Terapie_ECCO_2023

T ERAPIE V GASTROENTEROLOGII KONGRESOVÉ ZPRAVODAJSTVÍ

Sledujte aktuality z kongresů na www.terapie.digital.

DUBEN 2023

ECCO’23 Inhibice Janusových kináz ve třech svazcích

Pacienti s ulcerózní kolitidou na křižovatce

Lék biologicky podobný? A proč ne rovnou lepší?!

Kmenové buňky v léčbě perianálních píštělí

T ERAPIE V GASTROENTEROLOGII

1

Obsah Vážené čtenářky, vážení čtenáři, po obtížných covidových letech se svět, alespoň co se epidemiologické situace týče, začíná vracet do normálu. A znovu platí, že příchod jara a s ním i začátek sezony evropských lékařských kongresů ohlašuje jako první kongres Evropské organizace pro Crohnovu nemoc a ulcerózní kolitidu (ECCO).

Jeho již 18. ročník se uskutečnil 1.–4. března v Kodani s mottem, které hovořilo za vše: „Let’s get physical.“ Tuto výzvu nakonec vyslyšelo bezmála 7000 účastníků z 93 zemí, což předznamenává, zdá se, postupný návrat k číslům běžným před pandemií covidu-19.

Zatímco předchozí ročníky se nesly především v duchu poměrně razantního nástupu nových molekul s různým mechanizmem účinku, letos se pozornost soustředila spíše na hledání optimálních sekvencí léčby Crohnovy nemoci a ulcerózní kolitidy. Protože v oblasti idiopatických střevních zánětů je přímých srovnávacích „head to head“ studií s moderními léky jen pár (a to doslova, tedy dvě), pozornost se obrací k síťovým metaanalýzám, které na základě sofistikovaných nepřímých srovnání nabízejí cenné informace pro výběr správné léčby pro správného pacienta ve správný čas. A „staré dobré“ molekuly, jako je např. infliximab (částečně už i ve své nové subkutánní formě s vylepšenou farmakokinetikou), si v tomto srovnání nevedou vůbec špatně, a to ani u obtížně léčitelných pacientů. Na tuto problematiku jsme se tedy v Kodani zaměřili i my, stejně jako na pokroky v léčbě fistulující Crohnovy nemoci či na aktuální diskuzi o lepší definici cílů léčby IBD, mezi nimiž se stále více prosazuje subjektivní hodnocení samotných pacientů a kvalita jejich života.

Přeji vám příjemné a inspirativní čtení.

Ing. Kateřina Michnová šéfredaktorka Care Comm s.r.o.

ULCERÓZNÍ KOLITIDA

CROHNOVA NEMOC

1

11 Kmenové buňky si úspěšně dobývají místo v léčbě perianálních píštělí 14 Sekvenční léčba aneb jak pochopit cestu k uzdravení pacienta

5

Inhibice JAK ve třech svazcích – příběhy z klinických studií, reálné praxe i od pacientů samotných Pacienti s UC na křižovatce – kterou cestou se vydat?

IBD 7 8

Lék biologicky podobný? A proč ne rovnou lepší?!

Infliximab má při hledání nových sekvencí léčby stále co nabídnout

ULCERÓZNÍ KOLITIDA

Inhibice JAK ve třech svazcích – příběhy z klinických studií, reálné praxe i od pacientů samotných Jako románovou trilogii pojali přednášející satelitního sympozia podpořeného společností Pfizer, které se konalo 3. března v rámci programu kongresu ECCO‘23, svá sdělení sumarizující dosavadní poznatky o účinnosti a bezpečnosti léčby imunitně podmíněných zánětlivých onemocnění, konkrétně ulcerózní kolitidy, inhibitory Janusových kináz.

Předsedající prof. Stefan Schreiber z Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, SRN, úvodem připomněl, že Janusovy kinázy (JAK) jsou vnitromembránové proteiny, které prostřednictvím homo-/heterodimerické interakce přenášejí signály z receptorů na povrchu buněk do jádra. Podílejí se na zprostředkování funkce celé řady signálních drah mnoha různých receptorů, mj. pro hormony či růstové faktory – a z hlediska chronických zánětlivých onemocnění zejména pro cytokiny. U savců má rodina JAK čtyři členy – JAK1, JAK2, JAK3 a TYK2.

Po navázání cytokinu na příslušný receptor na povrchu buňky dochází prostřednictvím JAK k fosforylaci proteinů z rodiny transkripčních faktorů STAT (signal transducer and activator of transcription) a aktivuje se dráha JAK/STAT.

Fosforylované STAT vytvářejí dimery, které vstupují do jádra buňky a ovlivňují zde genovou expresi. „Historie inhibitorů JAK, jejichž cílem je redukce genové transkripce mediátorů zánětu, a tím i omezení jeho aktivity, se začala psát v roce 2000, kdy byla identifikována molekula, později pojmenovaná tofacitinib. Dnes se jedná o první a zároveň jediný lék ve své třídě, který je na základě obsáhlých důkazů registrován pro léčbu revmatoidní artritidy, ulcerózní kolitidy, psoriatické artritidy, ankylozující spondylitidy a juvenilní idiopatické artritidy současně,“ zdůraznil prof. Schreiber.

Svazek první – evoluce bezpečného pokroku Tofacitinib je selektivní inhibitor JAK, který preferenčně inhibuje signalizaci

Ediční řada: Terapie v gastroenterologii | duben 2023 | Vydavatel: Care Comm s.r.o., Klicperova 604/8, 150 00 Praha 5 | šéfredaktorka: Ing. Kateřina Michnová, katerina.michnova@carecomm.cz | odborná redaktorka: Ing. Kateřina Michnová, katerina.michnova@carecomm.cz | specialista medicínských projektů: Jan Laitl, jan.laitl@carecomm.cz, +420 725 778 001| Jazyková redakce: Mgr. Irena Kratochvílová | Grafická úprava: Karel Zahradník | Tisk: Akontext s.r.o., Zárybničná 2048/7, 141 00 Praha 4 | Distribuováno s časopisem Gastroenterologie a hepatologie č. 2/2023 | Neprodejné, určeno odborné zdravotnické veřejnosti. | Přetisk a jakékoli šíření je povoleno pouze se souhlasem vydavatele. | Redakce nezodpovídá za jazykovou správnost inzerátů. | © Care Comm s.r.o. www.terapie.digital

www.facebook.com/terapie.digital

2

zprostředkovanou cytokinovými receptory asociovanými s JAK3 anebo JAK1 – s funkční selektivitou nad cytokinovými receptory, které signalizují prostřednictvím párů JAK2. Inhibice JAK1 a JAK3 tofacitinibem zeslabuje signalizaci interleukinů (IL-2, IL-4, IL-6, ­IL-7, ­IL-9, ­IL-15 a IL-21) a interferonů typu I a II, což vede k modulaci imunitní a zánětlivé ­odpovědi.

Vzhledem k tomu, že inhibitory JAK jsou schopny inhibovat více cílů, zdůraznil prof. Schreiber nutnost dobře porozumět jejich selektivitě v kontextu expozice klinicky relevantním dávkám. Při vyšších koncentracích léčiva v séru totiž mohou inhibitory JAK mít selektivitu sníženou.

V současnosti jsou v klinické p ­ raxi vedle tofacitinibu užívány i další tři inhibitory JAK – baricitinib, upadacitinib a filgotinib. Jejich dávkování potřebné k dosažení potřebné selektivity se vzájemně liší – kupříkladu tofacitinib 5 mg 2krát denně vykazuje v průměru cca 60–76% míru inhibice preferenčních cytokinů na 1 dávku. K měření vazebné účinnosti a selektivity inhibitorů JAK proti specifickým izoformám JAK in vitro lze podle prof. Schreibera využít kinázového inhibičního testu IC50 (určení koncentrace způsobující 50% inhibici).

Pro lepší pochopení selektivity, účinnosti a bezpečnosti inhibitorů JAK je podle prof. Schreibera nezbytné další zkoumání jejich interakce s lidským kinomem – kompletním souborem proteinkináz zakódovaných v genomu. Klinický význam selektivity lze pak hodnotit podle výsledků užití u pacientů v klinických studiích a v reálné klinické praxi.

Pro tofacitinib jsou k dispozici důkazy z 13 klinických studií fáze 3 pro revmatoidní artritidu (6 studií, 7964 pacientů, celková expozice léku > 23 490 pacientoroků), ulcerózní kolitidu (3 studie, 1157 pacientů, celková expozice > 2999 pacientoroků), psoriatickou artritidu (2 studie, 783 pacientů, celková expozice > 2030 pacientoroků), ankylozující spondylitidu (1 studie) a juvenilní idio­ patickou artritidu (1 studie).

Jak zrekapituloval prof. Schreiber, na základě této široké evidence vykrystalizovala i bezpečnostní doporučení obsažená v SPC tofacitinibu, který má být u identifikovaných rizikových skupin (pacienti starší 65 let, aktivní nebo bývalí dlouhodobí kuřáci, osoby s kardio­ vaskulárním či onkologickým rizikem nebo s rizikem hluboké žilní trombózy) používán pouze tehdy, není-li dostupná jiná alternativa léčby.

Protože bezpečnostní pravidla pro jiné registrované inhibitory JAK se v některých parametrech, zejména věku, lišily, farmakovigilanční výbor pro

ECCO’23

posuzování rizik léčiv (PRAC) Evropské lékové agentury (EMA) doporučil jejich sjednocení. Výbor pro humánní léčivé přípravky (CHMP) EMA v listopadu loňského roku formuloval pravidlo pro použití inhibi­torů JAK, pouze pokud není dostupná jiná alternativa, u pacientů starších 65 let, osob s vyšším rizikem velkých kardiovaskulárních příhod (infarktu myokardu, cévní mozkové příhody), aktivních nebo dlouhodobých bývalých kuřáků a pacientů ve zvýšeném riziku onko­logických onemocnění. EMA následně potvrdila, že tato bezpečnostní doporučení platí jednotně pro všechny inhibitory JAK schválené pro léčbu chronických zánětlivých onemocnění.

Podle prof. Schreibera měly příslušné aktualizace SPC jednotlivých přípravků vstoupit v platnost v průběhu března.

Svazek druhý – zápletka vrcholí: komu, kdy, jak a proč?

Dr. Krisztina Gecseová, PhD., z Universitair Medische Centra Amsterdam, Nizozemí, se věnovala hodnocení účinnosti a bezpečnosti tofacitinibu na základě dostupných dat – s poznámkou, že odpověď na léčbu se mezi pacienty navzájem liší a poměr prospěchu/rizika musí být zvažován individuálně u každého konkrétního nemocného. Účinnost a bezpečnost tofacitinibu u pacientů s ulcerózní kolitidou (UC) ověřoval široký studijní program zahrnující indukční studii fáze 2, dále tři velké multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované studie fáze 3 (v indukční fázi OCTAVE Induction 1 a 2, v udržovací léčbě OCTAVE Sustain), otevřené prodloužení ­(OCTAVE Open) a jednu studii fáze 3b/4 ­(RIVETING).

„Vzhledem k tomu, že inhibitory JAK jsou schopny ovlivnit více cílů, je nutno dobře porozumět jejich selektivitě v kontextu expozice klinicky relevantním dávkám. Při vyšších sérových koncentracích totiž mohou mít selektivitu sníženou.“

prof. Stefan Schreiber, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, SRN

DUBEN 2023

KAPITOLA O ÚČINNOSTI V OCTAVE Induction 1 a 2 tofacitinib prokázal schopnost rychlého dosažení remise v 8. týdnu (17,8 vs. 6 % s placebem), a to bez ohledu na to, zda u pacientů v minulosti selhala anti-TNFα léčba (11,4 vs. 0,8 %), nebo nikoli (24,1 vs. 11,8 %).

Post hoc analýza obou indukčních studií ukázala, že nástup účinku tofacitinibu 10 mg 2krát denně je velmi rychlý. Již po 3 dnech došlo oproti placebu k signifikantnímu snížení frekvence stolic o ≥ 1 bod podle subskóre Mayo (29 vs.

18 %) a rektálního krvácení o ≥ 1 bod podle subskóre Mayo (32 vs. 20 %).

V OCTAVE Sustain tofacitinib prokázal schopnost dosažení setrvalé remise (40,6 % pro dávku 10 mg 2krát denně, resp. 34,3 % pro dávku 5 mg 2krát denně vs. 11,1 % pro placebo), rovněž bez ohledu na předchozí status anti-TNFα léčby (bez selhání 44,2 %, resp. 41,7 % vs. 11 %, po selhání 36,6 %, resp. 24,1 % vs. 11,2 %).

Tofacitinib byl v obou dávkách lepší než placebo i v míře dosažení remise bez potřeby kortikosteroidů ve 24. a 52. týdnu společně (47,3 %, resp. 35,4 % vs. 5,1 %).

Dr. Gecseová se zamyslela i nad otázkou, jak postupovat u pacientů s UC, kteří po 8 týdnech indukční léčby tofacitinibem 10 mg 2krát denně nedosáhnou adekvátní odpovědi. Indukční léčba může být v tom případě prodloužena o dalších 8 týdnů (na 16 týdnů celkem).

U pacientů, u nichž se během prodloužení do 16. týdne neprojeví žádný terapeutický přínos, by mělo být podávání tofacitinibu ukončeno. V případě dosažení odložené odpovědi následuje standardní udržovací léčba tofacitinibem 5 mg 2krát denně.

Analýzy ukázaly, že více než polovina (52,2 %) pacientů s UC, kteří zpočátku nereagovali na indukční léčbu tofacitinibem, dosáhla v indukčním období prodlouženém na 16 týdnů klinické odpo­ vědi. „Pokud se vezmou v úvahu data od všech pacientů nereagujících zpočátku na indukční léčbu, dosáhlo během 8 týdnů odpovědi 57,6 % z nich a po prodloužení na 16 týdnů dalších 17 % – celkem tedy mezi pacienty s počáteční neodpovídavostí jich z indukční léčby tofacitinibem profitovalo 74,6 %. Účinek se projevil i dlouhodobě, protože pokud na konci studie OCTAVE Sustain dosáhli remise, udrželi si ji v 75 % až po dobu 2 let v otevřeném prodloužení OCTAVE Open,“ uvedla Dr. Gecseová. Tento výsledek je podle jejího sdělení konzistentní i s poznatky ze studie RIVETING. KAPITOLA O BEZPEČNOSTI Jak uvedla Dr. Gecseová, pro hodnocení bezpečnostního profilu tofacitinibu u pacientů s UC jsou k dispozici dlouho­ dobá data nasbíraná v již výše uvedených

T ERAPIE V GASTROENTEROLOGII

Dvouleté výsledky tofacitinibu v reálné klinické praxi Data z nizozemského národního registru ICC Zdroj: přednáška Dr. Gecseové (upraveno podle Straatmijer et al., Alimentary Pharmacology and Therapeutics 2023) * 71,2 % pacientů, kteří absolvovali endoskopické vyšetření, dosáhlo během léčby tofacitinibem endoskopické remise (skóre Mayo 0) * 32,7 % týchž pacientů dosáhlo po 104 týdnech léčby tofacitinibem klinické remise bez potřeby podávání kortikosteroidů (SCCAI ≤ 2) 100

Podíl pacientů (%)

randomizovaných studiích fáze 2, 3 (včetně otevřeného prodloužení) a 3b/4 od 1157 pacientů v průběhu 7,8 let. Dr. Gecseová představila souhrnnou charakteristiku celé studované populace. Mezi 202 pacienty exponovanými ve studiích predominantně dávce tofacitinibu 5 mg 2krát denně v mediánu 44,5 roku věku bylo 42,6 % žen, střední délka trvání onemocnění činila 8,3 roku a střední hodnota skóre Mayo dosahovala 7,8. V této kohortě předchozí léčba anti-TNFα s ­ elhala u 41,6 % pacientů.

Mezi zbývajícími 955 pacienty exponovanými ve studiích predominantně dávce tofacitinibu 10 mg 2krát denně v me­ diánu věku 40,6 let bylo 40 % žen, střední délka trvání onemocnění činila 8,2 let a střední hodnota skóre Mayo dosahovala 8,8. V této kohortě předchozí léčba anti-TNFα selhala u 54,1 % pacientů.

Z hlediska analýzy bezpečnosti jsou důležité údaje o tom, že 6,7 % všech pacientů léčených tofacitinibem v jakékoli dávce bylo starších 65 let. Většina pacientů s UC exponovaných tofacitinibu v jakékoli dávce byla v pásmu BMI < 25 kg/m2 (obézních s BMI ≥ 30 kg/m2 bylo 13,8 %).

Aktivně při léčbě tofacitinibem kouřilo 2,5 % (v kohortě s predominantní dávkou 5 mg 2krát denně), resp. 5,7 % (s predominantní dávkou 10 mg 2krát denně), bývalých kuřáků bylo v jednotlivých skupinách 28,7 %, resp. 31,3 %.

Dr. Gecseová uvedla, že nejčastějšími nežádoucími účinky pozorovanými během 7,8 let sledování léčby tofacitinibem v jakékoli dávce byly zhoršení UC (26,5 %), nazofaryngitida (22 %) a artralgie (12,9 %).

Výskyt nežádoucích účinků zvláštního zájmu byl v celé studované populaci s UC relativně nízký. Nepřekvapivě nejčastější byl herpes zoster s mírou incidence (IR) 3,3/100 pacientoroků. Následovaly v nijak dramatických počtech závažné infekce (IR 1,69/100), oportunní infekce (IR 1,03/100), malignity kromě nemelanomových karcinomů kůže (IR 0,84/100), nemelanomové karcinomy kůže (IR 0,73/100), velké kardiovaskulární příhody MACE (IR 0,29/100), plicní embolie (IR 0,19/100), perforace gastrointestinálního traktu (IR 0,1/100) a hluboká žilní trombóza (IR 0,03/100).

Vzhledem k varovným signálům zachyceným při léčbě tofacitinibem u pacientů s revmatoidní artritidou ve smyslu kardiovaskulárních nežádoucích účinků si regulační autority u nemocných s touto diagnózou pro průkaz bezpečnostní non-inferiority tofacitinibu v obou dávkách oproti léčbě anti-TNFα vyžádaly provedení postregistrační randomizované otevřené bezpečnostní studie ORAL Surveillance. Zařazeni byli pacienti s revmatoidní artritidou ve věku

3

80

71,2 %

60 32,7 %

40 20 0 37/52 Endoskopická remise

50 let a vyšším a s jedním či více kardiovaskulárními rizikovými faktory.

Předem specifikovaného kritéria non-inferiority pro velké kardiovaskulární příhody (MACE) a malignity (bez nemalonomových karcinomů kůže) ve studii ORAL Surveillance nebylo dosaženo – dlužno podotknout, že se tak stalo v populaci záměrně vybraných rizikových pacientů z hlediska věku a komorbidit.

I proto pro ně zůstávají v platnosti bezpečnostní omezení, která již dříve shrnul prof. Schreiber.

KAPITOLA Z REÁLNÉHO ŽIVOTA Dr. Gecseová se dále věnovala výsledkům tofacitinibu v klinické praxi, bez nichž by suma důkazů nebyla úplná. Nabídla aktuální data z nizozemského registru ICC disponujícího daty od 110 dospělých pacientů s UC zařazených od října 2018 do října 2019, kteří užívali standardně tofacitinib 10 mg 2krát denně v indukci a 5 mg 2krát denně v udržovací léčbě.

Primárním účinnostním cílem byla remise (definovaná jako SCCAI ≤ 2) bez potřeby kortikosteroidů ve 104. týdnu.

Sekundárními a výzkumnými cíli byly biochemická remise, kombinovaná biochemická remise a remise bez potřeby kortikosteroidů, endoskopická remise (definovaná jako hodnota endoskopického skóre Mayo 0 – tento ukazatel nebyl mandatorní, proto byl k dispozici jen u 59 % pacientů), bezpečnost a míra předčasného ukončení léčby. „Napříč všemi jedinci z registru léčenými tofacitinibem byla remise bez potřeby kortikosteroidů dosažena u 38,2 % pacientů ve 12. týdnu a u 31,8 % pacientů

17/52 Klinická remise bez kortikosteroidů

ve 104. týdnu – 66,7 % pacientů, kteří dosáhli remise bez potřeby kortikosteroidů ve 24. týdnu, a 76,5 % pacientů, kteří jí dosáhli v 52. týdnu, si ji udrželo až do 104. týdne,“ zrekapitulovala Dr. Gecseová a pokračovala: „Mezi pacienty, kteří podstoupili endoskopické vyšetření, si jich udrželo endoskopickou remisi během celé doby sledování 71,2 % a 32,7 % z nich dosáhlo ve 104. týdnu remisi bez potřeby kortikosteroidů.“ (viz schéma) Po 104 týdnech pokračovalo v léčbě tofacitinibem 44,5 % pacientů. Na 100 pa­ cientoroků bylo zaznamenáno 33,9 nežádoucích účinků potenciálně souvisejících s tofacitinibem.

KAPITOLA O MONITORINGU NEINVAZIVNÍMI METODAMI Poslední kapitolu druhého svazku pomyslné trilogie o inhibici JAK věnovala Dr. Gecseová hojně diskutovanému tématu, zda je ultrazvuk břicha coby nástroj hodnocení léčebné odpovědi rovnocenný endoskopickému vyšetření.

Do nizozemské prospektivní kohortové studie (de Voogd, Gastroenterology 2022) bylo od října 2018 do srpna 2020 zařazeno 30 pacientů se středně těžkou až těžkou UC a endoskopickým skóre Mayo ≥ 2 minimálně v jednom segmentu. Primárním cílem bylo porovnání zesílení střevní stěny (BWT – bowel wall thickness) u pacientů, kteří po 8 týdnech léčby tofacitinibem dosáhli, nebo nedosáhli endoskopického zlepšení.

Zesílení střevní stěny signifikantně korelovalo s endoskopickým skóre Mayo, endoskopickým indexem závažnosti UC i Robartsovým histopatologickým

4

indexem. BWT v sigmoideu bylo n ­ ižší u pacientů s endoskopickou remisí (1,4 vs. 4,0 mm; p = 0,016) i s endoskopickým zlepšením (1,8 vs. 4,5 mm; p < 0,0001).

Pokles BWT byl výraznější také u pacientů s endoskopickou odpovědí (o 58,1 vs.

13,4 %; p = 0,018). „Lze tedy považovat za prokázané, že neinvazivní abdominální vyšetření ultrazvukem je vhodnou a dostatečně přesnou metodou pro detekci léčebné odpovědi u pacientů se středně těžkou až těžkou UC,“ uzavřela Dr. Gecseová.

Svazek třetí – autobiografie z pera pacientů Nad otázkou, čemu se mohou lékaři učit z výsledků udávaných samotnými pa­ cienty, se závěrem zamyslel prof. Subrata Ghosh z National University of I­ reland.

Připomněl Rubinovu studii (Inflammatory Bowel Diseases 2021), z níž vyplývá, že lékaři se s pacienty často nemusejí shodovat v hodnocení důležitosti cílů léčby. Například na endoskopické/ histologické výsledky v průzkumu kladlo důraz 15 % lékařů, ale jen 3 % pacientů, prevence progrese onemocnění byla naopak prioritním zájmem 33 % pacientů, ale jen 16 % lékařů. Obě skupiny se však shodly v eminentním zájmu o kvalitu života (31 % pacientů a 36 % lékařů).

Z tohoto pohledu je podle prof. Ghoshe hodno pozornosti, že zlepšení kvality života pacientů s UC bylo pozorováno napříč celým studijním programem tofacitinibu.

Hodnoty skóre dotazníku pro hodnocení kvality života pacientů s IBD (IBDQ) ≥ 170 po 8 týdnech indukční léčby tofacitinibem 10 mg 2krát denně v porovnání s placebem dosáhlo 52,5 vs. 37,7 % pacientů v OCTAVE Induction 1 a 49,4 vs.

25,9 % v OCTAVE Induction 2.

Hodnoty skóre IBDQ ≥ 170 po 52 týdnech udržovací léčby v OCTAVE Sustain dosáhlo s tofacitinibem 10 mg 2krát denně, resp. 5 mg 2krát denně v porovnání s placebem 57,4 % resp. 48 % vs. 20,2 %. „Dlouhodobá, podle délky sledování pacientů v OCTAVE Open až 6letá udržovací léčba tofacitinibem v dávce 5 nebo 10 mg 2krát denně navíc umožňuje udržet si příznivý vliv na kvalitu života bez ohledu na historii dosažení remise či klinické odpovědi nebo na předchozí léčbu,“ zdůraznil prof. Ghosh.

Podle jeho slov byla při udržovací léčbě tofacitinibem zachována vstupní hodnota skóre IBDQ ≥ 170 až do 72. měsíce u 100 % pacientů, kteří dosáhli remise, ale i u 80 % z těch, kteří remise nedosáhli. Z pacientů, u nichž selhala předchozí udržovací léčba, mělo na začátku sledování hodnotu skóre IBDQ ≥ 170 jen 7,4 %. Ve 2. měsíci se jejich poměr na tofacitinibu zvýšil na 54,3 % a v 72. měsíci

ECCO’23

na 75 %. Mezi pacienty, kteří neodpověděli na předchozí indukční léčbu, mělo IBDQ ≥ 170 celkem 22,6 % pacientů vstupně, 51 % po 2 a 86 % po 72 měsících.

Z pacientů, kteří vstoupili do otevřeného prodloužení OCTAVE Open v remisi, si většina udržela normalizaci rektálního krvácení a frekvence stolic až do konce 4letého sledování. Subskóre Mayo pro rektální krvácení 0 mělo vstupně 98 %, po 4 letech stále ještě 54 % pacientů a obdobné byly výsledky i pro subskóre Mayo pro frekvenci stolic ≤ 1 – vstupně 100 %, po 4 letech 55 % pacientů. Adekvátní tomu bylo při léčbě tofacitinibem v OCTAVE Open i udržení remise IBDQ (≥ 170) – vstupně 94 %, po 4 letech 53 % pacientů.

Také data z reálné klinické praxe ukazují na významný podíl léčby tofacitinibem na zachování kvality života.

Prof. Ghosh se nejprve zmínil o studii Adelphi – rozsáhlém mezinárodním časosběrném průzkumu zkušeností lékařů i pacientů s léčbou tofacitinibem. Data byla shromážděna z USA a z pěti evropských zemí. Vyplývá z nich mimo jiné, že podíl pacientů v remisi se zvyšuje s délkou léčby tofacitinibem – z 13,7 % u léčených 0–4 týdny na 68,3 % u léčených více než 52 týdnů.

Obdobně v závislosti na délce léčby tofacitinibem reportovali pacienti i lékaři zlepšování symptomů a kvality života – konkrétně frekvence stolic (pacienti 16,1 % s léčbou 0–4 týdny a 78,6 % s léčbou více než 52 týdnů, lékaři ve stejném pořadí 10,5 % a 62,2 %).

V údajích hlášených lékaři mezi 0. a 52. týdnem bylo i snížení průměrného celkového skóre závažnosti symptomů (z 3,3 na 1,1), skóre bolesti (3,1 na 0,9) a skóre únavy (3,1 na 1,0).

Setrvalé zlepšování od zahájení léčby tofacitinibem do týdne 52+ bylo pozorováno také u všech výsledků hlášených pacienty. Konkrétně indexu EQ-5D-5L (dotazník pěti domén –mobility, sebeobsluhy, denních aktivit, bolesti/diskomfortu a úzkosti/deprese) o 0,29 bodu (z 0,67 na 0,96), celkového skóre krátkého dotazníku IBD (SIBDQ) o 20,5 bodu (z 37,6 na 58,1) a kompozitního skóre dotazníku narušení pracovní produktivity a aktivit (WPAI – work productivity and activity impairment) jak celkově (z 52,9 na 12 bodů), tak ve všech jeho doménách (absenteizmus, presenteizmus, narušení denní aktivity i narušení schopnosti pracovat).

Prof. Ghosh seznámil účastníky sympozia i s daty z registru TOUR, do něhož jsou od února 2019 ve 14 amerických centrech zařazováni pacienti se středně těžkou až těžkou UC, u kterých je záměr léčby tofacitinibem.

Registr TOUR se soustředí na hodnocení výsledků udávaných pacienty,

DUBEN 2023

včetně SCCAI, hodnocení frekvence stolice, nucení na stolici a rektálního krvácení a NIH PROMIS domén úzkosti, deprese a spokojenosti s rychlostí nástupu zlepšení symptomů.

Průměrná hodnota SCCAI podle hlášení pacientů během indukční léčby tofacitinibem signifikantně klesla od 3. dne do 56. dne o –1,1. Stejně významně se snížily i všechny jednotlivé komponenty samostatně – frekvence stolic o –0,3, rektálního krvácení o –0,3 a nucení na stolici o –0,2.

Ve stejné periodě došlo k poklesu hlášených ukazatelů PROMIS v doménách úzkosti (z 48 na 42), deprese (z 42 na 29) i nedostatečné satisfakce (z 50 na 38). „Ve studii TOUR byly pozorovány mírné až středně závažné nežádoucí účinky u cca 10 % pacientů léčených v indukční fázi tofacitinibem, je třeba ale zdůraznit, že většinově se jednalo o pacienty s konkomitantním podáváním kortikosteroidů,“ dodal prof. Ghosh.

Epilog: zaměstnavatelé mají pro nemocné s IBD pochopení, ale...

Pro lepší pochopení zátěže, kterou UC znamená pro své nositele, přidal prof. Ghosh výsledky průzkumu UC Narrative provedeného mezi 2000 pa­cienty s UC z celkem 10 zemí. Z nich 63 % uvedlo, že UC má negativní vliv na jejich sebevědomí v práci, 35 % by si přálo, aby lékaři lépe chápali, jak moc UC ovlivňuje kvalitu jejich života, a 65 % mělo pocit, že UC řídí jejich životy namísto toho, aby sami měli nemoc pod kontrolou. Zajímavý rozpor mezi dojmy a realitou, který poukazuje na to, co ještě společnost pacientům s UC dluží, se objevil v následujících výsledcích: 74 % dotázaných pacientů uvádělo, že zaměstnavatel má pro jejich stav pochopení, nicméně 39 % zároveň uvedlo, že zaměstnavateli o své diagnóze UC kvůli strachu z následků raději ani neřeklo...

Na podobný rozpor poukázala i poolovaná data ze studií fáze 3 s tofacitinibem. Na jedné straně potvrdila robustní vztah mezi příznivými hodnotami skóre Mayo i IBDQ a lepším WPAI-UC v doménách presenteizmu, ztráty pracovní produktivity a narušení denní aktivity. Naopak jen slabá korelace byla sledována mezi hodnotami skóre Mayo i IBDQ a absenteizmem – to podle prof. Ghoshe naznačuje, že pacienti se snaží chodit do práce bez ohledu na horšící se kvalitu svého života a na to, jak se cítí.

Redakce kongresového zpravodajství

T ERAPIE V GASTROENTEROLOGII

5

ULCERÓZNÍ KOLITIDA

Pacienti s UC na křižovatce – kterou cestou se vydat?

Staré dobré rockové hity vítaly účastníky kongresu ECCO‘23, kteří 2. března zavítali na sympozium podpořené společností Pfizer. Ve všech se zpívalo o cestách, hledání a o svobodě – a každý z přednášejících si zvolil titul jednoho z nich coby motto svého sdělení. „Should I stay or should I go“ aneb kdy už konvenční terapie nestačí?

Píseň anglické punkrockové skupiny Clash z roku 1982 si vybral do titulu své přednášky Dr. Peter Irving z Guy’s and St Thomas’ NHS Foundation Trust, Londýn, Velká Británie. Úvodem se zamyslel nad tím, jak v případě ulcerózní kolitidy (UC) definovat aktivitu a závažnost onemocnění. „Aktivita znamená průřezové, momentální hodnocení zánětu, nástrojem je modifikované skóre Mayo – frekvence stolic a rektálního krvácení, nález na flexibilní sigmoideoskopii a celkové hodnocení lékařem,“ připomněl Dr. Irving.

Hodnocení závažnosti onemocnění je složitější – podle Dr. Irvinga zahrnuje více dlouhodobých faktorů, a to i těch z minulosti, jako jsou předchozí selhání biologické léčby, historie maximálního rozsahu onemocnění, stanovení stupně invalidity nebo objemu dosavadní nutnosti konzumace zdravotní péče, především hospitalizační.

Hodnotit je ale nutno i zátěž, kterou onemocnění pro svého nositele i zdravotní systém znamená – z hlediska dopadu na pacienta (tíže symptomů, kvalita života, únava, invalidita), komplikovaného průběhu onemocnění (poškození střev, vzplanutí choroby, extraintestinální manifestace) a zátěže způsobené samotným zánětem (koncentrace CRP, slizniční léze, rozsah onemocnění).

Dr. Irving také připomněl, že navzdory tomu, že UC se u pacientů i v klinických doporučeních běžně rozlišuje na mírnou, středně těžkou a těžkou, ve skutečnosti neexistuje žádný formální konsenzus ohledně definic těchto kategorií. Formální shoda není ani ve využití skórovacích systémů aktivity onemocnění (skóre Mayo, index Truelove-Witts, index aktivity onemocnění UCDAI). V praxi je UC nejčastěji charakterizována na základě výsledků udávaných samotnými pacienty (PRO), koncentrace fekálního kalprotektinu a endo­skopických a ultrazvukových nálezů.

Za významný problém označil Dr. Irving skutečnost, že velká část pacientů s UC charakterizovanou jako středně těžká nebo těžká nereaguje na léčbu nebo léčebnou odpověď v průběhu času ztrácí.

Podle výsledků metaanalýzy Murraye et al.

publikované v roce 2020 v Cochrane Data­ base of Systematic Reviews recidivuje až 37 % těchto nemocných léčených 5-ASA během 6–12 měsíců. Medián doby do prvního relapsu je cca 5 měsíců od zahájení imunomodulační léčby (Luftus et al., Inflamma­tory Bowel ­Diseases 2014). Dr. Irving zároveň zdůraznil, že ani léčba hodnocená podle biomarkerů jako úspěšná není zárukou toho, že se pacientův subjektivní stav skutečně zlepšil. „Obtížné symptomy, jako je především únava, často přetrvávají a omezují kvalitu života nemocného. V evropské observační studii publikované Peyrinem-Birouletem v roce 2016 v Digestive and Liver Disease hlásila více než polovina pacientů se středně těžkou až těžkou UC přetrvávající rektální krvácení navzdory konvenční léčbě,“ zdůraznil Dr. Irving.

Vysoce citlivým prediktorem relapsu UC je koncentrace fekálního kalprotektinu (fCal). Dr. Irving připomněl, že v prospektivní studii s 80 pacienty s UC, kteří dostávali v udržovací léčbě mesalazin, byla koncentrace fCal v klidové fázi onemocnění významným ukazatelem budoucího relapsu – medián 173,7 µg/g u těch, kteří později zrelabovali, vs. 135,5 µg/g u těch, kteří i nadále setrvali v remisi. Lišila se i kumulativní míra relapsů ve skupinách pacientů stratifikovaných podle koncentrace fCal < 170 µg/g a ≥ 170 µg/g (Yamamoto et al., International Journal of Colorectal Disease 2014).

Pro predikci budoucího relapsu UC je cenným ukazatelem i dosažení, resp. nedosažení endoskopické remise. Výsledky metaanalýzy kohortových studií (Yoon et al., Gastroenterology 2020) zahrnujících pacienty s UC prokázaly snížení rizika klinického relapsu o 52 % u pacientů s endoskopickou remisí (endoskopické skóre Mayo 0) oproti těm s přetrvávající mírnou endoskopickou aktivitou (endoskopické skóre Mayo 1). Absolutní rozdíl v ročním riziku klinického relapsu mezi oběma skupinami pacientů činil 15 %.

Rozhodnutí o další léčbě pacienta s UC ovlivňuje i využití ultrazvuku. Jak ukázala studie z reálné klinické praxe v gastroenterologických ambulancích, výsledky ultrazvukového vyšetření se do způsobu léčby UC promítlo u 60 %

pa­cientů, přičemž u poloviny vedlo k rozhodnutí o změně medikace (Bots et al., Journal of Crohn‘s and Colitis 2022).

Dr. Irving zdůraznil, že UC je progresivním onemocněním, a cílem jeho léčby je proto především předejít dlouhodobé akumulaci poškození střev. Včasná identifikace pacientů se zvýšeným rizikem komplikovaného průběhu onemocnění je proto nezbytná k tomu, aby bylo možné zahájit včas vhodnou terapii. Na podporu svého tvrzení uvedl data z observační kohortové studie (Schmidt et al., International Journal of Colorectal Disease 2022), podle nichž bylo například podávání kortikosteroidů pacientům s UC dosud neléčeným imunosupresivy spojeno s významným 2,3násobně zvýšením rizika komplikovaného průběhu onemocnění. Anamnéza anemie před zahájením imunosupresivní léčby zvyšovala stejné riziko 1,9násobně. „Go your own way“ aneb liší se pacienti s proktitidou od ostatních nemocných s UC? Prof. Joana Torresová z Hospital Beatriz Ângelo, Loures, Portugalsko, v duchu titulu písně britsko-americké rockové skupiny Fleetwood Mac z roku 1977 vyzvala k hledání vlastní cesty v léčbě pacientů s ulcerózní proktitidou (UP). „Zánět postihující pouze rektum je přítomen přibližně u 30 % pacientů s UC. Navzdory tendencím považovat UP za jakousi menší formu UC je třeba si přiznat, že se ve skutečnosti může jednat o agresivní onemocnění, které významně limituje svého nositele,“ uvedla prof. Tor­resová.

Mezi symptomy UP patří rektální krvácení, tenesmy, urgence, únik stolice či fekální inkontinence. Přítomnost průjmu je variabilní, až 20–30 % pacientů s UP má naopak zpomalenou střevní pasáž a zácpu. To vše významně ovlivňuje kvalitu života nemocných.

Nedostatečná léčba UP může vést k vážným následkům – pacienti s UP jsou vystaveni podobnému riziku extenze onemocnění, kolektomie a nutnosti biologické léčby jako pacienti s UC (Hochart et al., Gut 2017).

Nedostatečná kontrola UP vede k vyššímu výskytu proximálního rozšíření zánětu. Multivariační analýza 273 pacientů s UP (Meucci et al., American Journal

6

of Gastroenterology 2000) identifikovala refrakterní onemocnění UP (> 3 relapsy ročně, chronicky aktivní onemocnění anebo potřeba podávání systémových kortikosteroidů nebo imunosupresivní léčby) jako klíčový prediktor proximální extenze zánětu (35,6 vs. 6 %; p = 0,0008).

Prof. Torresová konstatovala, že i pa­ cienti s UP nepochybně potřebují přístup k pokročilým možnostem léčby – zároveň ale připomněla, že důkazů o tom, jak by u nich měly být tyto léky používány, není mnoho. Pacienti s UP jsou totiž často vylučováni z klinických studií nových léků a terapeutická doporučení se pro ně zpravidla jen extrapolují z dat o účinnosti léčby UC. Cenný pohled na problematiku podle prof. Torresové přinesla studie u 118 pacientů s UP se střední délkou sledování 71 měsíců (Dubois et al., United Euro­ pean Gastroenterology Journal 2020).

Vůči perorálně nebo rektálně podávané 5-ASA a kortikosteroidům jich bylo refrakterních 31 %; 16 % potřebovalo ­léčbu azathioprinem a 28 % biologickou léčbu.

V průběhu celé doby sledování dosáhla celková úspěšnost léčby UP 87 %, v případě refrakterní UP ale jen 69 %.

Podle prof. Torresové si tedy pacienti s UP zasluhují hledání a nalezení více terapeutických možností pro své onemocnění. „One way or another“ aneb je lepší jet k cíli po dálnici, nebo postranními ulicemi?

Znalci jistě poznali, že prof. Maria T. Abreuová z Miller School of Medicine, University of Miami, USA, se pro název své přednášky inspirovala písní americké skupiny nové vlny Blondie z roku 1978 – a vydala se s účastníky sympozia do hustého provozu na dráhách zánětu u IBD. Připomněla, že mezi nejdůležitější cytokiny, které se podílejí na zánětu při UC, patří interleukin 1 (IL-1), interleukin 6 (IL-6), tumor nekrotizující faktor alfa (TNFα) a interleukin 12 (IL-12). Tyto cytokiny stimulují produkci dalších zánětlivých mediátorů a zvyšují expresi adhezivních molekul na povrchu endoteliálních buněk, což umožňuje vstup zánětlivých buněk do postižené oblasti.

Mechanizmus, kterým zánět poškozuje střevo, je komplexní. Jedním z hlavních faktorů je nekontrolovaná produkce volných kyslíkových a dusíkatých radikálů poškozujících buněčné membrány. Dochází k oslabení epitelové bariéry střeva a zánět postupuje do mukózy. V důsledku zánětu dochází k redukci vstřebávání živin, poškození tkání spojenému s krvácením a tvorbou jizev, což následně může vést ke komplikacím, jako jsou perforace střeva nebo zúžení střevního lumen.

Po éře, kdy se výzkum soustředil především na monoklonální protilátky blokující provoz na „dálnicích“ zánětu, se

ECCO’23

pozornost obrací na využití, obrazně řečeno, „bočních ulic“. To se aktuálně týká hlavně způsobu, jakým vycestovávají lymfocyty z mízních uzlin, dostávají se do cirkulace a následně k místu zánětu.

Prof. Abreuová připomněla, že klíčová role v tomto procesu připadá signálnímu fosfolipidu sfingosin-1-fosfátu (S1P) s vazbou na membránové receptory S1P1–5, které mají řadu funkcí (viz schéma), mj. právě v regulaci migrace T buněk. Když se S1P naváže na receptor, je vzniklý komplex internalizován, S1P je enzymaticky degradován a receptor je recyklován zpět na buněčný povrch. Protože S1P je hojnější v oběhu než v lymfatických uzlinách, opakovaná vazba S1P na povrchový receptor určuje gradient, kterým je chemotakticky řízena migrace T buněk. Protože aktivované zánětlivé T-lymfocyty jsou ve zvýšené míře přítomny v gastrointestinálním traktu jak při ulcerózní kolitidě, tak Crohnově nemoci, je jejich regulace způsobem, jak zánět ovlivnit. Trvalá internalizace receptorů S1P a jejich degradace s využitím syntetického modulátoru receptorů S1P etrasimodu inhibuje některé T buňky, aby neopouštěly lymfatické uzliny. „Takto navozená inhibice migrace T buněk z lymfatických uzlin je reverzibilní, selektivní a částečná,“ zdůraznila prof. Abreuová. Týká se pouze určitých konkrétních podskupin lymfocytů, což je důležité z hlediska udržení žádoucí imunitní odpovědi organizmu. S1P zprostředkovává výstup naivních a centrálních paměťových CCR7+ T-lymfocytů. Nebyl prokázán jeho významný podíl výstupu efektorových paměťových CCR7– T-lymfocytů, které udržují tkáňový imunitní dozor.

Role osy S1P-S1P1 při migraci lymfocytů byla rozsáhle studována. V práci z oblasti léčby roztroušené sklerózy, kde se modulátory S1P používají již delší dobu (Mao-Draayer et al., Multiple Sclerosis Journal – Experimental, Translational and Clinical 2022), bylo podrobně popsáno, že složky vrozené imunity zůstaly i při modulaci osy S1P-S1P1 nedotčeny.

Konkrétně v průběhu 12 měsíců sledování setrvaly počty neutrofilů v normálním rozmezí, beze změny byly počty bazofilů, eozinofilů i monocytů. Pouze u lymfocytů došlo k žádoucí částečné a reverzibilní retenci v lymfatických uzlinách.

Podle dosud publikovaných dat neexistují důkazy o tom, že by osa S1P-S1P1 byla zapojena do navození imunity po očkování. Prof. Abreuová informovala o recentní studii z reálné klinické p ­ raxe (Schraad et al., eBioMedicine 2023) sledující povakcinační vývoj protilátek proti SARS-CoV-2 spike proteinu u 386 jedinců – 285 s roztroušenou sklerózou, z nichž 44 bylo léčeno modulátorem receptoru S1P, a 101 zdravých kontrol. Neprokázalo se, že by povakcinační odpověď byla

DUBEN 2023

užíváním modulátoru receptoru S1P (selektivního i neselektivního) narušena. „I want to break free“ aneb je remise bez steroidů výsledkem, který pacienti preferují?

S odkazem na nesmrtelný hit britské rockové skupiny Queen z roku 1984 dovedla účastníky sympozia do finále prof. Iris Dotanová z Rabin Medical Center v ­Petah Tikva, Izrael.

Zamyslela se nad otázkou, jak optimálně sladit klinické cíle léčby UC s očekáváním, které od ní mají sami pacienti. „Koncept treat-to-target, tedy T2T, zahrnuje tři skupiny cílů. Těmi krátkodobými jsou symptomatická remise a normalizace hladin CRP, která už přesahuje do střednědobých cílů, kam patří spolu s hladinami fekálního kalprotektinu v akceptovatelném rozmezí a v případě dětských pacientů i s jejich normálním růstem. Dlouhodobými cíli léčby jsou endoskopické hojení, normalizace kvality života a vyhnutí se invaliditě. Zvážit lze i možnost dosažení histologického hojení, které však není formalizovaným cílem,“ zrekapitulovala prof. Dotanová a dodala, že tím vším se dlouhodobě prolíná remise bez potřeby užívání kortikosteroidů, která je tím, co pacienty eminentně zajímá.

Svědčí o tom data z kohortové studie 212 dánských pacientů s UC (Hagelund et al., Current Medical Research and Opinion 2020), z nichž 31 % systémové kortikoidy nikdy neužívalo, 45 % je užívalo pouze při vzplanutí choroby, 15 % při vzplanutí a v případě potřeby i mezi nimi a 3 % je užívala dlouhodobě kontinuálně (u 6 % pacientů hlášení o spotřebě kortikosteroidů chybělo). V uvedené kohortě byli pacienti rovněž dotazováni na své preference ohledně užívání kortikosteroidů a odpovědi vyzněly jednoznačně – 70 % by se této léčbě nejraději zcela vyhnulo a 30 % by se s ní smířilo pouze krátkodobě při vzplanutí onemocnění.

Prof. Dotanová dále uvedla, že názory na použití kortikosteroidů se mezi pa­ cienty a lékaři navzájem liší, jak ukázala např. studie Rubina et al. publikovaná v Inflammatory Bowel Diseases v roce 2021.

Určitou míru znepokojení z nutnosti užití kortikosteroidů kdykoli během léčby deklarovalo 42 % pacientů, ale jen 27 % lékařů. S delší dobou užívání přicházela u pacientů určitá rezignace – kortikoidy nasazené déle než 6 měsíců v jednom roce znepokojovaly už jen 16 % pacientů, zato 30 % jejich lékařů. Ze stejné studie také vyplynulo, že lékaři mají tendenci hodnotit závažnost UC mírněji, než jak o ní referují pacienti, a podceňovat dopad onemocnění na běžný život nemocných.

Dosažení remise bez potřeby užívání kortikosteroidů uvádějí i aktuální doporučení Evropské organizace pro Crohnovu

T ERAPIE V GASTROENTEROLOGII

nemoc a ulcerózní kolitidu (ECCO), ve kterých se píše: „Vzhledem k potenciálu nežádoucích účinků, z nichž některé jsou nevratné, představuje remise bez kortikosteroidů pro pacienty požadovaný výsledek.“ Prof. Dotanová se zmínila i o metaanalýze 11 studií s více různými léky v indikaci

7

UC (George et al., Inflammatory Bowel Diseases 2020), která ukázala, že míra dosažení remise bez potřeby kortikosteroidů v nich byla o 24 % nižší než dosažení klinické remise. „Ukazuje se tedy, že remise bez potřeby kortikosteroidů je poměrně přísný a striktní cíl, pro jehož dosažení je třeba stále hledat optimální

léčebné postupy a nové terapeutické možnosti s udržitelnějším účinkem,“ dodala prof. Dotanová závěrem.

Redakce kongresového zpravodajství

IBD

Lék biologicky podobný? A proč ne rovnou lepší?!

Termín biobetter sám o sobě není nový, poprvé byl použit ředitelem jedné indické nadnárodní farmaceutické společnosti v roce 2007. V oborech, jako jsou hematologie či onkologie, se již lze s biosimilárními léky s vylepšenými vlastnostmi oproti originálu setkávat delší dobu. V oblasti léčby autoimunitních zánětlivých onemocnění se však o konceptu biobetters začalo intenzivněji hovořit až v posledních dvou letech poté, kdy do klinické praxe vstoupil subkutánně podávaný infliximab CT-P13 SC. Evropská organizace pro Crohnovu nemoc a ulcerózní kolitidu zařadila přednášku věnovanou biosimilárním lékům a konceptu biobetters jako jedno z prvních sdělení svého letošního kongresu v Kodani. Prof. Walter Reinisch z Medizinische Universität Wien, Rakousko, nejprve připomněl, že Evropská léková agentura (EMA) definuje biosimilar jako „biologický lék vysoce podobný jinému, v Evropské unii již schválenému biologickému léku, kterému vypršelo právo ochrany exkluzivity na trhu.

Spojením ‚vysoce podobný‘ EMA rozumí to, že mezi referenčním a jemu biologicky podobným lékem neexistují žádné klinicky významné rozdíly z hlediska kvality, bezpečnosti a účinnosti,“ vysvětlil prof. Reinisch a dodal, že drobné rozdíly jsou přípustné jen v inaktivních částech molekuly a v klinicky neaktivních příměsích léku, jako jsou stabilizátory nebo pufry.

Na rozdíl od biosimilars nemají biobet­ters dosud žádnou oficiální definici – ani od evropského či amerického regulátora, ani od farmaceutického průmyslu. Nicméně jak připomněl prof. Reinisch, v oblasti léčby imunitně podmíněných zánětlivých onemocnění je k dispozici přinejmenším mezinárodní konsenzus expertů z ledna 2021 ­(D‘Amico F. et al., Autoimmunity Reviews, 2021), podle kterého „… biobetter je vylepšenou verzí již schváleného biologického přípravku, která přináší lepší klinické výsledky, např. účinnost anebo farmakologické vlastnosti, např.

farmakokinetiku anebo farmakodynamiku.“ Možností, jak potřebných vylepšení dosáhnout, je řada. Prof. Reinisch uvedl např. konjugaci protilátky a léku (umožňuje snížit dávkování při vyšším účinku), úpravu glykosylace nebo pegylace (prodloužení biologického poločasu), zvětšení molekuly a jejího hydrodynamického poloměru (snížení clearance) nebo např. humanizaci (pro snížení imunogenicity). Přidanou hodnotou může být i změna ve složení aditiv vedoucí např. ke snížení výskytu nežádoucích účinků – příkladem z praxe je subkutánní biosimilární adalimumab CT-P17 bez citrátu s nižší bolestivostí v místě vpichu, a tím i s potenciálem vyšší adherence pacientů k léčbě.

Subkutánní infliximab CT-P13 SC má vylepšený farmakokinetický/farmakodynamický profil (pro více informací viz následující článek, pozn. red.), což společně se změnou aplikační formy s sebou přináší i další benefity pro pacienta, např. komfortnější užívání.

CT-P13 SC uspěl v nových registračních studiích na vyžádání FDA Prof. Reinisch dále uvedl, že subkutánní infliximab CT-P13 SC byl v EU registrován v červenci 2020 v souladu s pravidly platnými pro biosimilars na základě srovnatelnosti klíčových dat o farmakokinetice, účinnosti a bezpečnosti subkutánní a intravenózní formy. Účinnost a bezpečnost infliximabu CT-P13 SC byla srovnatelná s intravenózním u revmatoidní artritidy (Westhovens et al., Rheumatology 2020)

i IBD (Schreiber et al., Gastroentero­logy 2021). Na základě principu extrapolace dat se registrace subkutánního infliximabu CT-P13 SC v EU nyní vztahuje na všechny dříve schválené indikace referenčního intravenózního infliximabu.

Americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) na rozdíl od EMA považuje biosimilar, který má oproti svému referenčnímu přípravku jinou sílu, jiný způsob podání nebo mírně odlišnou indikaci, za nový lék – a vyžaduje pro něj provedení nové registrační studie.

I výsledky těchto vyžádaných amerických studií CT-P13 SC v indikaci CD a UC byly prezentovány v hlavním vědeckém programu kongresu ECCO´23. Subkutánní infliximab v obou prokázal superioritu oproti placebu v udržovací léčbě.

LIBERTY-CD Výsledky randomizované, placebem kontrolované studie fáze 3 pro průkaz účinnosti a bezpečnosti CT-P13 SC v udržovací léčbě Crohnovy nemoci prezentoval J. F. Colombel z Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, USA. Do studie LIBERTY-CD bylo zařazeno 396 pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní CD (hodnota indexu CDAI 220–450 a zjednodušené endoskopické skóre SES-CD ≥ 6 bodů pro ileokolonickou formu, resp. ≥ 4 body při postižení alespoň v jednom segmentu). Na otevřené podávání standardní indukční léčby intravenózním infliximabem 5 mg/kg odpovědělo 343 účastníků, kteří byli v 10. týdnu randomizováni v poměru

8

2 : 1 k podávání CT-P13 SC 120 mg každé 2 týdny, nebo placeba.

V týdnu 54 byla míra dosažení klinické remise (koprimární cíl) signifikantně vyšší s CT-P13 SC oproti placebu (62,3 vs. 32,1 %).

Míra endoskopické odpovědi (koprimární cíl) byla rovněž signifikantně vyšší v rameni CT-P13 SC (51,1 vs. 17,9 %). Pokud jde o klíčové sekundární cíle, CT-P13 SC byl významně účinnější oproti placebu v dosažení klinické odpovědi (65,8 vs. 38,4 %), endoskopické remise (34,6 vs. 10,7 %) i remise bez potřeby kortikosteroidů (39,8 vs.

22,7 %).

Ve studii se neprojevily žádné nové bezpečnostní signály a bezpečnostní profily CT-P13 SC a placeba byly obecně srovnatelné (nežádoucí účinky 73,3 vs. 61,9 %, závažné nežádoucí účinky 6,7 vs. 7,6 %).

ECCO’23

LIBERTY-UC O druhé randomizované studii s CT-P13 SC, tentokrát v indikaci UC, referoval B. E. Sands z Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, USA. Celkem bylo do LIBERTY-UC zařazeno 548 pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní UC (modifikované skóre Mayo 5–9 s endoskopickým subskóre ≥ 2 body). Na indukční léčbu intravenózním infliximabem 5 mg/kg jich odpovědělo 438 (79,9 %), v 10. týdnu byli randomizováni v poměru 2 : 1 k podávání CT-P13 SC 120 mg každé 2 týdny, nebo placeba.

Míra dosažení klinické remise v 54. týdnu (primární cíl) byla významně vyšší v rameni s CT-P13 SC (43,2 %) oproti placebu (20,8 %). Výsledky sekundárních cílů byly následující: klinická odpověď 53,7 vs.

DUBEN 2023

31,3 %, endoskopicko-histologické zlepšení 35,7 vs. 16,7 % a remise bez kortikosteroidů 36,7 vs. 18 %. Všechny výsledky byly statisticky významné.

Ani v této studii nebyly identifikovány žádné nové bezpečnostní hrozby a výskyt nežádoucích účinků v intervenčním rameni s CT-P13 a v kontrolní placebové skupině byl srovnatelný (jakékoli nežádoucí účinky 67,6 vs. 59,3 %, závažné nežádoucí účinky 6,4 vs. 2,9 %).

Obě studie podle přednášejících prokázaly silný klinický přínos CT-P13 SC v léčbě IBD, potvrdily komfort podávání pro pacienty a významně doplnily stávající evidenci o použití subkutánního infliximabu.

Redakce kongresového zpravodajství

IBD

Infliximab má při hledání nových sekvencí léčby CD i UC stále co nabídnout „Jak Crohnova nemoc, tak ulcerózní kolitida jsou progresivní a invalidizující onemocnění a právě prevence rozvoje invalidity v čase je jedním z hlavních a dlouhodobých cílů léčby. Proto na své aktuálnosti neztrácí otázka, jak zvolit v ten pravý čas optimální léčbu pro správně identifikovaného pacienta.“ Těmito slovy uvedl 3. března prof. Geert D’Haens, PhD., z Universiteit van Amsterdam, Nizozemí, v průběhu kongresu ECCO´23 satelitní sympozium podpořené společností Celltrion a vzápětí dodal: „Jak ale určit, která léčba je pro konkrétního nemocného v daný čas ta správná, co by jí mělo předcházet a co následovat?

Zlatým standardem jsou důkazy z přímých srovnávacích ‚head-to-head‘ randomizovaných klinických studií. Jejich provedení je však nákladné, časově náročné a metodologicky složité, pokud jde o správný design, výběr studované populace, volbu komparátoru a cílových ukazatelů.“ I proto, jak dále připomněl prof. D’Haens, byly na poli IBD dosud publikovány výsled­ ky pouze dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených přímých srovnávacích studií biologické léčby. Obě měly totožný primární cíl – dosažení klinické remise onemocnění po 52 týdnech léčby.

Ve studii VARSITY, do které byli zařazeni pacienti se středně těžkou až těžkou aktivní ulcerózní kolitidou (UC), se ukázal být statisticky významně účinnější vedolizumab i.v. oproti adalimumabu s.c.

(31,3 vs. 22,5 %), ve studii SEAVUE u pa­ cientů s mírnou až středně těžkou aktivní

Crohnovou nemocí (CD) byl významně účinnější v dosažení výše uvedeného primárního cíle ustekinumab (i.v. i s.c.) oproti adalimumabu s.c. (44,8 vs. 36,5 %).

Tím evidence z „head-to-head“ srovnávacích studií u IBD prozatím končí – nicméně, jak uvedl prof. D’Haens, o to cennější jsou při výběru vhodných léčebných možností výsledky nepřímých srovnání a síťových metaanalýz randomizovaných klinických studií.

Správný lék v pravý čas a pro správný cíl aneb k čemu jsou dobré síťové metaanalýzy Prof. Walter Reinisch z Medizinische Universität Wien, Rakousko, slíbil auditoriu rekapitulaci maximálního možného množství literárních zdrojů, které jsou aktuálně k dispozici a které poskytují užitečné informace pro možný výběr pořadí biologických léků a inovativních malých molekul v léčbě IBD. Ještě předtím však podrobněji představil nástroje, které k získání těchto informací vedou.

K porovnání tří a více různých intervencí na základě dat z jednotlivých klinických studií a jejich výsledků slouží tzv. síťové metaanalýzy. Pracují často s relativními ukazateli účinnosti, jako jsou poměr šancí (OR) a relativní riziko (RR),

a s jejich signifikancí (p-hodnotou). Pro každou z porovnávaných intervencí pak lze stanovit pravděpodobnost jejího pořadí, tzn. toho, že vyjde v porovnání s ostatními léčebnými možnostmi jako nejlepší, druhá nejlepší, třetí nejlepší atd.

Výsledným statistickým ukazatelem v daném případě je SUCRA (surface under the cumulative ranking curve) – vypočítaná plocha pod křivkou kumulativního pořadí. SUCRA může nabývat hodnot mezi 0 a 1 – vyšší hodnota znamená i vyšší pravděpodobnost, že daná léčba je nejlepší v porovnání s ostatními možnostmi. Poskytuje tak přehledný, jednoduchý a intuitivní způsob, jak porovnat účinnost různých intervencí mezi různými studiemi.

Další cestou jsou post hoc analýzy studií na úrovni jednotlivých pacientů seřazených do kohort podle shody tzv. propensity skóre (udává pravděpodobnost zařazení pacienta k určité léčbě na základě pozorovaných proměnných) se statistickým srovnáním výsledků.

A nyní již slíbený přehled výsledků nepřímých srovnání studií indukční i udržovací léčby UC a CD tak, jak je prezentoval prof. Reinisch (pro přehlednost jsme je seřadili podle primárních studovaných cílů účinnosti, pozn. red.).

T ERAPIE V GASTROENTEROLOGII

CÍL: KLINICKÁ REMISE/ KLINICKÁ ODPOVĚĎ ► Síťová metaanalýza 12 studií indukční léčby luminální CD (Barberio et al., Gut 2022) infliximabem, risankizumabem, upadacitinibem, adalimumabem, uste­kinumabem, vedolizumabem nebo certolizumabem (zpravidla ve více různých studovaných dávkách). Shromážděna byla data od všech pacientů – již exponovaných biologické léčbě i dosud naivních.

Výsledek: Infliximab byl v tomto srovnání nejúčinnějším lékem pro navození klinické remise (CDAI < 150) a klinické odpovědi (RR 0,67), následovaly risankizumab 600 mg (RR 0,73) a upadacitinib 45 mg (RR 0,75). ► Síťová metaanalýza 8 studií udržovací léčby CD (Singh et al., Lancet Gastroenterology and Hepatology 2021) infliximabem, infliximabem + thiopuriny, adalimumabem, adalimumabem + thiopuriny, certolizumabem, vedoli­ zumabem, ustekinumabem nebo risan­ kizumabem u pacientů dosud neexponovaných biologické léčbě.

Výsledek: Infliximab v kombinaci s azathioprinem se umístil nejvýše ­(SUCRA 0,87) v dosažení klinické remise (CDAI < 150), následován byl adalimumabem v monoterapii (­ SUCRA 0,78), adalimumabem v kombinaci s thiopuriny (SUCRA 0,64) a infliximabem v monoterapii (SUCRA 0,63).

CÍL: ENDOSKOPICKÉ HOJENÍ ► Poolovaná analýza výsledků udržovací léčby CD (Narula et al., American Journal of Gastroenterology 2022) infliximabem, adalimumabem, ustekinumabem nebo vedolizumabem.

Výsledek: Infliximab a adalimumab byly celkově superiorní nad vedolizumabem a ustekinumabem ve schopnosti navodit dosažení endoskopického hojení po roce léčby v poolované populaci již exponované biologické léčbě i dosud naivní.

CÍL: SLIZNIČNÍ HOJENÍ ► V tomto ukazateli není dostatek nepřímých srovnání, prof. Reinisch ovšem připomněl randomizovanou klinickou studii udržovací léčby CD a UC subkutánním vs. intravenózním infliximabem (Schreiber et al., Gastroenterology 2021).

Výsledek: Účinnost subkutánně i intravenózně podávaného infliximabu na dosažení slizničního hojení po 22 týdnech léčby byla v populaci dosud neléčené biologickými léky srovnatelná (48 vs. 41 %).

CÍL: UZAVŘENÍ PÍŠTĚLĚ U FISTULUJÍCÍ CD ► Síťová metaanalýza studií indukční léčby fistulující CD (Shehab et al.,

9

Inflammatory Bowel Diseases 2022) infliximabem, adalimumabem, ustekinumabem, certolizumabem nebo vedolizumabem.

Výsledek: Infliximab byl jediným biologickým lékem signifikantně lepším než placebo v navození léčebné odpovědi a remise píštěle v poolované populaci již exponované biologické léčbě i dosud naivní. „Pozorovaná účinnost infliximabu je důležitým poznatkem pro rozhodování o léčbě fistulující CD, která stále zůstává v praxi velkou výzvou,“ zdůraznil prof. Reinisch.

CÍL: KLINICKÁ REMISE + ENDOSKOPICKÉ ZLEPŠENÍ ► Síťová metaanalýza 16 studií indukční léčby UC (Burr et al., Gut 2022) infliximabem, upadacitinibem, golimumabem, tofacitinibem, ozanimodem, adalimumabem, vedolizumabem, etrolizumabem, ustekinumabem nebo filgotinibem (zpravidla ve více různých studovaných dávkách).

Výsledek: Infliximab 5 mg/kg a 10 mg/kg obsadil 2. a 3. pozici v pořadí (po upadacitinibu 45 mg), pokud jde o dosažení klinické remise mezi 6. a 14. týdnem.

Infliximab 10 mg/kg obsadil 1. pozici v dosažení endoskopického zlepšení následován upadacitinibem 45 mg a infliximabem 5 mg/kg v poolované populaci již exponované biologické léčbě i dosud naivní. ► Síťová metaanalýza studií indukční léčby UC (Singh et al., Clinical Gastro­ enterology and Hepatology 2020) ustekinumabem, tofacitinibem, vedolizumabem, golimumabem, adalimumabem a infliximabem.

Výsledek: Infliximab se u pacientů dosud neléčených biologiky umístil nejvýše z hlediska indukce klinické remise i endoskopického zlepšení (SUCRA 0,95 pro obojí).

CÍL: REMISE BEZ KORTIKOSTEROIDŮ ► Síťová metaanalýza studií udržovací léčby UC (Lasa et al., Lancet Gastro­ enterology and Hepatology 2022) etro­ lizumabem, infliximabem, adalimumabem nebo vedolizumabem.

Výsledek: Infliximab se ve studiích průběžné léčby „treat-through“, tedy bez re-randomizace po indukční fázi, umístil nejvýše v dosažení remise bez nutnosti podávání kortikosteroidů (SUCRA 0,81). A konkrétně subkutánní infliximab (shodně s vedolizumabem) se navíc umístil nejvýše ve schopnosti dosahování klinické remise a endoskopického zlepšení. ► Post hoc analýza studií udržovací léčby UC (Narula et al., Clinical Gastroenterology and Hepatology 2022) infliximabem nebo vedolizumabem

u pacientů dosud nepředléčených biologiky. Data byla hodnocena na úrovni jednotlivých pacientů s odpovídající shodou hodnoty propensity skóre.

Výsledek: Po roce léčby infliximabem byla oproti vedolizumabu potvrzena signifikantně vyšší míra dosahování klinické remise (40,4 vs. 33,6 %), remise bez potřeby kortikosteroidů (29,9 vs. 10,8 %) i endoskopické remise (36,3 vs. 24,2 %). ► Síťová metaanalýza 13 studií udržovací léčby UC a CD infliximabem (subkutánním a intravenózním, v různých dávkách) nebo vedolizumabem (subkutánním a intravenózním, v různých dávkách) měla svou premiéru v hlavním programu letošního kongresu ECCO´23 (L. Peyrin-Biroulet et al.).

Výsledek: U pacientů s CD i UC se subkutánně podávaný infliximab 120 mg umístil na první pozici ve schopnosti dosažení klinické remise během udržovací léčby – pro CD SUCRA 0,91, pro UC SUCRA 0,82. „Řada publikovaných síťových metaanalýz a post hoc analýz tedy ukazuje, že infliximab obecně si v porovnání s jinými léky stále udržuje status léku s příznivým profilem účinnosti,“ shrnul prof. Reinisch s tím, že účinek je nezávislý jak na historii expozice pacientů s IBD biologické léčbě, tak na fázi užití (v indukci či udržovací terapii) či na indikaci (CD nebo UC). Navíc je od roku 2020 v Evropě pro léčbu IBD dostupný i subkutánně podávaný infliximab, který nabízí příznivější farmakokinetiku, potenciálně lepší klinické výsledky a pro pacienty i pohodlnější aplikaci. „Recentní síťové metaanalýzy ukázaly, že subkutánní infliximab se v porovnání se svou intravenózní formou i v porovnání s vedolizumabem – intravenózním i subkutánním – umístil na prvním místě z hlediska schopnosti dosažení klinické remise během udržovací léčby pacientů s CD a UC dosud neléčených inhibitory TNFα. Vzhledem k nedostatku přímých srovnávacích studií jsou tyto nepřímé důkazy cennou referencí při zvažování vhodné sekvence léčby,“ dodal prof. Reinisch.

Subkutánní infliximab – řešení pro obtížně léčitelné pacienty s IBD Dalším přednášejícím sympozia byl prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc., přednosta Klinického centra ISCARE, Praha, který připomněl, že „… dlouhodobá úspěšnost léčby IBD rozhodně neodpovídá tomu, kolik nových terapeutických možností máme k dispozici. Minimálně 20 % pacientů na léčbu primárně neodpoví a 40–50 % zbývajících ztratí odpověď sekundárně.“ Téměř třetina pacientů s IBD při léčbě nedosáhne dlouhodobé remise a nutnost volby dalšího biologického léku je řadí do

10

ECCO’23

DUBEN 2023

Vylepšená farmakokinetika subkutánního infliximabu CT-P13 SC (pacienti s IBD) Upraveno podle Schreiber S et al., Gastroenterology. 2021;160(7):2340–2353 Průměrná (± SD) sérová koncentrace před další dávkou 35

IV indukce

SC nebo IV udržovací léčba

SC udržovací léčba (switch z IV na SC) SC 120/240 mg (n = 63) IV 5 mg/kg (n = 64) Pozn.: SD – směrodatná odchylka; IV – intravenózní; SC – subkutánní

koncentrace (μg/ml)

30 25 20 15 10 5

cílová terapeutická koncentrace (5 μg/ml)

0 0

2

6

14

22

30

38

46

54

týdny

kategorie obtížně léčitelných. Prof. Lukáš v této souvislosti poznamenal, že pro vymezení pojmu refrakterního IBD mohou být v praxi návodná kritéria Evropské ligy proti revmatismu (EULAR) užívaná pro refrakterní revmatoidní artritidu – selhání alespoň dvou biologických léků s různým mechanizmem účinku, minimálně střední aktivita onemocnění a nízká kvalita života.

I přes konkurenci různých nových molekul zůstávají inhibitory TNFα včetně infliximabu první volbou biologické léčby středně těžké až těžké CD i UC jak v odborných doporučeních, tak v úhradových pravidlech. Logicky se nabízí otázka, zda by z opětovného nasazení infliximabu mohli profitovat i ti pacienti, u nichž již léčba inhibitory TNFα v minulosti selhala. „V deset let staré nizozemské retrospektivní studii měla většina z 29 pacientů s CD exponovaných v minulosti biologické léčbě infliximabem či adalimumabem – v té době ještě nebyl dostupný ustekinumab ani vedolizumab – prospěch z opětovného nasazení infliximabu.

Po 18 měsících v této opakované léčbě stále pokračovalo 62 % pacientů, 31 % z nich bylo v klinické remisi a 31 % mělo klinickou odpověď,“ připomněl prof. Lukáš.

Recentní data k dané problematice podle jeho sdělení pocházejí z prospektivní observační kohortové studie REGAIN (Boschetti et al., American Journal of Gastroenterology 2022). U třetiny z 69 sledovaných pacientů s CD byla opakovaná léčba intravenózně podávaným infliximabem (doba mezi ukončením první léčby a reindukcí 6 měsíců a déle) účinná v dosažení klinické remise (CDAI < 150) bez nutnosti užívání kortikosteroidů, bez nutnosti operace, bez dalšího přerušení léčby či nutnosti užívání dalšího biologického léku.

Nehrálo přitom roli, zda příčinou předchozího vysazení byla sekundární ztráta odpovědi nebo toxicita spojená s užíváním

infliximabu. Jako prediktivní faktory dosažení cíle byly identifikovány vyšší údolní koncentrace léku v séru a nižší hladiny protilátek proti infliximabu (ATI).

To, že v překonání imunogenicity hraje roli eskalace dávky, ukázala rozsáhlá kohortová studie (Battat et al., Inflammatory Bowel Diseases 2020) využívající přes 60 000 krevních vzorků pacientů léčených infliximabem intravenózně. V kohortě s eskalací dávky došlo k průměrnému snížení koncentrace ATI o –4,3 U/ml a současně k průměrnému zvýšení sérové koncentrace léku o 5,9 μg/ml. Primárního cíle (definovaného jako údolní koncentrace infliximabu v séru ≥ 5 μg/ml bez detekovatelných ATI) v této kohortě dosáhlo 47,5 % pacientů.

Naopak v kohortě bez eskalace dávky infliximabu i.v. došlo k průměrnému snížení koncentrace ATI jen o –1,9 U/ml a sérové koncentrace léku stouply v průměru pouze o 0,2 μg/ml. Primárního cíle v této kohortě dosáhlo 30,9 % pacientů.

Prof. Lukáš připomněl, že sami autoři studie komentovali výsledky tak, že ačkoli mechanizmus, kterým eskalace dávky překonává imunogenicitu, není jasně popsán, udržení dostatečné sérové koncentrace infliximabu je evidentně pro pacien­ ty, u kterých se vytvořily ATI, důležité.

V této souvislosti prof. Lukáš zdůraznil vylepšenou farmakokinetiku, kterou se odlišuje subkutánně podávaný infliximab (prvním a jediným reprezentantem je infliximab CT-P13 SC) od intravenózního (Schreiber et al., Gastroenterology 2021). Zatímco u pacientů s IBD léčených subkutánním infliximabem 120 mg ­každé dva týdny údolní sérové koncentrace léčiva zůstávaly stabilně vysoké bez výrazných výkyvů, po podání intravenózního infliximabu 5 mg/kg rychle a trvale klesaly pod hranici terapeutické účinnosti stanovené u IBD jako 5 μg/ml (viz graf). Prof. Lukáš připomněl, že vyšší

koncentrace infliximabu byly ve Schreiberově studii numericky spojeny i s potlačením tvorby protilátek proti ­infliximabu. Česká stopa ve studiu subkutánního infliximabu u refrakterní CD Prof. Lukáš představil průběžné výsledky pilotní studie ze svého pracoviště, v níž jsou subkutánním infliximabem CT-P13 SC léčeni pacienti s aktivní CD, u nichž v minulosti selhala biologická léčba. Prezentována byla data po 30 ukončených týdnech sledování.

Na začátku bylo do studie zařazeno 32 pacientů ve středním věku 34,5 roku a s poměrně dlouhou dobou trvání nemoci (medián 11 let). Přes 90 % z nich má stenozující nebo penetrující průběh choroby a více než 40 % perianální onemocnění. Všichni již v minulosti absolvovali neúspěšnou biologickou léčbu, přičemž více než u poloviny z nich selhaly 3–4 biologické léky. Dvě třetiny účastníků byly v minulosti léčeny intravenózním infliximabem a 85 % z nich mělo pozitivní ATI. U tří pacientů (15 %) byla v minulosti zaznamenána infuzní alergická reakce.

Podle toho, zda účastníci do studie vstupovali s protilátkami proti infliximabu a s infuzní reakcí v anamnéze, nebo ne, byli rozděleni do dvou terapeutických kohort. V první z nich pacienti bez detekce ATI (n = 15) absolvovali standardní indukci dvěma infuzemi intravenózního infliximabu 5 mg/kg v rozmezí 14 dnů a následně dostávají udržovací léčbou subkutánním infliximabem 120 mg každé 2 týdny. Ve druhé kohortě, kam byli zařazeni pacienti vstupující do studie s pozitivními protilátkami proti infliximabu (n = 17), byl podáván subkutánní infliximab již v indukční fázi (120 mg v týdnu 0, 1, 2 a 3) a následovala opět subkutánní udržovací léčba 120 mg každé 2 týdny.

Během dosavadních 30 týdnů sledování došlo u pacientů v celé studii oproti

T ERAPIE V GASTROENTEROLOGII

výchozímu stavu k signifikantnímu poklesu aktivity onemocnění vyjádřenému snížením průměrné hodnoty Harvey-Bradshawova indexu (HBI). „Zlepšení ultrasonografických nálezů navíc naznačuje, že léčba subkutánním infliximabem je u CD spojena i s dosažením transmurálního hojení,“ konstatoval prof. Lukáš.

Statisticky významný pokles je v průběhu celého dosavadního sledování pozorován i u laboratorních markerů aktivity onemocnění – koncentrace C-reaktivního proteinu (CRP) i fekálního kalprotektinu (FCal).

Markantní je v pilotní studii při udržovací léčbě subkutánním infliximabem vzestup údolních sérových koncentrací léčiva. Již po 2 týdnech byl medián nad 3 μg/ml, po 14 týdnech nad 10 μg/ml a po 30 týdnech je se pohybuje těsně kolem 20 μg/ml. Současně byly výrazně sníženy hladiny ATI pod mezní hodnotu 4,5 ng/ml.

Mezi pacienty, kteří do studie vstupovali

11

s negativními protilátkami proti infliximabu, nebyl zaznamenán ani jeden případ imunogenicity při subkutánním podávání infliximabu (jedna pacientka sice vyvinula protilátky, ale již po druhé infuzi v indukci). Ve skupině, která do subkutánní léčby vstupovala s pozitivními ATI, došlo ve 47 % k sérokonverzi. „Podobné příklady negativní konverze imunogenicity nebo překonání předchozí ztráty odpovědi při léčbě subkutánním infliximabem byly pozorovány i v jiných studiích z reálné klinické praxe,“ připomněl prof. Lukáš s odkazem např. na studii REMSWITCH. V ní jeden pacient s vysokou vstupní hladinou ATI (nad 200 ng/ml) neměl již při první kontrole po zahájení léčby subkutánním infliximabem (bez současného podávání imunosupresiv) detekovatelné ATI – a u žádného pacienta se ATI během studie nově nevyvinuly.

Prof. Lukáš uvedl i působivou francouzskou kazuistiku pacientky s CD,

která ukončila léčbu intravenózně podávaným infliximabem kvůli vysokým ATI (nad 200 ng/ml) a postupně neúspěšně vyzkoušela tři další biologické léky, vždy se sekundární ztrátou odpovědi. Po znovu­ zavedení léčby infliximabem, tentokrát ovšem již v subkutánní formě, u ní bylo klinické odpovědi dosaženo po pouhém jednom měsíci.

Závěrem tedy mohl prof. Lukáš konstatovat, že aktuální poznatky svědčí o tom, že znovuzavedení léčby infliximabem v subkutánní formě s vylepšenou farmakokinetikou a nižší imunogenicitou může být dobrou volbou i pro pacienty s refrakterní CD po předchozím selháním inhibitorů TNFα. Tato problematika si proto jistě zasluhuje další ověření ve větších studiích.

Redakce kongresového zpravodajství

CROHNOVA NEMOC

Kmenové buňky si úspěšně dobývají místo v léčbě perianálních píštělí Jak by měl vypadat management péče o pacienty s Crohnovou nemocí a komplexními perianálními píštělemi? Kdo by neměl chybět v multidisciplinárním týmu, který se o takto nemocné stará? Proč je důležité využívat multimodální léčebný přístup? A jakou roli má v terapeutickém algoritmu přípravek darvadstrocel, který prokázal dlouhodobou účinnost a bezpečnost v klinických studiích i v reálné praxi?

Nejen na tyto otázky hledali odpovědi účastníci jednoho ze satelitních sympozií společnosti Takeda, jež bylo součástí odborného programu kongresu ECCO‘23 v Kodani. Úvodem se Dr. Krisztina Gecseová, PhD., z Universitair Medische Centra Amsterdam, Nizozemí, zmínila o krátkodobých a dlouhodobých cílech managementu komplexních perianálních píštělí u pa­ cientů s Crohnovou nemocí (CD). V krátko­ dobém horizontu je důležitým krokem kompletní drenáž abscesu, zmírnění příznaků a prevence vzniku recidivujících abscesů. „Z hlediska dlouhodobého je pro většinu pacientů důležité vyléčení píštěle a zlepšení kvality života. V každém případě bychom se měli snažit zachovat kontinenci stolice, zbránit recidivám, a pokud je to možné, vyhnout se proktektomii se stomií,“ konstatovala Dr. Gecseová.

Uvedených cílů lze dosáhnout využitím „step-by-step“ multimodálního přístupu

zahrnujícího farmakoterapeutické i chirurgické intervence a zapojením multidisciplinárního týmu i pacienta do rozhodování o léčbě. Ke zhojení a uzavření fistuly přitom může napomoci také vyřešení základního ­zánětu.

Jak dále zdůraznila Dr. Gecseová, management terapie komplexních perianálních píštělí je skutečně náročný, přičemž prvním krokem by vždy měla být lokální kontrola sepse. „Všichni naši pacienti by měli absolvovat vyšetření v anestezii, antibiotickou léčbu a chirurgickou drenáž s případným zavedením drénu, abychom předešli abscesu. Až poté lze přistoupit k dalším léčebným možnostem,“ vysvětlila s tím, že v případě farmakoterapie je lékem volby anti-TNFα přípravek infliximab, obvykle v kombinaci s imunosupresivy. Již při první konzultaci s pa­cientem je však podle ní důležité probrat fakt, že odpověď na léčbu infliximabem si dlouhodobě udrží přibližně jeden ze tří pacientů

a že po jeho vysazení dochází u více než poloviny nemocných k recidivě. „Diskutabilní stále zůstává otázka, ve kterém okamžiku léčby bychom měli odstranit drén. Nemáme pro to žádné jasné důkazy, obvykle hodnotíme, jak funguje farmakoterapie a zda se drenáž sni­žuje,“ dodala Dr. Gecseová.

Co říkají guidelines ECCO? Dr. Gecseová připomněla, že je k dispozici jen velmi málo randomizovaných kontrolovaných klinických studií, které se by se zaměřovaly na hojení komplexních peri­análních píštělí u jedinců s CD. Podle guide­lines ECCO z roku 2020 má pouze slabé doporučení, s nízkou kvalitou důkazů, monoterapie antibiotiky a také mono­terapie thiopuriny (azathioprinem či merkaptopurinem). Naopak silné doporučení, s vysokou úrovní důkazů, má již zmíněná léčba infliximabem – v kombinaci s thiopuriny o ní lze uvažovat

12

ECCO’23

DUBEN 2023

Mezinárodní expertní konsenzus pro léčbu perianální fistulující Crohnovy nemoci Zdroj: přednáška Dr. Gecseové (upraveno podle Geldof et al., Lancet Gastroenterology & Hepatology 2022)

Třída 1: minimální onemocnění Přítomnost minimálních symptomů a zátěže anorektálním onemocněním, vyžadující jen minimální intervence.

Třída 2a: reparace Symptomatická píštěl vhodná pro kombinovaný farmakoterapeutický a chirurgický uzávěr/reparaci (včetně odstranění drénu); cílem pro pacienta je uzavření píštěle.

Třída 2c-i: časně/rychle progredující Časně a rychle progredující onemocnění destruktivní pro perineum a/nebo kvalitu života, takže je nutná včasná intervence s dočasnou stomií a někdy i časná proktektomie.

Třída 3: vyčerpané perineum/nepříznivé známky Těžce symptomatické onemocnění (i přes dočasnou stomii) s nevratnou destrukcí perinea nebo se symptomatologií omezující kvalitu života tak výrazně, že k jejímu obnovení je nutná proktektomie.

Odlehčení

Proktektomie

Třída 2:

Perianální fistulující CD

chronické symptomatické píštěle Tito pacienti se řadí do jedné ze tří skupin podle cílů léčby, symptomatologie, dopadu na kvalitu života, anatomii píštěle a zátěž anorektálním onemocněním.

Třída 2b: kontrola symptomů Chronické symptomy související s píštělí (bolest a výtok), které ovlivňují kvalitu života. Píštěl není aktuálně vhodná pro chirurgickou léčbu a/nebo cílem pro pacienta je kontrola symptomů.

například při konkomitantním luminálním onemocnění. Pokud pacienti netolerují ­anti-TNFα terapii nebo jsou vůči ní refrakterní, je možné použit jiná bio­ logická léčiva (adalimumab, event. ustekinumab či vedolizumab), ovšem s nízkou kvalitou důkazů (Torresová et al., Journal of ­Crohn’s and Colitis 2020).

Dr. Gecseová se zároveň zmínila o recentně publikovaných výsledcích multi­ centrické randomizované studie PISA II, která srovnávala 4měsíční anti-TNFα léčbu v kombinaci s chirurgickým uzávěrem píštěle ve srovnání se samotným inhibitorem TNFα podávaným po dobu jednoho roku (Meima-van Praagová et al., Lancet Gastroenterology & Hepatology 2022). „Jednalo se o menší soubor 94 dospělých s CD a perianální fistulou s pouze jedním vnitřním ústím, kteří neměli luminální zánět. U všech jedinců zařazených do skupiny s chirurgickým uzávěrem byla provedena technika endorektálního laloku nebo ligace intersfinkterické ­píštěle,“ vysvětlila Dr. Gecseová s tím, že primárním cílem bylo radiologické zhojení píštěle po 18 měsících definované jako kompletní fibrotický trakt na zobrazení magnetickou rezonancí (MR) či jako hodnota skóre MAGNIFI-CD 0. Ukázalo se, že mezi oběma skupinami byl zaznamenán statisticky významný rozdíl ve prospěch kombinované terapie, neboť radiologického zhojení dosáhlo 32 vs. 9 % pacientů (p = 0,005). „Zajímavé je, že z hlediska míry klinického zhojení, tedy uzávěru

Třída 2c-ii: postupně vysilující Postupně vysilující symptomatické píštěle nevhodné pro chirurgickou léčbu, které způsobují závažné symptomy a omezují kvalitu života tak výrazně, že k jejímu zlepšení je nutná dočasná stomie. Cílem pro pacienta je kontrola symptomů.

zevního ústí bez výtoku hnisu nebo stolice při palpaci, se obě ramena nijak výrazně nelišila. Nicméně pacienti, kteří byli léčeni pouze biologickou léčbou, museli signifikantně častěji podstoupit chirurgickou reintervenci,“ komentovala Dr. Gecseová a vzápětí se obrátila na auditorium s otázkou, u jakého podílu nemocných s komplexními perianálními píštělemi využívá kombinovaného farmakoterapeutického a chirurgického přístupu. Přibližně dvě třetiny odpověděly, že v 75–100 % případů. „To je vynikající výsledek,“ dodala.

Nový konsenzus na pomoc při rozhodování o léčbě V následující části přednášky upozornila Dr. Gecseová na nedávno zveřejněný mezinárodní expertní konsenzus gastroenterologů, chirurgů, radiologů a zástupců pacientů (viz schéma), který klade důraz na přístup „treat-to-patient“ u jedinců s CD a perianálním postižením (Geldof et al., Lancet Gastroenterology & Hepatology 2022). „Autoři pro takto nemocné navrhli nový klasifikační systém, první svého druhu, s cílem usnadnit terapeutické rozhodování a také definování kohort pacientů v rámci klinických studií,“ uvedla Dr. Gecseová s tím, že klasifikace identifikuje čtyři základní třídy stratifikované zejména podle závažnosti a dopadu onemocnění na kvalitu života: ► třída 1 – minimální onemocnění – přítomnost minimálních symptomů

Třída 4a: reparace Symptomatické siny/rány vhodné pro kombinovaný farmakoterapeutický a chirurgický uzávěr/reparaci; cílem pro pacienta je uzavření sinu.

Třída 4: perineální symptomy po proktektomii

Třída 4b: kontrola symptomů Chronické symptomy související se siny/ránami, které ovlivňují kvalitu života a nejsou vhodné pro chirurgickou léčbu, nebo cílem pro pacienta je kontrola symptomů.

a zátěže anorektálním onemocněním, vyžadující jen minimální intervence; ► třída 2 – chronické symptomatické píštěle – rozdělení do tří následujících podskupin podle cílů léčby, resp. závažnosti onemocnění: – 2a – cílem je uzávěr píštěle – symptomatická píštěl vhodná pro kombinovaný farmakoterapeutický a chirurgický uzávěr/reparaci (včetně odstranění drénu); – 2b – cílem je kontrola symptomů – chronické symptomy související s píštělí (bolest a výtok), které ovlivňují kvalitu života, přičemž píštěl není aktuálně vhodná pro chirurgickou léčbu; – 2c-i – časně nebo rychle progredující onemocnění – destruktivní pro perineum a/nebo kvalitu života, takže je nutná včasná intervence s dočasnou stomií a někdy i časná proktektomie; – 2c-ii – postupně vysilující (invalidizující) onemocnění – symptomatické píštěle nevhodné pro chirurgickou léčbu, které způsobují závažné symp­ tomy omezující kvalitu života tak výrazně, že je k jejímu obnovení nutná dočasná stomie; ► třída 3 – vyčerpané perineum/nepříznivé známky onemocnění – závažné symptomatické onemocnění (i přes dočasnou stomii) s nevratnou destrukcí perinea nebo příznaky omezujícími kvalitu života tak výrazně, že k jejímu obnovení je nutná proktek­ tomie;

T ERAPIE V GASTROENTEROLOGII

► třída 4 – perineální symptomy po proktektomii – rozdělení do dvou následujících podskupin podle cílů léčby: – 4a – cílem je uzavření sinů – symptomatické siny/rány vhodné pro kombinovaný farmakoterapeutický a chirurgický uzávěr/reparaci; – 4b – cílem je kontrola symptomů – chronické symptomy související se siny/ránami, které ovlivňují kvalitu života a nejsou vhodné pro chirurgickou léčbu.

Nový klasifikační systém si přitom zachovává prvky flexibility, kdy pacienti mohou v průběhu času procházet různými třídami, v závislosti na vývoji svého zdravotního stavu. „Například pacient spadající do třídy 2b, který má toho času aktivní luminální CD, se může dostat do třídy 2a, pokud jeho onemocnění dostaneme pod kontrolu,“ podotkla přednášející.

Multidisciplinární přístup je základem úspěchu Na základě uvedeného konsenzu je zřejmé, že v managementu péče o jedince s komplexními perianálními píštělemi hraje opravdu klíčovou roli multidisciplinární tým. Na pracovišti Dr. Gecseové tvoří jádro takového týmu gastroenterolog, kolorektální chirurg, radiolog a IBD sestra, do širšího okruhu spolupracovníků pak patří stomická sestra, histopatolog, dietolog a výzkumní pracovníci. Podle potřeby může být rovněž osloven psycholog, revmatolog, praktický lékař, porodník, nutriční specialista nebo dermatolog. Důležitost mezioborového přístupu k terapii komplexních perianálních píštělí ostatně potvrzuje i analýza dat z retrospektivní kohortové studie, kde multimodální léčba výrazně snížila riziko opakovaných operací i radikálních výkonů (Sebastian et al., Alimentary Pharmacology & Therapeutics 2018). „Proto je význam multidisciplinárního týmu pro řešení anogenitálních a rektogenitálních píštělí souvisejících s CD akcentován také v guidelines ECCO 2020,“ poznamenala Dr. Gecseová. Posléze účastníkům sympozia poskytla několik postřehů, jak fungování mezioborového týmu optimalizovat a implementovat do běžné praxe. Velkým přínosem je podle ní např. možnost velmi rychle sestavit léčebný plán pro konkrétního pacienta a dobře ho informovat o jednotlivých terapeutických postupech, což usnadňuje jeho rozhodování.

Závěrem svého vystoupení Dr. Gecseová prezentovala kazuistiku 34leté ženy s kolonickou formou CD a komplexní perianální píštělí, u níž bylo luminální onemocnění při anti-TNFα léčbě v klinické remisi. Hlavním cílem bylo vyléčit píštěl. „Na první pohled by se mohlo zdát, že se podle nového konsenzu jedná

13

o pacientku spadající do třídy 2a, která je schopna podstoupit chirurgický uzávěr fistuly. Nicméně reevaluace luminální CD poukázala na známky aktivního zánětu, přičemž jediná transsfinkterická píštěl byla bez reziduálního abscesu,“ upřesnila přednášející a dodala, že o dalších krocích léčby rozhodoval multidisciplinární tým. Podle jeho doporučení byla pacientka vhodnou kandidátkou pro optimalizaci biologické léčby, spolu se zavedením drénu. Zároveň s ní byly prodiskutovány další možnosti terapie, pokud by nedošlo k remisi – konkrétně chirurgický uzávěr píštěle, případně aplikace kmenových buněk.

Kmenové buňky podporují hojení píštěle vícero cestami Právě využití kmenových buněk při řešení komplexních perianálních píštělí se v další přednášce z pohledu chirurga věnoval Dr. Ian White, PhD., z Rabin Medical Center v Petach Tikva, Izrael. Na úvod poznamenal, že pokud dojde k vyléčení fistuly a remisi, je vhodné pokračovat v medikamentózní udržovací terapii. Jestliže tomu tak není, pak lze přistoupit k chirurgickému uzavření píštěle (v kombinaci s optimalizovanou farmako­terapií), ačkoli úroveň důkazů je nízká (EL 4). „Úspěšnost standardních operačních zákroků – ať už jde o techniku endorektálního laloku, nebo ligaci intersfinkterické píštěle – využitelných v případě jednopíštělového traktu, bohužel není tak dobrá a mnoho pa­cientů vyžaduje opakované chirurgické ošetření. Nicméně od té doby, co jsme vstoupili do světa kmenových buněk, otevírají se nám – a především našim nemocným – zcela jiné možnosti,“ konstatoval Dr. White.

V této souvislosti se zmínil o přípravku darvadstrocel, tedy o suspenzi expandovaných alogenních lidských mezenchymálních kmenových buněk derivovaných z adipózní tkáně, které se v chirurgických podmínkách a za použití anestezie injekčně aplikují podél tkáně píštělového traktu. „De facto se jedná o první chirurgicky dostupnou možnost léčby komplexních perianálních píštělí, která má v guidelines ECCO 2020 doporučení na úrovni důkazů 2,“ zdůraznil Dr. White.

Vysvětlil přitom, že zmíněné kmenové buňky vytvářejí prostředí, jež podporuje hojení. „Víme, že píštěl může vzniknout v důsledku dvoustupňového procesu – chronického zánětu a zhoršeného hojení ran. Mezenchymální kmenové buňky izolované z podkožní tukové tkáně dospělých dárců jsou však senzory zánětu a pomáhají obnovit rovnováhu mezi tvorbou pro- a protizánětlivých cytokinů. Zároveň se ukazuje, že reparaci tkáně a hojení zprostředkovávají vícero cestami,“ upřesnil.

Aplikace darvadstrocelu krok za krokem Jak dále uvedl Dr. White, darvadstrocel byl schválen v EU, Izraeli, Švýcarsku a Japonsku pro léčbu komplexních peri­ análních píštělí u dospělých pacientů s neaktivní/mírně aktivní luminální CD, u nichž fistuly nevykázaly adekvátní odpověď na minimálně jednu konvenční nebo biologickou terapii. Aplikován je rutinním chirurgickým přístupem, a to v několika po sobě jdoucích krocích. „Nejméně 2–3 týdny před podáním darvadstrocelu musíme provést charakterizaci píštělí, jejich přípravu a kyretáž s důrazem na vnitřní ústí. Zároveň se musíme ujistit, že nejsou přítomny žádné abscesy,“ konstatoval přednášející s tím, že bezprostředně před aplikací kmenových buněk je třeba odstranit všechny drény, pokud jsou zavedeny, a provést důkladnou kyretáž píštělových traktů, opět se zvláštním zaměřením na vnitřní ústí. „Velmi důležitým opatřením je pak kompletní sešití vnitřních ústí vstřebatelnými stehy,“ upozornil Dr. White.

Jakmile je ošetření píštělových traktů dokončeno, lze přistoupit k aplikaci darvadstrocelu, jehož jedna dávka se skládá ze čtyř vialek, kdy každá z nich obsahuje 30 × 106 buněk (dohromady tedy 120 × 106 buněk). Obsah prvních dvou lahviček by měl být transanálně zavedenou jehlou injikován v malých množstvích (mikroblebech) do tkáně obklopující vnitřní ústí – pokud existují ústí dvě, je třeba použít po jedné vialce pro každý z nich. Následně by měl být obsah zbývajících dvou vialek aplikován v malých dávkách do stěny fistuly po celé délce píštělového traktu, a to pomocí jehly zavedené vnějším ústím. Důležité je, aby buňky nebyly vstříknuty do lumen píštěle. V případě, že jsou přítomny dvě nebo tři externí ústí, musí být obsah obou vialek opět rovnoměrně rozložen mezi všechny přidružené trakty. Poté je vhodné oblast kolem externích ústí 20–30 sekund jemně masírovat a překrýt sterilním obvazem. Na otázku Dr. Whitea, nakolik jsou si účastníci sympozia jisti použitím darvadstrocelu v managementu komplexních perianálních píštělí, odpovědělo více než 60 % z nich, že si je jisto velmi, resp. spíše.

Dvouletá remise s darvadstrocelem je realitou!

Dr. White taktéž připomněl, že ke schválení darvadstrocelu došlo na základě výsledků prospektivní randomizované, dvojitě zaslepené klinické studie fáze III ADMIRE-CD (Panés et al., Lancet 2016). Ta zahrnula více než 200 pacientů s CD, kteří již dříve podstoupili drenáž komplexních perianálních píštělí s nedostatečnou odpovědí na léčbu antibiotiky, imunosupresivy či anti-TNFα přípravky. Randomizováni byli v poměru 1 : 1 k jednorázové

14

lokální injekční terapii darvadstrocelem, nebo placebem. Primárního cíle, to znamená kombinované remise ve 24. týdnu, která byla definována jako klinické uzavření všech léčených píštělí bez přítomnosti abscesů (potvrzeno centrálně zaslepeným vyhodnocením MR snímků), dosáhlo statisticky významně více jedinců ve skupině s darvadstrocelem v porovnání se skupinou kontrolní – konkrétně 51,5 vs. 35,6 % (p = 0,021), tento přínos byl navíc ­patrný i po roce od podání kmenových buněk (56,3 vs. 38,6 %; p = 0,001). „Dlouhodobě, tedy až do 104. týdne, byla monitorována kohorta 40 pacientů, přičemž v klinické remisi setrvalo 56 % léčených darvadstrocelem oproti 40 % na placebu. To jsou naprosto fantastická data,“ komentoval Dr. ­White s odkazem na práci ­Garcii-Olma et al. publikovanou v ­Diseases of the ­Colon & Rectum 2022.

Autoři rovněž zjistili, že po roce, resp. dvou letech sledování byl bezpečnostní profil darvadstrocelu obdobný jako v kontrolní skupině. Mezi nejčastější nežádoucí účinky související s terapií patřily anální abscesy či fistuly.

Za zmínku stojí podle přednášejícího také fakt, že darvadstrocel již provázejí i velice inspirativní, nezávislá data

ECCO’23

z reálné praxe – konkrétně ze Švýcarska, z Německa nebo z Francie, kde na několika desítkách pacientů prokázali dlouhodobou účinnost terapie kmenovými buňkami. Například recentní francouzská pilotní „real-world“ studie doložila na souboru 27 pacientů, že po 12 měsících od aplikace darvadstrocelu byla u 51,9 % z nich evidována kompletní klinická odpověď, u poloviny kompletní radiologická odpověď a u více než třetiny kombinovaná klinicko-radiologická odpověď (Fathallah et al., Techniques in Coloproctology 2023).

Dr. White na závěr své přednášky prezentoval i vlastní zkušenosti s terapií kmenovými buňkami – konkrétně se jednalo o kazuistiku 28letého muže, u kterého byla CD v terminálním ileu diagnostikována v roce 2015. Pacient byl léčen adalimumabem a neměl aktivní luminální zánět. K první prezentaci perianálního onemocnění se dvěma abscesy došlo v roce 2018, následně byl zaveden drén, který však musel být po 3 měsících odstraněn kvůli silné bolesti, diskomfortu a nehojící se ráně. Vyšetření magnetickou rezonancí poukázalo na dvě intersfinkterické píštěle s jedním vnitřním ústím (č. 6 podle ciferníku hodin) a dvěma ústími vnějšími (č. 5, resp. č. 7 podle

DUBEN 2023

ciferníku hodin). „V březnu 2020 jsme proto umístili drény a o čtvrt roku později jsme v multidisciplinárním týmu rozhodli o indikaci darvadstrocelu. I po dvou letech sledování jsme zaznamenali vynikající výsledky – fistuly byly uzavřené, pacient neměl žádné klinické obtíže s hojením, byl bez bolestí, sekrece a zánětu,“ konstatoval Dr. White.

V závěrečné diskuzi pak s Dr. Ges­ ceovou mimo jiné rozebral otázku, kdy lze uvažovat o léčbě kmenovými buňkami s ohledem na novou klasifikaci komplexních perianálních píštělí u CD. „Myslím si, že to jednoznačně bude u pacientů spadajících do třídy 2a, u nichž darvadstrocel momentálně využíváme nejtypičtěji. Potenciálně to pravděpodobně mohu být i jedinci z třídy 2b, pokud se u nich podaří dostat aktivní onemocnění pod kontrolu. A nepochybně velice zajímavé do budoucna budou debaty o třídě 2c s dočasnou stomií,“ nastínil Dr. White a shrnul, že důkazy z klinických studií i reálné praxe podporují použití darvadstrocelu pro dosažení trvalého uzavření komplexních perianálních píštělí.

Redakce kongresového zpravodajství

CROHNOVA NEMOC

Sekvenční léčba aneb jak pochopit cestu k uzdravení pacienta Ve světle nových terapeutických pokroků přehodnotit přístup k managementu péče o pacienty s Crohnovou nemocí a především poukázat na význam sekvenční léčby. To bylo hlavním cílem jednoho z interaktivních satelitních sympozií společnosti Takeda, kterým provázel prof. David Rubin z University of Chicago Medicine, USA, a jež bylo součástí kongresu ECCO‘23 v Kodani.

V úvodní přednášce prof. Shomron Ben-Horin z Sheba Medical Center a Tel Aviv University, Izrael, a prof. Séverine Vermeireová, PhD., z Universitair Ziekenhuis Leuven, Belgie, společně demonstrovali na modelové kazuistice, jak pacientku s Crohnovou nemocí (CD) provést na její cestě od stanovení diagnózy až po uzdravení, přičemž zdůraznili potřebu společného rozhodování o léčbě v každé fázi nemoci. Z hlediska zpomalení progrese CD hraje zásadní roli včasná intervence, zejména je nutné myslet na včasnou indikaci biologických léků. „Představme si, že se jedná se o mladou dospělou ženu, kuřačku, s topicky léčenou psoriázou, která se přibližně tři měsíce potýká s průjmem a bolestmi

břicha. Zhubla tři kilogramy a cítí se unavená, bez energie. Řekl bych, že se jedná o typický příklad pacienta, kterého vídáme na našich pracovištích každý den,“ uvedl prof. Ben-Horin s tím, že laboratorní výsledky poukázaly na anemii (Hb 11,2 g/dl), nižší hladinu feritinu (8 ng/ml) a zvýšené biomarkery zánětu (CRP 6násobek horní hranice normy, fekální kalprotektin 631 µg/g), testy na infekční onemocnění byly negativní. Pacientka dále podstoupila kolonoskopii a enterografii magnetickou rezonancí (MR), při níž byly detekovány slizniční ulcerace, postižen byl cca 15centimetrový úsek terminálního ilea a také cékální oblast. „Stanovena byla diagnóza nestrikturující nepenetrující Crohnovy nemoci,

kterou můžeme klasifikovat jako L1B1,“ upřesnil.

Zhodnocení rizika a léčebných cílů První otázkou tedy je, jak stratifikovat riziko, odhadnout prognózu nemocného a na základě toho zvolit iniciální terapii. Mezi rizikové faktory u dané hypotetické pacientky nepochybně patří kouření a onemocnění tenkého střeva, naproti tomu k protektivním faktorům se řadí fakt, že nejsou přítomny hluboké ulcerace, perianální ani rektální postižení a že se jedná o nekomplikovaný fenotyp. „V hodnocení rizikových faktorů jsme se výrazně posunuli – od jednoduchého endoskopického posouzení lézí k mnohem komplexnějšímu modelu CDPATH, jenž

T ERAPIE V GASTROENTEROLOGII

zahrnuje několik parametrů a pomáhá u dospělých jedinců s CD predikovat potenciální riziko rozvoje závažných komplikací v průběhu příštích tří let, tudíž i usnadnit rozhodování o léčbě,“ vysvětlil prof. ­Ben-Horin a dodal, že tento ověřený inovativní prognos­tický nástroj, který je využíván zejména v Severní Americe, kombinuje klinické informace se sérologickými a genetickými údaji z krevního testu.

Pacienti tak mohou být v nízkém, středním nebo vysokém riziku vzniku striktur, penetrující CD či nutnosti podstoupit operační výkon (www.cdpath.com; Siegel et al., Crohn‘s & Colitis 2021). Důležité informace by pak přibližně koncem letošního roku měla přinést britská multicentrická randomizovaná studie PROFILE, která je zaměřena na využíti molekulárních biomarkerů pro predikci výsledků u pacientů s nově diagnostikovanou aktiv­ní CD ­(Parkes et al., BMJ Open 2018). „Poté co zvážíme všechny rizikové faktory, musíme se zamyslet také nad tím, co je vlastně tím hlavním terapeutickým cílem. Je velice důležité jej probrat s pacientem a vzít v úvahu jeho preference,“ zdůraznil prof. Ben-Horin a dodal: ­„Pokud bychom se znovu vrátili k naší kazuistice, zcela jistě musíme uvažovat o zmírnění příznaků a únavy, o zabránění progrese onemocnění a budoucích komplikací, o normalizaci endoskopického nálezu a biomarkerů i o obnovení funkční schopnosti střeva. Zároveň nesmíme opomíjet zachování normální kvality života, což může pro každého z nás představovat něco jiného, takže je třeba uvážit životní styl a přání pacientky. Pro někoho může být zásadní a chtěné dietní opatření, pro někoho nikoli.“ Terapeutické rozhodnutí č. 1 – steroidy, 5-ASA, nebo snad dieta?

V další části přednášky se slova ujala prof. Vermeireová, která nejprve požádala účastníky setkání o to, aby prostřednictvím hlasování učinili první rozhodnutí o léčbě hypotetické pacientky. „Kompletně jsme zmapovali pozadí nemoci, vyhodnotili potenciální rizikové faktory, prodiskutovali s pacientkou cíle a nyní musíme jako iniciální terapii vybrat jednu z následující možností – 5-aminosalicylát, lokálně nebo systémově působící steroidy, dietní režim, kombinaci steroidů s imunomodulátory, chirurgický výkon či biologickou léčbu,“ nabídla možnosti na výběr. Ukázalo se, že více než třetina auditoria by v první linii zvolila podání biologika, necelá třetina lokální steroidy (např. budesonid) nebo systémové steroidy (např. prednison) a více než čtvrtina steroidy plus imunomodulátor (např. azathioprin či methotrexát). Jen cca 5 % přítomných lékařů by přistoupilo k preskripci diety, event. v kombinaci

15

se steroidy, 3 % k indikaci 5-aminosalicylátu (5-ASA) a žádný by nezvolil operaci.

Prof. Vermeireová se v souvislosti s první linií léčby CD zmínila o americké studii zahrnující více než 16 000 pacientů (Siegel et al., Clinical and Translational Gastroenterology 2020). Autoři prokázali, že nejčastější iniciální volbou byla monoterapie kortikosteroidy (42 %), následovaná monoterapií 5-ASA (35 %). „To je celkem pozoruhodné zjištění, neboť guidelines ECCO naopak bojují proti použití aminosalicylátů u Crohnovy nemoci. Tato léčba už opravdu nemá v managementu péče o tyto nemocné své místo,“ komentovala a dodala, že během indukční fáze se naopak typicky využívají právě kortikosteroidy, a to k rychlému navození klinické remise a dosažení kontroly symptomů. „Ukázalo se však, že takřka dvě třetiny pacientů, kteří byli na úvod léčeni kortikosteroidy, je dostávali v opakovaných cyklech a v monoterapii. Bohužel je to špatná praxe, ke které už bychom se uchylovat neměli,“ upozornila prof. Vermeireová.

Dále podotkla, že v posledních letech se objevuje stále větší zájem o roli výživy a stravy u jedinců s CD, přičemž existují různé dietní možnosti, které mohou napomoci snížit zánět – ať už jde např. o dietu vylučovací (CDEC – Crohn’s disease exclusion diet), specifickou sacharidovou, semivegetariánskou, protizánětlivou, středomořskou nebo o CD-TREAT či FIT dietu. „Je dobře, že máme k dispozici tak široké portfolio nutričních léčebných postupů. Na druhé straně však existuje obrovská variabilita a občasné neshody ohledně dietních složek, kterým je třeba se u Crohnovy nemoci vyhnout,“ naznačila prof. Vermeireová s odkazem na práci Sabina et al. publikovanou v Gastroenterology 2019. „Z tohoto velice pěkného shrnutí mimo jiné vyplývá, že kupříkladu při CD-TREAT dietě není povoleno konzumovat vysoký obsah vlákniny, zatímco u FIT diety je to dokonce povinné. Naopak je tomu ale u konzumace kuřecího masa, které je v prvním případě povoleno a ve druhém velmi omezeno,“ dodala.

Důležité je podle ní pacientovi nabídnout i podporu formou kognitivně behaviorální terapie, různých skupinových sezení nebo vzdělávacích programů pro jeho blízké.

Terapeutické rozhodnutí č. 2 – po progresi na budesonidu…

Prof. Ben-Horin se vrátil k prezentované kazuistice s tím, že byla zahájena léčba budesonidem – s postupným vysazováním – a taktéž podána infuze s obsahem železa, přičemž u pacientky došlo k signifikantnímu klinickému zlepšení včetně nárůstu hmotnosti o dva kilogramy a k výraznému poklesu CRP (z 6násobku na 2násobek horní hranice normy). „Nicméně o jedenáct týdnů později, když

užívala kortikosteroidy ve snížené dávce 3 mg/den, se znovu objevily bolesti břicha a jeho distenze, průjmy čtyřikrát denně a nově také erythema nodosum na kůži,“ komentoval a dodal, že došlo i k výraznému navýšení CRP (7násobek horní hranice normy). „Důležité je, že při ultrazvukovém vyšetření břicha, což je pro pacienty velmi přátelská modalita, bylo patrno asi v 10centimetrovém úseku terminálního ilea zesílení střevní stěny a zvýšená vaskularita a zároveň byla pozorována určitá proximální dilatace. Nepochybně tedy došlo ke zhoršení stavu jak z hlediska kliniky, tak zobrazovacích metod,“ shrnul prof. Ben-Horin. … biologika, thiopuriny, nebo snad resekci?

Vzápětí se obrátil na účastníky v publiku s dotazem, jakou léčbu by u pacientky se subjektivním i objektivním vzplanutím CD při podávání budesonidu v redukované dávce indikovali v dalším kroku. Odpovědi auditoria opět nebyly jednoznačné – bezmála dvě třetiny by ale zvolily anti-TNFα přípravek v monoterapii nebo v kombinaci s imunomodulátory, asi 17 % vedolizumab, 11 % thiopuriny, necelých 6 % chirurgický výkon a 3 % ustekinumab.

Pokud se týká účinnosti azathioprinu pro časnou indukci remise, z randomizovaných kontrolovaných studií je zřejmé, že u pacientů s nově diagnostikovanou CD není podávání thiopurinu přínosnější ve srovnání s placebem (Panés et al., Gastroenterology 2013), resp. s konvenčním managementem léčby na bázi steroidů (Cosnes et al., Gastroenterology 2013). „Tyto výsledky nám naznačují, že v tomto časovém bodě thiopuriny sice určité místo mít mohou, ale je extrémně omezené,“ konstatoval prof. Ben-Horin. Potvrzuje to ostatně i retrospektivní „real-world“ studie z jednoho belgického centra (Verstockt et al., Gut 2021), která analyzovala cca 800 nemocných s mírnou až středně těžkou aktivní CD léčených monoterapií thiopurinem. V prvním roce na tuto léčbu neodpověděla přibližně třetina pacientů a další třetina ji musela ukončit z důvodu nežádoucích účinků, zejména leukopenie, abnormálních jaterních funkcí, pankreatitidy a gastrointestinální intolerance. Ze zbývající třetiny, která odpověděla, pokračovalo dlouhodobě v monoterapii thiopurinem pouze asi 8 % pacientů a necelých 40 % bylo po přerušení léčby v remisi, u více než poloviny však posléze došlo k recidivě. „V případě, že bychom se rozhodli pro chirurgický zákrok, se můžeme opřít o data z randomizované studie LIRIC, která porovnávala laparoskopickou ileocékální resekci oproti léčbě infliximabem, a to u jedinců s nestrikturující ileocékální CD, jen s omezeným poškozením terminálního ilea. To, mimochodem, velmi dobře

16

odpovídá naší hypotetické pa­cientce,“ připomněl prof. Ben-Horin s tím, že po roce byla kvalita života pacientů v obou skupinách srovnatelná, obdobně jako výskyt závažných nežádoucích účinků (Ponsioen et al., Lancet Gastroenterology & Hepatology 2017). Při dlouhodobém sledování, s mediánem delším než 5 let, bylo ovšem prokázáno, že potřeba změny terapie (switchování) byla u jedinců, kteří podstoupili resekci, statisticky signifikantně nižší, než tomu bylo při podávání infliximabu (Stevens et al., Lancet Gastroenterology & Hepatology 2020). „Pokud by se u naší pacientky rozvinuly striktury a některé obstrukční příznaky, mohli bychom uvažovat i o nasazení adalimumabu,“ uvedl přednášející s odkazem na prospektivní observační studii CREOLE, která zahrnula přibližně stovku pacientů s CD a symptomatickou strikturou tenkého střeva (Bouhnik et al., Gut 2018). Po půl roce odpověděly na léčbu adalimumabem takřka dvě třetiny souboru, dlouhodobě pak necelá polovina. „Za ještě podstatnější benefit této studie ale považuji fakt, že autoři definovali prognostické skóre, soubor parametrů, které nám mohou pomoci identifikovat pacienty nejvhodnější pro tuto terapii. Ať už jde např. o délku striktury kratší než 12 cm, trvání obstrukčních symptomů méně než pět týdnů nebo o maximální průměr tenkého střeva proximálně ke striktuře 18–19 mm,“ vysvětlil prof. Ben-Horin.

Terapeutické rozhodnutí č. 3 – po ileocékální resekci a následné recidivě…

Jak dále uvedl, pacientka z modelové kazuistiky nakonec po zvážení všech okolností absolvovala ileocékální resekci, bez přítomnosti zánětu na resekčních okrajích. Přestože byla stále kuřačkou, pooperační profylaxe u ní nebyla zahájena především díky dosažení remise symptomů a celkově zlepšené kvalitě života. Endo­skopické vyšetření po šesti měsících však poukázalo na recidivu, to znamená na mírně zúženou ulcerovanou anastomózu a rozptýlené drobné ulcerace v tenkém střevě, navíc došlo k elevaci CRP i kalprotektinu. V této souvislosti se prof. ­Ben-Horin zmínil o tom, že pozdní pooperační recidiva CD je pozorována až u 40 % nemocných navzdory počáteční remisi a že po 18 měsících od ileocékální resekce je doporučeno jejich pečlivé sledování (Pouillon et al., Clinical Gastroenterology and Hepatology 2021). „Posouváme se tak k třetímu terapeutickému rozhodnutí, kdy musíme vyřešit relativně rychlou endoskopickou recidivu, prozatím bez klinických příznaků,“ konstatoval přednášející. Z nabízených možností zvolilo takřka 40 % lékařů v auditoriu vedolizumab, více než třetina

ECCO’23

kombinaci anti-TNFα přípravku s imunomodulátorem, 15 % monoterapii anti-TNFα přípravku a desetina ustekinumab. … vedolizumab, inhibitor TNFα, nebo ustekinumab? „Víme, jak důležité je pečlivě vybrat první biologický přípravek. Také jsme se naučili, že bychom s jeho nasazením neměli příliš otálet, abychom pacienta nevystavovali riziku dlouhodobé remodelace tkáně a nutnosti podstoupit další operaci,“ podotkla prof. Vermeireová s odkazem na recentní metaanalýzu prof. Ben-Horina et al. publikovanou v Gastroenterology 2022. Ta mimo jiné prokázala, že v časném stadiu CD (≤ 18 měsíců) byla zjištěna vyšší účinnost biologik pro navození klinické remise oproti stadiu pozdnímu. „Je tedy zřejmé, že čím kratší bude doba trvání nemoci, tím lépe budou biologické léky fungovat,“ komentovala. Taktéž meta­ analýza Ungara et al. zveřejněná v Alimentary Pharmacology & Therapeutics 2020 potvrdila, že časné zahájení biologické terapie je spojeno s vyšší mírou klinické remise (OR 2,1; p < 0,00001) i slizničního hojení (OR 2,37; p < 0,00001) a s nižší mírou relapsu (OR 0,31; p = 0,003) ve srovnání s pozdní či konvenční léčbou. „Pokud bychom se podívali specificky na terapii vedolizumabem, zjistíme, že ji provází podobně příznivá evidence,“ naznačila dále prof. Vermeireová a upozornila přitom na analýzu dat z US VICTORY Consortium, retrospektivního multicentrického sledování jedinců s idiopatickými střevními záněty dosud neléčených biologiky, u nichž byl od května 2014 do prosince 2016 podáván právě vedolizumab (Faleck et al., Clinical Gastroentero­ logy and Hepatology 2019). Ukázalo se, že během 6 měsíců této léčby měli pacienti s CD trvající maximálně dva roky oproti těm s delším trváním nemoci statisticky významně lepší výsledky s ohledem na dosažení klinické remise (38 vs.

23 %; p < 0,05), remise bez kortikosteroidů (43 vs. 14 %; p < 0,05) i endoskopické remise (29 vs. 13 %; p < 0,05). Z „head-to-head“ studie SEAVUE zase vyplynulo, že jak monoterapie ustekinumabem, tak adalimumabem prokázala srovnatelnou účinnost v populaci nemocných se středně těžkou až těžkou CD, kteří prozatím neužívali biologika (Sands et al., Lancet 2022).

Udržovací terapie subkutánním vedolizumabem je účinná a bezpečná „U naší pacientky jsme se rozhodli pro zahájení léčby vedolizumabem podávaným intravenózně v dávce 300 mg, a to v nultém, druhém a šestém týdnu a poté každých osm týdnů,“ komentovala prof. Vermeireová a dodala, že došlo ke zlepšení klinických příznaků a k významnému poklesu CRP (z 5násobku horní

DUBEN 2023

hranice normy pod 5 mg/l) i fekálního kalprotektinu (ze 440 na 183 µg/g). Po iniciálním dosažení remise a normalizace biomarkerů byla za půl roku od nasazení terapie provedena kontrolní kolonoskopie, jež potvrdila klidnou anastomózu a zhojení všech ulcerací v neoterminálním ileu. „Díky tomu, že se pacientka vrátila ke své původní kvalitě života, jsme ji mohli převést z intravenózní na subkutánní formu vedolizumabu v dávce 108 mg jednou za dva týdny, což pro ni nepochybně byla komfortnější možnost léčby,“ uzavřela modelovou kazuistiku. Účinnost a bezpečnost udržovací terapie subkutánním vedolizumabem u jedinců se středně těžkou až těžkou aktivní CD byla prokázána v randomizované, dvojitě zaslepené studii VISIBLE 2, jejíž recentní výsledky prof. Vermeireová spolu s kolegy publikovala v Journal of Crohn‘s and Colitis 2022. Po dvou úvodních infuzích vedolizumabu (300 mg v týdnu 0 a 2) byli pa­cienti, kteří v 6. týdnu zaznamenali odpověď (≥ 70bodové snížení skóre aktivity CDAI oproti výchozí hodnotě), randomizováni k subkutánní léčbě vedolizumabem v dávce 108 mg, nebo placebem každé 2 týdny až do 50. týdne. Ukázalo se, že v 52. týdnu bylo v klinické remisi 48 vs. 34,3 % nemocných ve prospěch ramene s aktivní léčbou (p = 0,008). Zároveň bylo při podávání vedolizumabu častěji zaznamenáno zlepšení klinické odpovědi (52 vs. 44,8 %; p = 0,167), dosažení klinické remise bez kortikosteroidů (45,3 vs. 18,2 %; p = 0,002) nebo klinické remise u podskupiny pacientů dosud neléčených anti-TNFα přípravky (48,6 vs.

42,9 %; p = 0,59). Reakce v místě vpichu byla během subkutánní udržovací terapie vedolizumabem jediným novým bezpečnostním zjištěním, s incidencí 2,9 %. „Pevně věřím, že se nám prostřednictvím prezentovaného klinického případu podařilo ukázat, že nekontrolovaná CD může vést k poškození tkáně s mnoha komplikacemi i s nutností chirurgické resekce a že naopak včasná intervence je skutečně klíčová pro zpomalení progrese onemocnění. A jak toho můžeme dosáhnout? Díky tomu, že nebudeme otálet s indikací biologických léků, jejichž podávání je spojeno s lepší klinickou remisí, slizničním hojením a nižším počtem operací,“ shrnula prof. Vermeireová s tím, že volba prvního biologika se řídí poměrem účinnosti a bezpečnosti, přičemž by pacienti měli být informováni o cílech léčby a dostupných terapeutických možnostech. „Zásadní pro nás je, aby lidé s chronickým onemocněním mohli o svém dalším osudu spolurozhodovat rozumně a informovaně.“

Redakce kongresového zpravodajství

DOPAD NA KROKY VEDOUCÍ

ZACÍLENÍ NA LYMFOCYTY MÁ

K PROGRESI IBD

1–3

ENTYVIO® – je jediné GIT selektivní biologikum1 – ovlivňuje homing části lymfocytů do stěny střeva, tzv. GSALT účinek (Gut-Selective Anti-Lymphocyte Trafficking)1–3 – zacílením může modifikovat raná stádia zánětu4–8

Přípravek Entyvio® je indikován k léčbě dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní ulcerózní kolitidou (UC) nebo se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou (CD), u nichž buď nastala neadekvátní odpověď na konvenční terapii nebo na antagonistu tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNFα), nebo došlo ke ztrátě odpovědi na léčbu, nebo kteří uvedenou léčbu netolerují. Přípravek Entyvio je indikován k léčbě dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní chronickou pouchitidou, kteří podstoupili proktokolektomii s ileopouch-anální anastomózou v rámci léčby ulcerózní kolitidy a mají nedostatečnou odpověď na antibiotickou léčbu nebo na ni přestali odpovídat.1 GIT – gastrointestinální trakt; IBD – Inflamatory Bowel Disease

Reference 1. SPC přípravku Entyvio®. 2. Feagan BG, Rutgeerts P, Sands BE, et al. New Eng J Med. 2013;369:699–710. 3. Wyant T, Leach T, Sankoh S, et al. Gut. 2015;64:77–83. 4. Bamias G, Cominelli F. Clin Gastroenterol Hepatol. 2021;19:2469–2480. 5. Eksteen B, Liaskou E, Adams DH. Inflamm Bowel Dis. 2008;14:1298–312. 6. Arseneau KO, Cominelli F. Clin Pharmacol Ther. 2015;97:22–8. 7. Neurath MF. Nat Rev Immunol.

2014;14:329–42. 8. Silva FA, Rodrigues BL, Ayrizono ML, et al.

Gastroenterol Res Pract. 2016;2016:2097274.

Zkrácené informace o léčivém přípravku Název: Entyvio 300 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok (i.v.).

Entyvio 108 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce (s.c.).

Entyvio 108 mg injekční roztok v předplněném peru (s.c.). Složení: Entyvio 300 mg: Jedna injekční lahvička obsahuje vedolizumabum 300 mg. Po rekonstituci jeden ml obsahuje vedolizumabum 60 mg.

Seznam pomocných látek viz SPC. Entyvio 108 mg: Jedna předplněná injekční stříkačka a jedno předplněné pero obsahují vedolizumabum 108 mg v 0,68 ml. Seznam pomocných látek viz SPC. Indikace:* Enyvio i.v. + s.c. Léčba dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní ulcerózní kolitidou (UC) nebo se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou (CD), u nichž buď nastala neadekvátní odpověď na konvenční terapii nebo na antagonistu tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNFα), nebo došlo ke ztrátě odpovědi na léčbu, nebo kteří uvedenou léčbu netolerují. Entyvio i.v.: pouchitida. Dávkování a způsob podání: Entyvio 300 mg: Doporučená dávka je 300 mg podávaných i.v. infuzí v týdnu 0, 2 a 6, a dále pak každých 8 týdnů (viz SPC); Entyvio 108 mg: Subkutánně podávaný vedolizumab (108 mg) je určen pro udržovací léčbu podávanou po alespoň 2 intravenózních infuzích, každé 2 týdny (viz SPC). Bezpečnost a účinnost vedolizumabu u dětí ve věku od 0 do 17 let nebyla dosud stanovena. U starších pacientů se úprava dávkování nevyžaduje. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Aktivní závažné infekce, jako jsou tuberkulóza, sepse, cytomegalovirus, listerióza, a oportunní infekce, jako je progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML). Zvláštní upozornění: U pacientů, kterým byl podáván vedolizumab, byly hlášeny reakce související s infuzí (IRR) nebo reakce

v místě aplikace a hypersenzitivní reakce. Existuje potenciální zvýšené riziko oportunních infekcí nebo infekcí, pro něž je střevo ochrannou bariérou. Před zahájením léčby musí být pacienti vyšetřeni na tuberkulózu. Souběžné používání přípravku s biologickými imunosupresivy se nedoporučuje. Při léčbě se může pokračovat v očkování neživými vakcínami. Entyvio 300 mg: Všechny pacienty je třeba nepřetržitě sledovat během každé infuze a dále přibližně 1 hodinu (u prvních 2 infuzí 2 hodiny) po ukončení infuze. Lékové interakce: Společné podávání kortikosteroidů, imunomodulátorů a aminosalicylátů nemá klinicky významný účinek na farmakokinetiku vedolizumabu. Živé vakcíny, zejména perorální živé vakcíny, je nutno s vedolizumabem používat s opatrností. Nežádoucí účinky: Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou infekce (jako jsou nazofaryngitida, infekce horních cest dýchacích, bronchitida, chřipka a sinusitida), bolest hlavy, nauzea, pyrexie, únava, kašel, artralgie. Byly také hlášeny reakce v místě injekce nebo v místě aplikace. Ostatní viz SPC. Zvláštní požadavky na podmínky uchovávání: Entyvio 300 mg: Injekční lahvičku nutno chránit před světlem, uchovávejte v chladničce (2 °C¸–¸8 °C) Entyvio 108 mg: Nutno chránit před světlem, Uchovávejte v chladničce (2 °C¸–¸8 °C) Chraňte před mrazem. Předplněnou injekční stříkačku a předplněné pero je možno ponechat mimo chladničku v původní krabičce při pokojové teplotě (až do 25 °C) po dobu až 7 dnů. Držitel rozhodnutí o registraci: Takeda Pharma A/S, Delta Park 45, 2665 Vallensbaek Strand, Dánsko. Registrační číslo: EU/1/14/923/001-007. Datum poslední revize: Entyvio s.c. 14.¸10.¸2021. Datum poslední revize Entyvio i.v. 31.¸1.¸2022. *Všimněte si, prosím, změn v informacích o léčivém přípravku Přípravek Entyvio 300 mg je v indikaci CD a UC hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění a je vydáván pouze na lékařský předpis. Přípravek Entyvio 108 mg je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění a je vydáván pouze na lékařský předpis.

Před předepsáním se seznamte s úplným zněním Souhrnů údajů o přípravcích. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na SÚKL nebo společnosti Takeda emailem na AE.CZE@takeda.com.

Takeda Pharmaceuticals Czech Republic s.r.o.

Panorama Business Center, Škrétova 490/12, 120 00 Praha 2 www.takeda.cz, www.takeda4health.cz C-APROM/CZ/ENTY/0100, datum přípravy: říjen 2022

etter Days and Beyond 1. subkutánní infliximab1-4

Re m sim a® 12 0m g

To

Pro lepší kvalitu života vašich pacientů.5-12

1. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/remsima 2. Byun HG, et al. Appl Health Econ Health Policy. 2021;19(5):735-745. 3. European Commission Grants Marketing Authorisation For World’’s First Subcutaneous Formulation Of Infliximab Remsima SC For An Additional Five Indications Including For Use In Inflammatory Bowel Disease And Ankylosing Spondylitis. https://www.biosimilardevelopment.com/doc/european-commission-grants-marketing-authorisation-for-world-s-first-subcutaneous-0001; 2021. [Accessed Dec 2021]. 4. Data on File. Celltrion Healthcare. 2021. 5. Schreiber S et al. Gastroenterology. 2021;160(7):2340-2353. 6. Solitano V, et al. Gastroenterology. 2021;160(7)2244-2247. 7. Overton PM, et al.

Patient Prefer Adherence. 2021;15:811-834. 8. Westhovens R, et al. Rheumatology (Oxford). 2021;60(5):2277-2287. 9. Combe B, et al. Arthritis Res Ther. 2021;23(1):119. 10. Caporali R, et al. Expert Rev Clin Immunol. 2021;17(1):85-99. 11. Smith PJ, et al. J Crohns Colitis. 2021;15(Suppl_1):S480-S481. 12. Schreiber S, et al. Switching from intravenous to subcutaneous infliximab in patients with active inflammatory bowel disease: Post-hoc analysis of pre-/post-switch outcomes from a multicentre, randomized controlled pivotal trial. Poster (P0472). Prezentováno na UEG Week Virtual 2021. *Zobrazené předplněné pero přípravku Remsima 120 mg je upravený obrázek a může se lišit od skutečného předplněného pera přípravku Remsima 120 mg.

Základní informace o přípravku: Remsima 120 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce, Remsima 120 mg injekční roztok v předplněném peru Složení: Jedna předplněná jednodávková injekční stříkačka/jednodávkové předplněné pero o objemu 1ml obsahuje infliximabum 120 mg. Indikace: Revmatoidní artritida, Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, ankylozující spondylitida, psoriatická artritida, psoriáza. Dávkování a způsob podání: Doporučené dávkování při udržovací léčbě je 120 mg s.c. každý 2. týden. Léčbu je třeba zahájit jako udržovací léčbu 4 týdny po posledním podání 2 intravenózních infuzí infliximabu 5 mg/kg (3 mg/kg při léčbě revmatoidní artritidy) podaných v rozmezí 2 týdnů. U revmatoidní artritidy je možné léčbu zahájit úvodní dávkou 120 mg s.c. následovanou další dávkou 120 mg s.c. v 1., 2., 3. a 4. týdnu po podání první injekce, a pak pokračovat v obvyklém dávkování. Při přechodu z udržovací léčby infliximabem i.v. na s.c. formu, lze infliximab s.c. podat 8 týdnů po posledním podání infliximabu i.v.. Dávkování u zvláštních skupin pacientů a ve zvláštních případech viz platné SPC. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku, na jiné myší proteiny nebo na kteroukoli pomocnou látku, aktivní tuberkulóza nebo jiné závažné infekce, jako je sepse, abscesy a oportunní infekce, středně závažné nebo závažné srdeční selhání (NYHA třída III/IV). Zvláštní upozornění a opatření pro použití: V zájmu lepší sledovatelnosti biologických léčivých přípravků je třeba pečlivě zaznamenat název a číslo šarže podávaného léčivého přípravku. Užívání infliximabu bylo spojeno s akutními reakcemi souvisejícími s injekcí, včetně anafylaktického šoku, a opožděnými hypersenzitivními reakcemi. Pacienti užívající TNF-antagonisty jsou více náchylní k závažným infekcím, včetně sepse, pneumonie, oportunních infekcí (invazivní mykotické, virové), tuberkulózy, listeriózy, kandidózy, pneumocystózy a dalších. U pacientů, kteří jsou chronickými nositeli viru, může dojít k reaktivaci hepatitidy B. Infliximab může způsobit vzácně demyelinizační onemocnění CNS, poruchy jater a žlučových cest, imunosupresi, maligní onemocnění, bylo též pozorováno zhoršení městnavého srdečního selhání a zvýšení mortality na ně. Více viz platné SPC. Interakce: Přípravek se nedoporučuje kombinovat s jinou biologickou léčbou používanou k léčbě stejných stavů, včetně anakinry a abataceptu. Současně s přípravkem se nedoporučuje aplikovat živé vakcíny. Více viz platné SPC. Nežádoucí účinky: Mezi velmi časté nežádoucí účinky patří virové infekce (např. chřipková onemocnění, infekce virem herpes simplex), neutropenie, leukopenie, anemie, lymfadenopatie, bolest hlavy, infekce horních cest dýchacích, bolest břicha, nauzea, reakce spojená s infuzí, bolest a další, viz platné SPC. Zvláštní opatření pro uchovávání: Uchovávejte v chladničce (2 °C 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Přípravek lze uchovávat při teplotách maximálně až 25 °C po dobu až 28 dnů. Balení: 1 ml x 2 předplněné injekční stříkačky nebo 2 předplněná pera. Držitel rozhodnutí o registraci: Celltrion Healthcare Hungary Kft., 1062 Budapest Váci út 1–3. WestEnd Office Building B torony, Maďarsko. Registrační čísla: EU/1/13/853/010 a EU/1/13/853/013. Datum schválení: 22. 11. 2019. Způsob výdeje: Vázaný na lékařský předpis. Způsob úhrady: Hrazený z veřejného zdravotního pojištění. Dříve, než přípravek předepíšete, seznamte se, prosím, s úplnou informací o přípravku (SPC).