ASCO 2021

T ERAPIE V ONKOLOGII

Sledujte aktuality z kongresů na www.terapie.digital.

KONGRESOVÉ ZPRAVODAJSTVÍ

ČERVEN 2021

ASCO Virtual Congress 2021 Screening a očkování v USA zastavily Ca čípku

IMpower010: Atezolizumab v adjuvanci prodloužil DFS u NSCLC

Giredestrant otevírá u HR+ Ca prsu cestu k překonání rezistence

TALLISUR: Trifluridin/tipiracil prodloužil kvalitu života při mCRC

Care Comm s.r.o.

KOMUNIKACE ZDRAVOTNICKÝCH TÉMAT JE NAŠE SRDEČNÍ ZÁLEŽITOST

publikační činnost: odborné knihy a časopisy pro lékaře a specialisty

webové portály se zdravotnickou tematikou

POMŮŽEME VÁM S VYDÁNÍM H ODBORNÝC KNIH Í.

A PUBLIKAC

kompletní servis při natáčení videorozhovorů a on-line kongresového zpravodajství

Do všeho, co děláme, dáváme své srdce.

originální kongresové zpravodajství

pořádání tiskových konferencí nebo kulatých stolů

V případě zájmu se na nás neváhejte obrátit: www.carecomm.cz info@carecomm.cz

T ERAPIE V ONKOLOGII

1

Obsah Vážené čtenářky, vážení čtenáři, jako každým rokem jsme i letos on-line sledovali výroční kongres Americké společnosti klinické onkologie ASCO, abychom pro vás s pomocí našich redaktorek a redaktorů připravili co nejrychleji výběr toho nejzajímavějšího z programu.

Dobrou zprávu přinesli autoři populační studie z USA, kde během 16 let vytrvale klesá incidence karcinomu děložního čípku – meziročně o více než 1 %, v kohortě žen ve věku 20–24 let dokonce o více než 4,5 % ročně. Autoři studie tento úspěch jednoznačně připisují důslednému screeningu a v případě mladých žen také (možná především) očkování proti lidským papilomavirům. Bohužel karcinomů asociovaných s HPV, pro které neexistuje screening, v USA naopak meziročně přibývá.

Z obsahu bychom vás rádi upozornili na všechny studie, které přinášejí významné pokroky na samém začátku onko­ logických onemocnění – ať už se jedná o neoadjuvantní giredestrant či adjuvantní olaparib u časného karcinomu prsu, adjuvantní pembrolizumab u světlobuněčného karcinomu ledvin, či adjuvantní atezolizumab u kompletně resekovaného nemalobuněčného karcinomu plic.

A ještě jeden tip – tentokrát z opačného konce spektra průběhu onkologických onemocnění. Ve studii TALLISUR se prokázalo, že pokud si pacienti s kolorektálním karcinomem v pokročilém stadiu mohou vybrat mezi aktivní a nejlepší podpůrnou léčbou, drtivá většina se rozhodne pro léčbu aktivní – a podávání trifluridinu/tipiracilu u nich vedlo k prodloužení doby strávené ve stabilizované kvalitě života vztažené ke zdraví.

Přejeme vám příjemné a inspirativní čtení

Ing. Kateřina Michnová, šéfredaktorka Care Comm s. r. o.

Jan Laitl, medicínský projektový specialista

ONKOLOGICKÁ PREVENCE 3 Screening a očkování v USA zastavily Ca čípku, jiných HPV karcinomů ale přibývá KARCINOM PLIC 3 Atezolizumab jako první imunoterapie v adjuvanci prodloužil DFS u NSCLC

5 Pralsetinib generoval vysokou míru ORR u pacientů s pokročilým NSCLC s fúzí RET

HEPATOCELULÁRNÍ KARCINOM 6 Dvě čerstvé analýzy ze studie IMbrave150 KOLOREKTÁLNÍ KARCINOM 7 Hledání alternativ ve druhé linii léčby mCRC

8 Trifluridin/tipiracil prodloužil kvalitu života pacientů s mCRC

KARCINOM PRSU 5 Giredestrant otevírá cestu k překonání rezistence vůči hormonální léčbě

Late Breaking Abstracts Přinášíme přehled zásadních sdělení, která zazněla v průběhu letošního ASCO Virtual Congress 2021.

LBA1 OlympiA: Přidání olaparibu mění standard adjuvantní léčby Ca prsu s mutací BRCA 1/2 Přidání ročního podávání inhibitoru PARP olaparibu k dokončené standardní neoadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapii, chirurgické resekci či radiační terapii významně zlepšilo dobu přežití bez invazivního onemocnění (IDFS) i bez vzdáleného onemocnění (DDFS) u pacientek s BRCA 1/2 zárodečnou mutací a vysoce rizikovým HER2 negativním karcinomem prsu v počátečním stadiu.

Ve studii OlympiA měly pacientky, které dostávaly standardní léčbu plus placebo, odhadovanou míru dosažení tříleté IDFS (tzn. že jsou naživu a bez rekurentního invazivního karcinomu prsu či nových karcinomů) 77,1 %.

Po přidání ročního podávání perorálního inhibitoru PARP olaparibu se odhadovaná míra tříleté IDFS signifikantně zlepšila na 85,9 %.

Odhadovaná míra tříletého DDFS se také statisticky významně zlepšila z 80,4 % u placeba na 87,5 % u olaparibu.

Olaparib prodloužil i odhadovanou míru tříletého celkového přežití (OS), v době interim analýzy při mediánu délky sledování 2,5 roku však výsledek nebyl statisticky významný.

Nežádoucí účinky léčby byly konzistentní s těmi, které byly při léčbě olaparibem hlášeny již dříve. „Výsledky studie OlympiA, které jako první uvádějí účinky inhibitoru PARP jako ‚ad-

juvantní terapie‘ na cílové parametry přežití, naznačují, že by mohlo dojít k úpravě a doplnění standardu péče o pacientky s časným karcinomem prsu souvisejícím se zárodečnou mutací BRCA 1/2 mutací, které mají vysokou míru rizika rekurence vyžadující neoadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapii,“ uvedl hlavní řešitel studie prof. Andrew Tutt, PhD, ředitel Breast Cancer Now Toby Robins Research Centre v Institute of Cancer Research a ­Breast Cancer Now Research Unit v Guy’s Hospital King’s College, Londýn, Velká Británie.

LBA2 JUPITER-02: Přidání imunoterapie zpomaluje progresi pokročilého NPC Nazofaryngeální karcinom (NPC) ze skupiny zhoubných novotvarů hlavy a krku představuje významný globální zdravotní problém.

Je rozšířen zejména ve východní a jihovýchodní Asii, kde bylo v roce 2018 soustředěno více než 70 % z přibližně 129 000 všech celosvětově nově diagnostikovaných pacientů.

Současným standardem léčby pokročilého nazofaryngeálního karcinomu je chemoterapie na bázi platiny, délka trvání odpovědi je však v průměru kratší než 6 měsíců. Výsledky léčby tak zatím zaostávají za jinými typy malignit. Zda by je mohlo zlepšit přidání inhibitoru kontrolních bodů imunitní odpovědi anti-PD-1 toripalimabu ke standardní chemoterapii první linie, ověřovala klinická studie fáze 3 JUPITER-02.

Ediční řada: Terapie v onkologii | červen 2021 | vydavatel: Care Comm s. r. o., Klicperova 604/8, 150 00 Praha 5 | šéfredaktorka: Ing. Kateřina Michnová, katerina.michnova@carecomm.cz | odborná redaktorka: Ing. Petra Polsen, petra.polsen@carecomm.cz | specialista medicínských projektů: Jan Laitl, jan.laitl@carecomm.cz, +420 725 778 001 | jazyková redakce: Mgr. Irena Kratochvílová | grafická úprava: Josef Gabriel | tisk: Akontext s. r. o., Zárybničná 2048/7, 141 00 Praha 4 | Distribuováno s časopisem Klinická onkologie č. 3/2021 | Neprodejné, určeno odborné zdravotnické veřejnosti. | Přetisk a jakékoli šíření je povoleno pouze se souhlasem vydavatele. | Redakce nezodpovídá za jazykovou správnost inzerátů. | © Care Comm s. r. o. www.terapie.digital

www.facebook.com/terapie.digital

2

Zařadila 289 pacientů s recidivujícím nebo metastatickým nazofaryngeálním karcinomem, kteří nebyli dosud léčeni chemoterapií.

Byli randomizováni k podávání chemoterapie gemcitabinem/cisplatinou buď samotné, nebo s přidáním toripalimabu. Primárním cílem byla doba přežití bez progrese onemocnění (PFS), sekundární cíle zahrnovaly celkovou odpověď, dobu trvání odpovědi a celkové přežití (OS).

Přidání toripalimabu ke standardní chemoterapii významně prodloužilo dobu PFS (11,7 vs. 8 měsíců). V průběhu jednoho roku onemocnění neprogredovalo u 49 % pacientů z ramene s přidáním toripalimabu oproti 28 % pacientů se samotnou chemoterapií.

Výskyt nežádoucích účinků byl u obou způsobů léčby srovnatelný. Míra výskytu závažných nežádoucích účinků stupně 3 nebo více byla podobná v obou ramenech – 89 % s přidáním toripalimabu vs. 89,5 % se samotnou chemoterapií. Z důvodu nežádoucích účinků ukončilo léčbu 7,5 % pacientů s přidáním imunoterapie a 4,9 % s chemoterapií samotnou. Výskyt fatálních nežádoucích účinků byl 2,7 vs. 2,8 %.

Imunitně podmíněné nežádoucí účinky byly častější u toripalimabu (39,7 %) ve srovnání s placebem (18,9 %), výskyt závažných imunitně podmíněných nežádoucích účinků stupně 3 a více byl 7,5 vs. 0,7 %.

Přidání toripalimabu k chemoterapii na bázi platiny může do budoucna znamenat změnu paradigmatu léčby pokročilého nazofaryngeálního karcinomu. Pacienti ze studie JUPITER-02 budou nadále sledováni z hlediska OS a dalších sekundárních cílů.

LBA3 OUTBACK: Adjuvantní chemoterapie lokálně pokročilého Ca cervixu po chemoradioterapii nemá smysl Standardem léčby lokálně pokročilého karcinomu děložního hrdla je chemoradiace s chemoterapií na bázi cisplatiny podávaná souběžně s ozařováním. Navzdory tomu významné procento pacientek relabuje a umírá v důsledku vzdáleného metastatického onemocnění.

Chemoterapie karboplatinou a paklitaxelem je metodou první volby léčby metastatického onemocnění po relapsu po přechozí chemoradiaci. Tato kombinace se navíc používá v adjuvanci u jiných typů zhoubných nádorů, v některých zemích se proto ustálila praxe podávat karboplatinu s paklitaxelem adjuvantně po chemoradiaci také ženám s lokálně pokročilým karcinomem děložního čípku. Pro účelnost takového postupu však dosud nebyly k dispozici důkazy z žádné velké studie fáze 3.

Dlouho očekávaná odpověď přišla až letos v průběhu ASCO Virtual Congress 2021. Ve studii OUTBACK bylo sledováno 919 pacientek s lokálně pokročilým karcinomem děložního čípku. Část z nich absolvovala pouze chemoradiaci, část dostávala po chemoradiaci navíc i karboplatinu s paklitaxelem adjuvantně.

Po 5 letech sledování bylo OS u obou skupin srovnatelné, 72 % ve skupině s adjuvantní chemoterapií vs. 71 % bez ní. Bez progrese onemocnění bylo (ve stejném pořadí) 63 vs. 61 % pacientek. Pokud onemocnění progredovalo, místa vzdálených metastáz byla v obou ramenech zastoupena stejně.

ASCO VIRTUAL CONGRESS 2021

Závažné nežádoucí účinky stupně 3 a více se během roku od randomizace vyskytly u 81 % pacientek s adjuvantní chemoterapií oproti 62 % pacientek se standardní léčbou. „Studie potvrzuje, že samotná chemoradioterapie je v současnosti naší nejlepší možnou léčbou žen s lokálně pokročilým karcinomem děložního čípku. Adjuvantní chemoterapie pro ně nejenže nepředstavuje žádný benefit navíc, ale také významně zvyšuje výskyt závažných nežádoucích účinků,“ uvedla hlavní autorka studie prof. Linda R. Mileshkinová z Peter McCallum Cancer Centre v Melbourne, Austrálie.

Prezidentka Americké společnosti klinické onkologie ASCO prof. Lori J. Pierceová proto apeluje: „Výsledky studie OUTBACK poskytují přesvědčivý důkaz o tom, že podávání chemoterapie po chemoradiaci u lokálně pokročilého karcinomu děložního čípku nezlepšuje přežití. Toto poznání by se mělo okamžitě přenést do praxe, abychom pacientky ušetřili toxicity a zbytečných nežádoucích účinků, především těch závažných.“ LBA4 VISION: Přidání radiofarmaka s luteciem-177 prodloužilo rPFS i OS u mCRPC Současné možnosti léčby kastračně rezistentního karcinomu prostaty (mCRPC) zahrnují chemoterapii, blokátory androgenních receptorů a cílenou terapii. Navzdory všem dosaženým pokrokům zůstává mCRPC nevyléčitelným onemocněním.

Atraktivním terapeutickým cílem se jeví být prostatický specifický membránový antigen (PSMA) – transmembránový protein, který je vysoce exprimován přibližně u 80 % karcinomů prostaty, včetně metastatického onemocnění.

Experimentální PSMA-617 značený radioaktivním luteciem-177 (177Lu-PSMA-617) se váže na buňky karcinomu prostaty exprimující PSMA, což umožňuje cílenou distribuci záření do nádoru a okolního mikroprostředí.

Mezinárodní otevřená studie fáze III ­VISION zařadila 813 pacientů s mCRPC, kteří byli v minulosti léčeni inhibitory dráhy androgenních receptorů a 1–2 taxanovými chemoterapeutickými režimy. Byli randomizováni v poměru 2 : 1 k přidání 177Lu-PSMA-617 ke standardní léčbě, nebo ke standardní léčbě samotné.

Ve skupině s přidáním 177Lu-PSMA-617 bylo významně zlepšeno přežití bez radiografické progrese onemocnění – medián 8,7 vs. 3,4 měsíce. Signifikantní bylo také lepší celkové přežití – medián 15,3 vs. 11,3 měsíce. „Výsledky naznačují, že o 177Lu-PSMA-617 by se mělo začít uvažovat jako o novém standardu péče v populaci pacientů s mCRPC,“ konstatoval hlavní řešitel studie Dr. Michael J. Morris, ředitel Prostate Cancer Section, ­Sloan Kettering Cancer Center, New York.

LBA5 KEYNOTE-564: Adjuvantní pembrolizumab prodloužil DFS pacientů se světlobuněčným Ca ledvin Studie KEYNOTE-564 zařadila 994 pacientů s histologicky potvrzeným karcinomem ledviny ze světlých buněk, středně vysoce a vysoce rizikových, bez známek onemocnění minimálně rok po provedené nefrektomii. Jedná se o první studii s adjuvantním použitím inhibitoru kontrolních bodů imunitní odpovědi

ČERVEN 2021

v indikaci tohoto nejčastějšího typu zhoubného nádoru ledvin, pro jehož nositele existuje jen málo možností další léčby.

První výsledky interim analýzy prezentované v průběhu ASCO Virtual Congress 2021 v sekci Late Breaking Abstracts ukazují, že adjuvantní léčba pembrolizumabem ­(anti-PD-1) významně zlepšila přežití bez nemoci (DFS). Při mediánu doby sledování 24 měsíců bylo riziko rekurence nebo úmrtí sníženo o 32 % ve srovnání s placebem. Odhadovaná míra 24měsíčního DFS činila 77,3 % s pembrolizumabem vs. 68,1 % s placebem.

Benefit byl konzistentní napříč všemi podskupinami pacientů.

Předběžně odhadovaná míra 24měsíčního OS činí 96,6 % s pembrolizumabem vs. 93,5 % s placebem.

Nežádoucí účinky stupně 3–5 byly v porovnání s placem častější u pembrolizumabu (32,4 vs. 17,7 %). V souvislosti s aktivní léčbou nedošlo k žádnému úmrtí. „Delší doba přežití bez nemoci podporuje budoucí užití pembrolizumabu jako potenciálně nového standardu adjuvantní léčby pro oddálení rekurence plně resekovaného karcinomu ledviny ze světlých buněk,“ uvedl hlavní řešitel studie Tony Choueiri, vedoucí Lank Center for Genitourinary Oncology, Dana Farber Cancer Institute.

LBA4001 CheckMate 648: Single i duální imunoterapie v první linii zlepšila OS u pokročilého ESCC Randomizovaná klinická studie fáze 3 Check­ Mate 648 zařadila 970 pacientů s dosud nepředléčeným, neresekovatelným, pokročilým, rekurentním nebo metastatickým ezofageálním skvamózním karcinomem (ESCC). Byli randomizováni k podávání: ► buď protilátky proti receptoru programované buněčné smrti 1 (anti-PD-1) nivolumabu s chemoterapií (5-fluorouracil a cisplatina), ► nebo nivolumabu s inhibitorem cytotoxického antigenu 4 asociovaného s T lymfocyty (anti-CTLA-4) ipilimumabem, ► nebo chemoterapie.

Studijní léčba byla podávána po dobu až 24 měsíců nebo do nepřijatelné toxicity.

Primárními cíli byly doba celkového přežití (OS), doba přežití bez progrese onemocnění (PFS) a míra objektivních léčebných odpovědí.

Nivolumab v celé randomizované populaci statisticky významně prodloužil OS jak v kombinaci s chemoterapií (13,2 měsíce, HR 0,74; p = 0,0021), tak v kombinaci s ipilimumabem (12,8 měsíce, HR 0,78; p = 0,011) oproti chemoterapii samotné (10,7 měsíce).

Ještě lepších výsledků bylo dosaženo v subpopulaci pacientů, jejichž nádor exprimoval PD-L1 ≥ 1 % (koprimární cíl) – 15,4 měsíce s nivolumabem v kombinaci s chemoterapií (HR 0,54; p < 0,0001), 13,7 měsíce s nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem (HR 0,64; p = 0,001) oproti 9,1 měsíce s chemoterapií samotnou.

Statisticky významný benefit byl pozorován v prodloužení PFS při podávání kombinace nivolumabu s chemoterapií oproti chemoterapii samotné (HR 0,65; p = 0,0023) pacientům s expresí PD-L1 ≥ 1 %, kombinace nivolumabu s ipilimumabem ve stejné sub-

T ERAPIE V ONKOLOGII

populaci pacientů v ukazateli PFS nedosáhla statistické významnosti.

Míra objektivních odpovědí hodnocená nezávisle činila v celé randomizované populaci 47 % u nivolumabu s chemoterapií, 28 % u nivolumabem s ipilimumabem a 27 % u chemoterapie samotné. V subpopulaci pacientů

3

s expresí PD-L1 se (ve stejném pořadí) jednalo o 53 %, resp. 35 %, resp. 20 %.

Kombinace nivolumabu s ipilimumabem tak jako první kombinovaná imunoterapie bez potřeby přidání k chemoterapii prokázala účinnost v první linii léčby pacientů s neresekovatelným, pokročilým, rekurentním

nebo metastatickým ezofageálním skvamózním karcinomem. Účinnost prokázal i nivolumab samotný v kombinaci s chemoterapií.

Redakce kongresového zpravodajství

ONKOLOGICKÁ PREVENCE

Screening a očkování v USA zastavily Ca čípku, jiných HPV karcinomů ale přibývá Populační studie z USA prezentovaná během ASCO Virtual Congress 2021 zahrnula data od 657 317 jedinců zařazených v letech ­2001–2017 v databázi U.S. Cancer Statistics.

Jejich analýzou autoři zjistili, že na počtu všech karcinomů asociovaných s infekcí lidským papilomavirem (HPV) v USA u žen (celková incidence 13,68/100 000 žen) se v uvedených letech z 52 % podílel karcinom děložního čípku (7,12/100 000 žen). Jeho incidence ovšem ve sledovaných 16 letech každým rokem statisticky významně klesala o 1,03 % (p < 0,001).

Po provedení věkově specifické analýzy vyšlo najevo, že v kohortě žen ve věku 20–24 let byla roční procentuální míra poklesu několikanásobně rychlejší než ve vyšších věkových kategoriích, a to o 4,63 % ročně.

Podle hlavního řešitele studie Dr. ­Chenga-I Liao je oprávněné domnívat se, že významné snižování celkové incidence karcinomu děložního čípku v USA souvisí se striktním dodržováním doporučení pro screening.

Výrazně lepší výsledky ve skupině mladých žen zase podle něj svědčí o významném vlivu očkování proti HPV. Dr. Cheng-I připomněl, že první vakcína byla v USA schválena v roce 2006 pro dívky a mladé ženy ve věku 9–26 let.

V roce 2011 bylo doporučení očkovat proti HPV rozšířeno i na chlapce ve věku 11–12 let a dnes se v USA může proti HPV nechat očkovat kdokoli až do věku 45 let.

O to nepříjemnějším překvapením bylo zjištění, že jiných karcinomů asociovaných s infekcí HPV, pro jejichž včasný záchyt neexistují screeningové programy, mezi roky 2001 a 2017 u žen v USA naopak přibylo. Roční procentuální míra růstu incidence v populaci severoamerických žen činila u spinocelulárních karcinomů orofaryngu 0,77 % (p < 0,001), anu a rekta 2,75 %, (p < 0,001) a vulvy 1,27 % (p < 0,001). V kohortě 80letých žen a starších se incidence karcinomů anu a rekta (6,36/100 000, roční míra nárůstu 1,23 %; p < 0,001) přiblížila karcinomu děložního čípku (6,95/100 000, roční míra poklesu –2,9 %; p < 0,001). S užitím projekčních modelů autoři předpokládají, že v USA do roku 2025 převáží karcinomy anu a rekta nad karcinomy děložního čípku ve všech věkových kategoriích žen starších 55 let.

Pokud jde o americké muže, incidence karcinomů asociovaných s infekcí HPV u nich v roce 2017 činila 11/100 000, v naprosté většině (81 %) se jednalo o karcinomy orofaryngu.

V letech 2001–2017 činila meziroční míra nárůstu karcinomů asociovaných s infekcí HPV mezi muži v USA 2,36 % (p < 0,001), nejvíce se na ní podílely případy orofaryngeálních karcinomů (2,71 % ročně; p < 0,001) a karcinomů anu a rekta (1,71 % ročně; p < 0,001).

Karcinomy orofaryngu byli nejvíce ohroženi muži ve věku 65–69 let (incidence 36,5/100 000, roční míra nárůstu 4,24 %; p < 0,001). Nejpostiženější skupinou v této věkové kohortě jsou bílí muži (incidence 41,6/100 000).

Autoři prezentované studie uzavírají, že aby se podařilo zopakovat úspěch dosažený v případě karcinomů děložního hrdla, bude nutné i pro karcinomy orofaryngu, anu a rekta zavést standardizované screeningové programy. Zároveň by bylo vhodné upravit stávající vakcinační programy a ověřit účinnost aplikace vakcín proti HPV v prevenci uvedených nádorů. Autoři plánují zahájení dalšího výzkumu zaměřeného na evidenci efektu očkování a screeningu i v jiných databázích.

Redakce kongresového zpravodajství

KARCINOM PLIC

Atezolizumab jako první imunoterapie v adjuvanci prodloužil DFS u NSCLC Adjuvantní chemoterapie na bázi platiny změnila před 15 lety standard péče o pacienty s kompletně resekovaným nemalobuněčným karcinomem plic v časných stadiích – podle metaaanalýz má oproti pouhé observaci lepší poměr rizika jak v době přežití bez nemoci (HR 0,84), tak celkového přežití (HR 0,89). Nicméně zlepšení pětiletého přežití s adjuvantní chemoterapií je velmi malé, jen asi o 4–5 %.

Touto rekapitulací zahájila prof. Heather Wakeleeová ze Stanford Hospital and Clinics, USA, své vystoupení během ASCO Virtual Congress 2021. Dále připomněla, že během uvedených 15 let se pro pacienty s časným nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) změnilo k lepšímu jen málo – s výjimkou těch s aktivační mutací EGFR, kteří profitují z adjuvant-

ního podávání EGFR tyrozinkinázových inhibitorů, především osimertinibu. Takových pacientů je však jen menšina.

Prof. Wakeleeová poté jako hlavní autorka prezentovala výsledky předem plánované analýzy přežití bez nemoci (DFS) z otevřené, multicentrické, randomizované studie fáze 3 IMpower010 s anti-PD-L1 inhibitorem

kontrolních bodů imunitní odpovědi atezolizumabem v adjuvantním užití po resekci časného NSCLC. Z původního počtu 1280 pacientů s NSCLC stadia IB (podmínkou byla velikost nádoru ≥ 4 cm) až IIIA ve výkonnostním stavu ECOG 0–1, kteří podstoupili resekci nádoru 4–12 měsíců před zařazením do studie, jich

4

ASCO VIRTUAL CONGRESS 2021

„K oddělení křivek přežití bez nemoci ve prospěch atezolizumabu došlo velmi brzy, již po cca šesti měsících.“

ženo primárního cíle, následuje analýza celé ITT populace, tedy populace zamýšlené léčit s NSCLC stadia IB–III. A konečně v případě pozitivního výsledku přijde na řadu analýza celkového přežití v celé ITT populaci.“ Jak dále uvedla prof. Wakeleeová, základní demografické charakteristiky pacientů i charakteristiky jejich onemocnění byly v obou ramenech rovnoměrně zastoupeny.

Medián věku účastníků, z nichž většina měla v anamnéze kouření tabáku, byl 62 let, 67 % z nich byli muži. Histologicky převažovaly neskvamózní karcinomy (65,6 %), u těchto pacientů byla nejdříve prováděna molekulárně genetická analýza na přítomnost aktivační mutace EGFR a translokace ALK, která podle protokolu nebyla povinná u skvamózních karcinomů.

Ve stadiu IB bylo 12 % pacientů, 40 % mělo stadium IIIA, tzn. že většina účastníků vstupovala do studie s NSCLC stadia II. Exprese PD-L1 alespoň 1 % byla potvrzena u 54,6 % zařazených pacientů.

prof. Heather Wakeleeová, Stanford Hospital and Clinics, USA

1269 absol­vovalo až čtyři 21denní cykly chemoterapie na bázi cisplatiny s pemetrexedem, docetaxelem, gemcitabinem nebo vino­ relbinem. Z nich bylo 1005 pacientů, kteří stále splňovali podmínky studie a sami měli zájem pokračovat, následně randomizováno v poměru 1 : 1 až k šestnácti cyklům atezolizumabu 1200 mg každé 3 týdny, nebo k nejlepší podpůrné léčbě. Byli stratifikováni podle pohlaví, stadia onemocnění, histologického nálezu a exprese PD-L1. „Primárním cílem studieIMpower010 je přežití bez nemoci, které jsme se rozhodli testovat hierarchicky,“ popsala design prof. Wakeleeová. „Jako první byla analyzována subpopulace pacientů s NSCLC stadia I­ I–­IIIA s expresí PD-L1 alespoň 1 %. Když v ní bylo dosaženo primárního cíle DFS, pokračovali jsme analýzou všech randomizovaných pacientů s NSCLC stadia II–IIIA. I zde bylo dosa-

Na expresi PD-L1 záleží V prvním kroku hierarchického testování, tedy v populaci s nádory exprimujícími ­PD-L1 ≥ 1 %, nebylo během střední doby sledování 32,8 měsíce v rameni s atezolizumabem mediánu DFS dosud dosaženo oproti 35,3 měsíce v rameni s nejlepší podpůrnou léčbou (HR 0,66; p = 0,004). Jinými slovy atezolizumab v adjuvanci snížil u těchto pacientů riziko úmrtí nebo recidivy onemocnění o 34 %, a to statisticky významně. „K oddělení křivek ve prospěch atezolizumabu došlo velmi brzy, již po cca 6 měsících. Při bližším pohledu na analýzu účinku v jednotlivých stratifikovaných podskupinách pacientů se zdá, že z léčby atezolizumabem profitovali méně jen současní aktivní kuřáci

IMpower010: DFS v celé randomizované populaci NSCLS stadia II–IIIA (primární cíl) Zdroj: prezentace prof. Heather Wakeleeové

Přežití bez nemocni (DFS)

100

80

70,2 %

60

55,7 % 61,6 % 49,4 %

40

20

0 0

03

06

09

12

15

18

21

24

27

30

33

36

39

42

45

48

51

54

Měsíce

Medián DFS (95% CI), měsíců

Atezolizumab (n = 442)

Nejlepší podpůrná léčba (n = 440)

42,3 (36,0–nedosaženo)

35,3 (30,4–46,4)

Stratifikovaný HR (95% CI) Statistická významnost p Medián doby sledování: 32,2 měsíce (rozmezí 0–57,5)

0,79 (0,64–0,96) 0,02

ČERVEN 2021

a také pacienti s nádory s přestavbou ALK,“ doplnila prof. Wakeleeová.

Následoval tedy další krok hierarchického testování – analýza DFS v celé randomizované populaci. Během mediánu doby sledování 32,2 měsíce došlo s atezolizumabem v porovnání s nejlepší podpůrnou léčbou ke statisticky významnému 21% snížení rizika – medián 42,3 vs. 35,3 měsíce (HR 0,79; p = 0,0205). „Potvrdilo se, že exprese PD-L1 je důležitým biomarkerem. U pacientů z celé randomizované populace, jejichž nádor vykazoval > 50% míru exprese PD-L1, snížil atezolizumab v adjuvanci riziko úmrtí a relapsu o 57 %. Jak již bylo řečeno, u nádorů s expresí PD-L1 ≥ 1 % se jednalo o 34% snížení rizika, zato u nádorů bez exprese PD-L1 byl přínos léčby zanedbatelný – HR 0,97,“ dodala prof. Wakeleeová.

Bezpečnost léčby je konzistentní s dosavadními poznatky Do populace k hodnocení bezpečnosti byli zařazeni všichni pacienti, kteří ve studii dostali alespoň jednu dávku atezolizumabu, resp. kteří v rameni s nejlepší podpůrnou léčbou absolvovali alespoň jednu bezpečnostní kontrolu oproti výchozímu stavu.

Nežádoucí účinky (NÚ) jakéhokoli stupně se vyskytly u 92,7 % pacientů s atezolizumabem a u 70,7 % v rameni s nejlepší podpůrnou léčbou, z toho NÚ stupně 3/4 činily (ve stejném pořadí) 21,8 % a 11,5 %. Pro NÚ ukončilo léčbu atezolizumabem 18,2 % pacientů.

Imunitně zprostředkované nežádoucí účinky jakéhokoli stupně byly pochopitelně vyšší v rameni s atezolizumabem (51,7 %, z toho 7,9 % stupně 3/4), i když se v 9,5 % (z toho 0,6 % stupně 3/4) vyskytly i v rameni s nejlepší podpůrnou péčí. Prof. Wakeleeová upozornila na 20 pacientů užívajících atezolizumab, u kterých se během léčby objevily abnormality jaterních testů stupně 3/4, ale o skutečnou autoimunitní hepatitidu se jednalo jen u čtyř z nich (tedy u < 1 % všech pacientů léčených ve studii atezolizumabem). Nebyly zjištěny žádné nové nežádoucí účinky, které by nebyly známy již z předchozích studií.

Rýsuje se i možné prodloužení celkového přežití Data týkající se DFS z dalšího kroku hierarchického testování, tedy v celé ITT populaci doplněné o zbývajících 12 % pacientů s NSCLC stadia IB, zatím v této interim analýze nepřekročila hranici statistické významnosti, nicméně numerický trend k prodloužení DFS s atezolizumabem oproti nejlepší podpůrné léčbě je zřejmý – medián DFS dosud nedosažen vs. 37,2 měsíce (HR 0,81; p = 0,04).

Data o OS jsou dosud nezralá a ani nebyla obsahem prezentované předem plánované interim analýzy. Prof. Wakeleeová proto dala jen letmo nahlédnout do zatím shromážděných výsledků, z nichž je patrný trend atezolizumabu k prodloužení OS u pacientů s nádorem exprimujícím PD-L1 ≥ 1 %.

Závěrem prof. Wakeleeová mohla konstatovat, že IMpower010 je první klinickou studií fáze 3, která prokázala přínos imunoterapie, konkrétně atezolizumabu, pro zlepšení přežití bez nemoci v adjuvantní léčbě časného NSCLC po kompletní resekci a po předchozí adjuvantní chemoterapii na bázi platiny.

Redakce kongresového zpravodajství

T ERAPIE V ONKOLOGII

5

KARCINOM PLIC

Pralsetinib generoval vysokou míru ORR u pacientů s pokročilým NSCLC s fúzí RET Selektivní perorální inhibitor RET pralsetinib je reprezentantem tzv. precizní tumor-agnostické léčby. Ta vychází z molekulárně genetických aberací, prognózy a pravděpodobnosti léčebné odpovědi – nezávisle na primární lokalizaci nádoru, typu tkáně, z níž pochází, či klinickém stadiu onemocnění.

Mutace protoonkogenu RET kódujícího tyrozinkinázový receptor se podílejí na vzniku a rozvoji různých druhů malignit. V otevřené multicentrické klinické studii fáze 1/2 ARROW je účinnost a bezpečnost pralsetinibu zkoušena u pacientů se solidními tumory štítné žlázy, plic a některými dalšími, u kterých je přítomna fúze RET. Analýza, kterou v programu ASCO Vir­tual Congress 2021 prezentoval prof. Giuseppe Curig­liano z European Institute of Oncology a Università degli Studi di Milano, se zabývala mírou léčebných odpovědí dosažených s pralsetinibem u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) s fúzí RET. Z celkové bezpečnostní kohorty 471 pacien­ tů užívajících ve fázi 1 určené pro ověření dávky pralsetinib 400 mg jednou denně jich 233 mělo NSCLC s fúzí RET, ve zbylém počtu se jednalo o jiné solidní nádory. Do hodnocení bylo zařazeno 216 pacientů s měřitelným onemocněním, z nichž 101 po uplynutí me­diánu doby sledování 17,1 měsíce stále pokračuje v léčbě.

Zařazení pacienti mohli absolvovat již dřívější systémovou léčbu, nebo byli dosud ne-

předléčeni. Prof. Curigliano v této souvislosti upozornil na důležitý fakt, že podle původního protokolu studie mohli být mezi nepředléčenými pouze ti pacienti, pro které nebyla vhodná chemoterapie na bázi platiny. Teprve v červenci 2019 došlo ke změně a k léčbě pralsetinibem začali být nasazováni i pa­cienti, kteří by jinak dostali nejdříve standardně platinový režim.

Primárním cílem byla míra dosažené celkové odpovědi (ORR) hodnocená nezávisle, centrálně a zaslepeně. Prof. Curigliano zdůraznil, že u všech zařazených pacientů s NSCLC s fúzí RET dosáhla celková ORR s pralsetinibem 69 %, z toho se ve 4 % jednalo u odpověď kompletní (CR) a v 64 % o odpověď částečnou (PR). Míra klinického prospěchu (CBR) definovaná jako kompletní či částečná odpověď nebo stabilní onemocnění po ≥ 16 týdnech činila 77 %. „Působivý pohled je na skupinu pacientů zařazených po revizi kritérií, tedy těch, kteří dostávali pralsetinib, aniž by byli standardně předléčeni chemoterapií na bázi platiny, byť by pro ni byli vhodní. Celková míra odpovědí zde dosáhla 88 %, téměř u všech pa­ cientů z této kohorty došlo ke zmenšení nádo-

ru,“ vyzdvihl prof. Curigliano. „To podporuje použití pralsetinibu jako standardu v první linii léčby NSCLC s fúzí RET.“ Medián doby trvání léčebné odpovědi na podávání pralsetinibu dosáhl u pacientů s předchozí chemoterapií na bázi platiny 22,3 měsíce. Pro její hodnocení ve skupinách dosud neléčených pacientů není dosud dostatek dat, protože délka sledování je zatím příliš krátká.

Prof. Curigiliano ocenil i fakt, že léčba pralsetinibem byla velmi dobře snášena. Jen 26 ze 471 pacientů z celé bezpečnostní kohorty s různými typy solidních nádorů ukončilo léčbu kvůli nežádoucím účinkům spojeným s terapií, to je pouhých 6 %.

Závěrem prof. Curigliano zdůraznil, že prezentovaná data silně akcentují důležitost testování biomarkerů u všech pacientů s metastatickým nemalobuněčným karcinomem plic před zahájením léčby, aby bylo možno zvolit opravdu optimální terapii založenou na kompletní molekulární charakteristice nádoru.

Redakce kongresového zpravodajství

KARCINOM PRSU

Giredestrant otevírá cestu k překonání rezistence vůči hormonální léčbě Karcinom prsu je v současnosti celosvětově nejrozšířenějším onkologickým onemocněním. Jeho nejčastějším subtypem je hormonálně dependentní karcinom představující asi 70 % všech případů – ročně postihne 1,6 milionu osob.

Redukce syntézy estrogenu a modulace/ downregulace estrogenních receptorů jsou základem léčby hormonálně dependentních karcinomů prsu s aktivovanými estrogenními receptory (ER+) v časných i pokročilých stadiích onemocnění. Bohužel u řady pacientek dochází k relapsu již během adjuvantní hormonální léčby nebo brzy po jejím ukončení, nebo si buňky nádoru vytvoří vůči hormonální léčbě rezistenci. Oddálení relapsu, prodloužení prospěchu z hormonální terapie, pokud možno s minimem nežádoucích účinků – to je v onkologii stále platná výzva.

Giredestrant je experimentální selektivní downregulátor estrogenních receptorů (SERD) nové generace. Jeho účinek je založen na masivním obsazení těchto receptorů exprimovaných na nádorových buňkách. Tím je kom-

pletně zablokována jejich signalizace do jádra buněk a dochází k jejich degradaci. Účinnost giredestrantu přitom není závislá na přítomnosti mutace v genu pro estrogenní receptor ESR1, která hraje významnou roli v mechanizmu vzniku rezistence vůči hormonální terapii.

Giredestrant je aktuálně zkoušen v rozsáhlém studijním programu v časných i pokročilých stadiích hormonálně dependentního karcinomu prsu, v monoterapii i v kombinaci. V průběhu ASCO Virtual Congress 2021 byla prezentována dosavadní slibná data ze dvou studií časné fáze a byly oznámeny další studie fáze 2 a 3.

Okno příležitosti otevřeno Otevřená krátkodobá studie (NCT03916744) zaměřená na bezpečnost, farmakokinetiku,

farmakodynamiku a aktivitu giredestrantu zařadila 75 žen po menopauze s primárně operabilním, dosud neléčeným časným ­ER-pozitivním/HER2-negativním ­(ER+/HER2–) karcinomem prsu o velikosti ≥ 1,5 cm, hodnoceno ultrazvukem.

Jednalo se o tzv. studii okna příležitosti (window-of-opportunity). Jak bylo řečeno v prezentaci připravené hlavní autorkou studie Dr. Heather M. Mooreovou, PhD: „Studie okna příležitosti se stále častěji stávají standardem při vývoji nových léků, protože v krátkém čase poskytují údaje o farmakodynamice a biologické aktivitě a pomáhají s výběrem vhodné dávky pro budoucí další studie ve vyšších liniích léčby. Obzvláště to platí pro hormonální léčbu karcinomu prsu, u které účinek na potlačení proliferace nádorových

6

buněk vyjádřený snížením exprese proteinu Ki-67 dosažený po krátkodobé neoadjuvantní endokrinní terapii byl již v minulosti spojen s dlouhodobými lepšími výsledky ve velkých adjuvantních studiích.“ V prezentované interim analýze krátkodobé studie časné fáze byly představeny výsledky 46 ze 75 zařazených žen, jež měly hodnotitelné biomarkery a které byly mezi červencem 2019 a říjnem 2020 rozděleny do tří kohort k podávání giredestrantu v dávce 10 mg (n = 15), 30 mg (n = 18), nebo 100 mg (n = 13) denně p.o. Demografické charakteristiky pacientek i charakteristiky nádorů byly ve všech kohortách podobné.

Nádory byly analýzou PAM50 klasifikovány jako subtyp luminal A (77 %), nebo luminal B (23 %). Účinek giredestrantu na deregulaci ER a buněčnou proliferaci byl hodnocen pomocí páru bioptických vzorků fixovaných formalinem a zalitých v parafínových bločcích odebraných před léčbou a po 14 dnech léčby. Imunohistochemicky byla hodnocena míra exprese proteinu Ki-67 (primární cíl), estrogenních (ER) a progesteronových (PR) receptorů. Genová analýza byla prováděna metodou Illumina TruSeq RNA Access.

Giredestrant ukázal robustní a konzistentní farmakodynamiku a biologickou aktivitu ve všech dávkách. Geometrický průměr proporcio­ nálního snížení Ki-67 po cca 14denní léčbě činil 79 % (80 % pro 10 mg, 76 % pro 30 mg a 80 % pro 100 mg) a 51 % nádorů vykazovalo úplné zastavení buněčného cyklu definované jako skóre Ki-67 ≤ 2,7 %. Průměrné proporcionální snížení míry exprese ER, resp. PR podle H-skóre po léčbě dosáhlo 71 %, resp. 60 % pacientů.

Součástí byla i analýza předem definované, experimentálně vybrané sady 38 cílových genů ER (signatura aktivity ER) u 42 párovaných vzorků tkáně – u 41 z nich (98 %) bylo po léčbě prokázáno snížení aktivity signální dráhy ER s průměrným proporcionálním poklesem o 79 % nezávislým na dávce.

V čase operace vykazovalo deset resekátů změnu klasifikace PAM50, z toho sedm nádorů přešlo z výchozího subtypu luminal B do luminal A. Příčinou byla převážně změna v expresi proliferačních genů.

Léčba giredestrantem byla obecně dobře snášena, v každé z kohort byl hlášen jeden závažný nežádoucí účinek stupně 3, žádný z nich nesouvisel přímo s medikací. Nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky stupně 4 nebo 5 a nedošlo k žádnému přerušení léčby kvůli nežádoucím účinkům.

ASCO VIRTUAL CONGRESS 2021

Užití ve vyšších liniích potvrzuje účinnost a etabluje dávku „Navzdory získané rezistenci vůči hormonální terapii zůstává většina hormonálně dependentních karcinomů prsu závislá na signalizaci prostřednictvím ER i ve vyšších stadiích, a pacientky by tak měly mít šanci profitovat z hormonální léčby i ve druhé či třetí linii po progresi onemocnění,“ konstatovala úvodem svého vystoupení v programu ASCO Virtual Congress 2021 Dr. Komal L. Jhaveriová z Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, která je hlavní řešitelkou klinické studie časné fáze 1a/b GO39932 (NCT03332797). Zkoumá bezpečnost, farmakokinetiku, farmakodynamiku a aktivitu giredestrantu v monoterapii i v kombinaci s inhibitorem CDK4/6 palbociklibem anebo agonistou hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH) u pacientek s lokálně pokročilým nebo metastatickým ER+/HER2– karcinomem prsu.

Primární cíle zahrnují maximální tolerovanou dávku giredestrantu a také bezpečnostní výsledky. Sekundární cílové parametry tvoří plazmatické koncentrace giredestrantu a palbociklibu v čase, míra objektivních odpovědí, míra dosažení klinického prospěchu a doba trvání odpovědi.

Dr. Jhaveriová prezentovala interim analýzu kohorty postmenopauzálních žen užívajících giredestrant v monoterapii s eskalací a expanzí dávky. Zařazeny byly pacientky s lokálně pokročilým/metastatickým ­­­ER+/ HER2– karcinomem prsu po ≤ 2 předchozích tera­piích anebo s recidivou/progresí onemocnění po adjuvantní hormonální léčbě trvající ≥ 24 měsíců, u kterých byl prokázán klinický prospěch z předchozí léčby (kompletní nebo částečná odpověď nebo stabilní onemocnění) trvající ≥ 6 měsíců. Byly nasazovány k léčbě giredestrantem v dávkách 10, 30, 90/100 mg (od této dávky byla v celé studii léčba povolena i u pre- a peri­menopauzálních žen s arteficiální menopauzou navozenou agonisty LHRH) nebo 250 mg denně od prvního dne každého 28denního cyklu. „Pokud jde o základní demografické údaje, v kohortě s monoterapií giredestrantem bylo 65 % pacientek se vstupními viscerálními metastázami, 21 % pacientek bylo v minulosti léčeno fulvestrantem a 64 % inhibitorem CDK4/6. Při vstupu do studie mělo 47 % pacientek v této kohortě detekovánu mutaci ESR1,“ uvedla některé důležité údaje Dr. Jhaveriová.

ČERVEN 2021

Giredestrant byl dobře snášen ve všech dávkách (10–250 mg), v kohortě s monoterapií nebylo dosaženo žádné toxicity vyžadující redukci dávky. „Nejběžnějšími nežádoucími účinky u všech dávek byly únava, bolesti kloubů, bolesti zad, nevolnost a průjem,“ zrekapitulovala Dr. Jhaveriová.

Celková míra odpovědí (kompletní + částečné) dosáhla při dávce 30 mg 15 % a při 90/100 mg 9 %, přičemž nejlepší dosažená odpověď byla částečná. V ukazateli klinického prospěchu z léčby giredestrantem (kompletní nebo částečná odpověď nebo stabilní onemocněn trvající ≥ 6 měsíců) bylo dosaženo míry 55 % (30 mg), resp. 52 % (90/100 mg).

Aktivita giredestrantu byla prokázána i v podskupině s mutací ESR1. „To je obzvláště pozoruhodný výsledek, který ukazuje, že mechanizmus rezistence vůči endokrinní terapii je s giredestrantem překonán,“ konstatovala závěrem Dr. Jhaveriová a dodala, že na základě měření farmakokinetiky byla pro další studie vybrána standardizovaná dávka 30 mg giredestrantu jednou denně, a to jak v monoterapii, tak v kombinacích. … a cesta vede stále dál Klinický výzkum giredestrantu pokračuje dalšími klinickými studiemi, které aktuálně nabírají pacientky: ► CoopERA – klinická studie fáze 2, neoadjuvantní užití u pacientek s časným ER+ karcinomem prsu; ► AcelERA – klinická studie fáze 2, u dříve léčeného lokálně pokročilého nebo metastatického ER+ karcinomu prsu; ► PersevERA – head-to-head klinická studie fáze 3, giredestrant + palbociklib vs. letrozol + palbociklib u lokálně pokročilého/metastatického ER+/HER2– karcinomu prsu.

Pro úplnost dodejme, že giredestrant obdržel v prosinci loňského roku od Amerického úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) v rámci zrychleného řízení (tzv. fast track designation – FTD) povolení pro druhou a třetí linii léčby metastatického ER+/HER2– karcinomu prsu. Proces FTD se užívá k usnadnění vývoje a urychlení přezkumu molekul k léčbě závažných stavů a k překlenutí dosud nenaplněných medicínských potřeb.

Redakce kongresového zpravodajství

HEPATOCELULÁRNÍ KARCINOM

Dvě čerstvé analýzy ze studie IMbrave150 Kombinace atezolizumabu s bevacizumabem ve studii IMbrave150 jako první po více než deseti letech přinesla signifikantní prodloužení přežití (OS) pacientů s neresekabilním hepatocelulárním karcinomem (HCC) bez předchozí systémové léčby.

Studie IMbrave150 zahrnula 501 pacientů, kteří byli náhodně rozděleni v poměru 2 : 1 k podávání buď inhibitoru kontrolních bodů imunitní odpovědi anti-PD-L1 atezolizumabu 1 200 mg i.v. každé tři týdny spolu s antiangiogenní monoklonální protilátkou bevacizumabem 15 mg/kg každé tři týdny (n = 336), nebo

sorafenibu 400 mg 2× denně (n = 165), a to až do nepřijatelné toxicity nebo ztráty klinického prospěchu z léčby.

V primární analýze prezentované v loňském roce snížily atezolizumab + bevacizumab riziko úmrtí o 42 % a riziko progrese onemocnění o 41 % oproti sorafenibu v celé

studované populaci pacientů s HCC bez předchozí systémové léčby. Na základě těchto výsledků byla kombinace atezolizumabu s bevacizumabem schválena již ve více než šedesáti zemích světa k léčbě pacientů v dané indikaci.

Podle dat prezentovaných letos v lednu v průběhu kongresu ASCO GI přetrval pro-

T ERAPIE V ONKOLOGII

spěch z léčby po dobu dalších 12 měsíců (současný medián doby sledování činí 15,6 měsíce). Aktualizovaný medián OS dosáhl 19,2 měsíců s atezolizumabem + bevacizumabem vs. 13,4 měsíce se sorafenibem (snížení míry relativního rizika po stratifikaci o 34 %). Aktualizovaná celková míra odpovědí (ORR) podle kritérií RECIST 1.1 byla na základě nezávislého hodnocení 30 % pro atezolizumab + bevacizumab vs. 11 % pro sorafenib.

Dosažená ORR je nezávislým prediktorem přežití pacientů s HCC V průběhu ASCO Virtual Congress 2021 byly prezentovány i dvě nové výzkumné analýzy ze studie IMbrave150. Prof. Michel Ducreux, PhD, z Gustave Roussy Cancer Center, Villejuif, prezentoval výsledky zaměřené na souvislost mezi nejlepší léčebnou odpovědí (BOR) podle kritérií RECIST 1.1 a modifikovaných kritérií RECIST pro HCC (HCC mRECIST) s celkovým přežitím, a to i se zahrnutím dalších relevantních nezávislých prediktorů.

U pacientů s potvrzenou celkovou léčebnou odpovědí podle RECIST 1.1 – kompletní (CR) a částečnou (PR) – nebylo dosud mediánu OS dosaženo (zatím nejméně 26,2 měsíce), u pacientů se stabilním onemocněním (SD) činí medián OS 17,1 měsíce vs. 6,8 měsíce u pacientů s progresí onemocnění (PD).

Podobné jsou výsledky i při hodnocení podle kritérií HCC mRECIST – u pacientů s CR + PR medián OS dosud nedosažen (zatím 26,2 měsíce), u pacientů, kteří dosáhli SD, 16,4 měsíce a s PD 6,9 měsíce. „To znamená, že dosažení nejlepší léčebné odpovědi je asociováno s významným snížením rizika úmrtí o 89 % podle RECIST 1.1, resp. 87 % podle HCC mRECIST. K tomu navíc z naší analýzy vyplývá poznatek, že i dosažení stabilního onemocnění je asociováno s lepším přežíváním pacientů – snížení

7

Pacienti s neresekovatelným HCC ve studii IMbrave150 Zdroj: prezentace Dr. Valerije V. Bredera

S invazí nádorového trombu do kmene anebo do kontralaterálních větví portální žíly

Medián OS HR* Medián PFS HR*

Zbývající ITT populace

atezolizumab + bevacizumab

sorafenib

atezolizumab + bevacizumab

sorafenib

7,6 měsíce

5,5 měsíce

21,1 měsíce

15,4 měsíce

0,62

–

0,67

–

5,4 měsíce

2,8 měsíce

7,1 měsíce

4,7 měsíce

0,62

–

0,64

–

* Atezolizumab + bevacizumab vs. sorafenib

rizika o 58 %, resp. 51 % podle obou kritérií hodnocení dosažené odpovědi,“ zdůraznil prof. Ducreux.

I poté, kdy byly do multivariační analýzy zahrnuty další relevantní prediktory jako výchozí hladina alfa-fetoproteinu < 400 ng/ml, virová etiologie HCC a asijský původ pacientů (vyjma Japonska), zůstávaly potvrzená celková odpověď (CR + PR) i stabilní onemocnění nezávislým prediktorem lepšího přežití.

Atezolizumab s bevacizumabem účinný a bezpečný i u invaze nádorového trombu Druhá post-hoc výzkumná analýza studie ­IMbrave150 prezentovaná v průběhu ASCO Virtual Congress 2021 se věnovala účinnosti atezolizumabu s bevacizumabem u pacientů s HCC s invazí nádorového trombu do kmene anebo do kontralaterálních větví portální žíly.

Tito pacienti jsou kvůli špatné prognóze a hemodynamickým změnám způsobeným zvýšeným tlakem v portální žíle často vylučováni z klinických studií léčby HCC. Zato ve

studii IMbrave150 jich bylo zařazeno 73, činili tedy 15 % z celkového počtu účastníků. Celkem 48 jich užívalo atezolizumab s bevacizumabem a 25 dostávalo sorafenib. Výsledky účinnosti shrnuje připojená tabulka.

Dr. Valerij Vladimirovič Breder, PhD, z Ruského centra výzkumu nádorů N. N. Blochina v Moskvě, který výsledky analýzy prezentoval, zdůraznil, že pacienti s invazí nádorového trombu do kmene anebo do kontralaterálních větví portální žíly měli obecně horší vstupní hodnoty výkonnostního stavu ECOG PS 1, Child-Pugh A skóre 6 bodů, virovou etiologii HCC, vyšší součet nejdelších rozměrů cílových lézí (SLD) a AFP ≥ 400 ng/ml. „I navzdory tomu, jak je z uvedených dat zejména o poměru rizik patrné, byl u nich prospěch z léčby atezolizumabem + bevacizumabem oproti sorafenibu konzistentní s výsledky ve zbývající ITT populaci,“ uvedl Dr. Breder.

Redakce kongresového zpravodajství

KOLOREKTÁLNÍ KARCINOM

Hledání alternativ ve druhé linii léčby mCRC Základem druhé linie léčby metastatického kolorektálního karcinomu (mCRC) jsou režimy založené na fluoropyrimidinu s irinotekanem. Nežádoucí účinky však pacienty významně limitují a snižují kvalitu jejich života. Hledají se tedy alternativy, které by neměly horší účinnost než současný standard, ale které by zároveň byly šetrnější.

Studie TRUSTY se v této souvislosti zaměřila na trifluridin/tipiracil.

Trifluridin je antineoplastický analog nukleosidů založený na thymidinu, který je po zachycení nádorovými buňkami fosforylován thymidinkinázou, dále je metabolizován v buňkách na substrát kyseliny deoxyribonukleové (DNA) a přímo inkorporován do DNA, čímž narušuje její funkci a brání proliferaci buněk. Při perorálním podávání je však trifluridin rychle rozkládán thymidin-fosforylázou (TPázou) a ihned metabolizován efektem prvního průchodu, proto je do složení léku přidán inhibitor TPázy tipiracil-hydrochlorid.

Trifluridin/tipiracil je indikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem (mCRC), kteří byli

v minulosti léčeni nebo nejsou vhodnými kandidáty pro chemoterapii založenou na fluoropyrimidinu, oxaliplatině a irinotekanu ani pro ­anti-VEGF a anti-EGFR monoklonální protilátky.

Dr. Yasutoshi Kuboki, PhD, z National Cancer Center Japan jako hlavní řešitel studie TRUSTY ve své prezentaci v programu ASCO Virtual Congress 2021 nejprve připomněl data, která jsou v současné době k dispozici. Ve studiích třetí a vyšší linie léčby mCRC přinesla kombinace trifluridinu/tipiracilu s antiangiogenní monoklonální protilátkou bevacizumabem medián doby celkového přežití (OS) 9,1–11,4 měsíce, medián doby bez progrese onemocnění (PFS) 3,7 měsíce, dosaže-

nou míru léčebných odpovědí (ORR) 2–6,3 % a míru kontroly onemocnění (DCR) 61–72 %.

Trifluridin/tipiracil s bevacizumabem má slibné výsledky i ve studiích první linie léčby mCRC u pacientů, kteří jsou starší nebo nejsou z jiného důvodu způsobilí pro intenzivní chemoterapii (medián OS 18–22,4 měsíce, medián PFS 9,2–9,4 měsíce, míra ORR 34–40,5 % a DCR 86–86,5 %). Až dosud ovšem trifluridin/ tipiracil nedisponoval důkazy z užití ve druhé linii léčby mCRC. Test noninferiority tentokrát nevyšel…

Randomizovaná multicentrická klinická studie fáze 2/3 TRUSTY byla koncipována tak,

8

aby v primárním cíli, kterým bylo celkové přežití, prokázala, nebo vyvrátila noninferioritu trifluridinu/tipiracilu s bevacizumabem oproti léčbě fluoropyrimidinem s irinotekanem a bevacizumabem ve druhé linii léčby mCRC. Jako hranice pro noninferioritu byl stanoven poměr rizik (HR) 1,33, který byl založen na předpokládané střední délce doby přežití v kontrolní skupině 19 měsíců.

Zařazováni byli pacienti s histologicky potvrzeným mCRC, u nichž selhala chemoterapie platinovým dubletem první linie s bevacizumabem nebo s anti-EGFR protilátkou (v případě nemutovaného RAS). Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 k podávání buď trifluridinu/tipiracilu s bevacizumabem (studijní skupina), nebo fluoropyrimidinu s irinotekanem a bevacizumabem (kontrolní skupina). Fluoropyrimidin byl buď součástí režimu FOLFIRI (jako 5-FU), nebo v Asii rozšířeného S-1 s perorálním derivátem fluoropyrimidinu tegafulem. Záměr použít u pacienta ­FOLFIRI nebo S1 s irinotekanem museli zkoušející deklarovat u každého pacienta ještě před randomizací.

Studie byla ukončena v červenci 2020 po interim analýze, podle níž neměla již šanci dosáhnout očekávaného výsledku (interim futility analysis). K danému termínu v ní bylo zapsáno 397 pacientů z 65 center, jejich demografické charakteristiky i charakteristiky onemocnění byly v obou skupinách podobné. Ve studijní skupině s trifluridinem/tipiracilem + bevacizu-

ASCO VIRTUAL CONGRESS 2021

mabem bylo dosaženo mediánu OS 14,8 měsíce vs. 18,1 měsíce v kontrolní skupině s fluoropyrimidinem, irinotekanem a bevacizumabem (HR 1,38; 95% CI 0,99–1,93; p = 0,5920 pro noninferioritu, která tak nebyla prokázána).

Pokud jde o vybrané sekundární cíle, me­ dián PFS dosáhl (ve studijní vs. kontrolní skupině) 4,5 vs. 6 měsíců (HR 1,45; 95% CI 1­ ,14–1,84), míra ORR činila 3,8 vs. 7,1 % a míra DCR 61,2 vs.

71,7 %. Podíl pacientů užívajících i po ukončení studie léčbu, k níž byli randomizováni, byl 59,9 vs. 52,3 %. Doba do selhání následující léčby (time to treatment failure 2 – TTF2) definovaná jako čas od zařazení do studie do přerušení léčby třetí linie (tedy poststudijní léčby) činila 8,8 vs. 9,9 měsíce (HR 1,12).

Nejčastějšími nežádoucími účinky stupně 3 nebo 4 ve studijní, resp. kontrolní skupině byly neutropenie (65,8 %, resp. 41,6 %), průjem (1,5 %, resp. 7,1 %) a alopecie stupně 1–2 (3,6 % resp. 24,9 %). Výskyt závažných nežádoucích účinků souvisejících s léčbou byl ve studijní skupině 5,1 % (vč. jednoho úmrtí) a v kontrolní skupině 14,2 %. … ale trifluridin/tipiracil ještě může ve druhé linii něco dokázat Závěrem Dr. Kuboki nabídl výsledky post-hoc analýzy, které naznačují, že některé vybrané skupiny pacientů s mCRC by prospěch z trifluridinu/tipiracilu s bevacizumabem ve druhé linii léčby mít mohly.

ČERVEN 2021

Když výzkumníci rozdělili pacienty užívající ve studii TRUSTY trifluridin/tipiracil podle předem (ještě před randomizací) deklarovaného záměru zkoušejících léčit je v režimu FOLFIRI (tedy s 5-FU), nebo S-1 (s tegafulem), a poté je porovnali s pacienty, kteří byli k deklarované léčbě skutečně randomizováni, potvrdily se některé rozdíly. Například mezi pacienty, které bylo zamýšleno léčit 5-FU, bylo výrazně více nádorů s nemutovaným RAS, a tím pádem byla i častější předchozí anti-EGFR léčba. Po adjustaci OS sice vyšlo najevo, že trifluridin/tipiracil s bevacizumabem dosáhl u pacientů deklarovaných k léčbě S-1 s irinotekanem a bevacizumabem horších výsledků oproti těm, kteří tuto deklarovanou léčbu po randomizaci skutečně dostali – medián OS 13,2 měsíce vs. medián nedosažen (HR 2,14) – zato však při stejném srovnání ve skupinách pacientů deklarovaných předem k FOLFIRI s bevacizumabem byly výsledky trifluridinu/tipiracilu s bevacizumabem velmi podobné – medián OS 16,4 vs.

17,5 měsíce (HR 1,07).

Případné budoucí studie tedy podle Dr. Kubokiho mají šanci identifikovat pacienty, pro které bude trifluridin/tipiracil ve druhé linii léčby mCRC přinejmenším rovnocennou alternativou fluoropyrimidinu s irinotekanem.

Redakce kongresového zpravodajství

KOLOREKTÁLNÍ KARCINOM

TALLISUR: Trifluridin/tipiracil prodloužil kvalitu života pacientů s mCRC Podávání trifluridinu/tipiracilu ve studii fáze 3 RECOURSE významně zlepšilo celkové přežití i přežití bez progrese onemocnění u pacientů s předléčeným metastatickým kolorektálním karcinomem (mCRC). Také čas do zhoršení výkonnostního stavu ECOG (PS) z 0/1 na ≥ 2 byl významně delší. Ve studii však nebyla přímo hodnocena kvalita života vztažená ke zdraví (HRQoL).

Na výslovnou žádost německého Spojeného spolkového výboru (Gemeinsamer Bundesausschuss – G-BA), který se mimo jiné zabývá hodnocením zdravotnických technologií, proto byla navržena dvouramenná prospektivní otevřená multicentrická studie fáze 4 ­TALLISUR s nejlepší podpůrnou léčbou jako vhodným komparátorem, která se konkrétně zabývala tím, jak trifluridin/tipiracil ovlivňuje HRQoL. „Pacienti byli způsobilí k zařazení, pokud byli starší 18 let a měli vyčerpány všechny předchozí linie léčby metastatického kolorektálního karcinomu. Horší výkonnostní stav ECOG nebyl kritériem pro vyloučení,“ konstatoval ve své prezentaci v programu ASCO Virtual Congress 2021 prof. Meinolf Karthaus, přednosta München Klinik Neuperlach, SRN. Každý pacient si mohl společně se svým ošetřujícím lékařem vybrat mezi trifluridinem/tipiracilem, nebo nejlepší podpůrnou léčbou. K hodnocení kvality života byly použity dotazníky EORTC QLQ-C30 a EQ-5D-5L.

Primárním cílem byla míra respondentů se stabilizovanou (> –10 a < 10 bodů) nebo zlepšenou (≥ 10 bodů) odpovědí. Odpověď byla vypočtena jako změna průměrného skóre globálního dotazníku zdravotního stavu EORTC QLQ-C30/škály QoL od druhého cyklu do konce léčby/sledování ve srovnání s výchozím skóre.

Ze 194 vhodných pacientů si ve studii 185 z nich zvolilo léčbu trifluridinem/tipiracilem (medián tři cykly), zatímco 9 pacientů se rozhodlo pouze pro nejlepší podpůrnou léčbu. Hodnoceno bylo 109 kompletních dotazníků od pacientů s trifluridinem/tipiracilem a 6 od pacientů s nejlepší podpůrnou léčbou. „Kvůli této početní nerovnováze mezi skupinami nebylo možné hodnotit statistickou významnost výsledků dosažených s trifluridinem/tipiracilem oproti nejlepší podpůrné léčbě,“ připomněl prof. Karthaus.

Primárního cíle bylo dosaženo u 59,6 % (95% CI 49,8–68,9) pacientů léčených trifluridinem/tipiracilem a u 50 % (95% CI 1­ 1,8–88,2) s nejlepší podpůrnou léčbou. Analýza pro-

dlouženého období sledování prokázala, že celková míra respondentů se stabilizovanou nebo zlepšenou kvalitou života dosáhla mezi pacienty léčenými trifluridinem/tipiracilem 67 % (95% CI 57,3–75,7). Medián doby do zhoršení HRQoL byl v této skupině 121 dní (n = 61; 95% CI 87–151) podle EORTC QLQ-C30 a 119 dní (n = 63; 95% CI 85–138) podle EQ-5D-5L. „V souladu s výsledky studie RECOURSE jsme i ve studii TALLISUR pozorovali při podávání trifluridinu/tipiracilu medián doby přežití bez progrese onemocnění 2,5 měsíce,“ uvedl prof. Karthaus a závěrem zrekapituloval: „Naše studie ukázala, že pokud si pacienti v pokročilém stadiu kolorektálního karcinomu mohou vybrat mezi aktivní a nejlepší podpůrnou léčbou, drtivá většina se rozhodne pro léčbu aktivní. Podávání trifluridinu/tipiracilu vedlo k prodloužení doby strávené ve stabilizované kvalitě života vztažené ke zdraví, což je velmi žádaný atribut terapie u pacientů s karcinomy v pozdních stadiích.“ Redakce kongresového zpravodajství

T ERAPIE V ONKOLOGII

9

10

ASCO ANNUAL MEETING 2021

ČERVEN 2021