientů

Důkazy z reálného světa demonstrují, zda jsou výsledky dosažené v randomizovaných klinických studiích pozorovány i v rutinní klinické praxi

Data z randomizovaných klinických studií a důkazy z reálného světa mohou identifikovat pacienty vhodné pro léčbu tofacitinibem

* Data k srpnu 2020 **Studie publikované (v angličtině) k 22. červenci 2021

základě přezkumu dat ze studie ORAL Surveillance u pacientů s revmatoidní artritidou (RA) a doporučení Pharma­ covigilance Risk Assessment Committee.

Požadovaná revize SPC, která vstoupi­ la v platnost od září letošního roku, ob­ sahuje mj. doporučení, že pouze v pří­ padě, že není dostupná žádná vhodná alternativní léčba, smí být tofacitinib podáván u pacientů starších 65 let, ak­ tivních nebo bývalých kuřáků, s dalšími kardiovaskulárními rizikovými faktory nebo s jinými rizikovými faktory pro roz­ voj malignit.

V této souvislosti prof. Dubinsky při­ pomněla, že randomizovaná, otevřená studie fáze IIIb/IV ORAL Surveillance byla orientována na zhodnocení bezpeč­ nosti kombinace metotrexátu plus tofa­ citinibu v dávce 5 mg a 10 mg 2× denně oproti kombinaci metotrexátu s inhibi­ torem TNF-α u 4362 pacientů se střed­ ně těžkou až těžkou RA ve věku 50 let nebo starších a s přítomností alespoň jednoho kardiovaskulárního rizikové­ ho faktoru. Primárním cílem bylo pro­ kázat non-inferioritu tofacitinibu opro­ ti inhibitoru TNF-α s ohledem na výskyt MACE a malignit (vyjma nemelanomo­ vých kožních nádorů). Kritérium non-­ -inferiority bylo naplněno tehdy, když horní hranice 95% intervalu spolehlivos­ ti (CI) pro poměr rizik (HR) nepřesáhla hodnotu 1,8. V únoru 2019 ovšem Data Sa­ fety Monitoring Board zjistila, že u ne­ mocných léčených tofacitinibem v dávce 10 mg 2× denně byl statisticky významně častěji zaznamenán vznik plicní embo­ lie a nárůst celkové mortality. Proto do­ šlo ke změně protokolu a pacienti, kteří

se rozhodli zůstat ve studii, byli převe­ deni na nižší dávku 5 mg 2× denně. Ze srovnání souhrnných dat pro obě dávky tofacitinibu oproti inhibitoru TNF-α vy­ plynulo, že předem stanovená kritéria non-inferiority pro výskyt MACE a ma­ lignit splněna nebyla, tedy že je riziko rozvoje těchto komplikací při podávání inhibitoru JAK vyšší. „Pro dokreslení celé situace je však důležité podívat se na to, jaká populace byla v ORAL Surveillance studována,“ komentovala prof. Dubinsky a zdůraz­ nila, že pacienti s RA byli v průměrném věku cca 60 let (cca třetina byla 65letých a starších), s průměrnou hodnotou BMI 29,7 kg/m2 (cca 40 % bylo obézních), asi polovinu tvořili (ex)kuřáci a přibližně dvě třetiny se léčily s hypertenzí, pěti­ na s diabetem a desetina s ischemickou chorobou srdeční. „Pokud si vzpomenete na začátek mé přednášky, je zcela evidentní, že ve studiích s tofacitinibem zaměřených na léčbu UC jsou pacienti výrazně mladší, méně často obézní a méně často kuřáci, což bychom měli zohledňovat i v kontextu zmíněných regulačních omezení,“ shrnula prof. Dubinsky.

Reálná praxe potvrzuje konzistentní účinnost…

V závěrečném vystoupení prof. Danese prezentoval zkušenosti s podáváním to­ facitinibu po jeho uvedení na trh, při­ čemž podotknul, že v 21 studiích z běž­ né klinické praxe bylo v Severní Americe, Evropě a Asii doposud léčeno přibližně 1500 nemocných s UC. V této souvislos­ ti upozornil na recentní metaanalýzu hlavních „real-world“ studií, která po­

tvrdila účinnost a přijatelnou bezpeč­ nost tofacitinibu u vysoce refrakterní po­ pulace 1162 pacientů se středně těžkou až těžkou UC (Taxonera et al., Inflam­ matory Bowel Diseases 2021). „Asi 90 % z nich již dříve podstoupilo biologickou terapii a bezmála dvě třetiny dostaly dva přípravky s různým mechanismem účinku – monoklonální protilátku proti ­TNF-α a proti integrinu α4β7. De ­facto pro každý nový lék platí, že je nejprve podáván v pozdějších liniích, tudíž obvykle u značně předléčených jedinců, a tofacitinib není výjimkou. O to cennější je fakt, že jeho efektivita byla konzistentní s výsledky registračních studií,“ konsta­ toval přednášející. Ukázalo se totiž, že klinická remise byla v 8. týdnu pozoro­ vána u 34,7 % nemocných, ve 12.–16. týd­ nu u 47 % a v 6. měsíci u 38,3 %, remise bez nutnosti podávání kortikosteroidů u 38,4 %, resp. 44,3 %, resp. 33,6 % paci­ entů a po roce léčby tofacitinibem stále u takřka třetiny. Bezmála polovina ne­ mocných rovněž dosáhla slizničního ho­ jení v 8. a 12.–16. týdnu. Podle prof. Da­ neseho není překvapením, že pacienti s UC, kteří doposud nebyli léčeni biolo­ giky (11,6 %), měli v 8. týdnu významně vyšší míru klinické odpovědi než ti, kte­ ří jim v minulosti byli exponováni (83 vs.

58,1 %; RR 1,38; p = 0,032). „Přesto je u poměrně velké části této velmi refrakterní populace dosažení klinické odpovědi s tofacitinibem možné,“ dodal.

Zmínil se taktéž o menší práci, která si dala za cíl porovnat účinnost a bez­ pečnost tofacitinibu a ustekinumabu (monoklonální protilátky proti IL-12/23) u 81 pacientů s UC, u nichž selhala bio­

T ERAPIE V GASTROENTEROLOGII

logická léčba (Dalal et al., Inflammato­ ry Bowel Diseases 2021). „Ukázalo se, že mezi oběma přípravky nebyly velké rozdíly, což může být pro naši každodenní praxi užitečná informace, ačkoli se jednalo jen o malý hodnocený soubor,“ komentoval prof. Danese s tím, že ve 12.–16. týdnu byl u tofacitinibu i usteki­ numabu zaznamenán podobný podíl ne­ mocných, kteří dosáhli „steroid-free“ ­remise (43,9 a 40 %) či klinické odpovědi (46,3 a 48,6 %), u těch léčených inhibito­ rem JAK byla navíc častější endoskopic­ ká remise (28 vs. 16,7 %), ale také vyšší vý­ skyt nežádoucích účinků (11,1 vs. 5,6 %). … a dobrý bezpečnostní profil tofacitinibu Co se týká „real-world“ bezpečnosti, vrátil se prof. Danese k metaanalýze Taxonery, která potvrdila známý bez­ pečnostní profil tofacitinibu. Incidence jakýchkoli, resp. závažných nežádoucích účinků činila 26 %, resp. 4,4 %, přičemž přibližně u 3 % nemocných byl hlášen

7

herpes zoster, naopak nebyly zazname­ nány žádné tromboembolické příhody, MACE ani malignity. K podobným zá­ věrům došla i metaanalýza Lucaciuo­ vé et al. zahrnující 830 pacientů, jejíž preprint byl zveřejněn letos v dubnu na serveru medRxiv, ovšem s tím rozdílem, že u dvou pacientů se vyskytl žilní trom­ boembolismus a u jednoho onkologic­ ké onemocnění jiné než nemelanomový kožní nádor. „Robustní data u jedinců se středně těžkou až těžkou UC nám pak poskytuje nedávno zveřejněná postmarketingová studie. V průběhu 27měsíčního sledování, což odpovídá 8916 pacientoroků expozice tofacitinibu, bylo evidováno celkem 12 103 nežádoucích účinků, z toho 1839 závažných a 18 fatálních,“ upřesnil přednášející s tím, že míra výskytu závažných infekcí či infes­ tací byla 3,28 na 100 pacientoroků, závaž­ ných vaskulárních komplikací 1,26, zá­ važných respiračních komplikací 0,74, novotvarů 0,55 a závažných kardiovas­

kulárních příhod 0,5 (Rubin et al., DDW 2021, abstrakt 130). Žádná nová bezpeč­ nostní rizika zjištěna nebyla, bezpeč­ nost tofacitinibu je přitom nadále sledo­ vána v rámci systému farmakovigilance. „Reálná praxe tedy perfektně doplňuje důkazy o účinnosti a snášenlivosti tofacitinibu, jaké jsme mohli pozorovat v randomizovaných klinických studiích fáze II, III a v otevřené extenzi, kde byla mj. prokázána jeho efektivita bez ohledu na předchozí selhání anti-TNF-α terapie, dále rychlý nástup účinku, zlepšení kvality života a rovněž dobrá bezpečnost,“ konstatoval prof. Danese a dodal, že ­„real-world“ evi­ dence pomáhá identifikovat pacienty, kte­ ří jsou pro podávání tofacitinibu nejvhod­ nější: „Jak jsme již slyšeli, vždy musíme zvažovat také preference našich nemocných, abychom ve správný čas dokázali vybrat ten správný lék.“

Redakce kongresového zpravodajství

ULCERÓZNÍ KOLITIDA

Inhibice IL-12/23 u pacientů s ulcerózní kolitidou – od studií do klinické praxe Pacienti, kteří po indukci ustekinumabem dosáhli klinické remise, endoskopického zlepšení nebo nižší míry zánětu, mají vyšší pravděpodobnost dobrých klinických/endoskopických výsledků i při udržovací léčbě ustekinumabem. Totéž platí i pro pacienty, kteří po indukční léčbě ustekinumabem dosáhli histologicko-endoskopického slizničního hojení – nového klinického cílového ukazatele, který dokáže predikovat následné klinické výsledky.

Výše uvedené věty jsou pravděpodobně hlavním sdělením, které zaznělo 4. října v průběhu jednoho ze satelitních sym­ pozií pořádaných společností Janssen u příležitosti kongresu UEG Week Vir­ tual 2021.

Co vše obnáší personalizovaný pří­ stup k managementu ulcerózní kolitidy (UC) a její léčbě, shrnul v první přednáš­ ce prof. Alessandro Armuzzi z Univer­sità Cattolica del Sacro Cuore e la Fonda­ zione Policlinico Universitario A. Gemelli di Roma, Itálie.

Jak připomněl, samotný koncept pa­ togeneze idiopatických střevních zá­ nětů (IBD) je postaven na individuál­ ním riziku – genetické faktory a faktory prostředí jsou spouštěčem toho, proč je narušena funkce bariéry sliznice a epitelu, čímž dochází k přenosu mi­

krobiálních produktů do tkáně střeva, kde se následně spouští aktivace imu­ nitních buněk.

Ulcerózní kolitida je progresivní one­ mocnění, jehož dopady pro pacienty pře­ sahují „pouhé“ symptomy. Potvrdily to mj. výsledky francouzské studie BIRD PRO, v níž sami nemocní ve 40–60 % re­ portovali podle několika standardizova­ ných a validovaných dotazníků (IBD spe­ cifických i obecných) horší kvalitu života, těžkou únavu, depresi či sníženou pra­ covní produktivitu a presenteismus.

Identifikace mechanismů podílejících se na rozvoji chronického zánětu s sebou přinesla i nové možnosti léčby – po inhi­ bitorech TNF-α, inhibitorech interleuki­ nu IL-12 a IL-23, inhibitorech Janusových kináz či adhezních molekul (integrinu α4β7, MAdCAM-1) se pozornost ­soustředí

i na sfingosin-1-fosfát, ­E-kadherin či transplantaci střevní mikrobioty. S je­ jich pomocí lze v mana­gementu IBD dů­ sledně uplatňovat koncept léčby k cíli (T2T – treat-to-target) – viz doporučení STRIDE-II v jiném článku této kongreso­ vé přílohy.

Histologicko-endoskopické hojení a další pokroky dosažené při inhibici dráhy IL-12/23 Interleukiny IL-12 a IL-23 hrají zásadní roli v diferenciaci T buněk. Ustekinu­ mab je plně humánní IgG1κ monoklonál­ ní protilátka, která se váže se sdílenou specificitou na protein p40, společnou podjednotku IL-12 a IL-23. Tím ustekinu­ mab brání těmto cytokinům navázat se na receptorový protein exprimovaný na povrchu imunitních buněk.

8

Prof. Armuzzi připomněl, že v ran­ domizované, dvojitě zaslepené, place­ bem kontrolované, multicentrické stu­ dii fáze 3 UNIFI navodil ustekinumab v indukční osmitýdenní fázi v dávce ~ 6 mg/kg i.v. u pacientů se středně těž­ kou až těžkou UC signifikantně více kli­ nických remisí oproti placebu (15,5 vs.

5,3 %; p < 0,001). Z pacientů, kteří od­ pověděli na indukci, dosáhlo ve studie ­UNIFI po 44 týdnech udržovací léčby ustekinumabem v dávce 90 mg s.c. ka­ ždých osm týdnů 43,8 % pacientů, resp. v dávce 90 mg s.c. každých dvanáct týd­ nů 38,4 % pacientů (oproti 24 % užívají­ cích placebo; p < 0,001 pro oba). U 97 % pacientů, kteří dosáhli remise po roce léčby ustekinumabem, se jednalo o re­ misi bez potřeby kortikosteroidů.

Prof. Armuzzi s odkazem na publikaci Lobatóna et al. v UEG Journal (2018) zdů­ raznil, že bez ohledu na dosažení klinic­ ké i endoskopické remise může být u pa­ cienta s UC stále přítomna histologická aktivita onemocnění. Proto novým cílo­ vým ukazatelem, který se jeví být predik­ torem budoucích výsledků léčby UC, je tzv. histologicko-endoskopické slizniční hojení složené z histologického zlepše­ ní (definovaného jako infiltrace neutro­ fily u < 5 % krypt, nepřítomnost destruk­ ce krypt a nepřítomnost erozí, ulcerací ani granulační tkáně) plus endoskopic­ ké zlepšení (hodnota endoskopického ­skóre Mayo 0 nebo 1).

Po 44 týdnech udržovací léčby ve stu­ dii UNIFI dosáhlo histologicko-endosko­ pického slizničního hojení 45,9 % pacien­ tů s ustekinumabem 90 mg s.c. každých osm týdnů, resp. 38,8 % s ustekinuma­ bem 90 mg s.c. každých dvanáct týdnů vs. 24,1 % s placebem (p < 0,001, resp. p = 0,002).

Pro srovnání – samotného histologic­ kého zlepšení bylo v téže studii UNIFI po 44 týdnech dosaženo (ustekinumab 90 mg s.c. každých osm týdnů / každých dvanáct týdnů vs. placebo) u 59,3 / 54 % vs. 32,9 % (p < 0,001 pro oba) a endosko­ pického zlepšení u 51,1 / 43,6 % vs. 28,6 % (p < 0,001 / p = 0,002) Dosažení histologicko-endoskopické­ ho slizničního hojení již po osmitýdenní indukci ustekinumabem bylo navíc spo­ jeno s celkově lepšími výsledky: ► klinická odpověď ve 44. týdnu (defino­ vaná jako ≥ 30% zlepšení oproti výcho­ zímu stavu a o ≥ 3 body s dalším po­ klesem subskóre rektálního krvácení o ≥ 1 bod nebo s hodnotou tohoto sub­ skóre 0–1) 84 % pacientů s histologic­ ko-endoskopickým zlepšením po in­ dukci vs. 52 % pouze s endoskopickým zlepšením po indukci (p = 0,0038), ► klinická remise ve 44. týdnu (Mayo skóre ≤ 2 body s žádným z jednotli­ vých subskóre > 1) 61 % s histologicko­

UEG WEEK VIRTUAL 2021

-endoskopickým zlepšením po indukci vs. 39 % pouze s endoskopickým zlep­ šením (p = 0,0983), ► klinická remise bez potřeby kortiko­ steroidů ve 44. týdnu 58 % s histolo­ gicko-endoskopickým zlepšením po indukci vs. 35 % pouze s endoskopic­ kým zlepšením (p = 0,0628).

V dlouhodobém prodloužení studie ­UNIFI do 92. týdne dosáhlo symptomatické re­ mise s ustekinumabem 90 mg s.c. kaž­ dých osm týdnů / každých dvanáct týd­ nů (s tím, že od 56. týdne byla povolena úprava dávky) 83,2 / 78,8 %, z toho se ve více než 97 % případů jednalo o symp­ tomatickou remisi bez potřeby kortiko­ steroidů.

Klíčová zjištění ze studie UNIFI jsou tedy podle sdělení prof. Armuzziho ná­ sledující: ► Histologické a endoskopické ukazate­ le mohou pomoci predikovat výsledky, včetně endoskopické závažnosti a roz­ sahu onemocnění, přetrvávající his­ tologické aktivity u pacientů v remi­ si a slizničního hojení. ► Pacienti, kteří po indukci ustekinu­ mabem dosáhli klinické remise, endo­ skopického zlepšení nebo nižší míry zánětu, mají vyšší pravděpodobnost dobrých klinických/endoskopických výsledků i při udržovací léčbě usteki­ numabem. ► Totéž platí i pro pacienty, kteří po in­ dukční léčbě ustekinumabem dosáhli histologicko-endoskopického sliznič­ ního hojení – nového klinického cílo­ vého ukazatele, který dokáže prediko­ vat následné klinické výsledky.

Hledání optimální rovnováhy risk/benefit (nejen) biologické léčby IBD Nejsledovanějším nežádoucím účinkem spojeným zejména s léčbou inhibitory TNF-α jsou závažné infekce, včetně tuber­ kulózy a reaktivace virové hepatitidy typu B. Jak ale připomněla prof. Ailsa Harto­ vá ze St Mark’s Hospital and Academic Institute, Londýn, Velká Británie, všich­ ni pacienti nemají riziko infekce stejné.

V úvahu je třeba brát individuální ri­ zikové faktory infekce jak modifikovatel­ né (užívání kortikosteroidů, malnutrice, aktivní onemocnění, kombinovaná léč­ ba), tak nemodifikovatelné (věk, komor­ bidity, dlouhotrvající onemocnění a také historie infekcí v anamnéze).

Jak dále demonstrovala prof. Harto­ vá, jsou to často právě modifikovatelné rizikové faktory, které určují míru bez­ pečnostního rizika. V publikaci Singha et al. (Clinical Gastroenterology and He­ patology, 2020) bylo prokázáno, že opro­ ti inhibitorům TNF-α v monoterapii zvy­ šuje jejich kombinace s imunosupresivy

PROSINEC 2021

riziko infekcí 1,19násobně, s kortikoste­ roidy 1,64násobně a s kortikosteroidy plus imunosupresivy 1,35násobně.

Vyšší míra závažných infekcí (a her­ pes zoster) je spojena i s léčbou IBD in­ hibitorem Janusovy kinázy tofacitinibem, jak vyplývá z analýzy klinického studij­ ního programu OCTAVE (Lopez-Sanro­ man et al., Gastroenterology and Hepa­ tology, 2021).

Významnou limitací anti-TNF-α léčby je sekundární ztráta odpovědi u pacien­ tů. Metaanalýza 39 studií léčby pacien­ tů s UC adalimumabem, resp. 16 studií s infliximabem (Fine et al., Gastroen­ telogy and Hepatology, 2019) ukázala, že sekundární ztráta odpovědi postih­ la 20,3 %, resp. 13 % z nich.

Zajímavý pohled na bezpečnost léků s jiným mechanismem účinku, než je in­ hibice TNF-α, poskytla publikace A ­ sschera et al. (Alimentary Pharmacology & The­ rapeutics, 2020). Vyplývá z ní, že komor­ bidity a délka onemocnění jsou těmi faktory, které jsou u pacientů léčených vedolizumabem a ustekinubam spoje­ ny s horšími bezpečnostními výsledky, nikoli věk.

Celkový bezpečnostní profil usteki­ numabu (Hanauer et al., Journal of Crohn’s and Colitis 2020) je velmi příz­ nivý, což je možno brát v úvahu při vý­ běru léčby v časných liniích. Výskyt zá­ važných infekcí při podávání placeba činí 3,97/100 pacientoroků, s ustekinu­ mabem v obou dávkách hodnocených společně 4,21/100 pacientoroků (s dáv­ kou 90 mg s.c. každých dvanáct týdnů 5,98 a každých osm týdnů 3,13).

Roční sledování (Ghosh et al., Drug Safety, 2019) pacientů užívajících usteki­ numab napříč indikacemi (psoriáza, psoriatická artritida, Crohnova nemoc) ukázalo, že bezpečnostní profil zůstává konzistentní v průběhu celé této doby a byl srovnatelný s bezpečnostními vý­ sledky podávání placeba v registračních studiích (cca 6000 pacientů).

Prof. Hartová tedy závěrem shrnula, že zvažování bezpečnosti a účinnosti různých typů léčby v souvislosti s pacien­ tovými riziky komplikací může významně pomoci optimalizovat léčbu IBD. Bezpeč­ nostní data by měla být vždy porovná­ vána v kontextu účinnosti – v případě ustekinumabu vyjádřené především do­ sažením stabilní dlouhodobé remise bez potřeby kortikosteroidů u pacientů, kteří odpověděli na indukční léčbu (po pěti le­ tech 89,5 % s ustekinumabem 90 mg s.c. každých dvanáct týdnů a 83,3 % každých osm týdnů).

Redakce kongresového zpravodajství